RS49708B - Oralne kompozicije levosimendana - Google Patents
Oralne kompozicije levosimendanaInfo
- Publication number
- RS49708B RS49708B YUP-177/00A YU17700A RS49708B RS 49708 B RS49708 B RS 49708B YU 17700 A YU17700 A YU 17700A RS 49708 B RS49708 B RS 49708B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- levosimendan
- composition
- polymorphic form
- compound
- active component
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
Kompozicija za oralnu primenu koja sadrži suštinski čist kristalni polimorfni oblik I levosimendana kao aktivnu komponentu zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, naznačen time, što se kristalni polimorfni oblik I levosimendana karakteriše difrakcionom slikom X zraka praškastog uzorka koja ima sledeće položaje pikova. – Prijava sadrži još 5 patentnih zahteva.
Description
TEHNIČKA OBLAST
Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije za oralnu primenu koje sadrže suštinski čist polimorfni oblik I levosimendana, (-) enantiomer //4-(1,4,5,6-tetrahidro^4"metil-6-okso-3-piriđazinil)-fenil/hidrazono/pcopandinitrila, kao aktivnu komponentu. Levosimendan je koristan u tretiranju kongestivnog
srčanog oštećenja.
OSNOVA PRONALASKA
Racemska smeša //4-(1,4,5,6-tetrahiđro-4-metil-6-okso^-3-piridazinil) fenil/hidrazono/propandinitrila (I) je ranije opisana u Evropskom PatentuNo. 383449 BI ovih prijavioca. Pokazano je da je jedinjenje (I)<p>otentno u tretiranju kongestivnog srčanog oštećenja i da ima značajno od kalci-iuma zavisno vezivanje za tropin.
Optički aktivni enantioraeri jedinjenja (.1) su opisani ranije u Evropskom Patentu No. 565546 BI ovih prijavioca. Pokazano je da je kardiotonična potentnost pretežno usled (-) enantiomera jedinjenja (I), tj. levosimendana.
Oralna primena levosimedana se pokazala teškom
pošto je levosimendan osetljiv na metabolizaciju u nižem gastrointestinalnom traktu pomođu intestinalnih bakte*-
rija. Metaboliti obrazovani u nižem gastrointestinalnom traktu mogu da doprinesu posmatranim sporednim efektima oralno primenjenocr levosimendana, kao što su glavobolja i palpitacija. Stoga de postupci i kompozicije za primenu levosimendana oralno, koji đe sprečiti ili smanjiti akumu-laciju levosimendana u nižem gastrointestinalnom traktu biti veoma poželjne.
PREGLED PRONALASKA
Sada je nadjeno da se levosimendan brzo rastvara i absorbuje u plazmu iz oralnih kompozicija koje sadrže suštinski čist kristalan polimorfan oblik I levosimendana kao aktivnu komponentu. Brza absorpcija smanjuje akumulaci^ju levosimendana u nižem gastrointestinalnom traktu i time se smanjuje gastrointestinalna metabolizacija levosimendana.
Prema tome, ovaj pronalazak obezbedjuje oralnu kompoziciju koja sadrži suštinski čist kristalni polimorfni oblik I levosimendana kao aktivnu komponentu zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
KRATAK OPIS SLIKA
SI. 1 je difrakciona slika X zračenja praškastog uzorka u 3-33 29 oblasti polimorfnog oblika I (-)-/44-(1,4,5 ,6-tetrahiđrO"-4-metil-6-okso-3-piridazinil) fenil/- hidrazono/propandinitrila.
DETALJAN OPIS
Izraz "suštinski čist kristalan polimorfan oblik I levosimendana" označava ovde (-)-/44-(1, 4', 5 , 6-tetrahidro^ 4-metil-6-okso^3-piridazinil) fenil/hidrazono/propandinitril od koga je najmanje oko 90%, prvenstveno najmanje 95%, i još pogodnije najmanje 99% po težini u obliku kristalnog polimorfa I.
Kristalni polimorfni oblik I levosimendana može da se dobije iz jedinjenja (II) razdvajanjem racemskog materijala u dva različita sintetska stadijuma.
Racemsko jedinjenje (II) može da se sintetizuje pomoću postupaka poznatih u literaturi( J.Med. Chem., 17, 273-281 (.19-74)).
