RS49738B - Kompleks platine, njegovo dobijanje i terapeutska primena - Google Patents
Kompleks platine, njegovo dobijanje i terapeutska primenaInfo
- Publication number
- RS49738B RS49738B YUP-719/00A YU71900A RS49738B RS 49738 B RS49738 B RS 49738B YU 71900 A YU71900 A YU 71900A RS 49738 B RS49738 B RS 49738B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- complex
- formula
- carbon atoms
- platinum
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Kompleks platine sa oksidacionim brojem IV formule (I): naznačen time, što je X, atom halogena, B je, nezavisno jedan od drugog, atom halogena, hidroksilna grupa ili karboksilatna grupa koja sadrži 1 do 6 atoma ugljenika, i A je –NH2-R grupa, gde je R triciklična ugljovodonična grupa koji sadrži 10 do 14 atoma ugljenika, koji mogu po potrebi da budu supstituisani na tricikličnom prstenu jednom ili dve alkil grupe od kojih svaka sadrži 1 do 4 atoma ugljenika. Prijava sadrži još 7 zahteva.
Description
Oblast pronalaska
Pronalazak se odnosi na novi kompleks platine koji je koristan u medicinskoj praksi za lečenje onkoloških obolenja. Pronalazak dalje opisuje postupak za dobijanje ovog kompleksa, primenu kompleksa kao lekova i farmaceutskih preparata koji kao aktivnu supstancu sadrže ovaj kompleks platine.
Stanje tehnike
Kompleksi platine efikasni kao citostatički agensi uvedeni su u medicinsku praksu krajem sedamdesetih ovoga veka. Prvi farmaceutski proizvod baziran na kompleksima platine bio je cisplatin (cis-diamin-dihlorplatina (II)). Tokom razvoja pomenutih kompleksa, sintetisano je i testirano na desetine kompleksa platine; među njima karboplatin je postao supstanca koja je dostigla najveću važnost u onkologiji. Oba navedena jedinjenja, međutim, su morala da se unose isključivo parenteralno i ni jedan od njih nije podesan za oralnu administraciju. Publikacija J. MED. CHEM (1995), 38(16), 3016-24 opisuje heksakoordinatne trans-platina komplekse sa halogenim, hidroksil ili karboksilatnim grupama i amino grupama. Razlika između ovih kompleksa i onih iz predmetnog pronalaska je u tome što kompleks pronalaska imaju cis, trans, cis geometriju. EP-A-0 503 830 se odnosi na komplekse platine (IV) sa trans,trans, trans geometrijom i koji imaju cikloheksilamin grupu. Kompleksi cis, cis, trans su u stvari dobijeni pod specifičnim uslovima u veoma ograničenoj meri, isključivo na primer, dugotrajnom acetilacijom sprovedenom svetlosnim zračenjem. U suprotnom, tran, trans, trans kompleksi su dobijeni pod uobičajenim uslovima acetliacije. Za oralnu upotrebu su se pokazali pogodni neki kompleksi tetravalentne platine kao što je opisano u EP 328 274 i EP 423 707. Ovi kompleksi tetravalentne platine sadrže pored četiri halogena ili karboksilatnog liganada cis, trans, i dve bazne asimetrične grupe, od kojih jedna je amin a druga je supstituisan alkil- ili cikloalkilamin.
Danas se jos istražuju kompleksi platine koji bi mogli da izraze veću antitumorsku aktivnost u poređenju sa poznatim kompleksima platine.
Sada, u okviru predmetnog pronalaska pronađeni su novi kompleksi platine koji poseduju veću antitumorsku aktivnost u poređenju sa kompleksima platine iz prethodnog stanja tehnike. Ovi novi kompleksi predstavljaju osnovu predmetnog pronalaska.
Opis pronalaska
Prema prvom aspektu pronalaska obezbeđen je kompleks platine formule (I)
Gde je
X, atom halogena,
B je, nezavisno jedan od drugog, atom halogena, hidroksilna grupa ili karboksilatna grupa koja sadrži 1 do 6 atoma ugljenika, i
A je -NH2-R grupa, gde R je triciklična ugljovodonična grupa koja sadrži 10 do 14 atoma ugljenika, koji mogu po potrebi da budu supstituisani na tricikličnom prstenu jednom ili dve alkil grupe od kojih svaka sadrži 1 do 4 atoma ugljenika.
U skladu sa drugim aspektom pronalaska, obezbeđen je kompleks koji sadrži kompleks platine sa oksidacionim brojem IV formule I
gde je
X, atom halogena,
B je, nezavisno jedan od drugog, atom halogena, hidroksilna grupa ili karboksilatna grupa koja sadrži 1 do 6 atoma ugljenika, i
A je -NH2-R grupa, gde R je triciklična ugljovodončna grupa koja sadrži 10 do 14 atoma ugljenika, koji mogu po potrebi da budu supstituisani na tricikličnom prstenu sa jednom ili dve alkil grupe od kojih svaka sadrži 1 do 4 atoma ugljenika, sa p- ili y-ciklodekstrinom koji može po potrebi da bude supstituisan hidroksilalkil grupama koje sadrže 1 do 5 atoma ugljenika.
Posebno podesni kompleksi platine predmetnog pronalaska su kompleski formule (I) gde A je adamantilamino gruoa a X i B imaju gore definisano značenje, i njihovi inkluzioni kompleksi sa p- iliyciklodekstrinom koji mogu po potrebi da budu supstituisani kako je prethodno opisano.
Drugi podesni kompleksi platine iz ovog pronalaska su kompleksi formule (I) gde A je 3,5-dimetiladamantilamino grupa a X i B imaju gore definisano značenje, i njihovi inkluzioni kompleksi sa p- iliy-ciklodekstrinom koji mogu po potrebi da budu supstituisani kako je prethodno opisano.
U drugom aspektu ovog pronalaska, obezbeđen je postupak za dobijanje kompleksa platine formule (I) koji je okarakterisan time što se kompleks dvovalentne platine formule
(II)
gde X i A imaju gore definisano značenje, oksidise na atomu platine sa vodonik peroksidom uz formiranje dihidrokso- platina (IV) kompleksa i, po potrebi, hidroksi grupa pomenutog kompleksa se supstituise karboksilnim grupama delovanjem agensa za aciliranje.
Pronalazak takode obezbeđuje postupak za dobijanje inkluzionog kompleksa od kompleksa platine formule (I) sa p- ili y-ciklodekstrinom koji može po potrebi da bude supstituisan hidroksilalkil grupom koja sadrži 1 do 6 atoma ugljenika, gde je pomenuti postupak okarakterisan mešanjem rastvora kompleksa platine formule (I) u organskom rastvaraču sa vodenim rastvorom p- ili y-ciklodekstrina koji je po potrebi supstituisan hidroksialkil grupama koje sadrže 1 do 6 atoma ugljenika, i u sledećoj fazi se iz dobijenog rastvora uparavaju rastvarači.
Naredni aspekt pronalaska je kompleks platine formule (I) gore ili njegov inkluzioni kompleks sa p- ili y-ciklodekstrinom za primenu kao lek.
Poslednji aspekt pronalaska obezbeđuje farmaceutski preparat za terapiju onkoloških obolenja, okarakterisan time što kao aktivnu supstancu sadrži, bar jedan kompleks platine formule (I) ili njegov inkluzioni kompleks sa p- ili y ciklodekstrinom koji može po potrebi da bude supstituisan kako je gore definisano, i bar jedan farmaceutski ekscipijent.
