RS49734B - Primena intravenoznih kontrastnih sredstava za projekcionu mamografiju - Google Patents

Abstract

Primena intravenoznih kontrastnih sredstava za izradu dijagnostičkog sredstva za projekcionu mamografiju. Prijava sadrži još 16 zavisnih patentnih zahteva.

Description

Pronalazak se odnosi na primenu intravenoznih kontrastnih sredstava za projekcionu mamografiju kao i na nove uređaje za projekcionu mamgrafiju.

Stanje tehnike

Mamografija je već decenijama ustanovljena i uvek dalje poboljšavana rentgenska tehnika za rano otkrivanje, za rentgenološki dokaz, za tačno označavanje i lokalizaciju tumora grudi. Ona je u više pogleda nedostignuta u njenoj valjanosti i raspoloživosti za pacijentkinje. Najveći nedostatk je nepotpuna osetljivost dokaza za tumore manje veličine i bez opažljivog mikrokreča.

Već je rano pokušano, da se upotrebe kontrastna sredstva za poboljšanje projekcione mamografije. Za ovu svrhu uvode se podesni preparati u mlečne tokove i njihova raspodela u grudima je korišćena za dokaz i označavanje lezija. Pregled daje rad R.Bjorn-Hansen-a: Contrast-mammographv, Brit.J. Radiol. 38, 947-951, 1965. Tehnika je poznata takodje i kao galaktografija. Kontrast se postiže pomoću koncentrovanog kontrastnog sredstva koje sadrži jod (> 100 mg joda/ml). Osim toga kontrastno sredstvo se injicira direktno u sumnjive ili tumorozne lezije da se ove ili okarakterišu (na pr. Lehto i Mathiesen T.I.: Adenographv: An ancillarv diagnostic method of circumscribed lesions of the breast with a positive contrast agent, Breast Dis., 6,259-268,1993) ili da se markiraju (na pr. Raininko R., Linna M.I., Rasanen O.: Preoperative localization of nonpalpable breast tumors, Acta Chir. Scand., 142, 575-578 1876). U oba slučaja se nerazblaženo, u trgovini uobičajeno kontrastno sredstvo direktno dovede za prikazivanje.

Intravenozno davanje rentgen kontrastnih sredstava za pokazivanje parenhimatoznih procesa u projekcionoj radiografiji je vrlo redak izuzetak. Ono uspeva samo, ako kontrastno sredstvo aktivno obogaćuje tkivo ili organ. Za to do sada postoje dva primera: pokazivanje zdravog parenhima bubrega pomoću danas uobičajenih urografika i pokazivanje zdravog parenhima jetre i slezine pomoću emulzija ili suspenzija rentgenski gušćih supstanci. Oba postupka se više ne primenjuju { jetra, slezina) ili samo još u izuzetnim slučajevima (bubrezi). Nikada nije uspelo, da se intravenozno data rentgen kontrastna sredstva koriste u projekcionoj radiografiji za direktno kontrastiranje tumora relevantne veličine.

Kompjuterska tomografija i naročito magnentno rezonantna tomografija su poznate za njihovu mnogo višu mernu osetljivost za kontrastna sredstva. Ipak je bilo iznenadjujuće, da su pomoću obeju tehnika posle intravenozne injekcije kontrastnog sredstva mogli da se dokažu sa velikim sigurnošću tumori grudi (Gisvold J.J., Karsell P.R. Reese E.C.: Clinical evaluation of computerized tomographic mammographv. Mayo Clin Proc 52, 181-185, 1977: Teifke A., Schvveden F., Cagil H., Kanczor H.U., Mohr W., Thelen M.. Spiral-Computertomographie der Mamma, Fortschr, Rnt<g>enstr 161, 495-500, 1994: HeywS.H., Hahn D., Schmidt H., Krischke I., Eiermenn W., Bassermann R., Lissner J.: MR imaging of the breast using Gadolinium DTPA. J Comp Ass Tomogr 10, 199-204, 1986.

