RS49672B - Difenilalkil-tetrahidropiridini, postupak za njihovo dobijanje i farmaceutski preparati koji ih sadrže - Google Patents
Difenilalkil-tetrahidropiridini, postupak za njihovo dobijanje i farmaceutski preparati koji ih sadržeInfo
- Publication number
- RS49672B RS49672B YUP-263/99A YU26399A RS49672B RS 49672 B RS49672 B RS 49672B YU 26399 A YU26399 A YU 26399A RS 49672 B RS49672 B RS 49672B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- tetrahydropyridine
- formula
- ethyl
- salts
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Jedinujenje formule (I): gde je Y, -CH- ili –N-; R1 je halogen, CF3, (C1-C4)alkil ili (C1-C4)alkoksil grupu; R2 i R3 svaki vodonik ili (C1-C3)alkil; n je 0 ili 1; Ph1 i Ph2 svaki, nezavisno, fenil grupa; fenil grupa koja je položaju 2-, 3- ili 4-, supstituisanu jednim atomom fluora ili hlora, ili metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, i-butil, s-butil, t-butil, trifluormetil, cijano, metoksi, metiltio, metilsulfonil, etoksi, etiltio, etilsulfonil, (C1-C3)alkoksikarbonil ili di(C1-C3)alkilaminokarbonil grupom; fenil grupa koja je u položajima 2,4-; 3,4-; 3,5- ili 2,6- disupstituisana atomom hlora ili fluora, ili metil, etil, trifluorometil, cijano ili metoksi grupom; ili fenil grupa koja je u položajima 3,4,5-; 2,4,5- ili 2,4,6- trisupstituisana atomom hlora ili fluora ili metil, etil, trifluormetil, cijano ili metoksi grupom. i njegove soli i solvati i njegove kvaternerne amonijumove soli. Prijava sadrži još 8 patentnih zahteva.
Description
Predmetni pronalazak se odnosi na nove 4-supstituisane gem-difenilalkil-1,2,3,6-tetrahidroptridine koji poseduju neurotrofnu i neuroprotektičnu aktivnost, na postupak za njihovo dobijanje, kao i na farmaceutske preparate koji sadrže ova jedinjenja.
EP 0 458 696 opisuje primenu l-(2-natfiIetiI)-4-(3-trilfuormetil-fenil)-l,2,3,6-tetrahidropiridina
za dobijanje medikamenta (leka) za tretiranje (lečenje) cerebralnih i neuronskih poremećaja.
Nađeno je da izvesni gem-difenilalkil-1,2,3,6-tetrahidropiridini, koji su supstituisani fenil ili piridil grupom, pokazuju neurotrofno dejstvo na nervni sistem slično onom kao faktor nervnog rasta( NGF od engleskog Nerve Growth Factor)i da mogu da obnove funkciju oštećenih ćelija ili onih koje poseduju anomalije u svojim fiziološkim funkcijama.
Predmetni pronalazak se dakle odnosi, prema jednom od svojih aspekata. na gem-difenilalkil-1.2,3.6-tetrahidropiridine formule (I):
u kojoj
Y predstavlja -CH- ili -N-;
R; predstavlja, halogen, grupu CF3, (C1-C4) alkil ili (C1-C4) alkoksil;
R2i R3, svaki predstavlja vodonik ili (C1-C3) alkil;
n predstavlja 0 ili 1;
Phii Pli2 su svaki nezavisno, nesupstituisana, monosupstituisana ili polisupstituisana fenil grupa;
i na njihove soli i solvate i njihove kvatenerne amonijumove soli.
Podesna jedinjenja prema predmetnom pronalasku, su ona formule (I) u kojoj Y je CH i Rije CF i ona formule (I) u kojoj Y je N i Ri je Cl.
Među ovim jedinjenjima, posebno su podesna ona formule (I) gde, su R2i R3oba vodonici, a n je 0 ili1.
Naročito podesna jedinjenja su predstavljena formulom(F):
u kojoj je RT , CF3 i Y' jeCH ili R,' je CI i Y'jeN,anjenula ili 1, Ph| i Ph2 su kao [to je prethodno definisano.
U formulama (I) i (I<1>), Ph| i Ph2su preferentno identi;ni, ali mogu da budu i razluiti, ovo implicira na postojanje hiralnog atoma ugljenika.
Dalje, Phii Ph2svaki nezavisno predstavlja fenil grupu; fenil grupu koja je monosupstituisana u položaju 2-, 3- ili 4- i to jednim atomom fluora, hlora ili jednom od sledećih grupa: metil, etil,n-propil. /-propil, n-butil, /'-butil, j-butil,/-butil, trifluormetil. cijano, metoksi, metiltio, metilsulfonil. etoksi, etiltio, etilsulfonil, (C|-Cr,)alkoksikarbonil ili di-(Ci-C3)alilaminokarbonil: fenil grupa disupstituisana u položajima 2,4-; 3,4-; 3,5- ili 2,6-jednim atomom fluora ili hlora ili jednom od sledećih grupa: metil, etil, trifluormetil, cijano ili metoksi; ili fenil grupa trisupstituisana u položajima 3,4,5-; 2,4,5- ili 2,4,6-jednim od atoma hlora ili fluora ili jednom od sledećih grupa: metil, etil, trifluormetil, cijano ili metoksi.
Ako su Ph]i Ph2različite, jedna od fenil grupa je preferentno nesupstituisana, a druga jc preferentno monosupstituisana u položaju 2-, 3- ili 4- kao što je prethodno naznačeno.
U opisu predmetnoog pronalaska, termin "(C|-C3)alkil" označava metil, etil, n-propil i /-propil grupe.
3
Termin "alkoksi" označava hidroksilnu grupu supstituisanu sa jednom grupom (Ci-C4)alkil.
Posebno podesna jedinjenja prema predmetnom pronalasku su kao što sledi: 1 -(2,2-difeniletil)-4-(3-trifluormetilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin, 1 -[2,2-(4,4'-dihlordifenil)etil]-4-(3-trifluormetilfenil)- 1,2,3,6-tetrahidropiridin, l-[2,2-(3,3,-bistrifluormetildifenil)etil]-4-(3-trifluormetilfenil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin, 1 -[2,2-(4,4'-dimetoksidifenil)etil]-4-(3-trifluormetilfenil)- 1,2,3,6-tetrahidropiridin, l-[2-(4-fluorfenil)-2-feniletil]-4-(3-trifluormetilfenil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin, l-(3,3-difenilpropil)-4-(3-trifluormetilfenil)- 1.2,3,6-tetrahidropiridin;
l-(2,2-(4,4'-dihlordifenil)etil]-4-(6-hlorpirid-2-il)- 1,2,3,6-tetrahidropiridin
i njihove soli, solvati i kvaternerne amonijumove soli.