Kompleksi platine predmetnog pronalaska su nova hemijska jedinjenja koja do sada nisu nigde posebno opisana u bilo kom dokumentu prethodnog stanja tehnike niti su njihove osobine karakterisane niti je opisan postupak njihove proizvodnje. Korisnost ovih jedinjenja kao aktivnih supstanci u terapiji onkoloških obolenja je isto nov i inventivan, jer nije moguće iz prethodnog stanja tehnike na očigledan način zaključiti da bi prisustvo primarnog tricikličnog liganda u kompleksima tetravalentne platine moglo da vodi ka osnovnom povećanju antitumorske aktivnosti novih jedinjenja predmetnog pronalaska.
Glavne prednosti kompleksa platine predmetnog pronalaska u poređenju sa do sada poznatim kompleksima paltine a naročito u poređenju sa kompleksima platine opisanim u patentima EP 328274 i EP 423707 bazirane su ne samo na njihovoj većoj efikasnosti pri oralonoj administraciji i maloj toksičnosti, već i u širem spektru njihove antitumorske aktivnosti.
U nastavku, pronalazak ce biti opisan detaljnije pomoću primera konkretne realizacije. Treba napomenuti da su ovi primeri dati samo ilustrativno i oni ni na koji način ne ograničavaju predmet pronalaska koji je radije definisan u patentnim zahtevima.
Detaljan opis pronalaska
Primer 1
Sinteza af- bis ( acetato)- b-( 1- adamantilarnin)- c- amin- de- dihlorplatina ( IV) kompleksa
(u daljem tekstu označen kao "LA-12") ((OC-6-43)-bis)acetato)(1- adamantanamin)-amindihlorplatina (IV))
Mešati 6.25 g (13.3 mol) b-(1-adamantilamin)-c-amin-de-dihlor-af-dihidroksiplatina (IV) kompleksa ((OC-6-43)-(1-adamantanamin(amindihlorplatina (IV)) na sobnoj temperaturi sa anhidridom sirćetne kiseline (50.2 ml, 532 mol) u višku. Vremenom, iz originalnog rastvora dolazi do kontinualnog taloženja čvrste supstance. Po završenom taloženju, profiltrirati čvrstu supstancu i isprati je malom količinom anhidrida sirćetne kiseline u etru. Posle sušenja u vakuumskoj sušnici, dobija se 4.28 g (58.2%) traženog jedinjenja.
Identitet dobijenog proizvoda je potvrđen 1H i 13C spektrom nuklearne magnetne rezonance i infracrvenim spektrom, a čistoća je određena tečnom hromatografijom visoke performanse.
Primer 2
Sinteza kompleksa af- bis ( acetato)- b-( 1- amino- 3, 5- dimeti1adamantan)- c- amin- de-
dihlorplatine ( IV)
(u daljem tekstu označen kao "l_A-15") ((OC-6-43)-bis)acetato)(1-amino-3,5-dimetiladamantan)amindihlorplatina (IV))
Mešati 0.96 g (1.93 mol) b-(1-amino-3,5-dimetiladamantan)-c-amin-de-dihlor-afdihidroksoplatina (IV) kompleksa ((OC-6-43)-(1-amino-3,5-dimetiladamantan)amindihlordihidroksoplatine (IV)) na sobnoj temperaturi sa anhidridom sirćetne kiseline u višku (8 ml, 84.7 mol). Posle rastvaranja u reakcionu smešu dodati 10 ml etra . Nastaviti sa mešanjem dok se ne završi formiranje taloga. Profiltrirati talog, isprati etrom i osušiti u vakuum sušnici. Prinos traženog proizvoda iznosi 0.72 g (64.3%).
Identitet dobijenog proizvoda je potvrđen 1H i 13C spektrom nuklearne magnetne rezonance i infracrvenim spektrom, a čistoća je određena tečnom hromatografijom visoke performanse.
Primer 2a
Sinteza kompleksa b-( 1- adamantilamin)- c- amin- de- dihlor- af- dihidroksoplatine
(u daljem tekstu označen kao LA111)
Suspendovati 8.01 g (18.44 mol) cis-(1-adamanitilamin)-amin-dihlorplatina (II) kompleksa u 120 ml vode na sobnoj temperaturi. Dodati u suspenziju u stehiometrijskom višku (20 ml) 30% (w/w) vodeni rastvor vodonik peroksida, grejati reakcionu smesu na 80°C tokom jednog sata i zatim ohladiti na sobnu temperaturu. Izdvojiti čvrstu supstancu filtriranjem, isprati vodom i parcijalno osušiti. Ekstrahovati i isprati proizvod ukupno sa 150 ml dimetilformamida. Ukloniti ostatak dimetilformamida ispiranjem sa etrom. Posle sušenja u vakuum sušnici, prinos iznosi 6.45 g, n.p. 74.6% teorijski (u odnosu na polazni kompleks platine (II)).
Identitet dobijenog proizvoda je potvrđen infracrvenom spektralnom analizom dok je čistoća je određena tečnom hromatografijom visoke performanse.
Primer 3
Sinteza inkluzionog kompleksa od jedinjenja LA- 12 sa hidroksipropil- B- ciklodekstrinom (u
daljem tekstu označen kao "inkluzioni lek oblika LA-12")
Rastvoriti jedinjenje LA-12 u acetonu radi dobijanja krajnje koncentracije od 20 g/l. U dobijeni rastvor dodati hidroksipropil-B-ciklodekstrin (164 g/l). U smešu polako dodati puferovanu vodenu fazu 100 m Hepes-a, pH 7.3 uz mešanje na sobnoj temperaturi dok finalni zapreminski odnos u smeši acetona i vodene faze ne budei 1:10. Nerastvoreni ciklodekstrin se rastvara brzo čak posle prvog dodavanja vodene faze (do 10% ukupne, zapremine vodene faze). Na kraju, liofilizacijom ukloniti aceton i vodu iz rastvora inkluzionog kompleksa.
Skrining antineoplastične aktivnosti jedinjenja predmetnog pronalaska izvršeno je testiranjem ovih jedinjenja u eksperimentimain vivo,na životinjama sa eksperimentalnim tumorima kao što je mišija leukemija L1210 u ascitnom obliku (IP-L1210) ili u čvrstom obliku (SC-L1210) razvijena na miševima DBA2, Gardner-ov limfosarkom u čvrstom i ascitnom obliku (LsG) razvijen na miševima C3H, Ehrlich-ov tumor u čvrstom (STE) i ascitnom obliku (ATE) razvijen na miševima NMRI, tumor MC2111 (transplantibilni adenokarcinom kod sisara) razvijen na miševima DBA1, metastazirajući melanokarcinom B16 u čvrstom i ascitnom obliku (SC-B16, IP-B16) razvijen na miševima C57B16 i Lewis-ov metastazirajući karcinom pluća (LL) razvijen na miševima C57B16, prema postupku V.Jelineka (Neoplasma 12,469 (1965), ibid. 7,146 (1960)).
