RS47804A - 1,3-diarilprop-2-en-1-oni, preparati koji ih sadrže i njihova upotreba - Google Patents

1,3-diarilprop-2-en-1-oni, preparati koji ih sadrže i njihova upotreba

Info

Publication number
RS47804A
RS47804A YU47804A YUP47804A RS47804A RS 47804 A RS47804 A RS 47804A YU 47804 A YU47804 A YU 47804A YU P47804 A YUP47804 A YU P47804A RS 47804 A RS47804 A RS 47804A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
propenone
amino
methoxy
methyl
trimethoxyphenyl
Prior art date
Application number
YU47804A
Other languages
English (en)
Inventor
Patrick Mailliet
Ceceile Combeau
Marie-Christine Bissery
Marie-Pierre Cherrier
Thomas Caulfield
Gilles Tiraboschi
Original Assignee
Aventis Pharma S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR0115739A external-priority patent/FR2833008B1/fr
Application filed by Aventis Pharma S.A. filed Critical Aventis Pharma S.A.
Publication of RS47804A publication Critical patent/RS47804A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/30—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to nitro or nitroso groups
    • C07C279/32—N-nitroguanidines
    • C07C279/36—Substituted N-nitroguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Bending Of Plates, Rods, And Pipes (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na 1,3-diariprop-2-en-1-one i derivate, preparate koji ih sadrže i na njihovu upotrebu. Ovaj pronalazak se bavi naročito novim supstituisanim 1,3-diariprop-2-en-1-onima koji imaju terapeutsko dejstvo za upotrebu naročito u onkologiji.

Description

1,3-DIARILPR0P-Ž-EN-1-0NI,
PREPARATI KOJI IH SADRŽE I NJIHOVA UPOTREBA
Ovaj pronalazak se odnosi na nova hemijska jedinjenja, naročito na nove 1,3-diarilprop-2-en-1-one, na preparate koji ih sadrže i na njihovu upotrebu kao medicinskih proizvoda.
Određenije, ovaj pronalazak se odnosi na nove specifične 1,3-diarilprop-2-en-1-one sa dejstvom protiv kancera, a naročito inhibitorskim dejstvom na polimerizaciju tubulina.
1,3-diaril-2-en-1-oni, ili "halkoni", široko su opisivani u literaturi, već duže od jednog veka. Međutim, iako se neke publikacije bave terapeutskim primenama halkona, samo nekoliko pominje njihovu upotrebu u onkologiji.
Među dokumentima koji opisuju upotrebu halkona u onkologiji, treba pomenuti sledeće patente i publikacije: W0 01/72980, gde se opisuju supstituisani halkoni sa anti-kancer i anti-inflamatomim dejstvom. Ove halkone karakteriše to što su derivati 1-(3,5-dimetoksifenil)prop-2-en-1-ona, u kojima 3-fenil grupa nije supstituisana sa amino grupom.
U WO 99/22728, a posebno u zahtevima, uopšteno su supstituisani halkoni, za inhibiciju aktivnosti 5a-reduktaze u odnosu na steroidne hormone, za potrebe tretiranja patologija, kao što su alopecija, ćelavost, gojaznost, kožne bolesti, kancer prostate i kancer dojke. U tom opisu se ne daje specifičan primer halkona, samo je na Slici 2 prikazana struktura referentnog proizvoda HZIV (E-3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)prop-2-en-1-on).
WO 00/00114 štiti upotrebu halkona u kojima lanac prop-2-en-1-ona može biti zasićen ili nezasićen. Dobijanje primera je ograničeno na neke familije halkona. Za svaki od datih primera, jedno ili dva fenil jezgra su monosupstituisana. Kada je prisutna amino grupa, ona je u N,N-dimetilamino obliku i to je jedini supstituent jednog od dva fenil jezgra koje nosi propenonski lanac.
Citiraju se dva proizvoda kao da imaju anti-kancer aktivnost. To su 1-(4-hidroksifenil)-3-(2,3-dimetoksifenil)-prop-2-en-1 -on i 1-(4-hidroksifenil)-3-(2,5-dimetoksifenil)-prop-2-en-1 -on.
WO 98/58913 daje halkone koji se izvode iz 1-(2-hidroksifenil)-3-arilporp-2-en-1-ona, sa anti-proliferativnom aktivnošću.
EP 2888 794-B1, štiti upotrebu u onkologiji 1-(aril)-3-(4-X-feni)-prop-2-en-1-ona, u kojima X predstavlja supstituent NH2ili NHCOR, gde je R alkil.
WO 91/17749 štiti postupak za tretiranje kancera, naročito korišćenjem halkona. Ovi halkoni su opisani i štite se na veoma uopšten način. Dakle, bilo koji supstituenti mogu da zamene bilo koji vodonik, bez obzira da li je pomenuti vodonik na lancu prop-2-en-1-ona ili na fenil jezgru. Ni jedan od opisanih halkona ne nosi amino grupu na bilo kojoj od aril grupa.
Michael L. Edvvards et al., u članku objavljenom uJ. Med. Chem.,1990, 33, 1948-1954, predstavlja halkone koji se mogu koristiti kao antimitotički agensi. Daju se halkoni u kojima je fenil u položaju 3 na lancu prop-2-en-1-ona, supstituisan ili (i) u položaju 4 sa NHC(0)CH3, C(CH3)3, SCH3, S(0)CH3, N(CH3)2, NH2, N02, F, CN, OCH(CH3)2, Br, CF3, N-morfolino, NH-butil, O-butil, NHC(0)OCH3, O-butil ili N(C2H5)2, ili (ii) u položaju 3 sa NHC(0)CH3, N(CH3)2, NH2ili N02, a testirani suin vitrona sojevima ćelija kancera. Nijedan od halkona ne nosi drugu grupu, pored amino grupe na jednom jezgru arila.
Svlvie Ducki et al., u članku objavljenom uBioorg. Med. Chem. Letters,1988, 8, 1051-1056, daju halkone sa antimitotičkom aktivnošću. Njihovo ispitivanje je zasnovano na radu Michael L. Edwards-a, citiranom gore. Ovi autori su opazili da zamena 4-N,N-dimetilamino supstituenta sa 4-metoksi i 3-hidroksi supstituentima značajno poboljšava antimitotičku aktivnost, naročito u pogledu ćelija K562.
Sada je sa iznenađenjem pronađeno, da proizvodi koji sadrže 1,3-difenil-prop-2-en-1-on kao celinu, gde je fenil u položaju 3, supstituisan sa dve različite grupe, od kojih je bar jedna amin ili aminski prekursor, imaju veliku inhibitomu aktivnost na polimerizaciju tubulina.
Pored toga, ovi proizvodi izazivaju vrlo jaku nekrozuin vivo,što je krajnje pogodan rezultat, u pogledu naknadnog razvoja medicinskih proizvoda efikasnih za tretman kancera.
Zatim je opaženo, kod proizvoda iz ovog pronalaska, da se nekroza tumora dešava u minutama nakon injekcije testiranog proizvoda, a da je jezgro tumora potpuno uništeno tokom dana, bez jasnog efekta na okolne zdrave ćelije. Prema tome, ovi proizvodi bi mogli biti korisni za tretman pacijenata koji pate od inoperabilnih tumora, tj. tumora čije hirurško uklanjanje predstavlja veliki rizik (i) za neposredno preživljavanje pacijenta, ili (ii) za moguće posledice na kvalitet njegovog života (invalidnost).
Konačno, proizvodi iz ovog pronalaska se obično brzo metabolišu u telu, što ograničava njihov dugotrajni efekat.
Ovi proizvodi odgovaraju formuli (I) niže:
gde su
a) Y se bira iz grupe koju čine halogen, linearni Ci-C7alkil, račvasti Ci-C7alkil, supstituisani linearni Ci-Czalkil, supstituisani račvasti d-C7alkil, cikloalkil,
supstituisani cikloalkil, NH2, NH(R4), N(R4)2, aralkil, supstituisani aralkil, COOH, COO(R4), CONH2, CONH(R4), CON(R4)2, CN, gde R4 predstavlja opciono supstituisanu Ci-Czatkil ili cikloalkil grupu, a kada su prisutna dva R4 radikala, oni mogu biti zajedno povezani formirajući prsten;
b) Ar2 se bira iz grupe koju čine:
gde su: 1) kada Ar2 predstavlja tada se jadan od radikala R1 i R2 bira iz grupe koju čine NH2, NH2 HZ, NHC(O)-aminokiselina, -NH-(GP), N=(GP); gde je poželjno da je aminokiselina serin; gde je GP supstituent koji se može metabolisati, dozvoljavajući da se promeni funkcionalna grupa:
i gde je HZ organska ili mineralna kiselina; a
drugi od radikala R1 ili R2 se bira iz grupe koju čine CH3, C2H5, OCH3, OC2H5, SCH3, NH(R5), N(R5)2, N(R5)(GP), N(R5)C(0)-aminokiselina, gde R5 predstavlja Ci^alkil grupu, a kada su prisutna dva R5 radikala, oni mogu biti zajedno spojeni, formirajući prsten;
2) Kada Ar2 predstavlja
tada je A 5- ili 6-člani heterocikl, pripojen benzenskom prstenu B, a pomenuti heterocikl je aromatičan ili ne-aromatičan, sadrži jedan ili dva heteroatoma, od kojih je najmanje jedan atom azota vezan direktno za B, i nosi bočni lanac R8, gde se R8 bira iz grupe koju čine: H, (Ci-C3)alkil, (Ci-C3)alkil-OH, (Ci-C3)alkil-0(CrC3)alkil, (Ci-C3)alkil-NH2, (Ci-C3)alkil-NH(R7), (Ci-C3)alkil-N(R7)2, gde se R9 bira između H, (CrC3)alkil, gde svaki R7 nezavisno predstavlja (CrC3)alkil ili (C3-C7)cikloalkil grupu, ili alternativno, kada su prisutna dva radikala R7, oni su zajedno spojeni formirajući 5-člani heterocikl; c) X se bira iz grupe koju čine O, NOH, NO(R3), gde se R3 bira iz grupe koju čine H, linearni Ci-Czalkil, račvasti Ci-C7alkil, cikloalkil, linearni Ci-C7haloalkil, račvasti Ci-Czhaloalkil, supstituisani cikloalkil, halocikloalkil, aralkil, supstituisani aralkil; i d) Ar se bira iz grupe koju čine 2,5-dimetoksifenil, 2,3,4-trimetoksifenil, 3,4,5-trimetoksifenil, 2,3,5-trimetoksifenil, 2,4,5-trimetoksifenil, 2,3,4,5-tetrametoksifenil, 3-metoksi-4,5-metilendioksi, 3-metoksi-4,5-etilendioksi, 2-metoksi-4,5-metilendioksi, 2-metoksi-4,5-etilendioksi, 2-metoksi-3,4-metilendioksi i 2-metoksi-3,4-etilendioksi radikali.
Poželjno je da X predstavlja kiseonik.
Poželjno je da Ar predstavlja 3,4,5-trimetoksifenil ili 3-metoksi-4,5-metilendioksi.
Poželjno je da se Y bira iz grupe koju čine Cl, Br, CH3i CH2CH3.
Prvi poželjan proizvod u skladu sa ovim pronalaskom sadrži supstituent Ar2, tako
da je
, gde se R1 i R2 biraju iz grupe kombinacija
(R1 i R2) koje se sastoje od, respektivno (NH2, OCH3), (NH2, OC2H5),
(NH2, N(R5)2), (N(R5)2lOCH3), (N(R5)2, OC2H5), (N(R5)2, NH2), (OCH3, NH2), (OC2H5, NH2).
Prvi poželjniji proizvod u skladu sa ovim pronalakom sadrži supstituent Ar2, tako
da je .
, gde jedan od radikala R1 i R2 predstavlja
NHC(0)-aminokiselina, a ova aminokiselina se bira između prirodnih aminokiselina, i amino kiselina koje se ne nalaze u prirodi. Poželjne aminokiseline se biraju iz grupe koju čine glicin, N-metilprolin, serin, lizin i N-©-nitroarginin, a aminokiselina je u enantiomerno čistom ili u racemskom obliku, ili je obogaćena jednim enantiomerom.
Proizvodi u skladu sa ovim pronalaskom su prisutni u slobodnom obliku ili u obliku soli, poželjno u obliku soli. Jedan poželjni oblik soli je hidrohlorid.
Drugi poželjan proizvod u skladu sa ovim pronalaskom poželjno je da sadrži supstituent Ar2 takav da je
gde se Ar2 bira iz grupe koju čine
gde je poželjno da R8 predstavlja metil, hidroksimetil ili 2-dimetilaminoetil grupu.
Poželjan proizvod u skladu sa ovim pronalaskom može se odabrati iz grupe koju čine: E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-metil-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-metil-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-metil-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon hidrohlorid; E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-bromo-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-2-metil-3-(1 -metil-1 -H-indol-5-il)-1 -(3,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-2-metil-3-(1-metil-2,3-dihidro-1-H-indol-5-il)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-2-metil-3-(1 -metil-1 -H-indol-5-il)-1 -(3,4,5-tirmetoksifenil)propenonoksim; E-2-metil-3-[1-(2-dimetilaminoetil-1-H-indol-5-il]-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon
hidrohlorid;
E-2-metil-3-(1-hidroksimetil-1-H-indol-5-il)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-2-metil-3-(1 -metil-1 -H-indol-5-il)-1 -(3-metoksi-4,5-metilendioksifenil)propenon; E-2-metil-3-[1-(2-dimetilaminoetil-1-H-indol-5-il)-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksrfenil)propenon;
(S)-2,6-diaminoheksanoinska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil}amid dihidrohlorid;
3-(3-[N-©-nitro-L-argininamido]-4-metoksifenilil-2-metil-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon;
1-metilpirolidin-2-karboksilna kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil}amid hidrohlorid;
aminosirćetna kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil}amid hidrohlorid.
Poželjniji proizvod u skladu sa ovim pronalaskom je (S)-2-amino-3-hidroksipropanoinska kiselina {2-metoksi—5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil}amid hidrohlorid.