Početni stupanj razdvajanja obuhvata reakciju racem^ske smeše (II) sa D- ili L-vinskom kiselinom u etil acetatu kao rastvaraču Pogodno etil acetatni rastvarač sadrži od 0 do oko 6 tež. %fprvenstveno od 2 do 4 tež. %, još pogodnije oko 3 tež.%, vode. Prvenstveno je da se upotrebi D- ili L^vinska kiselina i jedinjenje (II) u oko ekvimolarnim odnosima. Dijastereoizomerne soli (-) 6-(4^aminofenil)-4,5^dihiđro-5-metil-3 C2H.)-piridazinona sa D-vinskom kiselinom ili odgovarajućim ( + ) 6-C4-aminof enil)-4 , 6-dihidro-5-metil^-3 (2H) piridazinonom saL-vinskom kiselinom kristališu iz etil acetata u dobrom prinosu. Kristalna dijastereoizomer-na so može da se filtrira i slobodna baza se oslobadja za-alkalisavanjem soli sa na pr., kalijum karbonatnim rastvo-rom ili amonijakom. Matična lužina može da se regeneriše posle filtracija i daljeg tretiranja u cilju da se regene-riše enantiomer koji nije prethodno uklonjen taloženjem. Tretiranje može da obuhvata na pr., hladjenje matične luži-ne i regeneraciju dobijene kristalne dijastereoizomerne soli.
Tipično, proizvod dobijen gore opisanim postupkom sadrži oko 90 tež.% željenog enantiomera jedinjenja (II). Čistoća proizvoda može da bude povećana do oko 96 tež.% prekristalisavanjem. Acetonitril je prvenstven rastvarač za prekristalizaciju. Na primer, proizvod koji je obogaćen u (-) enantiomeru se prekristalisava dodavanjem proizvoda u acetonitrilni rastvarač, refluksovanjem smeše i filtrira-njem taloga. Filtrat se koncentruje, ako je potrebno, i hladi se u cilju da kristališe (-) enantiomer jedinjenja
(II) .
Delimićno razdvajanje jedinjenja (JI) može da se postigne upotrebljavajući druge sisteme rastvarača nego etil acetat. Takvi rastvarači obuhvataju izopropanol, izo-butanol, izopropil acetat, butil acetat, aceton i acetonitril. Takodje upotreba drugih kiselina za razdvajanje nego D- ili L^-vinske kiselina može da dovede do parcijal-nog razdvajanja jedinjenja (II), na pr. , benzoeva kiselina ili sumporna kiselina. Medjutim, postupak upotrebe D- i L-vinske kiseline u etil acetatu ili vodenom etil acetatu kao rastvaraču obezbedjuje najveće optičke čistoće za jedinjenje (JI). (-) Enantiomer //4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-okso-3-piriđazinil)fenil/hidrazono/propandinitrila (I) se dobija iz 6^-(4^aminof enil)-4, 5-đihiđro-5-metil-3 (2H)-piriđazinona (II) koji se obogaćuje u (-) enantiomeru dopuštanjem da (II) reaguje sa natrijum nitritom i nitrilom malonske kiseline u kiselim uslovima kao što je opisano u EP 383449 BI. Tada se dobija jedinjenje (.1) koje je oboga-ćeno u (.-) enantiomeru.
Neznatna komponenta u delimićno obogaćenoj enantio-mernoj smeši jedinjenja (i) može da se profiltrira iz acetona ostavljajući ostatak glavne komponente u rastvoru. Ovo omo-gućava regeneraciju suštinski čistog enantiomera (I) iz matične lužine kristalizacijom.
Prema tome, ranije regenerisano jedinjenje (I) koje je obogaćeno u (-) enantiomeru se suspenduje u acetonu kao rastvaraču, koji prvenstveno sadrži do 2 tež.% vode. Smeša se refluksuje i talog se filtrira. Filtrat se tada koncen^truje, ako je potrebno, hladi do oko 0 - (-5)oC' Dobija se staloženi kristalan (-) enantiomer jedinjenja (,I) . Proizvod sadrži tipično više pd 99 tež. % željenog (-) enantiomera jedinjenja (I) .