Procenjeno je vreme preživljavanja i izračunato je optimalno doziranje, posebno od tačke određene Student t-testom, sa proporcionalnim modelom rizika Cox-a i postupkom Carter-a (Čarter W. H. et ai.: Cancer Res. 42,2963 (1982)). Krive aktivnosti nacrtane u skladu sa ovim postupkom izračunavanja dozvoljavaju da se izračuna optimalno doziranje i da se proceni toksično doziranje. Ovaj postupak dozvoljava da se proceni ne samo efekat u monoterapiji već i ukupna toksičnost i uticaji komponenata kombinovane terapije. Zato, u nekim primerima zavisnosti između doze i aktivnosti su modelirane i procenjene takođe prema ovom postupku.
Za potrebe predmetnog pronalaska, termin "terapija (lečenje)" označava inhibiciju karakterističnih znakova i simptoma obolenja na biološkim objektima sa tumorom, odnosno inhibiciju rasta tumora i inhibiciju smanjenja vremena preživljavanja biološkog objekta. Rast tumora se može zapaziti i klinički iin vivoeksperimentima, tj. na eksperimentalnim životinjama. Procena rasta tumora može se izvršiti merenjem težine tkiva tumora ili merenjem veličine tumora.
Tako povoljan terapeutski efekat jedinjenja predmetnog pronalaska na ženkama miševa vrste C3H dokazan je sa smanjenjem težine tumora kod životinja sa čvrstim oblikom Gardner-ovog limfosarkoma (SC-LsG), sa STE, SC-B16, SC-LL i MC-2111, odnosno oralnom administracijom jedinjenja iz ove grupe hemikalija. Prikazano je statistički značajno (p< 0.05) ili čak veoma značajno (p< 0.01) smanjenje srednje mase tumora je demonstrirano, u poređenju sa kontrolom, tj. netretiranom grupom.
Slično jedinjenja predmetnog pronalaska produžavaju vreme preživljavanja odgovarajućih bioloških objekata, tj. miševa sa IP-L1210, MC211, SC-L1210, IP-LsG i ATE tumorima, marginalno onih takođe onih sa IP-B16 i IP-LsG, odnosno oralnom administracijom. Kako je priroda primenjenih test sistema letalna, antitumorski efekat jedinjenja pronalaska može se dokumentovati poređenjem vremena preživljavanja tretiranih životinja (koje duže prežive) sa netretiranim kontrolnim životinjama. U tipičnim eksperimentima (videti Primere), jedna eksperimentalna grupa se obično sastoji od deset životinja i tretirane grupe su od kontrolnih preživele statistički značajno duže, tj. netretiranih grupa.
Za primenu ovih antitumornskih efekata, opisana jedinjenja se mogu administrirati u podesne biološke objekte, odnosno sisare, u odgovarajućem obliku za primenu i konvencionalnim načinima administracije. Mogu se unositi sarna ili bolje, kao aktivne supstance zajedno sa bilo kojim podesnim i netoksičnim farmaceutskim nosačem, rastvorene ili suspendovane, npr. u vodi, puferu, fiziološkom rastvoru, u rastvoru metilceluloze, polietilenglikola, polipropilenglikola itd. Najpodesnije je oralno unošenje. Optimalna doza zavisi od vrste tumora koji treba lečiti, tipa biolokškog objekta za lečenje, njegove težine i/ili površine tela, lokalizacije tumora, njegovog morfološkog tipa, režima doziranja itd. Iz izvedenih bioloških testova očigledno je da , n.pr, efikasna pojedinačna doza oralno administriranog LA-12 iznosi samo 10 mg/kg (30mg/m2) za IP-L1210, pri čemu LA-2 sa ovom dozom (videti u daljem tekstu) ne pokazuje efekat. Pri administraciji u razmacima (sa prekidima) (1. 4. i 9. dana) tipične doza LA-12, optimalna doza za DBA2 miševe sa leukemijom L1210 iznosi 22.9 mg/kg p.o. x 3 (68.7 mg/m2 x 3), pri kontinualnoj administraciji (1.-9. dana) optimalna doza za iste miševe iznosi 9.6 mg/p.o. x 9 (28.8 mg/m2x 9).
Toksičnost jedinjenja predmetnog pronalaska je mala; LD50 vrednost za NMRI miševe može da bude veća od 600 mg/kg p.o.
Jasno je da se korisni terapeutski efekti mogu očekivati pri dozirama koje su apsolutno netoksične za organizme sisara. U skladu sa izvršenim biološkim testovima, može se očekivati da tolerantna i efikasna pojedinačna oralna doza za čoveka iznosi 30 mg/m<2>.
U sledećim testovima koji će prikazati antitumorskii efekat jedinjenja predmetnog pronalaska korišćena su kao referenca sledeća jedinjenja iz stanja tehnike: af-bis(acetato)-b-amin-cddihlor- e-(cik!oheksilamin)platina (IV) kompleks ((OC-6-43)-bis(acetato)-amindihlor(cikloheksilamin)platina (IV)) (JM216, Johnson Matthev Technologv Centre, R~afing, Berkshire, Great Britain, Kelland et al., 1993) koji je u daljem tekstu označen kao jedinjenje LA-2, i cis-diamin-dihlotoplatina (II) kompleks koji je aktivna supstanca medicinskog dobijanja Platidiam-a 10.
Primer 4
Ilustracija antitumorske aktivnosti af- bis( acetato)- b-( 1- adamantilamin)- c- amin- de-
dihlorplatina ( IV) kompleks Jedinjenje ( I), A=l- adamantilamin, " LA- 12") kod miševa posle
jednog oralnog unošenja i poređenje sa af- bis) acetato)- b- amin- ed- dihlor- e-( cikloheksilamin) platina( IV) kompleksomGedinjenie( l), A=cikloheksilamin, kod JM216 -
Johnson Mathtev Technologv Centre, " LA- 2") i sa cis- diamin- dihlorplatina ( II)
kompleksom ( NSC 119875, aktivna supstanca iz dobijanja PLATIDlAM- a 10 ini, sicc.)
Stopedeset ženki miševa vrste DBA2 približne težine od 18 g raspoređeno je u četrnaest grupa: jednu referentnu (21 životinja) i trinaest eksperimentalnih grupa (9-10 životinja). Sve životinje su inokulirane intraperitonealno letalnom dozom ascitne tečnosti leukemije L1210. Deset eksperimentalnih grupa tretirano je jedinjenjima LA-12 i LA-2 u vodenim suspenzijama pripremljenim ad hoc neposredno pre primene. Suspenzije sadrže takve količine odgovarajućeg jedinjenja tako da su eksperimentalne životinje primile jedan dan posle inokulacije tumora, doze od 160, 80, 40, 20 i 10 mg/kg resp., u zapreminama od 0.2-4.0 ml. PLATIDIAM je subkutalno primenjen na tri grupe, u obliku izotoničnog vodenog rastvora dobijenog rastvaranjem liofilizovanog praha u vodi za inekcije, neposredno pre primene. Životinje su praćene kako bi se odredilo vreme njihovog preživljavanja. Procena zavisnosti vremena preživljavanja primenjene doze u poređenju sa referentnom grupom. Pojedinačne tačke procenjenog vremena kao biološke reakcije procenjene su testom ekvivalentnosti dve srednje vrednosti (Student-ov t-test) pod pretpostavkom logaritamsko/normalnog karaktera raspodele temporalnih vrednosti i pod pretpostavkom mogućih nepoznatih diseminacija (Roth et al., 1962). Geometrijska srednja vrednost jizračunata je iz pojedinačnih vrednosti vremena preživljavanja. Ove srednje vrednosti krtiterijuma testa čija je razlika prešla kritičnu vrednost od 5% procenjene su kao statistički značajne.
