RS49711B - Postupak za dobijanje 1,4- dihidropiridina i jedinjenja koja se primenjuju u tom postupku - Google Patents

Postupak za dobijanje 1,4- dihidropiridina i jedinjenja koja se primenjuju u tom postupku

Info

Publication number
RS49711B
RS49711B YUP-285/00A YU28500A RS49711B RS 49711 B RS49711 B RS 49711B YU 28500 A YU28500 A YU 28500A RS 49711 B RS49711 B RS 49711B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
carried out
formula
dihydropyridine
ester
alkyl
Prior art date
Application number
YUP-285/00A
Other languages
English (en)
Inventor
Gunar Leo Karup
Herbert Fritz Preikschat
Soren Bols Pedersen
Original Assignee
A/S Gea Farmaceutisk Fabrik,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8103308&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS49711(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by A/S Gea Farmaceutisk Fabrik, filed Critical A/S Gea Farmaceutisk Fabrik,
Publication of YU28500A publication Critical patent/YU28500A/sh
Publication of RS49711B publication Critical patent/RS49711B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Postupak za dobivanje 1,4-dihidropiridina opšte formule I u kojoj R1 svaki, nezavisno jedan od drugog, označava H, Cl ili CF3, R2 označava H, C1-C6-alkil, C3-C6-cikloalkil ili aralkil, a n je 1 ili 2, ili njihovih kiselinskih adicionih soli, naznačen time, što obuhvata stupnjeve reagvanja acetala opšte formule II dobivenog Hančovom sintezom izvodjenom uz primenu jedinjenja koje sadrži grupu formule IV kao jednog od reaktanata u Hančovoj kondenzaciji u kojim formulama II i IV R3 i R4, koji mogu biti isti ili različiti, označavaju C1-C5-alkil, C3-C6-cikloalkil, aralkil ili zajedno predstavljaju -(CH2)m-, pri čemu je m jednako 2 ili 3, a R1 i R2 i n imaju gore data značenja, sa R5ONH2 ili njegovom kiselinskom adicionom soli, pri čemu R5 označava H, C3-C5-alkil, C1-C6-cikloalkil ili aralkil, tako da se dobije oksim opšte formule III u kojoj R1, R2, R5 i n imaju gore data značenja, i redukovanja formiranog oksima formule III tako da se dobija 1,4-dihidropiridin formule I, i, ako se to želi, pretvaranja jedinjenja formule I dobivenog u obliku slobodne baze u njegovu farmaceutski prihvatljivu kiselinsku adicionu so ili vice versa.- Prijava sadrži još 8 patentnih zahteva.

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na postupak za dobivanje nekih 1,4-dihidropiridina koji imaju amino-grupu vezanu za supstituent u položaju 2 1,4-dihidropiridinijum-prstena i njihovih farmaceutski prihvatljivih kiselinskih adicionih soli. Pored toga ovaj pronalazak se odnosi na nove intermedijere koji se primenjuju za tu svrhu.
Jedinjenja koja pripadaju ovoj klasi 1,4-dihidropiridina su pokazala aktivnost kao blokeri kanala kalcijuma i našla su primenu kao antiishemijski i antihipertenzivni agensi. Dalje, jedinjenja ove klase su primenjena u lečenju Raynaud-ovih sindroma.
Naročito pogodno jedinjenje ove klase 1,4-dihidropiridina je jedinjenje 3-etil-estar 5-metil-estra 2-(2-aminoetoksimetil)-4-(2-hlorfenil)-6-metil-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilne kiseline koje je poznato kao pod generičkim imenom amlodipin.
EP 0 089 167 B otkriva neke 1,4-dihidropiridine koji sadrže amino-grupu vezanu za položaj 2, između ostalog amlodipin, i njihovo dobivanje.
Prema pomenutom patentu 1,4-dihidropiridini se dobivaju uklanjanjem grupe koja štiti amino-grupu iz odgovarajućeg 1,4-dihidropiridina koji ima zaštićenu amino-grupu ili redukcijom odgovarajućeg azido-jedinjenja u amin. Kako ovi 1,4-dihidropiridini koji imaju zaštićenu amino-grupu tako i ova azido jedinjenja se dobivaju pomoću dobro poznate Hančove sinteze.
U primeru 11 gore pomenutog patenta se utvrđuje ukupni prinos od samo 1% za dobivanje amlodipin-maleata polazeći sa reakcijom 2-azido-etanola sa etil-4-hlor-acetoacetatom, dok se ukupni prinos od 8,8% otkriva u kasnijoj publikaciji ovih pronalazača patenta EP 0089167B, tj. uJ. Med. Chem.29(1986) 1696-1702, videti naročito str. 1700-1701.
Ukupni prinos za alternativni postupak nije dat u
tom patentu i ne može se izračunati na osnovu informacije date u njemu. Međutim, delom izračunat na osnovu prinosa koje su saopštili drugi autori koji su reprodukovali ovaj postupak, izgleda da je ukupni prinos reda veličine 12-20%, polazeći sa reakcijom 2-ftalimidoetanola sa etil-4-hloracetoacetatom i završavajući sa uklanjanjem zaštitne grupe i dobivanjem maleatne soli.
Ovaj pronalazak daje postupak kojim se 1,4-dihidropiridini mogu dobiti sa većim ukupnim prinosom. Dalje je izbegnuta primena potencijalno eksplozivnih azidnih polaznih materija (videti, npr.Chem. Ind.10(1986) 337) .
Postupkom prema ovom pronalasku 1,4-dihidropiridini se dobivaju polazeći od acetalnog intermedijera koji se reaguje sa hidroksilaminom ili njegovim derivatom tako da se proizvede oksimski intermedijer koji se redukuje dajući željeni 1,4-dihidropiridin, opciono kao njegovu farmaceutski prihvatljivu kiselinsku adicionu so. Ovim se 1,4-dihidropiridini mogu dobiti u odličnim prinosima. Npr., amlodipin-maleat je dobiven sa prinosom od oko 62% računato na acetalni intermedijer.
Dalje, sam ovaj acetalni intermedijer se može dobiti sa odličnim prinosom pomoću Hančove sinteze, kao što je opisano u sledećem opisu. Tako je amlodipinski acetalni intermedijer dobiven sa prinosom od 42% polazeći sa reakcijom 2,2-dietoksietanola sa etil-4-hloracetoaceta-tom, pri čemu je dobiven ukupni prinos amlodipin-maleata od 29% računat na 2,2-dietoksietanol.
CA 2.188.071 A otkriva postupak za dobivanje derivata 1,4-dihidropiridina, između ostalog amlodipina, reduktivnom aminacijom odgovarajućeg aldehida uz primenu amonijum-acetata i natrijum-cijanborhidrida u protičnom rastvaraču kao što je metanol, ili reakcijom aldehida sa hidroksilamin-hidrohloridom i bazom dajući odgovarajući oksim čemu sledi redukcija sa amonijum-formijatom u metanolu u prisustvu paladijum-hidroksida na uglju.