Lista proizvoda u nastavku je takođe reprezentativna za ovaj pronalazak: E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-hloro-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-bromo-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-metil-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-etil-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-propil-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-(1-metiletil)-1-(3,4,5-trimetoksrfenil)propenon; E-3-(3-amino-4-etoksifenil)-2-hloro-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-3-(3-amino-4-etoksifenil)-2-bromo-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-3-(3-amino-4-etoksifenil)-2-metil-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-3-(3-amino-4-etoksifenil)-2-etil-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-3-(3-amino-4-etoksrfenil)-2-propil-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-3-(3-amino-4-etoksifenil)-2-(1-metiletil)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-3-[3-amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-hloro-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-3-[3-amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-bromo-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-3-[3-amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-metil-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-3-[3-amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-etil-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-3-[3-amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-propil-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon;
E-3-[3-amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-(1-metiletil)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon;
E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-hloro-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-bromo-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-metil-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-etil-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-propil-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-(1-metiletil)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)p E-3-(4-amino-3-etoksifenil)-2-hloro-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-3-(4-amino-3-etoksifenil)-2-bromo-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-3-(4-amino-3-etoksifenil)-2-metil-1-(3,4,54rimetoksifenil)propenon; E-3-(4-amino-3-etoksifenil)-2-etil-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-3-(4-amino-3-etoksifenil)-2-propil-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-3-(4-amino-3-etoksrfenil)-2-(1-metiletil)-1-(3,4,5-tirmetoksrfenil)prope E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-hloro-1-(3,4,5-trimetoksifen E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-bromo-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-metil-1-(3,4,5-tirmetoksifenil)propen E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-etil-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-3-[4-amino-3--(N,N-dimetilamino)fenil]-2-propil-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-(1-metiletil)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-hloro-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-bromo-1 -(3,4,5-trimetoksrfenil)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-metil-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-etil-1 -(3,4,5-trimetoksifenil)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-propil-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N, N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-(1 -metiletil)-1 -(3,4,5-trimetoksifenil)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-hloro-1-(3,4,5-trimetoksifenil)pro^ E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-bromo-1 -(3,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-metil-1-(3,4,5-trimetoksifenil)prope E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-etil-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-propil-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-(1-metiletil)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon;
E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-hloro-1 -(2,5-dimetoksifenil)propenon; E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-bromo-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon; E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-metil-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon hidrohlorid; E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-metil-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon; E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-etil-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon; E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-propil-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon; E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-(1-metiletil)-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon; E-3-(3-amino-4-etoksifenil)-2-hloro-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon; E-3-(3-amino-4-etoksrfenil)-2-bromo-1-(2,5-dirnetoksifenil)propenon; E-3-(3-amino-4-etoksifenil)-2-metil-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon; E-3-(3-amino-4-etoksifenil)-2-etil-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon; E-3-(3-amino-4-etoksifenil)-2-propil-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon; E-3-(3-amino-4-etoksrfenil)-2-(1-metiletil)-1-(2,5-dimetoksrfenil)propenon; E-3-[3-amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-hloro-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon; E-3-[3-amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-bromo-1-(2,5<limetoksifenil)propenon; E-3-[3-amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-metil-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon; E-3-[3-amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-etil-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon; E-3-[3-amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-propil-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon; E-3-[3-amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-(1-metiletil)-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon; E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-hloro-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon; E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-bromo-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon; E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-metil-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon; E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-etil-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon; E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-propil-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon; E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-(1-metiletil)-1-(2,5-dimetoksifenil)prop E-3-(4-amino-3-etoksifenil)-2-hloro-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon; E-3-(4-amino-3-etoksifenil)-2-bromo-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon; E-3-(4-amino-3-etoksrfenil)-2-metil-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon; E-3-(4-amino-3-etoksifenil)-2-etil-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon; E-3-(4-amino-3-etoksifenil)-2-propil-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon; E-3-(4-amino-3-etoksifenil)-2-(1-metiletil)-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon; E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-hloro-1-(2,5<limetoksifenil)propen E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-bromo-1-(2,5Hjimetoksifen E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-metil-1-(2,5<iimetoksifenil)propen E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-etil-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-propil-1-(2,5-dimetoksrfenil)propenon E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-(1-metiletil)-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon; E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksife^ E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-bromo-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon; E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-metil-1-(2,5<jimetoksifenil)pro E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-etil-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-propil-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-(1-metiletil)-1-(2,5-dimetoksrfenil)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-hloro-1-(2,5<limetoksifenil)propenon E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-bromo-1-(2,5-dimetoksifenil)pro E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-metil-1-(2,5-dimetoksifenil)propen E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-etil-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon; E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-propil-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon; E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-(1-metiletil)-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon; E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-hloro-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-bromo-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon; E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-metil-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon; E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-etil-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon; E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-propil-1-(2,3,44rimetoksifenil)propenon; E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-(1-metiletil)-1-(2,3,4-trimetokstf^ E-3-(3-amino-4-etoksrfenil)-2-hloro-1-(2,3,44rimetoksifenil)propenon; E-3-(3-amino-4-etoksifenil)-2-bromo-1-(2,3,44rimetoksifenil)propenon; E-3-(3-amino-4-etoksifenil)-2-metil-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon; E-3-(3-amino-4-etoksrfenil)-2-etil-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon; E-3-(3-amino-4-etoksifenil)-2-propN E-3-(3-amino-4-etoksrfenil)-2-(1-metiletil)-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propen E-3-[3-amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-hloro-1-(2,3,4-trimeto E-3-[3-amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-bromo-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon; E-3-[3-amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-metil-1-(2,3,4-trimetoksife E-3-[3-amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-etil-1-(2,3,4-trimetoksifen E-3-[3-amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-propil-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon;
E-3-[3-amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-(1-metiletil)-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon;
E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-hloro-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon; E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-bromo-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propen E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-metil-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon; E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-etil-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon; E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-propil-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon; E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-(1-metiletil)-1-(2,3,4-trimetoksifen E-3-(4-amino-3-etoksifenil)-2-hloro-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon; E-3-(4-amino-3-etoksrfenil)-2-bromo-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon; E-3-(4-amino-3-etoksrfenil)-2-metil-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon; E-3-(4-amino-3-etoksifenil)-2-etil-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon; E-3-(4-amino-3-etoksrfenil)-2-propil-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon; E-3-(4-amino-3-etoksifenil)-2-(1-metiletil)-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon; E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-hloro-1-(2,3,4-trime E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-bromo-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon; E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-metil-1-(2,3,4-trimetoksifeni^ E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-etil-1-(2,3,4-trimetoksifeniO E-3-[4-amino-3-(N,N-dirnetilamino)fenil]-2-propil-1 -(2,3,4-trimetoksrfenil)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-(1-metiletil)-1-(2,3,4-trimetoksrfenil)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-hloro-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-bromo-1-(2,3,4-trimetoksrfenil)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-metil-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-etil-1 -(2,3,4-trimetoksrfenil)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-propil-1-(2,3,4-trimetoksrfenil)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)^-metoksifenil]-2-(1-metiletil)-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-hloro-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-brorno-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon; E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-metil-1-(2,3,4-trimetok^ E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-etil-1-(2,3,4-tirmetoksifenil)propen E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-propil-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon; E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-(1-metiletil)-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon; E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-hloro-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon; E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-bromo-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon; E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-metil-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon; E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-etil-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon; E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-propil-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon; E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-(1-m^ E-3-(3-amino-4-etoksifenil)-2-hloro-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon; E-3-(3-amino-4-etoksrfenil)-2-bromo-1-(2,3,54rimetoksifenil)propenon; E-3-(3-amino-4-etoksrfenil)-2-metil-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon; E-3-(3-amino-4-etoksrfenil)-2-etil-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon; E-3-(3-amino-4-etoksifenil)-2-propil-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon; E-3-(3-amino-4-etoksifenil)-2-(1-metiletil)-1-(2,3,5-trimetoksifenil)p E-3-[3-amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-hloro-1-(2,3,5-trimetoksifen E-3-[3-amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-bromo-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon; E-3-[3-amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-metil-1-(2,3,5-trimetok^ E-3-[3-amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-etil-1-(2,3,5-trimetoksifenil)p E-3-[3-amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-propil-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon;
E-3-[3-amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-(1-metiletil)-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon;
E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-hloro-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon; E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-bromo-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon; E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-metil-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon; E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-etil-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon; E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-propil-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon; E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-(1-metiletil)-1-(2,3,5-trimetoksrfenil)propenon; E-3-(4-amino-3-etoksifenil)-2-hloro-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon; E-3-(4-amino-3-etoksifenil)-2-bromo-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon; E-3-(4-amino-3-etoksifenil)-2-metil-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon; E-3-(4-amino-3-etoksrfenil)-2-etil-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon E-3-(4-amino-3-etoksifenil)-2-propil-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon; E-3-(4-amino-3-etoksifenil)-2-(1-metiletil)-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon; E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-hloro-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-bromo-1 -(2,3,5-trimetoksifenil)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-metil-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-etil-1 -(2,3,5-trimetoksifenil)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-propil-1-(2,3,5-trimetoksffenil)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-(1-metiletil)-1-(2,3,5-trimetoksrfenil)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-hloro-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-bromo-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-metil-1 -(2,3,5-trimetoksifenil)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-etil-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-propil-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-(1-metiletil)-1 -(2,3,5-trimetoksifenil)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-hloro-1 -(2,3,5-trimetoksifenil)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-bromo-1 -(2,3,5-trimetoksrfenil)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-metil-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-etil-1-(2,3,5-
trimetoksifenil)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-propil-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-(1-metiletil)-1-(2,3,5-trimetoksifenil)propenon;
E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-hloro-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-bromo-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-metil-1-(2,4,5-trimetoksifenil)prope E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-etil-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-propil-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-(1-metiletil)-1-(2,4,5-trimetoksifenil)pro E-3-(3-amino-4-etoksrfenil)-2-hloro-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-3-(3-amino-4-etoksrfenil)-2-bromo-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-3-(3-amino-4-etoksifenil)-2-metil-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-3-(3-amino-4-etoksrfenil)-2-etil-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-3-(3-amino-4-etoksifenil)-2-propil-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-3-(3-amino-4-etoksifenil)-2-(1-metiletil)-1-(2,4,5-tirmetoksifenil)pro E-3-[3-amino-4-(N,N-dimetilamino)fe^ E-3-[3-amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-bromo-1 -(2,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-3-[3-amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-metil-1-(2,4,5-trimetoksifen E-3-[3-amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-etil-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propen E-3-[3-amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-propil-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon;
E-3-[3-amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-(1-metiletil)-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon;
E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-hloro-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-bromo-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-metil-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-etil-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-propi!-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-(1-metiletil)-1-(2,4,54rimetoksifenil)propen E-3-(4-amino-3-etoksifenil)-2-hloro-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-3-(4-amino-3-etoksifenil)-2-bromo-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-3-(4-amino-3-etoksifenil)-2-metil-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-3-(4-amino-3-etoksifenil)-2-etil-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-3-(4-amino-3-etoksifenil)-2-propil-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-3-(4-amino-3-etoksifenil)-2-(1-metiletil)-1-(2,4,5-trimetoksrfenil)propen E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-hloro-1-(2,4,5-trimetoksife E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-bromo-1 -(2,4,5-trimetoksrfenil)propenon; E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-metil-1-(2,4,5-trimetoksifeniO E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)fen^ E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-propil-1 -(2,4,5-trimetoksifenil)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-(1-metiletil)-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-hloro-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-bromo-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-metil-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-rnetoksifenil]-2-etil-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-propil-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-(1-metiletil)-1 -(2,4,5-trimetoksifenil)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-hloro-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-bromo-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-metil-1 -(2,4,5-trimetoksifenil)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-etil-1 -(2,4,5-
trimetoksifenil)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-propil-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)^-etoksifenil]-2-(1-metiletil)-1-(2,4,5-trimetoksifenil)propenon;
E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-hloro-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon; E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-bromo-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon; E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-metil-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon; E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-etil-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon; E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-propil-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon; E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-(1-metiletil)-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon E-3-(3-amino-4-etoksifenil)-2-hloro-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon; E-3-(3-amino-4-etoksifenil)-2-bromo-1-(2,3,4,5-tetrametoksrfenil)propenon; E-3-(3-amino-4-etoksifenil)-2-metil-1-(2,3,4,5-tetrametoksrfenil)propenon; E-3-(3-amino-4-etoksrfenil)-2-etil-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon; E-3-(3-amino-4-etoksifenil)-2-propil-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon; E-3-(3-amino-4-etoksifenil)-2-(1-metiletil)-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon; E-3-[3-amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-hloro-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon;
E-3-[3-amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-bromo-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon;
E-3-[3-amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-metil-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon;
E-3-[3-amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-etil-1 -(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon;
E-3-[3-amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-propil-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon;
E-3-[3-amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-(1-metiletil)-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon;
E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-hloro-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon; E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-bromo-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon; E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-metil-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon; E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-etil-1-(2,3,4,5-tetrametoksrfenil)propenon; E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-propil-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon; E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-(1-m E-3-(4-amino-3-etoksrfenil)-2-hloro-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon; E-3-(4-amino-3-etoksifenil)-2-bromo-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon; E-3-(4-amino-3-etoksrfenil)-2-metil-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon; E-3-(4-amino-3-etoksifenil)-2-etil-1-(2,3,4,5-tetrametoksrfenil)propenon; E-3-(4-amino-3-etoksifenil)-2-propil-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon; E-3-(4-amino-3-etoksifenil)-2-(1-metiletil)-1-(2,3,4,5-tetrametoksifen E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-hloro-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-bromo-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-metil-1 -(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-etil-1 -(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-propil-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-(1-metiletil)-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-hloro-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-bromo-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-metil-1-(2,3,4I5-tetrametoksifenil)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-etil-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-propil-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-(1-metiletil)-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-hloro-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-bromo-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-metil-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-etil-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-propil-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-(1-metiletil)-1-(2,3,4,5-tetrametoksifenil)propenon;
E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-hloro-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propen E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-bromo-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon; E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-metil-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon; E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-etil-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon; E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-propil-1-(3-metoksi^,5-metilendioksi)propenon; E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-(1-metiletil)-1-(3-rrietoksi-4,5-metilendioksi)propenon; E-3-(3-amino-4-etoksifenil)-2-hloro-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon; E-3-(3-amino-4-etoksifenil)-2-bromo-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon; E-3-(3-amino-4-etoksrfenil)-2-metil-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propen E-3-(3-amino-4-etoksffenil)-2-etil-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon; E-3-(3-amino-4-etoksifenil)-2-propil-1-(3-metoksi-4,5-metilendjoksi)propenon; E-3-(3-amino-4-etoksifenil)-2-(1 -metiletil)-1 -(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon;
E-3-[3-amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-hloro-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon;
E-3-[3-amino-4-(N,N-dimetilarriino)fenil]-2-bromo-1 -(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon;
E-3-[3-amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-metil-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon;
E-3-[3-amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-etil-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon;
E-3-[3-amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-propil-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon;
E-3-[3-amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-(1-metiletil)-1-(3-metoksi-4,5
metilendioksi)propenon;
E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-hloro-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon; E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-bromo-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-metil-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon; E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-etil-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-propil-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-(1 -metiletil)-1 -(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon; E-3-(4-amino-3-etoksifenil)-2-hloro-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon; E-3-(4-amino-3-etoksifenil)-2-bromo-1-(3-metoksi-4,5-metilend E-3-(4-amino-3-etoksifenil)-2-metil-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propeno E-3-(4-amino-3-etoksifenil)-2-etil-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon; E-3-(4-amino-3-etoksrfenil)-2-propil-1-(3-metoksM,5-metilendioksi)propenon E-3-(4-amino-3-etoksifenil)-2-(1-metiletil)-1-(3-metoksM,5-metilendioksi)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-hloro-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-bromo-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-metil-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-etil-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-propil-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-(1-metiletil)-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-hloro-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-bromo-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-metil-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-etil-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)^4-metoksifenil]-2-propil-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-(1-metiletil)-1-(3-metoks
4,5-metilendioksi)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-hloro-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-bromo-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-metil-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-etil-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-propil-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-(1-metiletil)-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon;
E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-hloro-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon; E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-bromo-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon; E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-metil-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon; E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-etil-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon; E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-propil-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon; E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-(1 -metiletil)-1 -(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon; E-3-(3-amino-4-etokslfenil)-2-hloro-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon; E-3-(3-amino-4-etoksifenil)-2-bromo-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon; E-3-(3-amino-4-etoksifenil)-2-metil-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon; E-3-(3-amino-4-etoksifenil)-2-etil-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon; E-3-(3-amino-4-etoksifenil)-2-propil-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon; E-3-(3-amino-4-etoksrfenil)-2-(1 -metiletil)-1 -(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon;
E-3-[3-amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-hloro-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon;
E-3-[3-amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-bromo-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon;
E-3-[3-amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-metil-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon;