Zapaženo je da su životinje tretirane sa LA-12 imale statistički značajnu (t-test, p<:0.05) višu srednju vrednost vremena preživljavanja u doznoj grupi od 10 mg/kg p.o., odnosno za 55% u poređenju sa netretiranom kontrolnom grupom. Platidiam, pri dozi od 5 mg/kg s.c, povećao je srednju vrednost vremena preživljavanja za 32% u odnosu na kontrolnu grupu, međutim ova razlika u vrednostima nije statistički značajna u poređenju sa
kontrolnom grupom. Efekat nije dokazan na LA-2.
Rezultati su sumarno dati u sledećoj tabeli:
Primer 5
Ilustracija antitumorske aktivnosti af- bis( acetato)- b-( 1- adamantilamin)- c- amin- de-
dihlorplatina ( IV) kompleksa ( jedinjenje ( I), A=l- adamantilamin, " LA- 12") kod miševa
posle oralne administracije u razmacima i poređenje sa af- bis( acetato)- b- amin- cd- dihlor-
e- ( cikloheksilamin) platina ( IV) kompleksom ( jedinjenje ( I), A=cikloheksifamin, kod
JM216, " LA- 2"- Kelland etal., 1993) i sa cis- diamin- dihlorplatina( ll) kompleksom ( NSC
119875, aktivna supstanca dobijanja PLATIDlAM- a 10 ini, sicc.)
U sličnom eksperimentu na životinjama sa leukemijom L1210, jedinjenje (I)
(A=adamantilamin, LA-12) je administrirano u tri dnevne doze, odnosno 1., 4. i 9.-og dana posle inokulacije zajedno sa LA-2 p.o. i Platidiam s.c. u istom režimu.
Zapaženo je da su životinje tretirane sa LA-12 imale statistički značajno (t-test, p < 0.05) veću srednju vrednost vremena preživljavanja u doznoj grupi od 4 mg/kg/dan p.o. x 3 (148%) u poređenju sa netretiranom kontrolnom grupom. Jedinjenje LA-2 je pokazalo isti efekat (148%) samo u dvostrukoj dozi, tj. u dozi od 8 mg/kg/dan p.o. x 3. Optimalna doza LA-12 kako je izračunato prema Carter-u iznosi samo 4.55 mg/kg/dan p.o. x 3, dok za LA-2 iznosi 10.96 mg/kg/dan p.o. x 3, tj. više nego dvostruka. Prema tome. karakteristično jedinjenje predmetnog pronalaska je više nego dva puta efikasno kao tipično jedinjenje gore navedenih patenata u njegovom optimalnom terapeutskom režimu.
Rezultati su sumrano dati u sledećoj tabeli:
Primer 6
Ilustracija antitumorske aktivnosti af- bis( acetato)- b-( 1- adamantilamin )- c- amin- de-
dihlorplatina ( IV) kompleksa ( jedinjenje ( I), A=l- adamantilamin, " LA- 12") kod miševa sa
leukemijom L1210 posle kontinualne i oralne administracije u razmacima i poređene sa
af- bis( acetato)- b- amin- cd- dihlor- e-( cikloheksilamin) platina ( IV) kompleksom ( jedinjenje
( I), A=cikloheksilamin, kod JM216, " LA- 2"- Keeeand et al., 1993) i sa cis- diamin-
dihlorplatina ( II) kompleksom ( NSC 119875, aktivna supstanca iz dobijanja PLATIDIAM-a 10 ini, sicc.)
U eksperimentu na životinjama sa leukemijom L1210 koji je izveden kao u primerima 4 i 5, jedinjenje (I) (A=adamantilamin, LA-12) administrirano je u devet dnevnih doza, odnosno 1.-9.-ti dan posle inokulacije, i takođe u razmacima 1., 4. i 9.-og dana zajedno sa LA-2 p.o. i to tako da da su ukupne doze bile identične u oba režima. Platidiam je administriran subkutalno.
Jedinjenje LA-12 je statistički znatno povećalo vrednost vremena preživljavanja u poređenju sa sa kontrolnom grupom pri dozi od 6 mg/kg/ p.o. x 9, odnosno za 130% i procenjena je kao antitumorski efikasna slično kao Platidiam u dozama od 8 i 4 mg/kg s.c. x 1. Jedinjenje LA-2 nije statistički značajno povećalo vreme preživljavanja u poređenju sa kontrolnom grupom u bilo kojoj doznoj grupi i tako je procenjeno kao antitumorski neefikasno. U režimu u razmacima (1, 5. i 9.-ti dan posle inokulacije) nije dokazan efekat pomoću procene tačke.
Procena zavisnosti doza/efekat od LA-12 pokazuje daje kontinualni terapeutski režim podesniji pri istoj ukupnoj dozi.
Rezultati su dati sumarno u sledećoj tabeli:
Primer 7
Ilustracija antitumorske aktivnosti af- bis( acetato)- b-( 1- adamantilamin )- c- amin- de-
dihlorplatina ( IV) kompleksa ( jedinjenje ( 1), A=1- adamantilamin, " LA- 12"), oblika
inkluzionog leka od LA- 12 i af- bis( acetato) b-( 1- amino- 3, 5- dimetiladamantan)- c- amin- de-
dihlorplatina ( IV) kompleksa ( jedinjenje ( 1), A=1- amino- 3, 5- dimetiladamanta, " LA- 15"
kod miševa sa leukemijom L1210 posle kontitnualne oralne administracije i poređenje sa
af- bis( acetato)- b- amin- cd- dihlor- e-( cikloheksilamin) platina ( IV) kompleksom ( jedinjenje
( I), A=cikloheksilamin kod JM216. " LA- 2"- Kelland et al.. 1993) i sa cis- diamin-
dihlorplatina ( II) kompleksom ( NSC 119875, aktivna supstanca iz dobijanja
PLATIDlAM- a 10 ini, sicc.)
U eksperimentu na životinjama sa leukemijom L1210 koji je izveden analogno primerima 4, 5 i 6 jedinjenje LA-12, njegov oblik novog leka i jedinjenje LA-15 su adminsitrirani u devet dnevnih doza, odnosno 1 .-9.-ti dan posle inokulacije, zajedno sa LA-2 p.o. u istom režimu. Platidiam je adminsitriran subkutalno.
Jedinjenje LA-12, njegov inkluzioni oblik leka i LA-15 povećali su statistički veoma značajno vrednost vremena preživljavanja u poređenju sa sa kontrolnom grupom u primenjenim dozama, odnosno za 130% i oni su procenjeni kao antitumorski efikasni slično kao Platidiam- u dozama od 4 mg/kg s.c. x 1 (123%) i LA-2 u dozama od 3 mg/kgdan p.o. x 9 (114%).
Rezultati su sumirani u sledećoj tabeli:
Primer 8
Ilustracija antitumorske aktivnosti af- bis( acetato)- b-( 1- adamantilamin)- c- amin- de-
dihlorplatina ( IV) kompleksa ( jedinjenje ( I), A=1- adamantilamin, " LA- 12"), kod miševa sa
Gardner- ovim limfosarkomom posle jedne oralne administracije i poređenje sa af-
bis( acetato)- b- amincd- dihlor- e-( cikloheksilamin) platina ( IV) kompleksom ( jedinjenje ( I),
A=cikioheksilamin, kod JM216, " LA- 2"- Kelland et al., 1993) i sa cis- diamin-
dihlorplatina( ll) kompleksom ( NSC 119875, aktivna supstanca iz dobijanja PLATIDlAM- a
10 inj. sicc.)