Kristalografska čistoća gore dobijenog polimorfnog oblika I jedinjenja (I) može, ako se želi, da se poveća zagrevanjem dobijenog (-) enantiomera jedinjenja (I) na temperaturu od najmanje 70°C za vremenski period koji je potreban za obrazovanje kristalografski čistog polimorfnog oblika I. Pogodna temperature je tipično u granicama od 70 - 16 0°, prvenstveno 80 - 130°C. Vremenski period je tipično unutar granica od 1 - 48 sati, prvenstveno 4-24 sati. Ovo tretiranje može da bude deo postupka sušenja proizvoda i može da se izvodi u vakuumu.
Polimorfni oblik I (-)-//4-(1,4,5,6-tetrahiđro-4-metil-6-okso-3-piriđazinil)fenil/hidrazono/propandinitrila se karakteriše pomoću kristalografije X zracima. Difrakciona slika X zračenja praškastog uzorka polimorfnog oblika u 3-33 20° oblasti je prikazana na Slici 1, a kristalografski podaci u Tabeli 1.
Difrakciona slika je merana pomoću opreme za dif-rakciju X-zraka sprašenog uzorka (XRPD) (od engleskog X-ray powder diffraction), Siemens D 500 (Siemens AG, Karlsruhe, Germany).Sa bakarnom antikatodom za X zrake (.talasna duži-na 0.1541 nm) u obliku cevi koja je korišćena pri snazi od 40kV x 40 mA, Za difrakcionu analizu X zraka sprašenog uzorka, uzorci se dobijaju labavim presovanjem oko 500 mg praška do specifičnog cilindričnog oblika koji ima prečnik od 20 mm i visinu od približno 2 mm. Matematička procena difrakcionih slika se vrši pomoću Diffrac AT V3.1 softvare paketa. Glavne karakteristike difrakcionih slika kao 20 vrednosti i relativni intenziteti pikova su dati kao izlaz-ni podaci.
Vrednosti relativnog intenziteta mogu da variraju značajno zbog različite orijentacije kristala. Stoga, vrednosti relativnog intenziteta date u Tabeli 1 mogu da se smatraju samo kao reprezentativne, za na pr. ne-mikroni-zirani prašak.
Ovaj pronalazak obezbedjuje kompoziciju za oralnu primenu koja sadrži suštinski čist kristalni polimorfni oblik I levosimendana kao aktivnu komponentu zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem. Kompozicija prema ovom pronalasku obuhvata čvrste kompozicije u obliku, na pr., tableta, dražeja, kapsula, praškova i granula. Sadr-
žaj aktivnog jedinjenja u kompoziciji prema ovom pronalasku je uglavnom od oko 0.01 do 100%, prvenstveno od 0,1 do 20%, najpogodnije od 0.5 do 10% po težini. Uglavnom, levosimendan se primenjuje oralno na ljude u dozama od oko 0.1 do 10 mgrprvenstveno od 0.5 do 5 mg jednom ili više puta na dan u zavisnosti od starosti, telesne težine i stanja pacijenta.
Kompozicije prema ovom pronalasku mogu da se dobiju mešanjem suštinski čistog kristalnog polimorfnog oblika I levosimendana zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačima., Farmaceutski prihvatljivi nosači obuhvataju one koji se upotrebljavaju u standardnoj farmaceutskoj praksi i koji su kompatibilni sa aktivnom komponentom. Za oralnu primenu u obliku tablete pogodni nosači i ekscipijenti obuhvataju laktozu, kukuruzni škrob, magnezijum stearat, kalcijum fosfat i talk. Za oralnu primenu u obliku kapsula, korisni nosači i ekscipijenti obuhvataju laktozu, kukuruzni škrob, magnezijum stearat. i talk. Kapsule mogu da se dobiju meša-njem aktivne komponente sa nosačima i ekscipijentima i stavljanjem praškaste smeše u kapsule, na pr., tvrde žalatin-ske kapsule.Tablete moau da se dobiju mešanjem aktivne komponente sa nosačima i ekscipijentima i presovanjem praš-kaste smeše u tablete.