E-3-[3-amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-etil-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon;
E-3-[3-amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-propil-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon;
E-3-[3-amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-(1-metiletil)-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon; E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-hloro-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-bromo-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon; E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-metil-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-etil-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon; E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-propil-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon; E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-(1 -metiletil)-1 -(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon; E-3-(4-amino-3-etoksifenil)-2-hloro-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon; E-3-(4-amino-3-etoksifenil)-2-bromo-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon; E-3-(4-amino-3-etoksrfenil)-2-metil-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon; E-3-(4-amino-3-etoksifenil)-2-etil-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon; E-3-(4-amino-3-etoksifenil)-2-propil-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon; E-3-(4-amino-3-etoksrfenil)-2-(1 -metiletil)-1 -(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-hloro-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-bromo-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-metil-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-etil-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-propil-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-(1-metiletil)-1-(3-metoksh^
etilendioksi)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-hloro-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-bromo-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-metil-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-etil-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-propil-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-(1-metiletil)-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-hloro-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-bromo-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-metil-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-etil-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-propil-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-(1-metiletil)-1-(3-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon;
E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-hloro-1 -(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon; E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-bromo-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propen E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-metil-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon; E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-etil-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon; E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-propil-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon; E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-(1 -metiletil)-1 -(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon; E-3-(3-amino-4-etoksrfenil)-2-hloro-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon E-3-(3-amino-4-etoksifenil)-2-bromo-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon; E-3-(3-amino-4-etoksifenil)-2-metil-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon E-3-(3-amino-4-etoksrfenil)-2-etil-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon; E-3-(3-amino-4-etoksifenil)-2-propil-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon;
E-3-(3-amino-4-etoksifenil)-2-(1 -metiletil)-1 -(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon;
E-3-[3-amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-hloro-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon;
E-3-[3-amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-brorno-1 -(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon;
E-3-[3-amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-metil-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon;
E-3-[3-amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-etil-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon;
E-3-[3-amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-propil-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon;
E-3-[3-amino-4-(N, N-dimetilamino)fenil]-2-(1 -metiletil)-1 -(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon;
E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-hloro-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-bromo-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon; E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-metil-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-etil-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon; E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-propil-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon; E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-(1-metiletil)-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon; E-3-(4-amino-3-etoksrfenil)-2-hloro-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon; E-3-(4-amino-3-etoksifenil)-2-bromo-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon; E-3-(4-amino-3-etoksifenil)-2-metil-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon; E-3-(4-amino-3-etoksrfenil)-2-etil-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)pro E-3-(4-amino-3-etoksifenil)-2-propil-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon; E-3-(4-amino-3-etoksifenil)-2-(1 -metiletil)-1 -(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-hloro-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-bromo-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-metil-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-etil-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-propil-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-(1-metiletil)-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-hloro-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-bromo-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-metil-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-etil-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-propil-1-(2,3,4-trimetoksifenil)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-(1-metiletil)-1-(2-m
3,4-metilendioksi)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-hloro-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-bromo-1 -(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-metil-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-etil-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)^-etoksifenil]-2-propil-1-(2-metoksi-3,4-metilendioksi)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino^
metilendioksi)propenon;
E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-hloro-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-bromo-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon; E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-metil-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon; E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-etil-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-propil-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon; E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-(1-metiletil)-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon; E-3-(3-amino-4-etoksifenil)-2-hloro-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon; E-3-(3-amino-4-etoksifenil)-2-bromo-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon; E-3-(3-amino-4-etoksrfenil)-2-metil-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon; E-3-(3-amino-4-etoksifenil)-2-etil-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon; E-3-(3-amino-4-etoksifenil)-2-propil-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon; E-3-(3-amino-4-etoksrfenil)-2-(1 -metiletil)-1 -(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon;
E-3-[3-amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-hloro-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon;
E-3-[3-amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-bromo-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon;
E-3-[3-amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-metil-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon;
E-3-[3-amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-etil-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon;
E-3-[3-amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-propil-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon;
E-3-[3-amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-(1-metiletil)-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon;
E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-hloro-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon; E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-bromo-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon; E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-metil-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon; E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-etil-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon^E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-propil-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon; E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-(1-metiletil)-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon; E-3-(4-amino-3-etoksrfenil)-2-hloro-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon; E-3-(4-amino-3-etoksifenil)-2-bromo-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon; E-3-(4-amino-3-etoksifenil)-2-metil-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon; E-3-(4-amino-3-etoksifenil)-2-etil-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon; E-3-(4-amino-3-etoksifenil)-2-propil-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon; E-3-(4-amino-3-etoksifenil)-2-(1 -metiletil)-1 -(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-hloro-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-bromo-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-metil-1 -(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-etil-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-propil-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-(1-metiletil)-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-hloro-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-bromo-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-metil-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-etil-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-propil-1 -(2,3,4-trimetoksifenil)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)^-metoksifenil]-2-(1-metiletil)-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-hloro-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-bromo-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-metil-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-etil-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)^-etoksifenil]-2-propil-1-(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N, N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-(1 -metiletil)-1 -(2-metoksi-3,4-etilendioksi)propenon;
E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-hloro-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-bromo-1-(-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon; E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-metil-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon; E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-etil-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon; E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-propil-1-(2-metoksi^,5-metilendioksi)propenon; E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-(1-metiletil)-1 -(2-metoksM,5-metilendioksi)propenon; E-3-(3-amino-4-etoksifenil)-2-hloro-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon E-3-(3-amino-4-etoksifenil)-2-bro E-3-(3-amino-4-etoksifenil)-2-metil-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon; E-3-(3-amino-4-etoksrfenil)-2-etil-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon; E-3-(3-amino-4-etoksrfenil)-2-propil-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon; E-3-(3-amino-4-etoksifenil)-2-(1 -metiletil)-1 -(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon; E-3-[3-amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-hloro-1-(2-rnetoksi-4,5-metilendioksi)propenon;
E-3-[3-amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-bromo-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon;
E-3-[3-amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-metil-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon;
E-3-[3-amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-etil-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon;
E-3-[3-amino-4-(N, N-dimetilamino)fenil]-2-propil-1 -(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon;
E-3-[3-amino^-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-(1-metiletil)-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon;
E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-hloro-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon; E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-bromo-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propeno E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-metil-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)pro E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-etil-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon; E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-propil-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon; E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-(1-metiletil)-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon; E-3-(4-amino-3-etoksifenil)-2-hloro-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon; E-3-(4-amino-3-etoksrfenil)-2-bromo-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon E-3-(4-amino-3-etoksrfenil)-2-metil-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon; E-3-(4-amino-3-etoksrfenil)-2-etil-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon; E-3-(4-amino-3-etoksifenil)-2-propil-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon; E-3-(4-amino-3-etoksrfenil)-2-(1 -metiletil)-1 -(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-hloro-1-(2-metoksM,5-metilendioksi)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-bromo-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-metil-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-etil-1 -(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N, N-dimetilamino)fenil]-2-propil-1 -(2-metoksM, 5-metilendioksi)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-(1-metiletil)-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-hloro-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-bromo-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-metil-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-etil-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-propil-1 -(2,3,4-trimetoksifenil)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)^-metoksifenil]-2-(1-metiletil)-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-hloro-1-(2-metoksi^4,5-metilendioksi)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-bromo-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-metil-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-etil-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-propil-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-(1-metiletil)-1-(2-metoksi-4,5-metilendioksi)propenon;
E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-hloro-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon;
E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-bromo-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-m E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-etil-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon; E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-propil-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon; E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-(1-metiletil)-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon; E-3-(3-amino-4-etoksifenil)-2-hloro-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon; E-3-(3-amino-4-etoksrfenil)-2-bromo-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon; E-3-(3-amino-4-etoksrfenil)-2-metil-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon; E-3-(3-amino-4-etoksifenil)-2-etil-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon; E-3-(3-amino-4-etoksrfenil)-2-propil-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon; E-3-(3-amino-4-etoksifenil)-2-(1 -metiletil)-1 -(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon;
E-3-[3-amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-hloro-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon;
E-3-[3-amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-bromo-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon;
E-3-[3-amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-metil-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon;
E-3-[3-amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-etil-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon;
E-3-[3-amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-propil-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon;
E-3-[3-amino-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-(1-metiletil)-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon;
E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-hloro-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon; E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-bromo-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-metil-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon; E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-etil-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon; E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-propil-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon; E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-(1 -metiletil)-1 -(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon; E-3-(4-amino-3-etoksifenil)-2-hloro-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon; E-3-(4-amino-3-etoksifenil)-2-bromo-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon; E-3-(4-amino-3-etoksifenil)-2-metil-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon; E-3-(4-amino-3-etoksifenil)-2-etil-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon; E-3-(4-amino-3-etoksifenil)-2-propil-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon; E-3-(4-amino-3-etoksifenil)-2-(1 -metiletil)-1 -(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-hloro-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-bromo-1 -(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-metil-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-etil-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-propil-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-(1-metiletii)-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-hloro-1-(2-metoksi^,5-etilendioksi)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-bromo-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-metil-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-etil-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-propil-1 -(2,3,4-trimetoksifenil)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)-4-metoksifenil]-2-(1-metiletil)-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-hloro-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-bromo-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-meti!-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon;
E-3-[3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-etil-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)^-etoksifenil]-2-propil-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon;
E-3-[4-amino-3-(N,N-dimetilamino)-4-etoksifenil]-2-(1-metiletil)-1-(2-metoksi-4,5-etilendioksi)propenon;
2-aminosirćetna kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksrfenil)propenil]fenil}amid;
2-aminopropanoinska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil}amid;
2-amino-5-gvanidinopentanoinska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil}amid;
2-aminosukcinaminska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksrfenil)propenil]fenil}amid;
2-aminoćilibama kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil}amid;
2-amino-3-merkaptopropanoinska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil}amid;
2-aminoglutaminska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil}amid;
2-amino-3-metilpentanoinska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil}amid;
2,6-diaminokapronska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil}amid;
2-amino-4-metiltiobutanoinska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil}amid;
2-aminokaproinska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksrfenil)propenil]fenil}amid;
2-amino-3-fenilpropanoinska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil}amid;
pirolidin-2-karboksilna kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil}amid;
2-amino-3-hidroksipropanoinska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil}amid;
2-amino-3-hidroksibutanoinska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil}amid;
2-amino-3-(1 -H-indol-5-il)propanoinska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil}amid;
2-amino-3-(4-hidroksifenil)propanoinska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil}amid;
2-amino-2-metilbutanoinska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksrfenil)propenil]fenil}amid;
2-(N-metilamino)sirćetna kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil}amid;
2-amino-5-[3-(1 -nitrogvanidino)]pentanoinska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil}amid; 1 -metilpirolidin-2-karboksilna kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil}amid;
E-2-metil-3-(1-H-indol-5-il)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-2-metil-3-(1 -metil-1 -H-indol-5-il)-1 -(3,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-2-metil-3-(2,3-dihidro-1-H-indol-5-il)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-2-metil-3-(1-metil-2,3-dihidro-1-H-indol-5-il)-1 -(3,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-2-metil-3-(1 -hidroksimetil-1 -H-indol-5-il)-1 -(3,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-2-metil-3-(1 -hidroksietil-1 -H-indol-5-il)-1 -(3,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-2-metil-3-(1 -metoksimetil-1 -H-indol-5-il)-1 -(3,4,5-trimetoksifenil)propenon;
E-2-metil-3-(1-(/V;/V-dimetilaminoetil)-1-H-indol-5-il)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon;
E^-metil^^l-^/V^limetilaminopropiO-l-H-indol-S-iO-l^a^.S-trimetoksifenil)propenon;
E-2-metil-3-[1-(2-pirolidinoetil)-1-H-indol-5-il]-1-(3,4,5-trimetoksife 2-aminosirćetna kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(2,5-dimetoksifenil)propenil]fenil}amid;
2-aminopropanoinska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(2,5-dimetoksifenil)propenil]fenil}amid;
2-amino-5-gvanidinopentanoinska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(2,5-dimetoksifenil)propenil]fenil}amid;
2-aminosukcinaminska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(2,5-dimetoksifenil)propenil]fenil}amid;
2-aminoćilibarna kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(2,5-dimetoksifenil)propenil]fenil}amid;
2-amino-3-merkaptopropanoinska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(2,5-dimetoksifenil)propenil]fenil}amid;
2-aminoglutaminska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(2,5-dimetoksifenil)propenil]fenil}amid;
2-amino-3-metilpentanoinska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(2,5-dimetoksifenil)propenil]fenil}amid;
2,6-diaminokapronska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(2,5-dimetoksifenil)propenil]fenil}amid;
2-amino-4-metiltiobutanoinska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(2,5-dimetoksifenil)propenil]fenil}amid;
2-aminokaproinska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(2,5-dimetoksifenil)propenil]fenil}amid;
2-amino-3-fenilpropanoinska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(2,5-dimetoksifenil)propenil]fenil}amid;
pirolidin-2-karboksilna kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(2,5-dimetoksrfenil)propenil]fenil}amid;
2-amino-3-hidroksipropanoinska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(2,5-dimetoksifenil)propenil]fenil}amid;
2-amino-3-hidroksibutanoinska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(2,5-dimetoksrfenil)propenil]fenil}amid;
2-amino-3-(1 -A/-indol-5-il)propanoinska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(2,5-dimetoksifenil)propenil]fenil}amid;
2-amino-3-(4-hidroksifenil)propanoinska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(2,5-dimetoksifenil)propenil]fenil}amid;
2-amino-2-metilbutanoinska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(2,5-dimetoksifenil)propenil]fenil}amid;
2-(N-metilamino)sirćetna kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(2,5-dimetoksifenil)propenil]fenil}amid;
2-amino-5-[3-(1 -nitrogvanidino)]pentanoinska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(2,5-dimetoksifenil)propenil]fenil}amid; 1 -metilpirolidin-2-karboksilna kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(2,5-dimetoksifenil)propenil]fenil}amid;
E-2-metil-3-(1 -H-indol-5-il)-1 -(2,5-dimetoksifenil)propenon; E-2-metil-3-(1-metil-H-indol-5-il)-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon; E-2-metil-3-(2,3-dihidro-1-H-indol-5-il)-1-(2,5-dimetoksrfenil)propenon; E-2-metil-3-(1-metil-2,3<lihidro-1-H-indol-5-il)-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon; E-2-metil-3-(1-hidroksimetil-1-H-indol-5-il)-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon; E-2-metil-3-(1-hidroksietil-1-H-indol-5-il)-1-(2,5-dirnetoksifenil)propenon; E-2-metil-3-(1-metoksimetil-1-H-indol-5-il)-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon; E-2-metil-3-(1-(A/,/V-dimetilaminoetil)-1-H-indol-5-il)-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon;
E-2-metil-3-(1-(/V;/V-dimetilaminopropil)-1-H-indol-5-il)-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon;
E-2-metil-3-[1 -(2-pirolidinoetil)-1 -H-indol-5-il]-1 -(2,5-dimetoksifenil)propenon; 2-aminosirćetna kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3-etoksi-4,5-metilendioksifenil)propenil]fenil}amid;
2-aminopropanoinska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-(3-metoksi-4,5-
metilendioksifenil)propenil]fenil}amid;
2-amino-5-gvanidinopentanoinska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3-metoksi-4,5-metilendioksifenil)propenil]fenil}amid;
2-aminosukcinaminska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3-metoksi-4,5-metilendioksrfenil)propenil]fenil}amid;
2-aminoćilibarna kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3-metoksi-4,5-metilendioksifenil)propenil]fenil}amid;
2-amino-3-merkaptopropanoinska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3-metoksi-4,5-metilendioksifenil)propenil]fenil}amid;
2-aminoglutaminska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3-metoksi-4,5-metilendioksrfenil)propenil]fenil}amid;
2-amino-3-metilpentanoinska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3-metoksi-4,5-metilendioksifenil)propenil]fenil}amid;
2,6-diaminokapronska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3-metoksi-4,5-metilendioksifenil)propenil]fenil}amid;
2-amino-4-metiltiobutanoinska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3-metoksi-4,5-metilendioksifenil)propenil]fenil}amid;
2-aminokaproinska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3-metoksi-4,5-metilendioksifenil)propenil]fenil}amid;
2-amino-3-fenilpropanoinska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3-metoksi-4,5-metilendioksifenil)propenil]fenil}amid;
pirolidin-2-karboksilna kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3okso-3-(3-metoksi-4,5-metilendioksifenil)propenil]fenil}amid;
2-amino-3-hidroksipropanoinska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3-metoksi-4,5-metilendioksifenil)propenil]fenil}amid;
2-amino-3-hidroksibutanoinska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3-metoksi-4,5-metilendioksifenil)propenil]fenil}amid;
2-amino-3-(1 -H-indol-5-il)propanoinska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3-metoksi^4,5-metilendioksifenil)propenil]fenil}amid; 2-amino-3-(4-hidroksifenil)propanoinska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3-metoksi-4,5-metilendioksifenil)propenil]fenil}amid;
2-amino-2-metilbutanoinska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3-metoksi-4,5-metilendioksifenil)propenil]fenil}amid;
2-(N-metilamino)sirćetna kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3-metoksi-4,5-metilendioksifenil)propenil]fenil}amid;
2-amino-5-[3-(1 -nitrogvanidino)]pentanoinska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3-metoksi-4,5-metilendioksifenil)propenil]fenil}amid; 1 -metilpirolidin-2-karboksilna kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3-metoksi-4,5-metilendioksifenil)propenil]fenil}amid;
E-2-metil-3-(1-H-indol-5-il)-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksifenil)propenon; E-2-metil-3-(1-metil-H-indol-5-il)-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksifenil)propenon; E-2-metil-3-(2,3-dihidro-1-H-indol-5-il)-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksifenil)propenon;
E-2-metil-3-(1 -metil-2,3-dihidro-1 -H-indol-5-il)-1 -(3-metoksi-4,5-metilendioksifenil)propenon;
E-2-metil-3-(1 -hidroksimetil-1 -H-indol-5-il)-1 -(3-metoksi-4,5-metilendioksifenil)propenon;
E-2-metil-3-(1-hidroksietil-1-H-indol-5-il)-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksifenil)propenon;
E-2-metil-3-(1-metoksimetil-1-H-indol-5-il)-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksrfenil)propenon;
E-2-metil-3-(1-(A/,A/-dimetilaminoetil)-1-H-indol-5-il)-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksifenil)propenon;
E-2-metil-3-(1 -( N, /V-dimetilaminopropil)-1 -H-indol-5-il)-1 -(3-metoksi-4,5-metilendioksifenil)propenon;
E-2-metil-3-[1 -(2-<p>irolidinoetil)-1 -H-indol-5-il]-1 -(3-metoksK5-metilendioksifenil)propenon.
Poželjno je da se proizvodi iz ovog pronalaska biraju između: E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-metil-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-3-(3-amino-3-metoksifenil)-2-metil-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-metil-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon hidrohlorid; E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-bromo-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-2-metil-3-(1 -metil-1 -H-indol-5-il)-1 -(3,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-2-metil-3-(1-metil-2,3-dihidro-1-H-indol-5-il)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-2-metil-3-(1 -metil-1 -H-indol-5-il)-1 -(3,4,5-tirmetoksifenil)propenonoksim; E-2-metil-3-[1-(2-dimetilaminoetil)-1-H-indol-5-il]-1-(3,4,5-tirmetoksifenil)propenon
hidrohlorid;
E-2-metil-3-(1 -hidroksimetil-1 -H-indol-5-il)-1 -(3,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-2-metil-3-(1 -metil-1 -H-indol-5-il)-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksrfenil)propenon; E-2-metil-3-[1-(2-dimetilaminoetil)-1-H-indol-5-il]-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksrfenil)propenon;
(S)-2,6-diaminoheksanoinska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil}amid;
2-amino-5-[3-(1 -nitrogvanidino)]pentanoinska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil}amid hidrohlorid;
aminosirćetna kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksrfenil)propenil]fenil}amid hidrohlorid;
(S) 2-amino-3-hidroksipropanoinska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil}amid hidrohlorid; 1 -metilpirolidin-2-karboksilna kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil}amid hidrohlorid.