Takodje i posle objavljivanja pojačanja kontrasta tumora grudi intravenoznim davanjem kontrastnog sredstva u CT smatrala se dosada osetljivost dokazivanja projekcione mamografije za sredstva koja sadrže jod suviše malom, da bi ovo moglo da se koristi u CT efektu koji može da se prizna u mamografiji. Korisnost kao manje rentgenski gustih kontrastnih poznatih sredstava koja sadrže brom ili samo u manjoj koncentraciji raspoloživih rastvora helata metala za ovu primenu je stoga još neverovatnija. Fritz S.L. Chang C.H.J.i Livingston W. H.: (Scatter/primarv ratios for X-ray spectra modified to enhacnce iodine contrast in screen-film mammography. Med.Phys 10, 866-870, 1983) su stoga istraživali, da li različitim fizičkim merama može da se proizvede kvalitet zračenja, koji bi apsorpcionom spektru joda bolje udovoljio. Razultati njihovog rada još se ne smatraju zadovoljavajućim, daljoj optimizaciji rentgenskog spektra se ipak ostavljaju izvesne šanse.

Sredinom osamdesetih godina pokušalo se da se upotrebi digitalna subtrakciona angiografija (DSA) sa intravenoznom injekcijom kontrastnih sredstava. Postupak se nije probio, pošto je pouzdanost i osetljivost suviše mala i potrebno je u svakom slučaju dodatno ispitivanje (Dean P.B., Sickles E.A.: Invest Radiol. 20, 698-699.

Navedene metode imaju prednosti prema konvencionalnoj projekcionoj mamografiji, ali takodje i značajne nedostatke kao visoke troškove i ograničenu raspoloživost, dokaz važnog mikrokreča koji nedostaje za diagnostiku tumora, manje prostorno razlaganje, dugo trajanje ispitivanja, teška pristupačnost za biopsije odn. više izlaganje zračenju. Takodje i kada se za svaku tehniku ne ostvaruje nijedan nedostatk, koriste se MR i tek upravo CT samo kod vrlo malog dela odnosnih pacijentkinja, DSA se praktično uopšte ne primenjuje za dokaz tumora grudi.

Zbog gotovo univerzalne raspoloživosti, malih troškova i u mnogom pogledu visoke valjanosti, je stoga od velikog značenja poboljšanje uvedene projekcione mamografije s obzirom na siguran dokaz tumora U ovom pogledu su preduzeti već takodje i mnogi ogledi. Naročito su optimizovani tehnika snimanja i decenijama primenjeni filmski materijal, kseroradiografija je oprobana. Novi prijemni sistemi i digitalizovanje obećavaju dalje napretke. Ipak projekciona mamografija se nalazi, u toliko koliko do sada može da se sagleda, jasno ispod osetljivosti dosada najboljih metoda, magnetno rezonantne tomografije pojačanog kontrasta.

Opispronalaska

Sada je potpuno iznenadjujuće otkriveno, da kao upravo neosetljiva na kontrastno sredstvo poznata projekciona radiografija može u specijalnom slučaju projekcione mamografije da se poboljša intravenoznim davanjem kontrastnog sredstva, iako se kontrastna sredstva na putu kroz srce i pluća vrlo jako razblažuju i nije poznato aktivno nagomilavanje u tumorima grudi.

Pronalazak se stoga odnosi na primenu intravenoznih kontrastnih sredstava za izradu dijagnostičkog sredstva za projekcionu mamografiju.

Dodatnim intravenoznim davanjem kontratrstnog sredstva dostiže projekciona mamografija osetljivost koja može da se uporedi sa najmodernijim postupcima kao magnetnoreazonatnom tomografijom (MRT) pri jasno mnogostranijoj upotrebljivosti i uz izbegavanje troškova MRT. Novi postupak je jednostavan i može da se izvede bez naročitog opterećenja pacijentkinja i daje bitno poboljšanje

a) osetljivosti za dokaz fokalnih lezija u grudima i

b) dopunske informacije o karakteru prethodno opaženih lezija.

Primena prema pronalasku može na pr. da se izvede pomoću danas

raspoloživih naprava i sredstava kao što sledi, ukoliko naprave rade pri nižoj energiji zračenja - kako je uobičajeno u projekcionoj mamografiji -

Postupak merenje se prvenstveno izvodi kao što sledi:

1) Snima se normalan mamogram (prethodni kontrastni snimak) 2) Pacijentkinja dobija uobičajeno urografsko rentgen kontrastno sredstvo u dozi od približno 0,5 do 1,5 g joda/kg telesne mase

brzo intravenozno injicirano ili infundirano.

