RS49588B - Derivati benzopirana koji poseduju leukotrien-antagonističko dejstvo - Google Patents

Derivati benzopirana koji poseduju leukotrien-antagonističko dejstvo

Info

Publication number
RS49588B
RS49588B YUP-407/98A YU40798A RS49588B RS 49588 B RS49588 B RS 49588B YU 40798 A YU40798 A YU 40798A RS 49588 B RS49588 B RS 49588B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
formula
group
benzopyran
oxo
Prior art date
Application number
YUP-407/98A
Other languages
English (en)
Inventor
Germano Carganico
Casellas David Mauleon
Avellana Jaime Pascual
Perez Louisa Garcia
Benet Albert Palomer
Original Assignee
Laboratorios Menarini S.A.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratorios Menarini S.A., filed Critical Laboratorios Menarini S.A.,
Publication of YU40798A publication Critical patent/YU40798A/sr
Publication of RS49588B publication Critical patent/RS49588B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/54—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition of compounds containing doubly bound oxygen atoms, e.g. esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/24—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

Jedinjenje formule I, gde A je atom kiseonika ili sumpora ili je metilen grupa; B može da bude: a) benzofuziran heterocikl gde: -U je atom sumpora ili kiseonika ili NR5 grupa, gde R5 je vodonik ili (C1-C4)-alkil, R5 grupa je po izboru supstituisana sa supstituentom koji sadrži A gde pomenuti supstituent je vezan u položaju 1 benzofuziranog heterocikla; - Z i Y predstavljaju dva atoma ugljenika koji su vezani zajedno pomoću jednostruke veze ili pomoću dvostruke veze; - T je jednostruka veza, metilen grupa ili karbonil grupa; i gde - supstituent koji sadrži A je vezan na neki od mogućih položaja 1-, 2-, 3- ili 4- benzofuziranog heterocikla; - supstituent koji sadrži C je vezan na položaj 6- ili 7-, benzofuziranog heterocikla; b) fenil grupa gde supstituent koji sadrži C je vezan na fenil grupu u položajima 3-, 4- ili 5-; -C je diradikal koji predstavlja: a) kada B je benzofuziran heterocikl, -CSNR7-, -SO2NR7-, -CH2O-, -CH=CH- grupu gde R7 je vodonik ili metil; b) kada B je fenil grupa, -SO2NR7, -CH2O-, -CH=CH- grupu gde R7 je vodonik ili metil; - D je 5-tetrazolil ili –COOR8 grupa, gde R8 je vodonik, (C1-C4)-alkil ili fenilalkil grupa koja sadrži manje od 10 atoma ugljenika; - R1, R2, R3, R4 i R6 su nezavisno vodonik, halogen, (C1-C4)-alkil, -OCH3 ili –OH; - m i n su celi brojevi od 0 do 4; isto kao i njegovi solvati i farmaceutski prihvatljive soli i svi njegovi mogući stereoizomeri i njihove smeše. Prijava sadrži još 18 patentnih zahteva.

Description

Predmetni pronalazak se odnosi na nove derivate benzopirana, na njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvate i na farmaceutske preparate koji ih sadrže, koji poseduju leukotrien-antagonističko dejstvo. Predmetni pronalazak se takođe odnosi na postupak za dobivanje novih derivata benzopirana kao i na njihovu terapeutsku prirnenu.
Stanje tehnike
Dobro je poznato da većina ejkozanoida, prostaglandina, leukotriena i sličnih jedinjenja se izvodi iz masne kiseline koja ima 20 ugljenika i 4 nezasićenosti, nazvane arašidonska kiselina (AA), koja fundamentalno esterifikuje hidroksil u položaju 2 glicerola fosfolipida koji su sadržani u ćelijskim membranama. AA se oslobađa iz fosfolipida koji je sadrži pomoću dejstva lipaze, fosfolipaze A, (PLA2)("CSC Handbook of Eicosanoids and RelatedLipids"vol. II, Ed. A.L.VVillis, CRC PRESS Inc., Florida (1989)). Posle pošto bude oslobođena AA se metobolizuje kod sisara uglavnom pomoću dva različita puta ili enzimska sistema. Preko ciklooksigenaze ova proizvodi prostaglanidine i tromboksane, od kojih najznačajni su PGE-, i TxA2, koji direktno učestvuju u inflamaciji (HIggs et al.Annals of Clinical Research,16, 287 (1984)). Preko lipoksigenaze ovi proizvodi leukotriene, od kojih najznačajniji je LTB4i peptid-leukotriene LTC4, LTD4i LTE4. Svi ovi su takođe zahvaćeni u inflamatornim reakcijama, koje pokazuju hemotaktičke aktivnosti, stimulisanje sekrecije lizosomskih enzima i igraju značajnu ulogu u neposrednim hipersenzitivnim reakcijama (Bailev i Casey,Ann. Rep. Med. Chem.,17, 203 (1982)). Leukotrien LTB4je jak hemotaktički agens koji podpomaže infiltrciju leukocita i zatim njihovu degranulaciju. (Salmon et al.,Prog. Drug Res.,37, 9 (1991)). Široko je pokazano da LTC4i LTD4poseduju jako stežuće dejstvo na humane bronhije (Dahlen etal., Nature,288, 484 (1980)), što izaziva obstrukciju vazdušnih puteva pomoću inflamacije i mukusne proizvodnje (Marom et al.,Am. Rev. Resp. Dis., 126,449 (1982)), tako da učestvuju u patogenezi bronhijalne astme, hroničnog bronhitisa, alergijskog rinitisa, i tako dalje. Peptid-leukotrieni takođe doprinose krvnoj ekstravazaciji koja je izazvana putem povećanja vaskularne permeabilnosti (Camp et al.,Br. J. Pharmacol.,8CL 497 (1983)) i učestvuju u nekim inflamatomim obolenjima, takvim kao što je atopični ekcem i psorijaza. Sa druge strane, više efekata peptid-leukotreina na humani kardiovaskularni sistem je bilo opaženo; oni su uglavnom učestvovali u patologijama izhemisjke kardiopatije. Ova veza je bila potvrđena pomoću činjenice da koronarne arterije mogu da proizvode ove izazivače (Piomelli et al.,J. Clin. Res.,33, 521A (1985)). Ovi efekti zajedno sa jakim kontrakcijama koje su opažene u srčanom tkivu i koje su izazvane sa LTC4i LTD4sugeriraju da ovi izazivači mogu da doprinesu i drugim kardivaskularnim poremećijama, takvim kao što su koronarni spazam, srčana anafilaksa, cerebralni edem i endotoksični šok.
Iz onoga što je napred rečeno sledi da kontrola biološke aktivnosti leukotriena preko jedinjenja koja inhibiraju njihovo oslobađanje ili antagonizu njihovih efekata, predstavlja nov racionalan pristup prevenciji, eliminaciji ili poboljšanju raznih alergijskih, anafilaktičkih i trombotičnih stanja u kojima učestvuju takvi izazivači.
U literaturi su opisana izvesna jedinjenja koja mogu da budu razmatrana kao strukturno slična jedinjenjima predmetnog pronalska, koja imaju čak šta više inhibitorsko dejstvo na leukotriene. TodaM. etal. opisali suN-[4-okso-2-(lH-5-tetrazolil)-4H-l-benzopiran-8-il]-4-(4-fenilbutoksi)benzamid i njegove derivate (EP 173516) kao jake leukotrien antagoniste. Svi ovi derivati imaju amidnu ili tioamidnu grupu u svojoj strukturi kao most između liofilnog dela i karbocikla koji sadrži kiselinski deo. Čak šta više, jedinjenja opisana u predmetnom pronalasku, pored drugih funkcionalnih grupa kao mostove između drugih lipofilnih i polarnih delova, mogu da imaju takođe amide u nekom takvim derivatima koji nisu uključeni u opštu formulu patenta Toda et al. Sa druge strane, derivati predmetnog pronalaska pokazuje prednost veoma velike oralne bioraspoloživosti zahvaljujući svojoj metaboličkoj i/ili hemijskoj stabilnosti.
Sa druge strane, Huang F. C. et al. (US 4977162 i US 5082849) opisuju 4-okso-7-[[3-(2-hinohnilmetoksi)fenil]metiloks i] -2-( 1 H-5-tetrazolil)-4H-1 -benzopraninjegovederivate kao moćne leukotrien antagoniste. Sva pomenuta jedinjenja su derivati hinoiina koji sadrže etre, tioetre, sulfokside, sulfone, amide, ketone, vinilene i amine kao mostove između hromanskog heterocikla ili njegovog ekvivalenta sa kiselinksom funkcijom i liofilnog dela koji sadrži hinolin. Stoga takva jedinjenja razlikuju se od onih iz predmetnog pronalaska u tome što ova sadrže hinolin u svojim opštim formulama, to jest heterocikl koji nikada nije prisutan u opštim formulama i zahtevima predmetnog pronalaska.
Međutim, dobivanje jedinjenja sa visokom leukotrien antagonističkom aktivnošću i dobrom oralnom bioraspoloživošću je još nerešiv problem u brojnim antagonsitima sve do danas. Predmetni pronalazak sada obezbeđuje serije novih jedinjenja koja pokazuju napred pomenuto antagonističko dejstvo, koja pokazuju dobru oralnu absorpciju i primenljiva su
u terapiji.
Opis pronalaska
Predmetni pronalazak obezbeđuje nove derivate benzopirana opšte formule I,
gde
A je atom kiseonika ili sumpora ili je metilen grupa;
B može da bude:
a) benzofuziran heterocikl
gde:
- U je atom sumpra ili kiseonika ili NR<5>grupa, gde R<5>je vodonik ili (Cr C4)-alkil, R<s>grupa je po izboru supstituisana sa supstituentom koji sadrži A gde pomenuti supstituent je vezan u položaju 1 benzofuziranog heterocikla; - Z i Y predstavljaju dva atoma ugljenika koji su vezani zajedno pomoću jednostruke veze ili pomoću dvostruke veze; - T je jednostruka veza, metilen grupa ili karbonil grupa;
i gde
- supstituent koji sadrži A je vezan na neki od mogućih položaja 1-, 2-, 3-ili 4- benzofuziranog heterocikla; - supstituent koji sadrži C je vezan na položaj 6- ili 7-, benzofuziranog heterocikla; b) fenil grupa
gde supstituent koji sadrži C je vezan na fenil grupu u položajima 3-, 4- ili
5-;
- C je diradikal koji predstavlja:
a) kada B je benzofuziran heterocikl, -CONR<7->, -CSNR<7->, -S02NR<7->, -CH20-, -CH=CH- grupu gde R<7>je vodonik ili metil; b) kada B je fenil grupa, -S02NR<7>-,-CH20-, -CH=CH- grupu gdeR<7>jevodonik ili metil; -D je 5-tetrazolil ili -COOR<8>grupu, gde R<8>je vodonik, (CrC4)-alkil ili fenilalkil grupa koja sadrži manje od 10 atoma ugljenika; - R\R<2>,R<3>, R<4>i R<6>su nezavisno vodonik, halogen, (CrC4)-alkil, -OCH3ili -OH;
-m i n su celi brojevi od 0 do 4.
Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje postupak za dobivanje novih derivata benzopirana, isto kao i postupak za njegovu terapeutsku primenu.
Predmetni pronalazak se takođe odnosi na solvate i farmaceustki prihvatljive soli jedinjenja formule I, naročito na soli koje su predstavljene pomoću formule la,
gde M<+>je katjon alkalnog metala (na primer, Na<+>, K<+>) ili predstavlja jednu polovinu katjona zemno-alkalnog metala (na primer, 1/2 Ca<2+>, 1/2 Mg<2*>) ili katjon koji je izveden iz amina ili soli amonijuma (na primer, etanolamonijum, dietanolamonijum, trietanolamonijum, tris(hidroksimetil)metilamonijum).
Jedinjenja formule I mogu da imaju jedan ili više asimetričnih ugljenika u svojoj strukturi.
Predmetni pronalazak obuhvata sve moguće stereoizomere isto kao i njihove smeše.
Poželjna jedinjenja su ona gde R<1>i R<2>su vodonik, fluor ili hlor i D je 5-tetrazolil ili COOR<8>grupa, gde R<8>je vodonik, metil, etil ili benzil.
Poželjna jedinjenja su takođe ona gde B je benzofuziran heterocikl i C je -CO-NR<7->ili
-CH = CH- grupa.
Dalja poželjna jedinjenja su ona opšte formule I gde B je fenil grupa i C je -CH = CH-,
-CH20- ili -S02NR<7->grupa.
Naročito poželjna su jedinjenja formule I gde R<3>je vodonik ili metil, C je -CO-NR<7->ili -CH = CH- grupa, m i n su celi brojevi od 1 do 2, B je benzofuziran heterocikl gde Y-Z predstavlja dva atoma ugljenika koja su vezana pomoću dvostruke veze, T je jednostruka veza ili karbonil grupa i U je NR<5>grupa, gde R<5>je vodonik ili metil ili može da bude supstituisan sa supstituentom koji sadrži A, i gde supstituent koji sadrži C je vezan u položaju 6-, benzofuziranog heterocikla a supstituent koji sadrži A je vezan na položaju 1- ili položaj 2-, benzofuziranog heterocikla.
Takođe naročito su poželjna jedinjenja formule I gde R<3>je vodonik, R<4>je vodonik, fluor, hlor, metil ili metoksid, C je -CONR<7->ili -CH=CH-, m i n su celi brojevi od 1 do 2, B je benzofuziran heterocikl gde Y-Z predstavlja dva atoma ugljenika vezana pomoću jednostruke veze ili pomoću dvostruke veze, T je jednostruka veza ili metilen grupa i U je atom kiseonika, i gde supstituent koji sadrži C je vezan u položaju 6- benzofuziranog heterocikla a supstituent koji sadrži A je vezan u položaju 2- benzofuziranog heterocikla prema odbrojavanju koje je opisano napred.
Takođe naročito su poželjna jedinjenja opšte formule I gde C je -CH = CH-, -CH20- ili -S02NR<7->grupa, nje 0, m je ceo broj od 3 do 5 i Bje fenil grupa u kojoj supstituenti koji sadrže A i C su vezani na fenil grupu na odgovarajućemparapoložaju.
Najpoželjnija jedinjenja formule I predmetnog pronalaska su kao što sledi: 8-[2-(benziloksimetil)hromari-6-karboksamido]-4-okso-4H-l-benzopiran-2-karboksilna kiselina;
N-^-okso^-ClH-S-tetrazoli^^H-l-berizopiran-S-ill^-CbenziloksimetiOm-oman-e-karboksamid;
8-[2-(3-fenilpropil)riroman-6-karbok5amido]-4-okso-4H-l-berrzopiran-2-karb kiselina;
N-[4-okso-2-(lH-5-tetrazolil)-4H-l-benzopiran-8-il]-2-(3-fenilpropil)hroman-6-karboksamid;
8-[2-(beriziloksimetn^ karboksilna kiselina;
8-(2-benziloksimetil-2,3-dihidrobenzofuran-5-karboksamido)-4-okso-4H-l-benzopiran-2-karboksilna kiselina;
N-[4-okso-2-(lH-5-tetrazolil)-4H-l-benzopiran-8-il]-2-benziloksimetil-2,3-dMdrobenzomran-5-karboksarnid;
8-[2-(3-fenilpropil)-2,3-dihidrobenzofuran-5-karboksamido]-4-okso-4H-l-benzopiran-2-karboksilna kiselina;
N-[4-okso-2-(lH-5-tetrazolil)-4H-l-benzopiran-8-il]-2-(3-fenilpropil)-2,3-diliidrobenzofuran-5-karboksamid;
8-(2-benziltiometil-2,3-dMdrobenzofuran-5-karbokBarmdo)^-okso-4H-1 -benzopiran-2-karboksilna kiselina;
8-[2-(4'-fluorobenzUolffiim^ l-benzopiran-2-karboksilna kiselina;
N-[4-okso-2-( 1 H-5-tetrazolil)-4H-l -benzopiran-8-il] -2-(4'-fluorobenziloksimetil)-2,3-dim^robenzofuran-5-karboksamid;
8-[7-Woro-2-(3-fenilpropil)-2,3-dMdrobenzomran-5-karboksamido]-4-okso-4H-l-benzopiran-2-karboksilna kiselina;
8-[2-(3-fenilpropU)-2,3-ditadrobenzofc benzopiran-2-karboksilna kiselina;
8-[4-Woro-2-(3-fenilpropil)-2,3-dMdrobenzomran-5-karboksamido]-4-o benzopiran-2-karboksilna kiselina;
8-[6-Uoro-2-(3-fenilpropil)-2,3-dihidrobenzomran-5-karboksamido]-4-olcso-4H-l-benzopiran-2-karboks ilna kiselina;
N-[4-okso-2-( 1 H-5-tetrazolil)-4H-1 -benzopiran-8-il]-1 -(4-fenilbutil)-3-metilindol-5-karboksamid;
8-[[4-(4-fenilbutoksi)fenU]metiloksi]-4-okso-4H-l-benzopiran-2-k^ kiselina;
8- [ [4-(4-fenilbutoks i) fenil] sulfonilamino] -4-okso-4H-1 -benzopiran-2-karboksilna kiselina;
8- [(E)-2- [4-(4-fenilbutoksi)fenil]eten-1 -il]-4-okso-4H-1 -benzopiran-2-karboksilna kiselina;
8-[(E)-2-[4-(4-fenilbutoksi)fenil]eten-l-il]-4-okso-2-(5-lH-tetrazolil)-4H-l-benzopiran;
8-[(E)-2-[4-[4-(4-fluorofenil)butoksi]fenil]eten-l-il]-4-okso-4H-l-benzopiran-2-kar boks ilna kiselina;
8-[(E)-2-[4-[4-(4-lfuorofenil)buto^^ benzopiran;
8-[(E)-2-[4-(4-fenilbutoksi)-2-fluorofenil]eten-l-il]-4-okso-4H-l-benzopiran-2-karboksilna kiselina;
8-[(E)-2-[2-(4'-lfuorobenziloksime 4H-1 -benzopiran-2-karboksilna kiselina;
8-[(E)-2-[2-(4'-fluorobera^
(5-lH-tetrazolil)-4H-l-benzopiran;
8-[(E)-2-[444-(4-MorofenU)butoksi]ferm]eten-1 -il]-4-okso-2-(5-1 H-tetrazolil)-4H-1 - benzopiran;
8~[(Ti)-2-[4~[4-(4-metnfe^ benzopiran;
8-[(E)-2-[4-[4-(4-metoksifenn)butoksfl^^ H-tetrazolil)-4H-1-benzopiran;
8-[(E)-2-[4-[4-[4-(izo-prop^ 4H-1-benzopiran;
8-[(E)-2-[4-[444-(terc-bum^ 4H-1-benzopiran;
8-[(E)-2-[4-[4-(4-Morofenil]propUoksi]fe^ 1-benzopiran;
8-[(E)-2-[4-[4-(4-fluorofen^ 1-benzopiran;
8-[(E)-2-[4-[4-(4-memfeml]propto^ 1-benzopiran;
8-[(E)-2-[4-[4-(4-metoksifenU]propfo 4H-1-benzopiran;
8-[(E)-2-[4-[4-[4-(/zo-propil)fenil]propiloksi]fenil]eten-l-il]-4-okso-2-(5-lH-tetrazolii)-4H-1-benzopiran;
8-[(E)-2-[4-[4-[4-(^rc-butil)fenil]propiloksi]fenil]eten-l-il]-4-okso-2-(5-lH-tetrazolil)-4H-l-benzopiran; isto kao i estri karboksilnih kiselina koji su opisani u primerima.
Prema predmetnom pronalasku, jedinjenja opšte formule su dobivena pomoću jednog od sledećih postupaka:
a)kada u opštoj formuli I, D je - COOR8,polazno jedinjenje opšte formule II,
gde R\ R<2>, A, B, C, m i n imaju napred pomenuta značenja, reaguje sa komercijalnim
jedinjenjem formule III,
gde R<9>je ostatak R<8>sa izuzetkom vodonika, u prisustvu alkoksida metala, takvog kao što je metoksid ili etoksid, u podesnom organskom rastvaraču, takvom kao što je konjugovan alkohol odgoavrajuće baze, etil etar, tetrahidrofuran ili njihove smeše, na temperaturi koja ide od 50°C do 85°C, tokom vremena između 3 i 18 časova. Dobiveno jedinjenje formule
IV,
se podvrgava tretmanu sa koncentrovanom ili razblaženom hlorovodoničnom kiselinom u podesnom rastvaraču, takvom kao što je etanol, metanol, tetrahidrofuran ili njihove smeše, na temperaturi koja ide od 25°C do temperature refluksa rastvarača, tokom vremena između 1 i 24 časa, radi dobivanja jedinjenja formule V, koje se podudara sa jedinjenjem formule I gde D je COOR<8>, ili kada D je COOH u formuli I, se prevodi u jedinjenje formule I pomoću uklanjanja grupe R<9>preko alkalne hidrolize pomoću tretiranja sa podesnom bazom, takvom kao što je litijum, natrijum ili kalijum hidroksid, u vodenom rastvoru u podesnom organskom rastvaraču, takvom kao stoje metanol, etanol ili tetrahidrofuran, na temperaturi koja ide između 0°C i temperature refluksa rastvarača, tokom vremena od 30 minuta do 18 časova.b) kada u opštoj formuli I, D je 5- tetrazolil grupa,polazno jedinjenje formule VI, gde R<1>, R<2>, A, B, C, m i n imaju napred pomenuta značenja, reaguje sa natrijum azidom u prisustvu umerene kiseline, takve kao što je amonijum hlorid ili piridinijum hidrohlorid, u podesnom rastvaraču, takvom kao što je N,N-dimetilformamid, na temperaturi koja ide između 25°C i temperature refluksa rastvarača, tokom vremena od 1 do 18 časova radi dobivanja jedinjenja formule VII,
koje se poklapa sa jedinjenjem formule I gde D je 5-tetrazolil grupa,
c) U alternativnom postupku zadobivanje jedinjenje opšte formule I gde C je
- CO- NR7-,polazno jedinjenje formule VIII,
gde R<1>, A, B, m i n imaju napred pomenuta značenja, reaguje sa jedinjenjem formule IX: gde R<2>i R<7>imaju napred pomenuta značenja i E može da bude ekvivalenat grupi D u formuli I ili, kada D u formuli I je COOH, tada E sadrži podesnu karboksi-zaštitnu grupu, na primer, metil, etil ili benzil estar. Reakcija između jedinjenja formule VTfl i IX se izvodi prvo pomoću pripremanja kiselinskog hlorida jedinjenja Vin pomoću reakcije sa viškom oksalil hlorida na temperaturi koja ide između 50° i 80°C tokom vremena između 30 minuta i 1,5 časa, koji zatim reaguje sa jedinjenjem formule IX u prisustvu baze, takve kao što je trietilamin, 4-dimetilaminopiridin ili piridin, u podesnom aprotičnom rastvaraču, takvom kao što su hloroform, metilen hlorid ili N,N-dimeilformamid, na temperaturi koja ide između 0°C i 40°C i tokom vremena između 3 do 24 časova. Dobiveno jedinjenje formule X, koja se poklapa sa jedinjenjem formule I gde C je -CONR<7->, ili se prevodi u jedinjenje formule I gde C je -CONR<7->pomoću uklanjanja nekih COOH-zaštitnih grupa koje su prisutne u E; kada E je, na primer, metil ili etil estar, ove grupe mogu da se ukloni pomoću alkalne hidrolize kao što je opisano napred za dobivanje jedinjenja formule I gde D = COOH kada se polazi od jedinjenja formule V. d) U postupku dobivanjajedinjenja opšte formule I gde C je - CH20-,polazno jedinjenje formule XI, gde R1, A, B, m i n imaju napred pomenuta značenja a X je atom hlora ili broma ili alkil-ili aril-sulfonat grupa, reaguje sa jedinjenjem formule XII, gde R<2>i E imaju napred pomenuta značenja, u prisustvu baze, takve kao što je bidroksid alkoksid ili karbonat metala u podesnom rastvaraču, takvom kao što je etanol, metanol, N,N-dimetilformamid, na temperaturi koja ide između 25°C i 80°C, tokom vremena između 5 i 48 časova. Dobiveno jedinjenje formule XIII,
koje se poklapa sa jedinjenjem formule I gde C je -CH20-, ili se prevodi u jedinjenje formule I gde C je -CH20- pomoću uklanjanja nekih COOH-zaštitnih grupa koje su prisutne u E, tako kada E je, na primer, metil ili etil estar, ove grupe mogu da uklone
pomoću alkalne hidrolize kao što je opisano napred za dobivanje jedinjenja formule I gde D = COOH kada se polazi od jedinjenja formule V. e) U postupkudobivanja jedinjenja opšte formule I gde C je - SOjNR7- i A je atom kiseonika ili sumpora,polazno jedinjenje formule XIV, gde R<2>, R<7>, B, Ein imaju napred pomenuta značenja i A je atom kiseonika ili sumpora, reaguje sa jedinjenjem formule XV, gde R<1>, X i m imaju napred pomenuta značenja. Reakcija između jedinjenja formule XIV i jedinjenja formule XV se izvodi tako što se prvo priprema so jedinjenja formule XIV pomoću reakcije sa bazom podesnom za pk, alkohola ili tiola, takvom kao što je hidrid, alkoksid, hidroksid ili karbonat metala u podesnom rastvaraču, takvom kao što je N,N-dimetilformamid ili tetrahidrofuiran na temperaturi koja ide između 25°C i 80°C, tokom vremena između 2 i 28 časova. Dobiveno jedinjenje XVI,
koja se poklapa sa jedinjenjem formule I gde C je -S02NR<7->i A je atom kiseonika ili sumpora, ili se prevodi u jedinjenje formule I gde C je -S02NR<7->i A je atom kiseonika ili sumpora pomoću uklanjanja COOH-zaštitnih grupa koje su prisutne u E, tako kada E je, na primer, metil ili etil estar, ove grupe mogu da budu uklonjene pomoću alkalne hidrolize kao što je opisano za dobivanje jedinjenja formule I gde D = COOH polazeći od V.
f)Jedinjenja opšte formule I gde C je - CSNR7-se dobivaju polazeći od jedinjenja formule I gde A je -CONR<7->pomoću tretiranja saLawesson- ovxmreagensom u uslovima
koji su opisani u literaturi (Clausen K. et al.,Tetrahedron,1081, 37, 3635).
Kada se želi specifična so opšte formule Ia, jedinjenje formule I može da se tretira sa bazom ili izmenjivačem jona podesnim za ovu svrhu, prema uobičajerrim hemijskim postupcima. Tako, na primer, jedinjenje formule I može da se tretira sa natrijum hidroksidom ili tris(hidroksimetil)metilaminom u podesnom rastvaraču, takvom kao što su smeše voda-metanol ili etanol tokom vremena od 15 minuta do 2 časa, na temperaturi koja ide između 25°C i temperature refluksa rastvarača.
Polazno jedinjenje formule VI može da se dobije polazeći od jedinjenja formule V preko postupka prikazanog u Šemi 1.
U ovoj sekvenci, jedinjenje formule VI može da se dobije pomoću dehidracije karboksamida formule XVII, na primer, sa fosfor oksihloridom, u rastvaraču takvom kao što je N,N-dimetilformamid, na temperaturi koja ide između 0° i 50°C, tokom vremena od 3 do 24 časa (stupanj 2). Karboksamid XVII može da se dobije pomoću aminolize estra V, na primer, pomoću tretmana sa gasovitim amonijakom u podesnom rastvaraču, takvom kao što je metanol, etanol, tetrahidrofuran ili njihova smeša, na temperaturi koja ide od - 30°C do 25°C tokom vremena od 15 minuta do 24 časa (stupanj 1).
Polazno jedinjenje formule Ha, t.j. opšte formule II gde C je -CO-NR<7->, može da se dobije, na primer, pomoću reakcije jedinjenja VIII sa jedinjenjem formule XVIII,
gde R<2>i R<7>imaju napred data značenja, što je dalje praćeno istim postupkom kao što je opisano za dobivanje jedinjenja formule X polazeći od jedinjenja formula VIII i IX.
Polazno jedinjenje formule Ilb, t.j. formule H gde C je -CH=CH-, može da se dobije, na primer, preko postupka koji je prikazan u Šemi 2.