Prema drugom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na postupak za dobijanje jedinjenja formule (1), njihovih soli ili solvata i njihovih kvaternernih amonijumovih soli. koji je okaraketrisan time što:
a) aril-l,2,3,6-tetrahidropiridin formule (II)
u kojoj su Y i R| kao što je prethodno definisano.
reaguje sa jedi nj enj em formule (III)
gde su R2, R.i, Phii Ph2kao što je prethodno definisano, ili sa jednim od njegovih funkcionalnih derivata. b) redukuje se karbonil intermedijer formule (IV):
i
c) izoluje se dobijeno jedinjenje formule (I), i po potrebi prevodi u jednu od svojih soli ili solvata ili u jednu od svojih kvaternernih amonijumovih soli. Reakcija iz stupnja (a) može podesno da se izvodi u organskom rastvaraču i na temperaturi od -10°C do temperature refluksovanja reakcione smeše-, preferentno se reakcija izvodi na nižoj temperaturi.
Kao preferentni organski rastvarač, koristi se halogenizovan rastvarač kao što je metilen hlorid, dihloretan, 1,1,1-trihloretan, hloroform i slično ili alkohol kao što je metanol ili etanol, ali se takođe mogu koristiti i drugi organski rastvarači koji su kompatibilni sa upotrebljenim reaktantima, na primerdioksan, tetrahidrofuran ili ugljovodonik. kao stoje heksan.
Reakcija može podesno da se izvede u prisustvu akceptora protona, na primer, alkalnog karbonata ili tercijarnog amina. Kao podesan funkcionalni derivati kiseline formule (111), može podesno da se koristi slobodna kiselina, po potrebi aktivirana (na primer sa BOP), anhidrid, mešovit anhidrid, aktivni estar ili halogenid kiseline, poželjno hlorid ili bromid. Među aktivnim estrima, p-nitrofenil estar je posebno preferentan, ali su podesni i metoksifenil. tritil. benzilhidril i slični estri.
Redukcija iz stupnja (b) može da se izvede pomoću odgovarajućih redukcionih agenasa, kao što su aluminijum hidrid ili hidridni kompleks litijuma i aluminijuma u inertnom organskom rastvaraču na temperaturi između 0°C i temperature refluksa reakcione smeše, prema uobičajenim tehnikama.
Pod "inertnim organskim rastvaračem" podrazumeva se rastvarač koji ne utiče na reakciju. Takvi rastvarači su na primer etri, takvi kao što je dietil etar, tetrahidrofuran, dioksan ili 1,2-dimetoksietan.
5
Dobijeno jedinjenje formule (I) se izoluje uobičajenim tehnikama i po potrebi se konvertuje u jednu od svojih adicionih soli kiselina; alternativno, kada je prisutna kisela grupa, amfoterni karakter jedinjenja dozvoljava izdvajanje soli ili sa kiselinama ili sa bazama.
Kada se pripremaju soli jedinjenja formule (I) za administraciju kao lek, upotrebljene kiseline ili baze moraju da budu farmaceutski prihvatljive; ako se pripremaju soli jedinjenja formule (I) u druge svrhe, na primer za poboljšanje prečšćavanja proizvoda ili za izvođenje analitičkih ispitivanja, tada može da se upotrebi bilo koja kiselina ili baza.
Soli farmaceutski prihvatljivih kiselina su, na primer, one sa mineralnim kiselinama, kao što su hidrohlorid, hidrobromid, borat, fosfat, sulfat, bisulfat, kiseli fosfat, dikiseli fosfat i one sa organskim kiselinama, kao što su citrat, benzoat, askorbat, metilsulfat, naftalen-2-sulfonat, pikrat, fumarat, maleat, malonat, oksalat, sukcinat, acetat, tartarat, mezilat, tozilat, izetionat, a-ketoglutarat. a-glicerolfosfat, glukoza-1-fosfat, itd.
Soli sa farmaceutski prihvatljivim bazama su na primer, one sa alkalnim ili zemno alkalnim metalima, kao što su natrijum, kalijum, kalcijum, magnezijum i one sa organskim bazama, kao što su amini, bazne aminske kiseline (lizin, arginin, histidin), trometamol, N-metilglukamln, itd.
Polazni amini formule (II) gde Y je CH su poznata jedinjenja ili se mogu dobiti prema postupcima koji su analogni onima koje se koriste za dobijanje poznatih jedinjenja.
Polazni amini formule (II) gde Y je N mogu da se dobiju reakcijom odgovarajućeg 2-halogenopiridina formule (p):
u kojoj je R, kao što je predhodno definisano, a Hal je atom halogena,
sa 1,2,3,6-tetrahidropiridinom formule (q)
gde P° predstavlja zaštitnu grupu kao što je, na primer, benzil grupa, a Z predstavlja supstituent koji dozvoljava nukleofilnu supstituciju piridin halogena. Takvi supstituenti su, na primer trialkilstanani, kao što je tributilstanan ili Grignard-ova jedinjenja.
Zatim se uklanjanja zaštita sa 1,2,3,6-tetrahidropiridina, cepanjem zaštitne grupe pod odgovarajućim uslovima.
Kiseline formule (III) gde je n , 1 mogu da se dobiju Wittig-ovom reakcijom, gde
a) odgovarajući benzofenon formule (r):
gde su Phii Ph2kao što je prethodno definisano,
reaguje sa jedinjenjem formule (s):
prema Wittig-ovoj reakciji (kao Stoje opisano na primer u J. Med. Chem. 1996, 39 (11 ):2197-2206), koja je<p>raćena
b) katalitičkom redukcijom intermedijera formule (t)
u prisustvu katalizatora, kao što je Pd/C, i c) po potrebi, alkilacijom intermedijera formule (u)
u a-položaju u odnosu na karbonil estar prema poznatim postupcima, ukoliko se želi da se
dobije jedinjenje formule (I), gde R2i R3nisu vodonik i estar formule (v)
se hidrolizuje dajući kiselinu formule (III) gde je n, 1.