Dve stotine miševa ženki vrste C3H težine 25 g raspoređeno je u deset grupa, odnosno jednu kontrolnu i devet eksperimentalnih grupa, od kojih svaka sadrži 20 životinja. Letalna doza homogenata tumora Gardner-ovih limfosarkoma je transplantirana subkutalno u sve životinje. Eksperimentalne grupe su tretirane jedinjenjima LA-12 i LA-2 u vodenoj suspenziji dobijenoj ad hoc neposredno pre primene. Suspenzije sadrže takve količine odgovarajućeg jedinjenja tako da su je eksperimentalne životinje primile
peti dan posle inokulacije tumora u dozi od 32.8 i 2 mg/kg resp., u zapreminama od 0.2-0.4 ml; PLATIDIAM je primenjen jednom u dozi od 8, 4 i 2 mg/kg s.c. Polovina životinja u svakoj doznoj grupi je eliminisana14.-og dana posle inokulacije u narkozi etrom i tumori su hirurski izolovani iz tela. Masa tumora svake životinje je određena sa merenjem.
Druge polovine životinja su ostavljene radi praćenja vremena preživljavanja.
Zapaženo je da su životinje tretirane sa LA-12 imale statistički značajno (t-test, p < 0.05) manju srednju masu tumora (77%) pri dozi od 32 mg/kg p.o. u poređenju sa kontrolnom grupom (100%). Efekat nije zapažen sa LA-2 iz prethodnog stanja tehnike.
Rezultati su sumirani u sledećoj tabeli:
Primer 9
Ilustracija antitumorske aktivnosti af- bis( acetato)- b-( 1- adamantilamin)- c- amin- de-
dihlorplatina ( IV) kompleksa Gedinjenje ( I), A=1- adamantilamin, " LA- 12"), kod miševa sa
adenokarcinomom sisara MC2111 posle ponovljene kontinualne oralne administracije i
poređenje sa af- bis( acetato)- b- amin- cd- dihlor- e-( cikloheksilamin) platina ( IV)
kompleksom ( jedinjenje ( I), A=cikloheksilamin, kod JM216, " LA- 2"- Kelland et al,, 1993) i
cis- diamindihlorplatina( ll) kompleksom ( NSC 119875, aktivna supstanca iz dobijanja
PLATIDIAM - a 10 inj. sicc.)
Sto trideset miševa ženki vrste DBA1 težine oko 20 g raspoređeno je u dvanaest grupa, odnosno jednu kontrolnu i jedanaest eksperimentalnih grupa, od kojih svaka sadrži 10 životinja. Letalna doza homogenata tumora je inokulirana subkutalno u sve životinje. Eksperimentalne grupe su tretirane jedinjenjima LA-2, LA-12 i LA-15 u vodenoj suspenziji dobijenoj ad hoc neposredno pre primene. Suspenzije sadrže takve količine odgovarajućih jedinjenja tako da su eksperimentalne životinje primile doze od 12, 6 i 3 mg/kg/dan p.o. x 9 resp., u zapreminama od 0.2-0.4 ml; PLATIDIAM je primenjen jednom u dozi od 8 i 4 mg/kg s.c. u zapremini od 0.2 i 0.4 ml, petog dana posle inokulacije.
Životinje iz kontrolne grupe i iz svake dozne grupe su izmerene, a veličine tumora su izmerene 14.-tog dana posle inokulacije. Jedna polovina životinja iz kontrolne grupe je elminisana narkozom etrom i tumori su hirurski izolovani iz tela, Zavisnost mase tumora od njegove veličine procenjena je analizom regresije. Masa tumora svake životinje je određena iz ove funkcije regresije. Mase tumora su procenjene u slučaju procene tačke, testom ekvivalencije od dve srednje vrednosti (Student-ov t-test) pod pretpostavkom normalnog karaktera raspodele vrednosti mase i pod pretpostavkom mogućih nepoznatih diseminacija. Vrednost aritmetičke sredine je izračunata od pojedinačnih vrednosti mase tumora. One razlike srednjih vrednosti pri kojima je vrednost kriterijuma testa prevazišla kritičnu vrednost od 5%, procenjene su kao statistički značajne.
Zavisnost vremena preživljavanja od primenjene doze procenjena je u poređenju sa netretiranom kontrolnom grupom. Vreme je procenjeno analogno kao kod leukemija i ascitnih tumora, odnosno u slučaju procenjenih vremenskih tačaka uz pomoć testa ekvivalencije dve srednje vrednosti (Student-ov t-test) pod pretpostavkom logaritamsko/normalnog karaktera raspodele temporalnih vrednosti i pod pretpostavkom mogućih nepoznatih diseminacija (Roth Z., Josifko M., Malz V., Trcka V.: Statističke metodv v experimentalni medicin, SZN Prague 1962, str. 278). Geometijska srednja vrednost je izračunata od pojedinačnih vrednosti vremena preživljavanja. One srednje vrednosti kriterijuma testa u kojima je razlika prešla kritičnu vrednost na nivou od 5%, procenjene su kao statistički značajne.
Zapaženo je da su životinje tretirane sa LA-12 imale statistički značajno (t-test, p<0.05) manje srednje mase tumora (86%) pri dozi od 3 mg/kg/dan p.o. x 9. Dalje, one su imale statistički značajno (t-test, p<0.05) veću srednju vrednost vremena preživljavanja (128%) u poređenju sa netretiranom kontrolnom grupom (100%). Druge testirane supstance (osim Platidiam-a) nisu imale statistički zanačajnu razliku u procenama tačke vremena preživljavanja u poređenju sa kontrolnom grupom.
Jedinjenje LA-12, isto kao Platidiam, procenjeno je kao antitumorski efikasno. Efekat nije zapažen sa LA-2 u prethodnom stanju tehnike.
Rezultati su sumirani u sledećoj tabeli:
Primer 10
Ilustracija antitumorske aktivnosti af- bis( acetato )- b-( 1- adamantilamin)- c- amin- de-
dihlorplatina ( IV) kompleksa ( jedinjenje ( I), A=l- adamantilamin, " LA- 12"), kod miševa sa
ascitnim Ehrlich- ovim tumorom posle ponovljene oralne administracije i poređenje sa af-
bis( acetato )- b- amin- cd- dihlor- e-( cikloheksilamin) platina ( IV) kompleksom ( jedinjenje ( I),
A=cikloheksilamin. kod JM216. " LA- 2"- Kelland et a!.. 1993) i sa cis-
diamindihlorplatina( ll) kompleksom ( NSC 119875, aktivna supstanca iz dobijanja
PLATIDlAM- a 10 ini, sicc.)