U ovoj sekvenci, polazno jdinjenje formule XX može da se dobije, na primer, pomoćuWittig- overeakcije između jedinjenja XIX i komercijalne metilfosfonijum soli u prisustvu podesne baze takve kao što je butil litijum, natrijum amid ili litijum bis(trimetilsilil)amid u inertnom rastvaraču, takvom kao što je tetrahidrofuran ili etil etar, na temperaturi koja ide između 0°C i 25°C i tokom vremena od 45 minuta i 36 časova (stupanj 3).
Jedinjenje Ilb može da se dobije pomoću reakcije jedinjenja formule XX sa jedinjenjem formule XXI u uobičajerum uslovima za reakciju ubacivanja olefina koja je katalizovana pomoću paladijum (0) kompleksa( Heck- ovareakcija). Tada reakcija između jedinjenja formule XX i jedinjenja formule XXI se izvodi u prisustvu paladijum (II) acetata i trietilamina u podesnom rastvaraču, takvom kao što je acetonitril, na temperaturi refkluksa
rastvarača i tokom vremena od 10 do 48 časova (stupanj 4).
Polazno jedinjenje formule Vffla, t.j. jedinjenje opšte formule VIII gde B je benzofuziran heterocikl
gde R<3>, R\ Y-Z i T imaju napred pomenuta značenja, U je atom kiseonika ili sumpora i -COOH grupa je vezana na benzenski prsten u para pložaju u odnosu na U atom, može da se dobije, na primer, polazeći od jedinjenja formule XXII, gde R\ R\ Y-Z, T i n imaju napred pomenuta značenja i G je vodonik, atom hlora ili broma ili grupa COOR<9>, gde R<9>predstavlja grupe defrnisane napred, i prateći neki od sintetičkih postupaka koji su prikazani u Šemi 3.
U ovoj se sekvenci jedinjenje formule XXV sa A = kiseonik, gde R<1>, R<3>, R\ T,Y-Z, G, min predstavljaju grupe i vrednosti koje su defrnisane napred i U predstavlja atom kiseonika ili sumpora, se dobiva, na primer, pomoću podvrgvanja jedinjenja formule XXII dejstvu baze, takve kao stoje natrijum hidrid ili kalijum hidrid i zatim reagovanjem proizvoda sa jedinjenjem formule XXIV, koje je komercijalno ili lako dostupno preko sličnih hemijskih postupaka, gde R<1>predstavlja grupe defrnisane napred i M je, kada A je atom kiseonika broma ili hlora ili alkil- ili aril- sulfonat grupa, u podesnom organskom rastvaraču, takvom kao što je benzen, N,N-dimetilformamid ili tetrahidrofuran, na temperaturi koja ide između 0°C i 25°C, tokom vremena od 3 do 24 časova (stupanj 6).
Jedinjenje XXV gde A je sumpor može da se dobije, na primer, pomoću reakcije jedinjenja formule XXIII, gde R<3>, R<4>, G i n imaju napred pomenuta značenja i TfO predstavlja trifluorometansulfonat grupu, sa jedinjenjem formule XXIV, gde M je SH grupa (tiol), koje je komercijalno ili lako dostupno preko sličnih hemijskih postupaka, u prisustvu baze, takve kao što je kalijum hidroksid, natrijum metoksid ili natrijum etoksid, u podesnom rastvaraču, takvom kao što je etanol, metanol, dimetilsulfoksid ili N,N-dimetilformamid, na temperaturi koja ide od 0°C do 25°C, tokom vremena od 4 do 24 časa (stupanj 7).
Jedinjenje formule XXV gde A je metilen grupa se dobiva pomoću reakcije jedinjenja formule XXIII, gde R<3>, R<4>, G i n imaju napred pomenuta značenja, sa jedinjenjem formule XXIV gde M je MgBr grupa, u prisustvu katalitičkih količina soli bakra (I), u podesnom rastvaraču, takvom kao stoje etil etar ili tetrahidrofuran, na temperaturi između 0°C i temperature refluksa rastvarača i tokom vremena od 2 do 24 časa (stupanj 7). Jedinjenje formule XXIV sa M = MgB3 se dobiva polazeći od komercijalnog bromida i magnezijuma, što je dalje praćeno sa postupcima koji se koriste sa dobivanjeGrignard-ovih reagenasa.
Jedinjenje formule XXIII se dobiva polazeći od jedinjenja formule XXII pomoću reakcije sa trifluoromeatnsulfonslđm anhidridom u prisustvu piridina ili trietilamina u metilen hloridu, na temperaturi između -10°C i 25°C i tokom vremena od 4 do 24 časa (stupanj 5).
Jedinjenje formule VHIa može da se dobije polazeći od jedinjenja formule XXV gde G je grupa COOR<9>(stupanj 8) preko alkalne hidrolize kao što je opisano za dobivanje jedinjenja formule I gde D = COOH polazeći od V.
Jedinjenje formule VHIa može da se dobije polazeći od jedinjenja formule XXV gde G je vodonik, njegovim podvrgavanjem uslovima zaVilsmeier- Haack- ovureakciju i zatim oksidacijom dobivenog aldehida formule XXVI do odgovarajuće karboksilne kiseline pomoću, na primer,Jones- ovogreagensa. Jedinjenje formule XXVI se tako dobiva pomoću reakcije jedinjenja formule XXV sa fosfor oksihloridom u N,N-dimetil-formamidu ili N-metilfomanilidu na temperaturi između 25°C i 100°C i tokom vremena od 1 do 24 časa (stupanj 9). Tretiranje jedinjenja formule XXVI sa hrom trioksidom se vrši u prisustvu sumporne kiseline i vode u podesnom rastvaraču, takvom kao što je aceton na temperaturi između 0° i 25°C i tokom vremena od 4 do 24 časa radi dobivanja jedinjenja formule VHIa (stupanj 10).
Jedinjenje formule VITIa može takođe da se dobije polazeći od jedinjenja formule XXV gde G je atom hlora ili broma pomoću supstitucije halogena sa nitril grupom u uslovimaRosenmud- von Braunreakcije i zatim hidrolizom nitril grupe u karboksilnu kiselinu. Tako, jedinjenje formule XXVII se dobiva pomoću reakcije jedinjenja formule XXV gde G je atom hlora ili broma sa bakar (I) cijanidom u podesnom visko-ključajućem rastvaraču, takvom kao stoje N-metilpirolidinon, na temperaturi koja ide od 150°C do 230°C, tokom vremena od 2 do 18 časova (stupanj 11). Alternativno, jedinjenje formule XXVII gde A je kiseonik može da se dobije po obrnutom redosledu gde se izvode stupnjevi 6 i 11. Konačno, jedinjenje formule VHIa može da se dobije polazeći od jedinjenja formule XXVII pomoću alkalne hidrolize u prisustvu natrijum ili kalijum hidroksida u podesnom rastvaraču, takvom kao što je etanol, tetrahidrofuran ili dioksan, na temperaturi između 25°C i temperature refluksa rastvarača, tokom vremena od 2 do 24 časa (stupanj 12).
Polazno jedinjenje formule VHIb,
t.j. opšte formule VIII gde B je benzofuziran. heterocikl, gde R\ R<4>, Y-Z i T imaju napred pomenuta značenja, U je atom kiseonika ili sumpora i -COOH grupa je vezana na položaj 7- benzofuziranog heterocikla, može da se dobije iz jedinjenja formule XXVIII,
gde G je atom hlora ili broma, prateći isti sintetički postupak kao onaj što je opisan za dobivanje jedinjenja VHIa polazeći od jedinjenja formule XXV prema stupnjevima (11) i (12).
Jedinjenje formule XXVIII može da se dobije polazeći od jedinjenja XXIX,
gde R<3>, R<4>, T, Y-Z i n imaju napred pomenuta značenja, Uje atom kiseonika ili sumpora
i G je atom hlora ili broma, preko jednog od sintetičkih postupaka koji su opisani napred za dobivanje jedinjenja formule XXV polazeći od jedinjenja formule XXII.
Polazno jedinjenje formule VIIIc, t.j. opšte formule VIII gde B je benzofuziran heterocikl,
gde U je atom azota N-supstituisan sa supstituentom koji sadrži A, T i jednostruku vezu i Y-Z je CH=CH,R1, R\ R\ A, m i n imaju napred pomenuta značenja i R<3>je (CrC4)-alkil u položaju 3- heterocikla, može da se dobije, na primer, prateći sintetičku sekvencu koja je prikazana u Šemi 4.
U ovoj sekvenci jedinjenje formule XXXI može da se dobije pomoću esterifikacije komercijalnog jedinjenja formule XXX prateći dati sintetički postupak (stupanj 13). Polazeći od jedinjenja formule XXXI, jedinjenje formule XXXII može da se dobije (stupanj 14) pomoću formilacije u uslovima uobičajeno opisanim zaVilsmeier- Haackreakciju.
Jedinjenje formule XXXIV može da se dobije pomoću N-alkilacije jedinjenja formule XXXII sa jedinjenjem formule XXXIII, koje je komercijalno ili lako dostupno pomoću sličnih hemijskih transformacija, gde Q je lako odlazeća grupa, takva kao što je atom hlora ili broma ili alkil- ili aril- sulfonat grupa, u prisustvu podesne baze, takve kao što je terc-butoksid, u podesnom rastvaraču, takvom kao što je N,N-dimetilformamid, na temperaturi između 25°C i 100°C, tokom vremena od 2 do 24 časova (stupanj 15).
Jedinjenje formule XXXV, gde R<3>je metil se dobiva pomoću redukcije formil grupe jedinjenja formule XXXIV (stupanj 16). Pomenuta transformacija može da se izvede, na primer, sa natrijum cijanoborohidridom u prisustvu cink jodida u podesnom rastvaraču, na temperaturi između 25°C i 90°C i tokom vremena od 1 do 18 časova. Jedinjenje formule XXXV gde R<3>je (C1-C4)-alkil grupa koja nije metil grupa može da se dobije pomoćuWittig- overeakcije sa podesnom fosfonijum solju koja je praćena sa redukcijom dobivenog olefma pomoću hidrogenolize pod atmosferom vodonika u prisustvu paladijum katalizatora i u podesnom rastvaraču (stupanj 16).
Jedinjenje formule VIIIc može da se dobije polazeći od jedinjenja formule XXXV (stupanj 17) pomoću alkalne hidrolize kao što je opisano za dobivanje jedinjenja formule I sa D = COOH polazeći od jedinjenja formule V. Polazno jedinjenje formule VlUd, t.j. jedinjenje opšte formule VITI gde B je benzofuziran heterocikl, gde U je NR<5>grupa, T je karbonil grupa i Y-Z je CH=CH grupa, R<3>je vodonik, R<5>je (CrC4)-alkil i R<1>, R<2>, X, m i n predstavljaju grupe i vrednosti defrnisane napred, može da se dobije, na primer, prateći sintetičku sekvencu koja je prikazana u Šemi 5.
U ovoj sintetičkoj sekvenci jedinjenje formule XXXVI može da bude dobiveno lako pomoću reakcije komercijalneMeldrumkiseline sa ugljen sulfidom koja je praćena sa metilacijom sa metil jodidom prema postupcima koji su opisani u literaturi. Jedinjenje formule XXXVIII se dobiva pomoću reakcije jedinjenja formule XXXVI saGrignard-ovim reagensom formule XXXVII, koji je dobiven polazeći od odgovarajućeg bromida i prateći postupke date sa dobivanje organo-magnezijumovih jedinjenja, prema postupku koji je opisan za dobivanje jedinjenja formule XXV sa A = CH2polazeći od jedinjenja formule XXIII (stupanj 18). Reakcija jedinjenja formule XXXVIII sa jedinjenjem formule XXXIX obezbeđuje dobivanje 4-hinolina formule XL (stupanj 19). Jedinjenje formule XLI se dobiva pomoću N-alkilacije jedinjenja formule XL u prisustvu podesne baze, takve kao što je natrijum ili kalijum hidrid, u podesnom rastvaraču, takvom kao što je N,N-dimetilformamid ili benzen, na temperaturi između 0°C i 100°C i tokom vremena od 4 do 24 časa (stupanj 20). Alkalna hidroliza jedinjenja formule XLI prema postupcima koji su opisani napred, na primer, u dobivanju jedinjenja formule I gde D = COOH polazeći od jedinjenja formule V, obezbeđuje dobivanje jedinjenja formule VUId (stupanj 21).
Polazno jedinjenje formule VUIe,?G t.j. opšte formule VUI gde B je fenil grupa supstituisana na jednom od svojih slobodnih položaja sa R<6>grupom, može da se dobije polazeći od jedinjenja formule XLII,
koj je komercijalno lako dostupno iz sličnih hemijskih. postupaka, gde R<6>i n imaju napred pomenuta značenja i K može da bude G ili formil grupa (K=CHO), prateći jedan od sintetičkih postupaka koji je korišćen sa dobivanje jedinjenja formule VHIa polazeći od jedinjenja formule XXII.
Specifično, kada n je 0, jedinjenje formule VUIe može da se dobije prateći postupak sa dva stupnja. Prvi stupanj obuhvata reakciju jedinjenja formule XLII gde n—0 i k = COOR<9>koje je komercijalno ili lako dostupno polazeći od sličnih hemijskih postupaka sa jedinjenjem formule XXIV, gde M je -OH pod opštim uslovima zaMitsunobu- ovureakciju; t.j. pomoću reakcije jedinjenja formule XLII (gde n = 0) sa jedinjenjem formule XXIV (gde M = OH) u prisustvu dietil azodikarboksilata i trifenilfosfma u podesnom rastvaraču, takvom kao što je tetrahidrofuran na sobnoj temperaturi i tokom vremena od 24 do 47 časova. Alternativno,Mitsunobureakcija može da se zameni saWilliamson-ovom O-alkilacionom reakcijom, tako što se jedinjenje formule XLII gde n = 0 i k = COOR<9>podvrgava dejstvu baze, takve kao što je hidroksid ili karbonat metala i zatim reakciji proizvoda sa jedinjenjem formule XXIV gde M je atom hlora ili broma ili alkil-ili alkil-sulfonat grupa u podesnom organskom rastvaraču, takvom kao što je N,N-dimetilformamid na temperaturi između 0°C i 100°C, tokom vremena od 2 do 24 časova. U drugom stupnju, jedinjenje VUIe se dobiva pomoću hidrolize estra koji je dobiven u predhodnom stupnju, koja je praćena sa postupkom koji je opisan za dobivanje jedinjenja
formule I gde D = COOH poalzeći od jedinjenja formule V.
Polazna jedinjenja formule XI i formule XIX mogu da se dobiju, na primer, prateći sintetičke postupke koji su prikazani u Šemi 6.
U ovoj sekvenci, jedinjenje formule XLIII može da se dobije pomoću redukcije jedinjenja formule VIII, na primer, sa litijum aluminijum hidridom ili boranom u inertnom rastvaraču, takvom kao što je etil etar ili tetrahidrofuran, na temperaturi koja ide od 25°C do temperature refluksa rastvarača, tokom vremena od 2 do 24 časa (stupanj 22). Jedinjenje formule XI gde X je alkil- ili aril-sulfonat grupa se dobiva polazeći od jedinjenja formule XLHI pomoću reakcije sa alkil- ili aril-sulfonat hloridom, na primer, mezil ili tozil hlorid, uz korišćenje piridina kao rastvarača, ili u prisustvu trietilamina u podesnom rastvaraču takvom kao što je hloroform ili dihlorometan, na temperaturi između -20°C i 25°C, tokom vremena od 8 do 24 časova (stupanj 23). Jedinjenje formule XIX može da se dobije pomoću oksidacije jedinjenja formule XLIII koja je praćena sa hemijskim postupcima koji su široko opisani u literaturi, na primer, pomoću reakcije sa piridinijum hlorohromatom ili sa mangan dioksidom u inertnom rastvaraču, takvom kao što je dihlorometan na sobnoj temperaturi tokom vremena od 2 do 24 časa (stupanj 24). Alternativno, jedinjenje formule XIX gde A je kiseonik može da se dobije pomoću reakcije jedinjenja formule XLII sa K=CHO (formil) sa jedinjenjem formule XXIV prateći jedan od postupaka koji su opisani za dobivanje jedinjenja formule Vllle polazeći od jedinjenja formule XLII i formule XXIV.
Polazno jedinjenje formule XLVII, t.j. jedinjenje opšte formule XIV gde E je -COOR<9>, može da se dobije prateći sintetički postupak koji je prikazan u Šemi 7. U ovoj sekvenci, jedinjenje formule XLIV, gde B i n imaju napred pomenuta značenja, A je atom kiseonika ili atom sumpora i R10 je podesna hidroksi- ili tiol-zaštitna grupa, na primer, kada B je fenil grupa i n=0, R<10>može da bude metil grupa, reaguje sa jedinjenjem formule XVIII (stupanj 25) u uslovima koji su opisani za dobivanje jedinjenja formule Ha polazeći od jedinjenja formula VIII i XVIII, radi dobivanja jedinjenja formule XLV. Jedinjenje formule XLVI može da se dobije pomoću reakcije jedinjenja formule XLV sa jedinjenjam formule III što je praćeno zatim tretiranjem sa hlorovodoničnom kiselinom prema postupku koji je opisan napred za dobivanje jedinjenja formule V polazeći od jedinjenja formule II (stupanj 26). Odkidanje zaštitne grupe R<10>u jedinjenju formule XLVI (stupanj 27) daje jedinjenje formule XLVII. Kada B je fenil grupa, n=0 i R10 je metil grupa, pomenuta transformacija se vrši pomoću tretiranja sa bor tribromidom u rastvaraču, takvom kao što je dihlorometan ili etil etar na temperaturi koja ide od -40°C do sobne temperature i tokom vremena od 4 do 24 časa.
Polazno jedinjenje XLIV, kada nije komercijalno dostupno, može da se dobije polazeći od komercijalnih jedinjenja preko sličnih hemijskih postupaka. Na primer, hlorosulfonil grupa može da se dobije pomoću istiskivanja odgovarajuće diazonijum soli sa sumpor dioksidnim gasom prema postupcima koji su opisani u literaturi (Cornish E. J. et al.,J. Pharm. Pharmac,1966, 18, 65). Diazonijum so može da se dobije polazeći od aromatičnog amina koji je dobiven, kada nije komercijalno dostupan, polazeći od odgovarajuće karboksilne kiseline prekoCurtius- ovogpremeštanja acil azida prema postupcima koji su opisani u literaturi (Campiani G. et al., /.Org. Chem.,1993, 58, 7665).
Polazno jedinjenje formule XXHa,
t.j. opšte formule XXII gde je T = CH2, Y-Z = CH2CH2, U = kiseonik, G = vodonik i n=l, može da se dobije polazeći od komercijalnog 2-hidroksiacetofenona prema sintetičkim postupcima koji su opisani u literaturi. Tako, jedinjenje formule XXIIa sa hidroksimetil grupom u 2-položaju dihidrobenzopiranskog prstena može da se dobije prema postupcima koji su opisali, na primer, Augustin J. et al.,J. Med. Chem.,1968, 11, 844 i Urban F. J. et al., /.Heterocyclic Chem.,1991, 29, 431. Jedinjenje formule XXIIa sa hidroksimetil grupom u 3-položaju dihidrobenzopiranskog prstena može da se dobije prema postupku koji su opisali, na primer, Okamura K. et al.,Chem. Pharm.
Buli,197'4, 22, 331. Jedinjenje formule XXIIa sa hidroksimetil grupom u 4-položaju dihidrobenzopiranskog prstena može da se dobije prema postupku koji su opisali, na primer, Solladie G. et al.,Synthesis.,1991, 569.
Polazno iedinienie formule XXJJb,
t.j. opšte formule XXII gde je T = jednostruka veza, Y-Z = CH2CH2, G = COOR<9>, U = koseonik, n = 1 i sa hidroksimetil grupom u 2-položaju dihidrobenzofuranskog prstena, može da se dobije polazeći od podesnog komercijalnog estra 4-hidroksibenzoeve kiseline, što je dalje praćeno postupcima koji su opisani u literaturi (Eggler J. F. et al., US 4703052).
Polazno jedinjenje formule XXIIc, t.j. opšte formule XXII gde je T = jednostruka veza, Y-Z = CH2CH2, G = Br ili Cl, U = koseonik, n=l i sa hidroksimetil grupom u 3-položaju dihidrobenzofaranskog prstena, može da se dobije podvrgavanjem jedinjenja formule XLVIII dejstvu podesnog metalnog hidrida, takvaog kao što je natrijum borohidrid, u rastvaraču, takvom kao što je metanol, etanol ili tetrahidrofuran, u prisustvu katalitičke količine vode, na temperaturi između 20°C i temperature refluksa rastvarača tokom vremenskog perioda od 3 do 24 časa (stupanj 28).
Jedinjenje formule XLVIII može da se dobije praćenjem postupaka koji su opisani u literaturi (Boyle E. A. et al.,7. Med. Chem.,1986, 29, 894).
Polazno jedinjenje formule XXIId,
t.j. opšte formule XXII gde je T - jednostruka veza, Y-Z = CH=CH, G = Br ili Cl, U = koseonik, n=l može da se dobije prema postupcima koji su opisani u literaturi ili preko sličnih transformacija proizvoda koji su opisani u literaturi. Tako, jedinjenje formule XXTId sa hidroksimetil grupom u 2-položaju može da se dobije, na primer, prema postupku koji su opisali Dann O. et al.,Liebigs Ann. Chem.,1982, 1836. Jedinjenje formule XXJJd sa hidroksimetil grupom u 3-položaju benzofuranskog prstena može da se dobije prema uslovima koji su opisani za stupanj 28, pomoću redukcije podesnog estra beDzofuran-3-karboksilne kiseline, koji je dobiven tu pomoću postupaka koji su opisani u literaturi (Mustafa A.,Chem.Heterocvcl. Compd.,p Weissberger-Taylor editori, John Wiley & Sons, N. Y., 1974, vol. 29, 114-117).
Polazna jedinjenja formule XXIX mogu da se dobiju prema jednom od postupaka koji je opisan napred za dobivanje jedinjenja formule XXII polazeći od komercijalnih ili lako dostupnih jedinjenja preko sličnih sintetičkih postupaka.
Polazno jedinjenje formule IX gde R<7>je vodonik može da se dobije, na primer, prema sintetičkom postupku koji je prikazan u Šemi 8.
Polazeći od jedinjenja formule XLIX, lako dostupnog i prateći sintetički postupak koji je opisan u literaturi (JP 03095144), gde R<2>predstavlja grupe koje su definisane napred i W može da bude atom broma ili hlora, jedinjenje formule L može da se dobije pomoću reakcije sa jedinjenjem formule III (stupanj 29) pod uslovima koji su opisani za dobivanje jedinjenja formule V polazeći od jedinjenja formula II i III. Preko dehalogenacije jedinjenja formule L, na primer, sa mravljom kiselinom u prisustvu katalitičkih količina 10% paladijuma na ugljeniku, u podesnom rastvaraču, takvom kao što je N,N-dimetil-formamid, na temperaturi između 100°C i temperature refluksa rastvarača, tokom vremena od 2 do 8 časova, može da se dobije jedinjenje formule LI (stupanj 30). Redukcija nitro grupe jedinjenja formule LI, na primer, pomoću hidrogenizacije u prisustvu katalitičkih količina 5 % paladijuma na ugljeniku, pod atmosferskim pritiskom i na sobnoj temperaturi, u podesnom rastvaraču, takvom kao što je metanol, etanol ili smeše metanola i hloroforma, tokom vremena od 1 do 8 časova daje jedinjenje formule IX gde E = COOR<9>(stupanj 31). Transformacija jedinjenja formule LI u tetrazolsko jedinjenje formule LIV obuhvata postupak u tri stupnja (32, 33 i 34) koji je identičan postupku koji je opisan napred za dobivanje jedinjenja formule VII polazeći od jedinjenja formule V. Jedinjenje formule IX gde E je 5-tetrazolil grupa može da se dobije pomoću hidrogenacije jedinjenja formule LIV u uslovima koji su opisani npared za dobivanje jedinjenje formule IX gde D = COOR<9>polazeći od jedinjenja formule LI.
Polazno jedinjenje formule XVTII, gde R<7>je vodonik se dobiva prema postupku koji je opisan u literaturi (JP 03095144, 1991).
Polazno jedinjenje formule XXI može da se dobije polazeći od jedinjenja formule XVIII gde R<7>je vodonik pomoću reakcije prvo sa natrijum nitrilom u smeši koncentrovane sumporne kiseline i vode, na temperaturi između -10°C i + 10°C tokom vremena od 20 minuta do dva časa, tada pomoću tretiranja pomenute reakcione smeše sa kalijum jodidom u prisustvu praha bakra na 75°C tokom dva časa.
Jedinjenja formula LX i XVIII gde R<7>je metil grupa, mogu da se dobiju polazeći od odgovarajućih jedinjenja gde R<7>je vodonik prema sličnim hemijskim postupcima za monoalkilaciju primarnih amina koji su opisani u literaturi (Johnstone R. A. W. et al. /.Chem. Soc. C,1969, 2223).
Polazno jedinjenje formule XII može da se dobije prema postupcima koji su opisani u literaturi (Huan F. C. et al.,J. Med. Chem.,1991, 34. 1704).
Jedinjenja predmetnog pronalaska pokazuju značajnu antagonističku aktivnost leukotrienskih efekata i pokazuju dobru oralnu bioraspoloživost, i imaju stoga anti-inflamatorne i anti-alergijske osobine koje ih čine primenljivim u tretiranju obolenja gde učestvuju takvi medijatori. Pomenuta jedinjenja mogu stoga da budu korišćena u humanoj terapiji, za prevenciju i tretiranje alergijskog rinitisa, bronhijalne astme, reakcija hiperosetljivosti, takvih kao što su alergijski konjuktivitis, različita inflamatorna stanja, takva kao što su reumatoidni artritis, osteoartritis, tendinitis, bursitis, psorijazis i sa ovim slične inflamacije.
Jedinjenje predmetnog pronalaska može takođe da bude korišćeno za tretiranje obolenja kardiovaskularnog sistema, takvih kao što su kardijalna izhemija, miokardični infarkt, koronarni spazam, kardijalni anafilaksis, cerebralni edem i endotoksični šok.
Za namenjene terapeutske primene, jedinjenja pronalaska se formulišu u podesne farmaceutske preparate, uz korišćenje uobičajenih tehnika i postupaka kao što je opisano uRemington ' s Pharmaceutical Science Handbook,Mack. Pub. Co., N.Y. U.S.A. Primeri pomenutih formulacija uključuju kapsule, tablete, sirupe i slično koje sadrže od 1 do 1000
mg aktivnog principa po jedinici doze.
PRTMERI
Sledeći primeri ilustruju dobivanje jedinjenja predmetnog pronalaska.
Primer1:8-[2-(benzUoksimetU)hroman-^
karboksilnakiselina
1A: etil 4-okso-4H-l-benzopiran-2-karboksilat
2,68 M rastvor natrijum etoksida u etanolu (21,9 ml) se lagano doda u rastvor 2-hidroksi-acetofenona (1,76 ml, 14,7 mmola) i dietil oksalata (3,98 ml, 29,4 mmola) u smeši suvog etil etra (20 ml) i apsolutnog etanola (20 ml). Smeša se meša pod refluksom tokom 3 časa. Posle ovoga ova se razblaži sa etil etrom (40 ml), dopuni se sa IM HC1 (25 ml) i ekstrahuje se sa etil etrom (3 x 40 ml). Sjedinjene etarske faze se osuše i rastvarači se uklone pomoću uparavanja pod sniženim pritiskom. Dobiveni ostatak se rastvori u apsolutnom etanolu (60 ml) i doda se 0,380 ml koncentrovane hlorovodonične kiseline. Dobivena smeša se ostavi pod mešanjem na 75°C tokom 1 časa. Posle ovoga, 50 ml vode se sipa u smešu koja se ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 50 ml). Organska faza se ispere uzastopno sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši se i rastvarači se upare pod sniženim pritiskom radi dobivanja sirovog proizvoda koji se prečišćava pomoću kristalizacije u etil etru, tako da se dobiva 2,660 g proizvoda iz naslova (prinos 83%).
'H N.M.R. (300 MHz, CDC13) 3 ppm: 1.41(t, 3H); 4.43(q, 2H); 7.08(s, IH); 7.42(t, IH); 7.59(d, IH); 7.71(t, IH); 8.16(dd, IH).