Sledeđi primeri su namenjeni da dalje ilustruju pronalazak bez ograničenja,
PRIMER 1. Farmaceutski primer
Tvrda želatinska kapsula veličine 3
PRIMER 2 Farmakokinetičk<a>studija
Proučavani su farmakokinetički parametri dva razli-čita polimorfa, (i) i (n) , levosimendana kod zdravih volontera posle jedne oralne doze od 2 mg levosimendan kapsule. Formulacije tvrdih želatinskih kapsula (veličine 3) A i B su bile sledeđe
Kapsula A: Kapsula B
Rezultati farmakokinetičkog proučavanja su prikazani u Tabeli 2 i 3. Mala vrednost Tmaxpokazuje brzu absorpciju leka u plazmu.
PRIMER 3. Dobijanje (-)-6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona
100 g raceraskog 6-(4-aminof enil)-4 ,5-dihiđro-5-metil-3(2H)-piridazinona se dodaje u 2997 ml etil acetata, 94.4 ml vode, 77.8 g D-vinske kiseline i 1.0 g soli D-vinske kiseline i (-) -6t- ( 4-aminof enil) -4 , 5^dihidro-5-metil-3 (2H) ^piridazinona pod azotom. Smeša se mesa na 25°C 1?5 sati. Smeša se zatim zagreva so 6 5°C i meša se 2 sata. Talog se filtrira topao i pere se sa 561 ml etil acetata. Talog se meša sa 400 ml vode i pH smeše se podesi na 9-10 sa NH^. Smeša se ohladi do 0°C
i meša se 2 sata.Talog se filtrira i pere tri puta sa 322 ml hladne vode i suši u vakuumu na 50°C, Prinos je bio 35 g i odnos (-/+) enantiomera 93/7%.<P>roizvod (35 g) se dalje dodaje u 777 ml acetonitrila i 2.0 g celita pod azotom. Talog se filtrira topao i pere se sa 33 ml acetonitrila koji se dodaje u filtrat. 253 ml acetonitrila se destiliše iz filtrata i preostala smeša se hladi do -5°C. Talog se filtrira, pere se sa 76 ml acetonitrila i suši u vakuumu na 50°C.
Prinos 24.5 g. Odnos (-/+) enantiomera 96/4%.
PRIMER 4. Dobijanje (-)-//4-(1,4,5,6-tetrahidro)-4-metil-6-okso-3-piridazinil)fenil/hiđrazono/propandinitrila
6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona dobijenog u prethodnom ^rimeru sa (-/+) razdvajanjem od 96/ 4 % se tretira sa natrijum nitritom i nitrilom malonske kiseline, kao što je opisano u Evropskom Patentu No. 383449 BI. 10 g dobijenog //4-(1,4,5,6-tetrahiđro-4-metil-6-okso-3-piridazinil)feni1/hidrazono/propandinitrila sa (-/' + ) razdvajanjem od 96/4 % dodaje se u 150 ml acetona, 0.9 ml vode,
0.2 g aktiviranog uglja i 0,4 g Celita. Smeša se refluksuje 1 sat filtrira topla. Talog se pere sa 10 ml acetona koji se
dodaje u filtrat. Filtrat se refluksuje 30 minuta. 61 ml acetona se destiliše iz filtrata i preostala smeša se hladi do 0 - (-5)°C, Smeša se filtrira i pere se sa 10 ml hladnog acetona. Kristalni proizvod se suši u vakuumu na 100°C § sati. Proizvod je sadržao 99 % željenog (.-) enantiomera i prinos je bio 6.8 mg. Proizvod je bio suštinski čist kristalni polimorfni oblik I.
Enantiomerne čistoće proizvoda odredjene su pomoću visoko rezolucione tečne hromatografije (HPLC). Enantiomeri jedinjenja (II) su odvojeni pumoću upotrebe hiralne hromato-graf ije na koloni celuloznog tipa (Chiralcel OJ 25 x 0.46 cm) Mobilna faza se sastojala od etanola. Brzina protoka je bila 0.5 ml/min. Enantiomeri jedinjenja (I) su odvojeni pomoću upotrebe -ciklodekstrin kolone /Cyc .obond I Beta, 4.6 x 250 mm). Mobilna faza se sastojala od 36% metanola u vodi puferovano do pH 6.0 sa 1% trietilamonijum acetatom. Brzina protoka je bila 0.8 ml/ min.