Kiseline formule (111) gde je n, 0 mogu da se dobiju od odgovarajućeg benzofenona formule (r)
u kojoj su Ph]i Ph2kao stoje prethodno definisano. reakcijom satrimetifsulfoksonijum jodidom i oksidacijom intermedijernog aldehida formule (w):
prema postupku koji je opisan u J. Am. Chem. Soc, 1990, 112(18): 6690-6695 dajući odgovarajuću kiselinu.
Prema drugoj proceduri, jedinjenja formule (I) gde je n, 0 mogu se dobiju reakcijom ari 1-1,2,3,6-tetrahidropiridina formule (II)
gde su R| i Y kao Stoje prethodno definisano,
sa aldehidom formule (w) kako je prethodno dato u prisustvu redukcionog agensa, kao što je natrijum cijanoborohidrid, prema poznatim tehnikama.
Aktivnost jedinjenja formule (I) na nervni sistem je pokazana uin vitroiin vivoispitivanjima prema metodama koje su opisane u EP 0 458 696 i za procenu neuronskog preživljavanja, pomoću testain vitropreživljavanja koji se izvodi uz pomoć izolovanih neurona koji se dobijaju od disekcija septalnih regiona embriona pacova.
Prema ovom testu, izvadi se septalni region embriona pacova starosti 17-18 dana pod mikroskopom za disekciju u sterilnim uslovima, zatim se razlaže u medijumu tripsin-EDTA. Ćelijska suspenzija je stavlja u sud sa medijumom kulture u DME/Ham's F12(v:v)(Dulbecco Modified Eagle Medium/Nutrient Mixture Ham's F12-R.G. Ham, Proc. Nat. Sci. 1965, 53, 288) koja sadrži 5% teleći serum i 5% konjski serum, a koja se održava na temperaturi od 37°C tokom 90 minuta. Ovaj tretman omogućava eliminisanje ne-neuronskih ćelija.
Neuroblasti su zatim inokulirani u udubljenja titraeione ploče u količini od 17 x IO<4>ćelija/cm<2>, u medijumu kulture ne serijski sastavljene od sredine DME/Ham's F12 koja sadrži selen (30 nM) i transferin (1,25 uM). Svako udubljenje je prethodno tretirano sa poli-L-lizinom. Inokulirane ploče su stavljene u inkubator koji se nalazi u sušnici (37°C; 5% CO2).
Testiranja jedinjenja su rastvarena u DMSO i razblažena medijumom kulture kao stoje naznačeno.
Neuroblasti su čuvani u pločama sa testiranim jedinjenjem ili odgovarajući rastvarač tokom 4 dana bez promene medij uma.
Posle 4 dana, medijum je zamenjen sa tetrazolium soli rastvorenoj u medijumu kulture (0,15 mg/ml). Ćelije su zatim stavljene u sušnicu na 37°C tokom 4 sata. Mitohondrijalne sukcinat deshidrogenaze živih ćelija redukuju tetrazolijum so u plavi formazan koji se zatim rastvara u DMSO i meri se optička gustina na 540 nm. Ova gustina je linearno korelirana sa brojem živih ćelija (Manthorpe et aL, Dev, Brain. Res., 1988, 25: 191-198).
Razlika među grupama koje sadrže testirana jedinjenja i kontrole je određena statističkom analizom primenom bilateralnog Dunnett-ovog t-testa ("two-tailed Dunnett t-test").
U ovom testu jedinjenja formule (1) su se pokazala de aktivnim ili jos aktivnijim od jedinjenja koja su opisana u EP-0 458 696, efikasnost izvesnih jedinjenja formule (I) u p ogledu neuronskog preživljavanja je bila duplirana u odnosu najedinjenje A koje je opisano u EP 0 458 696.
Zahvaljujući ovoj jakoj neuroprotektičkoj aktivnosti, i maloj toksičnosti koja je kompatibilna sa primenom lekova, jedinjenja formule (I) kao i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli, njihovi solvati i njihove kvaternerne amonijum soli mogu se primeniti za dobijanje naznačenih farmaceutskih preparata za tretiranje (lečenje) i/ili profilaksu svih obolenja koja obuhvataju neuronsku degeneraciju. Tačnije, jedinjenja pronalaska mogu se primeniti, sama ili u ko-administraciji ili asocijaciji sa drugim aktivnim principima koji deluju na CNS, na primer, inhibitori acetilholinesteraze, selektivni Ml holinomimetici, antagonisti NMDA, nutropici kao što je piracetam, posebno sledećim indikacijama: problemi sa pamćenjem, vaskularna demencija, post-encefalitički poremećaji, post-apoplektični poremećaji, post-traumatski sindromi kod kranijalnog traumatizma, poremećaji koji potiču od cerebralne anoksije, Alzheimer-ovo obolenje, senilna demencija, subkortikalna demencija kao što je Huntington-ova koreja i Parkinson-ova bolest, demencija izazvana SIDA-om, neuropatije nastale usled smrtnosti ili oštećenja simpatičkih ili sensornih ncrava i obolenja mozga, kao što su cerebralni edem i spinocerebralne degeneracije, degeneracije motornih neurona, kao na primer amhroma laleralna skleroza.
Jedinjenja pronalaska mogu se administrirati oralno, parenteralno, sublingvalno ili transdermalno. Količina aktivnog principa koji se administrira u lečenju cerebralnih i neuronskih poremećaja prema metodi (postupku) predmetnog pronalaska zavisiće od prirode i ozbiljnosti stanja koje se tretira (leči) kao i težine pacijenta. Tako, preferentne jedinične doze generalno obuhvataju od 0,25 do 700 mg, bolje od 0,5 do 300 mg, a poželjno od 1 do 150 mg, na primer, između 2 i 50 rag, i to 2, 5, 10, 15, 20, 25 ili 50 mg proizvoda. Ove jedinične doze se adminsitriraju jednom ili više puta na dan, na primer, 2, 3, 4 ili 5 puta na dan, poželjno jednom do tri puta na dan, ukupna doza kod čoveka varira između 0,5 i 1400 mg na dan, poželjno između 1 i 900 mg na dan, na primer od 2 do 500 mg, jos bolje od 2 do 200 mg na dan.
