RS49626B - Novi postupak za dobijanje farmakološki aktivne supstance - Google Patents
Novi postupak za dobijanje farmakološki aktivne supstanceInfo
- Publication number
- RS49626B RS49626B YUP-587/99A YU58799A RS49626B RS 49626 B RS49626 B RS 49626B YU 58799 A YU58799 A YU 58799A RS 49626 B RS49626 B RS 49626B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- general formula
- racemic
- compounds
- mol
- optically active
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Postupak za dobijanje racemskih ili optičkih jedinjenja opšte formule (VI): gde X je atom halogena ili njihovih soli, naznačen time, što racemsko ili optički aktivno novo jedinjenje opšte formule (VII): gde X je atom halogena se prevodi u racemsko ili optički aktivno jedinjenje opšte formule (VIII): gde X je atom halogena, i ako se želi dobijena racemska jedinjenja opšte formule (VIII) se razlažu na svoje optički aktivne izomere i tada pomoću zatvaranja prstena, pomoću postupka poznatog per se jedinjenja opšte formule (VIII) se prevode u racemska ili optički aktivna jedinjenja opšte formule (VI), i ako se želi, racemska jedinjenja opšte formule (VI) se razlažu na svoje optičke izomere, i/ili se ona prevode u svoje soli, i/ili se racemska ili optički aktivna jedinjenja oslobađaju iz svojih soli.
Description
Ovaj pronalazak se odnosi na novi postupak za dobijanje jedinjenja opšte formule (VI):
u kojoj X je oznaka za halogen atom.
Poznato je da metil (2-halogenofenil)-(6,7-dihido-4H-tieno[3.2-c]piridin-5-il)acetati i njihove soli mogu podesno da da se koriste u terapiji, u prvom redu zahvaljujući svojim plateletno-agregaciono-inhibitorskim i antitrombičnim efektima.
Naročito podesan primerak ovih jedinjenja, koji podpada pod opštu formulu (VI) u kojoj X je oznaka za atom hlora-, je dekstrogirni metil (+)-[(S)-(2-hlorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-cjpiridin-5-il)acetat bisulfat], sa internacionalnim ne-podesnim imenom (INN) klopidogrel (Evropska patentna prijava. Publikacija br. 099802).
Dobijanje na velikom nivou jedinjenja opšte formule (VI) -u kojoj X je oznaka za halogen atom-je bilo ranije izvodljivo samo preko jakog izlučivanja suza i mukozno membranski iritantnih derivata a-halogenfenil sirćetne kiseline, koji su teški za rukovanje tokom tehnoloških operacija i koji su nepodesni sa aspekta zdravlja i zaštite okoline (Evropske patentne prijave, Publikcije br. 099802, 0420706, 0466569). Dalje, prinosi poznatih postupaka su bili veoma niski.
"Naš cilj je da se eliminiše korišćenje gornjih neprijatnih intermedijera (takvih kao što su. na primer, a-bromo-(2-hlorofenil) sirćetna kiselina i njen metil estar) i da se poveća znatno prinos jedinjenja opšte formule (VI) u sintezama.
Pošto u sintezi prema našem predmetnom pronalasku svaki intermedijer je hiralan, u dobijanju optički aktivnog krajnjeg proizvoda, kao što je, na primer, klopidogrel, otvorena je mogućnost za korišćenje -iz porvog stupnja- optički aktivnih jedinjenja kao intermedijera. Ekonomska pogodnost postupka je između ostalog u tome što se izbegava dobijanje neželjenog izomera.
Mi smo našli da pri dobijanju jedinjenja opšte formule (VI) pomoću puta prikazanog u šemi 1., može da se izbegne korišćenje neprijatnih intermedijera, i dodatno ovome, prinos sinteze je mnogo viši. Subjekt predmetnog pronalaska je treća stupanj u reakcionoj šemi 1.
Optički aktivna jedinjenja opšte formule (VI) se dobijaju bilo iz optički aktivnih jedinjenja opšte formule (VII) ili tako što se polazi od optički aktivnih intermedijera koji su dobijeni pomoću razlaganja intermedijera opšte formule (V111) ili pomoću razlaganja racemskih jedinjenja opšte formule (VI).
Prema našem pronalasku racemsko ili optički aktivno jedinjenje opšte formule (VII) -u kojoj značenje za X je halogeni atom- se prevodi u racemsko ili optički aktivno jedinjenje opšte formule (VIII) -u kojoj značenje za X je halogeni atom-, i ako se želi. dobijeno racemsko jedinjenje opšte formule (VIII) se razlaže na svoja dva optički aktivna izomera, i tada pomoću zatvaranja prstena pomoću postupka poznatog per sc. jedinjenja opšte formule (VIII) se prevode u racemsko ili optički aktivno jedinjenje opšte formule (VI), i ako se želi, racemska jedinjenja opšte formule (VI) se razlazu na svoje optički aktivne izomere i/ili se prevode u svoje soli, i/ili se racemsko ili optički aktivno jedinjenje oslobađa iz svojih soli.
Poželjno, jedinjenja opšte formule (VII) reaguju sa metanolom u prisustvu metil bisulfata. Reakcija može takođe da bude izvedena pod pritiskom, poželjno pod pritiskom od 5-20 bara. Oblast najpodesnije temperature je između 50°C i 150°C. Metil bisulfat se dobija u reakcionom sudu, refluktovanjem metanola i sumporne kiseline.
Zatvaranje prstena dobijenih jedinjenja opšte formule (VIII) se vrši pomoću postupka poznatog per se. Razlaganje poznatih racemskih intermedijera opšte formule (VIII) ili onih racemskih jedinjenja opšte formule (VI) se izvodi pomoću postupka razlaganja poznatog perje, koji dovodi do dobijanja optički aktivnih jedinjenja opšte formule (VI).
Dobijanje polaznih jedinjenja koja su primenjena u našem pronalasku je pokazano u primerima. Polazne materije koje su prikazane u šemi 1 mogu da budu nabavl jene dok sinteza jedinjenja formule (II) je opisana, na primer, u Franacuskoj patentnoj prijavnoj publikaciji br. 2608607.
Dalji detalji pronalaska su ilustrovani pomoću sledećih primera, bez ograničavanja obima pronalaska na te primere.