Proizvodi u skladu sa ovim pronalaskom mogu biti prisutni u obliku slobodne kiseline ili soli, kada sadrže najmanje jedan supstituent koji može da nagradi so. Primeri pogodnih supstituenata koji mogu da grade so su amino, alkilamino, dialkilamino, imino, gvanidino, hidrazino, imidazolino, pirido, pin'mido i piridazino.
Poželjan oblik soli je hidrohlorid.
Poželjan oblik soli proizvoda u skladu sa ovim pronalaskom, koji ima naročito pogodna svojstva, je (S)-2-amino-3-hidroksipropanoinska kiselina {2-metoksi-5-
[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trirnetoksifenil)propenil]fenil}amid hidrohlorid, koji ima sledeću strukturu:
Proizvod u skladu sa ovim pronalaskom se može koristiti za proizvodnju medikamenta koji je koristan za tretiranje patoloških stanja, a naročito kancera.
Ovaj pronalazak se odnosi takođe na terapeutske preparate koji sadrže jedinjenje u skladu sa ovim pronalaskom, u kombinaciji sa dodatkom koji je farmaceutski prihvatljiv, saglasno odabranom načinu ordiniranja. Ovaj farmaceutski preparat može biti u čvrstom ili tečnom obliku, ili u obliku lipozoma.
Između čvrstih preparata koji se mogu pomenuti, nalaze se praškovi, gel-kapsule i tablete. Između oralnih oblika koji se takođe mogu pomenuti su čvrsti oblici zaštićeni od kiselog medijuma u stomaku. Nosač koji se koristi za ove čvrste oblike sastoji se od posebnih mineralnih nosača, na primer, fosfata ili karbonata, ili organskih nosača, na primer, laktoze, celuloza, škroba i polimera. Tečni oblici su rastvori, suspenzije ili disperzije. Oni sadrže kao nosač disperzije ili vodu ili organski rastvarač (etanol, NMP ili slično), ili smeše surfaktanata i rastvarača, ili agenasa za kompleksiranje, i rastvarača.
Poželjno je da se tečni oblici mogu injektirati, a kao posledica toga imaju formulaciju koja je prihvatljiva za takvu upotrebu.
Prihvatljivi putevi ordiniranja injekcijama su intravenozni, intraperitonealni, intramuskulami i subkutani put, a poželjan je intravenozni put.
Ordiniranu dozu jedinjenja iz ovog pronalaska doktor može da prilagodi pacijentu, zavisno od puta ordiniranja i stanja pacijenta.
Preparat iz ovog pronalaska se može ordinirati sam, ili kao smeša sa drugim agensima protiv kancera. Između mogućih kombinacija koje se mogu pomenuti, su:<*>agensi za alkilovanje, a naročito ciklofosfamid, melphalan, ifosfamide, chlorambucil, bisulfan, thiotepa, prednimustine, carmustine, lomustine, semustine.streptozotocin, decarbazine, temozolomide, procarbazine i heksametilmelamin;<*>derivati platine, kao što su, posebno, cisplatin, carboplatin ili oxalilplatin; •antibiotički agensi, a to su, naročito, bleomicin, mitomicin ili daktinomicin;<*>antimikrotubulami agensi, a to su, naročito, vinblastine, vincristine, vindesin, vinorelbin i taksoidi (paclitaxel i docetaxel);<*>antraciklini, a to su, naročito, doxorubicin, daunorubicin, idarubicin, epirubicin, mitoxyntrone i losoxantrone;<*>topoizomeraze I i II grupe, kao što su etoposide, teniposide. amsacrine, irinitecan, topotecan i tomudex;<*>fluoropirimidini, kao što je 5-fluorouracil, UFT i floxuridine;<*>analozi citidina, kao što je 5-azacitidin, cytarabine, gemcitabine, 6-merkaptomurin i 6-tiogvanin;<*>analozi adenozina, kao što je pentostatin, cvtarabine ili fludarabine fosfat;<*>methotrexate i folinska kiselina;<*>razni enzimi i jedinjenja, kao što su L-asparaginaza, hidroksiurea, trans-retinoinska kiselina, suramine, dexrazoxane, amifostine, herceptin, a takođe i estrogeni i androgeni hormoni;<*>antivaskulami agensi, kao što su derivati kombretastatina ili derivati colchicine-a i njihovi prolekovi.
Moguće je takođe da se lekovi iz ovog pronalaska kombinuju sa radioterapijom. Ovi tretmani se mogu ordinirati istovremeno, odvojeno ili sekvencijalno. Tretman prilagođava doktor u zavisnosti od pacijenta koji treba da se tretira.
Proizvod u skladu sa ovim pronalaskom može da unapredi dezintegraciju nakupina ćelija koje potiču iz vaskularnog tkiva. Određenije, proizvodi iz ovog pronalasksa će se koristiti u njihovoj prvoj terapeutskoj primeni za inhibiranje rasta ćelija kancera, a istovremeno za uništavanje postojećih krvnih sudova. Inhibicija vaskularizacije se određuje testom odvajanja ćelija, kao što je opisano niže.
Test za određivanje inhibicije vaskularizacije
Napravljen je test za određvinaje odvajanja ćelija endotelijuma, da bi se odabrali proizvodi, na bazi njihove aktivnostiin vitro.Ovaj test za određivanje odvajanja ćelija endotelijuma karakteriše to, što su ćelije endotelijuma, inokulirane na pločama čije je dno obloženo vezivom, koje je poželjno da se bira između želatina, fibronektina ili vitronektina, posle kultivisanja im se doda medijum koji sadrži testirano jedinjenje, a ćelije se obeleže fluorescentnom supstancom, pa se ćelije koje se odvoje uklone ispiranjem, a fluorescencija preostallih ćelija se broji pomoću fluorimetra.
Ovaj test se sastoji od merenja odvajanja ćelija endotelijuma kultivisanih na substratu na bazi veziva, koje je poželjno da se bira između fibronektina, vitronektina i želatina. Poželjno je da se jedan dan posle inokulacije ćelija, na primer, na ploče koje sadrže 96 bazenčića, medijum kulture zameni medijumom koji sadrži testirano jedinjenje, u odsustvu seruma. Isti preparat se pripremi šest puta sa tri različite koncentracije (0,1, 0,3 i 0,6 uM), a i kontrola se, bez dodavanja antivskularnog proizvoda, pripremi šest puta. Posle 2 h tretmana sa testiranom supstancom, ćelije se obeleže sa calcein-AM (1,6 ug/mL) u medijumu kulture sa dodatkom 0,1% BSA. Ćelije koje se odvoje uklone se ispiranjem sa medijumom kulture, koji sadrži 0,1% albumin goveđeg seruma; doda se 100 uL medijuma u svaki bazenčić. Broji se fluorescencija preostalih ćelija pomoću fluorimetra. Dobijeni podaci se iskazuju relativno prema kontroli (netretirane ćelije).
Ocena odvajanja od ćelija endotelijumain vitroodređuje se na sledeći način. Ćelije HDMEC (humane ćelije kožnog mikrovaskularnog endotelijuma, Promocell, c-122102) kultivišu se u ECGM-MV medijumu, koji sadrži 5% seruma telećeg fetusa, faktore rasta (EGF 10 ng/mL, hidrokortizon 1 ug/mL, o,4% dodatak sa rast sa heparinom) i antibiotike (amfotericin, 50 ng/mL, gentamicin, 50 ug/mL). Za test odvajanja, HDMEC se inokulišu sa 5000 ćelija na ploče sa 96 bazenčića providnog dna (Costar), prethodno obložene fibronektinom (10 ug/mL) ili vitronektinom (1ug/mL) ili želatinom. Posle 24 h medijum kulture se zameni sa 0,1% BSA ECGM-MV medijumom, koji sadrži naznačene proizvode. Testirane koncentracije su 0,1, 0,3 i 1 pM, za svaki proizvod. Posle 2 h tretmana, ćelije se obeleže i drže 1 h sa calcein-om (1,6 ug/mL, Molecular Probes) u 0,1% BSA ECGM-MV medijumu. Zatim se uklone odvojene ćelije ispiranjem sa 0,1% BSA ECGM-MV medijumom; u svaki bazenčić se doda 100 uL medijuma. Broji se fluorescencija ćelija koje su ostale vezane za substrat bazenčića, koristeći fluorimetar Spectrafluor Plus (Tečan, ekscitacija na 485 nm, a emisija na 535 nm). Podaci su srednje vrednosti za šest različitih uzoraka i iskazuju se procentom u odnosu a kontrolu (netretirane ćelije).
Efekt odvajanja ćelija veći ili jednak 15% smatra se statistički značajnim.
Proizvod u skladu sa ovim pronalaskom može biti koristan za inhibiranje polimerizacije tubulinain vitro.
Testiranje inhibiciie polimerizaciie tubulina
Tubulin iz svinjskih mozgova se prečisti u skladu sa objavljenim metodama (Shelanski et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA,1973, 70, 765-768; VVeingarten et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA,1975, 72, 1858-1862). Ukratko, mozgovi se samelju i centrifugiraju u puferu za ekstrakciju. Tubulin, koji se nalazi u gornjem bistrom sloju ekstrakta, podvrgne se dvama uzastopnim ciklusima polimerizacije, na 37°C i depolimeirzacije, na 4°C, pre nego što se izdvoji iz MAP (proteini povezani sa mikrotubulom) hromatografijom na koloni P11 od fosfoceluloze (VVhatman). Tako se izoluje tubulin čistoće veće od 95%. Čuva se u puferu, koji je poznat kao RB/2 u 30% glicerinu, čiji je sastav MES-NaOH [2-(N-morfolino)etansulfonska kiselina] 50 mM, pH 6,8; MgCI20,25 mM; EGTA 0,5 mM; 30 vol% glicerin, GTP (gvanizin 5'-trifosfat) 0,2 mM. Polimerizacija tubulina u mikrotubule se prati turbidimetrijom kao što sledi. Podesi se koncentracija tubulina na 10 uM (1 mg/mL) u puferu RB/2 u 30% glicerinu, kome su dodati 1 mM GTP i 6 mM MgCb. Polimerizacija se inicira povećavanjem temperature sa 6°C na 37°C, u kiveti čija je dužina optičkog puta 1 cm, koja se stavlja u spektrofotometar Uvikon 931 (Kontron), opremljen držačem za tenmostatsku regulaciju kivete. Povećanje trubiditeta u rastvoru prati se na 350 nm.
Proizvod se rastvori u 10 mM DMSO, pa se u različitim koncentracijama (0,5 do 10 uM) dodaje rastvoru tubulina, pre polimerizacije. Vrednost IC50se definiše kao koncentracija proizvoda koja inhibira brzinu polimerizacije za 50%. Proizvod, čija je vrednost IC50manja ili jednaka 3 pM, smatra se vrlo aktivnim.
Testiranje inhibiciie proliferacije ćelija HeLa
Proliferacija ćelija HeLa se testira merenjem ugrađivanja [<14>C]-timidina, na sledeći način. Ćelije HeLa (ćelije tumora epiteta humanog porekla) se kultivišu u medijumu DMEM (Gibco), koji sadrži 10% seruma telećeg fetusa i antibiotike (1% penicilin, 1% streptomicin). Za obavljanje testa proliferacije ćelije se inokulišu na citostar mikroploče sa 96 bazenčića (Amersham), sa 5000 ćelija po bazenčiću. Zatim se dodaju [<14>C]-timidin (0,1 pCi/bazenčić) i proizvodi koji treba da se testiraju. Koriste se razne koncentracije proizvoda, do 10 pM. U medijumu, DMSO (rastvarač koji se koristi za rastvaranje proizvoda) ne treba da prevazilazi 0,5%. Posle 48 h inkubacije na 37°C, meri se radioaktivnost ugrađena u ćelije, brojanjem ploče na brojaču TRI-LUX (VVallac). Vrednost IC50se definiše kao koncentracija proizvoda koja smanjuje radioaktivnost za 50%, relativno prema netretiranoj kontroli. Proizvod, čija vrednost IC50je manja od 1 pM, smatra se citotoksičnim.
Testitanie efekta odvajanja na ćelijama endotelijuma HDMEC
Testiranje odvajanja ćelija endotelijumain vitroodređivano je na sledeći način. Ćelije HDMEC (humane ćelije mikrovaskularnog endotelijuma kože, Promocell, c-122102) se kultivišu u medijumu ECGM-MV, koji sadrži 5% seruma telećeg fetusa, faktore rasta (EGF 10 ng/mL, hidrokortizon 1 pg/mL, 0,4% dodatak za rast sa heparinom) i antibiotike (amfotericin 50 ng/mL, gentamicin 50 pg/mL). Za test odvajanja, inokuliše se 5000 ćelija HDMEC na ploči sa 96 bazenčića, sa providnim dnom (Costar), koji su prethodno obloženi fibronektinom (10 pg/mL) ili vitronektinom (1 pg/mL) ili želatinom. Posle 24 h medijum kulture se zameni sa 0,1% BSA ECGM-MV medijumom, koji sadrži naznačene proizvode. Testirane koncentracije su 0,1, 0,3 i 1 pM, za svaki proizvod. Posle 2 h tretmana, ćelije se obeleže i drže 1 h sa calcein-om (1,6 pg/mL, Molecular Probes) u 0,1% BSA ECGM-MV medijumu. Zatim se uklone odvojene ćelije ispiranjem sa 0,1% BSA ECGM-MV medijumom; u svaki bazenčić se doda 100 pL medijuma. Broji se fluorescencija ćelija koje su ostale vezane za substrat bazenčića, koristeći fluorimetar Spectrafluor Plus (Tečan, ekscitacija na 485 nm, a emisija na 535 nm). Podaci su srednje vrednosti za šest različitih uzoraka i iskazuju se procentom u odnosu na kontrolu (netretirane ćelije).
Efekat odvajanja ćelija koji je veći ili jednak 15% smatra se statistički značajnim.
Testiranje nekroze tumorain vivo
Miševi su pasmina IFFA-CREDO (Domaine des Oncins, 69219 L'Arbresle, Francuska) rase dobijene iz Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME, SAD, ili iz Charles River France (76410 St. Aubin les Elbeuf, Francuska), rasa dobijena iz Charles River, SAD. Na početku testa, miševi imaju masu veću od 18 g. Oni maju pet pristupa hrani (referenca UAR 113, Villemoisson, 91169 Epinav sur Orge, Francuska) i vodi.
Tumori su transplantirani u našoj laboratoriji. Svi ovi tumori su iz Frederick Cancer Research Facilitv (Frederick, MD, SAD) iz depozita smrznutog tumora iz National Cancer Institute (NCI) ili iz American Type Culture Collection (ATCC; Rockville, MD, USA).
Tehnike transplantacije tumora, hemoterapija i analiza podataka detaljno su dati ranije (Corbett et al, 1982a; Corbett et al, 1982b).
Ukratko, sakupe se životinje potrebne za eksperiment i bilatelarno implantiraju nulotg dana (0).
Rast čvrstih tumora se slobodno razvija do željene veličine. Miševi se zatim tretiraju intravenoznom injekcijom testiranog jedinjenja u rastvoru.
Uzimanje uzoraka tumora se obično (ali ne i neophodno) obavlja 24 h posle tretmana.
Miševi se likvidiraju cerebralnom dislokacijom. Implantirani tumori, zajedno sa kožom koja ih pokriva i okolnim tkivom, sakupe se i čuvaju u 10 vol% formaldehidu (Carlo Erba, Val de Reuil, Francuska).
Uzorci se zatim tretiraju, uzimaju sekcije, boje sa hematoksilinom, eozinom i šafran žutim, i zatim ispitiju mikroskopski. Nekroza tumora (nekroza ± degeneracija) ocenjuje se mikroskopski, korišćenjem vrednosne skale od 0 do 5: 0 = odsustvo nekroze; 1 = minimalna, <0,5%; 2 = mala, 5-25%; 3 = umerena, 25-50%; 4 = izražena, 50-75%;
5 = velika, >75%.
Vrednosti pripisane nekrozi tumora 24 h posle ordiniranja testiranog jedinjenja, odgovaraju samo nekrozi koja zavisi od proizvoda i koja se može sa sigurnošću razlikovati od bilo koje postojeće nekroze koja potiče od eksperimenta.
Nekroza usled eksperimenta je ocenjivana kao netretirana kontrola.
Model tumora je mišji adenokarcinom C51. Ovaj tumor debelog creva je je adenom siuzoKože aeoeiog creva stepena iii. On se oaržava senjsKim subkutanim propuštanjem svakih 18 dana, kod ženki miševa BALB/c. Eksperimenti se obavljaju na ženkama miševa BALB/c.
Rezultati
Pod opisanim uslovima dobijeni su sledeći rezultati, za primere koji su opisani niže:
- Primer 1: odabrana doza 24,5 mg/kg/injekcija, stepen nekroze 5.
- Primer 2: odabrana doza 50 mg/kg/injekcija, stepen nekroze 5.
Literatura:
Corbett, T.H, Leopold, W.R., Dykes, D.J., Roberts, B.J, Grisvvold, D.P, Jr. i Schabel, F.M. Jr, "Toxicity and anticancer activity of new triazine antifolate (NSC 127755)",Cancer Res.,1982a, 42, 1707-1715.