Prema drugim aspektima, predmetni pronalazak se odnois na farmaceutski preparat koji sadrži, kao aktivne principe, prethodno opisano jedinjenje formule (l) i jedinjenje indikovano za simptomatsko lečnje senilne demencije Alzheimer-ovog tipa (DAT) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Izraz " jedinjenje indikovano za simptomatsko lečenje senilne demencije Alzheimer-ovog tipa (DAT)" odnosi se na proizvod koji može da poboljša simptomatološku sliku pacijenata koji obolelih od DAT-a bez delovanja na uzročnike bolesti.
Takva jedinjenja su na primer inhibitori acetilholinesteraze, Muskarinski agonisti M|, nikotinski agonisti, agonisti receptora NMDA i nutropici.
Poželjni inhibitori acetilholinesteraze su donepezil i takrin.
Drugi inhibitori acetilholinesteraze koji se mogu koristiti su, na primer, rivastigmin (SDZ-ENA-713). galantamin, metrifonat, eptastigmin, velnakrin i fizostigmin (Drugs, 1957. 53(5): 752-768; The Merck lndex 12. edition).
Drugi inhibitori acetilholinesteraze su jos 5,7-dihidro-3-[2-[l-(fenilmetil)-4-piperidmil]etil]-6H-pirolo[3,2-f]-l,2-benzisokzol-6-on koji se jos naziva de i ikopezil (J. Med. Chem.. 1995, 38. 2802-2808). MDL-73.745 ili zifrosilon (Eur. J. PharmacoL 1995. 276,: 93-99), TAK-147 (J. Med. Chem., 1994, 37, 2292-2299).
Drugi inhibitori acetilholinesteraze su, na primer, oni koji su opisani u patentnim prijavama JP 09-095483, WO 97/13754, WO 97/21681, WO 97/19929, ZA 96-04565, US 5 455 245,
WO 95/21822, EP 637 586, US 5 401 749, EP 742 207. US 5 547 960, WO 96/20176,
WO 96/02524, EP 677 516, JP 07-188177, JP 07-133274, EP 649 846, EP 648 771,
JP 07-048370, US 5 391 553, WO 94/29272, EP 627 400.
Prema jednom drugom aspekata, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat koji sadrži, kao aktivne principe, jedinjenje formule (1) i jedan agonist Mireceptora ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Agonisti Mireceptora su, na primer, milamelin, besipiridin, talsaklidin, ksanomelin, YM-796 i YM-954 (Eur. J. Pharmacol., 1990,187,479-486), 3-[N-(2-dietilamino-2-metilpropil)-6-fenil-5-propilj-piridazinamin, nazvan i SR-46559 (Biorg. Med. Chem. Let., 1992, 2, 833-838), AF-102, CI-979, L-689 660, LU 25-106, S-99 77-2, SB 202 026, tiopilokarpin, WAL 2014 (Pharmacol. Toxicol., 1996,78, 59-68).
Prema drugom aspektu, pronalazak se odnosi na faramceutski preparat koji sadrži, kao aktivne principe, jedinjenje formule (I) ijedan nikotinski agonist ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Nikotinski agonisti su na primer MKC-231 (Biorg. Med. Chem. Let., 1995, 5 (14): 1495-1500), T-588 (Japan J. Pharmacol., 1993, 62: 81-86), ABT-418 (Br. J. Pharmacol., 1997, J20, 429-438).
Prema narednom aspektu, pronalazak se odnosi na faramceutski preparat koji sadrži, kao aktivne principe, jedinjenje formule (I) i antagonist NMDA ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Antagonist receptora NMDA podesno je, na primer. memantin (Arzneim. Forsch., 1991, 4J_, 773-780).
Prema drugom aspektu, pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat koji sadrži, kao aktivne principe, jedinjenje formule (I) ijedan nutropinski agens ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Nutropinski agensi koji se mogu upotrebiti prema pronalsku su na primer netiracetam i nebracetam (Merck Index, 12. ed).
Doze dva kombinovana aktivna principa obično se biraju od doza koje se mogu administrirati za svaki lek za lečenje koje nije kombinovano.
Prema sledećim karakteristikama, predmetni pronalazak se de odnosi na postupak za lečenje senilne demencije Alzheimer-ovog tipa koji se sastoji u adminsitraciji pacijentu obolelom od ove bolesti, efikasne doze jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i efikasne doze jednog jedinjenja indiciranog za simptomatsko lečenje DAT-a ili jedne od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, gde su data jedinjenja administrirana istovremeno, uza ili u vremenskim intervalima i efikasne doze aktivnih principa mogu da budu sadržane u izdovenim jediničnim oblicima za administraciju ili kada su aktivni principi administriraju istovremeno, oba aktivna principa su sadržana u jednom farmaceutskom obliku.
U farmaceutskim preparatima predmetnog pronalaska za oralnu, sublingvalnu, subkutalnu, intramuskularnu, intravenoznu, tranasdermalnu ili rektalnu administraciju, aktivni princip se može administrirati u jediničnim oblicima za administraciju, kao što je na primer, liofilizovan oblik ili smeša sa klasičnim farmaceutskim nosačima, za animalnu i humanu primenu za lečenje navedenih stanja. Odgovarajući jedinični oblici za administraciju obuhvataju oblike za orlanu administraciju, kao što su tablete i to po potrebi razdeljive, gel kapsule, prahovi, granule i rastvori ili oralne suspenzije, sublingvalni i bukalni oblici, subkutalni, intramuskularni ili intravenozni oblici za administraciju, oblici za lokalnu administraciju i oblici za rektalnu administraciju.
Kada se priprema čvrsti preparat u obliku tableta, meša se sastojak aktivnog principa sa farmaceutskim nosačem, kao što su želatin, škrob, laktoza, magnezijum stearat, talk, guma arabika ili njihovi analozi. Tablete mogu da se oblože saharozom ili drugim odgovarajućim supstancama ili jos mogu da se tretiraju tako da budu sa produženom ili odloženom aktivnošću ili da se prethodno određena količina aktivnog principa kontitnualno oslobađa.
Radi dobijanja gel kapsula, meša se aktivni sastojak sa razblaživačem i dobijena smeša se sipa u meke ili tvrde gel (želatinozne) kapsule.
Preparat u obliku sirupa ili eliksira može da sadrži aktivni sastojak zajedno sa zasladivačem, poželjno nekaloričnim, kao antiseptike metilparaben i propilparaben, kao i agens za ukus i odgovarajuće bojilo.
Prahovi ili granule koji su disperzibilni u vodi mogu da sadrže aktivni sastojak pomešan sa agensima za disperziju ili okvašivačima ili agensima za suspendovanje, kao što je polivinilpirolidon, kao i sa zaslađivačima ili korektorima ukusa.