Primer I
f2-( 2- tienil) etilamino]( 2- hlorofenil) acetonitril
104 g (1 mol) natrijum bisulfita se rastvori u smeši 900 ml vode i 250 ml etanola i u rastvor se doda 140,6 g (1 mol) o-hlorobenzaldehida. Posle nekoliko minuta aldehidni bisulfitni adukt se taloži u obliku belih kristala, zagrevanjem na 40°C. Posle jednog časa mešanja u reakcionu smešu se doda 127,2 g (1 mol) 2-(2-tieniI)etilamina, tada se ova meša na 50°C tokom 2 časa. Tokom ovog vremena kristalni aldehidni bisulfit se prevodi u uljani materijal. Smeša se ohladi do sobne temperature i u ovu se doda rastvor 49 g (1 mol) natrijum cijanida u 100 ml vode. Tokom dodavanja temperatura reakcione smeše raste do 40°C. Smeša se tada meša na 60°C dok se reakcija ne završi (1 čas). Uljana organska faza se tada ekstrahuje sa 400 ml 1,2-dihloroetana, ispere se radi dobijanja faze bez cijanida sa 2 x 200 ml vode, tragovi 2-(2-
tieni])etilamina se uklone pomoću tretiranja sa 100 ml 3% rastvora hlorovodonične kiseline. Dihloroetanska faza se osuši iznad anhidrovanog natrijum sulfata i upari se na vakuumu. Proizvod koji zaostaje je ulje koje brzo kristališe. Masa: 260 g (94%), tt.: 40-41°C. Proizvod se identifikuje pomoću elementarne analize, 1C spektra i 'H-NMR ispitivanja.
Primer 2
[ 2- ( 2- tienil) etilamino] ( 2- hlorofenil) acetonitril
9.8 g (0,2 mol) natrijum cijanida se rastvori u 70 ml vode i u rastvor se doda prvo 32.8 g (0,2 mola) 2-(2-tienil)etilamin hidrohlorida a zatim tokom perioda od nekoliko minuta doda se i rastvor 28,2 g (0,2 mola) o-hlorobenzaldehida u 30 ml etanola. Reakciona smeša se tada meša na 60°C tokom dva časa, tada se ohladi do sobne temperature i razblaži se sa 50 ml vode. Dobijeni uljani proizvod se ekstrahuje sa 100 ml 1,2-dihloroetana, organska faza se ispere se radi dobijanja faze bez cijanida sa 2 x 50 ml vode, tragovi 2-(2-tienil)etilamina se uklone pomoću tretiranja sa 20 ml 3% rastvora hlorovodonične kiseline. Proizvod koji zaostaje je ulje koje brzo kristališe. Masa: 52 g (94%), tt.: 40-41°C. Proizvod se identifikuje kao stoje opisano u primeru 1. Kvalitet proizvoda je identičan sa onim za proizvod koji je dobijen prema primeru 1.
Primer 3
[ 2-( 2- tienil) etilamino]( 2- hlorofenil) acetonitril hidrohlorid
276,7 g (1 mol) [2-(2-tienil)etilamino](2-hlorofenil)acetonitrila koji je dobijen prema primeru 1 ili 2, se rastvori u 600 ml etanola, u rastvor se doda 600 ml 10% vodenog rastvora hlorovodonične kiseline. Tokom nekoliko minuta talože se beli kristali, kristali se prikupe, isperu se sa 60 ml 1:1 smeše 10% hlorovodonične kiseline i etanola, tada sa acetonom i kristali se osuše. Masa: 305 g (97,4%), tt.: 153-154°C. Proizvod se identifikuje pomoću elementarne analize, IC spektra i 'H-NMR ispitivanja.
Primer 4
[ 2-( 2- tienil) etilamino]( 2- hlorofenil) acetonitril hidrobromid
13.8 g (0,05 mol) [2-(2-tieml)etilamino](2-hlorofemT)acetonitrila koji je dobijen prema primeru 1 ili 2, se rastvori u 30 ml etanola, u rastvor se doda 40 ml 20% vodenog rastvora bromovodonične kiseline. Proizvod koji se taloži tokom nekoliko minuta se prikupi, ispere se sa etil acetatom i tada se osuši. Masa: 14 g (78,2%), tt.: 144-145°C. Proizvod se identifikuje pomoću elementalne analize, IC spektra i 'H-NMR ispitivanja.
Primer 5
[ 2-( 2- iienil) etilamino]( 2- hlorofenil) acetamid hidrohlorid
U 1200 ml metil acetata uvodi se 204 g (5,6 mola) gasovitog hlorovodonika na 15-25°C i doda se u rastvor 221,4 g (0,8 mola) [2-(2-tienil)etilamino)(2-hlorofenil)acetonitrila formule (I) koji je dobijen kao što je opisano u primeru 1 i doda se 48 ml (1,2 mola) metanola i smeša se meša na 20-25°C tokom šest časova. U toku reakcije prvo se taloži hidrohlorid polazanog "nitrila" a tada postepeno i hidrohlorid dobijenog "kiselinskog amida" se taloži u obliku belih kristala. Kristali se prikupe pomoću filtriranja, isperu se sa metil acetatom i osuše se. Masa: 249 g (94%). tt.: 231-232°C. Proizvod se identifikuje pomoću elementarne analize, IC spektra i 'H-NMR ispitivanja.
Primer 6
[ 2-( 2- tienil) etilamino]( 2- hlorofenil) acetarnid hidrohlorid
U 700 ml etil acetata uvodi se 109,8 g (3 mola) gasovitog hlorovodonika na 0-10°C i u rastvor se doda 83 g (0.3 mola) [2-(2-tienil)etilamino](2-hlorofenil)acetonitrila formule (I) koji je dobijen prema primeru 1 ili 2. i doda se 15 ml (0.37 mola) metanola i smeša se lagano meša, tokom perioda od 20 minuta zagrejana na 45-50°C. Reakciona semša se tada meša na 45-50°C tokom četri časa, kristalni proizvod se odfiltrira na sobnoj temperaturi, ispere se sa etil acetatom i osuši se. Masa: 90.4 g (91 %), tt.: 231-232°C. Kvalitet proizvoda je identičan sa oriim za proizvod iz primera 5.
Primer 7
[ 2-( 2- tienil) etilamino]( 2- hlorofenil) acetamid
24,8 g (0,075 mola) [2-(2-tienil)etUamino](2-hlorofenil)acetamid bidrohlorida koji je dobijen prema primeru 5 ili 6, se izmeša sa 170 ml vode, tada se pod uslovima blagog hlađenja doda rastvor 10% natrijum hidroksida i doda se 170 ml 1,2-dihloroetana. Faze se razdvoje, vodena faza se ekstrahuje sa 2 x 20 ml 1,2-dihloroetana, sjedinjen organski sloj se upari na vakuumu. Ostatak: 22 g, ulje koje brzo kristališe. Sirovi proizvod se rekristališe iz 80 ml izopropil acetata radi dobijanja 19,5 g kristalne baze formule (VII). Prinos: 88,2%, tt: 90-92°C.
