RS49763B - Supstituisani derivati benzopirana za lečenje inflamacije - Google Patents

Supstituisani derivati benzopirana za lečenje inflamacije

Info

Publication number
RS49763B
RS49763B YUP-543/99A YU54399A RS49763B RS 49763 B RS49763 B RS 49763B YU 54399 A YU54399 A YU 54399A RS 49763 B RS49763 B RS 49763B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
trifluoromethyl
carboxylic acid
benzopyran
chloro
alkyl
Prior art date
Application number
YUP-543/99A
Other languages
English (en)
Inventor
Jeffery S. CARTER
Mark G. OBUKOWICZ
Balekudru Devadas
John J. TALLEY
David L. Brown
Matthew J. GRANETO
Stephen R. BERTENSHAW
Donald J. Jr. ROGIER
Srinivasan R. NAGARAJAN
Cathleen E. HANAU
Susan J. HARTMANN
Cindy l. LUDWIG
Suzanne METZ
Original Assignee
G.D. Searle & Co.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21932646&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS49763(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by G.D. Searle & Co., filed Critical G.D. Searle & Co.,
Publication of YU54399A publication Critical patent/YU54399A/xx
Publication of RS49763B publication Critical patent/RS49763B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Description

OBLAST TEHNIKE
Ovaj pronalazak jc iz oblasti, anta-inflamatornih farmaceutskih agenasa
i posebno sc odnosi na jedinjenja, smešc i metode za lečcnje poremećaja posredovanih ciklooksigenazom-2, kao što je inflamacija i poremećaji koji su u vezi sa upalom.
OSNOVA PRONALASKA
Prostaglandini igraju glavnu ulogu u upalnom procesu a mhibicija produkcije prostaglandina, posebno produkcija PGG2, PGH^ i PGE,, bila jc opšta meta otkrića amtiinflamatornog leka. Međutim, uobičajeni nc-steroidni antiinflamatomi lekovi (NSAIL) koji su delotvorni u smanjivanju bola izazvanog prostaglaudinima i otoka udruženog sa upalnim procesom takodc aktivno deluju na druge procese koje regulišu prostaglandini, a koji nisu udruženi sa upalnim procesom. Tako, upotreba visokih doza najčešćih NSAIL-a može izazvati ozbiljne sporedne efekte, uključujući čireve koji ugrožavaju život, što ograničava njihove terapeutske mogućnosti. Zamena NSAIL-a jc upotreba kortikosteroida, koji takođe izazivaju ozbiljna štetna dejstva, naročito kada jc u pitanju dugotrajna terapija.
Nađeno jc da NSAEL-i sprečavaju proizvodnju prostaglandina mhibicijom enzima u čoveČijem procesu arahidonska kiselina/prostaglandui, obuhvatajući enzim ciklooksigenazu (COX). Skorašnje otkriće mdnktibilnog enzima udruženog sa upalom (nazvanog „cikooksigenaza-2 (COX-2)" ili „prostaglandinG/H sintaza n") omogućava održivu metu inhibicije koja mnogo snažnije smanjuje upalu i izaziva malobrojnija i manje drastična sporedna dejstva.
Reference koje slede i koje pokazuju antiinflamatornu aktivnost, ukazuju na kontinuirana nastojanja u pronalaženju bezbednog i delotvornog antiinflamatornog agensa. Novi derivati benzopirana, điMdrohmolina, benzotiopirana i dinidronaftalena, koji su ovde opisani, toliko su bezbedni osim toga i delotvomi anliinflamatorni agensi da unapređuju ovakva nastojanja. Ovde opisani supstituisani derivati benzopirana, dimdrohinolina, benzotiopirana i đMđronaftalena vrše poželjnu selektivnu inhibiciju ciklooksigenaze-2 nad ciklooksigcnazom-1,
US Patent Br. 5,618,843, prema Fisher-u i saradnicima, uopšteno opisuje kisele supstmiisane biciklične jedinice kao Ilb/IIIA antagoniste. WO 94/13659, objavljen 23. juna 1994., opisuje spojena benzo jedinjenja u lečenju poremećajaCNS-a. Manrao i saradnici (J. indian. Counc. Chem., 12, 38-41 (1996)) opisuju derivate karboksi kumarinimida i njihovu antigljivičnu aktivnost. US Patent Br. 5,348,976, prema Shibata i saradnicima, opisuje amid supstituisane benzopirane kao antifungike.