Corbett, T.H, Roberts, B.J, Trader, M.W, Laster, W.R, Jr, Grisvvold, D.P, Jr. i Schabel, F.M, Jr, "Response of transplantable tumors of mice to anthracenedione derivatives alone and in combination with clinically useful agents",Cancer. Tret. Rep.,1982b, 66, 1187-1200.
Definicije
"Halogen" je element koji se bira između F, Cl, Br i I.
"Linearni Ci-C7alkil" je supstituent koji se bira između metil, etil, n-propil, n-butil, n-pentil, n-heksil i n-heptil.
"Račvasti Ci-Czalkil" je supstituent koji se bira između 1-metiletil, 1-metilpropil, 2-metilpropil, 1,1-dimetiletil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 1,1-dimetilpropil, 1.2- dimetilpropil, 2,2-dimetilpropil, 1-metilpentil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 1,1-dimetilbutil, 1,2-dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 2,3-dimetiibutii, 3,ć$-đimetiiDutii, i ,i ,2-tnmetiipropii,1,2,2-tnmetiiipropii, i-eiii-i-metilpropil, 1 -etil-2-metilpropil, 1-etilbutil, 2-etilbutil, 1-metilheksil, 2-metilheksil, 3-metilheksil, 4-metilheksil, 5-metilheksil, 1,1-dimetilpentil, 1,2-dimetilpentil, 1,3-dimetilpentil, 1,4-dimetilpentil, 2,2-dimetilpentil, 2,3-dimetilpentil, 2,4-dimetilpentil, 3.3- dimetilpentil, 3,4-dimetilpentil, 4,4-dimetilpentil, 1,1,2-trimetilbutil, 1,1,3-trimetilbutil, 1,2,2-trimetilbutil, 1,2,3-trimetilbutil, 1,3,3-trimetilbutil, 2,2,3-trimetilbutil, 2,3,3-trimetilbutil, 1,1,2,2-tetrametilpropil, 1-etilpentil, 2-etilpentil, 3-etilpentil, 1-etil-1-metilbutil, 1-etil-2-metilbutil, 1-etil-3-metifbutil, 2-etil-1-metilbutil, 2-etil-2-metilbutil, 2-etil-3-metilbutil, 1-propilbutil, 1-(1-metiletil)butil, 1-(1-metiletil)-2-metilpropil.
"Cikloalkil" može biti supstituent koji se bira između ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i biciklo[2.2.1]heptil.
"Aril" može biti supstituent koji se bira između fenil, naftil, piridil, hinoleil, izohinoleil, pirimidil, piperazinil, triazinil, karbazolil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, benzimidazolil, benzotiazolil, benzoksazolil, triazolil, tetrazolil, benzotriazolil, tienil, furil, pirolil, benzotienil, benzofuril i indolil.
"Aralkil" je alkil supstituent sam supstituisan sa aril grupom, definisanom gore. Benzil grupa je primer aralkil supstituenta.
Naziv "supstituisan", koji se naročito prisutan u izrazima "supstituisani linearni Ci-Cralkil", " supstituisani račvasti Ci-C7alkil", "supstituisani cikloalkil" i "supstituisani aralkil", neophodno se odnosi na supstituent koji je različit od H, a koji se može birati između F, Cl, Br, I, N(R7,R8), N(0)(R7,R8), NO, N02, 0(R7), S(R7), SO(R7), S02(R7), OS02(R7), P03(R7), OP03(R7), CO(R7) COO-(R7), CONH-(R7), CON(R7,R8), CN, C=C-(R7), N=C-(R9), aril, aralkil, heteroaril i heteroaralkil; gde se R7 i R8 nezavisno biraju iz grupe koju čine H, alkil, alkilen, aril, heteroaril, aralkil, C(0)-(R7), C(S)-(R7), alkil-0(R7), alkil-S(R7) i alkil-N(R7,R8), kada su R7 i R8 istovremeno prisutni oni mogi biti zajedno spojeni formirajući prsten, R9 se bira iz grupe koju čine alkil, alkilen, aril, heteroail, aralkil, alkil-0(R7), alkil-S(R7) i alkil-N(R7,R8); i na bilo koji drugi prihvatljivi supstituent pozant onima koji su verzirani u staje tehnike na dan podnošenja prijave za ovaj pronalazak.
"Aminokiselina" se sastoji od prirodnih i veštačkih aminokiselina, u enantiomerno čistom obliku, ili kao smeša.
"Supstituent koji se može metabolisati" je bilo koji supstituent koji sadrži najmanje jednu funkcionalnu grupu koja se može otcepiti metabolizmom živog bića. Primeri otcepivih funkcionalnih grupa su amidi, imidi, imini, estri, laktoni, laktami, acetali, hemiacetali, karbonati, karbamati i uree.
"Organska kiselina" je organski molekul koji sadržo najmanje jednu proton-donorsku funkcionalnu grupu, na primer COOH, S03H, OS03H, P03H2, OP03H2i opciono OH, kada je ova poslednja funkcionalna grupa direktno vezana za aromatično ili heteroaromatično jezgro.
"Mineralna kiselina" je proton (H<+>)-donorski mineralni proizvod, na primer HCI, HBr, Hl, HIO4, H2S, H2S04, H3P02, H3P04i HN03; ili vrsta koja je u stanju da reakcijom daje mineralnu kiselinu, na primer AICI3, AIBr3, SnCI4, SiCLt, TiCU, FeCI3ili RuCI3, koji mogu da reaguju u protonskom rastvaraču, kao što je voda, u
skladu sa: Ma2b+ bH20 -> a{M(OH)bi/ili [MOn(OH)b-2n+ nH20]} + bHZ, gde su a, b i n celi ili realni stehiometrijski koeficijenti, M se bira između metala datih gore kao primeri, i Z je halogen.
U tekstu u nastavku, proizvodi koji odgovaraju Formuli (I) biće predstavljeni opštom formulom (I), gde je Ar zamenjen sa fenilom, supstituisanim sa n metoksi grupa, a podrazumeva se da n može da ima vrednosti 2, 3 ili 4 i da je položaj metoksi grupa na fenilu kao što je definisano gore.
Halkoni opšte formule (I)
gde X predstavlja atom kiseonika, Y se razlikuje od atoma halogena, a n, Rii R2su definisani gore, gdeRti R2predstavljaju amino radikal, mogu se dobiti kuplovanjem aromatičnog ketona opšte formule (II), gde se Y razlikuje od atoma halogena, i aromatičnog aldehida, opše formule (III), pod uslovima koji su opisani uJ. Med. Chem.,1990, 33, 1948. Ovo kuplovanje sledi redukcija nitro radikala u amino radikal, u skladu sa shemom (I):
Ovaj postupak se obično obavlja u Soxhlet-ovom aparatu, na temperaturi refluksa alkohola, kao što je etanol, u prisustvu piperidina, sirćetne kiseline i molekulskih sita.
Podrazumeva se da se kuplovanje između ketona opšte formule (II) i aldehida opšte formule (III) može takođe obavljati sa radikalom Riili R2, gde je nitro radikal zamenjen amino radikalom. Podrazumeva se da se ovo kuplovanje može takođe obaviti sa radikalomRtili R2, predstavljajući bilo koji zaštićeni oblik funkcije aromatičnog amina, kao što je, neograničavajući primer, terc-butiloksikarbonilamino (NHBoc). Cepanje zaštitne grupe na funkciji aromatičnog amina može se obaviti pod uslovima koji su opisani u "Protective Groups in Organic Chemistrv (izdavač Wiley). U posebnom slučaju redukcije nitro radikala u amino radikal, moguće je koristiti metode katalitičke redukcije, na primer, vodonik u prisustvu katalizatora, kao što je 3% paladijum na aktivnom uglju, ili hemijsku redukciju, na primer gvožđem u prisustvu hlorovodonične kiseline ili kalaj(ll)hlorida.
Aromatični aldehidi opšte formule (III) su ili komercijalno dostupni, ili su ranije opisani u literaturi.
Aromatični ketoni opšte formule (II) su opisani u literaturi, i obično se dobijaju iz odgovarajućih aromatičnih aldehida koji su komercijalno dostupni. Kada Y predstavlja opciono supstituisani alkil ili aralkil radikal, pogodno je da se postupak obavlja reagovanjem aldehida sa pogodno odabranim organometalnim reagensom, posle koga sledi oksidisanje tako dobijenog benzil alkohola, dobijenog pod uslovima koji su opisani uJ. Med. Chem.,1990, 33, 1948. Kada Y predstavlja karboksilni, karboksilatni ili karboksamidni radikal, pogodno je da pomenuti aldehid reaguje sa diazoacetatom, pod uslovima koji su opsiani uSynlett.,1996, 369.
Halkoni opšte formule (I)
gde X predstavlja atom kiseonika, Y predstavlja atom halogena, poželjno atom broma ili hlora, a n, Rii R2su definisani gore, stim što R1ili R2predstavljaju amino, mogu se dobiti dodavanjem halogena, pa dehidrohalogenovanjem halkona u kome Y predstavlja atom vodonika, u skladu sa Shemom (II). Naročito je pogodno da se ova sekvencija adicija-eliminiacija obavi sa zaštićenim oblikom amino radikala, kao što je nitro ili NHBoc radikal, a zatim da se redukuje ili deprotektuje.
Adicija halogena, poželjno broma ili hlora, obično se obavlja u rastvaraču, kao što je hforoform ili ugljentetrahlorid, na temperaturi između 0 i 50°C. Dehidrohalogenovanje se obično obavlja u rastvaraču kao što je organska ili mineralna baza, na primer trietilamin, natrijum-hidroksid ili kalijum-hidroksid, na temperaturi između °C i temperature refluksa reakcionog medijuma.
Halkoni opšte formule (I)
gde X predstavlja atom kiseonika, Y se razlikuje od atoma halogena, a n, Rii R2su definisani gore, stim što Ri ili R2predstavljaju amino radikal, mogu se takođe dobiti nukleofilnim premeštanjem proizvoda opšte formule (I), u kome Y predstavlja atom halogena, poželjno atom broma. U tom slučaju je pogodno prethodno zaštiti funkciju ketona, u skladu sa opštom shemom (III): Halkoni opšte formule (I) gde X predstavlja atom kiseonika, Y predstavlja metilen radikal, a n Rii R2su definisani gore, stim da Riili R2predstavlja amino radikal, mogu se takođe dobiti nukleofilnim premeštanjem proizvoda opšte formule (I), gde Y predstavlja bromometil radikal, pod uslovima koji su opisani uJ. Org. Chem.,1967, 3830, u skladu sa opštom shemom (IV):
Sheme (III) i (IV), na način koji ne ograničava, ilustruju postupke za modifikaciju supstituenata Y na prethodno oblikovanom halkonu, koje su mogu koristiti za bilo koji drugi metod, poznat onima koji su verzirani u stanje tehnike, modifikovanjem pomenutog supstituenta Y.
Halkoni opšte formule (I)
gde Y predstavlja radikal N-OR3, a Y, n, R12su definisani gore, stim da Riili R2predstavljaju amino, mogu se dobiti delovanjem hidroksilamina na proizvod opšte formule (I), gde X predstavlja atom kiseonika, u skladu sa shemom (V): Podrazumeva se da se ovaj pronalazak takođe odnosi na prolekove, naročito na prolekove rastvome u vodi, ili halkone opšte formule (I) gde X predstavlja atom kiseonika, ili radikal N-OR3, a X, n, Rii R2su definisani gore, stim da Riili R2predstavlja derivat amino radikala koji se može otcepiti. Između derivata amino radikala koji se mogu otcepiti, oni koji su naročito pogodni su derivati aminokiselina, koji se mogu dobiti kuplovanjem peptidnog tipa, između (i) proizvoda opšte formule (I), gde X predstavlja atom kiseonika ili radikal N-OR3, i gde su Y, n, R-ii R2definisani gore, stim da Ri ili R2predstavlja amino radikal, i (ii) prirodne ili modifikovane amino kiseline, opciono u zaštićenom obliku, izuzimajući njenu karboksilnu funkciju, u skaldu sa shemom (VI), gde se podrazumeva da kada je aminokiselina delimično zaštićena, posle kuplovanja sledi korak deprotekcije:
Kuplovanje peptidne vrste se obavlja pod standardnim uslovima, u organskom rastvaraču, kao što je dihlorometan, u prisustvu agensa za kuplovanje i/ii aktiviranje, kao što je primer koji ne ograničava, smeša EDCI/HOBT.
Primeri koji slede daju se za potrebe ilustrovanja ovog pronalaska.
Primer 1
E- 3-( 3- amino- 4- metoksifenil)- 2- metil- 1-( 3, 4, 5- trimetoksifeniOpropenon
1. korak:
Dodaju se redom, 2,24 g 1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenona (koji se može dobiti u skladu saBioorg. Med. Chem.,1998, 8(9), 1051), zatim 1,85 g 3-nitro-4-metoksibenzaldehida, 2 mL piperidina i 1 mL sirćetne kiseline, u 20 mL etanola, u trogrli balon od 25 mL, opremljen Soxhlet-ovim aparatom, napunjenim molekulskim sitima 3A. Ovaj medijum se 48 h refluksuje. Posle hlađenja, reakcioni medijum se koncentriše pod sniženim pritiskom, a zatim obradi u 100 mL etilacetata, pa se organska faza opere vodom, osuši iznad magnezijum-sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu (70-230 meš), eluira smešom cikloheksana i etilacetata (80/20, zapreminski). Tako se dobije 2 g E-3-(3-nitro-4-metoksifenil)-2-metil-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenona, koji sadrži oko 5% Z izomera, u obliku žute čvrste supstance, temperature topljenja između 45 i 50°C.
2. korak:
Suspenduje se 485 mg 3-(3-nitro-4-metoksifenil)-2-metil-1 -(3,4,5-tirmetoksifenil)-propenona, dobijenog u prethodnom koraku, u 30 mL etanola i 2,5 mL vode, u trogriom balonu od 50 mL. Ova smeša se dovede do refluksa, pa se zatim doda 0,25 mL 37% hlorovodonične kiseline, a zatim se u porcijama dodaje 2,09 g opiljaka gvožđa. Refluks se održava 30 min, pa se zatim smeša ohladi. Posle dodavanja 2 g kalijum-karbonata, nerastvorni materijal se odvoji filtriranjem i opere sa 3><25 mL etanola. Posle koncentrisanja filtrata pod sniženim pritiskom, ostatak se prebaci u 50 mL vode, pa ekstrahuje sa 3x50mL etilacetata. Sjedinjene organske faze se operu vodom, osuše iznad magnezijum-sulfata i koncentrišu pod sniženim pritiskom. Tako dobijeni oranž-obojeni ostatak se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu (70-230 meš), i eluira smešom cikloheksana i etilacetata (70/30, zapreminski). Tako se dobije 0,35 g čistog E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-metil-1 -(3,4,5-trimetoksifenil)propenona u obliku svetložutog praha, čije su karakteristike sledeće:
temperatura topljenja (Kofler) = 142°C
elementarna analiza: %C = 67,26; %H = 6,80; %N = 3,97.
Primer 2
E- 3-( 4- amino- 3- metoksifenil)- 2- metil- 1-( 3. 4. 5- trimetoksifenil) propenon
1. korak:
Radeći kao u 1. koraku Primera 1, ali polazeći od 2,24 g 1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenona i 1,81 g 4-nitro-3-metoksibenzaldehida u 75 mL etanola, koji je sadržao 2 mL piperidina i 1 mL sirćetne kiseline, posle 96 h refluksovanja, prečišćavanja fleš hromatografijom na silikagelu (70-230 meš) i eluiranja sa smešom cikloheksana i etilacetata (80/20, zapreminski), dobije se 0,7 g E-3-(4-nitrol3-metoksifenil)-2-metil-1 -(3,4,5-trimetoksifenil)propenona bez Z izomera, u obliku žutog, viskoznog ulja.
2. korak:
Radeći kao u 2. koraku Primera 1, ali polazeći od 700 mg 3-(4-nitro-3-metoksifenil)-1 -metil-1 -(3,4,5-trimetoksrfenil)propenona i 3,09 g gvožđa, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na silikagelu (70-230 meš), i eluiranja smešom cikloheksana i etilacetata (70/30, zapreminski), dobije se 0,55 g čistog E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-metil-1 -(3,4,5-trimetoksifenil)propenona u obliku svetložutog praha, čije su karakteristike kao što sledi:
temperatura topljenja (Kofler) = 140°C
elementarna analiza: %C = 67,27; %H = 6,68; %N = 3,93.
Primer 3
E- 3-( 3- amino- 4- metoksifenil)- 2- metil- 1 -( 2, 5- dimetoksifenil) propenon hidrohlorid
1. korak:
Radeći kao u 1. koraku Primera 1, ali polazeći od 3,8 g 1-(2,5-dimetoksrfenil)propenona i 3,7 g 3-nitn>4-metoksipenzaldehida u 75 mL etanola, koji je sadržao 4 mL piperidina i 2 mL sirćetne kiseline, posle 96 h refluksovanja, prečišćavanja fleš hromatografijom na silikagelu (70-230 meš), i eluiranja sa smešom cikloheksana i etilacetata (80/20, zapreminski), posle čega sledi rekristalizacija iz propilacetata, dobije se 0,3 g E-3-(3-nitro-4-metoksifenil)-2-metil-1-(2,5-dimetoksifenil)propenona, bez Z izomera, u obliku žutih kristala koji se tope na 104°C.