3) 30 sekundi do 1 minuta po završetku injekcije snima se drugi mamogram (snimak posle kontrasta)

U datom slučaju se snimaju dalji snimci do približno 5 minuta posle završetka injekcije, koji mogu prema potrebi da daju dodatne informacije o svojstvima lezije.

Naprave i podešavanje naprava od manje od 50 kV su podesne za primenu prema pronalasku, pretpostavlja se korišćenje zračenja koje odgovara 20 kV do 40 kV, naročito se pretpostavlja energija zračenja od 25 kV do 35 kV.

Za primenu prema pronalasku su podesna sva jedinjenja koja se obično primenjuju za izradu u vodi rastvornih urografičkih konstrastnih sredstava. Kao primeri navode se Meglumin ili Lysin diatrizoat. loxithalamat, lopromid, lohexol, lomeprol, lopamidol. loversol, lobitridol, lopentol, lotrolan, lodixanol i loxilan (INN).

Ali bi mogla da se primene takodje i jedinjenja bez joda, kao na pr.:

1. Kontrastna sredstva,koja sadrže brom kao elemenat koji daje sliku, 2. Kontrastna sredstva, koja sadrže elemente rednih brojeva 34, 42, 44-52, 54-60, 62-79, 82 ili 83 kao element koji gradi sliku, 3. Kontrastna sredstva, koja sadrže helatna jedinjenja elemenata rednih brojeva 56 - 60, 62 - 79, 82 ili 83 kao elemenat koji gradi sliku.

Pronalazak se stoga odnosi takodje i na primenu takvih jedinjenja koja ne sadrže jod.

Danas uobičajena urografska rentgen kontrastna sredstva su za opisani postupak izvanredno pogodna. Iznenadjujuće je otkriveno, da drugačije nego kod gotovo svakog drugog rentgenskog postupka u projekcionoj mamografiji elemenat jod može da se zameni sasvim ili delimično za elemenat brom. Ovo je u prošlosti doduše razmatrano, ali zbog jasne manje absorpcije zračenja broma u odnosu na jod se nije potvrdilo ni u jednom rentgenskom postupku. Projekciona mamografija pretstavlja utoliko izuzetak. Ona je nova iznenadjujuća primena za na pr. u EP 0 118 348 A1 opisana jedinjenja.

Osim toga podnošljiva kontrastna sredstva i koja mogu da se izlučuju koja baziraju na drugim elementima koji daju kontrast, molekularne i supramolekularne strukture, takodje su pogodna za primenu prema pronalasku.

Kao elementi koji daju kontrast podesni su pre svih takvi sa rednim brojevima 34, 42, 44 - 60, 62 - 79, 82 ili 83. Elementi koji daju kontrast mogu da budu vezani kovalentno na organske molekule ili da se nalaze kao kompleksi ili da budu integrisani u makromolekularne strukture. Naročito su podesne supstance sa molekulskom masom 10 000 do 80 000 D. Osim toga mogu pojedinačni molekuli kontrastnih sredstava da budu sastojak većih struktura kao asocijata, lipozoma, kapljica emulzija ili mikro odn. nonačestica (Parvez Z., Moncada R., Sovak M., edts. Contrast Media Biological Effects and clinical application. Vol.III, CRC Press, Boca Raton, Florida 1987, 73 -130).

Pripravljanje se vrši u farmaceutkom uobičajenom obliku u fiziološki podnošljivim nosećim sredinama, prvenstveno vodi, uz primenu već prema potrebi uobičajenih pomoćnih materija kao stabilizatora (na pr.kompleksi, stvaraoci kompleksa, antioksidansi), pufera (na pr. tris, citrat, bikarbonat), emulgatora i supstanci za prilagodjavanje osmolalitetu 1 sadržaja elektrolita.