1B: etil 2-hromankarboksilat
Rastvor etil 4-okso-4H-l-benzopiran-2-karboksilata (2,0 g, 9,17 mmola) u metanolu (60 ml), hloroforma (25 ml) i glacijalne sirćetne kiseline (20 ml) se dopuni sa 10% paladijumom na ugljeniku i smeša se ostavi da se meša na sobnoj temperaturi i atmosferskom pritisku tokom 24 časova pod atmosferom vodonika. Posle ovoga, katalizator se odfiltrira i filtrat se upari do suva. Ostatak se ponovo rastvori u etil etru i ispere se uzastopno sa 5% rastvorom natrijum bikarbonata i sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Smeša se osuši i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, radi dobivanja 1,575 g proizvoda iz naslova (prinos 84%).
'H N.M.R. (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 1.38(t, 3H); 2.01-2.29(sc, 2H); 2.78(m, 2H); 4.21(q, 2H); 4.69(dd, IH); 6.82(t, IH); 6.90(d, IH); 7.01(d, IH); 7.09(t, IH).
1C: 2-hromanmetanol
Rastvor etil 2-hromankarboksilata (1,575 g, 7,68 mmola) u smeši tetrahidrofurana
(75 ml) i vode (2 ml) se dopuni sa natrijum borohidridom (0,686 g, 18,2 mmola) u malim porcijama i smeša se ostavi pod mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 48 časova. Posle ovoga, smeša se ohladi na -10°C i dopuni se sa acetonom (47 ml) uz mešanje na sobnoj temperaturi tokom 0,5 časa. Zatim se doda voda (100 ml) i smeša se ekstrahuje sa dihlorometanom. Sjedinjene organske faze se osuše i rastvarač se ukloni pomoću uparavanja pod sniženim pritiskom radi dobivanja 1,218 g proizvoda iz naslova (prinos 97%).
<l>H N.M.R. (300 MHz, CDCy8ppm: 1.87(m, IH); 1.94(m, IH); 2.18(širok s, IH); 2.76(m, IH); 2.90(m, IH); 3.76(dd, IH); 3.85(dd, IH); 4.13(m, IH); 6.84(sc, 2H); 7.07(sc, 2H).
1D: 2-(benziloksimetil)hroman
60% suspenzija natrijum hidrida u mineralnom ulju (0,711 g, 17,8 mmola, predhodno oprana sa suvim petroleum etrom) u suvom N,N-dimetilformamidu (30 ml) se dopuni, pod inertnom atmsoferom, sa 2-hromanmetanolom (1,218 g, 7,43 mmola) rastvorenim u N,N-dimetilformamidu (15 ml) i smeša se ostavi pod mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Posle ovoga doda se rastvor benzil bromida (2,12 ml, 17,8 mmola) u N,N-dimetilformamidu (20 ml) i doda se nekoliko kristala tetrabuthamonijum jodida i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 18 časova. Posle ovoga doda se voda (10 ml) i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Dobiveni ostatak se raspodeli u smeši vode (70 ml) i etil etra (70 ml), faze se razdvoje i vodena faza se ekstrahuje sa etil etrom (3 x 70 ml). Sjedinjene organske faze se osuše i rastavrač se uapri pod sniženim pritiskom radi dobivanja sirovog proizvoda koji se prečišćava pomoću pulsne hromatografije kroz slika gel kolonu. Eluiranje sa smešom petroleum etar.etil etar = 9:1 daje 1,569 g proizvoda iz naslova (prinos 83%).
<>>H N.M.R. (300 MHz, CDC13) 6 ppm: 1.85(m, IH); 2.04(m, IH); 2.74(m, IH); 2.87(m, IH); 3.61(dd, IH); 3.71(dd, IH); 4.21(m, IH); 4.62(s, 2H); 6.79-6.85(sc, 2H); 7.00-7.10(sc, 2H); 7.25-7.36(sc, 5H).
1E: 2-(benziloksimetil)-6-hromankarbaldehid
Fosfor oksihlorid (0,863 ml, 9,26 mmola) se doda veoma polako i pod ienrtnom atmosferom u N-metilformanilid (1,14 ml, 9,26 mmola) i smeša se ostavi pod mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Posle ovoga doda se 2-(hermloksimetU)hroman (1,569 g, 6,18 mmola) i meša se na 65°C tokom 1,5 čas. Zatim se smeša razblaži sa dihlorometanom (30 ml), dopuni se sa 15% rastvorom natrijum acetata (20 ml), faze se razdvoje i organska faza se ispere uzastopno sa IM rastvorom hlorovodonične kiseline i sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Posle sušenja i uklanjanja rastvarača pomoću uparaavnja pod sniženim pritsikom, dobiva se ostatak koji se prečišćava pomoću pulsne hromatografije kroz silika gel kolonu. Eluiranje sa smešom heksan:etil acetat = 10:1 daje 0,921 g proizvoda iz naslova (prinos 53%).
'H N.M.R. (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 1.92(m, IH); 2.04(m, IH); 2.89(m, 2H);
3.70(dd, IH); 3.76(dd, IH); 4.38(m, IH); 4.68(s, 2H); 6.98(d, IH); 7.32-7.41(sc, 5H); 7.64(sc, 2H); 9.87(s, IH).
1F: 2-(benzaoksrnietU)-6-hromankarboksilria kiselina
Rastvor 2-(benziloksimetil)-6-hroman-karbaldehida (0,921 g, 3,27 mmola) u acetonu (5 ml) se dopuni na 0°C saJones- ovimreagensom koji se sastoji od smeše hrom trioksida (0,326 g, 3,27 mmola), vode (0,95 ml) i koncentrovane sumporne kiseline (0,27 ml). Smeša se ostavi pod mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 18 časova. Posle ovoga, doda se smeša izopropil alkohola (10 ml) i vode (50 ml), ekstrahuje se sa etil etrom (3 x 30 ml). Organska faza se osuši i rastvarači se upare pod sniženim, pritiskom radi dobivanja ostatka koji se prečišćava pomoću hromatografije kroz silika gel kolonu. Eluira se sa smešom heksametil acetat= 7:3 i daje 0,580 g jedinjenja iz naslova (prinos 60%).
<>>H N.M.R. (300 MHz, CDC13)8ppm: 1.87(m, IH); 2.08(m, IH); 2.84(m, 2H); 3.65(dd, IH); 3.72(dd, IH); 4.29(m, IH); 4.62(s, 2H); 6.88(d, IH); 7.32-7.40(sc, 5H); 7.82(sc, 2H).
1G: 4-bromofenil acetat
Rastvor 4-bromofenola (25 g, 0,145 mola) u 100 ml hloroforma se dopuni na 0°C sa trietilaminom (20,1 ml) i acetatnim anhidridom (16,4 ml) i meša se na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Posle ovoga smeša se ispere sa 0,2M HC1 rastvorom, osuši se i rastvarač se upari pod sruzenim pritiskom radi dobivanja jedinjenja iz naslova u obliku bezbojnog ulja (kvantitivni prinos).
IH: 5-bromo-2-bidroksiacetofenon
Smeša 4-bromofenil acetata (31,3 g, 0,145 mola) i A1C13(47,3 g) se zagreva na 120°C tokom 2 časa. Posle ovoga smeša se ostavi da se ohladi do temperature od oko 50°C i dopuni se pažljivo sa smešom leda (70 g) i koncentrovane hlorovodonične kiseline (15 ml). Dobivena smeša se zagreje na 100°C radi dobivanja homogenog rastvora. Posle ovoga, rastvor se ohladi do sobne temperature i ekstrahuje se sa etil acetatom (4 x 100 ml). Organska faza se osuši i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom radi dobivanja sirovog proizvoda koji se prečišćava pomoću hromatografije kroz silika gel kolonu koja se eluira sa smešom heksamhloroform = 9:1 tako da se dobiva 23,7 g jedinjenja iz naslova (prinos 76%).
<l>H N.M.R. (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 2.56(s, 3H); 6.78(d, IH); 7.43(dd, IH); 7.72(d, IH); 12.10(s, IH).
II: 5-bromo-2-bidroksi-3-nitroacetofenon
Rastvor 5-bromo-2-hidroksiacetofenona (23,7 g, 0,110 mola) u ugljen tetrahloridu (90 ml) se dopuni sa koncentrovanom azotnom kiselinom (17,2 ml). Smeša se ostavi da se meša na 75°C tokom 50 minuta, tada se ostavi da se ohladi do sobne temperature. Staložena čvrsta supstanca se izdvoji pomoću filtriranja, ispere se sa Madnirn ugljen tetrahloridom. Posle sušenja pod vakumom dobiva se 20,9 g proizvoda iz naslova u obliku svetio žute čvrste supstance (prinos 73%).
<J>H N.M.R. (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 2.73(s, 3H); 8.14(d, IH); 8.31(d, IH); 12.92(s, IH).
1J: 3-amino-2-bidroksiacetofenon
Uz praćenje procedura koje su opisane pod tačkom B, polazeći od 5-bromo-2-hidroksi-3-nitroacetofenonakojije rastvoren u smeši metanol:dihlorometan = 9:1, dobiva se jedinjenje iz naslova u obliku hidrobromida (kvantitivan prinos).
<!>H N.M.R. (300 MHz, CDC13)5ppm: 2.72(s, 3H); 7.13(t, IH); 7.69(dd, IH); 8.08(dd, IH).
1K: N-(3-aceta-2-Mdroksifenil)-2-(benzUoksimetil) hroman-6-karboksamid
Suspenzija 2-(henzUoksimetil)-6-hromankarboksilne kiseline (0,700 g, 2,35 mmola) u oksalil hloridu (5,98 ml) se zagreva na 75°C tokom 35 minuta. Višak oksalil hlorida se upari u struji azota i dobiveni ostatak se rastvori u minimalnoj količini metilen hlorida. Rastvor se doda na 0°C i pod inertnom atmosferom u rastvor 3-arruno-2-hidroksiacetofenona (0,550 g, 2,37 mmola), piridina (7 ml) i suvog metilen hlorida (40 ml). Dobivena smeša se ostavi pod mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 18 časova, tada se razblaži sa metilen hloridom (40 ml), ispere se uzastopno sa IM HC1 i sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši se i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Dobiva se sirovi proizvod koji se prečišćava pomoću hromatografije kroz silika gel kolonu koja se eluira sa petroleum etar:hloroform smešama rastućeg polariteta. Pri 40% hloroformskoj proporciji eluira se 0,732 g jedinjenja iz naslova (72% prinos).
'H N.M.R. (300 MHz, CDC13) 6 ppm: 1.92(m, IH); 2.14(m, IH); 2.70(s, 3H); 2.93(m, 2H); 3.70(dd, IH); 3.78(dd, IH); 4.33(m, IH); 4.62(s, 2H); 7.00(m, 2H); 7.30-7.42(sc, 5H); 7.51(d, IH), 7.70(sc, 2H), 8.09(s, IH); 8.80(d, IH); 13.01(s, IH).
1L: Etil 8-[2-0benzUoksimetU)hroman-6-karboksamido]-4-okso-2-karboksilat
Uz praćenje postupka koji je opisan pod tačkom A, polazeći od N-(3-acetil-2-hidroksifenil)-2-(berjzdoksimetU)rrroman-6-karbok^ i dietil oksalata, dobiva se jedinjenje iz naslova koje se prečišćava pomoću tople kristalizacije u etil acetaru (prinos 66%).
'H N.M.R. (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 1.47(t, 3H); 1.90(m, IH); 2.11(m, IH); 2.89(m, 2H); 3.67(dd, IH); 3.75(dd, IH); 4.32(m, IH); 4.49(q, 2H); 4.65(s, 2H); 6.95(d, IH); 7.15(s, IH); 7.30-7.40(sc, 5H); 7.47(t, IH), 7.70(dd, IH), 7.78(d, IH); 7.88(dd, IH); 8.74(s, IH); 8.93(dd, IH).
IM: 8-[2-(benziloksimetiI)hroman-6-karboksamido]-4-okso-4H-l-benzopiran karboksilna kiselina
Suspenzija etil 8-[2-(benziloksimetU)hroman-6-karboksamido]-4-okso-4H-l - benzopiran-2-karboksilata (0,240 g, 0,47 mmola) u smeši metanola 915 ml) i tetrahidrofurana (15 ml) se dopuni sa 0,510 ml IM NaOH rastvora i meša se na sobnoj temperaturi tokom 1,30 časa. Posle ovoga smeša se upari do suva i dobiveni ostatak se suspenduje u vodu, doda se 0,2 M hlorovodonična kiselina do slabo kiselog pH (pH = 4-5). Čvrsta supstanca se izdvoji pomoću filtriranja, ispere se sa metanolom i osuši se na fosfor pentoksidu pod vakumom tako da se dobiva 0,221 g jedinjenja iz naslova u obliku bele čvrste supstance koja se razlaže iznad 283°C (prinos 97%).
'H N.M.R. (300 MHz, CD30D/CDC13smeše)d ppm:1.82(m, IH); 2.12(m, IH); 2.85(m, 2H); 3.62(dd, IH); 3.67(dd, IH); 4.23(m, IH); 4.57(s, 2H); 6.85(d, IH); 7.01(s, IH); 7.20-7.30(sc, 5H); 7.38(t, IH), 7.69(m, 2H), 7.83(dd, IH); 8.48(dd, IH).
Primer 2: N-[4-okso-2-(lH-5-tetrazolil)-4H-l-bemopiran-8-il]-2-(benzUoksimetil)-hroman-6-karboksamid
2A: Etil 6-bromo-8-nitro-4-okso-4H-l-benzopiran-2-karboksilat
Prateći postupak koji je opisan u primeru 1 (pod tačkom A), polazeći od 5-bromo-2-hidroksi-3-nitroacetofenona i dietil oksalata, dobiva se jedinjenje iz naslova i prečišćava se pomoću kristalizacije u smeši tetrahidrofuran:etanol smešama (prinos 77%).
'H N.M.R. (300 MHz, CDCI3) 5 ppm: 1.45(t, 3H); 4.49(q, 2H); 7.21(s, IH); 8.48(d, IH), 8.58(d, IH).
2B: Etil 8-nitro-4-okso-4H-benzopiran-2-karboksilat
Smeša etil 6-bromo-8-nitro-4-okso-4H-l-benzopiran-2-karboksilata 95,0 g, 14,6 mmola), 10% paladijuma na ugljeniku (0,541 g), mravlje kiseline (7,90 ml) i N,N-dimetilformamida (42 ml) se meša na 145°C tokom 5,75 časa pod inertnom atmosferom. Posle ovog vremena smeša se ostavi da se ohladi i katalizator se ukloni pomoću filtriranja i ispere se sa N,N-dimetilformamidom. Dobiveni filtrat se upari do suva i dobiveni ostatak se prečišćava pomoću hromatografije kroz silika gel kolonu. Uz eluiranje sa smešom heksamhloroform = 85:15, dobiva se 2,109 proizvoda iz naslova (prinos 55%).
<<>H N.M.R. (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 1.46(t, 3H); 4.50(q, 2H); 7.21(s, IH); 7.61(t, IH), 8.41(dd, IH); 8.49(dd, IH).
2C: 8-nitro-4-okso-4H-l-benzopiran-2-karboksamid
Gasovit amonijak se barbotira tokom 30 minuta kroz rastvor etil 8-nitro-4-okso-4H-benzopiran-2-karboksilata (2,109 g, 8,02 mmola) u anhidrovanom etanolu (50 ml) i anhidrovanom tetrahidrofuranu (50 ml). Posle ovoga smeša se upari do suva i dobiveni čvrsti ostatak se suspenduje u koncentrovanu hlorovodoničnu kiselinu (20 ml) i meša se na sobnoj temperaturi tokom 4 časa. Smeša se tada razblaži sa vodom, čvrsta supstanca se izdvoji pomoću filtriranja, ponovljeno se ispere sa vodom i osuši se pod vakumom na fosfor pentoksidu radi dobivanja 1,515 g proizvoda iz naslova (prinos 81%).
'H N.M.R. (300 MHz, DMSO) 5 ppm: 7.01(s, IH); 7.75(t, IH); 8.01(širok s, IH); 8.37(širok s, IH), 8.43(dd, IH); 8.61(dd, IH).
2D: 8-nitro-4-okso-4H-l-benzopiran-2-karbonitra
Fosfor oksihlorid (2,86 ml) se doda veoma lagano na 0°C u suvi N,N-dimetilformamid (40 ml) i smeša se ostavi pod mešanjem na sobnoj temperatui tokom 35 minuta. Posle ovoga rastvor 8-mtro-4-okso-4H-l-berrzopiran-2-karbokasmida (1,515 g, 6,47 mmola) u N,N-dimetilformamidu (10 ml) se doda i smeša se ostavi pod mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 18 časova. Posle ovog vremena, reakciona smeša se sipa u smešu voda-led (100 ml) i ekstrahuje se sa etil acetatom (4 x 40 ml). Posle sušenja i uklanjanja rastvarača pod srriženim pritiskom dobiva se ostatak koji se prečišćava pomoću hromatografije kroz silika gel kolonu. Eluiranje sa smešom heksan:hloroform = 7:3 daje 1,094 g proizvoda iz naslova (prinos 78%).
'H N.M.R. (300 MHz, DMSO)8ppm: 7.01(s, IH); 7.70(t, IH); 8.38(dd, IH), 8.56(dd, IH).
2E: 8-nitro-4-okso-2-(5-lH-tetrazolil)-4H-l-benzopiran
Smeša 8-nitro-4-okso-4H-l-benzopiran-2-karbonitrila (1,094 g, 5,06 mmola), natrijum azida (1,638 g, 25,3 mmola), amonijum hlorida 91,349 g, 25,3 mmola) i suvog N,N-dimetilformamida (50 ml) se ostavi pod mešanjem na 100°C tokom 1,25 časa. Posle ovoga smeša se ohladi na sobnu temperaturu i sipa se u IM rastvor hlorovodonične kiseline (50 ml) i nagrađen talog se odvaja pomoću filtriranja. Dobivena čvrsta supstanca se suspenduje u koncentrovanu hlorovodoničnu kiselinu (12 ml) i meša se na sobnoj temperaturi tokom 2,5 časa. Posle ovog vremena kisela smeša se razblaži sa vodom (50 ml) i ekstrahuje se sa etil acetatom (4 x 30 ml). Organska faza se osuši i rastvarač se upari pod snižemm pritiskom tako da se dobiva 0,896 g proizvoda iz naslova (prinos 69%).
<>>H N.M.R. (300 MHz, DMSO) 5 ppm: 7.21(s, IH); 7.73(t, IH); 8.41(dd, IH), 8.55(dd, IH).
2H: 8-amino-4-okso-2-(5-lH-tetrazolU) -4H-l-benzopiran
Prateći postupak koji je opisan u primeru (pod tačkom B) pomoću hidrogenacije tokom 4 časa 8-nitro-4-okso-2-(5-lH-tetrazolil)-4H-l-benzopirana (0,896 g, 3,46 mmola) sa 5% paladijumom na ugljeniku (91 mg) u smeši metanola (65 ml), hloroforma (20 ml) i koncentrovane hlorovodonične kiseline (2 ml) dobiva se jedinjenje iz naslova u obliku svog odgovarajućeg hidrohlorida (kvantitivni prinos).
<l>HN.M.R. (300 MHz, CD3OD)8ppm: 7.25(s, IH); 7.62(t, IH); 7,94(d, IH), 8.14(d, IH).
2G: N-[4-okso-2-(lH-5-tetrazolU)-4H4-benzopiran-8-U]-2-(benzuoksimetil)-hroman-6-karboksamid
Prateći postupak koji je opisan u primeru 1 (pod tačkom K) polazeći od 2-(berrziloksimetil)-6-hromankarboksilnekiselmei8-amino-4-ok^ benzopirana, jedinjenje iz naslova se dobiva u obliku bele čvrste supstance koja se ima tačku topljenja 214-216°C i koje se prečišćava pomoću kristalizacije u metanolu (prinos 57%).
<!>H N.M.R. (300 MHz, CD30D/CDC13smeše) 5 ppm: 1.82(m, IH); 2.12(m, IH); 2.85(m, 2H); 3.62(dd, IH); 3.62(dd, IH); 3.67(dd, IH); 4.23(m, IH); 4.58(s, 2H); 6.89(d, IH); 7.18(s, IH); 7.20-7.34(sc, 5H); 7.44(t, IH), 7.72(dd, 2H), 7.87(dd, IH); 8.59(dd, IH); 8.80(širok s, IH).
Primer 3: 8-[2-(3-fenjUUpropU)lirom
2-karboksilna kiselina
3A: 2-hromanmetil trifluorometansulfonat
Smeša 2-hromanmetanola (0,765g, 4,67 mmola) i piridina (1,05 ml) u suvom dihlorometanu (25 ml) na 0°C i pod inertnom atmosferom se dopuni sa trifluorometan-sulfonskim anhidridom (1,10 ml, 6,53 mmola) i smeša se ostavi pod mešanjem tokom 18 časova na 0°C, tada se razblaži sa dihlorometanom (20 ml), dopuni se sa vodom (25 ml) i vodena faza se ekstrahuje sa dihlorometanom (3 x 20 ml). Sjedinjene organske faze se isperu uzastopno sa 1N HC1, 5% NaHC03i zasićenim NaCl rastvorom. Posle sušenja i uklanjanja rastvarača, dobiva se ostatak koji se prečišćava pomoću hromatografije na silika gel koloni i eluira sa smešom heksametil acetat = 9:1, tako da se dobiva 1,381 g jedinjenja iz naslova (prinos 82%).
{ EN.M.R. (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 1.90(m, IH); 2.05(m, IH); 2.82(m, IH); 2.93(m, IH); 4.33(m, IH); 4.64(d, 2H); 6.86(m, 2H); 7.07(m, 2H).
3B: 2-(3-fenilpropil)hroman
Suspenzija magnezijuma (0,304 g, 12,6 mmola) u suvom tetrahidromranu (5 ml) sa kristalom joda se dopuni kap po kap i pod inertnom atmosferom sa rastvorom 2-bromoetilbenzena (1,72 ml, 12,6 mmola) u suvom tetrahidrofuranu (12 ml). Reakcija koja počinje da se odvija tokom dodavanja bromida se ostavi na sobnoj temperaturi tokom 2,5 časa. Posle ovoga uzastopno se na temperaturi od 0°C dodaju rastvor CuBr-(CH3)2S (163 mg, 0,79 mmola) u tetrahidrofuranu (2 ml) i rastvor 2-hromanmetil trifluoro-metansulfonata (1,381 g, 4,67 mmola) u tetrahidrofuranu i smeša se ostavi pod mešanjem na 0°C tokom 2,5 časa. Posle ovog vremena, smeša se sipa lagano u smešu dihlorometana (25 ml) i zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida (20 ml). Faze se razdvoje i vodena faza se ekstrahuje sa dihlorometanom 94 x 25 ml). Sjeinjeni organski ekstrakti se osuše i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom radi dobivanja sirovog proizvoda koji se prečišćava pomoću hromatografije kroz silika gel kolonu, koja se eluira sa smešom heksan:dihlorometan = 9:1 radi dobivanja 0,990 g proizvoda iz naslova (prinos 85%).
<>>H N.M.R. (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 1.60-2.00(sc, 6H); 2.67(t, 2H); 2.70-
2.88(sc, 2H); 3.98(m, IH); 6.80(m, 2H); 7.03(m, 2H), 7.17-7.28(sc, 5H).
2C: 2-(3-fenilpropil)-6-hromankarbaldehid
Prateći postupak koji je opisan u primeru 1 (pod tačkom E) polazeći od 2-(3-fenilpropil)nromana dobiva se jedinjenje iz naslova (prinos 66%).
<>>H N.M.R. (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 1.60-2.00(sc, 6H); 2.68(t, 2H); 2.82(m, 2H); 4.08(m, IH); 6.88(d, IH); 7.18(m, 3H); 7.26(m, 2H); 7.60(m, 2H), 9.81(s, IH).
3D: 2-(3-ferdlpropU)-6-bjomankarboksilna kiselina
Prateći posmpak koji je opisan u primeru 1 (pod tačkom F) polazeći od 2-(3-fenilpropil)-6-hromankarbaldehida dobiva se jedinjenje iz naslova (prinos 66%).
'H N.M.R. (300 MHz, CDC13) <5 ppm: 1.70-2.10(sc, 6H); 2.73(t, 2H); 2.88(m, 2H); 4.12(m, IH); 6.87(d, IH); 7.20(m, 3H); 7.31(m, 2H); 7.88(m, 2H).
3E: N-(3-acetU-2-hifooksiferul)-2-(3-fen^
Prateći postupak koji je opisan u primeru 1 (pod tačkom K) polazeći od 2-(3-fenilpropil)-6-hromankarboksilne kiseline i 3-amino-2-hidroksiacetofenona dobiva se jedinjenje iz naslova (prinos 45%).
'H N.M.R. (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 1.65-2.10(sc, 6H); 2.70(s, 3H); 2.73(m, 2H); 2.88(m, 2H); 4.10(m, IH); 6.89(d, IH); 6.99(t, IH); 7.20-7.35(sc, 5H); 7.51(d, IH); 7,68(m, 2H); 8,58(širok s, IH); 8.79(d, IH); 13.01(s, IH).
3F: Etil 8-[2-(3-feniIpropU)-m-oman-6-karboksamido]-4-okso-4H-l-benzopiran-2-karboksilat
Prateći postupak koji je opisan u primeru 1 (pod tačkom A) polazeći od N-(3-acetil-2-hidroksifenil)-2-(3-fenilpropil)hroman-6-karboksamida i dietil oksalata dobiva se jedinjenje iz naslova koje se prečišćava pomoću hromatografije kroz silika gel kolonu koja se eluira sa hloroformom (prinos 47%).
'H N.M.R. (300 MHz, CDC13) <5 ppm: 1.48(t, 3H); 1.65-2.10(sc, 6H); 2.71(t, 2H); 2.89(m, 2H); 4.10(m, IH); 4.50(q, 2H); 6.90(d, IH); 7.17(s, IH); 7.20-7.35(sc, 5H); 7.48(t, IH); 7.70(dd, IH); 7.79(d, IH); 7.88(dd, IH); 8,74(s, IH); 8.93(dd, IH).
3H: 8-[2-(3-fenilpropil)-hroman-6-karboksamido]-4-okso-4H-l-benzopiran-2-karboksilna kiselina
Prateći postupak koji je opisan u primeru 1 (pod tačkom M) polazeći od etil 8-[2-(3-fenilpropil)hroman-6-karboksamido]-4-okso-4H-1 -benzopiran-2-karboksilata dobiva se bela čvrsta supstanca sa tačkom topljenja 325-326°C (prinos 80%).
'H N.M.R. (300 MHz, CD30D/CDC13smeše) 5 ppm: 1.65-2.10(sc, 6H); 2.73(t, 2H); 2.90(m, 2H); 4.10(m, IH); 6.89(d, IH); 7.09(s, IH); 7.20-7.35(sc, 5H); 7.47(t, IH); 7.77(m, 2H); 7.92(dd, IH); 8.56(dd, IH).
Primer 4: N-[4-okso-2-(lH-5-tetrazolu)-4H-^
hroman-6-karboksamid
Prateći postupak koji je opisan u primeru 2 (pod tačkom K) polazeći od 2-(3-fenilpropil)-6-hromankarboksilne kiseline i 8-amino-4-okso-2-(5-lH-tetrazolil)-4H-l-benzopirana dobiva se jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca koja se razlaže na temperaturama višim od 370°C i koje se prečišćava pomoću kristalizacije u metanolu (prinos 65%).
<!>H N.M.R. (300 MHz, CD30D/CDC13smeše) 5 ppm: 1.65-2.10(sc, 6H); 2.71(t, 2H); 2.90(m, 2H); 4.11(m, IH); 6.89(d, IH); 7.15-7.35(sc, 6H); 7.49(t, IH); 7.79(m, 2H); 7.95(d, IH); 8.60(d, IH).
Prurier5S-[2-(benziloksmietil)benzofuran-5-karboksamido]-4-okso-4H
2-karboksilna kiselina
5A: (4-bromo-2-formil)feniloksiacetonitril
Smeša 5-bromosaliciladehida (5 g, 24,8 mmola), kalijum karbonata (3,78 g, 26,8 mmola) i N,N-dimatilformamida (70 ml) se dopuni sa rastvorom hloroacetonitrila 91,87 g, 24,8 mmola) u N,N-dimetilformamidu (10 ml), i tada sa katalitičkom količinom kalijum jodida. Dobivena smeša se ostavi pod mešanjem na 80°C tokom 1,5 časa, tada se dopuni sa vodom 950 ml) i ekstrahuje se sa etil acetatom (4 x 75 ml). Sjedinjene organske faze se osuše i rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom radi dobivanja 5,126 g jedinjenja iz naslova (98% prinos).