Proizvod se identifikuje pomoću elementarne analize, IC spektra i 'H-NMR ispitivanja.
Primer 8
[ 2-( 2- tienil) etilaminoJ( 2- hlorofenil) acetamid hidrobromid
14,7 g (0,05 mola) [2-(2-tienil)etilamino](2-hlorofenil)acetamid koji je dobijen kao Što je opisano u primeru 7, se rastvori u 150 ml acetona. U rastvor se doda 4 ml 60% vodenog rastvora bromovodonika i staloženi beli kristali se odfiltriraju, isperu se sa acetonom i osuše se.
Proizvod se identifikuje pomoću elementalne analize. IC spektra i 'H-NMR ispitivanja.
Primer 9
Metil [ 2- ( 2- tienil) eiilamino]( 2- hlorofenil) aceiat hidrohlorid
21,5 ml (0,4 mola) 100% sumporne kiseline se rastvori uz hlađenje u 100 ml metanola, rastvor se zagreva pod refluksom tokom pola časa, tada se ohladi do sobne temperature i u rastvor se doda 33,1 g (0,1 mola) [2-(2-tienil)etilamino](2-hlorofenil)acetamid hidrohlorida koji je dobijen kao što je opisano u primeru 5, i smeša se zagreva pod uslovima refluksa tokom 10 časova. Metanol se tada odestiluje na vakuumu i u ostatak se doda 150 ml 1,2-dihloroetana i 150 ml vode, dobro se promućka i dve faze se razdvoje. Vodeni sloj se ekstrahuje sa 2 x 30 ml 1,2-dihloroetana, sjedinjeni organski slojevi se isperu sa 80 ml 5 % rastvora natrijum hidroksida. tada sa 100 ml vode, osuše se iznad anhidrovanog natrijum sulfata i upare se na vakuumu. Masa ostataka: 28.5 g. Uljani proizvod koji je baza formule (VIII) se rastvori u 50 ml izopropil acetata. u rastvor se doda 7,3 ml (0,087 mola) koncentrovanog rastvora hlorovodonične kiseline, i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom jednog časa. Proizvod koji se taloži se odfiltrira. ispere se sa 2 x 10 ml izopropil acetata i osuši se. Masa: 28,4 g (82%), tt: 177-178°C (literaturna tt: 175°C).
Proizvod se identifikuje pomoću elementarne analize, IC spektra i 'H-NMR i MS ispitivanja i određvanja tačke topljenja.
Primer 10
Metil [ 2-( 2- tienil) etilamino]( 2- hlorofenil) acetat hidrohlorid
U 150 ml metanola rastvori se 8,5 ml (0,15 mola) 96% sumporne kiseline uz hlađenje i rastvor se tada zagreva pod uslovima refluksa tokom pola časa. Posle hlađenja do sobne temperature u rastvor se doda 20 g (0,0678 mola) t2-(2-tieml)etUammo](2-hlorofeml)acetarniida koji podpada pod opštu formulu (VII) i koji je dobijen kao što je opisano u primeru 7, smeša se stavi u zatvorenu aparaturu (autoklav) i meša se u ovoj na 130°C tokom pet časova dok se unutrašnji pritisak diže na 13 bara. Reakciona smeša se tada ohladi do sobne temperature (zaostali pritisak je 1-2 bara), metanol se odestiluje na vakuumu i u ostatak se doda 100 ml izopropil acetata i 100 ml vode a pH smeše se podesi na 7,5 pomoću dodavanja ukapavanjem 60 ml 10% rastvora natrijum hidroksida uz hlađenje i mešanje dok se smeša drži na sobnoj temperaturi. Faze se razdvoje, organska faza se meša sa 60 ml 3% vodenog rastvora maleinske kiseline na 40-50°C tokom 10 minuta, dve faze se tada razdvoje. Posle re-ekstrahovanja vodenog rastvora maleinske kiseline sa 30 ml izopropil acetata organski slojevi se sjedine, osuše se iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruju se do polovine svoje zaprernine. Posle dodavanja 5 ml koncentrovanog rastvora hlorovodonične kiseline proizvod se taloži u obliku ulja koje kristališe tokom nekoliko minuta. Ohladi se na 0-(+5)°C i posle dva časa kristali se prikupe pomoću filtriranja, isperu se sa malom količinom izopropil acetata i osuše se. Masa: 19,4 g (82,5%), tt.: 177-178°C. Kvalitet proizvoda je identičan sa-onim za materijal koji je dobijen u primeru 9.
Primer 11
Metil [ 2- ( 2- tienil) etilamino]( 2- hlorofenil) acetat hidrobromid
Prati se procedura kao što je opisano u primeru 9, dobijen i metil [2-(2-tienil)etilamino](2-hlorofenil)acetat se rastvori u 50 ml izopropil acetata, u rastvor se doda 8 ml 62% vodenog rastvora bromovodonika i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom jednog časa. Tokom ovog vremena proizvod kristališe. Kristali se prikupe, isperu se sa 2 x 10 ml izopropil acetata i osuše se. Masa: 32,5 g (83%), tt.: 164-165°C.
Proizvod se identifikuje pomoću elementalne analize, IC spektra i 'lI-NMR ispitivanja.