Pretpostavljaju se kontrastna sredstva sa koncentracijama od 100 mg joda/ml do 500 mg joda/ml, naročitio se pretpostavljaju nejonska rentgenska kontrastna sredstva sa 200 mg joda/ml do 400 mg joda/ml ili sa odgovarajućom rentgenskom gustinom pri izboru drugog elementa koji absorbuje zračenje. Sredstvo može da se aplicira u dozi od 150 do 1500 mg joda/kg telesne mase (TM).

Pri primeni prema pronalasku jedinjenja koja sadrže brom u kontrastnom sredstvu pretpostavlja se koncentracija od 100 do 500 mg broma/ml. Doza koja može da se aplikuje iznosi 100 do 1500 mg broma/kg telesne mase.

Pri primeni prema pronalasku jedinjenja elemenata rednih brojeva 34, 42, 44 - 52, 54-60 , 62 - 79, 82 ili 83 pretpostavlja se koncentracija od 10 mmola do 2 mol/l - računato na elemenat koji daje sliku. Doza koja može da se aplikuje iznosi 0,l do 2 mmola/kg telesne mase (računato na elemenat koji daje sliku) Pretpostavlja se područje 0,2 do 0,6 mmola/kg telesne mase.

Pri primeni prema pronalasku helatnih jedinjenja elemenata rednih brojeva 56 - 60, 62 79, 82 ili 83 pretostavlja se u kontrastnom sredstvu koncentracija od 10 mmola do 2 mol/l - računato na elemenat koji daje sliku. Doza koja može

da se aplikuje iznosi 0,1 do 2 mmola/kg telesne mase (računato na elemenat koji daje sliku). Pretpostavlja se područje 0,2 do 0,6 mmola/kg telesne mase.

Kod primene prema pronalasku vrlo podesna varijanta intravenozne kontrastne projekcione mamografije se odnosi na korišćenje subtrakcione tehnike, koja do sada nije uvedena u projekcionu mamografiju. Odgovarajući postupci su se osvedočili vrlo dobro u angiografiji. U angiografiji su potrebne svakako takodje i opet bitne više lokalne koncentracuije joda (u krvi) nego što mogu da se dostignu u tumorima grudi. Utoliko nije bila predvidljiva mogućnost upotrebe ove tehnike za dokaz manjih lezija. Time postupak počiva na upotrebi digitalnih prijema slike u mamografiji, koji za ovo metodu ispitivanja mora da imaju dovoljno dobru lokalno razdvajanje. Da bi se ovo za mamografiju potrebno razdvajanje u digitalnoj slici dostiglo, moguće je stoga, ili da se radi sa digitalnim prijemnicima slike ili da se upotrebe digitalni prijemnici slike u vezi sa direktom radiografskom tehnikom uvećanja. Kombinovanom upotrebom tehnike uvećanja sa digitalnim prijemnicima slike jasno se pobolljšava kako kontrastno razdvajanje tako i lokalno razdvajanje. Time se bitno olakšava upravo dokaz malih lezija. Postupak počiva u suštini na sledećim stupnjevima: 1) Snima se normalni mamogram (snimanje pre kontrasta). Podaci se memorišu. 2) Pacijentkinja dobija podesno kontratsno sredstvo brzo injicirano u dovoljnoj dozi 3) Posle 30 sekundi posle završetka injekcije snimaju se jedan ili više mamograma i memorišu. 4) Pod (1) utvrdjeni podaci se sa pod (3) utvrdjenim podacima koreliraju (prvenstveno oduzimaju) i rezultat odgovarajući pojača i izdaje kao slika 5) U datom slučaju se podaci za brzinu i za meru povećanja kontrastnog sredstva ili za kinetiku procesa ispiranja izračunavaju i posebno pretstavljaju.

Pronalazak se stoga odnosi takodje i na uredjaj za projekcionu mamografiju koji je naznačen lokalnim razdvajanjem koje je dovoljno za mamografsko istraživanje. Ovo dovoljno lokalno razdvajanje se postiže ili direktno ili preko moći razdvajanja prijemnika digitalne slike ili povezivanjem prijemnika slike i direktne radiografske tehnike uvećanja. Osim toga uredjaj sadrži bar uredjaj za memorisanje za snimke pre kontrasta, najmanje uredjaj za memorisanje za snimke posle kontrasta, najmanje računarsku jedinicu za korelaciju (naročito subtrakciju) različitih snimaka za izračunati mamogram.