<l>UN.M.R. (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 4.93(s, 2H); 7.01(d, IH); 7.73(dd, IH); 8.00(d, IH).
5B: 5-bromo-2-benzofurankarboksilna kiselina
Smeša (4-bromo-2-formil)feniloksi-acetonitrila (5,11 g, 21,3 mmola), kalijum hidroksida (6,0 g) i apsolutnog etanola (250 ml) se refluksira tokom 24 časa posle čega se razblaži sa vodom 975 ml) i zakiseli se sa 1N hlorovodoničnom kiselinom. Isparljive komponente se upare pod sruženim pritiskom i dobiveni vodeni ostatak se ekstrahuje sa etil acetatom (4 x 100 ml). Sjedinjene organske faze se osuše i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, radi dobivanja jedinjenja iz naslova u obliku žute čvrste susptance koja ima tačku topljenja 249-252°C (prinos 98%).
'H N.M.R. (300 MHz, CD30D/CDC13) 5 ppm; 7.50(m, 3H); 7.80(s, IH).
5C: Etil 5-bromo-2-benzofurankarboksilat
Rastvor 5-bromo-2-benzofurankarboksilne kiseline (5,01 g, 20,8 mmola) u apsolutnom etanolu 9150 ml) se dopuni sa koncentrovanom sumpornom kiselinom (15 ml) i smeša se refluksira pod mešanjem tokom 2 časa. Posle ovog vremena, isparljive komponente se upare pod sniženim pritiskom i dobiveni ostatak se neutrališe sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahuje se sa etil etrom (4 x 100 ml). Smeša se osuši i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom radi dobivanja 5,19 g jedinjenja iz naslova u obliku bele čvrste supstance koja ima tačku topljenja 58-60°C (prinos 93%).
'H N.M.R. (300 MHz, CDC13)8ppm: 1.34(t, 3H); 4.35(q, 2H); 7.39(m, 3H); 7.71(d, IH).
5D (5-bromo-2-benzofuranil)metanol
Rastvor etil 5-bromo-2-benzofurankarboksilata 92,20 g, 8,19 mmola) u tetrahidrofuranu (75 ml) se dopuni sa natrijum borohidridom (1,24 g) i nekoliko kapi vode. Smeša se refluksira uz mešanje tokom 18 časova i posle ovoga, dopuni se sa nekoliko kpi koncentrovane hlorovodonične kiseline. Ispraljive komponente se upare i dobiveni ostatak se razblaži sa vodom i ekstrahuje se sa etil etrom (3 x 75 ml). Posle sušenja i uparavanja rastvarača pod sniženim pritiskom dobiva se sirovi proizvod koji se prečišćava pomoću hroamtografije kroz silika gel kolonu koja se eluira sa smešom ptroleum etar:hloroform = 60:40. Dobiva se 1,19 g proizvoda iz naslova u obliku bele čvrste supstance koja ima tačku topljenja 101-103°C (prinos 64%).
<>>H N.M.R. (300 MHz, CDC13) 8 ppm: 2.10(širok s, IH); 4.76(s, 2H); 6.60(s, IH); 7.33(m, 2H); 7.66(s, IH).
5E 2-(MdroksimetU)berizofuran-5-karbonitril
Rastvor 5-bromo-2-benzofuranilmetanola (1,19 g, 5,24 mmola), bakar (I) cijanida (0,470 g, 5,25 mmola) i N-metilpirolidinona (15 ml) se ostavi pod mešanjem na 200°C tokom 3,5 časa, tada se sipa u rastvor etilendiamina (6 g) u vodi (80 ml) i ekstrahuje se sa etil acetatom (3 x 75 ml). Organska faza se osuši i rastvarači se upare pod sniženim pritiskom. Dobiven sirovi proizvod se prečišćava pomoću hromatografije kroz silika gel kolonu koja se eluira sa n-heksan:etil acetat smešama rastućeg polariteta tako da se dobiva 0,671 g jedinjenja iz naslova u obliku žute čvrste supstance koja ima tačku topljenja 113-114°C (prinos 74%).
'H N.M.R. (300 MHz, CDC13)8ppm: 4.82(s, 2H); 6.74(s, IH); 7.54(m, 2H); 7.87(s, IH).
5F: 2-(benziloksimetil)benzofuran-5-karbomtril
Disperzija kalijum hidrida (0,990 g, 5,04 mmola) u 20% mineralnom ulju se ispere pomoću dekantovanja sa anhidrovanim heksanom, tada se resuspenduje u anhidrovani benzen (25 ml). Ova suspenzija se dopuni sa 0°C i pod ienrtnom atmsoferom sa rastvorom 2-(hidroksimetil)benzofuran-5-karbonitrila (0,671 mg, 3,89 mmola) u benzenu (10 ml) uz mešanje na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta, tada sa benzil bromidom (0,825 ml) i sa katalitičkom količinom tetrabutilamonijum jodidom. Smeša se ostavi pod mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 4 časa i tada se dopuni sa vodom (50 ml) i ekstrahuje se sa etil acetatom (4 x 50 ml). Organska faza se osuši i rastvarač se ukloni radi dobivanja sirovog proizvoda koji se prečišćava pomoću hroamtografije kroz silika gel kolonu koja se eluira sa n-heksan:etil acetat smešama rastuće polarnosti, tako da se dobija 1,087 g jedinjenja
iz naslova u obliku žućkastog ulja (prinos 82%).
<l>H N.M.R. (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 4.54(s, 2H); 4.55(s, 2H); 6.66(s, IH); 7.28(m, 5H); 7.54(s, 2H); 7.79(s, IH).
5G: 2-(benzUoksimetU)bemofuran-5-karboksilna kiselina
Rastvor 2-(benziloksimetU)benzofuran-5-karbonitrila (1,087 g, 4,13 mmola) u etanolu (150 ml) se dopuni sa 35% NaOH (55 ml) i refluksira se uz mešanje tokom 3 časa. Posle ovoga smeša se zakiseli sa IM HC1, isparljive komponente se upare i ostatak se ekstrahuje sa etil acetatom (4 x 100 ml). Organska faza se osuši i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom radi dobivanja 1,165 g jedinjenja iz naslova u obliku čvrste supstance koja ima tačku topljenja 129-132°C (kvantitivni prinos).
'H N.M.R. (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 4.67(s, 4H); 6.81(s, IH); 7.40(m, 5H); 7.56(d, IH); 8.12(d, IH); 8.41(s, IH).
5H: N-(3-acetU-2-MdroksifenU)-2-(benzttoksm^
Prateći postupak koji je opisan u primeru 1 (pod tačkom K), polazeći od 2-(benzil-oksimetil)benzofuran-5-karboksilne kiseline i 3-amino-2-hidroksiacetofenona dobiva se jedinjenje iz naslova u obliku žućkaste čvrste supstance koja ima tačku topljenja 92-94°C koja se prečišćava pomoću hroamtografije kroz silika gel kolonu (prinos 98%).
<*>H N.M.R. (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 2.58(s, 3H); 4.60(s, 4H); 6.74(d, IH); 6.91(t, IH); 7.34(m, 5H); 7.41(d, IH); 7.51(d, IH); 7.82(d, IH); 8.10(d, IH); 8.63(s, IH); 8.73(d, IH).
51: 8-[2-(benzUoksimetU)benzofuran-5-karboksamido]-4-okso-4H4-benzopiran-2-karboksilna kiselina
Prateći postupak koji je opisan u primeru 1 (pod tačkom A), polazeći od N-(3-acetil-2-Mdroksifeml)-2-(benzil-oksimetil)benzofuran-5-karboksamida i dietil oksalata, dobiva se etil 8-[2-(£enziloksmettt)benzomran-karboksilat koji se zatim hidrolizuje prema postupku koji je opisan u primeru 1 (pod tačkom M) radi dobivanja jedinjenja iz naslova u obliku bele čvrste supstance koja ima tačku topljenja 215-218°C (ukupni prinos 65%).
<l>H N.M.R. (300 MHz, CDC13)8ppm: 4.61(s, 2H); 4.72(s, 2H); 6.97(s, IH); 7.11(s, IH); 7.38(m, 5H); 7.57(t, IH); 7.76(d, IH); 7.93(d, IH); 8.02(d, IH); 8.09(d, IH); 8.38(s, IH).
Primer 6: 8-(2-benziloksimetil-2,3-dihidrobenzofuran-5-karboksamido)-4-okso-4H-l-benzopiran-2-karboksilna kiselina
6A: Etil 4-aliloksibenzoat
Smeša etil 4-hidroksibenzoata (10,0 g, 60,2 mmola) i kalijum karbonata (8,32 g, 60,2 mmola) u acetonu (50 ml) se dopuni sa alil bromidom (7,22 ml, 66,2 mmola) i smeša se refluksira tokom 18 časova. Posle ovoga kalijum karbonat se odfiltrira i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom tako da se dobije 12,3 g sirovog proizvoda koji sadrži samo jedinjenje iz naslova (prinos 99%).
'H N.M.R. (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 1.36(t, 3H); 4.32(q, 2H); 4.54(d, 2H); 5.28(dd, IH); 5.40(dd, IH); 6.03(m, IH); 6.90(d, 2H); 7.98(d, 2H).
6B: Etil 3-alil-4-bidroksibenzoat
Smeša etil 4-aliloksibenzoata (10,0 g, 48,5 mmola) i N,N-dimetilanilina (20 ml) se ostavi pod mešanjem na 200°C tokom 48 časa, tada se razblaži sa etil acetatom (150 ml) i ispere se sa IM HC1. Posle sušenja i uparavanja rastvarača dobiva se sirovi proizvod koji se prečišćava pomoću hromatografije kroz silika gel kolonu uz eluiranje sa smešom n-heksan:etil acetat = 95:5 radi dobivanja 6,85 g jedinjenja iz naslova (prinos 69%).
'H N.M.R. (300 MHz, CDC13) <5 ppm: 1.37(t, 3H); 3.45(d, 2H); 4.35(q, 2H); 5.14(d, 2H); 6.02(m, IH); 6.89(d, IH); 7.81(dd, IH); 7.83(s, IH).
6C: Etil 2-Md^oksimetil-23-dihidrobenzofuran-5-karboksilat
Rastvor etil 3-alil-4-hidroksibenzoata (6,74 g, 32,7 mmola) u hloroformu (105 ml) se dopuni sa mćta-hloroperbenzoevom kiselinom (11,40 g, 66,1 mmola) i smeša se refluksira uz mešanje tokom 4 časa. Posle ovoga, rastvarač se upari, sirovi proizvod se ponovo rastvori u etil acetatu i ispere se sa IM NaOH rastvorom. Posle sušenja i uklanjanja rastvarača dobiva se sirovi proizvod koji se prečišćava pomoću hromatografije kroz silika gel kolonu uz eluiranje sa smešom n-heksan:etil acetat = 90:10, radi dobivanja 5,95 g jedinjenja iz naslova (prinos 82%).
<l>H N.M.R. (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 1.35(t, 3H); 3.02(dd, IH); 3.20(dd, IH); 3.74(dd, IH); 3.84(dd, IH); 4.29(q, 2H); 4.95(m, IH); 6.69(d, IH); 7.78(s, IH); 7.79(d,
IH).
6D: Etil 2-(^eriziloksimetil)-2,3-dihidrobenzofuran-2-karboksilat
Prateći postupak koji je opisan u primeru 1 (pod tačkom D), polazeći od etil 2-Wdroksimetil-2,3-dihidrobenzofuran-5-karboksilata i benzil bromida, dobiva se jedinjenje iz naslova koja se prečišćava pomoću hromatografije kroz silika gel kolonu koja se eluira sa smešom n-heksan:etil acetat = 95:5 (prinos 65%).
'H N.M.R. (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 1.32(t, 3H); 2.93(dd, IH); 3.13(dd, IH); 3.55(dd, IH); 3.59(dd, IH); 4.27(q, 2H); 4.51(dd, 2H); 4.94(m, IH); 6.75(d, IH); 7.19-7.27(sc, 5H); 7.78(s, IH); 7.85(dd, IH).
6E: 2-benziloksimetil-2,3-dihidrobeznofuran-2-karboksilna kiselina
Rastvor etil 2-berailoksimetil-2,3-dihidroberrzofuran-2-karboksilata (1,62 g, 5,47 mmola) u metanolu (70 ml) se dopuni sa rastvorom IM litijum hidroksida (54,7 ml). Smeša se refluksira uz mešanje tokom 3 časa, posle čega se neutrališe sa IM HC1 i metanol se upari pod sniženim pritiskom. Dobiveni sirovi proizvod se suspenduje u vodu
(20 ml) i ekstrahuje se sa etil acetatom (4 x 25 ml). Organska faze se osuši i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom radi dobivanja 1,436 g jedinjenja iz naslova koje se prečišćava pomoću kristalizacije u metanolu (prinos 97%).
<*>H N.M.R. (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 3.02(dd, IH); 3.26(dd, IH); 3.65(dd, IH); 3.68(dd, IH); 4.60(dd, 2H); 5.05(m, IH); 6.82(d, IH); 7.22-7.33(sc, 5H); 7.90(s, IH); 7.94(d, IH).
6F: N-(3-acetU-2-Mdroksifeim>2-(berizUoksm^
2-karboksamid
Prateći posmpak koji je opisan u primeru 1 (pod tačkom K), polazeći od 2-benziloksimetil-2,3-ditadrobenzofe kiseline i 3-amino-2-hidroksiacetofenona, dobiva se jedinjenje iz naslova kao žućkasta čvrsta supstanca koja ima tačku topljenja 103-105°C i prečišćava se pomoću hromatografije kroz silika gel kolonu (prinos 74%). •H N.M.R. (300 MHz, CDC13)8ppm: 2.64(8, 3H); 3.06(dd, IH); 3.31(dd, IH); 3.66(dd, IH); 3.70(dd, IH); 4.61(dd, 2H); 5.06(m, IH); 6.86(d, IH); 6.85(t, IH); 7.26-7.34(sc, 5H); 7.46(d, IH); 7.72(d, IH); 7.74(s, IH); 8.53(s, IH); 8.74(d, IH); 12.96(s,
6G: Etil 8-(2-benziloksmieta)-2,3-dMdrobenzofuran-5-karboksan^
benzopiran-2-karboksilat
Prateći posmpak koji je opisan u primeru 1 (pod tačkom A), polazeći od N-(3-acetil-2-atdroksifeml)-2-benzttoksim i dietil oksalata dobiva se jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca koja ima tačku topljenja 166-168°C i prečišćava se pomoću kristalizacije u etanolu (prinos 73%).
'H N.M.R. (300 MHz, CDC13)5ppm: 1.47(t, 3H); 3.12(dd, IH); 3.36(dd, IH); 3.70(dd, IH); 3.73(dd, IH); 4.50(q, 2H); 4.63(dd, 2H); 5.1 l(m, IH); 6.91(d, IH); 7.15(s, IH); 7.30-7.38(sc, 5H); 7.47(t, IH); 7.79(d, IH); 7.87(s, IH); 7.88(d, IH); 8.73(d, IH); 8.92(d, IH).
6H: 8-(2-benziloksimetil)-2,3-dihidrobenzofuran-5-karboksamido)-4-okso-4H-l-benzopiran-2-karboksUna kiselina
Prateći postupak koji je opisan u primeru 1 (pod tačkom M), polazeći od etil 8-(2-benziloksimetil-2,3-dihidrobenzofuran-5-karboksamido)-4-okso-4H-l-benzopiran-2-karboksilata, dobiva se jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca koja ima tačku topljenja 184-188°C (prinos 60%).
<>>H N.M.R. (300 MHz, CD30D/CDC13smeše) 8 ppm: 3.12(dd, IH); 3.36(dd, IH); 3.70(dd, IH); 3.73(dd, IH); 4.63(s, 2H); 5.11(m, IH); 6.91(d, IH); 7.10(s, IH); 7.30-7.30-7.38(sc, 5H); 7.49(t, IH); 7.82(d, IH); 7.85(s, IH); 7.90(dd, IH); 8.73(dd, IH).
Primer 7: N-[4-okso-2-(lH-54etrazolil)-4H-l-benzopiran-8-iI]-2-beriziloksiaretil-2,3-dmidrobenzofuran-5-karboksamid 7A N-[4-okso-2-karbamoil-4H-l-benzopiran-841]-2-benzil-oksimetil-2,3-diMdrobenzofuran-5-karboksamid
Kroz rastvor etil 8-(2-benziloksimetd-2,3-dmidrobenz^ okso-4H-l-benzopiran-2-karboksilata (528 mg, 1,06 mmola) u metanom 925 ml) i anhidrovanom tetrahidrofuranu (25 ml) se barbotira amonijačni gas tokom 30 minuta. Posle uparavanja do suva, dobiven čvrsti ostatak se rastvori u smeši tetrahidrofuran: metanol = 1:1 915 ml i dopuni se sa koncentrovanom HC1 (0,5 ml). Smeša se refluksira uz mešanje tokom 1,5 časa, tada se rastvarači upare pod snižeriim pritiskom. Dobiveni sirovi proizvod se suspenduje u vodu i nerastvorna čvrsta supsuatncija se izdvoji pomoću filtriranja, ispere se ponovljeno sa vodom i osuši se pod vakumom na fosfor pentoksidu tako da se dobiva 527 mg jedinjenja iz naslova (kvantitivni prinos).
'H N.M.R. (300 MHz, DMSO)8ppm: 3.08(dd, IH); 3.36(dd, IH); 3.70(m, 2H); 4.57(s, 2H); 5.12(m, IH); 6.84(s, IH); 6.92(d, IH); 7.28-7.38(sc, 5H); 7.53(t, IH); 7.83-7.89(sc, 4H); 8.24(širok s, IH); 8.32(d, IH); 8.65(širok s, IH).
7B: N-[4-okso~2-cijano-4H-l-benzopiran-8-U]-2-be^
furan-5-karboksamid
Prateći postupak koji je opisan u primeru 2 (pod tačkom D), polazeći od N-[4-okso-2-karbamoil-4H-l-benzopiran-8-il]-2-benziloksimetil-2,3-dihidrobenzofuran-5-karboksamida, dobiva se jedinjenje iz naslova koje se prečišćava pomoću hromatografije kroz silika gel kolonu, koja se eluira sa smešama petroleum etar:hloroform rastuće polaraosti (prinos 56%).
<*>H N.M.R. (300 MHz, CDC13)8ppm: 3.12(dd, IH); 3.35(dd, IH); 3.71(m, 2H); 4.64(dd, 2H); 5.10(m, IH); 6.85(s, IH); 6.92(d, IH); 7.28-7.35(sc, 5H); 7.50(t, IH); 7.73(d, IH); 7.77(s, IH); 7.88(dd, IH); 8.30(s, IH), 8.83(d, IH).
7C: N-[4-okso-2-(lH-5-tetrazolil)-4H-l-benzopiran-8-il]-2-benziloksimetil-2,3-dihidrobenzofuran-5-karboksamid
Smeša N-[4-okso-2-cijano-4H-l-benzopiran-8-il]-2-benziloksimetil-2,3-dmidrobenzofuran-5-karboksamida (300 mg, 0,66 mmola), natrijumazida (129 mg, 1,99 mmola), amonijum hlorida (107 mg, 1,99 mmola) i suvog N,N-dimetilformamida (10 ml) se ostavi uz mešanje na 100°C tokom 1,25 časa. Posle toga smeša se ohladi do sobne temperature, sipa se u IM rastvor hlorovodonične kiseline (10 ml), dobiven talog se odvoji pomoću filtriranja radi dobivanj 111 mg jedinjenja iz naslova u obliku bele čvrste supstance koja ima tačku topljenja 200-202°C, koje se prečišćava pomoću kristalizacije u smešama metanol:dihlorometan (prinos 68%).
'H N.M.R. (300 MHz, CDC13)8ppm: 3.09(dd, IH); 3.37(dd, IH); 3.70(m, 2H); 4.58(s, 2H); 5.13(m, IH); 6.94(d, IH); 7.14(s, IH); 7.28-7.35-(sc, 5H); 7.57(t, IH); 7.87-7.95(m, 3H); 8.25(dd, IH); 10.00(s, IH).
Primer 8: 8-[2-(3-fenU<p>ro<p>il)-2,3-dihidrobenzofurari-5-karboksamido]-4-okso-4H-l-benzopiran-2-karboksilna kiselina
8A: Etil 2-trifluorometansulfonUoksimetil-2,3-dihidrobenzofuran-5-karboksilat
Prateći postupak koji je opisan u primeru 3 (pod tačkom A), polazeći od etil 2-hidroksimetil-2,3-dihidrobenzofuran-5-karboksilata, dobiva se jedinjenje iz naslova (prinos 88%).
'H N.M.R. (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 1.38(t, 3H); 3.07(dd, IH); 3.44(dd, IH); 4.34(q, 2H); 4.60(dd, IH); 4.67(dd, IH); 5.17(m, IH); 6.84(d, IH); 7.90(s, IH); 7.91(d,
IH).
8B: Etil 2-(34enUpropil)-2,3-dihidrobenzofuran-S-karboksilat
Prateći postupak koji je opisan u primeru 3 (pod tačkom B), polazeći od etil 2-trifluorometansulfoniloksimetil-2,3-dihidrobenzofuran-5-karboksilata i 2-bromo-etilbenzena, dobiva se jedinjenje iz naslova koje se prečišćava pomoću hromatografije kroz silika gel koloni koja se eluira sa smešom n-heksan:etil acetat = 95:5 (prinos 75%).
'HN.M.R. (300MHz, CDC13) 5ppm: 1.31(t, 3H); 1.60-1.83(m, 4H), 2.60(t, 2H); 2.73(dd, IH); 3.15(dd, IH); 4.29(q, 2H); 4.74(m, IH); 6.70(d, IH); 7.10-7.29(sc, 5H); 7.80(s, IH); 7.82(d, IH).
8C: 2-(34enilpropil)-2,3-dihidrobenzofuran-5-karboksilna kiselina
Prateći posmpak koji je opisan u primeru 6 (pod tačkom E), polazeći od etil 2-(3-fenilpropil)-2,3-dihidrobenzofuran-5-karboksilata, dobiva se jedinjenje iz naslova (prinos 98%).
<l>H N.M.R. (300 MHz, CDC13)8ppm: 1.60-1.85(m, 4H); 2.62(t, 2H); 2.76(dd, IH); 3.21(dd, IH); 4.78(m, IH); 6.65(d, IH); 7.10-7.29(sc, 5H); 7.81(s, 2H).
8D: N-(3-acettt-2-Wa^oksifeml)-2-(3-fer^
Prateći postupak koji je opisan u primeru 1 (pod tačkom K), polazeći od 2-(3-fenilpropil)-2,3-dihidrobenzofuran-5-karboksilne kiseline i 3-aminohidroksiacetofenona, dobiva se jedinjenje iz naslova (prinos 60%).
<l>H N.M.R. (300 MHz, CDC13)8ppm: 1.60-1.85(m, 4H); 2.62(t, 2H); 2.55(s, 3H); 2.63(t, 2H); 2.80(dd, IH); 3.22(dd, IH); 4.79(m, IH); 6.71(d, IH); 6.86(t, IH); 7.11-7.25(sc, 5H); 7.38(d, IH); 7.62(d, IH); 7.64(s, IH); 8.34(s, IH); 8.66(d, IH).
8E: Etil 8-[2-(3-fenilpropil)-2,3-dihidrobenzofuran-5-karboksamido]-4-okso-4H-l-benzopiran-2-karboksilat
Prateći postupak koji je opisan u primeru 1 (pod tačkom A), polazeći od N-(3-acetil-2-hidroksifenil)-2-(3-fenilpropil)-2,3-dihidrobenzofuran-5-karboksamida i dietil oksalata, dobiva se jedinjenje iz naslova koje se prečišćava pomoću kristalizacije u toplom etanolu (prinos 67%).
*H N.M.R. (300 MHz, CDC13) Sppm: 1.45(t, 3H); 1.70-1.92(m, 4H); 2.71(t, 2H); 2.93(dd, IH); 3.38(dd, IH); 4.50(q, 2H); 4.93(m, IH); 6.85(d, IH); 7.16(s, IH); 7.18-7.32(sc, 5H); 7.47(t, IH); 7.77(dd, IH); 7.84(s, IH): 7.87(dd, IH); 8.71(s, IH); 8.93(dd, IH).
8F: Etil 8-[2-(3-femlpropil)-23-dihidrobenzofuran-S-karboksamido]-4-okso-4H-l-benzopiran-2-karboksilna kiselina
Prateći postupak koji je opisan u primeru 1 (pod tačkom M), polazeći od etil 8-[2-(3-fenil<p>ro<p>il)-2,3-dihidrobenzofuran-5-karboksamido]-4-okso-4H-l-benzopiran-2-karboksilata, dobiva se jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstancija koja ima tačku topljenja 184-185°C, koja se prečišćava pomoću tretiranja u metanolu (prinos 41%).
'H N.M.R. (300 MHz, CDC13)8ppm: 1.65-1.85(m, 4H); 2.68(t, 2H); 2.91(dd, IH); 3.38(dd, IH); 4.95(m, IH); 6.88(d, IH); 6.94(s, IH); 7.15-7.32(sc, 5H); 7.54(t, IH); 7.83(dd, IH): 7.88(m, 2H); 8.07(dd, IH); 10.01(s, IH).
Primer 9: N-[4-okso-2-(lH-5-tetrazom)-4H-l-benzopiran-8-il]-2-(3-fenilpropil)-2,3-dibidrobenzofuran-5-karhoksamid
9A: N-[4-okso-2-karbamoiI-4H-l-benzopiran-8-il]-2-(3-fenilpropil)-2,3-dihidrobenzofuran-5-karboksamid
Prateći posmpak koji je opisan u primeru 7 (pod tačkom A), polazeći od etil 8-[2-(3-fenilpropil)-2,3-dihidrobenzofuran-5-karboksamido]-4-okso-4H-l-benzopiran-2-karboksilata, dobiva se jedinjenje iz naslova (kvantitivni prinos).
<>>H N.M.R. (300 MHz, DMSO) 5 ppm: 1.65-1.85(m, 4H); 2.68(t, 2H); 2.91(dd, IH); 3.38(dd, IH); 4.95(m, IH); 6.85(s, IH); 6.88(d, IH); 7.15-7.32(sc, 5H); 7.55(t, IH); 7.82-7.95(m, 3H): 8.24(širok s, IH); 8.30(d, IH); 8.75(širok s, IH).
9B: N-[4-okso-2-cijano-4H-l-benzopiran-8-il]-2-(3-fenilpropil)-2,3-dibidrobenzofuran-5-karboksamid
Prateći posmpak koji je opisan u primeru 2 (pod tačkom D), polazeći od N-[4-okso-2-karbamoil-4H-l-benzopiran-8-il]-2-(3-fenilpropil)-2,3-dihidrobenzofuran-5-karboksamida, dobiva se jedinjenje iz naslova koje se prečišćava pomoću hromatografije kroz silika gel kolonu koja se eluira sa smešama petroleum etar:etil etar rastućeg polariteta (prinos 55%).
<>>H N.M.R. (300 MHz, DMSO) 5 ppm: 1.70-1.95(m, 4H); 2.71(t, 2H); 2.90(dd, IH); 3.34(dd, IH); 5.00(m, IH); 6.80(s, IH); 6.84(d, IH); 7.15-7.32(sc, 5H); 7.48(t, IH); 7.70(d, IH): 7.74(s, IH); 7.86(d, IH); 8.32(s, IH); 8.80(d, IH).
9C: N-[4-okso-2-(lH-5-tetrazolil)-4H-l-benzopiran-8-il]-2-(3-fenilpropil)-2,3-dihidrobenzofuran-5-karboksamid
Prateći postupak koji je opisan u primeru 7 (pod tačkom C), polazeći od N-[4-okso-2-cijano-4H-l-benzopiran-8-il]-2-(3-fenUpropil)-2,3-d dobiva se jedinjenje iz naslova u obliku žućkaste čvrste supstance koja ima tačku topljenja 234-235°C i koja se prečišćava pomoću kristalizacije u smešama metanol:dihlorometan (prinos 61%).
