RS49503B - Novi fenilamidin-derivati, postupak za njihovo pripremanje i njihova primena kao lekova - Google Patents

Novi fenilamidin-derivati, postupak za njihovo pripremanje i njihova primena kao lekova

Info

Publication number
RS49503B
RS49503B YU63696A YU63696A RS49503B RS 49503 B RS49503 B RS 49503B YU 63696 A YU63696 A YU 63696A YU 63696 A YU63696 A YU 63696A RS 49503 B RS49503 B RS 49503B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
denotes
general formula
primarily
groups
Prior art date
Application number
YU63696A
Other languages
English (en)
Inventor
Dr. Ralf Anderskewitz
Dr. Kurt Schromm
Dr. Ernst-Otto Renth
Dr. Franz Birke
Prof. Hans Jennwein
Christopher Meade
Dr. Andreas Ding
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg. filed Critical Boehringer Ingelheim Kg.
Publication of YU63696A publication Critical patent/YU63696A/sh
Publication of RS49503B publication Critical patent/RS49503B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Jedinjenje opšte formule I u kojoj, A označava X1-CmH2m-X2, gde je m ceo broj, 2 ili a X1 označava O; X3 označava -X1-CH2, pri čemu n jeste ceo broj 1 ili 2; X4 označava -CH2-X1, pri čemu n jeste ceo broj 1 ili 2; R1 označava CR4R5Ar3, C(CH3)2R6; R2 označava H, C1-6alkil, OH, Cl, O-(C1-C6)-alkil; R3 označava H, C1-6alkil; R4 označava C1-4-alkil, CF3, CH2OH; R5 označava H, C1-4-alkil, CF3, CH2OH; a R4 i R5, zajedno mogu takodje da obrazuju i C4-C6-alkilen-grupu; R6 označava CH2OH, COOH, COO(C1-C4)alkil, CONR9R10, CH2NR9R10'; R7 označava H, F, Cl, Br, OH, C1-C6-alkil ili C1-C6-alkoksi; R8 označava H, F, Cl, Br, OH, C1-C6-alkil ili C1-C6-alkoksi; R9 označava H, C1-C6-alkil; R10 označava H, C1-C6-alkil, a R9 i R10 zajedno mogu takodje da predstavljaju i C4-C6-alkilen-grupu; Ar3 označava aril grupu sa 6 atoma ugljenika, u datom slučaju, supstituisanu sa jednim ili više nižih alkil grupa koje sadrže 1 do 4 atoma ugljenika, trifluormetil grupe, cijano grupe, alkoksi grupe koje imaju 1 do 8 atoma ugljenika, nitro grupe, amino grupe i/ili jedan ili više atoma halogena pod uslovom da R1 ne može da predstavlja nesupstituisanu fenil-grupu vezanu preko C1-4-alkilen jedinice; u datom slučaju u obliku pojedinačnih optičkih izomera, smeša pojedinačnih enantiomera ili racemata, i u obliku slobodnih baza ili odgovarajućih adicionih soli sa kiselinama, koje su farmakološki prihvatljive. Prijava sadrži još 11 patentih zahteva.