Osim korelacije vremenskih snimaka koji slede jedan za drugim ili niza podataka od prednosti je takodje i korelacija snimaka, koji su izradjeni sa različitom energijom zračenja. Tako može na pr. kod primene prema pronalasku jedinjenja koja sadrže brom da se izvede snimanje sa energijom zračenja od e2=25kV i memorisane slike medjusobno da se koreliraju - naročito jedna od druge oduzmu. U ovom slučaju se postiže takodje potiskivanje normalne strukture tkiva u korist intravenozno dovedenog elementa koji daje kontrast, pošto se absorpcija zračenja tkiva kod odabranih energija razlikuje od onih kontrastnog sredstva. Ponovljenim merenjem može i pomoću takvog uredjaja takodje da se obuhvati vremenski tok koncentracije kontrastnog sredstva i da se iskoristi vrednost.

Dalji predmet pronalaska je stoga uredjaj za projekcionu mamografiju koji je naznačena bar jednim uredjajem za memoriju za snimak pri energiji zračenja s2, bar jednom računarskom jedinicom za korelaciju različitih snimaka i uredjajem za izdavanje za proračunati mamogram.

Kod klasične projekcione mamografije se uvek istražuje samo jedna mamma. U cilju ograničenja potrebne količine kontrastnog sredstva je kod primene prema pronalasku od prednosti, da se obe mammae simultano ispituju. Uredjaji, koji takvo ispitivanje dozvoljavaju, nisu do sada poznati. Predmet pronalaska su stoga takodje i uredjaji, koji su naznačeni time, što omogućavaju simultano ispitivanje obe mammae.

Primeri izvodjenia

Sledeći primeri treba da objasne predmet pronalaska a da ne žele na ove. da ga ograniče.

Primer1:Fantom proučavanja

Rastvori kontrastnih sresdastava koja sadrže bizmut, jod i brom ((4S)-4-(etoksibenzil)3,6,9-tris(karboksilatometil)-3,6,9-triazaundekan kiselina, kompleks bizmuta, dinatrijum so, lotrolan (INN) odn. N-cetil-N,N,N - trimetilamonijum bromid) se izrade sa koncentracijom od 9,8 mg Bi/ml, 6 mg joda/ml odn. 3,8 mg Br/ml u 2% agaru. Geli agara se iseku u debljinama sloja od 3 mm, 5 mm ili 10 mm. Gelovi koji sadrže kontrastno sredstvo kao i kontrolni gel sa 2,8 mg NaCI/ml se integrišu u agarni blok od 5 cm debljine. Ukupan fantom se rentgenizuje pri 28 kV i 63 mA koji odgovara marnogramu, pri čemu je Rontgen zračenje trebalo da prodje agar bez kontrastnog sredstva približno 4 cm do 5 cm i 3 mm do 10 mm agar koji sadrži kontrastno sredstvo.

Rezultat: Samo komadi agara pribl. 3 mm debeli koji sadrže kontrastno sredstvo mogu dobro da se raspoznaju. Brom je pri ekvimolarnoj koncentraciji iznenadjujuće približno dvostruko aktivan tako kao jod: bizmut više od trostruko aktivan tako kao jod (Slika 1).

Slika 1 pokazuje Rontgen snimak pri 28 kV, 63 mA agar fantoma sa umetnutim agar blokovima koji sadrže kontrastno sredstvo: levi red 5 mm debljine, srednji red 10 mm debljine, desni red 3 mm debljine. Blokovi gornjeg reda sadrže 3,8 mg broma/ml, blokovi srednjeg reda 6 mg joda/ml, blokovi donjeg reda 9,8 mg Bi/ml.

Blok sa NaCI nije vidljiv.