Primer 12
Metil ( 2- hlorofenil) ( 6, 7- dihidro- 4H- tieno[ 3, 2- c] piridin- 5- il) acetat hidrohlorid hidrut
U 28,4 g (0,082 mola) metil [2-(2-tienil)etilamino](2-hlorofenil)acetat hidrohlorida koji je dobijen kao što je opisano u primeru 9 ili 10 se doda 50 ml 1,2-dihloroetana i rastvor 7.5 g (0,09 mola) natrijum bikarbonata u 100 ml vode. Smeša se dobro izmeša, faze se razdvoje, vodena faza se ispere sa 2 x 30 ml 1,2-dihloroetana, sjedinjeni organski slojevi se osuše iznad anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač se ukloni na vakumu. Zaostalih 25 g materijala (acetatna baza) se rastvori u 90 ml mravlje kiseline, u rastvor se doda 4 g (0,13 mola) paraformaldehida i smeša se meša na 50°C tokom 20 minuta. Veći deo mravlje kiseline se tada odestiluje na vakumu, ostatak se rastvori u smeši 100 ml vode i 100 ml 1,2-dihloroetana, faze se razdvoje, vodena faza se ekstrahujc ponovo sa 30 ml 1,2-dihloroetana, sjedinjena organska faza se dobro promućka sa 100 ml 5% rastvorom natrijum bikarbonata, faze se razdvoje i organska faza se osuši iznad anhidrovanog natrijum sulfata i upari se na vakumu. Ostatak se rastvori u 45 ml acetona i u rastvor se doda 6,5 ml (0,077 mola) koncentrovanog rastvora hlorovodonične kiseline na 5-IO°C uz hlađenje. Proizvod lagano kristališe. Smeša se meša tokom jednog časa na 0-IO°C, kristali se tada odfiltriraju, isperu se sa 2 x 10 ml acetona i osuše se. Masa: 26,7 g (teorijski: 30,8 g). Prinos: 86,6%, tt: 138-140°C (literaturna tt: 130-140°C).
Proizvod se identifikuje pomoću elementalne analize, IC spektra i 'H-NMR ispitivanja i određvanja tačke topljenja.
Primer 13
Levogirni [ 2- ( 2- tienil) etilamino]( 2- hlorofenil) acetonitril hidrohlorid
10 g (0,036 mola) racemskog [2-(2-tienil)etilamino](2-hlorofenil)acetonitrila (I) sc rastvori u 15 ml acetona, u rastvor se doda 10 g (0,043 mola) (lR)-(-)-kamfor-10-sulfonske kiseline i doda se 0,5 ml (0,013 mola) mravlje kiseline, smeša se zagrejc na 50-55°C, tada se posle 1-2 minuta ohladi do sobne temperature. Tako se postepeno taloži so nagrađena između destrogirnog enantiomera polazne materije i (IR)-(-)-kamfor-10-sulfonske kiseline, u optički lako zagađenom obliku. Kristali se odvoje pomoću filtriranja. U matični rastvor se doda 7 ml metil acetata koji sadrži 10% hlorovodonika ili se uvedi izračunata količina suvog gasovitog hlororovodonika. kristalni talog se odfiltrira, ispere se sa acetonom i osuši se. Masa: 2,5 g, [a]2^ = - 43<0>(c = 1. metanol). Prinos: 43%, računato na sadržaj levogirnog enantiomera polaznog materijala.
Posle rekristalizacije iz etanola: [a]<2>"D= - 48<0>(c = 1, metanol). Tt: 151-152°C (razlaže se). Optička čistoća >98% (određeno je pomoću HPLC ispitivanje).
Proizvod se identifikuje pomoću elementalne analize, IC spektra i 'H-NMR ispitivanja.
Primer 14
Dekstroogirni [ 2-( 2- tieml) etilamino]( 2- hlorofenil) acetonitril hidrohlorid
Prati se procedura koja je opisana u predhodnom primeru, ali kao kiselina koja se razlaže se koristi (lS)-(+)-kamfor-10-sulfonska kiselina. Masa: 2,5 g,[ a] nD= + 43<0>(c =1, metanol). Prinos: 43%, računato na sadržaj dekstrogimog enantiomera polaznog materijala. Posle rekristalizacije iz etanola: [opD= + 48<0>(c = 1, metanol). Tt: 151-152°C (razlaže se). Optička čistoća >98% (određeno je pomoću HPLC ispitivanje).
Proizvod se identifikuje pomoću elementalne analize, IC spektra i 'H-NMR ispitivanja.
Primer 15
Dekstrogirni [ 2-( 2- tienil) etilarmno]( 2- hlorofenil) acetamid
11,8 g (0,037 mola) levogirnog [2-(2-tienil)etilamino](2-hlorofenil)acetonitril hidrohlorida se suspenduje u 100 ml metil acetata i na sobnoj temperaturi se uvede 9,6 g suvog gasovitog hlorovodonika. Posle ovoga doda se 3,6 g (0,113 mola) metanola i smeša se meša na sobnoj temperaturi tako da se reakcija završava za šest časova. Staloženi kristalni materijal, hidrohloridna so proizvoda, se tada odfiltrira, suspenduje se u vodi, neutrališe se sa natrijum bikarbonatom uz mešanje. Staloženi beli kristalni sirovi proizvod se odfiltrira, osuši se i rekristališe se iz etanola. Masa: 5 g,[ a] 22^= + 63<0>(c =1, metanol). Tt: 122-124°C. Prinos: 46%. Optička čistoća: 97%.
Proizvod se identifikuje pomoću elementalne analize, IC spektra i 'H-NMR ispitivanja.
Primer 16
Dekstrogirni [ 2- ( 2- tienil) etilamino]( 2- hlorofenil) acetamid
38 g (0,129 mola) racemskog [2-(2-tienil)etikmino](2-hlorofenil)acetamida se rastvori na 50°C u 380 ml izopropanola koji sadrži 0-04, podesno 0.2% vode i u ovoj rastvor se na 50°C doda rastvor 10,6 g (0,071 mola) L(+)-vinske kiseline u 230 ml izopropanola koji sadrži 0-04.
podesno 0,2% vode. Smeša se meša na 50°C tokom 30 minuta. Gradi se gust beli talog. U smesti se doda 3.4 ml (0.09 mola) mravlje kiseline i mešanje se nastavlja na 50°C tokom jednog časa. Reakciona smeša se tada ohladi na sobnu temperaturu, meša se još jedan čas i čvrsta faza se odfiltrira. Staložena materija je so nagrađena između levogirnog enantiomera polazne materije i L( + )-vinske kiseline, u optički blago zagađenom obliku. Masa: 30 g. Tt: 167-169°C. posle kristalizacije iz etanola. Matični rastvor se upari na vakuumu. Ostatak (29 g) se uzme u 200 ml vode i 200 ml 1,2-dihloroetana i neutrališe se uz mešanje sa 16 g (0,19 mola) natrijum bikarbonata. Faze se rzadvoje, vodeni sloj se ispere sa 2 x 30 ml 1,2-dihloroetana, sjedinjeni organski sloj se ekstrahuje sa 50 ml vode. osuši se iznad anhidrovanog natrijum sulfata i upari se na vakuumu. Masa: 18 g. Sirovi proizvod se rekristališe iz 70 ml etanola, ispere se sa malom količinom etanola i osuši se. Masa: 12,6 g. Tt: 122-124°C, [a]<22>D= + 69° (c = 1, metanol). Prinos: 66.3% računato na sadržaj desnogirog enentiomera u polaznoj materiji. Optička čistoća: 99- 100% . obično viša od 98% (odreno pomoću HPLC).