<l>HN.M.R. (300 MHz, DMSO) 5 ppm: 1.65-1.85(m, 4H); 2.66(t, 2H); 2.92(dd, IH); 3.39(dd, IH); 4.96(m, IH); 6.90(d, IH); 7.14(s, IH); 7.15-7.32(sc, 5H); 7.56(t, IH); 7.87(dd, IH): 7.90(d, IH); 7.92(s, IH); 8.24(dd, IH); 9.98(s, IH).
Primer 10: 8-(2-benzUtiometfl-23-dMdrobenzofuran^
benzopiran-2-karboksilna kiselina
10A: Etil 2-berjzatiometQ-2,3-dihidrobenzofuran-2-karboksilat
Rastvor benzilmerkaptana (0,992 ml, 8,47 mmola) u apsolutnom etanolu (10 ml) pod inertnom atmosferom se dopuni sa rastvorom kalijum hidroksida (0,712 g, 12,7 mmola) u apsolutnom etanolu (10 ml). Posle 15 minuta uz mešanje na sobnoj temperaturi doda se rastvor etil trifluorometansulfonttoksimetn^^
(3,00 g, 8,47 mmola) u etanolu (15 ml). Dobivena smeša se ostavi uz mešanje na sobnoj temperaturi tokom 24 časa. Posle ovoga isparljive komponente se upare pod sniženim pritiskom, dobiveni ostatak se raspodeli u smeši voda (50 ml) i etil acetat (50 ml) i vodena faza se ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 40 ml). Sjedinjene organske faze se osuše i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, radi dobivanja 2,810 g jedinjenja iz naslova u obliku tamnog ulja (kvantitivni prinos).
<*>H N.M.R. (300 MHz, CDC13)8ppm: 1.34(t, 3H); 2.68(dd, IH); 2.77(dd, IH); 2.98(dd, IH); 3.25(dd, IH); 3.78(s, 2H); 4.31(q, 2H); 4.92(m, IH); 6.76(d, IH); 7.19-7.27(sc, 5H); 7.82(s, IH): 7.86(dd, IH).
10B: 2-berjziltiometU-2,3-diMdrobenzofuran-2-karboksilna kiselina
Rastvor etil 2-benziltiometil-2,3-dihidro-benzofuran-2-karbokislata (2,70 g, 8,53 mmola) u etanolu (100 ml) se dopuni sa rastvorom IM kalijum hidroksida (42,6 ml). Smeša se refluksira uz mešanje tokom 3 časa, posle čega se neutrališe sa IM HC1 i etanol se upari pod sniženim pritiskom. Dobiven sirovi proizvod se suspenduje u vodu (30 ml) i ekstrahuje se sa etil acetatom (4 x 30 ml). Organska faza se osuši i rastvarač se upari pod smženim pritiskom radi dobivanja 2,172 g jedinjenja iz naslova u obliku braon čvrste supstance koja ima tačku topljenja 125-127°C (prinos 85%).
<l>UN.M.R. (300 MHz, CDC13) 8 ppm: 2.70(dd, IH); 2.81(dd, IH); 3.02(dd, IH); 3.32(dd, IH); 3.79(s, 2H); 4.98(m, IH); 6.80(d, IH); 7.20-7.27(sc, 5H); 7.89(s, IH): 7.97(d, IH).
10C: N-[(3-acetil-2-hidroksifeml)-2-benziltiometU-2,3-diMdrobenzofuran-5-karboksamid
Prateći postupak koji je opisan u primeru 1 (pod tačkom K), polazeći od 2-benziltiometil-2,3-dihidroberizofuran-2-karboksilne kiseline i 3-amino-2-hidroksiacetofenona, dobiva se jedinjenje iz naslova u obliku žute čvrste supstance koja ima tačku topljenja 119-12TC, koja se prečišćava pomoću hromatografije kroz silika gel kolonu koja se eluira sa smešom n-heksan:etil acetat = 90:10 (prinos 86%).
'H N.M.R. (300 MHz, CDC13)6 ppm:2.61(s, 3H); 2.68(dd, IH); 2.80(dd, IH); 3.06(dd, IH); 3.34(dd, IH); 3.79(s, 3H); 4.95(m, IH); 6.83(d, IH); 6.93(t, IH); 7.21-7.35(sc, 5H); 7.46(d, IH); 7.72(d, IH): 7.73(s, IH); 8.53(s, IH); 8.74(d, IH).
10D: Etil 8-(2-benzOtiometU-23-dmidrobenzofuran-5-karboksamido)-4^
benzopiran-2-karboksilat
Prateći posmpak koji je opisan u primeru 1 (pod tačkom A), polazeći od N-(3-acetil-2-Mdroksifeml)-2-benzUtiometU i dietil oksalata, dobiva se jedinjenje iz naslova u obliku blago žute čvrste supstance koja ima tačku topljenja 175-177°C, koja se prečišćava pomoću riromatografije kroz silika gel kolonu koja se eluira sa hloroformom (prinos 81%).
<l>U N.M.R. (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 1.47(t, 3H); 2.72(dd, IH); 2.34(dd, IH); 3.09(dd, IH); 3.38(dd, IH); 3.80(s, 3H); 4.49(q, 2H); 4.99(m, IH); 6.85(d, IH); 7.12(s, IH); 7.21-7.35(sc, 5H); 7.43(t, IH); 7.76(d, IH): 7.80(s, IH); 7.85(d, IH); 8.70(s, IH); 8.89(d, IH).
10E: 8-(2-benziltiometil-2,3-dihidrobenzofuran-5-karboksamido)-4-okso-4H-l-benzopiran-2-karboksilna kiselina
Prateći posmpak koji je opisan u primeru 1 (pod tačkom M), polazeći od etil 8-(2-benziltiometil-2,3-dthidrobenzofuran-2-karboksamido)-4-okso-4H-l-benzopirana-2-karboksilata, dobiva se jedinjenje iz naslova u obliku žute čvrste supstance koja ima tačku topljenja 122-125°C (prinos 81%).
'H N.M.R. (300 MHz, DMSO) 5 ppm: 2.80(d, 2H); 3.05(dd, IH); 3.20(dd, IH); 3.85(s, 3H); 5.08(m, IH); 6.91(s, IH); 6.92(d, IH); 7.27(m, IH); 7.34(d, 4H); 7.54(t, IH): 7.86(d, IH); 7.88(d, IH); 7.90(s, IH); 8.08(dd, IH); 10.04(s, IH).
Primer 11: 8-[2-(4'-fluorobenzUoksimetil)-2,3-dihidrobenzofuran-5-karboksamido]-4-okso-4H-l-benzopiran-2-karboksilna kiselina
11 A: Etil 2-(4'-fluorobenzUoksimetil)-2,3-dilndrobenzofuran-5-karboksilat
Prateći postupak koji je opisan u primeru 1 (pod tačkom D), polazeći od etil 2-hidroksimetil-2,3-dihidrobenzofuran-2-karboksilata i 4'-fluorobenzil bromida, dobiva se jedinjenje iz naslova koje se prečišćava pomoću hromatografije kroz silika gel kolonu koja se eluira sa smešom n-heksan:etil acetat = 95:5 (prinos 68%).
'H N.M.R. (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 1.34(t, 3H); 2.99(dd, IH); 3.23(dd, IH); 3.62(dd, IH); 3.68(dd, IH); 4.30(q, 2H); 4.52(dd, 2H); 5.03(m, IH); 6.79(d, IH); 7.00(t, 2H); 7.26(dd, 5H); 7.83(s, IH); 7.87(dd, IH).
11B: 2-(4'-fluorobenziloksme karboksilna kiselina
Prateći postupak koji je opisan u primeru 6 (pod tačkom E), polazeći od etil 2-(4'-fluorobenznoksimetU)-2,3-dihidro dobiva se jedinjenje iz naslova koje se prečišćava pomoću kristalizacije u metanolu (prinos 94%).
<!>H N.M.R. (300 MHz, CDCl3)8ppm: 3.01(dd, IH); 3.27(dd, IH); 3.65(m, 2H); 5.58(dd, 2H); 5.05(m, IH); 6.81(d, IH); 7.00(t, 2H); 7.27(dd, 2H); 7.86(s, IH); 7.92(dd, IH); 12,20 (širok signal, IH).
11C: N-(3-acetU-2-hidroksifeim>2-(4'-nuorobera 5-karboksamid
Prateći posmpak koji je opisan u primeru 1 (pod tačkom K), polazeći od etil 2-(4'-fluorobenziloksimetil)-2,3-diMdrobenzofuran-2-karboksilne kiseline, dobiva se jedinjenje iz naslova koje se prečišćava pomoću hromatografije kroz silika gel kolonu koja se eluira sa smešom n-heksan:hloroform =1:1 (prinos 81%).
<*>H N.M.R. (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 2.60(s, 3H); 3.05(dd, IH); 3.30(dd, IH); 3.65(m, 2H); 4.58(dd, 2H); 5.05(m, IH); 6.84(d, IH); 6.92(t, IH); 7.01(t, 2H); 7.27(m, 2H); 7.43(d, IH); 7.71(d, IH); 7.73(s, IH); 8.51(s, IH); 8.71(d, IH); 12,26 (s, IH).
11D: Etil 8-[2-(4'-fluorobenzUoksimetil)-23-d1Wd^oberi^
okso-4H-l-benzopiran-2-karboksilat
Prateći postupak koji je opisan u primeru 1 (pod tačkom A), polazeći od N-(3-acetil-2-mdroksiferw)-2-(4'-fl^ i dietil oksalata, dobiva se jedinjenje iz naslova koje se prečišćava pomoću hromatografije kroz silika gel kolonu koja se eluira sa smešom n-heksan:hloroform =1:2 (prinos 53 %).
<J>H N.M.R. (300 MHz, CDC13)8ppm: 1.46(t, 3H); 3.10(dd, IH); 3.35(dd, IH); 3.70(m, 2H); 4.49(q, 2H); 4.58(dd, 2H); 5.10(m, IH); 6.88(d, IH); 7.01(t, 2H); 7.13(s, IH); 7.30(m, 2H); 7.44(t, IH); 7.77(dd, IH); 7.83(s, IH); 7.87(d, IH); 8.71(s, IH); 8.90(d, IH).
11E: 8-[2-(4'-fluorobenziloksimetu)-23-dMdrobenzofuran-5-karbo 4H-l-benzopiran-2-karboksilna kiselina
Prateći postupak koji je opisan u primeru 1 (pod tačkom M), polazeći od etil 8-[2-(4'-fluorobenziloksimetil)-2,3-dihidrobenzofuran-5-karboksamido)-4-okso-lH-l-benzopiran-2-karboksilata, dobiva se jedinjenje iz naslova u obliku žute čvrste supstance koja ima tačku topljenja 195-197°C, koja se prečišćava pomoću kristalizacije u metanolu.
<l>H N.M.R. (300 MHz, CDC13)8ppm: 3.10(dd, IH); 3.37(dd, IH); 3.68(d, 2H); 4.56(s, 2H); 5.12(m, IH); 6.91(d, IH); 6.95(s, IH); 7.17(t, 2H); 7.38(t, 2H); 7.54(t, IH); 7.88(sc, 3H); 8.08(dd, IH); 10,03(s, IH).
Primer 12: N-[4-okso-2-(lH-5-tetrazolil)-4H-l-benzopiran-8-il]-2-(4'-fluorobenzil-oksimetil) -2,3-dihidrobenzofuran-5-karboksamid 12A: N-[4-okso-2-karbamoil-4H-l-benzo oksimetU)-2,3-dMdro^
Rastvor etil 8-[2-(4'-fluorobermlotem^ 4-okso-4H-l-benzopiran-2-karboksilata (1,219 g, 2,36 mmola) u tetrahidrofuranu (100 ml) na -20°C se dopuni sa zasićenim rastvorom amonijaka u metanolu (12 ml, približno 4M rastvor). Dobivena smeša se ostavi pod mešanjem na 0°C tokom 4 časa, tada se rastvarači uklone radi dobivanja 1,158 g jedinjenja iz naslova Ocvantitivni prinos).
<!>H N.M.R. (300 MHz, DMSO)8ppm: 3.09(dd, IH); 3.35(dd, IH); 3.67(s, 2H); 4.56(s, 2H); 5.1 l(m, IH); 6.87(s, IH); 6.92(d, IH); 7.18(t, 2H); 7.38(t, 2H); 7.53(t, IH); 7.84(sc, 3H); 8.25(širok s, IH); 8.38(d, IH); 8.60(širok s, IH), 10,25(s, IH).
12B: N-[4-okso-2-cijano-4H-l-benzopiran-8-il]-2-(4'-fluorobenzil-oksimetil)-2,3-diMdrobenzofuran-5-karboksamid
Prateći postupak koji je opisan u primeru 2 (pod tačkom D), pomoću reagovanja N-[4-okso-2-karbamoil-4H-l-benzopiran-8-il]-2-(4'-fluorobenziloksimetil)-2,3-dihidrobenzofuran-5-karboksamida sa fosfor oksinloridom u DMF tokom 0,5 časova na 0°C, dobiva se jedinjenje iz naslova koje se prečišćava pomoću hromatografije kroz silika gel kolonu koja se eluira sa smešom petroleum etanhloroform = 1:1 (prinos 77%).
'H N.M.R. (300 MHz, CDC13)8ppm: 3.10(dd, IH); 3.33(dd, IH); 3.70(m, 2H); 4.59(dd, 2H); 5.10(m, IH); 6.82(s, IH); 6.89(d, IH); 7.02(t, 2H); 7.38(m, 2H); 7.48(t, IH); 7.72(dd, IH); 7.78(s, IH); 7.88(d, IH); 8.35(s, IH); 8.79(d, IH).
12C: N-[4-okso-2-(lH-5-tetrazolil)-4H-l-benzopiran-8-il]-2-(4'-fluorobenzil-oksimetil)-2,3-dihidrobenzofuran-5-karboksamid
Prateći posmpak koji je opisan u primeru 7 (pod tačkom C), polazeći od N-[4-okso-2-cijano-4H-l-benzopiran-8-il]-2-(4'-fluoroberrziloksimetil)-2,3-dihidrobenzofu karboksamida, dobiva se jedinjenje iz naslova u obliku bele čvrste supstance koja ima tačku topljenja 229-232°C, koje se prečišćava pomoću tretiranja u etil etru (prinos 77%).
'H N.M.R. (300 MHz, DMSO)8ppm: 3.12(dd, IH); 3.40(dd, IH); 3.72(d, 2H); 4.60(dd, 2H); 5.12(m, IH); 6.93(d, IH); 7.05(t, 2H); 7.25(s, IH); 7.33(m, 2H); 7.52(t, IH); 7.89(d, IH); 7.92(s, IH); 7.96(dd, IH); 8.73(d, IH); 10.05(s, IH).
Primer 13: 8-[7-Moro-2-(3-fenUproptt)-2,3-dM^
4H-l-benzopiran-2-karboksilna kiselina
13A: Metil 3-hloro-4-hidroksibenzoat
Prateći posmpak koji je opisan u primeru 5 (pod tačkom C), polazeći od 3-hloro-4-hidroksibenzoeve kiseline, dobiva se jedinjenje iz naslova (prinos 87%).
'H N.M.R. (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 1.39(t, 3H); 4.37(q, 2H); 7.04(d, IH); 7.89(dd, IH); 8.06(d, IH).
13B:Etil 4-aliloksi-3-hlorobenzoat
Prateći postupak koji je opisan u primeru 6 (pod tačkom A), polazeći od etil 3-hloro-4-hidroksibenzoata, dobiva se jedinjenje iz naslova (prinos 91 %).
<»>H N.M.R. (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 1.39(t, 3H); 4.37(q, 2H); 4.69(d, 2H); 5.35(dd, IH); 5.49(dd, IH); 6.07(m, IH); 6.94(d, IH); 7.91(dd, IH); 8.07(d, IH).
13C: Etil 4-alil-5-hloro-4-hidroksibenzoat
Prateći posmpak koji je opisan u primeru 6 (pod tačkom B), polazeći od etil 4-aliloksi-3-hlorobenzoata, dobiva se jedinjenje iz naslova koje se prečišćava pomoću destilacije pod smženim pritiskom (0,2 tora) (kvantitivni prinos).
<>>H N.M.R. (300 MHz, CDC13) 6 ppm: 1.38(t, 3H); 3.45(d, 2H); 4.35(q, 2H); 5.09(d, IH); 5.14(d, IH); 6.01(m, IH); 7.76(d, IH); 7.92(d, IH).
13D: Etil 7-Moro-2-Md*oksimetU-2,3-dlMdto
Prateći postupak koji je opisan u primeru 6 (pod tačkom C), polazeći od etil 3-alil-5-hloro-4-nidroksibenzoata, dobiva se jedinjenje iz naslova (prinos 80%).
<!>H N.M.R. (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 1.37(t, 3H); 3.19(dd, IH); 3.33(dd, IH); 3.78(dd, IH); 3.97(dd, IH); 4.33(q, 2H); 5.09(m, IH); 7.74(d, IH); 7.85(d, IH).
13E: Etil 7-Moro-2-trifluorometansidfon^
5-karboksilat
Prateći posmpak koji je opisan u primeru 3 (pod tačkom A), polazeći od etil 7-hloro-2-hidroksimetil-2,3-dimdrobenzomran-5-karboksUata, dobivasejedmjenj (kvantitivni prinos).
'H N.M.R. (300 MHz, CDC13)8ppm: 1.38(t, 3H); 3.20(dd, IH); 3.53(dd, IH); 4.32(q, 2H); 4.67(dd, IH); 4.77(dd, IH); 5.28(m, IH); 7.76(d, IH); 7.88(d, IH).
13F: Etil 7-hloro-2-(3-femlpropa)-2,3-dihidrobenzofuran-5-karboksilat
Prateći posmpak koji je opisan u primeru 3 (pod tačkom B), polazeći od etil 7-hloro-2-trifluorometansulfoniloksimetil-2,3-diMdrobenzoruran-5-karboksilata i 2-bromoetilbenzena, dobiva se jedinjenje iz naslova koje se prečišćava pomoću hromatografije kroz silika gel kolonu koja se eluira sa smešom petroleum etar:etil acetat = 95:5 (prinos 58%).
!H N.M.R. (300 MHz, CDCl3)5ppm: 1.36(t, 3H); 1.70-1.92(m, 4H); 2.68(t, 2H); 2.91(dd, IH); 3.34(dd, IH); 4.32(q, 2H); 4.95(m, IH); 7.15-7.30(sc, 5H); 7.71(d, IH); 7.86(d, IH).
13G: 2-(3-fenjUl<p>ro<p>a)-2,3-diMdrobenzofuran-S-karboksilrja kiselina
Prateći postupak koji je opisan u primeru 5 (pod tačkom E), polazeći od etil 7-hloro-2-(3-fenilpropil)-2,3-dihidrobenzofuran-5-karboksilata, dobiva se jedinjenje iz naslova (prinos 92%).
<]>H N.M.R. (300 MHz, CD3OD) 5 ppm: 1.70-1.92(m, 4H); 2.70(t, 2H); 2.95(dd, IH); 3.40(dd, IH); 4.99(m, IH); 7.15-7.30(sc, 5H); 7.73(d, IH); 7.83(d, IH).
13H: N-(3-acetU-2-Wdroksifenil)-7-Moro-2-^
5-karboksamid
Prateći postupak koji je opisan u primeru 1 (pod tačkom K), polazeći od 7-hloro-2-(3-fenilpropil)-2,3-dmidrobenzofuran-5-karboksilne kiseline, dobiva se jedinjenje iz naslova koje se prečišćava pomoću hromatografije kroz silika gel kolonu koja se eluira sa smešom petroleum etar:hloroform =1:1 (prinos 84%).
<l>H N.M.R. (300 MHz, CDC13)8ppm: 1.60-1.88(m, 4H); 2.50(s, 3H); 2.63(t, 2H); 2.82(dd, IH); 3.24(dd, IH); 4.84(m, IH); 6.79(t, IH); 7.11-7.25(sc, 5H); 7.29(d, IH); 7.45(s, IH); 7.63(s, IH); 8.38(s, IH); 8.58(d, IH).
131: Etil 8-[7-hloro-2-(3-fenilpropU)-2,3-diMdrobemofuran-5-karboksamido]-^
4H-l-benzopiran-2-karboksilat
Prateći posmpak koji je opisan u primeru 1 (pod tačkom A), polazeći od N-(3-acetil-2-hidroksifenil)-7-hloro-2-(3-fenilpropil)-2,3-dmidrobenzomran-5-karbofe dobiva se jedinjenje iz naslova koje se prečišćava pomoću hromatografije kroz silika gel kolonu koja se eluira sa smešama petroleum etar:hloroform rastuće polarnosti (prinos 57%).
>H N.M.R. (300 MHz, CDCl3)6ppm: 1.47(t, 3H); 1.76-1.96(m, 4H);2.72(t, 2H); 3.01(dd, IH); 3.44(dd, IH); 4.51(q, 2H); 5.03(m, IH); 7.16(s, IH); 7.19-7.33(sc, 5H); 7.47(t, IH); 7.71(s, IH); 7.79(s, IH), 7.89(dd, IH); 8.66(s, IH); 8.88(dd, IH).
13J: 8-[7-Uoro-2-(3-fenUpropU)-2,3-dyuMdrobenzofuran-5-karboksa^
4H-l-benzopiran-2-karboksilna kiselina
Prateći posmpak koji je opisan u primeru 1 (pod tačkom M), polazeći od etil 8-[7-Uoro-2-(3-femlpropil)-2,3-dihidrobenzofuran-5-karboksamido]-4-okso-4 karboksilata, dobiva se jedinjenje iz naslova u obliku-bele čvrste supstance koja ima tačku topljenja 224-225°C, koja se prečišćava pomoću hromatografije kroz silika gel kolonu koja se eluira sa smešom hloroform:metanol = 98:2 (prinos 54%).
<>>H N.M.R. (300 MHz, CD30D/CDC13smeše)8ppm: 1.75-1.95(m, 4H); 2.73(t, 2H); 3.02(dd, IH); 3.46(dd, IH); 5.04(m, IH); 7.15(s, IH); 7.19-7.32(sc, 5H); 7.50(t, IH); 7.74(d, IH); 7.85(d, IH), 7.94(dd, IH); 8.53(dd, IH).
Primer 14: 8-[2-(3-fenilpropil)-2,3-dihidrobenzofuran-5-karboksamido]-6-lfuoro-4-okso-4H-l-benzopiran-2-karboksilna kiselina
14A: 4-fluorofenil acetat
Prateći postupak koji je opisan u primeru 1 (pod tačkom G), polazeći od 4-fluorofenola, dobiva se jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnog ulja(prinos 94%).
'H N.M.R. (300 MHz, CDC13) <5 ppm: 2.29(s, 3H); 7.06(d, 4H).
14B: 5-fluoro-2-hidroksiacetofenon
Prateći posmpak koji je opisan u primeru 1 (pod tačkom H), polazeći od 4-fiuorofenil acetata, dobiva se jedinjenje iz naslova u obliku bele čvrste supstance koja ima tačku topljenja 55-58°C, koja se prečišćava pomoću hromatografije kroz silika gel kolonu koja se eluira sa smešom petroleum etar:hloroform = 9:1 (prinos 78%).
'H N.M.R. (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 2.62(s, 3H); 6.95(dd, IH); 7.22(dt, IH); 7.40(dd, IH); 11.98(s, IH).
14C: 5-fluoro-2-hidroksi-3-nitroacetofenon
Prateći posmpak koji je opisan u primeru 1 (pod tačkom I), polazeći od 5-fluoro-2-hidroksiacetofenona, dobiva se jedinjenje iz naslova u obliku žute čvrste supstance koja se prečišćava pomoću hromatografije kroz silika gel kolonu koja se eluira sa smešom petroleum etar:hloroform = 1:1 (prinos 52%).
<>>H N.M.R. (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 2.72(s, 3H); 7.81(dd, IH); 7.96(d, IH); 12.62(s, IH).
14D: 3-amino-5-fluoro-2-hidroksiacetofenon
Prateći posmpak koji je opisan u primeru 1 (pod tačkom B), polazeći od 5-fluoro-2-hidroksi-3-nitroacetofenona, dobiva se jedinjenje iz naslova O^antitivni prinos).
'H N.M.R. (300 MHz, CDC13)8ppm: 2.55(s, 3H); 6.68(dd, IH); 7.84(dd, IH).
14E: N-(3-acetu-5-fluoro-2-Mdroksiferm)-2-(3-fenilpropil)-2,3-dlMd 5-karboksamid
Prateći posmpak koji je opisan u primeru 1 (pod tačkom K), polazeći od 2-(3-fenilpropil)-2,3-dihidrobenzofuran-5-karboksilne kiseline i 3-arnino-5-fluoro-2-hidroksiacetofenona, dobiva se jedinjenje iz naslova koje se prečišćava pomoću hromatografije kroz silika gel kolonu koja se eluira sa smešom petroleum etar.hloroforrn = 1:1 (prinos 79%).
<l>H N.M.R. (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 1.70-1.95(m, 4H); 2.58(s, 3H); 2.70(t, 2H); 2.89(dd, IH); 3.31(dd, IH); 4.79(m, IH); 6.72(d, IH); 7.11-7.25(sc, 5H); 7.40(d, IH); 7.62(d, IH); 7.65(s, IH); 8.19(s, IH); 8.66(d, IH).
14F: 8-[2-(3-fenUpropfl)-2,3-(uMdrobenzofuran-5-karboksaim benzopiran-2-karboksilat
Prateći posmpak koji je opisan u primeru 1 (pod tačkom A), polazeći od N-(3-acetil-5-fluoro-2-hidroksifenil)-2-(3-fenilpropil)-2,3-dmidrobenzofuran-5-karboksamida i dietil oksalata, dobiva se jedinjenje iz naslova koje se prečišćava pomoću kristalizacije u etanolu (prinos 55%).
'H N.M.R. (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 1.48(t, 3H); 1.70-1.92(m, 4H); 2.79(t, 2H);
2.90(dd, IH); 3.32(dd, IH); 4.48(q, 2H); 4.90(m, IH); 6.80(d, IH); 7.08(s, IH); 7.18-7.32(sc, 5H); 7.42(d, IH); 7.69(dd, IH); 7.77(s, IH); 8.70(dd, IH); 8.71(s, IH).
14G8-[2-(3-fenUpropu)-23-dM^
l-benzopiran-2-karboksilna kiselina
Prateći postupak koji je opisan u primeru 1 (pod tačkom M), polazeći od etil 8-[2-(3-femlpropil)-2,3-dimdrobeiK^ karboksilata, dobiva se jedinjenje iz naslova u obliku bele čvrste supstance koja ima tačku topljenja 183-185°C koja se prečišćava pomoću hromatografije kroz silika gel kolonu koja se eluira sa smešom hloroform:metanol = 95;5 (prinos 66%).
<J>H N.M.R. (300 MHz, DMSO)8ppm: 1.65-1.85(m, 4H); 2.64(t, 2H); 2.87(dd, IH); 3.31(dd, IH); 4.91(m, IH); 6.80(d, IH); 6.83(d, IH); 6.87(s, IH); 7.15-7.32(sc, 5H); 7.49(dd, IH); 7.82(s, IH); 8..14(dd, IH); 10.17(s, IH).
Primer 15: 8-[4-Moro-2-(3-fenupropU)-2,3-đM
4H-l-benzopiran-2-karboksilna kiselina
15A: 4-aliloksi-2-hlorobenzonitril
Prateći posmpak koji je opisan u primeru 6 (pod tačkom A), polazeći od 2-hloro-4-hidroksibenzonitrila, dobiva se jedinjenje iz naslova u obliku bele čvrste supstance koja ima tačku topljenja 50-53°C (prinos 98%).
'H N.M.R. (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 4.59(m, 2H); 5.35(dd, IH); 5.40(dd, IH); 6.00(m, IH); 6.88(dd, IH); 7.03(d, IH); 7.59(d).
