RS49749B - Kanister od specijalnog čelika za doziranje aerosola sa pogonskim gasom - Google Patents

Abstract

Kanister (1) koji sadrži formulaciju aktivne supstance koja sadrži so, kiselinu, bazu ili elektrolite sa TG 134a i/ili TG 227 kao pogonski gas za terapijsku inhalaciju, se sastoji od posude (2) i ventilskog poklopca (8) sa ventilom (9) koji je smešten u njemu, naznačen time, što je posuda napravljena od legure sa udelom gvožđa od 40,0 – 53,0 %, nikla 23,0 – 28,0 %, hroma 19,0 – 23,0 %, molibdena 4,0 – 5,0 %, mangana 0,0 – 2,0 %, bakra 1,0 – 2,0 %, silicijuma 0,0 – 1,0 %, fosfora 0,0 – 0,045 %, sumpora 0,0 – 0,035 %, i ugljenika 0,0 – 0,020 %. Prijava sadrži još 27 zahteva.

Description

Predmetni pronalazak se odnosi na kanister od specijalnog čelika otpornog na koroziju za formulacije za aerosol sa pogonskim gasom, za primenu u inhalatorima sa pogonskim gasom.

Stanje tehnike

U inhalatorima sa pogonskim gasom aktivna materija je smeštena zajedno sa pogonskim gasom u kanisteru u vidu patrone. Ovaj kanister se po pravilu sastoji od aluminijumske posude, koja je zatvorena sa ventilskim poklopcem od aluminijuma, u kome je smešten ventil. Takav kanister se onda može umetnuti u inhalator kao patrona i ostati tamo bilo trajno, bilo dok se posle upotrebe ne zameni sa novom patronom. Od kako su početkom devedesetih godina na konferenciji u Rio de Žaneiru fluorhlorugljovodonici (FCKW, CFC) širom sveta zabranjeni zbog svog svojstva da uništavaju ozonski omotač, kao alternativa njihovoj primeni u inhalatorima sa pogonskim gasom se javlja primena fluorugljovodonika (FKW, HFA). Blagovremene zamene koje dosta obećavaju su TG 134a (1,1,2,2 - tetrafluoretan) i TG 227 (1,1,1,2,3,3,3 - heptafluorpropan). U skladu sa time i postojeći sistemi za davanje inhalativne terapije moraju biti prilagođeni za pogonski gas koji ne sadrži FCKW, a moraju se razviti i novi sistemi za davanje i nove formulacije aktivnih materija.

Kao iznenađujuće se pokazalo da aluminijumski kanisteri nisu uvek postojani prema formulacijama lekova sa fluorugljovodonicima kao pogonskim gasovima, već da se u zavisnosti od sastava formulacije pojavljuje veliki rizik od korozije. Ovo posebno važi za formulacije u kojima su prisutni elektroliti i/ili slobodni joni, a posebno slobodni halogenidi. U ovim slučajevima aluminijum se nagriza, zbog čega se aluminijum ne može primeniti kao materijal za omotač kanistera. Slična nepostojanost aluminijumskog kanistera uočena je i pri primeni fluorugljovodonika kao pogonskih gasova u slučajevima kada formulacije sadrže kisele ili bazne sastojke, npr. u vidu aktivne materije, aditiva, kao što su između ostalog stabilizatori, surfaktanti, poboljšavači ukusa, antioksidanti.

Opis pronalaska

Jedan od zadataka predmetnog pronalaska je da se realizuje kanister za inhalatore sa pogonskim gasom koji je otporan na koroziju uzrokovanu formulacijom aktivne materije za inhalativnu terapiju sa fluorugljovodonikom kao pogonskim gasom, koji pri izradi i pri upotrebi poseduje dovoljnu čvrstoću na pritisak i čvrstoću pri kidanju (zateznu čvrstoću), koji obezbeđuje nepromenjen kvalitet formulacije koja je smeštena u njemu i koji prevazilazi i druge nedostatke koji su poznati iz stanja tehnike.

Naredni zadatak pronalaska sastoji se u tome da se realizuje kanister za inhalatore sa pogonskim gasom čija posuda bi bila napravljena od samo jednog homogenog materijala.