Dve stotine ženki miševa vrste ICR, težine oko 24 g raspoređeno je u deset grupa, odnosno jednu kontrolnu i devet eksperimentalnih grupa, od kojih svaka sadrži 20 životinja. Letalna doza homogenata tumora od ATE je inokulirana intraperitonealno svim životinjama. Eksperimentalne grupe su tretirane sa jedinjenjima LA-12 i LA-2 u vodenoj suspenziji dobijenoj ad hoc neposredno pre primene. Suspenzije su sadržavale takve količine odgovarajućeg jedinjenja tako da su eksperimentalne životinje primile doze od 12, 6 i 3 mg/kg/dan p.o. x 9 resp., u zapreminama od 0.2-0.4 ml; .PLATIDIAM je administriran jednom, u dozi od 8, 4 i 2 mg/kg s.c. u zapremini od 0.2 i 0.4 ml, prvi dan posle inokulacije. Polovina životinja u svakoj doznoj grupi je eliminisana 10-og dana posle inokulacije narkozom etrom, asciti su usisani posle laparotomije i masa tumora svake životinje je određena iz razlike mase pre i posle usisavanja ascita. Preostale životinje su ostavljene radi praćenja vremena preživljavanja.
Zapaženo je da tretirane životinje imaju manju srednu masu tumora u poređenju sa kontrolnim netretiranim životinjama (tabela 7.1). Međutim, povećanje srednjeg vremena preživljavanja bilo je statistički veoma značajno (p<0.01) u poređenju sa netretiranom kontrolnom grupom samo sa LA-12 i sa Platidiam, ali ne i sa LA-2 (Tabela 7-2).
Primer 11.
Ilustracija antitumorske aktivnosti af- bis( acetato)- b-( 1- adamantilamin )- c- amin- de-
dihlorplatina ( IV) kompleksa ( jedinjenje ( I), A=l- adamantilamin, " LA- 12"), inkluzionog
oblika leka LA- 12 i af- bis( acetato) b-( 1- amino- 3, 5- dimetiladamanta)- c- amin- de-
dihlorplatina ( IV) kompleksa ( jedinjenje ( I), A=l- amino- 3, 5- dimetiladamantan, " LA- 15") i
poređenja sa af- bis( acetato)- b- amin- cd- dihlor- e-( cikloheksilamin) platina ( IV)
kompleksom ( jedinjenje ( I), A=cikloheksilamin, kod JM216, " LA- 2"- Kelland et al., 1993) i
sa cis- diamindihlorplatina( in kompleksom ( NSC 119875, aktivna supstanca iz dobijanja
PLATIDlAM- a 10ini. sicc.)
U jednom eksperimentu sa životinjama sa ATE koji je uređen analogno primeru 10, jedinjenje LA-12, njegov inkluzioni oblik leka i jedinjenje LA-15 su adminsitrirani u dnevnim dozama, devet dana, odnosno od 1.-9.-og dana posle inokulacije, zajedno sa LA-2 p.o. u istom režimu. Platidiam je administriran subkutalno.
Po završenoj administraciji, jedna polovina životinja u svakoj doznoj grupi je eliminisana 10-ti dan posle inokulacije, narkozom etrom, asciti su usisani posle laparotomije i masa tumora svake životinje je određena iz razlike mase pre i posle usisavanja ascita. Ascitokrit u ascitnoj tečnosti svake životinje je određen u mikrohematokritskoj centrifugi u heparinizovanim kapilarnim cevima dužine 75 m. Vrednost "ukupnog ascitokrita" koji odgovara masi ćelija u ascitnoj tečnosti određena je iz procenta ascitokrita i mase tumora. Preostale životinje su ostavljene radi praćenja vremena preživljavanja. Kod ovih životinja, vreme preživljavanja je praćeno na dnevnoj bazi. Zavisnost vremena preživljavanja od primenjene doze procenjena je sa poređenjem sa referentnom grupom.
Pojedinačne procenjene tačke vremena kao biološke reakcije procenjeni su testom
ekvivalencije dve srednje vrednosti (Student-ov t-test). Geometrijska sredina je izračunata od pojedinačnih vrednosti vremena preživljavanja, aritmetičke sredine su izračunate od pojedinačnih vrednosti mase tumora i ukupnog ascitokrita. Razlika između srednjih vrednosti je procenjena testom ekvivalencije dve srednje vrednosti (Student t-test) pod pretpostavkom normalne verovatnoće raspodele vrednosti mase isto kao vrednosti ascitokrita i logaritamsko/normalne raspodele vremenskih vrednosti, sve pod pretpostavkom mogućih nepoznatih diseminacija. One razlike u srednjim vrednostima, čije vrednosti su prešle kritične vrednosti od 5% i 1% nivoa procenjene su kao statistički značajne i veoma statistički značajne.
Optimalno doziranje je izračunato od vrednosti vremena preživljavanja u skladu sa proprcionalnim modelom rizika Cox (Čarteret al., 1982). Parametri VVeinbull raspodele i logaritmaske transformacije ulaznih podataka su korišćeni za procenu bazne i modifikovane funkcije preživljavanja od eksperimentalnih podataka.
Oblik inkluzionog leka od LA-2 povećao je vreme preživljavanja u poređenju sa kontrolnom grupom na statistički značajan način i procenjen je kao antitumorski efikasan slično kao Platidiam u dozama od 8 i 4 mg/kg s.c. x 1. Jedinjenja LA-2, LA-12 i LA-15 nisu statistički značajno povećala vreme preživljavanja u poređenju sa kontrolnom grupom (tabela 8.1).
Primećeno je da su tretirane životinje pokazale nižu srednju vrednost mase tumora u poređenju sa netretiranom kontrolnom grupom (tabela 8-2), ali razlika nije statistički značajna.
Srednja vrednost mase ćelijske frakcije tumora (ukupni ascitokrit) statistički je značajno niža samo u slučaju jedinjenja LA-15 u dozi od 6 mg/kg/dan p.o.x 9 (tabela 8-3) što predstavlja dokaz antitumorskog efekta datog jedinjenja.
Dobijeni rezultati su sumirani u sledećim tabelama:
Claims (8)
1. Kompleks platine sa oksidacionim brojem IV formule (I)
naznačen time, što je
X, atom halogena,
Bje, nezavisno jedan od drugog, atom halogena, hidroksilna grupa ili karboksilatna grupa koja sadrži 1 do.6 atoma ugljenika, i.
A je -NH2-R grupa , gde je R triciklična ugljovodonična grupa koji sadrži 10 do 14 atoma ugljenika, koji mogu po potrebi da budu supstituisani na tricikličnom prstenu jednom ili dve alkil grupe od kojih svaka sadrži 1 do 4 atoma ugljenika.
2. Inkluzioni kompleks od kompleksa platine sa oksidacionim brojem IV formule (I)
naznačen time što je: X, atom halogena, B je, nezavisno jedan od drugog, atom halogena, hidroksilna grupa ili karboksilatna grupa koja sadrži 1 do 6 atoma ugljenika, i A je -NH2-R grupa, gde R je triciklična ugljovodonična grupa koji sadrži 10 do 14 atoma ugljenika, koji mogu po potrebi da budu supstituisani na tricikličnom prstenu, jednom ili dve alkil grupe od kojih svaka sadrži 1 do 4 atoma ugljenika, sa p- ili y-ciklodekstrinom koji može po potrebi da bude supstituisan hidroksilalkil grupama koje sadrže 1 do 6 atoma ugljenika.
3. Kompleks prema zahtevu 1 formule (I) naznačen time, što je A, adamantilamino grupa, a X i B imaju značenje kako je definisano u zahtevu 1.
4. Kompleks prema zahtevu 1 formule (I) naznačen time što je A, 3,5-dimetiladamantilamino grupa, a X i B imaju značenje kako je definisano u zahtevu 1.