Claims (6)
1. Kompozicija za oralnu primenu koja sadrži suštinski čist kristalni polimorfni oblik I levosimendanaka©aktivnu komponentu zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, naznačena time, što se kristalni polimorfni oblik I levosimendana karakteriše difrakcionom slikom X zraka praškastog uzorka koja ima sledeđe položaje pikova:
2. Kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time, što je u obliku tableta, dražeja, kapsula,
praškova ili granula
3. Kompozicija prema zahtevu 1 ili 2, naznačena time, što je količina aktivne komponente u kompoziciji od 0.1 do 20 % po težini kompozicije.
4. Kompozicija prema zahtevu 3, naznačena time, što je količina aktivne komponente u kompoziciji od 0.5 do 10% po težini kompozicije.
5.Kompozicija prema bilo kojem od zahteva 1-4, naznačena time, što je količina aktivne komponente 0.1 do 10 mg.
6.Kompozicija prema bilo kojem od zahteva 1-5, naznačena time, što je farmaceutski prihvatljiv nosač laktoza
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI973804A FI973804A7 (fi) | 1997-09-26 | 1997-09-26 | Levosimendaanin oraalisia koostumuksia |
| PCT/FI1998/000753 WO1999016443A1 (en) | 1997-09-26 | 1998-09-24 | Oral compositions of levosimendan |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS49708B true RS49708B (sr) | 2007-12-31 |
Family
ID=8549609
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-177/00A RS49708B (sr) | 1997-09-26 | 1998-09-24 | Oralne kompozicije levosimendana |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6355269B1 (sr) |
| EP (1) | EP1014987B1 (sr) |
| JP (1) | JP4493840B2 (sr) |
| KR (1) | KR100762022B1 (sr) |
| CN (1) | CN1149994C (sr) |
| AR (1) | AR013519A1 (sr) |
| AT (1) | ATE260659T1 (sr) |
| AU (1) | AU732489B2 (sr) |
| BG (1) | BG64746B1 (sr) |
| BR (1) | BR9813213A (sr) |
| CA (1) | CA2304702C (sr) |
| CZ (1) | CZ294984B6 (sr) |
| DE (1) | DE69822172T2 (sr) |
| DK (1) | DK1014987T3 (sr) |
| EA (1) | EA001647B1 (sr) |
| EE (1) | EE03854B1 (sr) |
| ES (1) | ES2217580T3 (sr) |
| FI (1) | FI973804A7 (sr) |
| GE (1) | GEP20032943B (sr) |
| HR (1) | HRP20000171B1 (sr) |
| HU (1) | HUP0003757A3 (sr) |
| ID (1) | ID24486A (sr) |
| IL (1) | IL134802A (sr) |
| MX (1) | MXPA00002956A (sr) |
| MY (1) | MY118156A (sr) |
| NO (1) | NO320047B1 (sr) |
| NZ (1) | NZ503207A (sr) |
| PL (1) | PL190862B1 (sr) |
| PT (1) | PT1014987E (sr) |
| RS (1) | RS49708B (sr) |
| SI (1) | SI1014987T1 (sr) |
| SK (1) | SK283187B6 (sr) |
| TR (1) | TR200000635T2 (sr) |
| WO (1) | WO1999016443A1 (sr) |
| YU (1) | YU17700A (sr) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9606474D0 (en) * | 1996-03-27 | 1996-06-05 | Orion Yhytmo Oy | Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative |
| FI980902A7 (fi) | 1998-04-23 | 1999-10-24 | Orion Yhtymae Oyj | Levosimendaanin stabiileja koostumuksia |
| FI980901A7 (fi) | 1998-04-23 | 1999-10-24 | Orion Yhtymae Oyj | Levosimendaania säädellysti vapauttavia oraalisia koostumuksia |
| FI20000577A0 (fi) * | 2000-03-13 | 2000-03-13 | Orion Yhtymae Oy | Pyridatsinyylifenyylihydratsoneja |
| US9700866B2 (en) | 2000-12-22 | 2017-07-11 | Baxter International Inc. | Surfactant systems for delivery of organic compounds |
| US7037528B2 (en) | 2000-12-22 | 2006-05-02 | Baxter International Inc. | Microprecipitation method for preparing submicron suspensions |
| US7193084B2 (en) | 2000-12-22 | 2007-03-20 | Baxter International Inc. | Polymorphic form of itraconazole |
| US8067032B2 (en) | 2000-12-22 | 2011-11-29 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents |
| US6977085B2 (en) | 2000-12-22 | 2005-12-20 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron suspensions with polymorph control |
| US6884436B2 (en) | 2000-12-22 | 2005-04-26 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particle suspensions |
| WO2002055059A2 (en) | 2000-12-22 | 2002-07-18 | Baxter Int | Method for preparing submicron particle suspensions |
| US6951656B2 (en) | 2000-12-22 | 2005-10-04 | Baxter International Inc. | Microprecipitation method for preparing submicron suspensions |
| FI20010233A0 (fi) * | 2001-02-08 | 2001-02-08 | Orion Corp | Menetelmä sydämen vajaatoiminnan hoitoon |
| FI20011465A0 (fi) * | 2001-07-04 | 2001-07-04 | Orion Corp | Pyridatsinonijohdannaisen uusi käyttö |
| US20060003012A9 (en) | 2001-09-26 | 2006-01-05 | Sean Brynjelsen | Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems |
| CN1558755A (zh) | 2001-09-26 | 2004-12-29 | ���ع��ʹ�˾ | 通过分散和除去溶剂或液相制备亚微米大小的纳米颗粒 |
| US7112340B2 (en) | 2001-10-19 | 2006-09-26 | Baxter International Inc. | Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix |
| CN100428937C (zh) * | 2003-10-30 | 2008-10-29 | 北京海合天科技开发有限公司 | 左西孟旦冷冻干燥组合物 |
| US9000158B2 (en) | 2009-07-14 | 2015-04-07 | Cipla Limited | Process for preparing levosimendan and intermediates for use in the process |
| CN104418810A (zh) * | 2013-09-04 | 2015-03-18 | 北京博时安泰科技发展有限公司 | 一种左西孟旦的合成新路线 |
| CN103554032A (zh) * | 2013-11-12 | 2014-02-05 | 江苏正大清江制药有限公司 | 高光学纯度(-)-6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2h)-哒嗪酮的制备方法 |
| ITMI20132185A1 (it) * | 2013-12-23 | 2015-06-24 | Edmond Pharma Srl | Polimorfi di levosimendan |
| CN104987310A (zh) * | 2015-06-03 | 2015-10-21 | 青岛农业大学 | 左西孟旦的合成工艺 |
| CN111474289A (zh) * | 2019-10-31 | 2020-07-31 | 武汉嘉诺康医药技术有限公司 | 一种利用反相色谱分离分析左西孟旦中右西孟旦的方法 |
| EP4076398B1 (en) * | 2019-12-16 | 2026-02-18 | Tenax Therapeutics, Inc. | Levosimendan for treating pulmonary hypertension with heart failure with preserved ejection fraction (ph-hf-pef) |
| CN111548310B (zh) * | 2020-05-12 | 2021-07-02 | 成都欣捷高新技术开发股份有限公司 | 一种左西孟旦钠晶型及其制备方法 |
| CN111718299B (zh) * | 2020-07-23 | 2023-03-10 | 成都欣捷高新技术开发股份有限公司 | 一种左西孟旦钠晶型b及其制备方法 |
| US11760730B2 (en) * | 2021-01-11 | 2023-09-19 | Navinta, Llc | Process for the preparation of high purity Levosimendan |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8903130D0 (en) | 1989-02-11 | 1989-03-30 | Orion Yhtymae Oy | Substituted pyridazinones |
| GB2251615B (en) * | 1991-01-03 | 1995-02-08 | Orion Yhtymae Oy | (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]pro panedinitrile |
| GB2266841A (en) * | 1992-05-06 | 1993-11-17 | Orion Yhtymae Oy | Compounds for use as anti-ischemic medicaments |
| GB9606474D0 (en) | 1996-03-27 | 1996-06-05 | Orion Yhytmo Oy | Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative |
| GB9614098D0 (en) * | 1996-07-05 | 1996-09-04 | Orion Yhtymae Oy | Transdermal delivery of levosimendan |
-
1997
- 1997-09-26 FI FI973804A patent/FI973804A7/fi not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-09-21 MY MYPI98004329A patent/MY118156A/en unknown
- 1998-09-24 PT PT98946480T patent/PT1014987E/pt unknown
- 1998-09-24 SI SI9830645T patent/SI1014987T1/xx unknown
- 1998-09-24 CA CA002304702A patent/CA2304702C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-24 AU AU93506/98A patent/AU732489B2/en not_active Ceased
- 1998-09-24 HR HR20000171A patent/HRP20000171B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-09-24 CZ CZ2000919A patent/CZ294984B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-09-24 WO PCT/FI1998/000753 patent/WO1999016443A1/en not_active Ceased