Description

Pronalazak se odnosi na nove fenilamidin-derivate, postupke za njihovo pripremanje kao i njihovu primenu kao lekova. Fenilamidini, prema pronalasku, odgovaraju opštoj formuli I
u kojoj,
A XrCmH2m-X2-, gde je m ceo broj, 2,3, 4, 5 ili 6,
ili
a
Xj0, NH ili NCH3;
X20,NH,NCH3ili
X3-XrCnH2n-. gde je n ceo broj, 1 ili 2;
X4-CnH2„-X1-, gde je n ceo broj, 1 ili 2;
Rj C5-C7-cikloalkil, Arh OArh CHrAr2;
CRtRsArs, CCCH^Rg;
R2H, CrCralkil, OH, halogen, O-CCrC^-alkil;
R3H, CrCg-alkil;
R4CrC4-alkii, CF3) CH2OH, COOH, COO (CrC4)-alkil;
R5H, CrC4-alkil, CF3, a
R4i R5, zajedno mogu da obrazuju i C4-C6-alkilen-grupu;
ReCH2OH, COOH, COO(CrC4)-alkil, CONR9R10, CH2NR9R10;
R7H, halogen, OH, CrC6-alkil ili Ci-C^-alkoksi;
R8H, halogen, OH, CrC6-alkil ili Ci-Cg-alkoksi;
R9H, CrCg-alkil, fenil, fenfl-CCrCg-alkil), CORn, COORu, CHO, CONH2,
CONHRtl, S02-(C1-C6)-alkil, S02-fenil, pri čemu fenil-prsten može biti jedno-ili višestruko supstituisan sahalogenom, CFS, Ci-C4-alkil, OH, CrC4-alkoksi--grupom;
RtoH ili Ci-Cg-alkil, a
R9i Rio, zajedno mogu da predstavljaju i C4-C6-alkilen-grupu;
Ri 1 Ci-Cg-alkil, C5-Crcikloalkil, aril, heteroaril, aralkil, ili heteroaril-(Ci-Cg-alkil),
pri čemu aril- ili heteroaril-grupe, mogu biti jedno- ili višestruko supstituisane sa Cl, F, CF3>Ci-C4-alkil, OH ili C1-C4-alkoksi-grupom;
Arjaril-ostatak, u datom primeru jedno- ili višestruko supstituisan, pri čemu je izuzet nesupstituisan fenil-ostatak, i fenil-ostatak jednostruko supstituisan sa halogenom, CrC4-alkilom i jednostruko sa CrC4-alkoksi-grupom;
ArL, aril-ostatak, u datom primeru jedno- ili višestruko supstituisan, pri čemu je
izuzet nesupstituisan fenil-ostatak;
Ar.;aril-ostatak, u datom primeru jedno- ili višestruko supstituisan;
uz uslov da
Rtne srne da označava nesupstituisani fenil-ostatak vezan preko Ci-C4-alkilen--jedinice;
u datom primeru u obliku pojedinačnih optičkih izomera, smeša pojedinačnih enanuomera ili racemata, kao i u obliku slobodnih baza ili odgovarajućih adieionih si)li sa kiselinama, koje su farmakološki prihvatljive.
Prednost imaju jedinjenja prema opštoj formuli I, u kojoj
A XrCmH2in-X2-, gde je m ceo broj 2
a
X, 0;
X,.
X3-X i-CnH2n-, gde je n ceo broj 1 ili 2;
X( -CnH2n-Xr, gde je n ceo broj 1 ili 2;
R[C5-Crcikloalkil, Ari, OArh CH2-Ar2;
CR4R5A13. C(CH3)2R6;
R2 H, CrCb-alkil, OH, Cl, 0-(CrC6)-alkil;
R, H, CrCb-alkil;
R,, CrC4-alkil,CF3,CH2OH;
Rr, H, C,-C4-alkil, CF3, CH2OH, a
I<4i R5, zajedno mogu da obrazuju i C4-Cg-alkilen-grupu;
R<i CH2OH, COOH, COO(CrC4)-alkil, CONR9R10, CH2NR9R10;
K;II, F. Cl, Br, OH. d-Cg-alkU ili CrC6-alkoksi;
RsH, F. Cl, Br, OH, CrC6-alkil ili C,-C6-alkoksi;
Rt) H,CrC,ralkil;
RioH ili Cj-Cfj-alkil, a
R9 i Rio, zajedno mogu da predstavljaju i C4-C6-alkilen-grupu;
Ai 1 aril-ostatak, u datom primeru jedno- ili višestruko supstituisan, pri čemu je izuzet nesupstituisan fenil-ostatak i fenil-ostatak jednostruko supstituisan sa halogen om, CpC^alkilom i jednostruko sa CrC4-alkoksi-grupom;
Aro aril-ostatak, u datom primeru supstituisan jedno- ili višestruko, pri čemu je
izuzet nesupstituisani fenil-ostatak;
Ai :j, aril-ostatak, u datom primeru jedno- ili višestruko supstituisan,
uz uslov, da
Rxne srne da ima značenje nesupstituisanog fenil-ostatka vezanog preko
Ci-C4-alkilen-jedinice,
u datom primeru u obliku pojedinačnih optičkih izomera, smeša pojedinačnih enantiomera ili racemata, kao i u obliku slobodnih baza ili odgovarajućih ađicionih soli sa kiselinama, koje su farmakološki prihvatljive..
Naročitu prednost imaju jedinjenja opšte formule I, u kojoj.
A
H
X, (); ?
x, xrc:n;.-;
X., -CHrXr;
R, CrrC7-cikloalkil, Ar,, OAri, CHrAr2: CR4R5ArH,C(CH3)2R6;
R2 H, OH, 0-(CrC6)-alkil; ; .,::
R;.; H;
R4 Cll3. CH2OH;
R5H, CH3, CH2OH, a
R4i R5, zajedno mogu da obrazuju i C4-C6-alkilen-grupu;
R6CH2OH, COOH, COO (CrC4)-alkil, CONR9R10, CH2NR9R10;
R7H;
RsH;
Ry H, Cj-Cfi-alkil;
R1() H ili CrC|j-alkil, a
Rl) i Rio, zajedno mogu da predstavljaju i C^Cg-alkilen-grupu;
Ai | aril-ostatak, u datom primeru jedno- ili višestruko supstituisan sa hidroksi ili
sa hidroksi i CrCg-alkilom;
Ai\> aril-ostatak, u datom primeru jedno- ili višestruko supstituisan sa hidroksi ili
sa hidroksi i CpCg-alkilom;
Ai'-; aril-ostatak, u datom primeru jedno- ili višestruko supstituisan sa hidroksi ili
sa hidroksi i CpCg-aUđlom,
u datom primeru u obliku pojedinačnih optičkih izomera, smeša pojedinačnih enantiomera ili racemata, kao i u obliku slobodnih baza ili odgovarajućih adicionih soli sa kiselinama, koje su farmakološki prihvatljive.