2. korak:
Radeći kao u 2. koraku Primera 1, ali polazeći od 280 mg 3-(3-nitro-4-metoksifenil)-2-metil-1 -(2,5-dimetoksifenil)propenona i 1,03 g gvožđa, posle prečišćavanja oblika hidrohlorida rekristalisanog iz smeše etanola i dietiletra, dobije se 0,25 g čistog E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-metil-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon hidrohlorida, u obliku svetložutih kristala, čije su karakteristike kao što sledi:
temperatura topljenja (Kofler) = 178°C
elementarna analiza: %C = 62,47; %H = 6,01; %N = 3,77; %CI = 9,14.
Primer 4
E- 3-( 3- amino- 4- metoksifenil)- 2- metil- 1-( 3. 4, 5- trimetoksifenil) propenon
1. korak:
Radeći kao u 1. koraku Primera 1, ali polazeći od 3,8 g 3,4,5-trimetoksiacetofenona i 3,44 g 3-nitro-4-metoksibenzaldehida u 95 mL metanola, koji sadrži 2,37 mL natrijum-hidroksida, preko noći, na sobnoj temperaturi, prečišćavanjem fleš hromatografijom na silikagelu (70-230 meš), i eluiranjem sa smešom cikloheksana i etilacetata (80/20, zapreminski), dobije se 6,27 g E-3-(3-nitro-4-metoksifenil)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenona, bez Z izomera, u obliku žutog, viskoznog ulja.
2. korak:
Rastvori se 500 mg E-3-(3-nitro-4-metoksifenil)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)-propenona u 8 mL hloroforma, u trogrlom balonu od 50 mL. Zatim se u kapima dodaje 40 pL broma rastvorenog u 3 mL hloroforma. Posle 3 hmešanja na sobnoj temperaturi, u kapima se dodaje još 40 pL broma, rastvorenog u 3 mL hloroforma, pa se sa mešanjem nastavi još 3 h na sobnoj temperaturi. Posle koncentrisanja pod sniženim pritiskom, ostatak se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu (70-230 meš), i eluira smešom dihlorometana i cikloheksana (50/50, zapreminski). Tako se dobije 554 mg 2,3-dibromo-3-(3-nitro^4-metoksifenil)-1-(3,4,5-tirmetoksifenil)propenona, čije su karakteristike kao što sledi:
maseni spektar (EI(DCI) M<+>= 533.
3. korak:
Rastvori se 153 mg 2,3-dibromo-3-(3-nitro-4-metokifenil)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propanona u 6 mL dihlorometana, osušenog iznad molekulskih sita 4A, u trogrlom balonu od 10 mL, posle čega sledi dodavanje 81 pL anhidrovanog trietilamina, pa se smeša 24 h meša na sobnoj temperaturi. Zatim se doda još 40 pL trietilamina, a meša se još 72 h meša na sobnoj temperaturi. Posle dodavanja 5 mL destilovane vode, organska faza se odvoji nakon razdvajanja faza, opere sa 2x5 mL vode, osuši iznad magnezijum-sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom. Tako se dobije 116 mg E-2-bromo-3-(3-nitro-4-metoksifenil)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenona, koji sadrži oko 10% njegovog Z izomera, a ovaj proizvod se koristi u preostalom delu cinteze bez daljeg prečišćavanja
4. korak:
Suspenduje se 67,2 mg E-2-bromo-(3-nitro-4-metoksifenil)-1-(3,4,5-trimetoksrfenil)propenon u 2 mL etanola, a zatim se doda 167,5 mg kalaj(ll)hlorida, u dehidratisanom obliku, pa se smeša 1 h zagreva na 80°C. Posle hlađenja i razblaživanja sa 2 mL vode, podesi se pH na 8, dodavanjem zasićenog rastvora natrijum-hidrogenkarbonata, pa se dobijena smeša ekstrahuje sa 3x5 mL etilacetata. Organska faza se opere vodom, osuši iznad magnezijum-sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu (70-230 meš), i eluira dihlorometanom. tako se dobije 34,4 mg E-2-bromo-3-(3-amino-4-metoksifenil)-1 -(3,4,5-trimetoksrfenil)propenona, bez Z izomera, čije su karakteristike kao što sledi: hromatografija na ploči od silicijum-doksida: Rf = 0,16 (rastvarač: dihlorometan) maseni spektar (EI/DCI) M<+>= 422.
Primer 5
E- 2- metil- 3-( 1 - metil- 1 H- indol- 5- il)- 1 -( 3, 4, 5- trimetoksifenil) propenon
Ovaj postupak se obavlja kao u 1. koraku Primera 1, ali se polazi od 4,49 g 1-(3,4,5-trimetoksifenil)-propanona i 3,18 g 1-metilindol-5-karboksaldehida (koji se može dobiti u skladu sa Terent'evv et al.,J. Gen. Chem. ( USSR),1962, 32, 1311), u 100 mL etanola koji sadrži 4 mL piperidina i 2 mL sirćetne kiseline, pa se 48 h refluksuje.Posle prečišćavanja fleš hromatografijom na silikagelu (70-230 meš) i eluiranja sa smešom cikloheksana i etilacetata (80/20, zapreminski), a zatim rekristalizacijom iz etanola, dobije se 2,5 g čistog E-2-metil-3-(1 -metil-1 H-indol-5-iL)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenona, u obliku svetložutih kristala, čije su karakteristike kao što sledi:
temperatura topljenja (Kofler) = 136°C
elementarna analiza: %C = 72,52; %H = 6,45; %N = 3,87.
Primer 6
E- 2- metil- 3-( 1- metil- 2, 3- dihidro- 1H- indol- 5- il)- 1-( 3. 4. 5- trimetoksrfenil) propenon
Ovaj postupak se obavlja kao u 1. koraku Primera 1, ali polazeći od 4,49 g 1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenona i 3,22 g 1-metil-2,3-dihidroindol-5-karboksaldehida (koji se može dobiti u skladu sa Gavinecki et al., Org.Prep. Proced. Int.,1998, 30, 455-60) u 100 mL etanola, koji sadrži 4 mL piperidina i 2 mL sirćetne kiseline, pa refluksovanje tokom 48 h. Posle prečišćavanja fleš hromatografijom na silikagelu (70-230 meš), i eluiranja sa smešom cikloheksana i etilacetata (70/30, zapreminski), sledi kristalizacija iz izopropiletra, pa se dobije 1,2 g čistog E-2-metil-3-(1-metil-2,3-dihidro-indol-5-il)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)-propenona, u obliku svetložutih kristala, čije su karakteristike kao što sledi:
temperatura topljenja (Kofler) = 85°C
elementarna analiza: %C = 71,91; %H = 7,04; %N = 3,79.
Primer 7
E- 2- metil- 3-( 1 - metil- 1 H- indol- 5- il)- 1 -( 3, 4, 5- trimetoksiefnil) propenoksim
U trogrli balon od 25 mL stave se 100 mg E-2-metil-3-(1-metil-1 H-indol-5-il)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenona, dobijenog u Primeru 5, 29 mg hidroksilamin hidrohlorida, 0,5 mL piperidina i 5 mL etanola. Ova smeša se uz mešanje refluksuje 5 h, pa se sa mešanjem zatim nastavi još 20 h na sobnoj temperaturi. Posle koncentrisanja pod sniženim pritiskom, reakcioni medijum se prebaci u 20 mL vode i 25 mL etilacetata. Posle razdvajanja, odvoji se organska faza, opere vodom i koncentriše do suva, pod sniženim pritiskom. Posle prečišćavanja fleš hromatografijom na silikagelu (70-230 meš), i eluiranja sa smešom cikloheksana i etilacetata (80/20, zapreminski), posle čega sledi rekristalizacija iz etanola, dobije se 70 mg 60/40 smeše Z i E izomera E-2-metil-3-(1 -metil-1 -H-indol-5-il)-1 -
(3,4,5-tirmetoksifenil)propenoksima, u obliku belih kristala, čije su karakteristike kao što sledi:
temperatura topljenja (Kofler) = 150°C
elementarna analiza: %C = 68,63; %H = 6,30; %N = 7,03.
Primer 8
E- 2- metil- 3-( 1 - metil- 1 - H- indol- 5- il)- 1 -( 3, 4, 5- trimetoksifeniOpropenon Z- oksim
Razdvoji se 820 mg 60/40 smeše Z i E izomera E-2-metil-3-(1 -metil-1 -H-indol-5-il)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenonoksima, dobijenog u Primeru 7, na hiralnoj koloni Vvnelk 01 10pM type, koja sadrži 700 g hiralne stacionarne faze, i eluira sa smešom n-heptan/etanol/dihlorometan (68/2/30, zapreminski), koja sadrži 0,1% trifluorosirćetne kiseline, sa protokom 100 mL/min. Izolovanjem prve eluirane frakcije, (retenciono vime 22 min), dobije se 434 mg E-2-metil-3-(1 -metil-1 -H-indol-5-il)-1 -(3,4,5,-tirmetoksifenil)propenon Z-oksima.
Primer 9
E- 2- metil- 3-( 1 - metil- 1 - H- indol- 5- iD- 1 -( 3. 4. 5- trimetoksifenihpropenon E- oksim
Radeći kao u Primeru 8, ali izolovanjem druge eluirane frakcije (retenciono vreme 28 min), dobije se 328 mg E-2-metil-3-(1-metil-1-H-indol-5-il)-1-(3,4,5-trimetoksifenilpropenon E-oksima.
Primer 10
( S)- 2, 6- diaminoheksanoinska kiselina ( 2- metoksi- 5- r2- metil- 3- okso- 3-( 3, 4, 5-trimetoksrfeniOpropenilHenillamid dihidrohlorid
1. korak:
Rastvori se 1 g Boc-Lys(Boc)-OH DCHA u 10 mL etilacetata, u balonu okruglog dna od 50 mL, pa se zatim doda 1,2 ekvivalent 2M rastvora sumporne kiseline u vodi (tj. 2,2 mL). Dobiju se dve bistre faze. Organska faza se odvoji. U vodenu fazu se doda 5 mL hladne destilovane vode, pa se dobijena smeša ekstrahuje sa 2x5 mL etilacetata. Sjedine se organske faze, operu sa 2x10 mL destilovane vode i zatim osuše iznad magnezijum-sulfata, pa se rastvarač ispari na rotacionom uparivaču (temperatura kupatila ispod 40°C). Bezbojno ulje se suši pod vakuumom, dajući 0,47 g Boc-Lys(Boc)-OH.
2. korak:
Rastvori se Boc-Lys(Boc)-OH (458 mg, 1,319 mmol), dobijen u 1. koraku, u 7 mL etilacetata, u trogrlom balonu od 50 mL, opremljenom sa termometrom i brojačem mehurova. Bezbojni rastvor se ohladi na 6°C (vodeno kupatilo + led), pa sledi dodavanje N-metilmorfolina (1,2 ekvivalenta, 146,5 pL), zatim pivaloilhlorida (1,2 ekvivalenta, 163 pL). Dobijena bela suspenzija se 2,5 h drži a 5°C, a zatim se dodoa 3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-metil-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon (392,9 mg, 1 ekvivalent), suspendovan u 10 mL etilacetata. Ova suspenzija se 72 h meša na sobnoj temperaturi. Suspenzija se filtrira kroz sinterovani levak, a talog se zatim ispere etilacetatom. Filtrat se opere sa 10 mL destilovane vode, zatim sa 5 mL 1M rastvora natrijum-hidroksida u vodi, 10 mL destilovane vode i 10 mL zasićenog rastvora NaCI. Organska faza se osuši iznad magnezijum-sulfata, pa se rastvarč ispari na rotacionom uparivaču. Ovako dobijeni sirovi proizvod reakcije se razmuti u 5 mL etilacetata i 3 mL apsolutnog etanola, posle čega sledi dodavanje 1 mL 4,8 M hlorovodonika u etanolu. Ovaj medijum se zagreva na 49°C sve dok se ne dobije očekivani proizvod, a napredovanje reakcije se prati pomoću LC/MS. Po hlađenju, istaloži se beli talog. Ovaj talog se odvoji filtriranjem na sinterovanom levku i opere etilacetatom. Dobije se 299,3 mg praškaste bele čvrste supstance, čije su karakteristike kao što sledi: LC/MS (50x4,6 mm kolona Hypersil BDS C18, silicijum-dioksid od 3 pm; linearni gradient eluiranja, od 5% do 90% acetonitrila, koji sadrži 0,05% trifluorosirćetne kiseline, u vodi, koja takođe sadrži 0,05% trifluorosirćetne kiseline, za 3,5 min, sa protokom 1 mL/min); Retenciono vreme = 2,67 min; MS 486,3 ([M+H]<+>)
Elementarna analiza: %C = 52,06; %H = 6,73; %N = 7,02; %CI = 12,7.
Primer 11
2- amino- 5- f3-( 1 - nitroqvanidino)]- pentanoinska kiselina ( 2- metoksi- 5- f2- metil- 3-
okso- 3-( 3. 4. 5- trimetoksifeninpropeninamid> hidrohlorid
1. korak:
Rastvori se 3-(3-amino-4-metoksiefenil)-2-metil-1 -(3,4,5-trimetoksifenil)propenon (1 g, 0,279 mol) u 150 mL dihlorometana, posle ćega sledi dodavanje EEDQ (760,1 mg, 1,1 ekvivalent) i Na-Boc-N-o-nitro-L-arginina (980,2 mg, 1,1 ekvivalent). Ova suspenzija se 20 h meša na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor se koncentriše pod sniženim pritiskom na rotacionom uparivaču. Sirovi proizvod reakcije se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu (AC.C 35-70 pm silicijum-dioksid 60), i eluira sa smešom etilacetata i cikloheksana (80/20, zapreminski). Dobije se 1,5 g 2-(1,1-dimetiletiloksikarbonilamino)-5-[3-(1-nitrogvanidino)]-pentanoinska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)-propenil]fenil}amid, u obliku mrkog ulja.
2. korak:
Ovo ulje se rastvori u 10 mL etilacetata, pa sledi dodavanje 4 mL etanola i 2 mL 4,8 M rastvora hlorovodonika u etanolu. Ovaj medijum se 12 h zagreva na 60°C (temperatura uljanog kupatila). Dobijeni beli talog se odvoji filtriranjem na sinterovanom fiteru, a zatim opere etilacetatom i osuši pod vakuumom. Tako se dobije 1,07 g 2-amino-5-[3-(1-nitrolgvanidino)]pentanoinska kiselina {2-metoksi5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil}amid hidrohlorida, u obliku belog praha, čije su karakteristike kao što sledi:
maseni spektar (El): m/z = 558
elementrana analiza: %C = 2,84; %H = 6,22; %N = 14,14; %CI = 6,12.
Primer 12
1 - metilpirolidin- 2- karboksilna kiselina ( 2- metoksi- 5- f2- metil- 3- okso- 3-( 3, 4, 5-trimetoksifenihpropenillfenillamid hidrohlorid
Rastvori se 3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-metil-1 -(3,4,5-trimetoksifenil)propenon (450 mg, 1,259 mmol) u 45 mL DMF, posle čega sledi dodavanje HOBT (578,3 mg, 3 ekvivalenta), HBTU (1,43 g, 3 ekvivalenta), N-metil-L-prolina (487,9 mg, 3 ekvivalenta) i N,N-diizopropiletilamina (1,31 mL, 6 ekvivalenata). Ovaj medijum se 3 h meša na sobnoj temperaturi. Rastvarač se ispari pod vakuumom (p = 9 mbar,Tkupatila = 44°C). Ovaj sirovi proizvod se razmuti u 30 mL dstilovane ovde, a vodena faza se zatim ekstrahuje sa 5*60 mL dihlorometana. Organska faza se opere zasićenim rastvorom NaCI, pa zatim osuši iznad magnezijum-sulfata. Rastvarač se ispari pod vakuumom. Ovaj sirovi proizvod reakcije se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu i eluira smešom dihlorometan/metanol (95/5, zapreminski). Rastvori se tako prečišćenih 197 mg u etilacetatu (2 mL), pa sledi dodavanje 4,8 M rastvora hlorovodonika u etanolu (17 pL), pa se ovaj medijum 18 h meša na sobnoj temperaturi. Posle koncentrisanja rastvarača sledi sušenje, pa se dobije 205 mg 1 -metilpirolidin-2-karboksilna kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil}amida, čije su karakteristike kao što sledi: LC/MS (50x4,6 mm kolona Hvpersil BDS C18, silicijum-dioksid od 3 pm; linearni gradient eluiranja, od 5% do 90% acetonitrila, koji sadrži 0,05% trifluorosirćetne kiseline, u vodi, koja takođe sadrži 0,05% trifluorosirćetne kiseline, za 3,5 min, sa protokom 1 mL/min); Retenciono vreme = 3,03 min.