Kao iznenađujuće otkriveno je da kanister koji se sastoji od posude i od ventilskog poklopca sa ventilom, kod koga je bar posuda napravljena od odgovarajućih specijalnih legiranih čelika rešava zadatak koji je postavljen pronalasku. Ove legure kao sastojke sadrže hrom (Cr), nikl (Ni), molibden (Mo), gvožđe (Fe) i ugljenik (C). Takve legure uz to mogu sadržati i bakar (Cu), mangan (Mn) i silicijum (Si). Posuda je prvenstveno napravljena od jedne od legura koje su opisane dole.

Pronalazak se dalje odnosi na primenu takve posude odn. kanistera, koji se sastoji od posude i od ventilskog poklopca sa ventilom, za doziranje aerosola (inhalatorima) sa pogonskim gasom i na postupak za izradu istih.

U nastavku će pronalazak biti bliže opisan sa pozivom na Fig. 1 i 2.

Fig. 1 prikazuje kanister koji se sastoji od posude (2), ventilskog poklopca (8) i ventila (9) u poprečnom preseku. Fig. 2 prikazuje jedan naredni primer izvođenja ventilskog poklopca (8) i ventila (9) u poprečnom preseku.

Na Fig. 1 je prikazan kanister (1) prema pronalasku u poprečnom preseku. Kanister (1) se sastoji od posude (2) za prihvat formulacije leka i od ventilskog poklopca (8) sa ventilom (9). Oblik i dimenzije kanistera odgovaraju aluminijumskim kanisterima koji su poznati iz stanja tehnike.

Posuda (2) prema pronalasku je napravljena od legure sa udelom

gvožđa od 40,0 - 53,0%,

nikla 23,0 - 28,0%,

hroma 19,0 - 23,0%,

molibdena 4,0 - 5,0%,

mangana 0,0-2,0%,

bakra 1,0 - 2,0%,

silicijuma 0,0 - 1,0%,

fosfora 0,0 - 0,045%,

sumpora 0,0 - 0,035%, i

ugljenika 0,0 - 0,020%.

Kod ove legure radi se o leguri koja predstavlja materijal broj 1.4539 sa liste čelik-gvožđe Nemačkog udruženja metalurga (nem. "Verein deutscher Eisenhuttenleute").

Posebno prvenstvena legura ove vrste ima sledeći sastav:

hrom 19,0 - 21,0%,

nikl 24,0 - 26,0%,

molibden 4,0 - 5,0%,

bakar 1,0 - 2,0%,

mangan do 2,0%,

silicijum do 0,5%, i

ugljenik do 0,02%, pri čemu je preostali sastojak u suštini gvožđe.

U jednoj skoro identičnoj varijantnoj leguri sadržaj molibdena je ograničen na 4,5 - 5,0%.

U jednom varijantnom primeru izvođenja posuda (2) prema pronalasku je napravljena od legure koja predstavlja materijal broj 1.4404 sa liste gvožđe-čelik Nemačkog udruženja metalurga.

Sastav te legure je sledeći:

gvožđe od 60,0 - 72,0%,

nikl 9,0 -13,0%,

hrom 17,0 - 21,0%,

molibden 2,0 - 3,0%,

mangan 0,0 - 1,5%,

silicijum 0,0 -1,5%,

fosfor 0,0 - 0,04%,

sumpor 0,0 - 0,04%, i

ugljenik 0 - 0,03%.

Prema jednom narednom primeru izvođenja posuda je napravljena od legure sa sledećim sastavom: hrom 16,5 -18,5%,

nikl 11,0 - 14,0%,

molibden 2,0 - 2,5%,

ugljenik maksimalno 0,03% i gvožđe kao preostali sastojak.

Navedene legure su takve da su otporne na koroziju uzrokovanu sa različitim fluorugljovodonicima u tečnom stanju, kao što su TG 134a (1,1,1,3 - tetrafluorugljovodonik) i TG 227 (1,1,1,2,3,3,3 - heptafluorpropan). Tu se ubrajaju i formulacije sa pogonskim gasom sa aktivnim materijama koje su podesne za inhalativnu terapiju, surfaktanti, kosolventi, stabilizatori, sredstva za obrazovanje kompleksa, sredstva za poboljšanje ukusa, antioksidanti, soli, kiseline, baze ili elektroliti, kao što su, na primer, joni hidroksida, joni cijanida i/ili joni halogenida, kao što su fluor, hlor, brom ili jod.