Ukoliko u pojedinačnim navodima nije drukčije navedeno, opšte definicije su korišćene sa sledećim značenjima: CrC.ralkil, CrCg-alkil, odn. CrCg-alkil obično označava razgranat ili nerazgranat ostatak ugljovodonika, sa 1 do 4 ili 6 odn. 8 atoma ugljenika, koji u datom primeru može da bude supstituisan, sa jednim ili sa više atoma halogena, prvenstveno fluora, koji međusobno mogu biti jednaki ili različiti. Kao primeri mogu biti pomenuti sledeći ostaci ugljovodonika: Metil, etil, propil, 1-metiletil (izopropil), n-butil, 1-metilpropil, 2-metilpropil, 1.1- dimetiletil, pentil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 1,1-dimetilpropil, 1.2- dimetilpropil, 2,2-dimetilpropil, 1-etilpropil, heksil, 1-metilpentil, 2-metilpentil, 3-meulpentil, 4-metilpenril, 1,1-dimeitlbutil, 1,2-dimetilbutil, 1,3-dimeitlbutil, 2,2-dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil, 1-etilbutil, 2-etilbutil,1,1,2-trimetilpropil, 1,2,2-trimetilpropil, 1-etil-l-metilpropil i l-etil-2-metilpropil. Ukoliko nije drukčije navedeno, prednost imaju ostaci niiih alkila, sa 1 do 4 atoma ugljenika, kao metil, etil, propil, izo-propil, n-butil, 1-metilpropil, 2-metilpropil ili 1,1-dimetiletil.
Aril obično označava aromatski ostatak sa 6 do 10 atoma ugljenika, takođe i spojenih, pri čemu aromat može da bude supstituisan sa jednom ili sa više. niži--alkil-grupom(a), trifluormetil-grupom(a), cijano-grupom (a), alkoksi-grupom(a), nitro-grupom(a), amino-grupom(a) i/ili sa jednim ili sa više atoma halogena, međusobno istih ili različitih; prvenstveno, aril-ostatak je u datom primeru supstituisan fenil-ostatak, pri čemu, kao supstituenti prednost imaju halogeni, kao iluor. hlor ili brom, kao i hidroksil.
Aralkil obično označava aril-ostatak, sa 7 do 14 atoma ugljenika, vezan prrko alki.len-niza, pri čemu aromat može da bude supstituisan sa jednom ili sa više, niži-alkil-grupom(a), alkoksi-grupom(a), nitro-grupom(a), amino-grupom(a) i/ili sa jednim ili sa više atoma halogena, koji su međusobno isti ili su različiti. Prednost imaju aralkil-ostaci sa 1 do 6 atoma ugljenika u alifatskom delu, a G atoma ugljenika u aromatskom delu.
Kao aralkil-ostaci koji imaju prednost mogu, ukoliko nije drugo navedeno, da budu ponienuti, benzil, fenetil i fenilpropil, odn. 2-fenil-izo-propii.
Alkoksi obično označava ostatak ugljovodonika, sa pravim ili razgranatim nizom, sa 1 do 8 atoma ugljenika, vezan preko atoma kiseonika. Prednost ima niži-alkil--ostatak, sa 1 do 3 atoma ugljenika. Naročito pogodna je metoksi-grupa.
Amino, ukoliko drugo nije navedeno, označava NH^funkciju, koja u datom primeru može da bude supsrituisana sa jednim ili sa dva CrCg-alkil-, aril-, ili aralkil
-ostatka, jednaka ili različita.
Alkilamino, u primeru, označava metilamino, etilarriino, propilarnino, 1-metilenetil-amino, butilamino, 1-metilpropilamino, 2-metilpropilamino ili 1,1-dimetiletilamino. Dialkilamino, na primer, označava dimetilamino, dietilarnino, dipropilamino, dibutilamino, di-(l-metileitl)airiino, di-(l-rnetilpropil)arnino, di-2-metilpropilamino, etilmetilarnino, raetilpropilamino.
Cikloalkil obično označava zasićen ili nezasićen cikličan ostatak ugljovodonika, sa 5 do 9 atoma ugljenika, koji u datom primeru može da bude supstituisan sa jednim ili sa više atoma halogena, prvenstveno sa fluorom, koji međusobno mogu da budu isti ili različiti. Prednost imaju ciklični ugljovodonici sa 3 do 6 atoma ugljenika. Kao primeri mogu se navesti ciklopropil, ciklobutil, đklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheksenil, cikloheptil, cikloheptenil, cikloheptadienil, ciklooktil, ciklooktenil, ciklooktadienil i ciklononinil.
Heteroaril, u granicama gore navedene definicije, obično označava ? do 6-člani prsten, koji kao hetero-atome može da sadrži kiseonik, sumpor i/ili azot, a za koji drugi aromatski prsten može da bude dokondenzovan. Prednost imaju 5- i 6-člani aromatski prstenovi, koji sadrže jedan atom kiseonika, jedan sumpora i/ili do dva atoma azota, a koji su u datom primeru benzokondenzovani.