U CA 2.188.071 A se iznosi da se derivati dihidropiridina formiraju u dobrim prinosima primenjujući lako raspoložive prekursore, i da je ukupni prinos daleko veći nego u ranijoj praksi, tj. iznosi 46% za amlodipin. Ovaj prinos, međutim, izgleda da je računat na jedinjenje, 3-etil-estar 5-metil-estra 4-(2-hlorfenil)-2-(2,3-dihidroksipropoksimetil)-1,4-dihidro-6-metil-3,5-piridin-dikarboksilne kiseline, koje je u CA 2.188.071 A označeno sa IC. Ali kako ovo jedinjenje već uključuje 1,4-dihidro-piridinski prsten, »ukupni« prinos računat na ovoj osnovi ne može se porediti sa gore ukazanim ukupnim prinosima.
Izračunavanje na uporedljivoj osnovi, tj. na bazi
jedinjenja koje reaguje sa etil-4-hloroacetoacetatom, tj. jedinjenja 2,2-dimetil-[l, 3]dioksolan-4,5-dimetanola, daje prinos aldehidnog intermedijera od oko 15% rezultujući u ukupnom prinosu amlodipina od oko 7%, tj. nekoliko puta manjem od ukupnog prinosa od 29% koji je dobiven preko(via)acetalnog intermedijera koji se primenjuje kao polazna materija u postupku datom ovim pronalaskom.
Takođe prinosi, koji su dobiveni pretvaranjem aldehidnog intermedijera u amlodipin pomoću postupka prema CA 2.188.071 A (oko 48% reduktivnom aminacijom i oko 43% pretvaranjem preko(via)oksima), daleko su ispod prinosa od oko 62%, koji je dobiven pomoću postupka prema ovom pronalasku primenjujući acetalni intermedijer kao polaznu materiju, pri čemu ovaj prinos još uključuje dobivanje maleatne soli.
Uzgredno CA 2.188.071 A otkriva jedan acetal, tj. jedinjenje 3-etil-estar 5-metil-estra 4-(2-hlorfenil)-2-(2, 2-dimetoksi-etoksimetil)-1,4-dihidro-6-metil-3,5-piridindikarboksilne kiseline, kao i njegovo dobivanje iz 2,2-dimetoksietanola i 3-etil-estra 5-metil-estra 2-(2-hlormetil)-4-(2-hlorfenil)-1,4-dihidro-6-metil-3,5-piridindikarboksilne kiseline i njegovo pretvaranje u bicikličnu strukturu formirajući oksazinski prsten sa azotnim atomom piridina (uporedi primere 11 i 12). Međutim, nisu otkriveni (obelodanieni) ni njegovo pretvaranje u odgovarajući oksim ni njegovo dobivanje Hančovom sintezom. Nema pomena ni o bilo kakvoj mogućoj priraeni ovog jedinjenja kao intermedijera u dobivanju amlodipina.
CA 2.188.071 A takođe uključuje opštu formulu XX za acetal, ali ova formula obuhvata dva nedefinisana supstituenta, Rioi Ru, i prema tome se ne može smatrati kao anticipiraj uče otkriće nekog specifičnog acetala. Dalje, nisu otkriveni (obelodanjeni) ni pretvaranje acetala u odgovarajući oksim ni njegovo dobivanje Hančovom sintezom. Nema pomena ni o bilo mogućoj primeni ovog acetala kao intermedijera u dobivanju amlodipina ili nekog drugog 1,4-dihidropiridina koji ima supstituent sa amino-grupom u položaju 2 1,4-dihidropiridinijum-prstena.
EP 225 175 A2 otkriva pravi broj derivata 1,4-dihidropiridina i različitih postupaka za njihovo dobivanje. Amlodipin nije među ovim otkrivenim derivatima. Jedan od otkrivenih postupaka je postupak za dobivanje derivata 1,4-dihidropiridina, koji kao i jedinjenja dobivena prema postupku datom ovim pronalaskom, ima (2-aminoetoksi)metil-supstituent u poOložaju 2, ali se razlikuje od pomenutih jedinjenja jer ima fluormetil-supstituent u položaju 6. Derivat 1,4-dihidropiridina se dobiva redukcijom odgovarajućeg oksima koji se sa svoje strane dobija reakcijom odgovarajućeg acetala sa hidroksilaminom.
Međutim, EP 22.5 175 A2 ne pominje ništa o tome da se acetal direktno dobiva Hančovom sintezom i još manje pominje naročite prednosti koje se time mogu dobiti.
Nasuprot tome acetal se dobija iz odgovarajućeg brommetil-supstituisanog derivata 1,4-dihidropiridina koji je dobiven reakcijom odgovarajućeg metil-supstituisanog derivata 1,4-dihidropiridina sa piridinijum-perbromidom, postupkom koji bi, zbog sporednih reakcija, bio nepogodan za dobivanje acetala koji se koristi u postupku prema ovom pronalasku.
Otuda se može zaključiti da primena acetalnog intermedijera u dobivanju posebnih 1,4-dihidropiridina koji se dobivaju pomoću postupka prema ovom pronalasku daje suštinske prednosti u odnosu na raniju praksu i ne može se smatrati očiglednom sa njenog aspekta.
Prema tome, ovaj pronalazak daje inventivni postupak za dobivanje 1,4-dihidropiridina opšte formule I
u kojoj
R<1>svaki, nezavisno jedan od drugog, označava H, Cl ili CF3,
R<2>označava H, Ci-C5-alkil, C3-C6-cikloalkil ili aralkil, i
n je 1 ili 2,
ili njihovih kiselinskih adicionih soli,
naznačen time, što obuhvata stupnjeve reagovanja acetala opšte formule II
u kojoj
R<1>,R<2>i n imaju gore data značenja, i
R<3>iR<4>, koji mogu biti isti ili različiti, označavaju Ci-C5-alkil, C3-C6-cikloalkil, aralkil ili zajedno predstavljaju -(CH2)m-, pri čemu je m jednako 2 ili 3,
sa
ili njegovom kiselinskom soli,
pri čemu
R<5>označava H, Ci-C5-alkil, C3-C6-cikloalkil ili aralkil,
tako da se dobije oksim opšte formule III
u kojoj
R1,R2,R<5>i n imaju<g>ore data značenja, i redukovanje formiranog oksima formule III tako da se dobije 1,4-dihidropiridin formule I, i, ako se to želi, pretvaranje jedinjenja formule I dobivenog u obliku slobodne baze u njegovu farmaceutski prihvatljivu kiselinsku adicionu so ili obrnuto.