Proizvod se identifikuje pomoću elementalne analize, IC spektra i 'H-NMR ispitivanja.
Pomoću koncentrovanja filtrata može da se izdvoji 4 g racemske polazne materije.
Primer 17
Dekstrogirni [ 2- ( 2- tienil) etilarru. no] ( 2- hlorofenil) acetamid
76 g (0,257 mola) racemskog [2-(2-tieml)etnammo](2-Morofenil)acetamida se rastvori na 50°C u 1200 ml izopropanola koji sadrži 0,2% vode i u ovoj rastvor se doda 21,2 g (0,141 mola) L-(+)-vinske kiseline i 8,3 g (0,18 mola) mravlje kiseline. Smeša se meša na 50°C tokom jednog časa dok se gradi gust beo talog. Reakciona smeša se tada ohladi na sobnu temperaturu tokom perioda od jednog časa, meša se još dva časa i odfiltrira se čvrsta faza. Staložena materija je so nagrađena između levogirnog enantiomera polazne materije i L(+)-vinske kiseline, u optički blago zagađenom obliku. Masa: 57 g. Tt: 167-169°C, posle kristalizacije iz etanola. Posle filtriranja nagrađene čvrste materije uvede se 5,2 g (0,141 mola) gasovitog hlorovoodnika u filtrat radi taloženja hidrohlorida proizvoda. Nagrađen beli kristalisan materijal se odfiltrira i osuši. Masa: 41,7 g. Dobijena optički blago zagađena so se uzme u 100 ml etanola i doda se 5,3 g (0,13 mola) natrijum hidroksida koji je rastvoren u 70 ml etanola postepeno radi građenja slobodne baze. Nagrađeni proizvod koji sadrži nešto natrijum hlorida se odfiltrira i ispere se sa destilovanom vodom. Posle sušenja njegova masa je 27,7 g, 73% sadržaja dekstrogirnog enantiomera polazne materije. Tt: 122-124°C, [a]<22>D= + 69° (c = 1, metanol).
Ako se etanolni filtrat upari na vakuumu i ostatak uzme u vodu, izdavaja se 9 g racemskog polazne racemske materije.
Primer 18
Dekstrogirni metil [ 2- ( 2- tienil) etilamino]( 2- hlorofenil) acetat hidrohlorid
U 40 ml metanola uz hlađenje se rastvori 11,5 ml (0,215 mola) sumporne kiseline, rastvor se zagreva pod uslovima refluksa tokom 30 minuta, tada se posle hlađenja do sobne temperature doda 12,4 g (0,042 mola) dekstrogirnog [2-(2-tienil)etilamino](2-hlorofenil)acetamida i smeša se zagreva pod refluksom tokom 6-7 časova, do završetka reakcije. Metanol se odestiluje na vakuumu, u ostatak se doda 75 ml 1,2-dihloroetana i 75 ml vode, smeša se dobro promućka i faze se razdvoje. Vodena faza se ekstrahuje sa 2 x 20 ml 1,2-dihloroetana, sjedinjena organska faza se ekstrahuje sa 50 ml 5% rastvora natrijum hidroksida, tada sa 50 ml vode, osuši se iznad anhidrovanog natrijum sulfata. Materijal koji je sušen se odfiltrira i uz hlađenje se u rastvor uvede 1.5 g (0,041 mola) gasovitog hlorovodonika. Staložen kristalni proizvod se odfiltrira. ispere se sa 1,2-dihloroetanom i osuši se. Masa: 12.1 g. Tt: 185-186°C (razlaže se), [o/po= + 107". Prinos: 83%. Optička čistoća: obično je 99-100%.
Proizvod se identifikuje pomoću elementalne analize, IC spektra i 'H-NMR ispitivanja.
Primer 19
Dekstrogirni metil a-( 2- tieniletilamino)( 2- hlorofenil) acetat preko razlaganja racemata
a) 175 g hidrohloridne soli jedinjenja opšte formule (VIII) -u kojoj X je oznaka za atom hlora - se rastvori u smeši 0,75 litara dihlorometana i 0,25 litara vode, i u rastvor se postepeno doda 45
g natrijum bikarbonata. Posle mešanja, organska faza se odvoji pomoću dekantovanja. Uz praćenje uobičajene procedure rada dobij a se amino-estar koji se tada rastvara u 850 ml acetona i u rastvor se doda 87 g (+)-kamfor-10-sulfonske kiseline. Smeša se drzi na sobnoj temperaturi tokom 12 časova i odvoji se dobijeni talog. Tako se dobija 146,5 g kamfor sulfonata, [a]2^=+ 51,7" (c = 1, metanol). Kmafor sulfonat se suspenduje u 700 ml acetona uz zagrevanje pod uslovima refluksa, i radi postizanja potpunog rastvaranja doda se 300 ml metil etil ketona. Smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature. Dobijeni talog se odvoji i tretira se na sobnoj temperaturi sa 500 ml acetona i 300 ml metil etil ketona. Tako se dobija 95 g (+)-karfor sulfonata očekivanog proizvoda, tačka topljenja: 95°C,[ a] 21^= + 82° (c = 1, metanol).
b) 33,5 g hidrohloridne soli jedinjenja opšte formule (VIII) -u kojoj X je oznaka za atom hlora-i 14,6 g (+)-vinske kiseline se izmeša u 500 ml izopropanola, zagreje se na 50<C>C, uda se ostavi
da stoji na sobnoj temperaturi. Dobijeni talog se odvoji i kristališe se četri puta iz izopropanola. Tako se dobija (+)-tartarat željenog dekstrogirnog proizvoda, tačka topljenja: 105°C. Specifična rotacija amina [a]<22>D= + 99,76° (c = 1, metanol).