Kao posebni heterociklični sistemi mogu na primer biti pomenuti akridinil, akridonil, alkilpiridinil, antrahinonil, askorbil, azaazulenil, azabenzantracenil, azabenzantrenil, azahrizenil, azaciklazinil, azamdolil, azanaftacenil, azanaftalenil, azaprenil, azatrifenilenil, azepinil, azinoindolil, azinopirolil, benzakridinil, benzaza-pinil, benzofuril, benzonafitridinil, benzopiranonil, benzopiranil, benzopironil, benzohinolinil, benzohinolizinil, benzotiepinil, benzotiofenil, benzilizohinolinil, bipiridinil, butirolaktonil, kaprolaktamil, karbazolil, karbolinil, katehinil, hromenopironil, hromonopiranil, kumarinil,kumaronil, dekahidrohinolinil, deka-hidrohinolonil, diazaantracenil, diazafenantrenil, dibenzazapinil, dibenzofuranil, dibenzotifenil, dihromilenil, dihidrofuranil, đihidroLžokuinarinil, dihiđroizohino-linil, dihidropiranil, đihiđropiridinil, dihidropiridonil, dihidropironil, dihidrotio-piranil, diprilenil, dioksantilenil, enantolaktamil, flavanil, flavonil, fluoranil, fluoresceinil, furandionil, furanohromanil, furanonil, furanohinolinil, furanil, furo-piranil, furopironil, heteroazulenil, heksahidropirazinoizohinolinil, hidrofuranil, hidrofuranonil, hidroindolil, hidropiranil, hidropiridinil, hidropirolil, hidrohinolinil, hidrotiohromenil, hidrotiofenil, indolizidinil, indolizinil, indolonil, izatinil, izatogenil, izobenzofurandionil, izobenzfuranil, izohromanil, izoflavonil, izoindo-linil, izoindolobenzazepinil, izoindolil, izohinolinil, izohinuklidin.il, laktamil, laktonil,maleimidil, monoazabenzonaftenil, naftalenil, naftimidazopiridindionil, naftin-dolizindionil, naftodihidropiranil, naftofuranil, naftiridinil., oksepinil, oksindolil, oksolenil, perhidroazolopiridinil, perhidroindolil, fenantrahinonil, ftalidizohinolinil, ftalimidil, ftalonil, piperidinil, piperidonil, prolinil, parazinil, piranoazinil, piranoazolil, piranopirandionil, piranopiridinil, piranohinolinil, piranopirazinil, piranil, pirazolopiridinil, piridintionil, piridinonaftalenil, piridinopiridinil, piridinil, piridokolinil, piridoindolil, piridopiridinil, pmdopirimidinil, piridopirolil, piridohino-linil, pironil, pirokolinil, pirolidinil, pirolizidinil, pirolizinil, pirolodioazinil, pirolinil, pirolopirinidinil, pirolohinolonil, pirolil, hinakridonil, hinolinil, hinolizidinil, hinoli-zinil, hinoionil, hinuklidinil, rodaminil, spirokumaranil, sukcinimidil, sulfolanil, sulfolenil, tetrahidrofuranil, tetrahidroizohinolinil, tetrahidropiranil, tetrahidro-piridinil, tetrahidrotiapiranil, tetrahidrotiofenil, tetrahidrolipiranonil, tetrahidro-tipiranil, tetronil, tiafenil, tiahromanil, tiadekalinil, tianaftenil, tiapiranil, tiapironil. tiazolopiridinil, tienopiridinil, tienopirolil, tienotiofenil, tiepinil, tiohromenil, tiokumarinil, tiopiranil, triazaantracenil, triazinoindolil, triazolopiridinil, tropanil, ksantenil, ksantonil, ksanthidrolil, adeninil, aloksanil, aloksazinil, antranilil, azabenzantrenil, azabenzonaftenil, azanaftacenil, azafenoksiazinil, azapurinil, azinil, azoloazinil, azolil, barbiturna kiselina, benzazinil, benzimidazoltionil, benzimida-zolonil, benzizotiazolil, benzizoksazolil, benzocinolinil, benzodiazocinil, benzodioksolanil, benzodioksolil, benzopiirdazinil, benzotiazepinil, benzotiazinil, benzotiazolil, benzoksazinil, benzoksazolinonil, benzoksazolil, cinolinil, depsidinil, diazafenantrenil, diazepinil, diazinil, dibenzoksazepinil, dihidrobenzimidazolil, dihidrobenzotiazinil, dihidrooksazolil, dihidropiirdazinil, dihidropiirmidinil, dihidrotiazinil, dioksanil, dioksenil, dioksepinil, dioksinonil, dioksolanil, dioksolonil, dioksopiperazinil.dipirimidopirazinil, ditiolanil, ditiolenil, ditiolil, flavinil, furopirimidinil, glikocijamidinil, gvaninil, heksahidropirazinoizohinolinil, heksahidropiridazinil, hidantoinil, hidroimidazolil, hidroparazinil, hidropirazolil, hidropiirdazinil, hidropirimidinil, imidazolinil, imidazolil, imidazohinazolinil, iinidazoitazolil, indazolbenzopirazolil, indoksazenil, inozinil, izoaloksazinil, izotiazolil, izoksazolidinil, izoksazolinonil, izoksazolinil, izoksazolonil, izoksazolil, lumazinil, metiltiminil, metiluracilil, morfolinil, naftimidazolil, oroticil, oksatianil, oksatiolanil, oksazinonil, oksazolidinonil, oksazolidinil, oksazolidonil, oksazoli-nonil, oksazolinil, oksazolonil, oksazolopiirmidinii, oksazolil, perhidrocinolinil, perhidropiroloazinii, perhidropirolotiazinii, perhidrotiazinonil, perimidinii, fena-zinil, fenotiazinil, fenoksatiinil, fenoksazinil, fenoksazonil, ftalazinil, piperazindionil, piperazinodionil, polihinoksalinil, pteridinil, ptErinil, purinil, pirazinil, pirazolidinil, pirazolidonil, pirazolinonil, parazolinil, pirazolobenzodiazepinil, pirazolonil, pira^olopirimidinil, pirazolotirazinil, pirazolil, piridazinil, piridazonil, piridopirazinil, piridopirimidiiiil, pirimidinetionil, pirimidinil, pirimidionil, pirimidoazepinil, pirimidopteridinil, pirolobenzodiazepin.il, pirolodiazinil, pirolopirimidinil, hina-zolidinil, hinazolinonil, hinazolinil, hinoksalinil, sultamil, sultinil, sultonil, tetrahidrooksazolil, tetrahidropirazinil, tetrahidropiridazinil, tetrahidrohinoksalinil, tetrahidrotiazolil, tiazepinil, tiazinil, tiazolidinonil, tiazolidinil, tiazolinonil, tiazolinil, tiazolobenzimidazolil, tiazolil, tienopirimidinil, tiazolidinonil, urninil, triazolo-pirimidinil, uracilil, ksantinil, ksilitolil, azabenzonaftenil, benzofuroksanil, benzo-tiadiazinil, benzotriazepinonil, benzotriazolil, benzoksadiazinil, dioksadiazinil, ditiadazolil, ditiazolil, furazanil, furoksanil, hidrotriazolil, hidroksitrizinil, oksa-diazinil, oksadiazolil, oksariazinonil, oksatriazolil, pentazinil, pentazolil, petrazinil, polioksadiazolil, sidonil, tetraoksanil, tetrazepinil, tetrazinil, tetrazolil, tiadiazinil, tiadiazolinil, riadiazolil, tiadioksazinil, tiatriazinil, tiatriazolil, tiatriazolil, triazepinil, triazinoindolil, triazinil, triazolindionil, triazolinil, triazolil, trioksanil, trifeno-dioksazinil, trifenodiriazinil, tritiadiazepinil, tritianil ili trioksolanil.
Kao naročito pogodni heteroaril-ostaci, mogu npr. da budu pomenuti tienil, furil, piridil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, hinolil, izohinolil, hinazolil, hinoksalil, tiazolil, benzotiazolil, izotiazolil, oksazolil, benzoksazolil, izoksazolil, imidazolil, benzimi-dazolil, pirazolil i indolil.
Nova jedinienia mogu da se priprema prema sledećim konvencionalnim postupcima:
1. Reakcija imidoestara, formule II
u kojoj Ri do R4, A i B imaju gornje značenje, a R prvenstveno označava Ci-Cg-alkil--ostatak ili benzil (mada stručnjak može u datom primeru i derivate drugih alkohola da upotrebi), i amonijaka. Pogodno je da se reakcija izvodi u nekom organskom rastvaraču, na temperaturama između oko 0°C i temperature ključanja reakcione smeše, prvenstveno između sobne temperature i oko 100°C, odn. temperature ključanja, ukoliko je ona niža. Pogodni rastvarači su polarni rastvarači, kao metanol, etanol, propanoli.
Sa polaznim supstancama koje su dovoljno stabilne prema kiselinama, reakcija može umesto preko imidoestra da se izvodi i preko odgovarajućih hlorida amida kiseline. 2. Pripremanje jedinjenja formule I, u kojima je A, preko 0 ili S, povezano sa najmanje jednim od prstenastih sistema:
Reakcija
a) nekog fenola ili tiofenola, formule III
u kojoj Z označava OH ili SH, a Ri, R2i R3imaju gore navedeno značenje, sa jedinjenjem opšte formule IV
u kojoj A ima gore navedeno značenje, a L označava nukleofugnu grupu koja se izdvaja, odn.
b) nekog fenola ili tiofenola, formule V
u kojoj Z ima gore navedeno značenje, sa jedinjenjem formule VI:
u kojoj A, Ri, R2, R3i L imaju gore navedeno značenje.
Reakcija se odigrava u aprotičnim rastvaračima, kao što su dimetilsulfoksid, dimetilformamid, acetonitril, ili alkoholi, kao metanol, etanol ili propanol, uz dodavanje baze (karbonati, hidroksidi, hidridi metala), na temperaturama između oko 0 i 140°C, odn. temperature ključanja reakcione smeše.
Fenoli i tiofenoli mogu takođe da se upotrebe i u obliku svojih soli, možda kao alkalne soli. Kao nukleofugne grupe koje se izdvajaju pogodni su npr. halogeni, kao Br ih Cl.
3. Redukovanje amidoksima, formule VII:
u kojoj A i R] do R3imaju gore navedeno značenje.
U stupnju redukovanja amidoksima pogodno je katalitičko hidrogenovanje, naročito sa Raney-niklom, u nekom nižem alkoholu, npr. metanolu.
Pogodno je da se amidoksim, formule VII, rastvori u metanolu, uz dodatak izračunate količine one kiseline čija se so želi, kao finalni proizvod, pa da se na sobnoj temperaturi hidrogenuje pod blagim pritiskom, npr. pri 5 bar, sve dok se ne završi sa vezivanjem vodonika.
Polazne supstance mogu da se pripreme prema uobičajenim postupcima, od poznatih jedinjenja.
Tako se polazne supstance za postupak 1, mogu dobiti od odgovarajućih nitrila, reakcijom sa HC1, preko stupnja imidhlorida, odn. direktno reakcijom sa npr. Ci-Cg-alkoholima, odn. benzilalkoholom, u prisustvu kiseline kao HC1. Tretiranje nitrila sa H2S u rastvaračima, kao piridin ili dimetilformamid, u prisustvu neke baze, kao trietilamm, a zatim alkilovanje, odn. benzilovanje, takođe dovodi do jedinjenja formule II.
Polazeći od amida karbonske kiseline, koji inače odgovaraju jedinjenjima formule II, može se takođe doći do jedinjenja formule II, tretiranjem sa trialkiloksonijum-solju, kao trietiloksonijumtetrafluoroborat, u rastvaraču kao dihlormetan, tetrahidrofuran ili dioksan, na temperaturama između 0 i 50°C, prvenstveno na sobnoj temperaturi.
Za pripremanje polaznih supstanci opšte formule VII, mogu takođe da se koriste reakcije sa odgovarajućim amidoksimima umesto sa amidinima, analogno postupku 1 ili 2; putem sličnih reakcija ili reakcije odgovarajućeg nitrila, od koga na kraju, adiranjem hidroksilamina, nastaju polazne supstance opšte formule V1L