Reakcija acetala formule II sa R<5>ONH2ili nekom njegovom kiselinskom adicionom soli dajući oksim formule III se vrši u odgovarajućem rastvaraču, kao što je neki alkoholni rastvarač koji obuhvata niži alkanol, kao što je metanol, etanol ili izopropanol, npr., u smeši sa vodom. U sadašnjem pogodnom oličenju vodeni rastvor R50NH2-hi"drohlorida se spaja sa rastvorom acetala u metanolu i smeša se zagreva da refluksuje u toku pogodnog perioda, kao što je 2-8 sati, obično oko 4 sata.
Redukcija oksima formule III u željeni 1,4-dihidropiridin formule I se vrši uz primenu pogodnog redukcionog sredstva odabranog između brojnih redukcionih agenasa koji su poznati za redukciju oksima u amine, vidi, npr., preglede date u R. C. Larock, »Comprehensive Organic Transformations«, VCH Publishers (1989) str. 424, Houben-Weyl: »Methoden der Organischen Chemie«, vol. E16d, deo 2
(1992) str. 884-8 93 i Houben-Weyl: »Methoden der Organischen Chemie«, vol. XI/1 (1957) str. 495-504.
Prema jednom naročitom oličenju ovog pronalaska, ova redukcija se vrši pomoću katalitičke hidrogenizacije, pogodno uz primenu katalizatora od plemenitog metala, kao što je platina ili paladijum, ili Raney-nikl katalizatora. Ova redukcija se pogodno vrši pod kiselim uslovima.
U jednom sadašnjem pogodnom oličenju redukcija se vrši pomoću katalitičke hidrogenzizacije u sirćetnoj kiselini uz primenu paladijuma na uglju kao katalizatora.
Prema drugom, iako manje pogodnom oličenju ovog pronalaska, redukcija se vrši uz primenu natrijum-borhidrida/nikl-hlorid-hidrata kao redukcionog agensa.
Kao drugi primeri katalizatora koji bi se mogli primeniti za ovu svrhu mogu se pomenuti sledeći katalizatori: natrijum-borhidrid u kombinaciji sa drugim jedinjenjima, kao što su titan(IV)-hlorid ili molibden(III)-hlorid, litijumaluminijum-hidrid ili cink u prahu.
Jedinjenje formule I koje je dobiveno kao slobodna baza može se, ako se to želi, pretvoriti u njegovu farmaceutski prihvatljivu kiselinsku adicionu so ili obrnuto(vice versa) .Primeri takvih farmaceutski prihvatljivih kiselinskih adicionih soli su hidrohloridi, hidrobromidi, sulfati, fosfati ili kiseli fosfati, acetati, maleati, fumarati, bezilati, laktati, tartarati, citrati i glukonati. Naročito su pogodne maleatne i bezilatne soli.
Sa izuzetkom jedinjenja 3-etil-estra 5-metil-estra 4-(2-hlorfenil)-2-(2,2-dimetoksi-etoksimetil)-1,4-dihidro-6-metil-3,5-piridin-dikarboksilne kiseline, acetali formule II su nova jedinjenja i kao takva predstavljaju naročiti aspekt ovog pronalaska.
Specifična grupa acetala prema ovom pronalasku su jedinjenja opšte formule II
u kojoj
R<1>svaki, nezavisno jedan od drugog, označava H, Cl ili CF3,
R<2>označava H, d-C5-alkil, C3-C6-cikloalkil ili aralkil,
R<3>iR<4>, koji mogu biti isti ili različiti, označavaju Ci-C5-alkil, C3-C6-cikloalkil, aralkil ili zajedno predstavljaju -(CH2)B- pri čemu je m jednako 2 ili 3, i
n je 1 ili 2,
uz uslov da kada R<2>označava H i nijedan R<1>nije CF3, tadasuR<3>iR<4>različiti od metila.
Pogodna grupa acetala opšte formule II je predstavljena jedinjenjima u kojima n iznosi 1, R<1>je hlor u položaju 2 fenil-prstena, R<2>je H i R<3>iR<4>,koji mogu biti isti ili različiti, označavaju C2-Cs-alkil.
Naročito je pogodno jedinjenje 3-etil-estar 5-metil-estra 4-(2-hlorfenil)-2-(2,2-dietoksi-etoksimetil)-6-metil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilne kiseline.
Acetali formule II mogu se dobiti direktno Hančovom sintezom i stvarno su pomoću ove sinteze dobiveni u odličnom prinosu.
Prema tome, u pogodnom oličenju postupka datog ovim pronalaskom acetal formule II se dobiva Hančovom sintezom koja se vrši uz primenu jedinjenja koje sadrži grupu formule
u kojoj
R<3>iR<4>imaju gore data značenja, kao jednog od reaktanata u Hančovoj kondenzaciji.
U principu se Hančova sinteza vrši reagovanjem aldehida sa<p->keto-estrom i estrom aminokrotonske kiseline kao što je ilustrovano u sledećoj shemi 1:
Međutim, kao što je poznato u praksi, moguće su različite modifikacije ove Hančove sinteze.
Umesto izvođenja ove reakcije u jednom stupnju kao što je gore ilustrovano, sinteza se može vršiti uz primenu prethodno formiranih intermedijera, npr., kao što je ilustrovano u sledećim shemama 2, 3 i 4:
Kao što će to proceniti osoba verzirana u ovoj oblasti tehnike gornje sheme su samo primeri i mogu se načiniti druge modifikacije Hančove sinteze bez odstupanja od opsega i duha ovog pronalaska.
U jednom daljem pogodnom oličenju postupka prema ovom pronalasku, Hančova sinteza, ili najmanje jedan njen stupanj, vrši se u rastvaraču koji može formirati azeotrop sa vodom, naročito u toluenu, benzenu ili ksilenu. Ovim se u toku reakcije voda nastala u reakciji može udaljiti kao azeotrop sa rastvaračem.
Neki od oksima formule III su nova jedinjenja i kao takva predstavljaju naročiti aspekt ovog pronalaska.
Jedini oksimi formule III koji su specifično otkriveni u CA 2.188.071 A su jedinjenje 3-etil-estar 5-metil-estra 4-(2-hlorfenil)-2-(2-hidroksiimino-etoksi-metil)-6-metil-l,4-dihidropiridin-3, 5-dikarboksilne kiseline i odgovarajuće 2-metoksiimino-jedinjenje.
Prema tome pronalazak se takođe odnosi na oksime opšte formule III
u kojoj
R<1>svaki, nezavisno jedan od drugog, označava H, Cl ili CF3,
R<2>označava H, Ci-C5-alkil, C3-C6-cikloalkil ili aralkil,
R<5>označava H, Ci-C5-alkil, C3-C6-cikloalkil ili aralkil, i
n je 1 ili 2,
sa izuzetkom jedinjenja 3-etil-estra 5-metil-estra 4-(2-hlorfenil)-2-(2-hidroksiimino-etoksimetil)-6-metil-
1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilne kiseline i 3-etil-estra 5-metil-estra 4-(2-hlorfenil)-2-(2-metoksiimino-etoksimetil)-6-metil-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilne kiseline.