Za rektalnu admisnitraciju, pribegava se supozitorijama koje se pripremaju sa vezivima topivim na rektalnoj temperaturi, na primer kakao buter ili polietilenglikoli.
Za parenteralnu primenu, koriste se vodene suspenzije, slani rastvori ili sterilni ratsvori i rastvori koji se mogu injektirati, a koji sadrže agense za disperziju i/ili okvašivače koji su farmakološki kompatibilni, na primer propilenglikol ili butilenglikol.
Aktivni princip može de da bude formulisan u oblik mikrokapsula, po potrebi sa jednim ili više nosača ili aditiva.
U farmaceutskim preparatima prema predmetnom pronalasku, aktivni princip može da bude u obliku inkluzionog kompleksa u ciklodekstrinima, njihovim etrima ili njihovim estrima.
Primeri koji slede ilustruju samo pronalazak ne ograničavajući ga ni na koji način.
PRIMER 1
l-(2,2-difeniletil)-4-(3-trifluormetilfenil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin i njegov hidrohiorid
la/ l-( a, a- difenUacetil)- 4-( 3- triftuormetilfenU)- l, 2, 3, 6- tetrahidropiridm
U smešu 8 g (0.035 mola) 4-(3-trifluormetilfenil)-l,2,3,6-tetrahidropiridina. 50 ml metilen hlorida i 4,96 ml trietil-amina na temperaturi od 0 do +5°C, doda se u kapima, 8 g a,a-difenilacetil hlorida u 50 ml metilen hlorida. Reakciona smesa se meša jedan satna sobnoj temperaturi, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, ostatku se doda etil etar i ispere 0,2M vodenim rastvorom HC1, zatim vodom, pa vodenim rastvorom natrijum karbonata i ponovo vodom. Osuši se natrijura sulfatom i rastvarač upari pod sniženim pritiskom. Dobija se 5 g traženog jedinjenja.
lb/ l-( 2, 2- difeniletil)- 4-( 3- trifluormetilfenU)- l, 2, 3, 6- tetrahidropm i njegov hidrohiorid
U smešu 0,7 g litijum aluminijum hidrida u 10 ml etil etra, doda se na 25°C u kapima, rastvor 5g (0,012 mola) proizvoda iz predhodnog stupnja u 50 ml etil etra. Reakciona smeša se meša jedan sat na sobnoj temperaturi, u kapima se doda 5 ml vode. Dve faze se razdvoje, organska faza se osuši natrijum sulfatom i upari rastvarač pod sniženim pritiskom, dajući l-(2,2-difeniletil).4-(3-trifluormetiIfenil)- 1,2,3,6-tetrahidropiridin. Hidrohiorid se dobija sa zasićenim rastvorom hlorovodonične kiseline u etil etru. Kristališe iz 150 ml etil acetata. T.t.
(hidrohiorid) 207-210°C.
l-[2,2-(4,4' -dihlordifenil)etil]-4-(3-trifluormetilfenil)-l,23,6-tetrahidropiridini njegov oksalat
2a/a,a-(4,4'-dihlordifeniI)aceta!dehid
U smešu 5,5 g (0,025 mola) trimetilsulfoksonijum jodida u 10 ml anhidrovanog tetrahidrofurana doda se u porcijama 0,75 g (0,025 mola) natrijum hidrida ka 80% suspenzija u ulju. Reakciona smeše se 6 sati zagreva na 55°C i zatim doda 6 g (0,025 mola) 4,4'-dihlorbenzofenona u 10 ml anhidrovanog tetrahidrofurana. Smeša se ostavi da se meša tokom noći na 55°C, sipa u vodu, ekstrahuje u etil etru, organska faza se osuši natrijum sulfatom i rastvarač upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u 32 ml toluena i doda se 3ml BF3-EtO. Smeša se mšea 2 minuta i zatim ostavi da stoji 3 minuta. Ispere se dva puta sa vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, organska faza se osuši na natrijum sulfatom i rastvarač upari pod sniženim pritiskom dajući se ulje koje prečišćavana hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem sa smešom heksan/etil acetat = 9/1 dajući traženo jedinjenje.
2b/ l-[2,2-(4,4'-dihlordifenil)etil]-4-(3-trilfuormetil-fenil)-l,2^,6-tetrahidropiridin i
njegov oksalat
Na temperaturi od 0 do +5°C izmesa se 1,3 g (0,0045 mola) proizvoda iz predhodnog stupnja, 1,2 g (0,0053 mola) 4-(3-trifluormetilfenil)-l,2,3,6-tetrahidropiridina, 21 ml metanola, 0,8 ml glacljalne sirdetne kiseline i 0,5 g anhidrovanog natrijum acetata. Na istoj temperaturi smesi se doda 0,76 g (0,0121 mola) natrijum cijanoborohidrida, mega se tokom 1,5 časa na istoj temperaturi, zatim na sobnoj temperaturi tokom not5i. Doda se kap po kap 5 ml koncentrovane HOl, ostavi se da mesa tokom 10 minuta, metanol se upari i ostatak se uzme u smesu etil aceta/razblaSen vodeni ra<A>tvor NHjOH. Dve faze se se razdvoje, organska faza se osu§i na natrijum sulfatu i rastvarač' se upari pod sniženim pritiskom. Dobija se ulje koje se pre£isc<*>ava pomoć<*>u hromatografije na koloni od silika gela koja se eluira sa smesom heksan/etil acetat = 9/1. Dobija se jedinjenje iz naslova u obliku baze. Oksalat se dobija pomoću rastvora oksalne kiseline u izopropanolu, T.t.(oksalat) 187-189°C
PRIMER3
l-[2,2-(3,3'-bistrifluormetildifenill)etiI]-4-(3-trifluormetilfeniI)-l,2,3,6-tetrahidroropiridini
njegovoksalat
3a/ a, a-( 3, 3 '- bistrifluormetildifenil)- acetilaldehid
Treženo jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom u Primeru 2a/ s tim što je upotrebljen 3.3'-bistrifluormetiIbenzofenon.
3b/ l-[ 2, 2J3J'- bistrifluormetildifenUI) eitl]- 4-( 3Jrfl^
tetrahidroropiridin i njegov oksalat
Traženo jedinjenje jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom u Primeru 2b/ s tim što je upotrebljen proizvod iz prethodnog koraka umesto a,a-(4,4'-dihlordifenil)acetaldehida. T.t.