Kao što je utvrđeno, jedinjenja formule I odlikuju se mnogostrukim mogućnostima primene u terapeutskom domenu. Treba istaći takve mogućnosti primene kod kojih ulogu igraju LTB^receptorantagonistička svojstva. Ovde naročito treba pomenuti: artritis, astmu, hronična obstruktivna oboljenja pluća, kao hronični bronhitis, psorijazu, ulcerozni kolitis, gastro- ili enteropatije indukovane nesteroidnim antiflogisticima, cističnu fibrozu, Alchajmerovu bolest, šok, reperfuziona oboljenja/ishemije, aterosklerozu, multipnu sklerozu.
Takođe, sa novim jedinjenjima mogu se lečiti oboljenja ili stanja kod kojih je od značaja prolaz ćelija iz krvi u tkivo, preko vaskularnog endotelijuma (kao metastaza), ili oboljenja i stanja kod kojih kombinacija LTB4, ili nekog drugog molekula (na primer 12-HETE) sa LTB4-receptorom ima uticaj na stvaranje ćelija (kao hronična mijelocitična leukemija).
Nova jedinjenja mogu da se primene i u kombinaciji sa drugim delotvomim supstancama, kao onim koje se primenjuju kod istih indikacija, ili npr. sa antiaiergeticima, sekretoliticima, p^adrenergeticima, steroidima koji se upotre-bljavaju za inhaliranje, antiMstaminicima i/ili PAF-antagonistima. Primena može da se vrši lokalno, oralno, transdermalno, nazalno, parenteralno ili inhalativno.
Za farmakološka i biohemijska ispitivanja delotvoraog delovanja pogodni su[ testovi, koji se izvode kao što je prikazano na primer u WO 93/16036, str. 15 do 17, j koji to obuhvata.
Terapeutska i profilaksna doza, osim od jačine delovanja pojedinačnih jedinjenja i telesne mase pacijenta, zavisi i od vrste i ozbiljnosti stanja oboljenja. Kod oralne primene doza se kreće između 10 i 500 mg, prvenstveno između 20 i 250 mg. Kod inhalativne primene pacijentu se daje između oko 0,5 i 25, prvenstveno između oko 2 i 20 mg delotvorae supstance.
Inhalacioni rastvori obično sadrže između 0,5 i 5% delotvorne supstance. Nova jedinjenja mogu da se daju u obliku uobičajenih preparata, kao tablete, dražeja, kapsule, u oblandi, prah, granulati, rastvori, emulzije, sirupi, inhalacioni aerosolovi, masti, supozitorije.
Sledeći primeri pokazuju neke mogućnosti za formulisanje oblika za davanje:
Primeri formulisanja
1-Tablete
Sastav:
Sastojci se na uobičajeni način obrade u tablete, mase 500 mg. Ukoliko se želi sadržaj delotvorne supstance može da bude povećan ili smanjen, a količina grožđanog šećera se na odgovarajući način smanjuje ili povećava.
2. Supozitorije
Sastav:
Sastojci se na uobičajeni način obrade u supozitorije, mase 1,7 g.
3. Prah za inhaiiranje
Sa rnikroniziranim prahom delotvorne supstance Oedinjenje formule I;
veličina čestica oko 0,5 do 7 pm) napune se kapsule od tvrdog želatina, u količini od 5 mg, eventualno uz dodatak mikronizirane laktoze. Prah se inhalira iz uobičajenih uređaja za inhaiiranje, npr. prema DE-A 33 45 722, koji to obuhvata.
Primer sinteze
Amidoksim: X =para-C(=NOH)NH2
U 40 ml etanola unese se 2,0 g nitrila, gornje formule (X = para-CN), uz refluks se zagreje, pa se dokaplje smeša 1 g Na2C03u 5 ml vode i 1,24 g hidroksilamin x HC1. Posle 5 h zagrevanja uz refluks rastvarač se oddestilise, ostatak se razmuti u 50 ml vode, ekstrahuje se 3 x sa po 50 ml etilacetata, pa se sjedinjene organske faze osuše. Posle filtriranja upari se u vakuumu pa se ostatak prečisti fleš--hromatografijom (silikagel 60, Cl^C^/metanol 9:1). Proizvod se rastvori u etanolu, zakiseli sa etanolskim HC1, pa se sa etrom taloži kao hidrohlorid. Istaloženo ulje kristališe pomoću etilacetata. Prinos: 2,0 g belih kristala.
4-[ [3-[ [4-[ 1- (4-hidroksifenil) -l-meriletil]fenoksi]metil]fenil]metoksi]--benzolkarboksimidamid hidrohlorid (X = para-C(=NH)-NH2)
U 50 ml metanola rastvori se 2,0 g amidoksima gornje formule
(X = para-C(=NOH)-NH2), pa se hidrogenuje u prisustvu 5 g Raney-nikla, ovlaženog metanolom, uz dodatak 1 ml 20%-nog rastvora amonijum-hlorida, 5 h pod normalnim pritiskom i na sobnoj temperaturi. Nikal se odsisa a rastvor procedi preko kizelgura. Posle uparavanja u vakuumu ostatak se razmuti sa 50 ml vode.
Kristali se odsisaju pa rekristališu 2 x iz etanol/etra. Prinos: 1,0gamidin-jedinjenja (gornja formula, X - para-C(=NH)-NH2), kao hidrohlorid, tt = 234-236°C.
Prema ovom uputstvu, dobijena su, između ostalog i sledeća jedinjenja:
Iznenađujuće je da jedinjenja navedena u primeru i u tabeli pokazuju odlične K,-vrednosti, koje najvećim delom leže u opsegu od 0,2 do 0,7 nniol/1 (RB.LTB4/U937-ćelije).