Primer 19
Levogirni metil estar a- ( 2- tieniletilamino) ( 2- hlorofenil) sirćetne kiseline preko razlaganja racemata
100 g racematnog hidrohlorida jedinjenja opšte formule (VIII) -u kojoj X je oznaka za atom hlora- i 30 g natriju bikarbonata se izmeša u 500 ml dihlorometana i 200 ml vode. Posle mešanja organska faza se odvoji pomoću dekantovanja i rastvarač se odestiluje na vakuumu. Ostatak se rastvori u 800 ml acetona i u ovaj rastvor se doda 53,3 g (-)-kamfor-lO-sulfonske kiseline. Smeša
se ostavi da stoji na sobnoj temperaturi tokom 12 časova. Dobijeni talog se odvoji i suspenduje u 300 ml acetona. Nerastvoran čvrsti talog se kristališe iz smeše 600 ml acetona i 160 ml metil etil ketona radi dobijanja 52,5 g (-)-kamfor sulfonata željenog proizvoda, tačka topljenja 95°C.
[ a]\ =- 82° (c = 1, metanol).
Primer 21
Hidrohloridnasometilestra (+)-( S)-( 2- hlorofenil) ( 6, 7- dihidro- 4H- tieno[ 3, 2- c] piridin- 5- il) sirćetne
kiseline
6 g (0,07 mola) dekstrogirnog metil [2-(2-tienil)etilamino](2-hlorofenil)acetat hidrohlorida se suspenduje u 6,7 ml 38% vodenog formalinskog rastvora i zagreva se na 60°C uz mešanje. Polazni materijal se rastvori na 60°C, dobijeni rastvor se meša na toj temperaturi tokom 30 minuta, do završetka reakcije. Reakciona smeša se tada razblaži sa 100 ml 1,2-dihloroetana i 150 ml vode i posle dobrog mućkanja faze se razdvoje. Vodena faza se ekstrahuje sa 2 x 30 ml 1,2-dihloroetana, sjedinjena organska faza se ekstrahuje sa 100 ml vode, osuši se iznad anhidrovanog natrijum sulfata, profiltrira se i upari se na vakuumu. Zaostalo 6 g materije se rastvori u 30 ml dietil etra i dok se reakciona smeša hladi uvede se 0,6 g suvog gasovitog hlorovodonika u rastvor na sobnoj temperaturi. Staloženi kristalni materijal se odfiltrira, ispere se sa etrom i osuši. Masa: 5,5 g. Tt: 130-132°C, [«]<a>D= + 60°. Prinos: 90,1%. Optička čistoća: 99% (prema HPLC ispitivanju).
Primer 22
a) (-)- karnforsulfonske kiseline so metil estra (+)-( 2- hlorofenil)-( 6, 7- dihidro- 4H- tieno[ 3, 2-c] piridin- 5- il) sirćetne kiseline
32 g (0,0994 mola) metil estra (2-Uorofenil)(6,7^Mdro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)sirćetne kiseline se rastvori u 150 ml acetona i u rastvor se doda 9,95 g (0,0397 mola) levogirnog monohidrata 10-kamfor sulfonske kiseline. Homogena reakciona smeša se ostavi da stoji na sobnoj temperaturi. Posle 48 časova pojavljuje se nekoliko kristala. Smeša se koncentruje pomoću uparavanja do 50 ml i ostavi se da stoji na sobnoj temperaturi tokom 24 časa. Dobijeni kristali se odfiltriraju, isperu se sa acetonom i osuše se. Tako dobijeni kristali se rastvore ponovo u veoma maloj količini (50 ml) toplog acetona i posle hlađenja kristali se odfUtriraju, isperu se sa acetonom i osuše se. Tako se dobija jedinjenje iz naslova. Prinos: 88%. Tt: 165°C. [ a] 12D =
+ 24° (c = 1,68 g/100 ml; metanol).
b) Metil estar (+)-( 2- hlorofenil)-( 6, 7- dihidro- 4H- tieno[ 3, 2- c] piridin- 5- il) sirćetne kiseline
U suspenziju koja je napravljena od 200 g (-)-kamfor sulfonske kiseline soli metil estra (+)-(2-hlorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)sirćetne kiseline i 800 ml dihlorometana doda se 800 ml rastvora natrijum bikarbonata. Posle mešanja organska faza se odvoji pomoću dekantovanja, osuši se na natrijum sulfatu i rastvarač se upari na vakuumu. Metil estar (+)-(2-hlorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)sirćetne kiseline se dobija u obliku rastvora u 800 ml dihlorometana. Posle mešanja, organska faza se odvoji pomoću dekantovanja, osuši se iznad natrijum sulfata i rastvarač se ukloni na vakuumu.
Metil estar (+)-(2-Morofeml)-(6,7-dMdro-4H-ueno[3^ kiseline se dobija u obliku bezbojnog ulja.
c) Bisulfatna so metil estra (+)-( 2Morofeml)-( 6J- đhidro- 4H- tieno[ 3, 2<] piridin- 5- il) sirćetne
kiseline
Ostatak koji je dobijen u predhodnom primeru se rastvori u 500 ml ledom ohlađenog acetona i u ovaj rastvor se doda pomoću ukapavanja 20,7 ml koncentrovane sumporne kiseline (93,64%; gustine 1,83). Dobijem talog se odvoji pomoću filtriranja, ispere se sa 1000 ml acetona i osuši se u vakuumskoj peći na 50°C. Tako se dobija 139 g soli iz naslova koja se dobija u obliku belih kristala. Tt: 184°C, [a]<a>D= + 55,1° (c = 1,891 g/100 ml. metanol).
Claims (4)
1. Postupak za dobijanje racemskih ili optičkih jedinjenja opšte formule (VI):
gde
X je atom halogena ili njihovih soli,naznačen time,što racemsko ili optički aktivno novo jedinjenje opšte formule (VII):
gde
X je atom halogena
se prevodi u racemsko ili optički aktivno jedinjenje opšte formule (VIII):
gde
X je atom halogena,
i ako se želi dobijena racemska jednjenja opšte formule (VIII) se razlažu na svoje optički aktivne izomere i tada pomoću zatvaranja prstena, pomođu postupka poznatog per se jedinjenja opšte formule (VIII) se prevode u racemska ili optički aktivna jedinjenja opšte formule (VI). i ako se želi, racemska jedinjenja opšte formule (VI) se razlažu na svoje optičke izomere, i/ili se ona prevode u svoje soli, i/ili se racemska ili optički aktivna jedinjenja oslobađaju iz svojih soli.
2. Postupak prema zahtevu 1,naznačen time,što jedinjenja opšte formule (VII) gde X je kao stoje definisano u zahtevu 1, se prevode sametanolom, u prisustvu metil bisulfata, u jedinjenja opšte formule (VIII).