5. Postupak za dobijanje kompleksa platine formule (I) prema zahtevu 1, naznačen time, što se kompleks dvovalentne platine formule (II)
gde X i A imaju značenje kako je definisano u zahtevu 1,
oksiduje na atomu platine, vodonik peroksidom uz formiranje platina (IV) dihidroksokompleksa i, po potrebi,
hidroksi grupe datog kompleksa su supstituisane karboksilatnim grupama pomoću agensa acilovanja.
6. Postupak za dobijanje inkluzionog kompleksa kompleka platine formule (I) sa p-ili -/-ciklodekstrinom koji može po potrebi da bude supstituisan hidroksilalkil grupama koje sadrže 1 do 6 atoma ugljenika prema zahtevu 2, naznačen time, što se rastvor kompleksa platine formule (I) u organskom rastvaraču meša sa vodenim rastvorom p-ili y-ciklodekstrina koji je po potrebi supstituisan hidroksialkil grupama koje sadrže 1 do 6 atoma ugljenika, i, nakon čega se rastvarači uparavaju iz dobijenog rastvora.
7. Kompleks platine formule (I) ili njegov inkluzioni kompleks sa p-ili y-ciklodekstrinom, prema zahtevu 1 ili 2 za upotrebu kao lek.
8. Farmaceutski preparat za lečenje onkoloških obolenja, naznačen time, što kao aktivnu supstancu sadrži bar jedan kompleks platine formule (1) ili njegov inkluzioni kompleks sa p- ili y ciklodekstrinom prema zahtevu 1 ili 2, i bar jedan farmaceutski ekscipijens.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19981628A CZ288912B6 (cs) | 1998-05-27 | 1998-05-27 | Komplex platiny v oxidačním čísle IV, způsob přípravy tohoto komplexu, tento komplex jako léčivo a farmaceutická kompozice tento komplex obsahující |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| YU71900A YU71900A (sh) | 2002-10-18 |
| RS49738B true RS49738B (sr) | 2008-04-04 |
Family
ID=5463562
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-719/00A RS49738B (sr) | 1998-05-27 | 1999-05-24 | Kompleks platine, njegovo dobijanje i terapeutska primena |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6503943B1 (sr) |
| EP (1) | EP1082330B1 (sr) |
| JP (1) | JP3575686B2 (sr) |
| CN (1) | CN1124279C (sr) |
| AU (1) | AU741380B2 (sr) |
| BG (1) | BG64599B1 (sr) |
| BR (1) | BR9910669B1 (sr) |
| CA (1) | CA2332054C (sr) |
| CZ (1) | CZ288912B6 (sr) |
| DE (1) | DE69901177T2 (sr) |
| ES (1) | ES2175968T3 (sr) |
| HR (1) | HRP20000791B1 (sr) |
| HU (1) | HU224716B1 (sr) |
| IL (1) | IL139529A (sr) |
| MX (1) | MXPA00011621A (sr) |
| NO (1) | NO328930B1 (sr) |
| PL (1) | PL191132B1 (sr) |
| PT (1) | PT1082330E (sr) |
| RS (1) | RS49738B (sr) |
| RU (1) | RU2200164C2 (sr) |
| SI (1) | SI1082330T1 (sr) |
| SK (1) | SK284436B6 (sr) |
| UA (1) | UA56315C2 (sr) |
| WO (1) | WO1999061451A1 (sr) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BRPI0408805A (pt) * | 2003-03-31 | 2006-03-28 | Pliva Lachema As | composição farmacêutica contendo complexo de platina e método de fabricação da mesma |
| CZ296045B6 (cs) * | 2003-03-31 | 2005-12-14 | Pliva-Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku komplex čtyřmocné platiny a způsob její výroby |
| CZ2004235A3 (cs) * | 2004-02-12 | 2005-08-17 | Pliva-Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku platinový komplex a způsob výroby této kompozice |
| EP2298291A3 (en) | 2004-06-18 | 2011-08-03 | Agennix USA Inc. | Kinase inhibitors for treating cancers |
| CA2573762A1 (en) * | 2004-07-14 | 2006-02-23 | Gpc Biotech Ag | Variable-dose packaging system |
| CZ2004945A3 (cs) * | 2004-09-08 | 2006-01-11 | Pliva - Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice pro rektální nebo vaginální podání, zpusob její prípravy a tato kompozice pro pouzití jako lécivo |
| CZ2004964A3 (cs) * | 2004-09-14 | 2006-03-15 | Pliva-Lachema A. S. | Perorální farmaceutická kompozice pro cílený transport komplexu platiny do kolorektální oblasti, zpusob její prípravy a tato kompozice pro pouzití jako lécivo |
| WO2007008247A2 (en) * | 2004-11-10 | 2007-01-18 | University Of South Florida | Platinum complexes for targeted drug delivery |
| US20090047365A1 (en) * | 2005-02-28 | 2009-02-19 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Novel Concomitant Use of Sulfonamide Compound with Anti-Cancer Agent |
| EP1792622A1 (en) | 2005-11-11 | 2007-06-06 | GPC Biotech AG | Anti-proliferative combination therapy comprising a platinum-based chemotherapeutic agent and EGFR inhibitors or pyrimidine analogues |
| CZ300424B6 (cs) * | 2006-06-20 | 2009-05-13 | Pliva - Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice pro perorální podání |
| CZ300590B6 (cs) * | 2006-06-20 | 2009-06-24 | Pliva - Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice pro injekcní podání |
| CZ300120B6 (cs) * | 2006-06-20 | 2009-02-11 | Pliva - Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice pro injekcní podání |
| KR100829173B1 (ko) * | 2006-09-19 | 2008-05-13 | 광주과학기술원 | 물에 대한 용해도가 우수한 플라틴 복합체의 포접복합체 및그 제조방법 |
| GB2457453B (en) * | 2008-02-12 | 2010-05-12 | Pliva Lachema As | Polymorphic crystalline form III of (OC-6-43)-bis(acetate)(1-tricyclo[3,3,1,13,7]decylamine) ammine dichloroplatinum (IV) |
| GB2457454B (en) * | 2008-02-12 | 2010-05-12 | Pliva Lachema As | Polymorphic crystalline form II of (OC-6-43)-bis(acetate)(1-tricyclo[3,3,1,13,7]decylamine) ammine dichloroplatinum (IV) |
| GB2457455B (en) * | 2008-02-12 | 2010-04-21 | Pliva Lachema As | Polymorphic crystalline form (I) of (OC-6-43)-Bis(Acetato)-1-(Tricyclo[3,3,1,1 (3,7)]Decylamine)Amminedichloroplatinum(IV) |
| GB2457452B (en) * | 2008-02-12 | 2010-05-12 | Pliva Lachema As | Amorphous form of (OC-6-43)-bis(acetate)(1-tricyclo[3,3,1,13,7]decylamine) amminedichloroplatinum (IV) |
| WO2010149666A1 (en) | 2009-06-22 | 2010-12-29 | Medexis S.A. | Methods for treating neoplasia |
| US20120238488A1 (en) | 2009-09-08 | 2012-09-20 | Konstantinos Alevizopoulos | Compounds and methods for treating neoplasia |
| EP2598513A1 (en) | 2010-07-30 | 2013-06-05 | Medexis S.A. | Compounds and methods for treating neoplasia |
| AU2014405305B2 (en) * | 2014-09-03 | 2019-09-19 | Vuab Pharma A.S. | Platinum (IV) complex with increased antitumor efficacy |
| CN104984356A (zh) * | 2015-05-14 | 2015-10-21 | 昆明贵研药业有限公司 | 赛特铂的环糊精复合物及制备方法 |
| RU2613513C2 (ru) * | 2015-07-17 | 2017-03-16 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт проблем химической физики Российской академии наук (ИПХФ РАН) | Способ получения комплексов платины (IV) с аминонитроксильными радикалами |
