RS49717B - Terapeutska injektibilna analgetska farmaceutska kompozicija nimesulida za intramuskularno davanje i postupak za njeno dobijanje - Google Patents

Abstract

Terapeutska injekcibilna analgetska farmaceutska kompozicija nimesulida za intramuskularno davanje, naznačena time, što sadrži sledeće sastojke: Nimesulid: 2.5% do 10% m/v Nosač-osnovu koja pojačava: 90% DO 97.5% m/v parenteralnu apsorpciju gde nosač-osnova koji pojačava parenteralnu apsorpciju sadrži: Dimetilacetamid: 5% do 12% m/v Benzil benzoat: 20% do 50% m/v Benzil alkohol: 0%do 10% m/v Etil oleat: 30% do 65% m/v Prijava sadrži još 8 patentnih zahteva.

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na novu terapeutsku injekcibilnu analgetsku farmaceutsku kompoziciju koja sadrži Nimesulid, koji je N-(4-nitro, 2-fenoksifenil) metansulfonamid, za intramuskularno davanje i postupak za njeno dobijanje.

Pozadina pronalaska

Primena Nimesulida kao analgetskog sredstva intramuskularnim putem nije do sada bila uspešna, s obzirom da je on praktično nerastvorljiv u vodi, a njegove formulacije u uobičajenim uljnim nosačima ili kao suspenzije dovodile su do stvaranja depoa u muskulamim tkivima, što je ometalo glavni cilj - brzo otpuštanje.

Pregled tržišta i literature pokazuje da do sada nije objavljen parenteralni dozni oblik Nimesulida (Drugs, 48 (3) 431-454,1994).

Injekcibilna formulacija Nimesulida je objavljena u stanju tehnike (PCT Patent br. WO 95/34533) gde je upotrebljen Nimesulid u obliku soli (Nimesulid-L-lizin) u kompleksu sa ciklodekstrinima. Maksimalna postignuta rastvorljivost je saopšteno daje bila 2.4 mg/ml, što nije pogodno za intramuskularne injekcije, jer bi bile potrebne vrlo velike zapremine za davanje terapeutskih doza. Objavljene oralne doze nimesulida su bile u opsegu od 100 do 400 mg dnevno. Imajući u vidu da je intramuskularna doza polovina oralne doze, potrebno je 50 mg leka za injektiranje, što bi zahtevalo približno 20 ml rastvora opisanog u stanju tehnike, tj. WO 95/34533.

U ovom pronalasku se navodi intramuskularna injekciona formulacija nimesulida koja obuhvata molekul osnovnog leka u pogodnom nosaču, koncentracije 50 mg/ml. Sa ovakvom formulacijom terapeutski efektivne doze nimesulida mogu da se daju na uobičajen način. Štaviše, ovaj pronalazak omogućava fleksibilnost injekciranja 0.5 ml do 3.0 ml rastvora koncentracije od 50 mg/ml u zavisnosti od potreba doziranja.

U ovom pronalasku se koriste odredjene tehnike rastvaranja da bi se postigle visoke koncentracije nimesulida i on nije korišćen u obliku soli, niti su korišćeni reagensi za obrazovanje kompleksa kao što je ranije objavljeno.

Cilj ovog pronalaska je da obezbedi novu terapeutsku injekcibilnu analgetsku kompoziciju koja sadrži Nimesulid za intra-muskularno davanje iz koje se Nimesulid brzo apsorbuje i distribuira u telesne fluide.

Dalji cilj ovog pronalaska je da obezbedi postupak za dobijanje nove terapeutske injekcibilne analgetske kompozicije koja sadrži Nimesulid, prema pronalasku, za intra-muskularno davanje.