Claims (12)

1. Jedinjenja opšte formule I u kojoj, A označava XrCmH2m-X2-, gde je m ceo broj, 2 ili a Xtoznačava 0; X2je X3označava -XrCH2, pri čemu n jeste ceo broj 1 ili 2; X4označava - CH^i, pri čemu n jeste ceo broj 1 ili 2; Rioznačava C^RsArs, C ( CH^ 2^€ > R2označava H, Ci_6 alkil, OH, Cl, 0-(Ci-Cg)-alkil; R3označava H, Ci_6alkil; R4označava Cw-alkil, CF3, CH2OH; R5označava H, C^-alkil, CF3, CH2OH; a Rti R5) zajedno mogu takođe da obrazuju i C^Cg-alkilen-grupu; Rg označava CH2OH, COOH, COO(CrC4)-alkil, CONRgRjo, CH2NR9Rin; R7označava H, F, Cl, Br, OH, CrQ-alkil ili Ci-Cg-alkoksi; Rg označava H, F, Cl, Br, OH, Ci-Cg-alkiI ili Ci-Cg-alkoksi; R9označava H, Ci-Cg-alkil; Rio označava H ili Ci-Cg-alkil, a Rg i Riozajedno mogu takođe da predstavljaju i C4-C6-alkilen-grupu: Ar3označava aril grupu sa 6 atoma ugljenika,u datom slučaju, supstituisanu sa jednim ili više nižih alkil grupa koje sadrže 1 do 4 atoma ugljenika, trifluormedl grupe, cijano grupe, alkoksi grupe koje imaju 1 do 8 atoma ugljenika, nitro grupe, amino grupe i/ili jedan ili više atoma halogena, pod uslovom da Rjne može da predstavlja nesupstituisanu fenil-grupu vezanu preko Ci-4-alkilen jedinice; u datom slučaju, u obliku pojedinačnih optičkih izomera, smeša pojedinačnih enantiomera ili racemata, i u obliku slobodnih baza ili odgovarajućih adicionih soli sa kiselinama, koje su farmakološki prihvatljive.
2. Jedinjenja opštoj formuli I, prema zahtevu 1, gde A označava aXioznačava O; X3označava -XrCH2; X4označava-CH^j; Rioznačava CRjI^A^, C(CH3)2R6; R2 označava H, OH, 0-(CrC6)-alkil; R3označava H; R, označava CH3, CH2OH; R5označava H, CH3, CH2OH, a Rti R5, zajedno mogu takođe da obrazuju i Cj-Cg-alkilen-grupu; Rfioznačava CH2OH, COOH, COO(C,-C4)-alkil, CONR9R,0, CH2NR9R1(); R7označava H; R^ označava H; R9označava H, Ci-Cg-alkil; Riooznačava H ili Cr6-alkil, a R9i Rio, zajedno mogu da predstavljaju i C4-6-alkilen-grupu; Ar3označava aril-grupu, u datom slučaju, mono- ili polisupstituisanu sa hidroksi ili sa hidroksi i Ci.g-alkil grupom; u datom slučaju, u obliku pojedinačnih optičkih izomera, smeša pojedinačnih enantiomera ili racemata, kao i u obliku slobodnih baza ili odgovarajućih adicionih soli sa kiselinama, koje su farmakološki prihvatljive.
3. 4-[[3-[[4-[l-(4-hidroksifenil)4-metiletil]-fenoksi]meti^ benzenkarboksimidamid hidrohlorid.
4. Postupak za pripremanje jedinjenja prema opštoj formuli I,naznačen time što imido estar, opšte formule II u kojoj Rjdo R4i A imaju značenje navedeno u zahtevu 1, a R prvenstveno označava Ci-Cg-alkil-ostatak ili benzil, reaguje sa amonijakom, u organskom rastvaraču, prvenstveno u polarnom organskom rastvaraču, naročito je pogodno u metanolu, etanolu ili propanolu, na temperaturama između 0°C i temperature ključanja reakcione smeše, prvenstveno između sobne temperature i oko 100°C, odn. temperature ključanja, ukoliko je ona niža.
5. Postupak prema zahtevu 4,naznačen time,što se kao polazni materijal umesto imido estra, opšte formule II, koristi odgovarajući hlorid imida kiseline.
6. Postupak za pripremanje jedinjenja prema opštoj formuli I, u kojoj je A, preko 0 povezan sa bar jednim prstenastim sistemom,naznačen time,što fenol formule III u kojoj Z označava OH, a Rh R2i R3imaju značenje navedeno u zahtevu 1, reaguje sa jedinjenjem opšte formule IV, u kojoj A ima značenje navedeno u zahtevu 1, a L predstavlja nukleofugnu grupu koja se odvaja, u aprotičnim rastvaračima, kao dimetilsulfoksid, dimetilformamid, acetonitril ili u alkoholima, kao metanol, etanol ili propanol, uz dodatak baze, prvenstveno karbonata metala, hidroksida metala ili hidrida metala, na temperaturama između 0 i 140°C, odn. temperature ključanja reakcione smeše, pri čemu fenoli, alternativno može biti unet u obliku svojih soli, prvenstveno soli alkalnih metala, a kao nukleofugna grupa koja se odvaja uzima se prvenstveno halogen, a naročito je pogodan Br ili Cl.
7. Postupak za pripremanje jedinjenja prema opštoj formuli I, u kojoj je A, preko 0, povezan sa bar jednim prstenastim sistemom,naznačen time,što fenol, opšte formule V u kojoj Z ima značenje navedeno u zahtevu 6, reaguje sa jedinjenjem formule VI: u kojoj A, Ri, R2, R3i L imaju značenje navedeno u zahtevu 1, u aprotičnim rastvaračima, kao dimetilsulfoksid, dimetilformamid, acetonitril ili u alkoholima, kao metanol, etanol ili propanol, uz dodatak baze, prvenstveno karbonata metala, hidroksida metala ili hidrida metala, na temperaturama između 0 i 140°C, odn. temperature ključanja reakcione smeše, pri čemu fenoli može alternativno da bude unet u obliku svojih soli, prvenstveno soli alkalnih metala, a kao nukleofugna grupa koja se odvaja uzima se prvenstveno halogen, a naročito je pogodan Br ili Cl.
8. Postupak za pripremanje jedinjenja prema opštoj formuli I,naznačen time, što se amidoksim, opšte formule VII u kojoj A i Rjdo R3imaju značenje navedeno u zahtevu 1, redukuje, prvenstveno katalitičkim putem u prisustvu Raney-nikla, u inertnom polarnom rastvaraču, prvenstveno u nižem alkoholu, naročito je pogodan metanol, pod povišenim pritiskom, prvenstveno pritiskom od 5 bar.
9. Farmaceutski preparati,naznačeni time,što sadrže jedinjenje prema nekom od zahteva 1 do 3 i njihove adicione soli sa kiselinama, pored uobičajenih pomoćnih i nosećih supstanci.
10. Jedinjenja, prema jednom od zahteva 1 do 3, za primenu kao lek.
11. Primena jedinjenja, prema jednom od zahteva 1 do 3, za pripremanje leka sa LTB4-antagonističnim deiovanjem.
12. Primena jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 3, za pripremanje leka za terapeutsko lečenje artritisa, astme, hroničnih obstruktivnih oboljenja pluća, kao hronični bronhitis, psorijaze, ulceroznog kolitisa, gastro- i enteropatija indukovanih nesteroidnim antiflogisticima, cistične fibroze, Alchajmerove bolesti, šoka, reperfuzionih oštećenja/ishemija, ateroskleroze, multipne skleroze.
YU63696A 1995-12-13 1996-12-02 Novi fenilamidin-derivati, postupak za njihovo pripremanje i njihova primena kao lekova RS49503B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19546452A DE19546452A1 (de) 1995-12-13 1995-12-13 Neue Phenylamidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstelung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU63696A YU63696A (sh) 1999-07-28
RS49503B true RS49503B (sr) 2006-10-27