- 1998-09-24 AT AT98946480T patent/ATE260659T1/de active
- 1998-09-24 KR KR1020007003095A patent/KR100762022B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-24 ES ES98946480T patent/ES2217580T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-24 RS YUP-177/00A patent/RS49708B/sr unknown
- 1998-09-24 EA EA200000360A patent/EA001647B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-09-24 TR TR2000/00635T patent/TR200000635T2/xx unknown
- 1998-09-24 EE EEP200000187A patent/EE03854B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-09-24 EP EP98946480A patent/EP1014987B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-24 JP JP2000513579A patent/JP4493840B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-24 BR BR9813213-0A patent/BR9813213A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-09-24 DK DK98946480T patent/DK1014987T3/da active
- 1998-09-24 IL IL13480298A patent/IL134802A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-09-24 MX MXPA00002956A patent/MXPA00002956A/es not_active IP Right Cessation
- 1998-09-24 PL PL339461A patent/PL190862B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-09-24 US US09/509,205 patent/US6355269B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-24 GE GEAP19985319A patent/GEP20032943B/en unknown
- 1998-09-24 SK SK384-2000A patent/SK283187B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-09-24 HU HU0003757A patent/HUP0003757A3/hu unknown
- 1998-09-24 CN CNB988094673A patent/CN1149994C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-24 ID IDW20000565A patent/ID24486A/id unknown
- 1998-09-24 AR ARP980104780A patent/AR013519A1/es active IP Right Grant
- 1998-09-24 DE DE69822172T patent/DE69822172T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-24 NZ NZ503207A patent/NZ503207A/en unknown
-
2000
- 2000-03-16 BG BG104250A patent/BG64746B1/bg unknown
- 2000-03-24 YU YU17700A patent/YU17700A/sh unknown
- 2000-03-27 NO NO20001585A patent/NO320047B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS49708B (sr) | Oralne kompozicije levosimendana | |
| RO111847B1 (ro) | Izomer optic al //4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil) - fenil/ hidrazono/propandinitrilului, procedeu de preparare a acestuia si intermediari pentru realizarea procedeului | |
| JP2007536245A (ja) | 重硫酸アタザナビルおよび新規形態の製造方法 | |
| IL101358A (en) | Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate its preparation and pharmaceutical composition containing it | |
| EP2143715B1 (en) | Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative | |
| HK113597A (en) | Nitrogen containing bicyclic derivatives, method for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| RU2192416C2 (ru) | Способ кристаллизации гидрохлорида 1-[2-(2-нафтил)этил]-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина, полученные кристаллические формы и фармацевтическая композиция | |
| JP2707012B2 (ja) | Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−３，３−ジフェニルプロピルアミン塩酸塩の結晶多形およびその製造方法 | |
| KR900003530B1 (ko) | L 또는 (s)-3-(3,4-디히드록시페닐)-2-메틸알라닌 에스테르의 결정성염의 제조 방법 | |
| HK1032001B (en) | Oral compositions of levosimendan | |
| CA2454774A1 (en) | Polymorph salt of a pyridazinone derivative for the treatment of arrythmia | |
| WO2006093041A1 (ja) | Ｎ－ベンジル－ｎ－エチル－２－（７－メチル－８－オキソ－２－フェニル－７,８－ジヒドロ－９ｈ－プリン－９－イル）アセトアミドの新規結晶 | |
| CN102459257A (zh) | 通过结晶优化活性药物成分的粒径的方法 | |
| JPH0466474B2 (sr) |