(oksalat) 194-196°C.
PRIMER 4
l-/2,'2-(4,4'-dimetoksidifenil)etilj-4-(3-trifluormetilfeiiil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin injegov
hidrohiorid
4a/ a, a-( 4, 4'- dimetoksidifenil) acetaldehid
Treženo jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom u Primeru 2a/ s tim što je upotrebljen 4,4'-dimetoksibenzofenon.
4b/ l- f2, 2-( 4, 4'- dimetoksidifenil) etil/^-( 3- trifluormeitilfenil)- l, 2,^ i
njegov hidrohiorid
Traženo jedinjenje jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom u Primeru 2b/ s tim što je upotrebljen proizvod iz prethodnog koraka umesto a,a-(4,4'-dihIordifenil)acetaldehida. T.t.
(hidrohiorid) 214-216°C.
PRIMER5
l[2-(4-fluorfenil)-2-feniletiI]-4-(3-iriHuorometilfenil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin injegov
hidrohiorid
Sa/ a- 4- fluorfeniI- a- fenilacetladehid
Treženo jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom u Primeru 2a/ s t im što je upotrebljen 4-fluorbenzofenon.
5b/ l- f2,( 4-/ Iuorfenil)- 2- feniletilj- 4-( 3- trifluormetilfenil)- l, 2, 3, 6- tetrah i njegov
hidrohiorid.
Traženo jedinjenje jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom u Primeru 2b/ s tim stoje upotrebljen proizvod iz prethodnog koraka umesto a,a-(4,4'-dihlordifenil)acetaldehida. T.t.
(hidrohiorid) 206-208°C.
PRIMER 6
I-(3^-difenilpropil)-4-(3-trifluormetiIieniI)-l,2,3,6-tetrahidropiridin i njegov hidrohiorid
Traženo jedinjenje jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom u Primeru Ibis tim što je upotrebljen komercijalna 3,3-difenilpropionska kiselina (Aidrich, kao D21, 165-6) umesto 2,2-difenilsirćetne kiseline. T.t. (hidrohiorid) 176-178°C.
PRIMER 7
l-(2,2-(4,4'-dihlordifenil)etil]-4-(6-hlorpirid-2-iI)-lf2,3,6-tetrahidropiridin i njegov hidrohiorid
Traženo jedinjenje jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom u Primeru 2b/ s tim što je upotrebljen 4-(6-hlorpirid-2-il)-l,2,3,6-tetrahidropiridin umesto 4-(3-trifluormetilfenil)-l ,2,3,6-tetrahidropiridin. T.t. (hidrohiorid) 230-32°C.
PRIMER 8 l-[2,2-(4,4'-difluordifeniI)etil]-4-(3-trinuormetilfenil)-l,2,3,6-tetrahidro<p>iridin hidrohiorid l-[2,2-(4,4'-difluordifenil)etil]-4-(3-trifluormetilfeniI)-l ,2,3,6-tetrahidropiridin je dobijen prema postpuku opisanom u Primeru 2, s tim što je upotrebljen 4,4'difluorbenzofenon umesto 4,4'-dihlorbenzofenon. Hidrohiorid je dobijen sa rastvorom hlorovodonične kiseline u izopropanolu, dajući traženo jedinjenje. T.t. 173-175°C
PRIMER 9
l-[2,2-(4,4'-dihlordifenil)etiI]-4-(2-trifluormetilfeniI)-l^r3,6-tetrahidropiridin hidrohiorid
9a/ 4- hidroksi- 4-( 2- trifluormetilfenil)- piperidin hidrohiorid
3,25 g (0,135 mola) magnezijuma se pomeša sa J2koji se dodaje na vrhu spatule i doda se u kapima rastvor 30,4 g (0,135 mola) 2-bromo-l-trifluorbenzena u 125 ml THF. Smeša se meša jedan sat na sobnoj temperaturi i u kapima doda 10,1 g (0,041 mola) benzilpiperidona. Smeša se meša jedan sat na sobnoj temperaturi i doda zasićen rastvor amonijum hlorida . Posle ekstrahovanja sa etil etrom, organska faza se osuši i rastvarač upari pod sniženim pritiskom. Proizvod se prešišćava hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem smešom
cikloheksan/ etilacetat dajući 6,8 g l-benzil-4-hidroksi-4-(2-trifluormetilfenil)-piperidina koji se hidrogenizuje dodatkom 0.7g 10% Pd/C u 75 ml etanola (95 %) na kiselom pH dodatkom HC1, smeša je zagrevana 8 sati na temperaturi od 60°C. Katalizator se odfiltrira dajući 2,1 g traženog proizvoda. T.t. 247-251°C.
9b/ 4-( 2- trifluormetdfenil)- l, 2, 3, 6- tetrahidropiridin hidrohiorid
Rastvori se 2,0 g (0,007 mola) proizvoda iz prethodog stupnja u 12 ml glacijalne sirćetne kiseline. Doda se kap po kap 3 ml koncentrovane sumporne kiseline i smeša zagreva 2 sata na 100°C. Sipa se u led, doda se smeši koncentrovanog rastvora NaOH do baznog pH i ekstrahuje se metilen hlorlidom. Organska faza se osuši i rastvarač upari pod sniženim pritiskom. Proizvodu se doda 15 ml izopropanola dajući 4-(2-trifluorometilfenil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin. Hidrohiorid se dobija dodatkom rastvora hlorovodonične kiseline u izopropanolu. Dobija se 0.9g traženogjedinjenja, T.t. 213-215°C9c/ l- f2, 2-( 4( 4'- dihlordifenit) etilJ^-( 2- tri/ Iuormetil- fem
hidrohiorid
Na temperaturi od 0 do + 5°C pomeša se 0,5g (0.0022 mola) proizvoda iz predhodnog stupnja u obliku baze, 9 ml metanola, 0,33 mola glacijalne sirćetne kiseiine i 0,2 g anhidrovanog natrijum acetata. 0,5 g (0,0019 mola) a,a-(4,4'-dihlorfenil)-acetaldehida, dobijenog prema Primeru 2a/, zatim se doda 0,33 g natrijum cijanoborhidrida, se doda smeši se na istoj temperaturi i dobijena smeša se meša 1,5 sat na nižoj temperaturi, zatim preko noći na sobnoj temperaturi.U kapima se doda 2,2 ml koncentrovane HC1, ostavi da se meša 15 minuta, upari se metanol i ostatku se doda smeša etil acetaa i razblaženog vodenog rastvora amonijum hidroksida. Organska faza se osuši, doda se zasićen rastvor hlorovodonične kiseiine u izopropanolu i rastvarač upari. Dobija se 0,48 g traženog jedinjenja koje kristališe iz etil acetata. T.t. 229-230°C
I- FARMAKOLOŠKI TESTOVI
Neurotofna aktivnost jedinjenja premetnog pronalaska je testiranain vilroprocenom neuronskog preživljavanja, korišćenjem neurona izolovanih iz disekcija septalnog regiona embriona pacova prema testu opisanom na strani 7 teksta na francuskom jeziku.