15B: 5-alil-2-hloro-4-hidroksibenzonitrila i 3-alil-2-hloro-4-hidroksibenzonitril
Prateći postupak koji je opisan u primeru 6 (pod tačkom B), polazeći od 4-aliloksi-2-hlorobenzonitrila, dobiva se smeša 5-alil-2-hloro-4-hidroksibenzonitrila i 3-alil-2-hloro-4-hidroksibenzonitrila. Ova dva izomera se razdvajaju pomoću hromatografije kroz silika gel kolonu. Eluiranje sa smešom petroleum etanetil etar = 8:2, daje izomer 5-alil-2-hloro-4-hidroksibenzonitril (prinos 39%) a eluiranje sa smešom petroleum etar:etil etar = 6:4, daje izomer 3-alil-2-hloro-4-hidroksibenzonitril (prinos 51%).
<>>H N.M.R. (300 MHz, CDC13)8ppm (izomer 5): 3.39(d, 5.12-5.28(m, 2H); 5.98(m, IH); 7.03(s, IH); 7.44(s, IH).
'H N.M.R. (300 MHz, CDC13)8ppm (izomer 3): 3.61(d, 5.07-5.18(m, 2H); 5.95(m, IH); 6.86(d, IH); 7.46(d, IH).
15C: 4-rdoro-2-Mdroksimetil-2^-dibidrobemofuran-5-karbonitril
Prateći postupak koji je opisan u primeru 6 (pod tačkom C), polazeći od 3-alil-2-hloro-4-hidroksibenzonitrila, dobiva se jedinjenja iz naslova (prinos 92%).
'H N.M.R. (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 3.14(dd, IH); 3.32(dd, IH); 3.79(dd, IH); 3.91(dd, IH); 5.08(m, IH); 6.72(d, IH); 7.41(d, IH).
15D:4-moro-2-trilfuorometans^
Prateći postupak koji je opisan u primeru 3 (pod tačkom A), polazeći od 4-hloro-2-hidroksimetil-2,3-dmidrobenzofuran-5-karbonitrila, dobiva se jedinjenje iz naslova (prinos 64%).
<»>H N.M.R. (300 MHz, CDC13)8ppm: 3.19(dd, IH); 3.50(dd, IH); 4.68(dd, IH); 4.70(dd, IH); 5.30(m, IH); 6.81(d, IH); 7.50(d, IH).
15E: 4-Woro-2-(3-feiiHpropU)-2,3-diMdrobeM^
Prateći postupak koji je opisan u primeru 3 (pod tačkom B), polazeći od 4-hloro-2-trifluorometamulfoniloksim^ dobiva se jedinjenje iz naslova koje se prečišćava pomoću hromatografije kroz silika gel kolonu koja se eluira sa smešom petroluem etanetil etar = 95:5(prinos 68%).
<*>H N.M.R. (300 MHz, CDC13)8ppm: 1.65-1.90(m, 4H); 2.68(t, 2H); 3.12(dd, IH); 4.92(m, IH); 6.69(d, IH); 7.14-7.32(sc, 5H); 7.40(d, IH).
15F: 4-Moro-2~(3-fenUpropil)-23-d kiselina
Prateći posmpak koji je opisan u primeru 5 (pod tačkom G), polazeći od 4-hloro-2-(3-fenilpropil)-2,3-dmidroberizofuran-5-karbonitrila, dobivaše jedinjenje iz naslova (prinos 89%).
<!>H N.M.R. (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 1.65-1.90(m, 4H); 2.70(t, 2H); 2.91(dd, IH); 3.38(dd, IH); 4.93(m, IH); 6.69(d, IH); 7.14-7.32(sc, 5H); 7.98(d, IH).
15G: N-(3-acetU-2-WdroksifenU)-4-Uoro-2-(3-fenUpropil)-23-diWdrobenzofuran-5-karboksamid
Prateći postupak koji je opisan u primeru 1 (pod tačkom K), polazeći od 4-hloro-2-(3-femlpropil)-2,3-dmidrobenzofuran-5-karboksime kiseline i 3-amino-2-hidroksiacetofenona, dobiva se jedinjenje iz naslova (prinos 93%).
'H N.M.R. (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 1.60-1.85(m, 4H); 2.60(s, 3H); 2.65(t, 2H); 2.90(dd, IH); 3.32(dd, IH); 4.88(m, IH); 6.71(d, IH); 6.92(t, IH); 7.15-7.30(sc, 5H); 7.43(d, IH); 7.67(d, IH); 8.75(d, IH); 8.80(s, IH); 12.92(s, IH).
15H:EtU8-[4-hloro-2-(3-femlpropil)-23-di l-benzopiran-2-karboksilat
Prateći postupak koji je opisan u primeru 1 (pod tačkom A), polazeći od N-(3-acetil-2-mdroksifeml)-4-Woro-2-(3-femlpropil)-2,3^ i dietil oksalata, dobiva se jedinjenje iz naslova koje se prečišćava pomoću hromatografije kroz silika gel kolonu koja se eluira sa smešom petroleum etsanhloroform = 4:6 (prinos 61%).
'H N.M.R. (300 MHz, CDC13) 6 ppm: 1.40(t, 3H); 1.70-1.92(m, 4H); 2.68(t, 2H); 2.91(dd, IH); 3.35(dd, IH); 4.42(q, 2H); 4.92(m, IH); 6.72(d, IH); 7.10(s, IH); 7.15-7.32(sc, 5H); 7.40(t, IH); 7.85(dd, IH); 7.90(d, IH); 8.93(d, IH); 9.42(s, IH).
151: 8-[4-hloro-2-(3-fenUpropu)-2,3-dmidrobe^
4H-l-benzopiran-2-karboksilna kiselina
Prateći postupak koji je opisan u primeru 1 (pod tačkom M), polazeći od etil 8-[4-hloro-2-(3-fenil<p>ro<p>il)-2,3-dmidrobenzomran-5-karboksamido]-4-okso-4H-1 -benzopiran-2-karboksilata, dobiva se jedinjenje iz naslova u obliku žućkaste čvrste supstance koja se razlaže na 265°C (prinos 81%).
<l>HN.M.R. (300 MHz, CD30D/CDC13smeše)8ppm: 1.65-1.92(m, 4H); 2.70(t, 2H); 2.94(dd, IH); 3.41(dd, IH); 4.92(m, IH); 6.75(d, IH); 7.11(s, IH); 7.15-7.35(sc, 5H); 7.48(m, 2H); 7.94(d, IH); 8.79(d, IH).
Primer 16: 8-[6-Uoro-2-(3-fennpropU)-2,3-dIWdrobemofuran-5-k^
4H-l-benzopiran-2-karboksilna kiselina
16A: 6-hloro-2-Mdroksimetil-2,3-dmidrobenzofuran-5-karbonitril
Prateći postupak koji je opisan u primeru 6 (pod tačkom C), polazeći od etil 5-alil-2-hloro-4-hidroksibenzonitrila, dobiva se jedinjenje iz naslova koje se prečišćava hromatografski kroz silika gel kolonu koja se eluira sa smešom petroleum etar:hloroform = 1:4 (prinos 79%).
lU N.M.R. (300 MHz, CD30D/CDC13 smeše) 5 ppm: 3.10(dd, IH); 3.29(dd, IH); 3.77(dd, IH); 3.92(dd, IH); 5.08(m, IH); 6.88(d, IH); 7.41(s, IH).
16B: 6-hloro-2-trifluorometansulfoniloksimetil-2,3-dihiclrobenzofuran-5-karbonitril
Prateći posmpak koji je opisan u primeru 3 (pod tačkom A), polazeći od 6-hloro-2-Mdroksimetil-2,3-dmidrobenzofuran-5-karbomtrila, dobiva se jedinjenje iz naslova (prinos 76%).
<:>H N.M.R. (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 3.13(dd, IH); 3.49(dd, IH); 4.68(dd, IH); 4.69(dd, IH); 5.30(m, IH); 6.93(s, IH); 7.44(s, IH).
16C: 6-Uoro-2-(3-fenapropU)-2^-dmidrobenzofuran-5-karbonitril
Prateći postupak koji je opisan u primeru 3 (pod tačkom B), polazeći od 6-hloro-2-trifluorometarisulfoniloksimetil-2,3-dmidrobenzofuran-5-karbom dobiva se jedinjenje iz naslova*koje se prečišćava pomoću hromatografije kroz silika gel kolonu koja se eluira sa smešom petroleum etar.etil etar = 9:1 (prinos 20%).
'H N.M.R. (300 MHz, CDC13)8ppm: 1.65-1.90(m, 4H); 2.66(t, 2H); 2.78(dd, IH); 3.23(dd, IH); 4.89(m, IH); 6.78(d, IH); 7.14-7.30(sc, 6H).
16D: 6-hIoro-2-(3-fenilpropil)-2,3-dihidrobenzofuran-5-karboksilna kiselina
Prateći posmpak koji je opisan u primeru 5 (pod tačkom G), polazeći od 6-hloro-2-(3-femlpropil)-2,3-dihidroberrzofuran-5-karbonitrila,dobivasejedinjen^ 77%).
'H N.M.R. (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 1.65-1.90(m, 4H); 2.62(m, 3H); 3.07(m,
IH); 4.76(m, IH); 6.68(s, IH); 7.14-7.32(sc, 5H); 7.71(s, IH).
16E: N-(3-aceul-2-mdroksifenttH^
5-karboksamid
Prateći postupak koji je opisan u primeru 1 (pod tačkom K), polazeći od 6-hloro-2-(3-fenilpropil)-23-dmidrobenzofuran-5-karboksilne kiseline i 3-amino-2-hidroksiacetofenona,, dobiva se jedinjenje iz naslova koje se prečišćava pomoću hromatografije kroz silika gel kolonu koja se eluira sa smešom heksametil acetat =1:1 (prinos 42%).
'H N.M.R. (300 MHz, CDC13)8ppm: 1.60-1.85(m, 4H); 2.56(s, 3H); 2.63(t, 2H); 2.74(dd, IH); 3.18(dd, IH); 4.80(m, IH); 6.72(d, IH); 6.87(t, IH); 7.15-7.30(sc, 5H); 7.38(dd, IH); 7.59(s, IH); 8.71(d, IH); 8.86(s, IH); 12.92(s, IH).
16F:EtU8-[6-Uoro-2-(3-fenapropU)-2^-dibidrobeiizofuran-5-karboksam 4H-l-benzopiran-2-karboksilat
Prateći postupak koji je opisan u primeru 1 (pod tačkom A), polazeći od N-(3-acetil-2-mdroksifenM)-6-Woro-2-(3-femlpro i dietil oksalata, dobiva se jedinjenje iz naslova koje se prečišćava pomoću lnromatografije kroz silika gel kolonu koja se eluira sa smešom petroleum etarrhloroform = 4:6 (prinos 75%).
<>>H N.M.R. (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 1.42(t, 3H); 1.70-1.92(m, 4H); 2.68(t, 2H); 2.85(dd, IH); 3.29(dd, IH); 4.45(q, 2H); 4.92(m, IH); 6.81(s, IH); 7.12(s, IH); 7.15-7.32(sc, 5H); 7.43(t, IH); 7.85(dd, IH); 7.86(s, IH); 8.93(d, IH); 9.52(s, IH).
16G: 8-[6-rdoro-2-(3-femlpropil)-2,3-diWdbrobenzofuran-5-karboksamido]-4-okso-4H-l-benzopiran-2-karboksilna kiselina
Prateći postupak koji je opisan u primeru 1 (pod tačkom M), polazeći od 8-[6-Woro-2-(3-femlpropil)-2,3-dmidrobenzomran-5-karbok^ karboksilata, dobiva se jedinjenje iz naslova u obliku žućkaste čvrste supstance koja se razlaže na 265°C (prinos 78%).
'H N.M.R. (300 MHz, CD30D/CDC13smeše) 5 ppm: 1.65-1.92(m, 4H); 2.70(t, 2H); 2.80(dd, IH); 3.22(dd, IH); 4.80(m, IH); 6.73(s, IH); 7.11(s, IH); 7.15-7.35(sc, 5H); 7.42(t, IH); 7.65(s, IH); 7.86(dd, IH); 8.81(d, IH).
Primer 17: N-[4-okso-2-(lH-5-terazolU)-4H-l-benzopiran-8-il]-l-(4-fenilbutil)-3-metilindol-5-karboksamid
17A: Metil indol-5-karboksilat
Prateći postupak koji je opisan u primeru 13 (pod tačkom A), polazeći od indol-5-karboksilne kiseline, dobiva se jedinjenje iz naslova (prinos 92%).
<>>H N.M.R. (300 MHz, CDC13)8ppm: 3.98(s, 3H); 6.64(t, IH); 7.26(t, IH); 7.40(d, IH); 7.91(dd, IH); 8.43(s, IH); 8.53(širok s, IH).
17B: Metil 3-formilindol-5-karboksilat
Prateći postupak koji je opisan u primeru 1 (pod tačkom E), polazeći od indol-5-karboksilata, dobiva se jedinjenje iz naslova (prinos 90%).
'H N.M.R. (300 MHz, DMSO) 6 ppm: 3.90(s, 3H); 6.63(d, IH); 7.90(d, IH); 8.45(s, IH); 8.80(s, IH); I0.00(s, IH); 12.46(širok s, IH).
17C: Metil l-(4-fermbuta)-3-formilindol-5-karboksilat
Rastvor metil 3-fonnilindol-5-karboksilata (2,234 g, 11,0 mmola) i kalijum terc-butoksida (1,259 g, 11,2 mmola) u suvom N,N-dimetUformamiđu (50 ml) se dopuni sa l-bromo-4-femlbutanom (2,385 g, 11,2 mmola) i ostavi se da stoji na sobnoj temperaturi tokom 18 časova. Posle ovoga rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, dobiveni ostatak se raspodeli između zasićenog rastvora natrijum hlorida (50 ml) i hloroforma (50 ml) i vodena faza se ekstrahuje sa hloroformom (3 x 50 ml). Posle sušenja i uparavanja rastvarača pod sniženim pritiskom, dobiva se sirovi proizvod koji se prečišćava pomoću hromatografije kroz silika gel kolonu koja se eluira sa smešom n-heksan:etil acetat = 70:30 tako da se dobiva 2,847 g jedinjenja iz naslova (prinos 87%).
<L>H N.M.R. (300 MHz, CDC13)8ppm: 1.66(m, 2H); 1.91(m, 2H); 2.64(t, 2H); 3.93(s, 3H); 4.16(t, 2H); 7.11(d, 2H); 7.19(m, IH); 7.25(d, 2H); 7.33(d, IH); 7.70(s, IH); 8.01(dd, IH); 8.99(s, IH); 9.98(s, IH).
17D: Metil l-(4-fenilbuta)-3-metilindol-5-karboksilat
Rastvor metil l-(4-fennbutil)-3-fonrulmdol-5-karboksilata (600 mg, 1,79 mmola) u suvom dihlorometanu (15 ml) se uzastopno dopuni sa cink jodidom (857 mg, 2,69 mmola) i natrijum cijanoborohidridom (843 mg, 13,41 mmola). Dobivena smeša se ostavi pod mešanjem na 85°C tokom 1,5 čas. Posle ovoga smeša se profiltrira krozcelite,čvrsta supstanca se ispere sa dihlorometanom (200 ml). Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i dobiveni sirovi proizvod se prečišćava pomoću hromatografije kroz silika gel kolonu koja se eluira sa smešom n-heksan;etil acetat = 98:2 tako da se dobiva 459 mg jedinjenja iz naslova (prinos 80%).
<l>H N.M.R. (300 MHz, CDC13)8ppm: 1.59(m, 2H); 1.80(m, 2H); 2.32(s, 3H); 2.58(t, 2H); 3.91(s, 3H); 4.00(t, 2H); 6.84(s, IH); 7.08(d, 2H); 7.17(m, IH); 7.20-7.27(m, 3H); 7.87(dd, IH); 8.34(d, IH).
17E: l-(4-fenilbutil)-3-metilindol-5-karboksibia kiselina
Prateći postupak koji je opisan u primeru 6 (pod tačkom E), polazeći od metil l-(4-fenilbutil)-3-metil-indol-5-karboksilata, dobiva se jedinjenje iz naslova (kvantitivni prinos).
'H N.M.R. (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 1.60(m, 2H); 1.80(m, 2H); 2.34(s, 3H); 2.59(t, 2H); 4.02(t, 2H); 6.86(s, IH); 7.10(d, 2H); 7.18(d, IH); 7.22-7.26(m, 3H); 7.97(dd, IH); 8.45(d, IH).
17F: N-[4-okso-2-(lH-5-tetrazow)^
metilindol-5-karboksamid
Prateći postupak koji je opisan u primeru 6 (pod tačkom K), polazeći od l-(4-fenilbutil)-3-metilindol-5-karboksilne kiseline i 8-amino-4-okso-2-(5-lH-tetrazolil)-4H-l-benzopirana, dobiva se jedinjenje iz naslova u obliku žute čvrste supstance koja ima tačku topljenja 186-187°C, koja se prečišćava pomoću kristalizacije u metanolu (prinos 54%).
'H N.M.R. (300 MHz, CDC13)8ppm: 1.53(m, 2H); 1.78(m, 2H); 2.35(s, 3H); 2.59(t, 2H); 4.21(t, 2H); 7.13-7.18(sc, 4H); 7.23-7.29(sc, 3H); 7.57(m, 2H); 7.83(dd, IH); 8.87(dd, IH); 8.33(s, IH); 8.38(d, IH); 10.05(s, IH).
Primer 18: 8-[[4-(4-fenHbutoksi)feim]m
karboksilna kiselina
18A: Metil 4-(4-fenilbutoksi)benzoat
Smeša metil 4-bidroksibenzoata (3 g, 19,7 mmola), 4-fenilbutanola (3,04 ml, 19,7 mmola) i trifemlfosfina (7,74 g, 29,6 mmola) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (110 ml) se dopuni sa dietil azodikarboksilatom (4,65 ml, 29,6 mmola). Dobivena smeša se ostavi pod mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 36 časova, tada se dopuni sa etil etrom (500 ml) i ostavi se da kristalizuje tokom 24 časa na 0°C. Posle ovoga čvrsta supstanca se profiltrira i filtrat se ispere uzastopno sa 0,2M hlorovodoničnom kiselinom, 5% natrijum bikarbonatom i sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Posle sušenja i uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom, dobiva se ostatak koji se prečišćava pomoću hromatografije kroz silika gel kolonu koja se eluira sa smešama petroleum etar:hloroform rastuće polarnosti tako da se dobiva 3,856 g jedinjenja iz naslova (prinos 70%).
<l>H N.M.R. (300 MHz, CDC13)5ppm: 1.82(m, 4H); 2.69(t, 2H); 3.87(s, 3H); 4.00(t, 2H); 6.88(d, 2H); 7.18-7.31(sc, 5H); 7.98(d, 2H).
18B: 4-(4-fenilbutoksi)benzoeva kiselina
Prateći postupak koji je opisan u primeru 10 (pod tačkom B), polazeći od metil 4-(4-fenilbutoksi)benzoata, dobiva se jedinjenje iz naslova koje se prečišćava pomoću tretiranja u etil etru (prinos 92%).
<>>H N.M.R. (300 MHz, CD3OD) 5 ppm: 1.81(m, 4H); 2.68(t, 2H); 4.01(t, 2H); 6.90(d, 2H); 7.16-7.3l(sc, 5H); 7.97(d, 2H).
18C: 4-(4-fenilbutoksi)benzil alkohol
Suspenzija litijum aluminijum hidrida (309 mg, 7,62 mmola) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (65 ml) se dopuni pod inertnom atmosferom sa rastvorom 4-(4-fenilbutoksi)benzoevom kiselinom (1,03 g, 3,81 mmola) u 20 ml suvog etil etra. Smeša se ostavi pod mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 2 Časa, posle čega se dopuni lagano sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida u vodi (80 ml), dve faze se razdvoje i vodena faza se ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 50 ml). Organski ekstrakti se osuše i rastvarač se upari radi dobivanja sirovog proizvoda koji se tretira sa etil etrom. Etil etarski ekstrakti se upare pod sniženim pritiskom radi dobivanja 556 mg jedinjenja iz naslova (prinos 57%).
'H N.M.R. (300 MHz, CDC13) 8 ppm: 1.79(m, 4H); 2.65(t, 2H); 3.92(t, 2H); 4.54(s, 2H); 6.85(d, 2H); 7.13-7.28(sc, 7H).
18D: 4-(4-fenilbutoksi)benzU hlorid
Rastvor 4-(4-fenilbutoksi)benzil alkohola (556 mg, 2,17 mmola) u hloroformu (10 ml) se dopuni sa tionil hloridom (0,288 ml) i ostavi se pod mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 24 časa i tada se upari do suva pod sniženim pritiskom radi dobivanja 595 mg jedinjenja iz naslova (kvantitivni prinos).
'H N.M.R. (300 MHz, CDC13)8ppm: 1.76(m, 4H); 2.64(t, 2H); 3.89(t, 2H); 4.49(s, 2H); 6.81(d, 2H); 7.13-7.28(sc, 7H).
18E: 2-(23-dimetoksifenil)etan~2-ol
Rastvor 2,3-dimetoksibenzaldehida (10,0 g, 60,2 mmola) u suvom etil etru (100 ml) se dopuni na 0°C sa 3M rastvorom metilmagnezijum bromida u etil etru (35 ml) i ostavi se pod mešanjem na 0°C tokom 0,5 časa. Posle ovoga reakciona smeša se dopuni sa dvofaznom smešom etil etra i zasićenog rastvora amonijum hlorida, vodena faza se ekstrahuje sa etil etrom. Organski ekstrakti se osuše i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom tako da se dobija 10,06 g jedinjenja iz naslova (prinos 92%).
'H N.M.R. (300 MHz, CDCl3) 8 ppm: 1.45(d, 3H); 3.02(širok s, IH); 3.83(s, 3H); 3.84(s, 3H); 5.12(m, IH); 6.81(dd, IH); 6.96-7.06(sc, 2H).
18F: 2',3'-dimetoksiacetofenon
Rastvor kalijum dihromata (24,76 g), vode (124 ml) i koncentrovane sumporne kiseline (12 ml) se dopuni se sa 2-(2,3-dimetoksifenil)etan-2-olom (10,06 g, 55,3 mmola) i ostavi se pod mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta. Posle ovoga smeša se ekstrahuje sa etil etrom i ispere se uzastopno sa 5% rastvorom kalijum karbonata (2 x 50 ml) i sa zasićenim rastvorom natrijum hloroda (1 x 100 ml). Rastvarač se osuši i upari pod sniženim pritiskom radi dobivanja ostatka koji se prečišćava pomoću destilacije pod visokim vakumom. Na pritisku od 0,3 tora i na temperaturi od 85°C, destilacijom se dobiva 6,47 g jedinjenja iz naslova (prinos 65%).
<[>H N.M.R. (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 2.62(s, 3H); 3.88(s, 3H); 3.90(s, 3H); 7.05-7.10(sc, 2H); 7.21(dd, IH).
18G: 2',3'-dihidroksiacetofenon
Rastvor 2' ,3'-dimetoksiacetofenona (4,85 g, 26,9 mmola) u dihlorometanu (100 ml) se dopuni na -70°C sa IM rastvorom bor tribromida u dihlorometanu (68 ml). Smeša se ostavi da se ohladi uz održavanje mešanja tokom 2,5 časa na sobnoj temperaturi. Tada se dopuni sa metanolom (70 ml), ostavi se pod mešanjem tokom 1 časa, posle čega se upari do suva. Ostatak se rastvori u etil acetatu (250 ml), ispere se sa 2% NaHC03(1 x 30 ml), osuši se i rastvarač se upari radi dobivanja sirovog proizvoda koji se prečišćava pomoću kristalizacije u metanolu, tako da se dobiva 3,10 g jedinjenja iz naslova u obliku žute čvrste supstance (prinos 76%).
<>>H N.M.R. (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 2.61(s, 3H); 7.05-6.77(t, IH); 7.02(dd, IH); 7.36(dd, IH).
18H: Etil 8-bidroksi-4-okso-4H-l-benzopiran-2-karboksilat
Prateći posmpak koji je opisan u primeru 1 (pod tačkom A), polazeći od 2',3'-dihidroksiacetofenona, dobiva se jedinjenje iz naslova (prinos 83%).
<l>H N.M.R. (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 1.47(t, 3H); 4.52(q, 2H); 7.10(s, 2H); 7.30(m, 2H); 7.61(dd, IH).
181: Etil 8-[[4-(4-feiittbutoksi)fenU]m
Rastvor kalijum karbonata (330 mg, 2,39 mmola) u suvom N,N-dimetilformamida (15 ml) se dopuni sa etil 8-hidroksi-4-okso-4H-l-benzopiran-2-karboksilatom (520 mg, 2,39 mmola) i meša se na sobnoj temperaturi tokom 10 iriinuta. Posle ovoga reakciona smeša se dopuni sa 4-(4-fenilbutoksi)benzil hloridom (595 mg, 2,17 mmola) i ostavi se pod mešanjem na 60°C tokom 18 časova, zatim se dopuni sa vodom (25 ml), ekstrahuje se sa etil etrom (3 x 50 ml), osuši se rastvarač se upari pod smženim pritiskom radi dobivanja ostatka koji se prečišćava pomoću hromatografije kroz silika gel kolonu koja se eluira sa smešom petroleum etanhloroform = 7:3 radi dobivanja 740 mg jedinjenja iz naslova (prinos 66%).
'H N.M.R. (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 1.40(t, 3H); 1.80(m, 4H); 2.66(t, 2H); 3.95(t, 2H); 4.41(q, 2H); 5.16(s, 2H); 6.89(d, 2H); 7.09(s, IH); 7.16-7.29(sc, 7H); 7.40(d, 2H); 7.71(dd, IH).
18J: 8- r[4-(4-fenUbutoksi)fenU]metUoksi]-4-okso-4H-l-benzopiran-2-
karboksilna kiselina
Prateći postupak koji je opisan u primeru 1 (pod tačkom M), polazeći od etil 8-[[4-(4-feriilbutoksi)fentf]me dobiva se jedinjenje iz naslova u obliku blago žućkaste polu-čvrste supstance (prinos 78%).
'H N.M.R. (300 MHz, CD3OD) 5ppm: 1.78(m, 4H); 2.66(širok t, 2H); 3.95(širok t, 2H); 5.20(s, 2H); 6.87(d, 2H); 7.10(s, 2H); 7.14-7.34(sc, 7H); 7.40(d, 2H); 7.69(dd,
IH).
Primer 19: 8-[[4-(4-fenilbutoksi)fenil]sulfonilamino]-4-okso-4H-l-benzopiran-2-karboksilna kiselina
19A: N-(3-acetil-2-hidroksifenil)-4-metokaibenzensulfonamid
Rastvor 3'-amino-2'-hidroksiacetofenon hidrobromida (1,282 g, 5,52 mmola) u piridinu (25 ml) se dopuni na 0°C sa 4-metoksibenzensulfonil hloridom (1,18 g, 5,71 mmola) koji je rastvoren u minimalnoj količini piridina i smeša se ostavi na sobnoj temperaturi tokom 18 časova. Posle ovoga upari se do suva, ponovo se rastvori u dihlorometanu, ispere se sa IM HC1, osuši se i rastvarač se upari pod snižeriim pritiskom tako da se dobiva 1,479 g jedinjenja iz naslova (prinos 81%).
'H N.M.R. (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 2.58(s, 3H); 3.80(s, 3H); 6.85(d, 2H); 6.86(t, IH); 7.11(s, IH); 7.45(d, IH); 7.72(d, 2H); 7.77(d, IH); 12.59(s, IH).
19B: Etil 8-(4-metoksifena)sulfonilammo]-4-o
Prateći postupak koji je opisan u primeru 1 (pod tačkom A), polazeći od N-(3-acetU-2-Mdrolšifenil)-4-metoksibenzensulfonamida i dietil oksalata, dobiva se jedinjenje iz naslova koje se prečišćava pomoću hromatografije kroz silika gel kolonu koja se eluira sa smešom petroleum etar:hloroform = 4:6 (prinos 90%).
'H N.M.R. (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 1.43(t, 3H); 3.74(s, 3H); 4.45(q, 2H); 6.77(d, 2H); 6.99(s, IH); 7.34(dd, IH); 7.71(d, 2H); 7.80(dd, IH); 7.88(d, IH); 8.66(s,
IH).
19C: Etil 8-[(4-hidroksifenil)sulf^oiiaammo]-4-okso-4H-l-benzopiran-2-karboksilat
Prateći postupak koji je opisan u primeru 18 (pod tačkom G), polazeći od etil 8-(4-metoksifentisulfonilammo]-4-ok dobiva se jedinjenje iz naslova koje se prečišćava pomoću hromatografije kroz silika gel kolonu koja se eluira sa smešom petroleum etar:hloroform = 25:75 (prinos 67%).