| RU2726826C2 (ru) * | 2016-12-27 | 2020-07-15 | Общество с ограниченной ответственностью "Плат-АН" (ООО "Плат-АН") | Композиция на основе аминонитроксильного комплекса платины и доксорубицина и способ лечения опухолей |
| FI4025581T3 (fi) | 2019-09-05 | 2024-03-01 | Vuab Pharma A S | Uusia platina(iv)-komplekseja, joilla on olennaisesti suurempi kasvaimen vastainen teho |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE68918878T2 (de) * | 1988-02-02 | 1995-02-23 | Johnson Matthey Inc | Pt(IV) Komplexe. |
| FI905018A7 (fi) * | 1989-10-17 | 1991-04-18 | Bristol Myers Squibb Co | Veteen ja liuottimeen liukenevat aksiaaliset hydroksi- ja mono- ja di-karboksyylihappojohdannaiset, joilla on korkea kasvainaktiivisuus |
| GB9105037D0 (en) * | 1991-03-09 | 1991-04-24 | Johnson Matthey Plc | Improvements in chemical compounds |
| RU2089555C1 (ru) * | 1995-05-04 | 1997-09-10 | Новосибирский институт биоорганической химии СО РАН | Бисимидазол-(1,10)-фенантролинплатина (iii) дихлорид, проявляющий цитостатическую противоопухолевую активность |
| JPH10265380A (ja) * | 1997-03-17 | 1998-10-06 | Bristol Myers Squibb Co | 抗ガン剤 |
-
1998
- 1998-05-27 CZ CZ19981628A patent/CZ288912B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-05-24 CA CA002332054A patent/CA2332054C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-24 RS YUP-719/00A patent/RS49738B/sr unknown
- 1999-05-24 HR HR20000791A patent/HRP20000791B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 AU AU38093/99A patent/AU741380B2/en not_active Ceased
- 1999-05-24 SK SK1773-2000A patent/SK284436B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 MX MXPA00011621A patent/MXPA00011621A/es not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 SI SI9930056T patent/SI1082330T1/xx unknown
- 1999-05-24 WO PCT/CZ1999/000015 patent/WO1999061451A1/en not_active Ceased
- 1999-05-24 UA UA2000116684A patent/UA56315C2/uk unknown
- 1999-05-24 DE DE69901177T patent/DE69901177T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-24 BR BRPI9910669-8A patent/BR9910669B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 IL IL13952999A patent/IL139529A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 PT PT99920541T patent/PT1082330E/pt unknown
- 1999-05-24 US US09/700,514 patent/US6503943B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-24 PL PL344346A patent/PL191132B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 JP JP2000550855A patent/JP3575686B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-24 RU RU2000128648/04A patent/RU2200164C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 EP EP99920541A patent/EP1082330B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-24 CN CN99806649A patent/CN1124279C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-24 HU HU0102549A patent/HU224716B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 ES ES99920541T patent/ES2175968T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-11-21 BG BG104972A patent/BG64599B1/bg unknown
- 2000-11-27 NO NO20005990A patent/NO328930B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS49738B (sr) | Kompleks platine, njegovo dobijanje i terapeutska primena | |
| Notaro et al. | Increasing the cytotoxicity of Ru (II) polypyridyl complexes by tuning the electronic structure of dioxo ligands | |
| Krishnamoorthy et al. | Copper (I) and nickel (II) complexes with 1: 1 vs. 1: 2 coordination of ferrocenyl hydrazone ligands: Do the geometry and composition of complexes affect DNA binding/cleavage, protein binding, antioxidant and cytotoxic activities? | |
| Peri et al. | Synthesis, Characterization, Cytotoxicity, and Hydrolytic Behavior of C2‐and C1‐Symmetrical TiIV Complexes of Tetradentate Diamine Bis (Phenolato) Ligands: A New Class of Antitumor Agents | |
| CN109293702B (zh) | 一种四价铂多胺配合物、其制备方法及应用 | |
| Wu et al. | DNA-binding studies and antioxidant activities of two-, three-and four-coordinate silver (I) complexes containing bis (2-benzimidazolyl) aniline derivatives | |
| El‐Sonbati et al. | Polymer complexes. LXXVII. Synthesis, characterization, spectroscopic studies and immune response in cattle of quinoline polymer complexes | |
| Franich et al. | New minor groove covering DNA binding mode of dinuclear Pt (II) complexes with various pyridine-linked bridging ligands and dual anticancer-antiangiogenic activities | |
| Tshuva et al. | Cytotoxic titanium (IV) complexes: Renaissance | |
| Jia et al. | Synthesis, crystal structure, DNA-binding properties, cytotoxic and antioxidation activities of several ternary copper (II) complexes with a new reduced Schiff base ligand | |
| Jakubowski et al. | Dicarboxylato platinum (II) complexes containing dimethyl sulfoxide and triazolopyrimidine as potential anticancer agents: synthesis, structural and biological studies in solution | |
| Liu et al. | Triphenyltin (IV) acylhydrazone compounds: Synthesis, structure and bioactivity | |
| CN105713047B (zh) | 一类铂(ii)配合物及其制备方法和用途 | |
| Chen et al. | Ruthenium (ii) arene complexes showing DNA photobinding: the role of the basicity of the monodentate ligand | |
| CN111728981A (zh) | 一种槲皮素稀土配合物及其制备方法 | |
| Giorgi et al. | Trans-Pd (II) complexes: A different approach for the development of promising anticancer drugs | |
| Shah et al. | Characterization of new Co (II) complexes and photographic monitoring for their toxic impact on breast cancer cells according to simulation study | |
| Bergamini et al. | New PTA (1, 3, 5-triaza 7-phosphaadamantane) derivatives associating zwitterionic structure and coordinative ability | |
| CN108276454A (zh) | 一种具有荧光特性含n^n两齿螯合配体的半三明治铱配合物及其制备方法、应用 | |
| CN108191920B (zh) | 一种具有荧光特性的罗丹明b修饰的半三明治铱配合物及其制备方法、应用 | |
| Popov et al. | Cytotoxic and Antitumor Activity of Antimony (III) Nitrilotriacetate Complexes M2SB (Nta)(HNta)· n H2O (M= NH4, Na; n= 1, 2) | |
| Yakovlev et al. | Ligand environment and light: two triggers for controlling cytotoxicity of ruthenium nitrosyl complexes | |
| CN100445293C (zh) | 超分子碳铂衍生物、其制备方法、包含该衍生物为活性成分的药物组合物及其应用 | |
| Gao et al. | Synthesis and Crystal Structure of Binuclear Copper (II) Complex Bridged by N‐(2‐Hydroxyphenyl)‐N′‐[3‐(diethylamino) propyl] oxamide: In Vitro Anticancer Activity and Reactivity Toward DNA and Protein | |
| Sun et al. | A half sandwich Ru (ii)-p-cymene nitrite complex selectively induces cell death in cisplatin-resistant malignant melanoma cells |