3. Postupak prema zahtevu 1,naznačen time,što se prevođenje vrši na temperaturi između 50°C i 150°C.
4. Postupak prema zahtevu 1,naznačen time,što jedinjenja opšte formule (VII), gde X je atom hlora se prevodi ujedinjenje opšte formule (VIII) gde X je atom hlora.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9700885A HU222283B1 (hu) | 1997-05-13 | 1997-05-13 | Eljárás tieno[3,2-c]piridin-származékok előállítására |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| YU58799A YU58799A (sh) | 2002-06-19 |
| RS49626B true RS49626B (sr) | 2007-08-03 |
Family
ID=90014236
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-587/99A RS49626B (sr) | 1997-05-13 | 1998-05-11 | Novi postupak za dobijanje farmakološki aktivne supstance |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6180793B1 (sr) |
| EP (1) | EP0981529B1 (sr) |
| KR (1) | KR100428238B1 (sr) |
| CN (1) | CN1109036C (sr) |
| AR (1) | AR014349A1 (sr) |
| AT (1) | ATE212025T1 (sr) |
| AU (1) | AU735702B2 (sr) |
| BR (1) | BR9809112B1 (sr) |
| CA (1) | CA2289623C (sr) |
| CO (1) | CO4950564A1 (sr) |
| CZ (1) | CZ292820B6 (sr) |
| DE (1) | DE69803176T2 (sr) |
| DK (1) | DK0981529T3 (sr) |
| DZ (1) | DZ2487A1 (sr) |
| EE (1) | EE03925B1 (sr) |
| EG (1) | EG21973A (sr) |
| ES (1) | ES2172141T3 (sr) |
| HR (1) | HRP980240B1 (sr) |
| HU (1) | HU222283B1 (sr) |
| ID (1) | ID23018A (sr) |
| IL (1) | IL132774A0 (sr) |
| IS (1) | IS1883B (sr) |
| ME (1) | ME01636B (sr) |
| MY (1) | MY121299A (sr) |
| NO (1) | NO325419B1 (sr) |
| NZ (1) | NZ501577A (sr) |
| PL (1) | PL194859B1 (sr) |
| PT (1) | PT981529E (sr) |
| RS (1) | RS49626B (sr) |
| RU (1) | RU2172315C1 (sr) |
| SA (1) | SA98190583B1 (sr) |
| SK (1) | SK283700B6 (sr) |
| TR (1) | TR199902783T2 (sr) |
| TW (1) | TW552263B (sr) |
| UA (1) | UA66359C2 (sr) |
| WO (1) | WO1998051689A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA983921B (sr) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2769313B1 (fr) * | 1997-10-06 | 2000-04-21 | Sanofi Sa | Derives d'esters hydroxyacetiques, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese |
| HU226421B1 (en) | 1998-11-09 | 2008-12-29 | Sanofi Aventis | Process for racemizing optically active 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetamides |
| IN191030B (sr) * | 2001-01-24 | 2003-09-13 | Cadila Healthcare Ltd | |
| US6495691B1 (en) | 2001-07-06 | 2002-12-17 | Brantford Chemicals Inc. | Process for the preparation of tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine derivatives |
| US6767913B2 (en) | 2001-12-18 | 2004-07-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystal forms iii, iv, v, and novel amorphous form of clopidogrel hydrogensulfate, processes for their preparation, processes for the preparation of form i, compositions containing the new forms and methods of administering the new forms |
| US7074928B2 (en) | 2002-01-11 | 2006-07-11 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate |
| ITMI20020933A1 (it) * | 2002-05-03 | 2003-11-03 | Danimite Dipharma S P A | Procedimento per la sintesi di clopidogrel |
| IL166593A0 (en) | 2002-08-02 | 2006-01-15 | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel | |
| US6800759B2 (en) * | 2002-08-02 | 2004-10-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel |
| US6812363B2 (en) * | 2002-10-15 | 2004-11-02 | Usv Limited | Racemization of optically active 2-substituted phenyl glycine esters |
| RU2231527C1 (ru) * | 2003-02-19 | 2004-06-27 | Кубанский государственный технологический университет | Замещенные 3-(1н)-1-пирролил)тиено[2,3-b]пиридины, проявляющие рострегулирующую и антистрессовую активность |
| WO2004081015A1 (en) * | 2003-03-10 | 2004-09-23 | Hetero Drugs Limited | Amorphous clopidogrel hydrogen sulfate |
| WO2004081016A1 (en) | 2003-03-12 | 2004-09-23 | Cadila Healthcare Limited | Polymorphs and amorphous form of (s) - (+) -clopidogrel bisulfate |
| GB0321256D0 (en) * | 2003-09-11 | 2003-10-08 | Generics Uk Ltd | Novel crystalline compounds |
| PT1680430E (pt) | 2003-11-03 | 2010-04-26 | Cadila Healthcare Ltd | Processos para a preparação da forma i de bissulfato de (s)-(+)-clopidogrel |
| CA2457459A1 (en) * | 2004-02-11 | 2005-08-11 | Brantford Chemicals Inc. | Resolution of racemates of methyl alpha-5-(4,5,6,7-tetrahydro(3,2-c)thienopyridyl)-(2-chlorophenyl) acetate |
| KR100553398B1 (ko) * | 2004-03-12 | 2006-02-16 | 한미약품 주식회사 | 티에노[3,2-ｃ]피리딘 유도체의 제조 방법 및 이에사용되는 중간체 |
| CA2562532C (en) * | 2004-04-09 | 2010-02-16 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Crystalline clopidogrel naphthalenesulfonate or hydrate thereof, method for preparing same and pharmaceutical composition containing same |
| ES2309416T3 (es) * | 2004-04-20 | 2008-12-16 | Ratiopharm Gmbh | Procedimiento estereoselectivo para la preparacion de clopidogrel. |
| EP1704152A2 (en) * | 2004-09-21 | 2006-09-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Crystalline clopidogrel hydrobromide and processes for preparation thereof |
| CA2594763A1 (en) * | 2005-02-24 | 2006-08-31 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Clopidogrel base suitable for pharmaceutical formulation and preparation thereof |
| KR100681512B1 (ko) | 2005-03-08 | 2007-02-09 | 주식회사 한서켐 | 클로피도그렐의 신규한 제조 중간체 및 이를 이용한 클로피도그렐의 제조방법 |
| KR101235117B1 (ko) | 2005-12-26 | 2013-02-20 | 에스케이케미칼주식회사 | 광학분리에 의한 (ｓ)-(＋)-클로피도그렐의 제조방법 |
| CN102014899A (zh) * | 2006-04-27 | 2011-04-13 | 因-斯韦特实验室有限公司 | 硫酸氢氯吡格雷多晶型物的制备方法 |
| US20090247569A1 (en) * | 2006-08-03 | 2009-10-01 | Claude Singer | Process for Preparing Clopidogrel Bisulphate |