Primer 13
( S)- 2- amino- 3- hidroksipropanoinska kiselina ( 2- metoksi- 5-[ 2- metil- 3- okso- 3-
( 3, 4, 5- trietoksifenil) propenil1fenil) amid hidrohlorid
1. korak:
Rastvori se 3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-metil-1 -(3,4,5-trimetoksifenil)propenon (700 mg, 1,96 mmol) u 25 mL dihlorometana, posle čega sledi dodavanje HOBT (298 mg, 1,2 ekvivalenta), EDCI (422 mg, 1,2 ekvivalenta) i N-Boc-L-serina (452 mg, 1,2 ekvivalenta). Ovaj medijum se 3 dana meša na sobnoj temperaturi. Dodaju se 50 mL dihlorometana i 25 mL vode. Odvoji se organska faza posle razdvajanja faza, opere zasićenim rastvorom natrijum-hlorida i zatim osuši iznad magnezijum-sulfata. Rastvarač se ispari pod vakuumom. Sirovi proizvod reakcije se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu i eluira smešom dihlorometan/ etilacetat (7/3, zapreminski). Tako se dobije 800 mg (S)-2-Boc-amino-3-hidroksipropanoinska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil}amida u obliku oranž obojenog ulja, koje se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja, a kakteristike ovog proizvoda su kao što sledi:
maseni spektar/El): m/z = 544.
2. korak:
Rastvori se (S)-2-Boc-amino—3-hidroksipropanoinska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil}amid (800 mg) u 2,5 mL dioksana, pa sledi dodavanje u kapima 2,5 mL 4M rastvora hlorovodonika u dioksanu. Ovaj reakconi medijum se 20 h meša na sobnoj temperaturi; posle koncentrisanja rastvarača pod sniženim pritiskom, ostatak se razmuti u 50 mL vode, pH dovede na 8 dodavanjem zasićenog rastvora natrijum-hidrogenkarbonata u vodi, pa se ekstrahuje sa 3><25 mL dihlorometana. Sjedinjene organske faze se operu vodom, osuše iznad magnezijum-sulfata i koncentrišu pod sniženim pritiskom . Ostatak se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu i eluira smešom dihlorometan/metanol (95/5, zapreminski). Tako se dobije 360 mg (S)-2-amino-3-hidroksipropanoinska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)-propenil]fenil}amida u obliku amorfne čvrste supstance bež boje.
Rastvori se 240 mg (0,54 mmol) baze, dobijene gore, u 5 mL diizopropiletra i 1 mL metanola. Zatim se u kapima dodaje 0,54 mL 1M rastvora hlorovodonične kiseline u diizopropiletru, pa se smeša ostavi da tokom 3 h kristališe. Posle filtriranja iza koga sledi sušenje na vazduhu, dobije se 200 mg (S)-2-amino-3-hidroksipronapoinska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil}amida u obliku belih kristala, čije su karakteristike kao što sledi:
maseni spektar (El) :m/z = 494
elementanra analiza: %C = 56,93; %H = 6,58; %N = 5,61; %CI = 7,12.
Primer 14
aminosirćetna kiselina ( 2- metoksi- 5-[ 2- metil- 3- okso- 3-( 3, 4. 5- trimetoksifenil)-propenillfenillamid hidrohlorid
1. korak:
Rastvori se 3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-metil-1 -(3,4,5-trimetoksifenil)propenon (175 mg, 0,5 mmol) u 10 mL dihlorometana, pa sledi dodavanje HOBT (75 mg, ,1 ekvivalent), EDCI (106 mg, 1,1 ekvivalent) i N-Boc-glicin (96 mg, 1,1 ekvivelant). Ovaj medijum se 3 dana meša na sobnoj temperaturi. Dodaju se 10 mL dihlorometana i 10 mL vode. Odvoji se organska faza posle razdvajanja faza, opere zasićenim rastvorom natrijum-hlorida i zatim osuši oznad magnezijum-sulfata. Rastvarač se ispari pod vakuumom. Sirovi proizvod rakcije se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu, i eluira smešom dihlorometan/etilacetat (6/4, zapreminski). Tako se dobije 250 mg Boc-aminosirćetna kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)-propeniljfenil}amida u obliku pene bež boje, koja se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja, a karakteristike ovog proizvoda su kao što sledi:
maseni spektar (El): m/z = 514.
2.korak:
Rastvori se 250 mg Boc-aminosirćetna kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)-propenil]fenil}amida u 2 mL dioksana, pa sledi dodavanje u kapima 1,1 mL 4M rastvora hlorovodonika u dioksanu. Ovaj reakcioni medijum se 20 h meša na sobnoj temperaturi. Posle koncentrisanja rastvarača pod sniženim pritiskom, ostatak se rastvori u 5 mL diizopropiletra i 1 mL metanola, pa se zatim ostavi 2 h da kristališe. Posle filtriranja sledi sušenje na vazduhu, pa se dobije 130 mg aminosirćetna kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)-propenil]fenil}amid hidrohlorida u obliku belih kristala, čije su karakteristike kao što sledi:
maseni spektar (El): m/z = 450
elementarna analiza: %C = 58,03; %H = 6,17; %N = 6,11; %CI = 8,29.
Primer 15
( S)- 2- amino- 3- metilbutanoinska kiselina { 2- metoksi- 5- r2- metil- 3- okso- 3-( 3, 4, 5-trimetoksifenil)- propenillfenil) amid hidrohlorid
1. korak:
Rastvori se 3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-metil-1 -(3,4,5-trimetoksifenil)propenon (176 mg, 0,5 mmol) u 10 mL dihlorometana, pa sledi dodavanje HOBT (75 mg, 1,1 ekvivalent), EDCI (106 mg, 1,1 ekvivalent) i N-Boc-L-valin (120 mg, 1,1 ekvivalent). Ovaj medijum se 3 dana meša na sobnoj emperaturi. Dodaju se 15 mL dihlorometana i 10 mL vode. Odvoji se organska faza posle razdvajanja faza, opere zasićenim rastvorom natrijum-hlorida i zatim osuši iznad magnezijum-sulfata. Rastvarač se ispari pod vakuumom. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu i eluira smešom dihlorometan/etailacetat (8/2, zapreminski). Tako se dobije 260 mg (S)-2-Boc-amino-3-metilbutanoinska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)-propenil]fenil}amida u obliku pene bež boje, koja se koristi u sledećem koraku bez daljih modifikacija, a karakteristike ovog proizvoda su kao što sledi:
maseni spektar (El): m/z = 556.
2. korak:
Rastvori se (S)-2-Boc-3-metilbutanoinska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)-propenil]fenil}amid (260 mg) u 2 mL dioksana, pa sledi dodavanje u kapima 1,05 mL 4M rastvora hlorovodonika u dioksanu. Ovaj reakcioni medijum se 20 h meša na sobnoj temperaturi. Posle koncentrisanja rastvarača pod sniženim pritiskom, ostatak se rastvori u 5 mL diizopropiletra i 0,5 mL metanola, pa se zatim ostavi 3 h da kristališe. Posle filtriranja sledi sušenje na vazduhu, tako da se dobije 170 mg (S)-2-amino-3-metilbutanoinska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksifenil)-propenil]fenil}amid
hidrohlorida u obliku belih kristala, čije su karakteristike kao što sledi:
maseni spekta /El): m/z = 493
elementarna analiza: %C = 60,56; %H = 7,03; %N = 5,16; %CI = 7,84.
Primer 16
E- 2- metil- 3-( 1 - metil- 1 - H- indol- 5- il)- 1 -( 3- metoksi- 4, 5- metilendioksifenil) propenon
Ovaj postupak se obavlja kao u 1. koraku Primera 1, ali polazeći od 2,1 g 1-(3-metoksi-4,5-metilendioksifenil)propanona (koji se može dobiti u skladu saJ. Org. Chem.,1981, 46(14), 2969-71) i 3,18 g 1-metilindol-5-karboksaldehida (koji se može dobiti u skladu sa Terent'ev e al.,J. Gen. Chem. USSR,1962, 32, 1311) u 100 mL etanola, koji sadrži 2 mL piperidina i 1 mL sirćetne kiseline, tokom 96 h refluksovanja. Posle prečišćavanja fleš hromatografijom na silikagelu (70-230 meš) i eluiranja smešom cikloheksana i etlacetata (80/20, zapreminski), sledi rekristalizacija iz izopropanola, pa se dobije 1,05 g čistog E-2-metil-3-(1-metil-1-H-indol-5-il)-1-(3-metoksM,5-metilendioksifenil)propenona u obliku svetložutih kristala, čije su karakteristike kao što sledi:
temperatura topljenja (Kofler) = 129°C
elementarna analiza: %C = 72,10; %H = 5,28; %N = 4,06.
Primer 17
E- 2- metil- 3-( 1 - H- indol- 5- il)- 1 -( 3- metoksi- 4, 5- metilendioksifenil) propenon
1. korak:
Rastvori se 5 g 5-indolkarboksaldehida u 90 mL DMF i 18 mL DMSO, u trogrlom balonu od 250 mL, u atmosferi argona, pa se smeša zatim ohladi na 0°C. Zatim se u porcijama dodaje 2,06 g 60% natrijum-hidrida u ulju, a sa mešanjem se nastavi dok ne prestane izdvajanje gasa, dozvoljavajući da se temperatura smeše vrati na sobnu temperaturu. Zatim se u kapima dodaje 8,6 g (2-trimetilsililetil)oksimetil hlorida, pa se smeša 20 h meša na sobnoj temperaturi. Reakcioni medijum se zatim prespe u smešu 300 mL vode i 100 g tucanog leda, pa ekstrahuje sa 3x150 mL etilacetata. Sjedinjene organske faze se operu zasićenim rastvorom natrijum-hlorida u vodi, osuše iznad magnezijum-sulfata i koncentrišu do suva, pod sniženim pritiskom. Dobijeno mrko ulje se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu (70-230 meš) i eluira smešom cikloheksana i etilacetata (70/30, zapreminski), dajući 9 g 1-(2-trimetilsililetil)oksimetilindol-5-karboksaldehida u obliku ulja oranž boje, koje se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
2. korak:
Postupak se obavlja kao u 1. koraku Primera 1, ali polazeći od 2,1 g 1-(3-metoksi-4,5-metilendioksifenil)propanona (koji se može dobiti u skladu saJ. Org. Chem.1981, 46(11), 2969-71) i 2,76 g 1-(2-trimetilsililetil)oksimetilindol-5-karboksaldehida u 100 mL etanola, koji sadrži 2 mL piperidina i 1 mL sirćetne kiseline, posle 96 h refluksovanja. Posle prečišćavanja fleš hromatografijom na silikagelu (70-230 meš) i eluiranja smešom cikloheksana i etilacetata (70/30, zapreminski), sledi kristalizacija iz diizopropiletra, pa se dobije 2 g čistog E-2-metil-3-[1-(2-trimetilsililetil)-oksimetil-1-H-indol-5-il]-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksrfenil)propenona u obliku belih kristala, čije karakteristike su kao što sledi:
temperatura topljenja (Kofler) = 90°C.
3. korak:
Rastvori se 2 g E-2-metil-3-[1-(2-trimetilsil-etil)oksimetil-1-H-indol-5-il]-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksifenil)propenona u 42 mL THF, pa sledi dodavanje 4,3 mL 1M rastvora tetra-N-butilamonijum-fluorida u RHF, pa se smeša 30 h refluksuje. Posle koncentrisanja pod sniženim pritiskom reakcioni medijum se razmuti u 75 mL etilacetata i 75 mL vode. Odvoji se organska faza posle razdvajanja faza, opere vodom, osuši iznad magnezijum-sulfata i koncentriše do suva, pod sniženim pritiskom. Dobijeno crveno ulje se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu (70-230 meš) i eluira smešom cikloheksana i etilacetata (70/30, zapreminski), posle čega sledi rekristalizacija iz izopropanola, dajući 420 mg čistog E-2-metil-3-(1-H-indol-5-il)-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksifenil)proppenona u obliku čvrste supstance bež boje, čije su karakteristike kao što sledi:
temperatura topljenja (Kofler) = 140°C.
Primer 18
E- 2- metil- 3- M -( 2- dimetilaminoetil)- 1 - H- indol- 5- ill- 1 -( 3- metoksM. 5-
metilendioksifeniD- propenon
Rastvori se 336 mg E-2-metil-3-(1-H-indol-5-il)-1-(3-metoksi-4,5-metilendioksifenil)propenona, dobijenog u Primeru 17, u 10,5 mL piridina, u trogrlom balonu od 250 mL, u atmosferi argona, pa se rastvor ohladi na 0°C i doda 90 mg 60% natrijum-hidrida u ulju. Posle 1 h mešanja na sobnoj temperaturi, smeša se ponovo ohladu na 0°C i u kapima dodaje 144 mg (2-hloroetil)dimetilamin hidrohlorida. Smeša se zatim 5 h drži na 60°C. Posle koncentrisanja pod sniženim pritiskom, reakcioni medijum se prebaci u 50 mL etilacetata, opere vodom, osuši iznad magnezijum-sulfata i koncentriše do suva pod sniženim pritiskom. Dobijen žuto-mrka pena se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu (70-230 meš) i eluira smešom metanola i dihlorometana (2/98, zapreminski), posle čega sledi kristalizacija iz diizopropiletra, dajući 400 mg čistog E-2-metil-3-[-(2-dimetilaminoetil)-1 -H-indol-5-il]-1 -(3-metoksi-4,5-metilendioksifenil)propen-ona, u obliku čvrste supstance bež boje, čije su karakteristike kao što sledi: temperatura topljenja (Kofler) = 118°C
Primer 19
E-2-metil-3-n-H-indol-5-in-1 -(3.4.5-trimetoksifeniltoroDenon
1. korak:
Ovaj postupak se obavlja kao u 1. koraku Primera 1, ali polazeći od 2,24 g 1-(3,4,5-trimetoksifenil)propanona i 2,76 g 1-terc-butiloksikarbonilindol-5-karboksaldehida (koji se može dobiti u skladu saJ. Org. Chem.2002, 67(17), 6256-59), u 100 mL etanola, koji sadrži 2 mL piperidina i 1 mL sirćetne kiseline, i 48 h refluksovanja. Posle prečišćavanja fleš hromatografijom na silikagelu (70-230 meš) i eluiranja smešom cikloheksana i etilacetata (70/39, zapreminski), dobije se 2,2 g čistog E-2-metil-3-[1-(1-terc-butiloksikarbonil-1-H-indol-5-il]-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenona u obliku svetložutog ulja, koje se koristi u sledećem koraku bez daljeg modifikovanja.
2. korak:
Rastvori se 0,7 g E-2-metil-3-[1-(1-terc-butiloksikarbonil-1-H-indol-5-il]-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenona u 15 mL THF. Zatim se redom dodaju 1,5 mL metanola i 0,25 g natrijum-metoksida, pa se smeša 18 h meša na sobnoj temperaturi. Posle koncentrisanja pod sniženim pritiskom, reakcioni medijum se prebaci u 75 mL etilacetata i 35 mL vode. Organska faza se odvoji posle razdvajanja faza i opere vodom, osuši iznad magnezijum-sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom. Posle prečišćavanja fleš hromatografijom na silikagelu (70-230 meš) i eluiranja smešom dihlorometana i diizopropiletra (50/50, zapreminski), dobije se 505 mg čistog E-2-metil-3-(1H-indol-5-il)-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenona u obliku ulja oranž boje, čije su karakteristie kao što sledi:
maseni spektar (El): m/z = 351
elementarna analiza: %C = 71,26; %H = 6,54; %N = 3,72.
Primer 20
E 2- metil- 3- f1 -( 2- dimetilaminoetin- 1 - H- indol- 5- il1- 1 -( 3. 4. 5-trimetoksifeniPpropenon hidrohlorid
Ovaj postupak se obavlja kao u Primeru 18, ali polazeći od 350 mg 2-metil-3-(1-H-indol-5-il)-1-(3,4,5-tirmetoksifenil)propenona, dobijenog u Primeru 19, 90 mg 60% natrijum-hidrida u ulju i 143 mg (2-hloroetil)dimetilamin hidrohlorida u 10 mL piridina. Posle prečišćavanja fleš hromatografijom na silikagelu (70-230 meš) i eluiranja smešom etanola i dihlorometana (5/95, zapreminski), dobije se 150 mg čistog E-2-metil-3-[1 -(2-dimetilaminoetil)-1 -H-indol-5-il]-1 -(3,4,5-trimetoksifenil)-propenona u obliku žutog ulja. Ovo ulje se ponovo rastvori u 2,5 mL dietiletra, posle čega sledi dodavanje 0,4 mL 1M rastvora hlorovodonika u dietiletru, pa se smeša ostavi 20 h da kristališe. Posle filtriranja, pranja dietiletrom i sušenja pod sniženim pritiskom, u prisistvu fosfor-pentoksida, dobije se 120 mg E-2-metil-3-[1-(2-diemtilaminoetil)-1-H-indol-5-il]-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon hidrohlorida u obliku kristala ružičasto-bež boje, čije su karakteristike kao što sledi:
temperatura topljenja (Kofler) = 127°C
elementarna analiza: %C = 65,17; %H = 7,09; %N = 5,68; %CI = 7,88.