Posuda (2) je izvedena sa jednim omotačem, koji je napravljen od jedne od gore opisanih legura. Posuda (2) ima četiri različite zone: ravno ili prema unutra konkavno zasvođeno dno (3), cilindrično područje (4), čija gornja trećina prelazi u grlo (5) koje se sužava i konačno se završava sa čaurom (6) koja okružuje otvor (7) posude.

Debljina zida posude (2) u jednom prvenstvenom primeru izvođenja iznosi između 0,1 i 0,5 mm, prvenstveno između 0,15 i 0,35 mm, a veoma posebno prvenstveno oko 0,19 do 3,0 mm.

U jednom prvenstvenom primeru izvođenja posuda (2) ima kritični pritisak (pritisak pucanja) veći od 30000 hPa (hPa = 10<2>Pa), prvenstveno veći od 100000 hPa, a veoma posebno prvenstveno veći od 200000 hPa. Težina posude (2) u jednom prvenstvenom primeru izvođenja iznosi 5 - 15 g, u drugom 7 -10 g, a opet u jednom drugom 7,9 - 8,7 g. U jednom podjednako prvenstvenom primeru izvođenja posuda (2) ima zapreminu od 5 do 50 ml. Druge posude imaju zapreminu od 10 do 20 ml, a druge opet od oko 15 - 18 ml.

U zatvorenom stanju posle punjenja sa formulacijom leka i sa pogonskim gasom posuda (2) je zatvorena zaptivno sa ventilskim poklopcem (8).

U jednom primeru izvođenja ventilski poklopac (8) je takođe napravljen od materijala otpornog na koroziju. Pri tome se prvenstveno radi o onoj leguri koja je gore opisana za posudu i/ili o materijalima od plastične mase prihvatljivog farmaceutskog kvaliteta.

U jednom drugom primeru izvođenja ventilski poklopac (8) je napravljen od aluminijuma. U ovom slučaju su zaptivka (10) i/ili ventil (9) izvedeni tako da samo ventilski poklopac (8) može da dođe u dodir sa tečnosti koja se nalazi u unutrašnjosti posude.

Jedan prvenstveni primer izvođenja ventilskog poklopca (8) je opisan u GB 2324121, koji je ovde inkorporiran kao referenca u celini.

U zatvorenom stanju kanistera ventilski poklopac (8) je spojen presavijanjem sa posudom (2) sa njenom čaurom (6). U prvenstvenom primeru izvođenja zaptivka (10) zaptiva ventilski poklopac (8) u odnosu na čauru (6). Pri tome zaptivka može biti prstenastog oblika ili u obliku diska. Prvenstven je oblik diska. Ona može biti napravljena od materijala koji su poznati iz stanja tehnike, a koji su podesni za primenu sa formulacijama lekova sa fluorugljovodonicima kao pogonskim gasovima. Za to su, na primer, podesni termoplasti, elastomeri, materijali kao što su neopren, izobutilen, izopren, butil-kaučuk, buna-kaučuk, nitril-kaučuk, kopolimeri etilena i propilena, terpolimeri etilena, propilena i dien, na primer, butadien ili fluorovani polimeri. Prvenstveni materijali su etilen/propilen - dien - terpolimeri (EPDM).

Na onoj strani ventilskog poklopca (8) koja je okrenuta prema unutrašnjosti posude izveden je ventil (9), tako da stablo (12) ventila prolazi kroz ventilski poklopac (8) na drugu stranu. Ventil (9) zaptivno je postavljen u centralnom otvoru zaptivke (10). Pri tome zaptivka (10) i ventil (9) zajedno zaptivaju ventilski poklopac (8) u odnosu na unutrašnjost posude, tako da on ne može da dođe u dodir sa tečnosti u posudi (2).

Ventil (9) je izveden tako da je svaki element koji može da dođe u dodir sa tečnosti u posudi (2) napravljen od materijala koji je otporan na koroziju uzrokovanu sa ovim tečnostima. U ove elemente spadaju, na primer, opruga ili opruge (11), stablo (12) ventila koje se pruža kroz otvor (17) ventilskog poklopca (8) od unutrašnjosti prema spolja, komora (13) za doziranje i telo (14) ventila. Opruga (11) je napravljena od čelika, a prvenstveno od specijalnog čelika. Naredni elementi ventila (9) mogu biti, na primer, napravljeni od čelika, od jedne od gore opisanih legura i/ili od plastične mase. Elementi (12), (13) i (14) prvenstveno su napravljeni od plastične mase, posebno prvenstveno od poliestera, a veoma posebno prvenstveno od polibutilentereftalata.