Family

ID=7779950

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU63696A RS49503B (sr) 1995-12-13 1996-12-02 Novi fenilamidin-derivati, postupak za njihovo pripremanje i njihova primena kao lekova

Country Status (35)

Country Link
US (1) US6127423A (sr)
EP (1) EP1015421B1 (sr)
JP (1) JP4334016B2 (sr)
KR (1) KR100475207B1 (sr)
CN (1) CN100366606C (sr)
AR (1) AR005034A1 (sr)
AT (1) ATE263144T1 (sr)
AU (1) AU716473B2 (sr)
BG (1) BG64020B1 (sr)
BR (1) BR9611949A (sr)
CO (1) CO4750814A1 (sr)
CZ (1) CZ291860B6 (sr)
DE (2) DE19546452A1 (sr)
DK (1) DK1015421T3 (sr)
EE (1) EE04371B1 (sr)
ES (1) ES2218609T3 (sr)
HR (1) HRP960583B1 (sr)
HU (1) HUP9903733A3 (sr)
IL (2) IL123900A0 (sr)
MX (1) MX9803672A (sr)
MY (1) MY120683A (sr)
NO (1) NO311353B1 (sr)
NZ (1) NZ325235A (sr)
PE (1) PE23198A1 (sr)
PL (1) PL186720B1 (sr)
PT (1) PT1015421E (sr)
RS (1) RS49503B (sr)
RU (1) RU2184726C2 (sr)
SI (1) SI1015421T1 (sr)
SK (1) SK282212B6 (sr)
TR (1) TR199801039T2 (sr)
TW (1) TW438746B (sr)
UA (1) UA57013C2 (sr)
WO (1) WO1997021670A1 (sr)
ZA (1) ZA9610460B (sr)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19636689A1 (de) 1996-09-10 1998-03-12 Boehringer Ingelheim Kg Neue Benzamidinderivate
DE19637123A1 (de) * 1996-09-12 1998-03-19 Boehringer Ingelheim Kg Neue Pyranosidderivate
DK1043310T3 (da) * 1997-11-20 2004-10-25 Teijin Ltd Biphenylamidinderivater
ID24720A (id) 1997-12-12 2000-08-03 Novartis Ag Senyawa amidino tersubstitusi dalam perawatan penyakit gangguan paru-paru kronis
US6635668B1 (en) * 1998-07-22 2003-10-21 The University Of North Carolina At Chapel Hill Imidazoline receptor binding compounds
KR100473966B1 (ko) * 1998-12-14 2005-03-08 에프. 호프만-라 로슈 아게 페닐글리신 유도체
US6528491B2 (en) 2000-10-24 2003-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pyranoside derivatives
DE10052333A1 (de) * 2000-10-24 2002-05-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Sulfooxybenzamide
US6489359B2 (en) 2000-10-24 2002-12-03 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Sulphoxybenzamides
JP2004523512A (ja) * 2001-01-16 2004-08-05 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト ムチン遺伝子の増大された発現により生じる疾患の治療及び／又は予防のためのｌｔｂ４アンタゴニストの使用
JP2005502630A (ja) * 2001-07-14 2005-01-27 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト Ｌｔｂ４拮抗薬を含有する医薬製剤
US20030119901A1 (en) * 2001-07-14 2003-06-26 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical formulation containing an LTB4 antagonist
EA200400135A1 (ru) * 2001-08-31 2004-08-26 Ньюрочем ( Интернэшнл) Лимитед Применение производных амидинов для лечения амилоидоза
RS20050390A (sr) * 2002-11-26 2008-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg., Farmaceutska kompozicija koja obuhvata ltb4 antagonist i koks-2 inhibitor ili kombinovani koks1/2 inhibitor
US7262223B2 (en) * 2004-01-23 2007-08-28 Neurochem (International) Limited Amidine derivatives for treating amyloidosis
WO2018207950A1 (ja) * 2017-05-12 2018-11-15 横山　茂之 クラスａ ｇｐｃｒ結合性化合物改変体

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5246965A (en) * 1991-06-11 1993-09-21 Ciba-Geigy Arylethers, their manufacture and methods of treatment
CA2427890A1 (en) * 1992-02-05 1993-08-19 Ralf Anderskewitz New amidine derivatives, the preparation and use thereof
DE4309285A1 (de) * 1993-03-23 1994-09-29 Boehringer Ingelheim Kg Heterocyclen enthaltende Amidinderivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE4424714A1 (de) * 1994-07-13 1996-01-18 Boehringer Ingelheim Kg Neue chemische Verbindung, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arnzneistoff

Also Published As

Publication number Publication date
EP1015421A1 (de) 2000-07-05
PL186720B1 (pl) 2004-02-27
NZ325235A (en) 2000-01-28
NO982708L (no) 1998-06-12
HUP9903733A3 (en) 2000-07-28
NO982708D0 (no) 1998-06-12
KR19990072100A (ko) 1999-09-27
IL123900A (en) 2006-07-05
JP4334016B2 (ja) 2009-09-16
PE23198A1 (es) 1998-05-13
KR100475207B1 (ko) 2005-09-02
MY120683A (en) 2005-11-30
AR005034A1 (es) 1999-04-07
RU2184726C2 (ru) 2002-07-10
HK1016575A1 (en) 1999-11-05
JP2000502333A (ja) 2000-02-29
YU63696A (sh) 1999-07-28
DE59610963D1 (de) 2004-05-06
IL123900A0 (en) 1998-10-30
ES2218609T3 (es) 2004-11-16
BR9611949A (pt) 1999-03-30
AU1369997A (en) 1997-07-03
AU716473B2 (en) 2000-02-24
CO4750814A1 (es) 1999-03-31
CZ183698A3 (cs) 1998-11-11
CN100366606C (zh) 2008-02-06
TR199801039T2 (xx) 1998-08-21
NO311353B1 (no) 2001-11-19
CN1204315A (zh) 1999-01-06
TW438746B (en) 2001-06-07
UA57013C2 (uk) 2003-06-16
MX9803672A (es) 1998-09-30
HRP960583B1 (en) 2002-02-28
SK77098A3 (en) 1998-11-04
ZA9610460B (en) 1998-06-10
SI1015421T1 (sl) 2004-06-30
EE9800145A (et) 1998-10-15
EE04371B1 (et) 2004-10-15
SK282212B6 (sk) 2001-12-03
BG64020B1 (bg) 2003-10-31
ATE263144T1 (de) 2004-04-15
US6127423A (en) 2000-10-03
BG102395A (en) 1999-01-29
HUP9903733A2 (hu) 2000-03-28
EP1015421B1 (de) 2004-03-31
DK1015421T3 (da) 2004-07-05
PL327171A1 (en) 1998-11-23
WO1997021670A1 (de) 1997-06-19
PT1015421E (pt) 2004-08-31
CZ291860B6 (cs) 2003-06-18
HRP960583A2 (en) 1998-02-28
DE19546452A1 (de) 1997-06-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS49503B (sr) Novi fenilamidin-derivati, postupak za njihovo pripremanje i njihova primena kao lekova
CA2271276C (en) Pure enantiomer basic aryl-cycloalkyl-hydroxycarboxylic acid esters, process for preparing the same and their use in medicaments
US6114335A (en) Benzoylguanidine derivatives, process for their preparation their use in the preparation of medicines
CA2345006C (en) New benzoylguanidine derivatives with advantageous properties, processes for preparing them and their use in the production of pharmaceutical compositions
CA2234611C (en) New phenylamidine derivatives, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US6323207B1 (en) Benzoylguanidine derivatives
HK1016575B (en) Phenylamidine derivatives, a process for preparing the same and their use as medicaments
MXPA01001900A (en) Benzoylguanidine derivatives with advantageous properties, method for producing them and their use in the production of medicaments