'H N.M.R. (300 MHz, CDC13)8ppm: 1.43(t, 3H); 4.47(q, 2H); 6.80(d, 2H); 6.99(s, IH); 7.24(s, IH); 7.38(t, IH); 7.61(d, 2H); 7.85(d, IH); 7.96(d, IH); 12.51(s,
IH).
19D: 8-[[4-(4-fenMbutoksi)fenil]sulfoim^
karboksilna kiselina
Rastvor etil etil 8-[(4-m^roksifenil)sulfonilanuno)]-4-okso-4H-l-benzopiran-2-karboksilata (200 mg, 0,26 mmola) u DMF (3 ml) se dopuni sa 5,3M rastvorom natrijum metoksida u metanolu (0,194 ml, 1,04 mmola) i smeša se ostavi pod mešanjem na 50°C tokom 2 Časa, tada se ohladi na 0°C, dopuni se sa l-bromo-4-fenilbutanom (57 mg, 0,26 mmola), meša se na 50°C tokom 2 časa i zatim na sobnoj temperaturi tokom 18 časova. Zatim se smeša upari do suva, raspodeli se u smeši voda:etil acetat =1:1, ekstrahuje se sa etil acetatom (3 x 25 ml), ispere se sa 0,2 M HC1, osuši se i rastvarač se upari radi dobivanja sirovog proizvoda koji se prečišćava pomoću hromatografije kroz silika gel kolonu koja se eluira sa smešama hloroform:metanol = 25:75 rastuće polarnosti tako da se dobiva 70 mg prizvoda iz naslova (prinos 54%).
'H N.M.R. (300 MHz, CD30D/CDC13smeše) 5 ppm: 1.76(m, 4H); 2.65(širok t, 2H); 3.95(širok t, 2H); 6.83(d, 2H); 6.99(s, IH); 7.14-7.25(sc, 5H); 7.42(t, IH); 7.68(d, 2H); 7.87(d, IH); 7.97(d, IH).
Primer 20:4-okso-8-[0E)-2-[4-(4-feml^
2-karboksilna kiselina
20A: 2'-hidroksi-3'-jodoacetofenon
Suspenzija 3'-amino-2'-bidroksiacetofenon hidrobromida (2,5 g, 10,8 mmola) u vodi (10 ml) na 0°C se dopuni pažljivo sa koncentrovanom sumpornom kiselinom (0,70 ml) i natrijum nitritom (0,783 g, 11,3 mmola) koji je rastvoren u vodi (1,5 ml) i smeša se ostavi pod mešanjem na 0°C tokom 20 minuta. Posle ovoga, doda se koncentrovana sumporna kiselina (0,2 ml) i dobivena smeša se sipa u rastvor kalijum jodida (2,2 g) u vodi (2 ml) koji je ohlađen na 0°C. Doda se bakarni prah (11 mg) tokom nekoliko minuta i smeša se ostavi na 75°C tokom 2 časa. Posle ovog vremena smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature, tada se ekstrahuje sa hloroformom (3 x 50 ml), organska faza se ispere sa 5 % rastvorom natrijum tiosulfata, osuši se i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Dobiveni ostatak se prečišćava pomoću hromatografije na koloni koja se eluira sa smešom petroleum etanhloroform = 6:4, tako da se dobiva 1,95 g jedinjenja iz naslova (prinos 69%).
'H N.M.R. (300 MHz, CDCLJ8ppm: 2.64(s, 3H); 6.69(t, IH); 7.71(d, IH); 7.90(d, IH); 13.15(s, IH).
20B: 4-(4-fenilbutoksi)benzaldehid
Prateći postupak koji je opisan u primeru 18 (pod tačkom A), polazeći od 4-hidroksibenzaldehida i 4-fenil-l-butanola, dobiva se jedinjenje iz naslova (prinos 63%).
<l>H N.M.R. (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 1.80(m, 4H); 2.66(t, 2H); 4.00(t, 2H); 6.93(d, 2H); 7.16(sc, 5H); 7.78(d, 2H); 9.83(s, IH).
20C: 4-(4-fenilbutoksi)stiren
Rastvor metiltrifenilfosfonijum bromida (4,98 g, 13,9 mmola) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (130 ml) na 0°C i pod inertnom atmosferom se dopuni sa 1,6 M rastvorom butil litijuma u heksanu (8,69 ml) i smeša se ostavi pod mešanjem na 0°C tokom 2 časa. Posle ovoga, doda se rastvor 4-(4-fenilbutoksi)benzaldehida (2,5 g, 9,84 mmola) u tetrahidrofuranu (10 ml) i smeša se ostavi pod mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 36 časa, tada se pažljivo dopuni sa vodom (20 ml) i ekstrahuje se sa etil etrom (4 x 50 ml). Organski ekstrakti se osuše i rastvarači se upare pod sniženim pritiskom. Dobiveni sirovi proizvod se prečišćava pomoću hromatografije kroz silika gel kolonu koja se eluira sa smešom petroleum etanetil etar = 95:5 tako da se dobiva 4,20 g jedinjenja iz naslova (prinos 62%).
'H N.M.R. (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 1.8(m, 4H); 2.67(širok t, 2H); 3.95(širok t, 2H); 5.10(d, IH); 5.58(d, IH); 6.64(dd, IH); 6.82(d, 2H); 7.17-7.33(sc, 7H).
20D: 3,-[(E)-244-(4-fermbutoksi)fenil]eten4-U]-2'-hidroksiacetofnon
Smeša 4-(4-fenilbutoksi)stirena (742 mg, 2.92 mmola), 2'-hidroksi-3'-jodoacetoifenona (612 mg, 2,33 rnmola), trietilamina (0,408 ml, 3,01 mmola), paladijum (II) acetata (14 mg, 0,06 mmola) u acetonitrilu (15 ml) se ostavi pod mešanjem na 100°C tokom 24 časa. Tada se smeša dopuni sa vodom (15 ml), ekstrahuje se sa etil etrom (4 x 30 ml), osuši se i rastvarači se upare pod srnzenim pritiskom. Dobiveni ostatak se prečišćava pomoću hromatografije kroz silika gel kolonu koja se eluira sa smešom petroleum etanetil etar = 9:1 tako da se dobiva 633 mg jedinjenja iz naslova (prinos 70%).
<;>H N.M.R. (300 MHz, CDC13)8ppm: 1.79(m, 4H); 2.62(s, 3H); 2.68(širok t, 2H); 3.95(širok t, 2H); 6.85(d, 2H); 6.86(t, IH); 7.08-7.36(sc, 7H); 7.45(d, 2H); 7.59(dd, IH); 7.73(dd, IH); 12.51(c, IH).
20E: Etil 4-okso-8[(E)-2-[4-(4-fenilbutoksi)fen^^^
2-karboksilat
Prateći posmpak koji je opisan u primeru 1 (pod tačkom A), polazeći od 4-3'-[(E)-2-[4-(4-fenUbutoksi)fenil]-eten-l-il]-2'-hidroskiacetofenona i dietil oksalata, dobiva se jedinjenje iz naslova koje se prečišćava pomoću hromatografije kroz silika gel kolonu koja se eluira sa smešom petroleum etanhloroform = 6:4 (prinos 66%).
<»>H N.M.R. (300 MHz, CDC13) 8 ppm: 1.41(t, 3H); 1.80(m, 4H); 2.67(širok t, 2H); 3.95(širokt, 2H); 4.39(q, 2H); 6.85(d, 2H); 7.03(s, IH); 7.17-7.32(sc, 8H); 7.44(d, 2H); 7.77(d, IH); 7.93(dd, IH).
20F: 4-okso-8-[(E)-2-[4-(4-fenilbutoksi)fenil]-eten-l-il]-4H-l-benzopiran-2-karboksilna kiselina
Prateći postupak koji je opisan u primeru 1 (pod tačkom M), polazeći od etil 4-okso-8-[(E)-2-[4-(4-fenilbutoksi)fenil]-eten-l-il]-4H-l-benzopiran-2-karboksilata, dobiva se jedinjenje iz naslova u obliku žute čvrste supstance koja ima tačku topljenja 159-161°C (prinos 78%).
'H N.M.R. (300 MHz, DMSO) 5 ppm: 1.74(širok m, 4H); 2.65(širok t, 2H); 4.03(širokt, 2H); 6.94(s, IH); 6.99(d, 2H); 7.17-7.32(sc, 5H); 7.40(d, IH); 7.52(t, IH); 7.54(d, 2H); 7.67(d, IH); 7.92(dd, IH); 8.13(dd, IH).
Primer 21: 8-[(E)-2-[4-(4-fenilbutoksi)fenil]-eten-l-il]-4-okso-2-(5-lH-tetrazolil]-4H- 1-benzopiran
21A: 8-[(E)-2-[4-(4-fenilbutoksi)fenil]-eten-l-il]-4-okso-4H-l-benzopiran-2-karboksamid
Prateći posmpak koji je opisan u primeru 12 (pod tačkom A), pomoću reakcije aminolize etil 8-[(E)-2-[4-(4-fenilbutoksi)fenil]-eten-l-il]-4-okso-4H-l-benzopiran-2-karboksilata, dobiva se jedinjenje iz naslova u obliku žute čvrste supstance (prinos 83%).
'H N.M.R. (300 MHz, DMSO) 8 ppm: 1.73(širok m, 4H); 2.65(širok t, 2H); 4.03(širokt, 2H); 6.91(s, IH); 6.99(d, 2H); 7.17-7.32(sc, 5H); 7.49(d, IH); 7.51(t, IH);
7.70(d,2H); 7.72(d, IH); 7.93(d, IH); 8.21(d, IH); 8.28(široks, IH); 8.53(široks, IH).
21B8-[(E)-2-[4-(4-fenUbuto^
Prateći postupak koji je opisan u primeru 2 (pod tačkom D), pomoću reakcije 8-[(E)-2-[4-(4-fertilbutoksi)f^ sa fosfor oksihloridom u DMF tokom 0,5 časa na 0°C, dobiva se jedinjenje iz naslova (prinos 97%).
'H N.M.R. (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 1.80(širok m, 4H); 2.67(širok t, 2H); 3.93(širokt, 2H); 6.70(s, IH); 6.85(d, 2H); 7.08^7.30(sc, 7H); 7.38(t, IH); 7.43(d, 2H); 7.91(d, IH); 7.98(d, IH).
21C: 8-[(E)-244-(4-feimbutoksi)feiiil]-eten-l-a]-2-4-okso^
4H-l-benzopiran
Prateći postupak koji je opisan u primeru 7 (pod tačkom C), polazeći od 8-[(E)-2-[4-(4-fenilbutoksi)fenil]-eten-1 -il]-4-okso-4H-1 -benzopiran-2-karbonitrila, dobiva se jedinjenje iz naslovau oblik u žute čvrste supstancije koja ima tačku topljenja 191,4-192,1°C koja se prečišćava pomoću tretiranja sa metanolom (prinos 95%).
<l>U N.M.R. (300 MHz, DMSO) 5 ppm: 1.74(širok m, 4H); 2.66(širok t, 2H); 4.03(širokt, 2H); 7.01(d, 2H); 7.12(s, IH); 7.18-7.32(sc, 5H); 7.53(t, IH); 7.61(s, 2H); 7.65(d, 2H); 7.95(dd, IH); 8.19(dd, IH).
Primer 22: 84(E)-2-[4-[4-(4-nuorofeml)-butoksi]feml]-eten-l-U]-4-okso-4H-l-benzopiran-2-karboksilna kiselina
22A: 4-(4-fluorofenil)-l-butanol
Suspenzija aluminijum trihlorida (10,2 g, 76,5 mmola) u dihlorometanu (250 ml) na 0°C se dopuni sa boran-terc-butilamin kompleksom (13,2 g, 153 mmola) i smeša se ostavi pod mešanjem na 0°C tokom 15 minuta. Posle ovoga smeša se dopuni sa 3-(4-fluorobenzolil)propionskom kiselinom (5 g, 25,5 mmola) i meša se na sobnoj temperaturi tokom 20 časova, tada se dopuni lagano sa 0,2M HC1 (75 ml) i ekstrahuje se sa etil acetatom (3 x 100 ml). Sjedinjene organske faze se isperu sa 0,2M HC1 i sa zasićenim NaCl rastvorom, osuši se i rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Dobiveni ostatak se prečišćava pomoću hromatografije kroz silika gel kolonu koja se eluira sa smešom heksametil acetat = 8:2 tako da se dobiva 2,70 g proizvoda iz naslova u obliku bezbojnog ulja (prinos 63%).
'H N.M.R. (300 MHz, CDC13)5ppm: 1.59(m, 4H); 2.58(t, 2H); 3.60(t, 2H); 6.90-7.12(m, 5H).
22B: 4-[4-(4-fluorofenil)butoksi]benzaldehid
Prateći postupak koji je opisan u primeru 18 (pod tačkom A), polazeći od 4-hidroksibenzaldehida i 4-(4-fluorofenil)-l-butanola, dobiva se jedinjenje iz naslova (prinos 43%).
<»>H N.M.R. (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 1.80(m, 4H); 2.65(t, 2H); 4.03(t, 2H); 6.95(m, 3H); 7.12(m, 2H); 7.81(d, 2H); 9,85(s, IH).
22C: 4-[4-(4-fluorofeaU)butoksi]stiren
Prateći posmpak koji je opisan u primeru 20 (pod tačkom C), polazeći od 4-[4-(4-fluorofenil)butoksi]-benzaldehida, dobiva se jedinjenje iz naslova koje se prečišćava pomoću hromatografije kroz silika gel kolonu koja se eluira sa smešom petroleum etar:etil etar = 98:2 (prinos 58%).
<»>H N.M.R. (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 1.75(m, 4H); 2.56(t, 2H); 3.87(t, 2H); 5.06(dd, IH); 5.56(dd, IH); 6.60(m, IH); 6.79(m, 2H); 6.91(m, 2H); 7.05(m, 2H); 7.26(m, 2H).
22D: 3'-[(E)-2-[4-[4-(4-fluorofeml)butoksi]feiiU]eten-l-U]-2'-Md^
Prateći postupak koji je opisan u primeru 20 (pod tačkom D), polazeći od 4-[4-(4-fluorofenil)butoksi]-stirena i 2'-hidroksi-3'-jodoacetofenona, dobiva se jedinjenje iz naslova koje se prečišćava pomoću hromatografije kroz silika gel kolonu koja se eluira sa smešom petroleum etar:etil etar = 95:5 (prinos 70%).
<*>H N.M.R. (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 1.78(m, 4H); 2.63(t, 2H); 3.95(t, 2H); 6.84-6.99(sc, 5H); 7.14(m, 3H); 7.34(d,lH); 7.45(d, 2H); 7.62(d, IH); 7.75(d, IH), 12.55(s, IH).
22E: EtU8-[(E)-2-[4-[4-(4-fluorofeim)butoksi]fenil]eten-l-U3-4-okso-4H-l-benzopiran-2-karboksilat
Prateći postupak koji je opisan u primeru 1 (pod tačkom A), polazeći od 3'-[(E)-2-[4-[4-(4-lfuorofenil)butoksi]feml]eten441]-2'-Mdroksi-acetofenonaidietilofealata, dobiva se jedinjenje iz naslova koje se prečišćava pomoću hromatografije kroz silika gel kolonu koja se eluira sa smešom petroleum etar:hloroform = 8:2 (prinos 65%).
<[>H N.M.R. (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 1.42(t, 3H); 1.79(m, 4H); 2.65(širok t, 2H); 3.97(širok t, 2H); 4.42(q, 2H); 6.87(d, 2H); 6.95(t, 2H); 7.05(s, IH); 7.13(t, 2H); 7.28(d, IH); 7.33(širok s, 2H); 7.46(d, 2H); 7.81(d, IH), 7.97(d, IH).
22F: 8-[(E)-2-[4-[4K4-fluorofenil)butoksi]fenil]eten-l-a]-4-okso-4H-l-benzopiran-2-karboksilna kiselina
Prateći posmpak koji je opisan u primeru 1 (pod tačkom M), polazeći od etil 8-[(E)-2-[4-[4-(4-lfuoroferm)buto^ dobiva se jedinjenje iz naslova u obliku žute čvrste supstance koja ima tačku topljenja 161-162°C, koja se prečišćava pomoću kristalizacije u metanolu (prinos 71%).
'H N.M.R. (300 MHz, DMSO) 5 ppm: 1.73(m, 4H); 2.65(širok t, 2H); 4.04(širok t, 2H); 6.96(s, IH); 7.01(d, 2H); 7.11(t, 2H); 7.27(t, IH); 7.43(d, IH); 7.53(m, 3H); 7.68(d, IH), 7.94(d, IH); 8.15(d, IH).
Primer23: 8-[(E)-2-[4-[4-(4-fluorofe^
tetrazoUl)-4H-l-benzopiran
23A: 8-[(E)-2-[4-[4-(4-fluorofeim)butoksi]fena]eten-l-U]-4-okso^H-l-benzopiran-2-karboksiIat
Prateći postupak koji je opisan u primeru 12 (pod tačkom A), pomoću reakcije aminolize etil 8-[(E)-2-[4-[4-(4-fluorofenU)butoksi]fenil]eten-1 -il]-4-okso~4H-l-benzopiran-2-karboksilata, dobiva se jedinjenje iz naslova u obliku žute čvrste supstance (prinos 93%),
'H N.M.R. (300 MHz, DMSO) 5 ppm: 1.75(širok m, 4H); 2.67(širok t, 2H); 4.06(širok t, 2H); 6.93(s, IH); 7.01(d, 2H); 7.13(t, 2H); 7.29(t, 2H); 7.50(d, IH); 7.50(d, IH); 7.56(t, IH), 7.71(d, 2H); 7.76(d, IH); 7.98(dd, IH); 8.25(dd, IH); 8.28(širok s, IH); 8.55(širok s, IH).
23B: 8-[(E)-2-[4-[4-(4-fluorofeim^
benzopiran-2-karbonitril
Prateći posmpak koji je opisan u primeru 2 (pod tačkom D), pomoću reakcije 8-[(E)-2-[4-[4-(4-lfuoroferin)butoks^ sa fosfor oksihloridom u DMF tokom 0,5 časa na 0°C, dobiva se jedinjenje iz naslova (prinos 95%).
'H N.M.R. (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 1.82(širok m, 4H); 2.68(širok t, 2H); 4.01(širok t, 2H); 6.81(s, IH); 6.90-7.52(sc, 11H); 8.02(t, 2H).
23C: 84(E)-2-[4-[4-(4-lfuorofenil)buto^
4H-l-benzopiran
Prateći postupak koji je opisan u primeru 7 (pod tačkom C), polazeći od 8-[(E)-2-[4- [4-(4-fluorofenil)butoksi] fenil] eten-1 -il] -4-okso-4H-1 -benzopiran-2-karbonitriladobiva se jedinjenje iz naslova u obliku žute čvrste supstance koja ima tačku topljenja 173,6-174,7°C koja se prečišćava pomoću kristalizacije u metanolu (prinos 83%).
'H N.M.R. (300 MHz, DMSO) 5 ppm: 1.74(širok m, 4H); 2.66(širok t, 2H); 4.04(širok t, 2H); 7.01(d, 2H); 7.13(m, 3H); 7.27(m, 2H); 7.53(t, IH); 7.61(s, 2H); 7.65(d, 2H); 7.95(dd, IH); 8.19(dd, IH).
Primer 24: 8-[0E)-2-[4-(4-femlbutoksi)-2-lfuorofenil]-eten-l-il]-4-okso-4H-l-benzopiran-karboksilna kiselina
24A: 2-fluoro-4-hidroksibenzoeva kiselina
Prateći posmpak koji je opisan u primeru 5 (pod tačkom G), polazeći od 2-fluoro-2-hidroksibenzonitrila, dobiva se jedinjenje iz naslova (kvantitivni prinos).
<l>H N.M.R. (300 MHz, CD3OD) 5 ppm: 6.61(dd, IH); 6.69(dd, IH); 7.87(t, IH); 12.51(s, IH).
24B: Metil 2-fluoro-4-hidroksibenzoat
Prateći postupak koji je opisan u primeru 5 (pod tačkom C), polazeći od 2-fluoro-4-hidroksibenzoeve kiseline, dobiva se jedinjenje iz naslova (prinos 86%).
<>>H N.M.R. (300 MHz, CD3OD) 5 ppm: 3.83(s, 3H); 6.55(dd, IH); 6.65(dd, IH); 7.80(t, IH); 12.35(s, IH).
24C: Metil 4-(4-fenilbutoksi)-2-fluorobenzoat
Prateći posmpak koji je opisan u primeru 18 (pod tačkom A), polazeći od metil 2-fluoro-4-hidroksibenzoata i 4-fenil-l-butanola, dobiva se jedinjenje iz naslova koje se prečišćava pomoću hromatografije kroz silika gel kolonu koja se eluira sa smešom heksametil acetat = 95:5 (prinos 97%).
}H N.M.R. (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 1.80(m, 4H); 2.67(t, 2H); 3.87(s, 3H); 3.96(t, 2H); 6.58(dd, IH); 6.67(dd, IH); 7.17-7.29(m, 5H); 7.87(t, IH).
24D: 4-(4-fenilbutoksi)-2-fluorobenzil alkohol
Prateći postupak koji je opisan u primeru 1 (pod tačkom C), polazeći od metil 4-(4-fenilbutoksi)-2-fluorobenzoata, dobiva se jedinjenje iz naslova (kvantitivni prinos).
<!>H N.M.R. (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 1.69(m, 4H); 2.57(t, 2H); 3.81(t, 2H); 4.59(s, 2H); 6.57(dd, IH); 6.64(dd, IH); 7.09-7.24(m, 5H); 7.28(t, IH).
24E: 4-(4-fenilbutoksi)-2-fluorobenzaldehid
Rastvor 4-(4-fenilbutoksi)-2-fluorobenzil alkohola (1,38 g, 5,03 mmola) u dihlorometanu (50 ml) se dopuni sa phidinijum hlorohromatom (1,63 g, 7,54 mmola), meša se na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Posle ovoga reakciona smeša se profiltrira nacelite,ispere se sa dihlorometanom, Posle sušenja i uklanjanja rastvarača, dobiveni sirovi proizvod se prečišćava pomoću hromatografije kroz silika gel kolonu koja se eluira sa dihlorometanom tako da se dobiva 1,02 g jedinjenja iz naslova (prinos 74%).
'H N.M.R. (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 1.83(m, 4H); 2.69(t, 2H); 4.01(t, 2H); 6.57(dd, IH); 6.73(dd, IH); 7.17-7.31(m, 5H); 7.79(t, IH); 10.18(s, IH).
24F: 4-(4-fenilbutoksi)-2-fluorostiren
Prateći postupak koji je opisan u primeru 20 (pod tačkom C), polazeći od metil 4-(4-fenilbutoksi)-2-fluorobenzaldehida i metil trifeMfosfomjum soli, dobiva se jedinjenje iz naslova koje se prečišćava pomoću hromatografije kroz silika gel kolonu koja se eluira sa smešom heksametil acetat =1:1 (prinos 65%).
'H N.M.R. (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 1.78.(m, 4H); 2.66(t, 2H); 3.90(t, 2H); 5.21(dd, IH); 5.65(dd, IH); 6.55(dd, IH); 6.62(dd, IH); 6.78(dd, IH); 7.17-7.31(m, 5H); 7.35(t, IH).
24G: 3'4(E)-244-(4-fenUbutoksi)-2-fluorofenU]-eten4-U]-2^hidroksiacetofenon Prateći postupak koji je opisan u primeru 20 (pod tačkom D), polazeći od 4-(4-
fenilbutoksi)-2-fluorostirena i 2'-bidroksi-3'-jodoacetofenona, dobiva se jedinjenje iz naslova koje se prečišćava pomoću pulsne hromatografije kroz kolonu koja se eluira sa smešom petreoleum etar.etil acetat = 95:5 (prinos 67%).
<l>H N.M.R. (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 1.78(m, 4H); 2.59(s, 3H); 2.66(t, 2H); 3.91(t, 2H); 6.56(dd, IH); 6.64(dd, IH); 6.86(t, IH); 7.17-7.30(m, 6H); 7.40(d, IH); 7.53(t, IH); 7.59(dd, IH); 7.74(dd, IH); 12.88(s, IH).
24H: Etil 84(E)-2-[4-(4-feimbutoksi)-2-lfuorofenil]-eten-l-a]-4-okso-4H-l-benzopiran-2-karboksilat
Prateći postupak koji je opisan u primeru 1 (pod tačkom A), polazeći od 3'-[(E)-2-[4-(4-fennbutoksi)-2-fluorofenU]eten441]-2'-Mdroksi-acetofenona i dietil oksalata, dobiva se jedinjenje iz naslova (kvantitivni prinos).
<*>H N.M.R. (300 MHz, CDC13) <5 ppm: 1.40(t, 3H); 1.79(m, 4H); 2.66(t, 2H); 4.40(q, 2H); 3.91(t, 2H); 6.57(dd, IH); 6.64(dd, IH); 7.02(s, IH); 7.17-7.32(m, 6H); 7.37(d, 2H); 7.46(t, IH); 7.78(d, IH); 7.95(d, IH).
241: 8-[(E)-2-[4-(4-fenabutoksi)-2-fluorofeim]-eten-l-U]-4-okso-4
benzopiran-2-karboksilna kiselina
Prateći posmpak koji je opisan u primeru 1 (pod tačkom M), polazeći od 8-[(E)-2-[4-(4-fermbutoksi)-2-fluorofer^ se jedinjenje iz naslova u obliku žute čvrste supstance koja ima tačku topljenja 73,4-73,5°C, koja se prečišćava pomoću kristalizacije u metanolu (prinos 52%).
'H N.M.R. (300 MHz, CDC13/CD30D smeše) 5 ppm: 1.81(širok m, 4H); 2.69(širokt, 2H); 3.95(širokt, 2H); 6.60(d, IH); 6.69(d, IH); 7.17-7.32(m, 6H); 7.41(t, IH); 7.52(s, 2H); 7.58(t, IH); 7.94(d, IH); 8.06(d, IH).
Primer 25: 8-[(E)-2-[2-(4'-lfuorobenzaoksimetU)-2,3-dMdrobenzofuran-5-a]eten-l-a]-4-okso-4H-l-benzopiran-2-karboksilna kiselina
25A: 2-(4'-fluorobenzaoksimeta)-5-hidroksimeta-2,3-dihidroberizofm-an
Prateći postupak koji je opisan u primeru 18 (pod tačkom C), polazeći od etil 2-(45-fluorobenziloksimetil)-2,3-dihidrobenzofLiran-2-karboksilata(7,00 g, 23,2 mmola), LiAlH4 (3,51 g, 92,6 mmola) i suvog etil etra (300 ml), dobiva se jedinjenje iz naslova (prinos 83%).
<>>H N.M.R. (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 2.90(dd, IH); 3.08(širok s, IH); 3.14(dd, IH); 3.55(dd, IH); 3.61(dd, IH); 4.44(s, 2H); 4.50(dd, 2H); 4,90(m, IH); 6.70(d, IH); 6.98(m, 3H); 7.08(s, IH); 7.26(m, 2H).
25B:2-(4'-fluorobenziloksimetil)-5-forma-2,3-dihidrobenzofuran
Prateći postupak koji je opisan u primeru 24 (pod tačkom E), polazeći od etil 2-(4'-fluoroberailoksimetil)-5-hidroksimetil-2,3-dMdrobenzofurana, dobiva se jedinjenje iz
naslova (prinos 72%).
<>>H N.M.R. (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 3.06(dd, IH); 3.30(dd, IH); 4.56(d, 2H); 4.44(s, 2H); 5.09(m, IH); 6.89(d, IH); 7.01(t, 2H); 7.27(m, 2H); 7.67(d, IH); 7.71(s, IH); 9.82(s, IH).
25C: 2-(4'-fluoroben2aloksmeffl^
Prateći postupak koji je opisan u primeru 20 (pod tačkom C), polazeći od etil 2-(4'-fluorobenznoksimetu)-5-forrm^^ dobiva se jedinjenje iz naslova koje se prečišćava pomoću hromatografije kroz silika gel kolonu koja se eluira sa smešom petreoleum etanetil acetat = 95:5 (prinos 58%).