Kao što je prikazano na Fig. 1 može biti izvedena jedna ili više zaptivki, npr. zaptivki (15) i/ili (16), koje sprečavaju isticanje tečnosti ili gasa iz unutrašnjosti posude prema spoljašnjosti. Pri tome zaptivka, odnosno zaptivke mogu biti tako raspoređene da tečnost u unutrašnjosti posude osim sa zaptivkom, odnosno zaptivkama dolazi u kontakt još samo sa omotačem posude i ventilom.

Zaptivka (15) eventualno zaptiva i vertikalno pomerljivo stablo ventila, koje prolazi kroz ventilski poklopac (8). Zaptivka (16) zaptiva stablo (12) ventila postavljeno u unutrašnjosti ventila u odnosu na telo (14) ventila i/ili komoru (13) za doziranje. Time zaptivke (15) i (16) sprečavaju da tečnost ili gas može da istekne iz unutrašnjosti posude duž spoljašnjeg omotača stabla ventila iz kanistera, odn. da ovim putem može da dođe u dodir sa ventilskim poklopcem. Zaptivke (15) i (16) mogu biti napravljene od istog materijala kao i zaptivka (10), prvenstveno od etilen/propilen - dien - terpolimera.

U jednom primeru izvođenja, kod koga ventilski poklopac (8) nije napravljen od aluminijuma, već od jednog od materijala otpornih na koroziju koji su opisani gore, nije neophodno da zaptivka (10) zajedno sa ventilom (9) u potpunosti izoluje ventilski poklopac u odnosu na unutrašnjost posude. Zato u ovom slučaju nije neophodno da zaptivka (10) i ventil (9) budu u zaptivnom kontaktu jedan sa drugim. Eventualno može postojati zazor između zaptivke (10) i ventila (9). U takvom slučaju zaptivka (10) npr. direktno naleže na donjoj strani ventilskog poklopca (8) i zaptiva ivicu ventilskog poklopca (8) u odnosu na čauru (6) posude. Zaptivka (15) onda zaptiva otvor (17) u ventilskom poklopcu (8) u odnosu na unutrašnjost posude.

Na Fig. 2 je prikazan jedan naredni primer izvođenja ventilskog poklopca (8) sa postavljenim ventilom (9). Ovaj primer izvođenja je uglavnom identičan sa onim sa Fig. 1. Razlika se u suštini sastoji u tome što su u primeru izvođenja sa Fig. 2 zaptivka (10) i zaptivka (16) objedinjene u jednu zaptivku (18). Zaptivka (18) obuhvata donju stranu ventilskog poklopca (18). Ona je oblikovana tako da se telo (14) ventila nalazi smešteno u zaptivci. Stablo (12) ventila kroz zaptivku prolazi kroz otvor (19) koji leži direktno ispod otvora (17) ventilskog poklopca (8). Otvor (19) je dimenzionisan tako da zaptiva stablo (12) ventila u odnosu na ventilski poklopac (8). Zaptivni materijal za zaptivku (18) je identičan sa onim koji je opisan za zaptivku (10).

Izrada posude (2) prema pronalasku odvija se između ostalog po analogiji sa postupcima koji su poznati iz stanja tehnike za aluminijumske kanistere prema kojima se posuda proseca iz lima od odgovarajućeg materijala, odn. odgovarajuće legure. Prema predmetnom pronalasku posuda (2) se proseca iz lima od gore opisanih legura koje se sastoje od hroma (Cr), nikla (Ni), molibdena (Mo), gvožđa (Fe) i ugljenika (C) ili od legure koja pored toga sadrži i bakar (Cu), mangan (Mn) i silicijum (Si).