Naročita grupa jedinjenja formule III prema ovom pronalasku su jedinjenja u kojima
R<1>svaki, nezavisno jedan od drugog, označava H, Cl ili CF3,
R<2>označava H, Cj.-Cs-alkil, C3-C6-cikloalkil ili aralkil,
R<5>označava H, Ci-Cs-alkil, C3-Ce-cikloalkil ili aralkil, i
n je 1 ili 2,
uz uslov da kada R2 označava H i nijedan R1 nije CF3, tada je R<5>C3-C6~cikloalkil ili aralkil.
U ovoj specifikaciji i zahtevima, definicija Ci-C5-alkil uključuje linearne i račvaste alkil-grupe kao štoSu metil, etil, propil, uključujući n-propil i izopropil, butil, uključujući n-butil, se/c-butil i terc-butil i pentil, uključujući n-pentil i terc-pentil. Definicija C3-C6-cikloalkil uključuje ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil, i definicija aralkil uključuje grupe koje imaju fenil- ili naftil-grupu, naročito fenil-grupu, kao aril-deo molekula i Ci-C5-alkil grupu, kao što je gore definisana, kao alkil-deo molekula, pri čemu je benzil-grupa naročito pogodna aralkil-grupa.
Ovaj pronalazak će u daljem biti ilustrovan pomoću specifičnih primera koji se, međutim, ni u kojem slučaju ne mogu smatrati kao bilo kakvo ograničenje opsega ovog pronalaska.
Primeri
Dobivanje polaznih materija
Primar A.Etil- estar 4-( 2, 2- dietoksi- etoksi)- 3-
oksobuterne kiseline ( 1)
□ mešanu suspenziju od 58,8 g (1,47 mol) 60%-nog natrijum-hidrida u 600 ml anhidrovanog tetrahidrofurana, uz mešanje i ukapavanje, dodavan je rastvor od 94 g (0,7 mol) 2,2-dietoksietanola u 160 ml tetrahidrofurana tako da je temperatura održavana ispod 40°C. Posle završetka dodavanja reakciona smeša je mešana još 30 minuta. Zatim je ukapavanjem u toku 3 sata dodavano 115 g (0,7 mol) etil-4-hloracetoacetata u 500 ml anhidrovanog tetrahidrofurana tako da je temperatura održavana između 10°C i 40°Crprvenstveno oko 20°C. Smeša je mešana preko noći pri sobnoj temperaturi. Zatim je ukapavanjem dodato 90 mi etanola i smeša je sipana u 900 g leda posle čega je pH podešen na vrednost 6 pomoću hlorovodonične kiseline. Organska faza je odvojena i osušena iznad MgS04. Tetrahidrofuran je isparen i produkt je odvojen iz uljnog sloja u levku za odvajanje. Zatim je produkt rastvoren u toluenu i prečišćen filtriranjem kroz kratku kolonu silikagela. Toluen je isparen, ostavljajući produkt kao svetio žuto ulje. Produkt je prečišćen destilacijom u vakuumu.
Prinos: 130,9 g (71,4%).
t.klj. 112-114°C pri 0,2 mm Hg.
Elementarna analiza:
izračunato: C 54,9%, H 8,5%
nađeno: C 54,48%, H 8,7%
IR-spektar : 2986, 1726, 1748, 1119, 1067 cm"<1>(između pločica KBr).
NMR-spektar: 250 MHz,<l>H-NMR (CDC13) (8 ppm) :
4, 646 (t, H, CH) , 4,286 (s, 2H, CH2) , 4,224 (s, 2H, CH2) , 3,708 (q, 2H, CH2) , 3, 568 (q, 2H, CH2) , 3,556 (d, 2H, CH2), 1,30 (t, 3H, CH3), 1,21 (m, 6H, CH3) .
Primar B.Etil- estar 3-( 2- hlorfenil)- 2- T2-( 2, 2-
dietoksi- etoksi)- acetill- akrilne kiseline( cis-itrans -
izomer) ( 2)
Rastvor od 53 g (0,38 mol) 2-hlorbenzaldehida, 98 g (0,38 mol) etil-estra 4-(2,2-dietoksi-etoksi)-3-oksobuterne kiseline (1) i 6 ml piperidina u 1600 ml toluena refluksovan je u Din-Štarkovoj aparaturi za odvajanje vode u toku 4 sata dok nije izdvojeno 6,2 ml vode (teorijska količina 6,5 ml). Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i dva puta ispirana sa po 200 ml vode, zatim sa 500 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum-bisulfita i najzad sa 200 ml vode. Smeša je osušena iznad MgSO«i toluen je isparen dajući produkt u obliku tamnocrvenog ulja.
Prinos 99,3 g (67,9%).
Elementarna analiza:
izračunato: C 59,3%, H 6,5%, Cl 9,2%
nađeno: C 59,41%, H 7,11%, Cl 9,2%.
IR-spektar : 2977, 2931, 1725, 1617, 1443, 1375, 1253, 1121, 1057, 760 cm"<1>(između pločica KBr).
NMR-spektar: 500 MHz,<1>H-NMR (CDCI3) (5 ppm) :
smeša geometrijskih izomera
8,07, 7, 97 (2s,cis, trans,IH, CH) , 7,48-7,12 (m, 4H, ArH), 4,656, 4,576 (2t,cis, trans,2H, CH), 4,3 (dd, 2H, CH2), 4,154 (m , 2H, CH2) , 3, 682 (s, 2H, CH2) , 3,53 (m, 4H, CH2), 1, 324 (t, 3H, CH3) , 1,184 (m, 6H, CH3) .
Primar C.Etil- estar 3- amino- 4-( 2, 2- dietoksi-
etoksi) - but- 2- enove kiseline ( 3)
Smeša od 26,2 g (0,1 mol) etil-estra 4-(2,2-dietoksi-etoksi)-3-oksobuterne kiseline (1) i 8,47 g (0,11 mol) amonijuraacetata u 75 ml etanola refluksovana je u toku 60 minuta. Etanol je isparen i dobiveni sirov etil-estar 3-amino-4- (2,2-dietoksi-etoksi)-but-2-enove kiseline je rastvoren u 100 ml toluena i dva puta ispiran sa po 75 ml vode. Organska faza je uparena i sirov produkt je destilovan u vakuumu dajući čisto jedinjenja u obliku bezbojne tečnosti.
T.klj. 130-131°C pri 0,3 mm Hg.
Prinos: 23,0 g (88%).
Elementarna analiza:
izračunato: C 55,2%, H 8,9%, Cl 5,4%
nađeno: C 55,91%, H 8,9%, Cl 5,4%.