Primer 21
E- 2- metil- 3-( 1- hidroksimetil- 1- H- indol- 5- il)- 1-( 3, 4, 5- trimetoksifenil) propenon
Redom se dodaju 2,5 mL rastvor 37% formaldehida u vodi, a zatim 0,55 mL 1M rastvora natrijum-hidroksida u vodi, u rastvor 176 mg E-2-metil-3-(1 -H-indol-5-il)-1-(3,4,5-trimetoksrfenil)propenona, dobijenog u Primeru 19, u 3 mL etanola. Posle 20 h mešanja na sobnoj temperaturi, dobijenoj suspenziji se doda 25 mL vode, pa se ta smeša ekstrahuje sa 3x15 mL etilacetata. Sjedinjenje organske faze se operu vodom, osuše iznad magnezijum-sulfata i koncentrišu pod sniženim pritiskom. Posle prečišćavanja rekristalizacijom iz etilacetata, dobije se 35 mg čistog E-2-metil-3-(1-hidroksimetil-1-H-indol-5-il)-1-(3,4,5-trimetoksi)-propenona u obliku kristala bež boje, čije karakteristike sukao što sledi:

Claims (23)

1. Proizvod koji odgovara formuli (I): naznačen time, što su: a) Y se bira iz grupe koju čine halogen, linearni C-i-C7alkil, račvasti Ci-C7alkil, supstituisani linearni Ci-C7alkil, supstituisani račvasti Ci-C7alkil, cikloalkil, supstituisani cikloalkil, NH2, NH(R4), N(R4)2, aralkil, supstituisani aralkil, COOH, COO(R4), CONH2, CONH(R4), CON(R4)2, CN, gde R4 predstavlja opciono supstituisanu Ci-C7alkil ili cikloalkil grupu, a kada su prisutna dva R4 radikala, oni mogu biti zajedno spojeni formirajući prsten; b) Ar2 se bira iz grupe koju čine: gde su:
1) kada Ar2 predstavlja tada se jedan od radikala R1 i R2 bira iz grupe koju čine NH2, NH2HZ, NHC(0)-aminokiselina, -NH-(GP), N=(GP); gde je poželjno da je aminokiselina serin; gde je GP supstituent koji se može metabolisati, dozvoljavajući da se promeni funkcionalna grupa: i gde je HZ organska ili mineralna kiselina; a drugi od radikala R1 ili R2 se bira iz grupe koju čine CH3, C2H5, OCH3, OC2H5, SCH3, NH(R5), N(R5)2, N(R5)(GP), N(R5)C(0)-aminokiselina, gde R5 predstavlja Ci-C2alkil grupu, a kada su prisutna dva R5 radikala, oni mogu biti zajedno spojeni, formirajući prsten;
2) Kada Ar2 predstavlja tada je A 5- ili 6-člani heterocikl, pripojen benzenskom prstenu B, a pomenuti heterocikl je aromatičan ili ne-aromatičan, sadrži jedan ili dva heteroatoma, od kojih je najmanje jedan atom azota vezan direktno za B, i nosi u bočnom lancu R8, gde se R8 bira iz grupe koju čine: H, (Ci-C3)alkil, (Ci-C3)alkil-OH, (Ci-C3)alkil-0(CrC3)alkil, (CrC3)alkil-NH2, (CrC3)alkil-NH(R7), (CrC3)alkil-N(R7)2, gde se R9 bira između H, (CrC3)alkil, gde svaki R7 nezavisno predstavlja (Ci-C3)alkil ili (C3-C7)cikloalkil grupu, ili alternativno, kada su prisutna dva radikala R7, oni su zajedno spojeni formirajući 5-člani heterocikl; c) X se bira iz grupe koju čine O, NOH, NO(R3), gde se R3 bira iz grupe koju čine H, linearni Ci-CzalkiI, račvasti Ci-C7alkil, cikloalkil, linearni d-C7haloalkil, račvasti d-C7haloalkil, supstituisani cikloalkil, halocikloalkil, aralkil, supstituisani aralkil; i d) Ar se bira iz grupe koju čine 2,5-dimetoksifenil, 2,3,4-trimetoksifenil, 3,4,5-trimetoksifenil, 2,3,5-trimetoksrfenil, 2,4,5-trimetoksifenil, 2,3,4,5-tetrametoksi-fenil, 3-metoksi-4,5-metilendioksi, 3-metoksi-4,5-etilendioksi, 2-metoksi-4,5-metilendioksi, 2-metoksi-4,5-etilendioksi, 2-metoksi-3,4-metilendioksi i 2-metoksi-3,4-etilendioksi radikali.
2. Proizvod prema Zahtevu 1, naznačen time, što X predstavlja kiseonik.
3. Proizvod prema Zahtevima 1 ili 2, naznačen time, što Ar predstavlja 3,4,5-trimetoksrfenil ili 3-metoksi-4,5-metilendioksi.
4. Proizvod prema Zahtevima 1, 2 ili 3, naznačen time, što se Y bira iz grupe koju čine Cl, Br, CH3i CH2CH3.
5. Proizvod prema bilo kom od prethodnih Zahteva 1 do 4, naznačen time, što Ar2 predstavlja
6. Proizvod prema Zahtevu 5, naznačen time, što se R1 i R2 biraju iz grupe kombinacija (R1, R2) koje čine, respektivno: (NH2, OCH3), (NH2, OC2H5), (NH2, N(R5)2), (N(R5)2, OCH3), (N(R5)2, OC2H5), (N(R5)2, NH2), (OCH3, NH2), (OC2H5, NH2).
7. Proizvod prema bilo kom od prethodnih Zahteva 1 do 4, naznačen time, što Ar2 predstavlja
8. Proizvod prema Zahtevu 7, naznačen time, što se Ar2 bira iz grupe koju čine
9. Proizvod prema Zahtevu 8, naznačen time, što se R8 bira između grupa: metil, hidroksimetil i 2-dimetilaminoetil.
10. Proizvod prema Zahtevu 1, naznačen time, što se bira iz grupe koju čine: E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-metil-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-3-(4-amino-3-metoksifenil)-2-metil-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-metil-1-(2,5-dimetoksifenil)propenon hidrohlorid; E-3-(3-amino-4-metoksifenil)-2-bromo-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-2-metil-3-(1 -metil-1 -H-indol-5-il)-1 -(3,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-2-metil-3-(1 -metil-2,3-dihidro-1 -H-indol-5-il)-1 -(3,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-2-metil-3-(1 -metil-1 -H-indol-5-il)-1 -(3,4,5-tirmetoksifenil)propenonoksim; E-2-metil-3-[1-(2-dimetilaminoetil-1-H-indol-5-il]-1-(3,4,5-trimetoksifenil)propenon hidrohlorid; E-2-metil-3-(1 -hidroksimetil-1 -H-indol-5-il)-1 -(3,4,5-trimetoksifenil)propenon; E-2-metil-3-(1 -metil-1 -H-indol-5-il)-1 -(3-metoksi-4,5-metilendioksifenil)propenon; E-2-metil-3-[1 -(2-dimetilaminoetil-1 -H-indol-5-il)-1 -(3-metoksi-4,5- metilendioksifenil)propenon; (S)-2,6-diaminoheksanoinska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5- trimetoksifenil)propenil]fenil}amid dihidrohlorid; 3-(3-[N-©-nitro-L-argininamido]-4-metoksifenilil-2-metil-1-(3,4,5- trimetoksifenil)propenon; aminosirćetna kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5- trimetoksifenil)propenil]fenil}amid hidrohlorid. (S)-2-amino-3-hidroksipropanoinska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3- (3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil}amid hidrohlorid;
1 -metilpirolidin-2-karboksilna kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-(3,4,5-trimetoksifenil)propenil]fenil}amid hidrohlorid.
11. Proizvod prema bilo kom od Zahteva 1 do 5, naznačen time, što jedan od radikala R1 i R2 predstavlja NHC(0)-aminokiselina, a ova amino kiselina se bira između prirodnih aminokiselina i veštačkih aminokiselina.
12. Proizvod prema Zahtevau 11, naznačen time, što se pomenuta aminokiselina bira između glicina, lizina, N-metilprolina, serina i N-co-nitroarginina, a aminokiselina je u enantiomemo čistom ili racemskom obliku, ili je obogaćena enantiomerom.
13. Proizvod prema bilo kom od Zahteva 1 do 5, naznačen time, što se nalazi u slobodnom obliku ili u obliku soli.
14. Proizvod prema Zahtevu 13, naznačen time, što se nalazi u obliku soli.
15. Proizvod prema Zahtevu 14, naznačen time, što je oblik soli hidrohlorid.
16. Proizvod prema Zahtevu 12, naznačen time, što ga predstavlja (S)-2-amino-3-hidroksipropanoinska kiselina {2-metoksi-5-[2-metil-3-okso-3-(3,4,5-trimetoksrfenil)propenil]fenil}amid hidrohlorid.
17. Farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži proizvod prema bilo kom od prethodnih Zahteva, u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim dodatkom.
18. Farmaceutski preparat prema Zahtevu 17, naznačen time, što sadrži proizvod prema Zahtevu 15.
19. Upotreba proizvoda prema bilo kom od Zahteva 1 do 15 kao agensa za inhibiranje polimerizacije tubulina.
20. Upotreba proizvoda prema bilo kom od Zahteva 1 do 16 za pomaganje odvajanja ćelija endotelijuma koje formiraju zid krvnih sudova kojima se snabdeva tumor.
21. Upotreba proizvoda prema bilo kom od Zahteva 1 do 16 za pomaganje nekroze tumora.
22. Upotreba proizvoda prema bilo kom od Zahteva 1 do 16 za proizvodnju medikamenta korisnog za tretiranje nekog patološkog stanja.
23. Upotreba proizvoda prema Zahtevu 22, gde je pomenuto patološko stanje tumor.
YU47804A 2001-12-05 2002-12-03 1,3-diarilprop-2-en-1-oni, preparati koji ih sadrže i njihova upotreba RS47804A (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0115739A FR2833008B1 (fr) 2001-12-05 2001-12-05 1,3-diarylprop-2-en-1-ones, compositions les contenant et utilisation
FR0214217 2002-11-14
PCT/FR2002/004143 WO2003048106A2 (fr) 2001-12-05 2002-12-03 1,3-diarylprop-2-en-1-ones, compositions les contenant et utilisation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS47804A true RS47804A (sr) 2006-12-15

Family

ID=26213287

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU47804A RS47804A (sr) 2001-12-05 2002-12-03 1,3-diarilprop-2-en-1-oni, preparati koji ih sadrže i njihova upotreba

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP1453790A2 (sr)
JP (1) JP2005531494A (sr)
KR (1) KR20050044712A (sr)
CN (1) CN1612856A (sr)
AR (1) AR037479A1 (sr)
AU (1) AU2002365644A1 (sr)
BR (1) BR0214694A (sr)
CA (1) CA2469193A1 (sr)
CO (1) CO5580759A2 (sr)
EA (1) EA006803B1 (sr)
HR (1) HRP20040508A2 (sr)
HU (1) HUP0500100A2 (sr)
IL (1) IL162223A0 (sr)
MA (1) MA27351A1 (sr)
MX (1) MXPA04005226A (sr)
NZ (1) NZ533224A (sr)
PA (1) PA8558501A1 (sr)
PE (1) PE20030758A1 (sr)
PL (1) PL370676A1 (sr)
RS (1) RS47804A (sr)
SV (1) SV2003001422A (sr)
TW (1) TW200300685A (sr)
WO (1) WO2003048106A2 (sr)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2854399B1 (fr) * 2003-04-30 2006-11-17 Aventis Pharma Sa 1-aryl-3-(indol-5-yl)-prop-2-en-1-ones, compositions les contenant et utilisation
EP1598353A1 (en) * 2004-05-17 2005-11-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Pyrrolobenzimidazolones and their use as antiproliferative agents
WO2017103637A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 Blirt S.A. Diphenylpropane compounds and their cytotoxic activity
KR102636496B1 (ko) 2018-09-14 2024-02-15 삼성전자주식회사 통신 장치 및 이를 포함하는 전자 장치
CN109467549B (zh) * 2018-12-07 2021-02-09 中国药科大学 喹啉取代查尔酮类化合物、其制备方法及用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4904697A (en) * 1987-04-09 1990-02-27 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Controlling the growth of certain tumor tissue with chalcone derivatives
JPH08277242A (ja) * 1995-02-08 1996-10-22 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd プロペノン誘導体
AU708925B2 (en) * 1995-12-01 1999-08-19 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Propenone derivatives
EP0996432A2 (en) * 1997-06-26 2000-05-03 Statens Seruminstitut Biologically active 1,3-bis-aromatic-prop-2-en-1-ones, 1,3-bis-aromatic-propan-1-ones, and 1,3-bis-aromatic-prop-2-yn-1-ones

Also Published As

Publication number Publication date
AU2002365644A1 (en) 2003-06-17
EP1453790A2 (fr) 2004-09-08
HUP0500100A2 (hu) 2005-05-30
TW200300685A (en) 2003-06-16
CO5580759A2 (es) 2005-11-30
JP2005531494A (ja) 2005-10-20
WO2003048106A2 (fr) 2003-06-12
MA27351A1 (fr) 2005-06-01
CN1612856A (zh) 2005-05-04
PE20030758A1 (es) 2003-10-07
MXPA04005226A (es) 2004-10-11
WO2003048106A3 (fr) 2004-03-25
EA200400764A1 (ru) 2004-12-30
SV2003001422A (es) 2003-07-10
EA006803B1 (ru) 2006-04-28
BR0214694A (pt) 2004-12-14
HRP20040508A2 (en) 2005-08-31
AR037479A1 (es) 2004-11-10
PL370676A1 (en) 2005-05-30
NZ533224A (en) 2006-03-31
CA2469193A1 (fr) 2003-06-12
IL162223A0 (en) 2005-11-20
PA8558501A1 (es) 2003-09-05
KR20050044712A (ko) 2005-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102642823B1 (ko) 모발 성장을 조절하기 위한 조성물 및 방법
IL284397B1 (en) Compositions and methods for regulating hair growth
JPS6123183B2 (sr)
CA2287565A1 (fr) Derives d&#39;amino-acides inhibiteurs des metalloproteases de la matrice extracellulaire et de la liberation du tnf .alpha.
EP1773835B1 (fr) Derives de pyrido-pyrido-pyrimidine, leur preparation, leur application dans le traitement du cancer
JP4780885B2 (ja) 正常細胞を化学療法剤の細胞毒性から保護するための方法
RS47804A (sr) 1,3-diarilprop-2-en-1-oni, preparati koji ih sadrže i njihova upotreba
CN108218800B (zh) 1，2，3-三氮唑类氨肽酶n抑制剂及其制备方法和应用
US20030153611A1 (en) 1,3-Diarylprop-2-en-1-ones, compositions containing them and use thereof
CN101544669B (zh) 一种含氨基膦酸酯的苯基氰基丙烯酸酯衍生物及其制备方法和用途
CN102241665B (zh) 4-(4,5-二甲氧羰基-1,3-二硫戊环-2-基)苯甲酰-l-氨基酸苄酯及其合成方法和应用
ES2272816T3 (es) Aril-cicloalcanos sustituidos y su utilizacion como agentes anticancerigenos.
CN108047105A (zh) 3-/4-酯基取代苯甲醛缩氨基硫脲衍生物及其制备与应用
US20040229931A1 (en) 1-Aryl-3-(indol-5-yl) prop-2-en-1-ones, compositions containing them and use
CN117603226B (zh) 一种吡唑并氮氧双杂卓类化合物及其制备方法和用途
CN116730969B (zh) 一种β-拉帕醌-氨基酸缀合物及其制备方法和应用
US8404863B2 (en) Tetrahydroindoles having sphingosine-1-phosphate receptor activity
CN101735113B (zh) 一类尿素衍生物及其制法与用途
FR2833008A1 (fr) 1,3-diarylprop-2-en-1-ones, compositions les contenant et utilisation
KR20040108787A (ko) 중추 신경계 장애의 치료에 사용하기 위한 실질적으로순수한 고체 형태의 3-인돌릴피브르산의 에놀 토토머
KR100916716B1 (ko) 3-클로로-5-치환-퀴녹살린-2-아민 유도체 및 약제학적으로허용 가능한 그의 염, 그의 제조방법 및 그를 유효성분으로함유하는 ｓｐｃ 수용체 활성으로 유발되는 염증관련 질환치료제
JP2006525291A (ja) １−アリール−３−（インドール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン、該化合物を含む組成物、及びそれらの使用
CN106431855A (zh) 卤素或含氮基团取代的联苄类似物及其制备方法和用途
Młnnx et al. d'incorporation'
EP1654220A1 (en) Compounds for modulating cell proliferation