Posuda (2) prema pronalasku odn. kanister koji se sastoji od posude (2) i ventilskog poklopca (8) sa ventilom (9) posebno su podesni za primenu sa formulacijama sa pogonskim gasom koje sadrže fluorugljovodonike. Formulacije sa pogonskim gasovima koje se mogu primenjivati prvenstveno zajedno sa pronalaskom su one koje su opisane u WO 94/13262, koji je ovde inkorporiran kao referenca u celini. Na osnovu navedenog posebno su prvenstvene formulacije sa pogonskim gasom stabilizovane sa kiselinama i/ili etanolske formulacije sa pogonskim gasom sa 1,1,2,2 - tetrafluoretanom (TG 134a) i/ili 1,1,1,2,3,3,3 - heptafluorpropanom (TG 227) kao pogonskim gasom, a posebno takve koje sadrže ipratropijum bromid, oksitropijum bromid, albuterol, tiotropijum bromid ili fenoterol kao aktivne materije.

Za stabilizovanje aktivne materije podesne su neorganske i organske kiseline. Kao primeri neorganskih kiselina osim halogenih kiselina i drugih neorganskih kiselina se navode: sumporna kiselina, sona (hlorovodonična) kiselina, azotna kiselina ili fosforna kiselina, a kao primeri organskih kiselina askorbinska kiselina ili limunska kiselina. U slučaju soli aktivnih materija prvenstvene su takve kiseline čiji anjon je identičan sa anjonom soli aktivne materije. Za sve aktivne materije i soli aktivnih materija generalno je podesna limunska kiselina, a ujedno je i najprvenstvenija.

Sadržaj kiseline je takav da se pH-vrednost formulacije nalazi između 1,0 i 7,0, prvenstveno između 2,0 i 5,0, a veoma posebno prvenstveno oko 3,5. U slučaju neorganskih kiselina prvenstveni sadržaj kiseline se nalazi u području od oko 0,00002 do 0,01 N. U slučaju askorbinske kiseline prvenstveni sadržaj se nalazi otprilike u području od 0,0045 do 5 mg/ml, a u slučaju limunske kiseline u području od 0,0039 do 27,7 mg/ml.

Pored toga formulacije mogu sadržati etanol kao kosolvent. Prvenstvena količina iznosi 1,0 do 50,0 tež. % formulacije.

U nastavku su u vidu primera navedene prvenstvene formulacije koje se mogu čuvati u kanisteru, odn. posudi gore opisane vrste:

Metod za punjenje kanistera sa odgovarajućom formulacijom može biti, na primer, "Dual Stage Pressure Fill-Methode" (prev. dvofazni metod za punjenje pod pritiskom), "Single Stage Cold Fill-Methode" (prev. jednofazni metod za punjenje na hladno) ili "Single Stage Pressure Fill-Methode" (prev. jednofazni metod za punjenje pod pritiskom).

Claims (28)

1. Kanister (1) koji sadrži formulaciju aktivne supstance koja sadrži so, kiselinu, bazu ili elektrolite sa TG 134a i/ili TG 227 kao pogonski gas za terapijsku inhalaciju, se sastoji od posude (2) i ventilskog poklopca (8) sa ventilom (9) koji je smešten u njemu, naznačen time, što je posuda napravljena od legure sa udelom gvožđa od 40,0 - 53,0%, nikla 23,0 - 28,0%, hroma 19,0 - 23,0%, molibdena 4,0 - 5,0%, mangana 0,0 - 2,0%, bakra 1,0 - 2,0%, silicijuma 0,0 - 1,0%, fosfora 0,0 - 0,045%, sumpora 0,0 - 0,035%, i ugljenika 0,0 - 0,020%.

2. Kanister prema zahtevu 1, naznačen time, što je posuda napravljena od legure koja ima sledeći sastav: hrom 19,0 - 21,0%, nikl 24,0 - 26,0%, molibden 4,0 - 5,0%, bakar 1,0 - 2,0%, mangan do 2,0%, silicijum do 0,5%, i ugljenik do 0,02%, pri čemu je preostali sastojak u suštini gvožđe.

3. Kanister prema jednom od zahteva 1 do 2, naznačen time, što je ventilski poklopac (8) napravljen od aluminijuma i što je u odnosu na unutrašnjost posude zatvoren sa zaptivkom (10) i/ili (18).

4. Kanister prema jednom od zahteva 1 do 3, naznačen time, što ventil (9) sadrži jednu ili više opruga (11), stablo (12) ventila, komoru (13) za doziranje i telo (14) ventila, pri čemu su stablo (12) ventila, komora (13) za doziranje i/ili telo (14) ventila napravljeni od čelika, legure prema jednom od zahteva 1 i 2 i/ili od plastične mase.