IR-spektar : 3445, 3336, 2976, 2930, 1669, 1622, 1564, 1445, 1367, 1286, 1162, 1116, 1065, 788 cm"<1>.
NMR-spektar: 250 MHz,<X>H-NMR (CDC13) (8 ppm): (tautomer imina) 4,632 (t, H, CH), 4,512 (širok s, H, NH), 4,112
(q, 2H, CH2) , 4,102 (s, 2H, CH2), 3,705 (q, 2H, CH2) , 3, 576 (q, 2H, CH2) , 3, 508 (d, 2H, CHZ) , 1,266 (m, 9H, CH3) .
FAB-MS: 261 [MH<+>], 216, 170.
Primar Dl.3- Etil- estar 5- metil- estra 4-(2-
hlorfenil)- 2- ( 2, 2- dietoksi- etoksimetil)- 6- metil- l, 4-
dihidropiridin- 3, 5- dikarboksilne kiseline ( 4)
Smeša od 83 g (0,218 mol) etil-estra 3-(2-hlor-fenil) -2-[2- (2, 2-dietoksi-etoksi)-acetilj-akrilne kiseline (cis- i trans-izomer) (2) i 25 g (0,218 mol) metil-3-aminokrotonata u 800 ml toluena refluksovana je u aparaturi sa Din-Štarkovim nastavkom za odvajanje vode u toku 30 sati. Toluen je isparen dajući 104 g sirovog produkta (čistoće 70% prema HPLC) u obliku tamnocrvenog ulja. Sirov produkt je hromatografisan na silikagelu uz primenu smeše toulen-etilacetat 20:1 kao eluensa. Odgovarajuće frakcije su spojene dajući produkt (čistoće 95-98% prema HPLC) u obliku svetložute staklaste materije, koja je kristalisala nakon nekoliko dana stajanja.
Prinos: 56,6 g (53,9%).
T.t. 64-67°C.
Elementarna analiza:
izračunato: C 59,8%, H 6,7%, N 2,9%, Cl 7,4% nađeno: C 59,59%, H 7,14%, N 2,76%, Cl 7,5%.
IR-spektar : 3349, 2977, 2931, 1692, 1646, 1611, 1482, 1208, 1163, 1100, 1060, 757 cm-<1>(KBr).
NMR-spektar: 500 MHz,<X>H-NMR (CDC13) (8 ppm) :
7,41 (širok s, IH, NH), 7,08-7,39 (m, 4H, ArH), 5,42 (s, IH, CH), 4, 774 (dd, 2H, CH2) , 4, 684 (t, IH, CH), 4,04 (q, 2H, CH2), 3,74 (m, 2H, CH2) , 3,61 (s, 3H, CH3) , 3,58 (s, 4H, CH2), 2,35 (s, 3H, CH3) , 1,26 (dt, 6H, CH3), 1,176 (dt, 3H, CH3) .
FAB-MS: 482 [MH<+>], 481 [M<*>], 370 [M<+->C6H«C1].
PrimarD2.3- Etil- estar 5- metil- estra 4-( 2- hlor-
fenil) - 2-( 2, 2- dietoksi- etoksimetil)- 6- metil- l, 4- dihidropiridin- 3, 5- dikarboksilne kiseline ( 4)
26,13 g (0,1 mol) etil-estra 3-amino-4-(2,2-dietoksi-etoksi)-but-2-enove kiseline (3) i 23,90 g (0,1 mol) metil-estra 2-acetil-3-(2-hlorfenil)-akrilne kiseline rastvoreno je u 200 ml toluena i refluksovano u aparaturi sa Din-Štarkovim nastavkom za odvajanje vode u toku 26 sati. Toluen je isparen dajući sirov produkt (čistoće 88% prema HPLC) u obliku žutog ulja, koje je preko noći postalo polukristalno. Ovaj polukristalni produkt je snažno mešan sa heksanom u toku nekoliko sati. Dobiveni kristalni produkt je odfiltrirann i osušen dajući 28 g čistog produkta. Heksan je isparen i ostatak je hromatografisan na silikagelu uz primenu smeše toluen-etilacetat 20:1 kao eluensa. Odgovarajuće frakcije su spojene dajući produkt (čistoće 95-98% prema HPLC) u obliku svetložute staklaste materije, koja je mešana nekoliko časova sa heksanom. Posle filtriranja i sušenja ova materija je dala daljih 8,30 g čistog produkta.
Spojeni prinos: 36,3 g (75,3%).
T.t. 64-67°C.
Elementarna analiza:
izračunato: C 59,8%, H 6,7%, N 2,9%, Cl 7,4% nađeno: C 59,59%, H 7,14%, N 2,76%, Cl 7,5%.
IR-spektar : 3349, 2977, 2931, 1692, 1646, 1611, 1482, 1208, 1163, 1100, 1060, 757 cm-<1>(KBr).
NMR-spektar: 500 MHz<1>H-NMR (CDC13) (8 ppm) :
7,41 (širok s, IH, NH), 7,08-7,39 (m, 4H, • ArH), 5,42 (s, IH, CH), 4,774 (dd, 2H, CH2) , 4, 684 (t, IH, CH), 4,04 (q, 2H, CH2) , 3,74 (m, 2H, CH2) , 3,61 (s, 3H, CH3) , 3,58 (s, 4H, CH2) , 2,35 (s, 3H, CH3) , 1,26 (dt, 6H, CH3) , 1,176 (dt, 3H, CH3) .
FAB-MS: 482 [MH<+>], 481 [M<+>], 370 [M<+->C6H4C1].
Primar E.3- Etil- estar 5- metil- estra l- benzil- 4-( 2-
hlorfenil)- 2-( 2, 2- dietoksi- etoksimetil)- 6- metil- l, 4-
dihidropiridin- 3, 5- dikarboksilne kiseline ( 7)
Smeša od 9,6 g (0, 025 mol) etil-estra 3-(2-hlor-fenil) -2-[2- (2,2-dietoksi-etoksi) -acetil]-akrilne kiseline(cis-i trans-izomera) (2) i 5,12 g (0,025 mol) metil-3-benzilaminokrotonata u 250 ml toluena refluksovana je u aparaturi sa Din-Štarkovim nastavkom za odvajanje vode u toku 48 sati. Toluen je isparen dajući 14 g sirovog produkta (čistoće 68%) u obliku tamnocrvenog ulja. Ovaj sirov produkt je hromatografuisan na silikagelu uz primenu hloroforma kao eluensa. Odgovarajuće frakcije su spojene dajući produkt (čistoće 95-98%) u obliku svetlosmeđeg ulja.
Prinos: 7,8 g (55%) .
Elementarna analiza:
izračunato: C 65,1%, H 6,7%, N 2,4%, Cl 6,2% nađeno: C 64,38%, H 7,06%, N 2,34%, Cl 6,4%.