| US8247558B2 (en) | 2006-09-04 | 2012-08-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of clopidogrel and its pharmaceutically acceptable salts |
| EP1980563A1 (en) | 2007-04-09 | 2008-10-15 | BATTULA, Srinivasa Reddy | Procedure for the preparation of methyl (+)-(S)-Alpha-(O-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno-[3,2-C]pyridine-5(4H) acetate |
| EP2107061A1 (en) | 2008-04-02 | 2009-10-07 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process for the preparation of optically enriched clopidogrel |
| US20090264460A1 (en) * | 2008-04-21 | 2009-10-22 | Mamta Mishra | Clopidogrel pharmaceutical formulations |
| KR100990949B1 (ko) | 2008-06-09 | 2010-10-29 | 엔자이텍 주식회사 | 클로피도그렐 및 그의 유도체의 제조방법 |
| WO2010046476A1 (en) * | 2008-10-24 | 2010-04-29 | Sandoz Ag | A process for the preparation of s-clopidogrel |
| US8563690B2 (en) * | 2008-11-03 | 2013-10-22 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Modulation of platelet aggregation |
| CN101544655B (zh) * | 2009-05-05 | 2012-07-04 | 上海医药集团股份有限公司 | 噻吩并[3，2-c]吡啶衍生物的制备方法 |
| CN101863899B (zh) * | 2010-06-21 | 2013-03-20 | 常州制药厂有限公司 | 一种提高氯吡格雷樟脑磺酸盐拆分收率的方法 |
| KR20170004282A (ko) | 2015-07-02 | 2017-01-11 | 류종렬 | 수도 지지부가 구비된 쉐이크 핸드형 탁구 라켓 |
| KR20170004283A (ko) | 2015-07-02 | 2017-01-11 | 류종렬 | 그립부가 개선된 쉐이크 핸드형 탁구 라켓 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2530247B1 (fr) * | 1982-07-13 | 1986-05-16 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| FR2608607B1 (fr) | 1986-12-23 | 1989-04-28 | Sanofi Sa | Procede de preparation de thienylethylamines et dithienylethylamines ainsi obtenues |
| FR2623810B2 (fr) | 1987-02-17 | 1992-01-24 | Sanofi Sa | Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant |
| FR2652575B1 (fr) * | 1989-09-29 | 1992-01-24 | Sanofi Sa | Procede de preparation d'acides alpha-bromo phenylacetiques. |
| FR2664596B1 (fr) | 1990-07-10 | 1994-06-10 | Sanofi Sa | Procede de preparation d'un derive n-phenylacetique de tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine et son intermediaire de synthese. |
-
1997
- 1997-05-13 HU HU9700885A patent/HU222283B1/hu active IP Right Grant
-
1998
- 1998-05-06 HR HR980240A patent/HRP980240B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-08 ZA ZA983921A patent/ZA983921B/xx unknown
- 1998-05-11 WO PCT/HU1998/000048 patent/WO1998051689A1/en not_active Ceased
- 1998-05-11 KR KR10-1999-7010466A patent/KR100428238B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-11 CZ CZ19993939A patent/CZ292820B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-05-11 AU AU74448/98A patent/AU735702B2/en not_active Expired
- 1998-05-11 DE DE69803176T patent/DE69803176T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-11 SK SK1516-99A patent/SK283700B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-05-11 TR TR1999/02783T patent/TR199902783T2/xx unknown
- 1998-05-11 RU RU99126506/04A patent/RU2172315C1/ru active
- 1998-05-11 CA CA002289623A patent/CA2289623C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-11 ES ES98921670T patent/ES2172141T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-11 EE EEP199900488A patent/EE03925B1/xx unknown
- 1998-05-11 ME MEP-1999-587A patent/ME01636B/me unknown
- 1998-05-11 AT AT98921670T patent/ATE212025T1/de active
- 1998-05-11 CN CN98805036A patent/CN1109036C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-11 NZ NZ501577A patent/NZ501577A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-05-11 DK DK98921670T patent/DK0981529T3/da active
- 1998-05-11 EP EP98921670A patent/EP0981529B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-11 IL IL13277498A patent/IL132774A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-11 RS YUP-587/99A patent/RS49626B/sr unknown
- 1998-05-11 US US09/423,549 patent/US6180793B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-11 BR BRPI9809112-3A patent/BR9809112B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-05-11 PT PT98921670T patent/PT981529E/pt unknown
- 1998-05-11 PL PL336693A patent/PL194859B1/pl unknown
- 1998-05-12 EG EG52098A patent/EG21973A/xx active
- 1998-05-12 DZ DZ980098A patent/DZ2487A1/xx active
- 1998-05-12 MY MYPI98002116A patent/MY121299A/en unknown
- 1998-05-13 AR ARP980102220A patent/AR014349A1/es active IP Right Grant
- 1998-05-13 CO CO98026855A patent/CO4950564A1/es unknown
- 1998-06-12 TW TW087109424A patent/TW552263B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-09-27 SA SA98190583A patent/SA98190583B1/ar unknown
- 1998-11-05 ID IDW991592A patent/ID23018A/id unknown
- 1998-11-05 UA UA99126785A patent/UA66359C2/uk unknown
-
1999
- 1999-11-11 IS IS5244A patent/IS1883B/is unknown
- 1999-11-12 NO NO19995533A patent/NO325419B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS49626B (sr) | Novi postupak za dobijanje farmakološki aktivne supstance | |
| RS58799B1 (sr) | Klizni zatvarač na odvodu kontejnera koji sadrži rastopljeni metal kao i postupak postavljanja zatvornih ploča u klizni zatvarač | |
| EP0981524B1 (en) | New intermediates and process for the preparation thereof | |
| US6215005B1 (en) | Intermediates and process for the preparation thereof | |
| JP4598276B2 (ja) | ラセミ化方法 | |
| JP4256478B6 (ja) | 薬理学的に活性な物質の新規調製方法 | |
| MXPA99010431A (en) | New intermediates and process for the preparation thereof | |
| MXPA99010433A (en) | New intermediates and process for the preparation thereof | |
| MXPA99010434A (en) | A new process for the preparation of a pharmacologically active substance | |
| MXPA01004644A (en) | Process for racemization |