Suština pronalaska

Ovaj pronalazak daje novu terapeutsku injekcibilnu analgetsku farmaceutsku kompoziciju za intra-muskularno davanje koja sadrži:

parenteralnu apsorpciju

Pomenuti nosać-osnova koji pojačava parenteralnu apsorpciju sadrži:

Prema pogodnom ostvarenju pronalaska, nova terapeutska injekcibilna analgetska kompozicija sadrži:

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Ovim pronalaskom se dobija nova terapeutska injekcibilna analgetska farmaceutska kompozicija za intra-muskularno davanje koja sadrži:

Pomenuti nosač osnova koji pojačava parenteralnu apsorpciju sadrži:

Prema pogodnom ostvarenju pronalaska, nova terapeutska injekcibilna analgetska kompozicija sadrži:

Prema drugom pogodnom ostvarenju ovog pronalaska, benzil benzoat može da se delimično zameni sa 5 % do 10 % m/v Cremophor-a EL (polioksietilovanog ricinusovog ulja).

Prema drugom pogodnom ostvarenju ovog pronalaska pomenutoj injekcibilnoj analgetskoj kompoziciji se dodaje uobičajeni poznati anti-oksidant kao što je askorbil palmitat, butil hidroksi anizol, butil hidroksi toluol, propil galat i a-tokoferol.

Ovaj pronalazak takodje obezbedjuje postupak za dobijanje nove terapeutske injekcibilne analgetske kompozicije, koji obuhvata sledeće faze: (a) 5% do 12% m/v dimetilacetamida i 20% do 50% m/v benzil benzoata se pomeša u sudu snabdevenom mešalicom pri maloj brzini (1000-1500 obrta u minutu) i tome se doda 3% do 7% m/v Nimesulida i mesa do potpunog rastvaranja. (b) 0% do 10% m/v benzil alkohola i 30% do 60% m/v etil oleata se meša u sudu snabdevenom mešalicom. (c) Smeša dobij ena u fazi (a) se doda smeši dobij enoj u fazi (b) uz lagano mešanje i zapremina dobij ene smeše se dopuni do 100 ml preostalom količinom etil oleata pri čemu se dobij a željena injekcibilna analgetska kompozicija.

Prema pogodnom ostvarenju postupka prema ovom pronalasku, u fazi (a) pomenutog postupka, 10% m/v dimetilacetamida i 40% m/v benzil benzoata se pomeša i tome se doda 5% m/v Nimesulida. U fazi (b) pomenutog postupka, meša se 2% m/v benzil alkohola i deo 30% do 65% m/v etil oleata.

Pogodno, faza (c) pomenutog postupka se izvodi pod kontinualnom strujom azota i dobijen rastvor se propušta kroz 0.22 u najlonski membranski filter.

Prema drugom pogodnom ostvarenju ovog pronalaska, uobičajeno poznat antioksidant kao sto je askorbil palmitat, butil hidroksi anizol, butil hidroksi toluol, propil galat i oc-tokoferol se dodaje pomenutoj pripremljenoj injekcibilnoj analgetskoj kompoziciji.

Ovaj pronalazak je prikazan u sledećim primerima za dobijanje injekcibilne analgetske kompozicije.

Primer I

(a) Pomeša se 10 g dimetilacetamida i 40 g benzil benzoata u sudu snabdevenom mešalicom male brzine (1000-1200 obrta u minutu), na temperaturi izmedju 25°-30° C. Doda se postepeno 5 g Nimesulida i meša do kompletnog rastvaranja. (b) Pomeša se 10 g Cremophor-a EL (polioksietilovanog ricinusovog ulja) i odredjena količina etil oleata u sudu snabdevenom mešalicom na sobnoj temperaturi. (c) Doda se smeša dobij ena u fazi (a) smeši dobij enoj u fazi (b) uz lagano mešanje i meša još oko 30 minuta. Dopuni se zapremina do 100 ml sa etil oleatom i profiltrira kroz 0.22 u najlonski membranski filter da bi se načinila sterilnom.

Primer II

(a) Pomeša se 20 g dimetilacetamida i 76 g benzil benzoata u sudu snabdevenom mešalicom male brzine i na temperaturi izmedju 25°-30° C. Dobij enoj smeši se doda 10 g Nimesulida postepeno u malim kolišinama i mešanje se nastavi do potpunog rastvaranja. (b) Pomeša se 4 g benzil alkohola i odredjena količina etil oleata u sudu snabdevenom mešalicom, na sobnoj temperaturi. (c) Smeša dobij ena u fazi (a) doda se smeši dobij enoj u fazi (b) uz lagano mešanje i meša još oko 30 minuta. Zapremina se dopuni do 200 ml etil oleatom i profiltrira kroz 0.22 u najlonski membranski filter da bi se načinila sterilnom.