5. Kanister prema jednom od zahteva 1 do 4, naznačen time, što je opruga odn. opruge (11) napravljena od specijalnog čelika i što su stablo (12) ventila, komora (13) za doziranje i telo (14) ventila napravljeni od polibutilentereftalata.

6. Kanister prema jednom od zahteva 1 do 5, naznačen time, što je stablo (12) ventila u odnosu na sedište (8) ventila zaptiveno pomoću zaptivke (15) ili (18).

7. Kanister prema jednom od zahteva 1 do 6, naznačen time, što je zaptivka (10) i/ili zaptivka (15) i/ili zaptivka (18) napravljena od etilen/propilen/dien - terpolimera.

8. Kanister prema jednom od zahteva 1 do 7, naznačen time, što je ventilski poklopac (8) napravljen od iste legure kao i posuda (2).

9. Kanister prema jednom od zahteva 1 do 8, naznačen time, što posuda može podneti kritični pritisak veći od 30000 hPa, a prvenstveno veći od 100000 hPa.

10. Kanister prema jednom od zahteva 1 do 9, naznačen time, što posuda može podneti kritični pritisak veći od 200000 hPa.

11. Kanister prema jednom od zahteva 1 do 10, naznačen time, što posuda ima debljinu zida od 0,1 do 0,5 mm, a prvenstveno od 0,15 do 0,35 mm.

12. Kanister prema jednom od zahteva 1 do 10, naznačen time, što posuda ima debljinu zida od 0,19 do 3,0 mm.

13. Kanister prema jednom od zahteva 1 do 11, naznačen time, što formulacija ima pH 2,0 do 5,0.

14. Kanister prema jednom od zahteva 1 do 13, naznačen time, što formulacija aktivne supstance sadrži elektrolite koji su prvenstveno izabrani između hidroksidnih jona, cijanidnih jona i/ili halogenidnih jona.

15. Kanister prema zahtevu 14, naznačen time, što su elektroliti izabrani između fluorida, hlorida, bromida ili jodida.

16. Posuda koja sadrži formulaciju aktivne supstance koja sadrži so, kiselinu, bazu ili elektrolite sa TG 134a i/ili TG 227 kao pogonski gas za terapijsku inhalaciju, naznačena time, što je posuda napravljena od legure prema jednom od zahteva 1 i 2.

17. Posuda prema zahtevu 16, naznačena time, što posuda može izdržati kritični pritisak veći od 30000 hPa, a prvenstveno veći od 100000 hPa.

18. Posuda prema zahtevu 16, naznačena time, što posuda može izdržati kritični pritisak veći od 200000 hPa.

19. Posuda prema jednom od zahteva 16 do 18, naznačena time, što posuda ima debljinu zida od 0,1 do 0,5 mm, a prvenstveno od 0,15 do 0,35 mm.

20. Posuda prema jednom od zahteva 16 do 18, naznačena time, što posuda ima debljinu zida od 0,19 do 3,0 mm.

21. Posuda prema jednom od zahteva 16 do 20, naznačena time, što formulacija ima pH 2,0 do 5,0.

22. Posuda prema jednom od zahteva 16 do 21, naznačena time, što formulacija aktivne supstance sadrži elektrolite koji su prvenstveno izabrani između hidroksidnih jona, cijanidnih jona i/ili halogenidnih jona.

23. Posuda prema zahtevu 22, naznačena time, što su elektroliti izabrani između fluorida, hlorida, bromida ili jodida.

24. Primena kanistera prema zahtevima 1 do 15 ili posude prema jednom od zahteva 16 do 23 u inhalatoru i/ili za čuvanje formulacije aktivne supstance, naznačena time, što formulacija aktivne supstance sadrži etanol kao kosolvent i kao aktivnu supstancu ipratropijum bromid, oksitropijum bromid, tiotropijum bromid, albuterol ili fenoterol.

25. Primena prema zahtevu 24, naznačena time, što formulacija aktivne supstance sadrži etanol i kao aktivnu supstancu ipratropijum bromid, oksitropijum bromid ili tiotropijum bromid.

26. Primena prema zahtevu 24 ili 25, naznačena time, što formulacija sadrži limunsku kiselinu.

27. Primena prema zahtevu 24 ili 25, naznačena time, što formulacija sadrži neorgansku kiselinu.

28. Primena prema zahtevu 24 ili 25, naznačena time, što formulacija sadrži sonu kiselinu.