FAB-MS: 572 [MH<+>], 571 [M<+>].
PrimerF. 2, 2- Dietoksi- etanol
302,6 (8 mol) natrijum-borhidrida je dodato uz mešanje u 2 litra 1,2-dimetoksietana (monoglima) posle čega je ukapavanjem dodavan rastvor od 704,8 g (4 mol) etil-dietoksiacetata rastvorenog u 4 litra etanola u toku 4 sata tako da je temperatura održavana ispod 50°C. Smeša je zatim zagrevana da refluksuje u toku 3 sata. Zatim je odestilovan 1 litar etanola i ukapavanjem dodato 4 litra vode dok su preostali etanol i potom 1,2-dimetoksietan udaljeni destilacijom. Za vreme dodavanja vode formiran je bogat talog koji se rastvorio pri kraju dodavanja.
Smeša je ohlađena u kupatilu sa ledom i u njoj je uz mešanje rastvoreno 600 g kalijum-karbonata. Smeša je ekstrahovana sa 2 litra dietiletra i potom osušena iznad MgSCu. Dietiletar je isparen a sirov produkt je destilovan u vakuumu pri 75-7 6°C (15 mm Hg) .
Prinos: 475,8 g (88,7%).
Elementarna analiza:
izračunato: C 53,7%, H 10,5%
nađeno: C 53,11%, H 10,57%.
IR-spektar : 3441, 2976, 2931, 2883, 1445, 1374, 1345, 1235, 1163, 1134, 1073 cm"<1>(između KBr pločica).
Primari koji iluatruju postupak prema ovom pronalaska
Primar1. 3- Etil- estar 5- metil- estra 2-( 2- amino-
etoksimetil)- 4-( 2- hlorfenil)- 6- metil- l, 4- dihidropiridin-3, 5- dikarboksilne kiseline, maleat, amlodipin maleat
A. 3- Etil- estar 5- metil- estra 4-( 2- hlorfenil)- 2-( 2-
hidroksiimino- etoksimetil)- 6- metil- l, 4- dihidropiridin-3, 5- dikarboksilne kiseline ( 5)
2,4 g (5 mmol) 3-Etil-estra 5-metil-estra 4-(2-hlor-fenil) -2-(2,2-dietoksi-etoksimetil)-6-metil-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilne kiseline (4) rastvoreno je u 75 ml metanola. Dodato je 20 ml 0,5 M rastvora hidroksilamin-hidrohlorida u vodi i smeša je refluksovana u toku 4 sata. Metanol je isparen i dodato je 75 ml hloroforma. Organska faza je dva puta ispirana sa po 75 ml vode i zatim osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata. Hloroform je isparen ostavljajući sirov produkt koji je mešan nekoliko sati sa 40 ml petroletra t.klj. 60-80°C i 10-15 ml toluena. Nastali talog je odfiltriran i zatim ispiran petroletrom dajući produkt u obliku belog praha.
Prinos: 1,40 g (66,2%).
T.t. 159-160°C.
Elementarna analiza:
izračunato: C 56,8%, H 5,5%, N 6,6%, Cl 8,4%
nađeno: C 56,8%, H 5,67%,N6,4%, Cl 8,5%.
IR-spektar : 3405, 2982, 2947, 1694, 1607, 1481, 1310, 1284, 1211, 1101, 758 cm"<1>(KBr).
FAB-MS: 423 [MH<+>], 422 [M<+>], 311 [M<+->C6H4C1].
NMR-spektar: 500 MHz<1>H-NMR (CDC13) (8 ppm) :
6,96-7,57 (m, 4H, ArH, CH, NH), 5,414 (s, IH, CH), 4,774 (dd, 2H, CH2), 4, 462 (d, IH, OH), 4,232 (dd, 2H, CH2), 4,048 (m, 2H, CH2) , 3,618 (s, 3H, CH3) , 2,34 (s, 3H, CH3) , 1,18 (t, 3H, CH3) .
B. 3- Etil- estar 5- metil- estra 2-( 2- aminoetoksi-
metil)- 4-( 2- hlorfenil)- 6- metil- l, 4- dihidropiridin- 3, 5-
dikarboksilne kiseline, maleat, amlodipin maleat
1,00 g (2,4 mmol) 3-etil-estra 5-metil-estra 4-(2-hlorfenil)-2-(2-hidroksiimino-etoksimetil)-6-metil-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilne kiseline (5) je rastvoren u 20 ml glacijalne sirćetne kiseline i dobiveni rastvor je hidrogenizovan u toku 4 sata pod atmosferskim pritiskom i pri sobnoj temperaturi uz primenu 0,062 g 10%-nog paladijuma na uglju kao katalizatora. Katalizator je odfiltriran posle čega je isparena sirćetna kiselina. Ostatak je rastvoren u etru i sukcesivno ispiran 10%-nim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata i potom vodom. Posle sušenja iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata etar je isparen i ostatak je rastvoren u maloj zapremani etanola. U dobiveni rastvor uz hlađenje je dodato 0,28 g (2,4 mmol) maleinske kiseline. Posle nekog vremena se istaložila maleatna so koja je odfiltrirana i ispirana dietiletrom i zatim osušena u vakuumu dajući 0,9 g produkta u obliku finog belog praha. Dodavanjem male
količine etra u matični lug dobiveno je daljih 270 mg produkta.
Spojeni prinos: 1,17 g (92.9%).
T.t. 170-172°C.
Elementarna analiza:
izračunato: C 54,9%, H 5,6%, N 5,3%, Cl 6,8% nađeno: C 53,86%, H 5,6%, N 5,11%, Cl 6,9%.
IR-spektar : 3392, 2946, 1688, 1648, 1603, 1479, 1283, 1206, 1100, 759 cm"<1>(KBr) .
FAB-MS: 409 [MH<+>], 408 [M<+>], 297 [M<+->C6H4C1].
NMR-spektar: 500 MHz<2>H-NMR (D6-DMS0) (5 ppm) :
8,37 (s, IH, NH), 7,87 (širok s, 3H, NH), 7,10-7,35 (m, 4H, ArH), 6,06 (s, 2H, CH), 5,31 (s, IH, CH), 4,66 (dd, 2H, CH2), 3,97 (q, 2H, CH2) , 3,66 (t, 2H, CH2) , 3,50 (s, 3H, CH3), 3,09 (t, 2H, CH3) , 2,3 (t, 3H, CH3) , 1,12 (t, 3H, CH3) .