<L>H N.M.R. (300 MHz, CDC13)8ppm: 2.98(dd, IH); 3.21(dd, IH); 4.58(dd, IH); 4.66(dd, IH); 4.52(d, IH); 4.56(d, IH); 4.95(m, IH); 5.06(d, IH); 5.55(d, IH); 6.62(dd, IH); 6.73(d, IH); 7.00(t, 2H); 7.12(dd, IH); 7.23-7.29(m, 3H).
25D: 3'-[(E)-2-[2-(4'-fluorobeimloksm^
2'-hidroksiacetofenon
Prateći postupak koji je opisan u primeru 20 (pod tačkom C), polazeći od etil 2-(4'-fluorobenziloksimeul)-5-virm-2,3-d i 2'-hidroksi-3'-jodoacetofenona, dobiva se jedinjenje iz naslova koje se prečišćava pomoću hromatografije kroz silika gel kolonu koja se eluira sa smešom petreoleum etanetil acetat = 85:15 (prinos 63%).
<]>H N.M.R. (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 2.58(s, 3H); 2.96(dd, IH); 3.22(dd, IH); 3.63(m, 2H); 4.50(d, IH); 4.56(d, IH); 4.96(m, IH); 6.76(d, IH); 6.85(t, IH); 6.99(t, 2H); 7.08(d, IH); 7.22-7.32(m, 4H); 7.37(s, IH); 7.57(d, IH); 7.70(d, IH); 12.88(s,
IH).
25E: Etil 8-[(E)-2-[2-(4'-lfuorobenzaoksmietU)^
4-okso-4H-l-benzopiran-2-karboksilat
Prateći posmpak koji je opisan u primeru 1 (pod tačkom A), polazeći od 3'-[(E)-2-2-(4'-fluorobenziloksimetil)-2,3-dimdrobenzofuran-5 i dietil oksalata, dobiva se jedinjenje iz naslova (kvantitivni prinos).
'H N.M.R. (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 1.43(t, 3H); 3.01(dd, IH); 3.26(dd, IH); 3.66(m, 2H); 4.42(q, 2H); 4.53(d, IH); 4.58(d, IH); 6.78(d, IH); 7.01(m, 3H); 7.27-7.38(m, 7H); 7.81(dd, IH); 7.96(d, IH).
25F: 8-[(E)-2-[2-(4'-fluorobeiizuotamiet^
4-okso-4H-l-benzopiran-2-karboksilna kiselina
Prateći postupak koji je opisan u primeru 1 (pod tačkom M), polazeći od etil 8-[(E)-2-[2-(4' -fluorobenziloksimetil)-2,3-dihidrobenzofuran-5-il] eten-1 - il] -4-okso-4H-1 - benzopiran-2-karboksilata, dobiva se jedinjenje iz naslova u obliku žute čvrste supstance koja ima tačku topljenja 203,6-205,4°C, koja se prečišćava pomoću tretiranja sa etil etrom (prinos 53%).
<L>H N.M.R. (300 MHz, CDC13/CD30D smeše)8ppm: 3.03(dd, IH); 3.31(dd, IH); 3.69(m, 2H); 4.55(d, IH); 4.60(d, IH); 5.02(m, IH); 6.79(d, IH); 7.03(t, 2H); 7.14(s, IH); 7.32(m, 3H); 7.38-7.45(m, 4H); 7.92(dd, IH); 8.01(dd, IH).
Primer 26: 8-[(E)-2-[2-(4'-lfuorobeiizUoksim
l-U]-4-okso-2-(5-lH-tetrazolil]-4H-l-benzopiran
26A:8-[(E)-2-[2-(4'-fluorobenzUolssimetU^^
l-il]-4-okso-4H-l-benzopiran-2-karboksamid
Prateći posmpak koji je opisan u primeru 12 (pod tačkom A), pomoću reakcije arninolize etil 8-[(E)-2~[2-(4'-lfuoroberatfoksm^ okso-4H-l-benzopiran-2-karboksilata, dobiva se jedinjenje iz naslova u obliku žute čvrste supstance (prinos 83%).
'H N.M.R. (300 MHz, DMSO)5ppm: 3.02(dd, IH); 3.31(dd, IH); 3.67(m, 2H); 4.55(d, IH); 5.04(m, IH); 6.81(d, IH); 6.93(s, IH); 7.17(t, 2H); 7.35-7.53(m, 5H); 7.65-7.72(m, 2H); 7.94(d, IH); 8.17(d, IH); 8.28(širok s, IH); 8.53(širok s, IH).
26B:8-[(E)-2-[2-(4'-lfuorobenzUoteimetiI)-2,3-diMdrobenzofuran-5-il]eten-1 -il] -4-okso-4H-l-berizoprran-2-karboksonitril
Prateći postupak koji je opisan u primeru 2 (pod tačkom D), pomoću reakcije 8-[(E)-2-[2-(4'-lfuoroberizito^ benzopiran-2-karboksamida sa fosfor oksihloridom u DMF tokom 0.5 časa na 0°C, dobiva se jedinjenje iz naslova (prinos 76%).
'H N.M.R. (300 MHz, CDC13)8ppm: 3.06(dd, IH); 3.32(dd, IH); 3.67(m, 2H); 4.55(d, IH); 4.61(d, IH); 5.03(m, IH); 6.80(d, IH); 6.82(d, IH); 7.03(t, 2H); 7.16(d, IH); 7.26-7.33(m, 4H); 7.42-7.45(m, 2H); 7.98(d, IH); 8.02(d, IH).
26C: 8-[(E)-2-[2-(4'-lfuorobemiloksimetil)-2,3-dibidroberizofuran-5-a]eten-l-il]-4-okso-2-(5-lH-tetrazoul3-4H-l-benzopiran
Prateći posmpak koji je opisan u primeru 7 (pod tačkom C), polazeći od 8-[(E)-2-[2-(4'-fluorobenziloksimetil)-2,3-dM^ 2-karbonitrila, dobiva se jedinjenje iz naslova u obliku žute čvrste supstance koja ima tačku topljenja 137,5-140,8°C, koja kristališe iz smeša pentan:hloroform u benzenu (prinos 42%).
<*>H N.M.R. (300 MHz, DMSO)8 ppm:3.05(dd, IH); 3.33(dd, IH); 3.67(m, 2H); 4.55(d, IH); 5.04(m, IH); 6.84(d, IH); 7.11(s, IH); 7.18(t, IH); 7.35-7.40(m, 2H); 7.45(d, IH); 7.52(t, IH); 7.54-7.61(m, 3H); 7.94(d, IH); 8.17(d, IH).
Testiranje biološke aktivnosti
Antagonistička aktivnost na LTD4 jedinjenja predmetnog pronalaska je određivana pomoću testa inhibiranja [<3>H]-LTD4receptorskog vezivanja u plućnim membranama
guinea- svm' je.
Testiranje inhibicije P^HJ-LTD«receptorskog vezivanja u plućnim membrnama
guinea-svinje
Plućne membraneguineasvinje, koje sadrže LTD4receptore, su prečišćene pomoću postupka koji su opisali Mong i kolege, (Mong et al.,Prostaglandins,1984, 28. 805). Ove prečišćene membrane (150/ig/ml) se dodaju u inkubacionu smešu koja sadrži 10 mM PIPES pufera (piperazin-N,N'-bis(2-etansulfonska kiselina, pH=7,4), 10 mM CaCl2, 10 mM MgCl2, 2mM cisteina, 2 mM glicina, 0,5 nM pH]-LTD4(4700-6400 GBq/mmol) i različite koncentracije proizvoda koji se testira u konačnoj zaprernini od 310yl,Reakciona smeša se inkubira tokom 30 minuta na 25°C.
Radioligand vezan za membrane se odvaja od onog slobodnog pomoću razblaživanja sa 4 ml pufera za ispiranje (10 mM Tris-HCl; pH=7,4.i 100 mM NaCl) na 0°C i profiltrira se saWhatman GF/ Bfuilterima pomoćuBrandel Celi Harvester- a.Filteri se isperu 4 puta sa ukupnom zapreminom od 16 ml pufera za ispiranje na 0°C. Radioaktivnost koja je prisutna u filterima se određuje pomoću tečne scintilacije.
Specifično vezivanje je defrnisano kao razlika između ukupnog vezivanja [<3>H]-LTD4i ne-specifičnog vezivanja koje je određeno u prisustvu 1/xM LTD4. Podaci dobiveni u uporecLnim testovima su analizirani pomoću kompjuterskog programa koji određuje inhibicionu konstantu svakog jedinjenja(K-)pomoćuChen- Prusoff- ovzjednačine (Cheng et al.,Biochem. Pharmacol.,1973, 22, 3094).
gde ICsoje koncentracija jedinjenja koja zamenjuje 50% vezanog radioliganda, [L] je koncentracija slobodnog [<3>H]LTD4u testu i K? je konstanta disocijacije LTD4dobijena na nezavistan način pomoćuScatchard- oveanalize.
Odabrana jedinjenja opšte formule I pokazuju u opisanom testiranju inhibicije receptora, inhibicione konstante K( između 1000 i 0,1 nM. Vrednosti aktivnosti nekih reprezentativnih jedinjenja su prikazane u Tabeli 1.

Claims (19)

1. Jedinjenje formule I, gde A je atom kiseonika ili sumpora ili je metilen grupa; B može da bude: a) benzofuziran heterocikl gde: - U je atom sumpora ili kiseonika ili NR<5>grupa, gde R<5>je vodonik ili (Ci-GO-alkil, R<5>grupa je po izboru supstituisana sa supstituentom koji sadrži A gde pomenuti supstituent je vezan u položaju 1 benzofuziranog heterocikla; - Z i Y predstavljaju dva atoma ugljenika koji su vezani zajedno pomoću jednostruke veze ili pomoću dvostruke veze; - T je jednostruka veza, metilen grupa ili karbonil grupa; i gde - supstituent koji sadrži A je vezan na neki od mogućih položaja 1-, 2-, 3-ili 4- benzofuziranog heterocikla; - supstituent koji sadrži C je vezan na položaj 6- ili 7-, benzofuziranog heterocikla; b) fenil grupa gde supstituent koji sadrži C je vezan na fenil grupu u položajima 3-, 4- ili 5-; - C je diradikal koji predstavlja: a) kada B je benzofuziran heterocikl, -CSNR<7->, -S02NR<7->, -CH20-, -CH = CH- grupu gde R7 je vodonik ili metil; b) kada B je fenil grupa, -S02NR<7>, -CH20-, -CH = CH- grupu gde R<7>je vodonik ili metil; - D je 5-tetrazolil ili -COOR<8>grupa, gde R8 je vodonik, (CrC4)-alkil ili fenilalkil grupa koja sadrži manje od 10 atoma ugljenika;-R<1>,R<2>,R<3>, R<4>i R<6>su nezavisno vodonik, halogen, (CrC4)-alkil, -OCH3ili -OH; -m i n su celi brojevi od 0 do 4; isto kao i njegovi solvati i farmaceutski prihvatljive soli i svi njegovi mogući stereoizomeri i njihove smeše.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde R<1>i R<2>su vodonik, fluor ili hlor i D je 5-tetrazolil ili COOR<8>grupa, gde R8 je vodonik, metil, etil ili benzil.
3. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 ili 2, gde B je benzofuziran heterocikl iCje-CH = CH-grupa.
4. Jedinjenje prema zahtevu 3, gde R<3>je vodonik ili metil i U je NR<5>grupa, gde R<5>je vodonik ili metil ili može da bude supstituisan sa supstituentom koji sadrži A.
5. Jedinjenje prema zahtevu 3, gde R3 je vodonik, R4 je vodonik, fluor, hlor, metil ili metoksid i U je kiseonik.
6. Jedinjenje prema zahtevu 3, gde supstituent koji sadrži C je vezan u položaju 6-centralnog benzofuziranog heterocikla.
7. Jedinjenje prema zahtevima 4 i 6, gde T je jednostruka veza ili karbonil grupa, Y-Z je -CH=CH- grupa i supstituent koji sadrži A je vezan na položaje 1- ili 2- centralnog benzofuziranog heterocikla.
8. Jedinjenje prema zahtevima 5 i 6, gde supstituent koji sadrži A je vezan na položju 2-centralnog benzofuziranog heterocikla.
9. Jedinjenje prema nekom od zahteva 3 do 8, gde m i n su celi brojevi od 1 do 2,
10. Jedinjenje prema nekom od zahteva 1 ili 2, gde B je supstituisan fenil gde C je -CH = CH-, -CH20- ili -S02NR<7->grupa, gde R<7>je vodonik ili metil.
11. Jedinjenje prema zahtevu 10, gde supstituenti koji sadrže A i C su vezani na fenil grupu uodgovarajućem parapoložaju.
12. Jedinjenje prema zahtevima 10 i 11, gde R6 je vodonik, fluor, hlor, metil ili metoksid, n je 0, A je kiseonik ili sumpor i m je 3 do 5.
13. Jedinjenje prema zahtevu 1 koje se bira iz grupe koja sledi: 8-[[4-(4-fenilbutoksi)fenil]m kiselina; 8-[[4-(4-fenilbutoksi)fenil]svdfonilamino]-4-okso-4H-l-benzophan-2-karboksilna kiselina; 8-[(E)-2-[4-(4-fenilbutoksi)fenil]eten-l-il]-4-okso-4H-l-benzopiran-2-karboksilna kiselina; 8-[(E)-2-[4-(4-fenilbutoksi)fenil]eten-l-il]-4-okso-2-(5-lH-tetrazolil)-4H-l-benzopiran; 8-[(E)-2-[4-[4-(4-fluorofenil)butoksi]fenil]eten-l-il]-4-okso-4H-l-benzopiran-2-karboksilna kiselina; 8-[(E)-2-[444-(4-fluorof^ benzopiran; 8-[(E)-2-[4-(4-fenilbutoksi)-2-fluorofenil]eten-l-il]-4-okso-4H-l-benzopiran-2 karboksilna kiselina; 8-[(E)-2-[2-(4'-fluorobenaloks^ okso-4H-l-benzopiran-2-karboksilna kiselina; S-f^^-p^-flucTObenzaoksinietil^jB dihidrobenzofuran 5-il]eten-l-ii]-4-okso-2-(5- lH-tetrazolil)-4H-1 -benzopiran; 8-^>2-[4-[4<4-Woroferdl)butoksi]fedl]eten-14q 1-benzopiran; 8-[(E)-2-[4-[4-(4-mefflfOTi^ 4H-l-benzopiran; 8-[(E)-2-[4-[4-(4-metoksifeni^ tetrazolil)-4H-1 -benzopiran; 8-[(E)-2-[4-[4-[4-(i2»-propil)fe3iil]butoksi]fenil]eten-l-il]-4-okso-2-(5-lH-tetrazolil)-4H-l-benzopiran; 8-[(E)-2-[4-[4-[4-(terc-butU^^^ tetrazolil)-4H-1 -benzopiran; 8-[(E)-2-[4-[4-(4-hlorofenil]propiloksi]fenil]eten-l-il]-4-okso-2-(5-lH-tetrazolil)-4H-l -benzopiran; 8-[(E)-2-[4-[4-(4-fluon>f^ tetrazolil)-4H-l -benzopiran; 8-[(E)-2-[4-[4-(4-metilfeml]propiIoksi]fenil]eten-l-il]-4-okso-2-(5-lH-tetrazolil)-4H-l -benzopiran; 8-[(E)-2-[4-[4-(4-metoksifenil^ tetrazolil)-4H-l -benzopiran; 8-[(E)-2-[4-[4-[4-(izo-propil)fenil]propiloksi]fenil]eten-l-il]-4-okso-2-(5-lH-tetrazolil)-4H-1 -benzopiran; 8-[(E)-2-[4-[4-[4-(terc-butil)fenil]propiloksi]fenil]eten-l-il]-4-okso-2-(5-lH-tetrazolil)-4H-l -benzopiran.
14. Postupak za dobijanje jedinjenja opSte formule I prema zahtevu 1, i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli,naznačen time,što a)kada u opštoj formuli I, D je - COOR8,polazno jedinjenje opšte formule II, gde R<1>, R<2>, A, B, C, m i n imaju napred pomenuta značenja, reaguje sa komercijalnim jedinjenjem formule III, gde R9 je ostatak R<8>sa izuzetkom vodonika, u prisustvu baze radi dobijanja jedinjenja formule IV, koje se podvrgava tretmanu sa kiselinom radi dobijanja jedinjenja formule V, koje se podudara sa jedinjenjem formule I gde D je COOR<8>ili, kada D je COOH u formuli I, se prevodi u jedinjenje formule I pomoću otkidanja grupe R<9>preko alkalne hidrolize;b) kada u opštoj formuli I, D je 5- tetrazolil grupa,jedinjenje formule VI, gde R<1>, R<2>, A, B, C, m i n imaju napred pomenuta značenja, reaguje sa natrijum azidom radi dobijanja jedinjenja formule VII, koje se poklapa sa jedinjenjem formule I gde D je 5-tetrazolil grupa; c) kada uopštoj formuli I, C je - CH20-,polazno jedinjenje formule XI, gde R<1>, A, B, m i n imaju napred pomenuta značenja, a X je atom hlora ili broma ili alkil- ili aril-sulfonat grupa, reaguje sa jedinjenjem formule XII, gde R<2>ima napred pomenuto značenje i E može da bude ekvivalenat grupi D u formuli I ili, kada D u formuli I je COOH, tada E sadrži podesnu karboksi-zaštitnu grupu, u prisustvu baze, radi dobijanja jedinjenja formule XJJI koje se poklapa sa jedinjenjem formule I gde C je -CH20-, ili se prevodi u jedinjenje formule I gde C je -CH20- pomoću uklanjanja nekih COOH-zaStitnih grupa koje su prisutne u E; d) kadau opštoj formuli I, C je - SO2NR7- i A je atom kiseonika ili sumpora,tada jedinjenje formule XIV, gde R<z>, R', B, E i n imaju napred pomenuta značenja i A je atom kiseonika m sumpora, reaguje sa jedinjenjem formule XV, gde R<1>i X i m imaju napred pomenuta značenja u prisustvu baze radi dobijanja jedinjenja XVI, koje se poklapa sa jedinjenjem formule I gde C je -S02NR<7->i A je atom kiseonika ili sumpora, ili se prevodi ujedinjenje formule I gde C je -S02NR<7->i A je atom kiseonika ili sumpora pomoću uklanjanja COOH-zaštitnin grupa koje su prisutne u E; e) i ako je potrebno, jedinjenje opšte formule se prevodi u željenu so, pomoću tretiranja sa bazom ili sa podesnim jonskim izmenjivačem prema uobičajenim posmpcima.
15. Upotreba jedinjenja prema nekom od zahteva 1 do 12 za dobijanje medikamenta za terapeutski tretman leukotrienski izazvanih obolenja.
16. Upotreba prema zahtevu 15, gde leukotrienski izazvana oboljenja su oboljenja inflamatorskog ili alergijskog tipa.
17. Upotreba prema zahtevu 15, gde inflamatorna ili alergijska oboljenja su: bronhijalna astma, alergijski rinitis, alergijski konjuktivitis, reumatoidni artritis, osteoartritis, tendinitis, bursitis ili psorijazis.
18. Upotreba prema zahtevu 15, gde leukotrienski izazvana oboljenja su oboljenja kardiovaskularnog tipa.
19. Upotreba prema zahtevu 17, gde oboljenja kardiovaskularnog tipa su kardijalna ishemija, kardijalna infarkcija, koronarni spazam, kardijalni anafilaksis, cerebralni edem ili endotoksični šok.
YUP-407/98A 1996-03-21 1998-09-18 Derivati benzopirana koji poseduju leukotrien-antagonističko dejstvo RS49588B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES009600682A ES2127106B1 (es) 1996-03-21 1996-03-21 Derivados benzopiranicos con accion antagonista de los leucotrienos, procedimiento para su preparacion y utilizacion de los mismos.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU40798A YU40798A (en) 1999-11-22
RS49588B true RS49588B (sr) 2007-06-04

Family

ID=8294261

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-407/98A RS49588B (sr) 1996-03-21 1998-09-18 Derivati benzopirana koji poseduju leukotrien-antagonističko dejstvo

Country Status (30)

Country Link
US (1) US5990142A (sr)
EP (1) EP0888327B1 (sr)
JP (1) JP3914575B2 (sr)
KR (1) KR100378892B1 (sr)
CN (1) CN1182129C (sr)
AT (1) ATE219073T1 (sr)
AU (1) AU707282B2 (sr)
BG (1) BG63433B1 (sr)
BR (1) BR9708215A (sr)
CA (1) CA2249402C (sr)
CU (1) CU22777A3 (sr)
CZ (1) CZ296260B6 (sr)
DE (1) DE69713300T2 (sr)
DK (1) DK0888327T3 (sr)
EA (1) EA001680B1 (sr)
EE (1) EE03526B1 (sr)
ES (2) ES2127106B1 (sr)
GE (1) GEP20012416B (sr)
HU (1) HUP9901326A3 (sr)
IL (1) IL126296A (sr)
NO (1) NO319612B1 (sr)
NZ (1) NZ331953A (sr)
PL (1) PL189562B1 (sr)
PT (1) PT888327E (sr)
RS (1) RS49588B (sr)
SI (1) SI0888327T1 (sr)
SK (1) SK282979B6 (sr)
TR (1) TR199801857T2 (sr)
UA (1) UA65535C2 (sr)
WO (1) WO1997034885A1 (sr)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7001723B1 (en) 1999-11-24 2006-02-21 The Research Foundation Of State University Of New York Catalytic RNAs with aminoacylation activity
DE60328587D1 (de) * 2002-02-15 2009-09-10 Univ New York State Res Found RIBOZYME MIT BREITER tRNA-AMINOACYLIERUNGSWIRKUNG
US7851486B2 (en) 2002-10-17 2010-12-14 Decode Genetics Ehf. Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD; methods of treatment
CA2502357A1 (en) * 2002-10-17 2004-04-29 Decode Genetics Ehf. Susceptibility gene for myocardial infarction; methods of treatment
ITTO20030140U1 (it) * 2003-09-16 2005-03-17 Interfila Srl Matita cosmetica
US20050065099A1 (en) 2003-09-19 2005-03-24 Gail Walkinshaw Treatment of mitochondrial diseases
CN100475781C (zh) * 2004-02-13 2009-04-08 沃尼尔·朗伯有限责任公司 雄激素受体调节剂
AU2005214167B2 (en) * 2004-02-13 2008-08-07 Warner-Lambert Company Llc Androgen receptor modulators
CA2563291A1 (en) 2004-04-13 2005-10-27 Warner-Lambert Company Llc 4-cyano-phenoxy-alkyl carboxyl derivatives as androgen modulators
BRPI0513020A (pt) * 2004-07-08 2008-04-22 Warner Lambert Co moduladores de andrÈgenio, seus usos, composição farmacêutica, formulação farmacêutica tópica e artigo de fabricação
BRPI0514469A (pt) * 2004-08-18 2008-06-10 Warner Lambert Co moduladores de androgênio
TW200724139A (en) 2005-05-05 2007-07-01 Warner Lambert Co Androgen modulators
US20090170886A1 (en) * 2005-08-08 2009-07-02 Pfizer Inc Androgen modulators
JP5119444B2 (ja) * 2005-12-06 2013-01-16 国立大学法人 東京大学 多目的アシル化触媒とその用途
ITMI20061606A1 (it) * 2006-08-09 2008-02-10 Dipharma Spa Procedimento per la preparazione di composti nitrilici
CN102304052A (zh) * 2011-07-28 2012-01-04 浙江大学 一种制备5-溴-2-羟基-3-硝基苯乙酮的方法
CN103980257B (zh) * 2014-05-28 2016-04-27 苏州开元民生科技股份有限公司 8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法
CN104402711A (zh) * 2014-11-12 2015-03-11 平湖优康药物研发有限公司 一种抗哮喘药物普伦斯特中间体的合成工艺
CN113651788B (zh) * 2021-09-16 2023-11-21 东华理工大学 一种3-胺烷基色酮化合物及其制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4977162A (en) * 1989-07-13 1990-12-11 Rorer Pharmaceutical Corporation Quinolinyl-chromone derivatives and use for treatment of hypersensitive ailments
JPH0395144A (ja) * 1989-08-04 1991-04-19 Ono Pharmaceut Co Ltd アミノフェノール誘導体の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
BG102775A (en) 1999-08-31
CN1214048A (zh) 1999-04-14
CN1182129C (zh) 2004-12-29
US5990142A (en) 1999-11-23
DE69713300D1 (de) 2002-07-18
NO984330D0 (no) 1998-09-17
IL126296A0 (en) 1999-05-09
BR9708215A (pt) 2000-01-04
JP3914575B2 (ja) 2007-05-16
SK282979B6 (sk) 2003-01-09
KR100378892B1 (ko) 2005-11-14
SI0888327T1 (en) 2002-10-31
NZ331953A (en) 1999-03-29
HUP9901326A3 (en) 2000-12-28
WO1997034885A1 (en) 1997-09-25
GEP20012416B (en) 2001-04-25
CA2249402C (en) 2006-10-24
ES2127106A1 (es) 1999-04-01
EP0888327A1 (en) 1999-01-07
ATE219073T1 (de) 2002-06-15
PL329027A1 (en) 1999-03-01
CA2249402A1 (en) 1997-09-25
AU707282B2 (en) 1999-07-08
BG63433B1 (bg) 2002-01-31
CZ296260B6 (cs) 2006-02-15
HK1018701A1 (en) 1999-12-30
PL189562B1 (pl) 2005-08-31
DK0888327T3 (da) 2002-09-16
IL126296A (en) 2002-08-14
EE03526B1 (et) 2001-10-15
EA199800738A1 (ru) 1999-06-24
NO319612B1 (no) 2005-08-29
JP2000506878A (ja) 2000-06-06
NO984330L (no) 1998-10-09
AU2158797A (en) 1997-10-10
YU40798A (en) 1999-11-22
ES2176719T3 (es) 2002-12-01
ES2127106B1 (es) 1999-11-16
CZ299598A3 (cs) 1999-03-17
EE9800318A (et) 1999-04-15
HUP9901326A2 (hu) 1999-08-30
CU22777A3 (es) 2002-07-24
EP0888327B1 (en) 2002-06-12
DE69713300T2 (de) 2002-09-26
PT888327E (pt) 2002-11-29
KR20000064682A (ko) 2000-11-06
EA001680B1 (ru) 2001-06-25
SK127298A3 (en) 1999-03-12
UA65535C2 (en) 2004-04-15
TR199801857T2 (xx) 1998-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS49588B (sr) Derivati benzopirana koji poseduju leukotrien-antagonističko dejstvo
US4474788A (en) Anti-SRSA quinoline carboxylic acid derivatives
Stokker et al. 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase inhibitors. 3. 7-(3, 5-Disubstituted-[1, 1'-biphenyl]-2-yl)-3, 5-dihydroxy-6-heptenoic acids and their lactone derivatives
RU2128655C1 (ru) Бензопирановые и бензоконденсированные соединения, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования
JP3202607B2 (ja) ２−（４−アルコキシ−３−シアノフェニル）チアゾール誘導体の製造法
Shiraishi et al. Quinones. 4. Novel eicosanoid antagonists: synthesis and pharmacological evaluation
JP2009167216A (ja) 置換フェニルアルカン酸誘導体及びその用途
EP1706386A1 (en) Bicyclic derivatives as ppar modulators
CZ280133B6 (cs) Substituovaný fenylfenolleukotrienový antagonist a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
WO1996011925A1 (en) Benzopyran and benzo-fused compounds, their preparation and their use as leukotriene b4&#39; (ltb4) antagonists
US4548948A (en) Anti-inflammatory and analgesic benzothiophene and benzafuran derivatives, compositions, and method of use therefor
KR20020093870A (ko) 3,3-디아릴프로필아민 유도체의 단축된 합성
DE69521132T2 (de) Naphthalenamide als leukotrien antagonisten
JPH10139770A (ja) ２−（３−シアノフェニル）チアゾール誘導体の製造法
WO2005100301A1 (en) 2-aryloxyethyl glycine derivatives and their use as glycine transport inhibitors
JP4194984B2 (ja) フェニルナフチルイミダゾール化合物
RU2243225C1 (ru) Способ получения 5,6-бензтиохроманона-4
JPH0250113B2 (sr)
Mayer et al. Synthesis of Benzo (de) chromene Analogue of Efaroxan
JPS634831B2 (sr)