Pri koncentraciji od 1.8nM, procenat neurinskih ćelija iznosi:
Za kontrolnu grupu (DMSO 10-6M), procenat neurinskih ćelija iznosi 22%.
Poređenjem, procenat neurinskih ćelija l-(2-naftiletil)-4-(3-trifluormetilfenil)-l,2,3,6-tetrahidropiridina dat u Dl (u daljem tekstu jedinjenje A) pri koncentraciji od 24nM iznosi samo 39.2%.
Ovi rezultati pokazuju da:
1. Bez obzira na koncentraciju, jedinjenja pronalaska su aktivnija od jedinjenja A (neutrofna aktivnost je povećana najmanje 10%). 2. radi postizanja u biti sličnog efekta, jedinjenje A se mora upotrebiti u koncentraciji koja je 13 puta veća od koncentracije jedinjenja predmetnog pronalaska (24nM vs.
1.8nM)
Shodno tome, jedinjenja pronalaska su neočekivano superiornija u odnosu na jedinjenje A.
Claims (9)
1. Jedinjenje formule (I):
gde je
Y, -CH- ili -N-;
Rije halogen, CF3, (C1-C4) alkil ili (C1-C4) alkoksil grupu;
R2i R3svaki vodonik ili (C1-C3) alkil;
nje 0 ili 1;
Phii Ph2svaki, nezavisno, fenil grupa; fenil grupa koja je položaju 2-, 3- ili 4-, supstituisanu jednim atomom fluora ili hlora, ili metil, etil,/j-propil, /-propil, n-butil, f'-butil, jr-butil,/-butil, trifluormetil, cijano, metoksi, metiltio, metilsulfonil, etoksi, etiltio, etilsulfonil, (C|-C3)alkoksikarboniI ili di(Ci-C3)alkilaminokarbonil grupom; fenil grupa koja je u položajima 2,4-; 3,4-; 3,5- ili 2,6- disupstituisana atomom hlora ili fluora, ili metil, etil, trifluormetil, cijano ili metoksi grupom; ili fenil grupa koja je u položajima 3,4,5-; 2,4,5- ili 2,4,6- trisupstituisana atomom hlora ili fluora ili metil, etil, trifluormetil, cijano ili metoksi grupom.
i njegove soli i solvati i njegove kvaternerne amonijumove soli.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što je Y. -CH- grupa i R| je Cl"?ili je Y. N i R, je CI.
3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, naznačeno time, što su R2i R3,oba vodonici.
4. Jedinjenje prema zahtevu 1 formule (F):
gde je,
Ri', CF3i Y'je CH ili Ri'je Cl i Y'je N, i n, Phii Ph2su kao što je definisano zajedijenja (I) u zahtevu 1, kao i njegove soli i solvati i kvaternerne amonijumove soli.
5. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1-4, naznačeno time, što su Phii Ph2, identi;ni.
6. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što se bira od: l-(2,2-difeniletil)-4-(3-trifluormetilfenil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin, l-[2,2-(4,4'-dihlordifenil)etiI]-4-(3-trifluormetilfenil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin, l-[2,2-(3,3'-bistrifluormetildifenil)etil]-4-(3-trifluormetilfenil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin, l-[2,2-(4,4'-dimetoksidifenil)etil]-4-(3-trifluormetilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin, 1 -[2-(4-fluorfenil)-2-feniletil]-4-(3-trifluormetilfenil)-l ,2,3,6-tetrahidropiridin, l-(3,3-difenilpropil)-4-(3-trifluormetilfenil)- 1,2,3,6-tetrahidropiridin; l-(2,2-(4,4'-dihlordifenil)etil]-4-(6-hlorpirid-2-il)- 1,2,3,6-tetrahidropiridin 1 njihovesoli, solvati i kvaternerne amonijum soli.
7. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (1) prema zahtevu 1, njihovih soli ili solvata i kvaternernih amonijumovih soli, naznačen time, što : a) aril-1.2,3,6-tetrahidropiridin formule (II)
gde su Y i R| kao što je definisano za jedinjenja (I) u zahtevu 1, reaguje sa jedinjenjem formule (III) (111) gde su R2, R3, Phii Ph2kao što je definisano za jedinjenja (I) u zahtevu 1, ili sa jednim od njegovih funkcionalnih derivata,b) redukuje se karbonil intcrmedijer formule (IV): c) izoluje se dobijeno jedinjenje formule (I), i po potrebi prevodi u jednu od svojih soli ili sol vata ili u jednu od svojih kvatemernih amonijum soli.