Primar 2.3- Etil- estar 5- metil- estra 2-(2-amino-
etoksimetil)- 4-( 2- hlorfenil)- 6- metil- l, 4- dihidropiridin-3, 5- dikarboksilne kiseline, maleat, amlodipin maleat
0,5 g (1,2 mmol) 3-etil-estra 5-metil-estra 4-(2-hlorfenil)-2-(2-hidroksiimino-etoksimetil)-6-metil-l, 4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilne kiseline (5) i 0,56 g (2,4. mmol) nikl-hlorid-hidrata rastvoreno je u 35 ml metanola i dobiveni rastvor je ohlađen na -30°C. U malim porcijama je dodavano 0,454 g (0,012 mol) natrijum-borhidrida u toku perioda od 30 minuta nakon čega je smeša
mešana 1 sat na sobnoj temperaturi. Smeša je uparena do suva i uz mešanje je dodato 20 ml 6N hlorovodonične kiseline. Smeša je filtrirana i zatim zaalkalisana sa koncentrovanim vodenim rastvorom amonijum-hidroksida (pH
> 8,5). Filtrat je dva puta ekstrahovan dihlormetanom i zatim dobiveni ekstrakt osušen iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata. Organska faza je uparena dajući 0,274 g (56,7%) sirove baze. Produkt je rastvoren u maloj količini etanola. U dobiveni rastvor je uz hlađenje dodato 0,08 g (0,7 mmol) maleinske kiseline. Posle nekog vremena se istaložila maleatna so koja je zatim odfiltrirana, ispirana dietiletrom i zatim osušena u vakuumu dajući produkt u obliku finog belog praha.
Prinos: 0,21 g (33,4%).
T.t. 170-172°C.
Elementarna analiza:
izračunato: C 54,9%, H 5,6%, N 5,3%, Cl 6,8% nađeno: C 54,94%, H 5,65%, N 5,23%, Cl 7,05%.
IR-spektar : 3392, 2946, 1688, 1648, 1603, 1479, 1283, 1206, 1100, 759 cm"<1>(KBr) .
FAB-MS: 409 [MH<+>], 408 [M<+>], 297 [M<+->C6H4C1].
Primar 3.3- Etil- estar 5- metil- estra 4-( 2- hlor-
fenil) - 2-( 2- benziloksiimino- etoksimetil)- 6- metil- l, 4-
dihidropiridin- 3, 5- dikarboksilne kiseline ( 8)
2,4 g (5 mmol) 3-etil-estra 5-metil-estra 4-(2-hlor-fenil) -2- (2, 2-dietoksi-etoksimeti-l) -6-metil-l, 4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilne kiseline (4) rastvoreno je u 75
ml metanola. Dodato je 20 ml 0,5 M rastvora O-benzil-hidroksilamin-hidrohlorida u vodi i smeša je refluksovana u toku 4 sata. Metanol je isparen i dodato je 75 ml dihlormetana. Organska faza je dva puta ispirana sa po 75 ml vode i zatim osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata. Dihlormetan je isparen ostavljajući sirov produkt u obliku ulja. Sirov produkt je hromatografisan na koloni silikagela uz primenu hloroforma kao eluensa. Odgovarajuće frakcije su spojene dajući produkt u obliku smeđeg ulja.
Prinos: 2,3 g (90%) .
Elementarna analiza:
izračunato: C 63,2%, H 5,7%, N 5,5%, Cl 6,9%
nađeno: C 62,5%, H 5,8%, N 5,2%, Cl 6,6%.
FAB-MS: 513 [MH<+>], 512 [M<+>], 401 [M<+->C6H4C1].
U prethodnom je ovaj pronalazak opisan pomoću specifičnih primera pogodnih oličenja. Međutim, stručnjak u ovoj oblasti tehnike će oceniti da se mogu napraviti različite modifikacije bez odstupanja od duha i opsega ovog pronalaska.

Claims (9)

1. Postupak za dobivanje 1,4-dihidropiridina opšte formule I u kojoj R<1>svaki, nezavisno jedan od drugog, označava H, Cl ili CF3, R<2>označava H, Ci-C-j-alkil, C.i-C*-cikloalkil ili aralkil, a n je 1 ili 2, ili njihovih kiselinskih adicionih soli, naznačen time, što obuhvata stupnjeve reagovanja acetala opšte formule II dobivenog Hančovom sintezom izvođenom uz primenu jedinjenja koje sadrži grupu formule kao jednog od reaktanata u Hančovoj kondenzaciji u kojim formulama II i IV R<3>iR<4>, koji mogu biti isti ili različiti, označavaju Ci-Cs-alkil, C3~C6-cikloalkil, aralkil ili zajedno predstavljaju -(CH2)m-, pri čemu je m jednako 2 ili 3, aR<l>, K<z>i n imaju gore data značenja, sa ili njegovom kiselinskom adicionom soli, pri čemu R<5>označava H, Ci-Cs-alkil, C3-C6-cikloalkil ili aralkil, tako da se dobije oksim opšte formule III u kojoj R<1>,R2,R<5>i n imaju gore data značenja, i redukovanja formiranog oksima formule III tako da se dobija 1,4-dihidropiridin formule I, i, ako se to želi, pretvaranja jedinjenja formule I dobivenog u obliku slobodne baze u njegovu farmaceutski prihvatljivu kiselinsku adicionu so ilivice versa.
2. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što se redukcija oksima formule III vrši katalitičkom hidrogeni zacij om.
3. Postupak prema zahtevu 2, naznačen time, što se katalitička hidrogenizacija vrši uz primenu platinskog, paladijumovog ili Raney nikla katalizatora.
4. Postupak prema bilo kojem od zahteva 1-3, naznačen time, što se redukcija vrši pod kiselim uslovima.
5. Postupak prema bilo kojem od zahteva 1-4, naznačen time, što se redukcija vrši katalitičkom hidrogenizacijom u sirćetnoj kiselini uz primenu paladijuma na uglju kao katalizatora.
6. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što se redukcija oksima formule III vrši uz primenu natrijum-borhidrida/nikl-hlorid-hidrata kao redukcionog sredstva.
7. Postupak prema bilo kojem od zahteva 1-6, naznačen time, što se Hančova sinteza, ili najmanje jedan njen stupanj, vrši u rastvaraču koji može formirati azeotrop sa vodom, naročito u toluenu, benzenu ili ksilenu.
8. Postupak prema prema bilo kojem od zahteva 1-7, naznačen time, što se Hančova sinteza, ili najmanje jedan njen stupanj, vrši uz azeotropno uklanjanje vode iz reakcije.
9. Postupak prema bilo kojem od zahteva 1-8, naznačen time, što je n = 1, R<1>je hlor u položaju 2 fenil-prstena i R<2>je H.