Injekcibilna analgetska kompozicija, prema ovom pronalasku, pokazala je izraženu analgetsku aktivnost u preliminarnim opitima na životinjama i u predkliničkim testovima. Dalje se pokazalo daje netoksična čak i pri ponovljenim primenama na istom mestu. Nije uočena pojava nekroze tkiva ili bilo kog drugog sporednog efekta. Analgetska doza je u opsegu od 0.16 mg/kg do 8.4 mg/kg. Ova analgetska kompozicija je vrlo efikasna i korisna za tretiranja akutnih bolnih stanja kao što su post-operativne traume, bolovi prouzrokovani karcinomom, sportske povrede i slično.

Analgetska aktivnost terapeutske kompozicije, dobijene prema ovom pronalasku, nadjeno je da zavisi od doze i prošla je testove subakutne i neželjene toksičnosti.

Terapeutska injekcibilna analgetska kompozicija prema ovom pronalasku nije prosta mešavina, vec ima karakteristike različite od zbirnih karakteristika svojih sastojaka, kao što je prethodno navedeno.

S obzirom da mnogo očigledno različitih ostvarenja ovog pronalaska može da se dobije bez udaljavanja od njegovog duha i obima, namera je da opis pronalaska ovde naveden bude shvaćen samo kao ilustrativan i neograničavajući u bilo kom pogledu.

Claims (9)

1.Terapeutska injekcibilna analgetska farmaceutska kompozicija nimesulida za intramuskularno davanje, naznačena time, što sadrži sledeće sastojke: gde nosač-osnova koji pojačava parenteralnu apsorpciju sadrži:

2. Farmaceutska injekcibilna kompozicija prema zahtevu 1,naznačena time, što pogodno sadrži sledeće sastojke: ?

3. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1 ili 2, n a z n a č e n a t i m e, što se upotrebljeni benzil benzoat zamenjuje delimično sa 5% do 10% m/v polioksietilovanog ricinusovog ulja.

4. Farmaceutska kompozicija prema zahtevima 1-3,naznačena time, što je injekcibilnoj analgetskoj kompoziciji dodat uobičajeni anti-oksidant.

5. Postupak za dobijanje nove terapeutske injekcibilne analgetske kompozicije nimesulida za intramuskularno davanje, naznačen t i m e, što obuhvata sledeće faze: (a) mešanje 5% do 12% m/v dimetilacetamida i 20% do 50% m/v benzil benzoata u sudu i dodavanje tome 3% do 7% m/v nimesulida i mešanje do potpunog rastvaranja. (b) mešanje odvojeno 0% do 10% m/v benzil alkohola i dela od 30% do 65% m/v etil oleata; (c) dodavanje smeše dobijene u fazi (a) smeši dobijenoj u fazi (b) uz lagano mešanje, pri čemu se dobija željena injekcibilna analgetska kompozicija.

6. Postupak prema zahtevu 5, naznačen time, sto se u fazi a) pomeša 10% m/v dimetilacetamida i 40% m/v benzil benzoata i tome se doda 5% m/v nimesulida.

7. Postupak prema zahtevima 5 ili 6, n a z n a č e n t i m e, što se u fazi b) pomeša 2% m/v benzil alkohola i deo od 30% do 65% m/v etil oleata.

8. Postupak prema zahtevima 5-7, naznačen time, što je benzil benzoat upotrebljen u fazi a) delimično zamenjen sa 5% do 10% m/v polioksietilovanog ricinusovog ulja.

9. Postupak prema zahtevu 5, n a z n a č e n t i m e, što se pripremljenoj injekcibilnoj farmaceutskoj kompoziciji dodaje uobičajeni anti-oksidant.