8. Farmaceutski preparat, naznačen time, Sto kao aktivni princip sadrži jedinjenje prema jednom od zahteva 1-6.
9. Farmaceutski preparat, naznačen time. Sto kao aktivne principe sadrži, jedinjenje prema jednom od zahteva 1-6 i jedinjenje indicirano za simptomatsko lečenje senilne demencije Alzheimer-ovog tipa obolenja (DAT) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9615336A FR2757161B1 (fr) | 1996-12-13 | 1996-12-13 | Diphenylalkyl-tetrahydropyridines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| YU26399A YU26399A (sh) | 2000-03-21 |
| RS49672B true RS49672B (sr) | 2007-11-15 |
Family
ID=9498642
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-263/99A RS49672B (sr) | 1996-12-13 | 1997-12-12 | Difenilalkil-tetrahidropiridini, postupak za njihovo dobijanje i farmaceutski preparati koji ih sadrže |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6124318A (sr) |
| EP (1) | EP0950049B1 (sr) |
| JP (1) | JP2001505903A (sr) |
| KR (1) | KR100549656B1 (sr) |
| CN (1) | CN1144784C (sr) |
| AT (1) | ATE207056T1 (sr) |
| AU (1) | AU730142B2 (sr) |
| BR (1) | BR9713926A (sr) |
| CA (1) | CA2274946C (sr) |
| CY (1) | CY2282B1 (sr) |
| CZ (1) | CZ290242B6 (sr) |
| DE (1) | DE69707504T2 (sr) |
| DK (1) | DK0950049T3 (sr) |
| EE (1) | EE03764B1 (sr) |
| ES (1) | ES2167805T3 (sr) |
| FR (1) | FR2757161B1 (sr) |
| HU (1) | HUP0001437A3 (sr) |
| IL (2) | IL130001A0 (sr) |
| IS (1) | IS2001B (sr) |
| NO (1) | NO313282B1 (sr) |
| NZ (1) | NZ336032A (sr) |
| PL (1) | PL192926B1 (sr) |
| PT (1) | PT950049E (sr) |
| RS (1) | RS49672B (sr) |
| RU (1) | RU2198874C2 (sr) |
| SI (1) | SI0950049T1 (sr) |
| SK (1) | SK283332B6 (sr) |
| TR (1) | TR199901290T2 (sr) |
| UA (1) | UA52708C2 (sr) |
| WO (1) | WO1998025904A1 (sr) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2763847B1 (fr) * | 1997-05-28 | 2003-06-06 | Sanofi Sa | Utilisation de tetrahydropyridines 4-substituees pour fabriquer des medicaments agissant sur le tgf-beta-1 |
| CA2404858A1 (en) * | 2000-04-12 | 2001-10-25 | Minerva Biotechnologies Corporation | Treatment of neurodegenerative disease |
| AU2002314744A1 (en) | 2001-04-17 | 2002-10-28 | Sepracor, Inc. | Thiazole and other heterocyclic ligands and use thereof |
| EP1763337A2 (en) * | 2003-12-31 | 2007-03-21 | Actavis Group HF | Immediate, controlled and sustained release formulations of galanthamine |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1321701A (en) * | 1969-10-01 | 1973-06-27 | Continental Pharma | Amino-alcohols their salts and process for prepairing the same |
| BE775611A (fr) * | 1970-11-24 | 1972-03-16 | Synthelabo | Derives de la (diphenyl-3,3 propyl-1)-1 piperidine, leur preparation etles medicaments qui en contiennent |
| FR2650505B1 (fr) * | 1989-08-07 | 1994-06-03 | Midy Spa | Utilisation de trifluoromethylphenyltetrahydropyridines pour la preparation de medicaments destines a combattre les troubles de la motricite intestinale |
| US5266573A (en) * | 1989-08-07 | 1993-11-30 | Elf Sanofi | Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines for the treatment and/or prophylaxis of intestinal motility disorders |
| FR2662355B1 (fr) * | 1990-05-22 | 1994-11-10 | Sanofi Sa | Utilisation de la 1-[2-(2-naphtyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine pour la preparation de medicaments destines au traitement de troubles cerebraux et neuronaux. |
| US5512584A (en) * | 1991-04-16 | 1996-04-30 | Basf Aktiengesellschaft | 1,3,4-trisubstituted piperidine derivatives, the preparation and use thereof |
| HU211019B (en) * | 1991-12-02 | 1995-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new 1,2,3,6-tetrahydropyridine and piperidine derivatives substituted with n-(hydroxylalkyl) group and compositions comprising such compounds |
| DK148392D0 (da) * | 1992-12-09 | 1992-12-09 | Lundbeck & Co As H | Heterocykliske forbindelser |
-
1996
- 1996-12-13 FR FR9615336A patent/FR2757161B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-12-11 US US09/331,005 patent/US6124318A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-12 RS YUP-263/99A patent/RS49672B/sr unknown
- 1997-12-12 PL PL334073A patent/PL192926B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-12-12 EP EP97951326A patent/EP0950049B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-12 TR TR1999/01290T patent/TR199901290T2/xx unknown
- 1997-12-12 DE DE69707504T patent/DE69707504T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-12 UA UA99063287A patent/UA52708C2/uk unknown
- 1997-12-12 EE EEP199900238A patent/EE03764B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-12 CZ CZ19992110A patent/CZ290242B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-12 ES ES97951326T patent/ES2167805T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-12 SI SI9730241T patent/SI0950049T1/xx unknown
- 1997-12-12 CN CNB971805830A patent/CN1144784C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-12 RU RU99115082/04A patent/RU2198874C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-12-12 NZ NZ336032A patent/NZ336032A/xx unknown
- 1997-12-12 PT PT97951326T patent/PT950049E/pt unknown
- 1997-12-12 AU AU54895/98A patent/AU730142B2/en not_active Ceased
- 1997-12-12 SK SK787-99A patent/SK283332B6/sk unknown
- 1997-12-12 HU HU0001437A patent/HUP0001437A3/hu unknown
- 1997-12-12 KR KR1019997005202A patent/KR100549656B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-12 JP JP52632398A patent/JP2001505903A/ja not_active Ceased
- 1997-12-12 BR BR9713926A patent/BR9713926A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-12-12 AT AT97951326T patent/ATE207056T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-12-12 DK DK97951326T patent/DK0950049T3/da active
- 1997-12-12 CA CA002274946A patent/CA2274946C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-12 WO PCT/FR1997/002289 patent/WO1998025904A1/fr not_active Ceased
- 1997-12-12 IL IL13000197A patent/IL130001A0/xx active IP Right Grant
-
1999
- 1999-05-18 IL IL130001A patent/IL130001A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-06-10 IS IS5074A patent/IS2001B/is unknown
- 1999-06-11 NO NO19992870A patent/NO313282B1/no unknown
-
2002
- 2002-05-15 CY CY0200036A patent/CY2282B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS49672B (sr) | Difenilalkil-tetrahidropiridini, postupak za njihovo dobijanje i farmaceutski preparati koji ih sadrže | |
| US6342505B1 (en) | Use of 4-substituted tetrahydropyridines for making medicines acting on TGF-β1 | |
| RU2189975C2 (ru) | 1-фенилалкил-1,2,3,6-тетрагидропиридины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| US6358965B1 (en) | Use of benzoylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines | |
| MXPA99005108A (en) | 1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines for treating alzheimer's disease | |
| MXPA99005651A (es) | Uso de benzoilalquil-1,2,3,6-tetrahidropiridinas |