YUP-285/00A 1997-11-14 1998-11-13 Postupak za dobijanje 1,4- dihidropiridina i jedinjenja koja se primenjuju u tom postupku RS49711B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK129997 1997-11-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU28500A YU28500A (sh) 2002-10-18
RS49711B true RS49711B (sr) 2007-12-31

Family

ID=8103308

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-285/00A RS49711B (sr) 1997-11-14 1998-11-13 Postupak za dobijanje 1,4- dihidropiridina i jedinjenja koja se primenjuju u tom postupku

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP1030841B1 (sr)
AT (1) ATE277015T1 (sr)
AU (1) AU1224799A (sr)
DK (1) DK1030841T3 (sr)
ES (1) ES2226185T3 (sr)
HU (1) HUP0100640A3 (sr)
NO (1) NO314900B1 (sr)
PT (1) PT1030841E (sr)
RS (1) RS49711B (sr)
WO (1) WO1999025688A1 (sr)
ZA (1) ZA9810320B (sr)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6653481B2 (en) 2000-12-29 2003-11-25 Synthon Bv Process for making amlodipine
US7335380B2 (en) 2000-12-29 2008-02-26 Synthon Ip Inc. Amlodipine free base
MXPA03005882A (es) 2000-12-29 2005-04-19 Pfizer Ltd Derivado amida de amlodipina.
BR0116554A (pt) 2000-12-29 2004-02-03 Pfizer Ltd Composto, composição farmacêutica para o tratamento da angina ou hipertensão, processo, processo para o tratamento ou prevenção da angina ou hipertensão, composição do ingrediente farmaceuticamente ativo e composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção da angina ou hipertensão
BR0116553A (pt) 2000-12-29 2004-02-03 Pfizer Ltd Composto, composição farmacêutica para tratamento de angina ou hipertensão, processo, processo para tratamento ou prevenção de angina ou hipertensão, composição de ingredientes farmaceuticamente ativos, composição farmacêutica para tratamento ou prevenção de angina ou hipertensão e processo para tratar ou prevenir angina ou hipertensão
WO2002054062A2 (en) 2000-12-29 2002-07-11 Pfizer Limited Reference standards and processes for determining the purity or stability of amlodipine maleate
DE60116514T2 (de) 2000-12-29 2006-08-17 Pfizer Ltd., Sandwich Amlodipinhemimaleat
CA2433181C (en) 2000-12-29 2005-11-22 Pfizer Limited Amlodipine hemifumarate
AT5874U1 (de) 2000-12-29 2003-01-27 Bioorg Bv Pharmazeutische zubereitungen enthaltend amlodipinmaleat
EP1309555B1 (en) * 2000-12-29 2005-07-27 Pfizer Limited Process for making amlodipine maleate
US6680334B2 (en) 2001-08-28 2004-01-20 Pfizer Inc Crystalline material
ES2211317B1 (es) * 2002-11-18 2005-10-16 Finaf 92, S.A. Compuestos intermedios para la obtencion de principios activos antihipertensivos y procedimientos correspondientes.
CN103922996B (zh) * 2013-01-11 2019-01-04 广东东阳光药业有限公司 一种药物新型中间体及其制备方法
CN114989072B (zh) * 2022-05-27 2023-07-21 四川大学 一种不对称催化合成手性1,4-二氢吡啶化合物的方法及其应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK161312C (da) * 1982-03-11 1991-12-09 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
JPS6191185A (ja) * 1984-10-11 1986-05-09 Sumitomo Seiyaku Kk 新規なオキサジアゾリル−１，４−ジヒドロピリジン誘導体
EP0225175A3 (en) * 1985-11-28 1988-12-28 FISONS plc Dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
NZ280378A (en) * 1995-11-01 1998-04-27 Apotex Inc 4-phenyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid compounds, preparation, intermediate compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DK1030841T3 (da) 2005-01-24
YU28500A (sh) 2002-10-18
EP1030841B1 (en) 2004-09-22
WO1999025688A1 (en) 1999-05-27
NO20002490L (no) 2000-07-13
NO20002490D0 (no) 2000-05-12
NO314900B1 (no) 2003-06-10
HUP0100640A3 (en) 2001-11-28
PT1030841E (pt) 2005-01-31
EP1030841A1 (en) 2000-08-30
HUP0100640A2 (hu) 2001-07-30
AU1224799A (en) 1999-06-07
ZA9810320B (en) 2000-05-11
ES2226185T3 (es) 2005-03-16
ATE277015T1 (de) 2004-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4968832A (en) Novel asymmetric diesters of 1,4-dihydro-2,-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid
RS49711B (sr) Postupak za dobijanje 1,4- dihidropiridina i jedinjenja koja se primenjuju u tom postupku
PL191995B1 (pl) Sposób otrzymywania soli kwasu benzenosulfonowego 3-etylo-5-metylo-2-(2-aminoetoksymetylo)-4-(2-chlorofenylo)-6-metylo-1,4-dihydropirydyno-3,5-dikarboksylanu oraz związki przejściowe
BG64674B1 (bg) Метод за получаване на защитени 4-аминометил-пиролидин-3-они
US5783702A (en) Preparation of cisapride
EP0001500A1 (en) 1-Carbocyclic aryl-2-mono or -bis(alkoxycarbonyl) guanidino ethanes, and methods for their preparation and the preparation therefrom of 4,5-dihydro-2-alkoxycarbonylamino-5-carbocyclic aryl imidazoles
JP2002501048A (ja) （−）シス−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−（２，４，６−トリメトキシフェニル）ピペリジンの製造方法
US5723618A (en) 1,4-dihydropyridines, N-substituted bicyclic 4-hydropyridines, and bicyclic N-substituted 4,5-dihydropyridines
JP4031366B2 (ja) アムロジピンの製造方法
EP1124802A1 (en) Process for producing 4-arylpiperidine-3-carbinols and related compounds
WO1999025689A1 (en) Process for the preparation of acetal derivatives of 1,4-dihydropyridines
US6624308B2 (en) Method of production and method of separation of 2,4′-dipyridyl derivatives and methods of production of benzoxazepine derivatives and salts thereof
US4833169A (en) Hydropyridine derivatives
JPH036140B2 (sr)
KR870000234B1 (ko) 트랜스-dI-5-치환된-7-임의 치환된-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H(및 2H)피라졸로[3,4-g] 퀴나졸린의 제조 방법
US5874627A (en) Process for preparing polyamine derivatives and intermediates thereof
US5650511A (en) Process for the preparation of 9-deazaguanine derivatives
KR100374405B1 (ko) 암로디핀 베실레이트의 제조방법
JP4917613B2 (ja) ３−（４−ピペリジニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，３−ベンゾジアゼピン−２（１ｈ）−オン
JPH0247991B2 (sr)
KR100354806B1 (ko) 암로디핀 베실레이트의 신규 중간체 및 그의 제조방법
KR101294702B1 (ko) Ｓ-(-)-암로디핀입체이성질체의 제조방법
US4376860A (en) Pyridyl ketone
US20020019532A1 (en) Process for the synthesis of (2S)-phenyl-3-piperidone
EP1140832A1 (en) Process for preparing arylpiperidine carbinol intermediates and derivatives