Primer 2: Intravenozno kontrastno sredstvo - mamografija

Kod pacijentkinje je mamgrafski dokazan 1,5 cm x 0,8 cm mamma karcinom na osnovu struktura, mikrokreča i biopsije. Preoperativno treba ispitati na multifokalnost, za to se pacijentkinji stavila 1er-trajna kanila u venu leve ruke (V.cubitalis). Projekciona mamografija se ponavlja pre davanja kontarstnog sredstva. Neposredno posle nativnog snimka počinje infuzija 3 ml/kg Ultravist®-300 (Schering AG, Berlin: aktivna materija: lodpromid (INN)) sa brzinom od 3 ml/sec pomoću automatskog injektora. Prvo snimanje posle davanja kontrastnog sredstva vrši se 1 minut posle završetka infuzije. Položaj pacijentkinje i naprava za slikanje ostaje u toku ovog vremena potpuno nepromenjen, isto tako i uslovi snimanja sa 28 kV napona u cevi i 63 63 mAs.

Snimci posle injekcije kontrastnog sredstva pokazuju bitno uvećano područje snimka kontrastnog sredstva nasuprot području kao tumor definisanom tkivu pre davanja kontrastnog sredstva, ipak nema daljih odvojenih žarišta koja se nagomilavaju u grudima.

Claims (17)

1. Primena intravenoznih kontrastnih sredstava za izradu dijagnostičkog sredstva za projekcionu mamografiju.

2. Primena sredstva prema zahtevu 1, naznačena time, što intravenozno kontrastno sredstvo sadrži jod kao elemenat koji daje kontrast.

3. Primena sredstva prema zahtevu 1, naznačena time, što intravenozno kontrastno sredstvo sadrži brom kao elemenat koji daje kontrast,

4. Primena sredstva prema zahtevu 1, naznačen time, što intravenozno kontrastno sredstvo sadrži jedinjenja elemenata rednih brojeva 34, 42, 44 - 52, 54 - 60, 62 - 79, 82 ili 83.

5. Primena sredstva prema zahtevu 1, naznačena time, što intravenozno kontrastno sredstvo sadrži helat metala elemenata rednih brojeva 56 -60, 62 - 79, 82 ili 83.

6. Primena sredstva prema zahtevu 1, naznačena time, što intravenozno kontrastno sredstvo ima molekulsku masu od 10.000 do 80.000 D.

7. Primena sredstva prema zahtevu 1, naznačena time, što se intravenozno kontrastno sredstvo nalazi u višim molekulskim strukturama.

8. Primena zaredstva prema zahtevu 7, naznačena time, što se intravenozno kontrastno sredstvo nalazi u obliku molekulskih asocijata, lipozoma, nano ili mikročestica.

9. Primena intravenoznih kontrastnih sredstava prema zahtevu 1, naznačena time, što se ona nalaze u rentgenskoj gustini, koja odgovara 100 mg joda/ml do 500 mg joda/ml.

10. Primena intravenoznih kontrastnih sredstava prema zahtevu 2, naznačena time, što se ona nalaze u koncentraciji od 100 mg joda/ml do 500 mg joda/ml.

11. Primena intravenoznih kontrastnih sredstava prema zahtevu 2, naznačena time, što doza sredstava sadrži 150 mg joda/kg do 1500 mg joda/kg po telesnoj težini.

12. Primena intravenoznih kontrastnih sredstava prema zahtevu 3, naznačena time, što se ona nalaze u koncentraciji od 100 mg broma/ml do 500 mg broma/ml.

13. Primena intravenoznih sredstava prema zahtevu 3, naznačena time, što doza sredstava sadrži 100 mg broma/kg do 1500 mg broma/kg po telesnoj težini.

14. Primena intravenoznih kontrastnih sredstava prema zhtevu 4, naznačena time, što se ona nalaze u koncentraciji od 10 mmola - 2 mol/l.

15. Primena intravenoznih kontrastnih sredstava prema zahtevu 4, naznačena time, što doza sredstava sadrži 0,1-2 mmola/kg po telesnoj težini.

16. Primena intravenoznih kontrastnih sredstava prema zahtevu 5, naznačena time, što se ona nalaze u koncentraciji od 10 mmola - 2 mol/l.

17. Primena intravenoznih kontrastnih sredstava prema zahtevu 5, naznačena time, što doza sredstava sadrži 0,1-2 mmola/kg po telesnoj težini.