WO96/40110, objavljen 19. decembra 1996., opisuje derivate benzopirana kao modulatore tirozin kinaze. Loiodice i saradnici (Tetrahedron, 6, 1001-11 (1995)) opisuju izradu 6-hloro-2,3-dihidro-4H-l-benzopiran karboksilne kiseline.
Clemence i saradnici (J.Med.Chcm., 31, 1453-62, (1988)) opisuju 4-Mdroksi-3-hinolinkarbooksihčnc kiseline kao polazni materijal u izradi antifnflamatorija. Lazer i saradnici (J. Med. Chem., 40, 980-89 (1997)) opisuju benzotiopiran karboksilatc kao polazni materijal u izradi antrin fl am atorij a.
Opisane su bcnzopiran-3-karboksilnc kiseline.
Gupta i saradnici (indian J. Chcm., 21B, 344-347 (1982)) opisuju hromcn-3-karboksilau kiselinu kao intermedijer u izradi mišićnih rclaksanasa sa centralnim dejstvom. Rene i Roycr (Eur. J. Med. Chem.-Chim. Thcr., 10, 72-78 (1975)) opisuju izradu hromcn-3-karboksihic kiseline. US Patent Br. 4,665,202, prema Rimbault i saradnicima, opisuje 2-fenil supstituisanc flavenc i tioflavene kao inhibitore 5-lipoksigcnazc. U.S. Patent Br. 5,250,547, prema Lochead i saradnicima, opisuje derivate benzopirana kao inhibitore 5-lipoksigenaze. Satoh i saradnici [j. Med, Chcm., 36, 3580-94
(1993)] opisuju supstituisanc hromene kao inhibitore 5-lipoksigenaze. U.S.
Patent Br. 5,155,130, prema Stanton-u i saradnicima, opisuje supstituisane hromene kao inhibitore 5-lipoksigenazc, a posebno 6-benziloksi-2H-benzopiran-3-karboksilnu kiselinu kao intermedijer.
Ipak, jedinjenja ovog pronalaska nisu opisana kao inhibitori ciklooksigenaze.
OPIS PRONALASKA
Grupa jedinjenja korisnih u tretmanu poremećaja lcčenih ciklooksigenazom-2 određena jc FormulomV:
u kome je X po izboru O, s, CR°Rb i NRa;
u kome jeR<a>po izboru hidrido, Cj-C3-aIkil, (opciono supstituisan fenil)-C]-C3-alkil, alkilsulfoml, fenusulfonil, benzibulfonil, acil i karboksi-Cj-c^-alkil;
u kome su R<b>iR<c>nezavisno odabrani da budu hidrido, Cj-C^-alkil, fenil-C1-c3-alkil, Cj-Cj-pcrfluoroalkil, hloro, Cj-Cg-alkMo, C^C^-alkoksi, mtro, cijano i cijano- Cj-Cj-alkil;
gde CR°R<b>obrazuje prsten ciklopropila;
u kome jc R po izboru karboksil, aminokarbonil,Cx- C6-alkilsulfonilam.inokarbonil iC^Cg-alkoksikarbonil;
u kome jc R" po izboru hidrido, fenil, tienil, C^-Cp-alkirul i C,-C6-alkenil;
u kome je R1 po izboru C1-c3-perlfuoroaIkil, hloro,C^Cg-alkiltio,Ct-C6-alkoksi, nitro, cijano i cijano-C1-C3-alkil;
u kome je R" jedan ili više radikala koji su nezavisno izabrani da budu hidrido, halo, Cj-Cg-alkil, C^-Cg-alkcnil, C^-Cg-alkmil, halo-C^-Cg-alkinil, aril-C1-C3-alkil, arn-Cj-Cg-alkinil, anl-C^-Cg-alkcnil, ? C^Cg-alkoksi, metilendioksi, Cj-C^-alkiltio, Cj-Cg-alkikulfim),- OfCF^ O-,ariloksi, ariltio, aiilsulfiml, heteroariloksi,C^Cg-alkoksi-Cj-Cg-alkil, aril-CI-C6-alkiloksi, hcteToaril-Ct-Cg-alkiloksi, aril-Cj-Cj-alkoksi-Cj-Cg-alkil, Cj-Cg-haloalkil, C?-Ce-haloalkoksi, C^-Cg-haloalkiltio, Cj-Cg-haloalkilsuinnil, C,-C6-haloalkilsulfonil, C \ -C3-(haloal1dl-C 1-C3-hidroksialkil, C^Cg-mđroksialkil, hidroksiimino-C^Cg-alkil, CT-C6-alkilamino, arilamino, aril-C ,-Cs-alkilamino, hctcroarilamino, hctcroaril-Cl-C6-alknairrino, nitro, cijano, amino, aminosulfonil, C x -C6-alki1armnosulfonil, arilaminosulfonil, heteroaiilaminosuifonil, anl-C^Cg-alkilaniinosiiLfonil, heteroaril-CpCg-alkilamiTiosulfoml, hderociklilsulfonil, C j -C6-alkilsulfonil, aril-C ^-C6-
aUdlsulfonil, opciono supstituisan aril, opciono supstituiran hetcroaril, aju-Cj-Cg-alblkarbonil, hctcroaiil-Cj-C6-aBdlkarbonil, hctcroarilkarbonil, arukarbonil, arainokarbonil, C^Cg-alkoksikarbonil, formil, CfCg-haloalkilkarbonil iC^-Cg-alkilkarbonii; i
u kome su A1, A2,'A3 i A4, atomi prstena A, nezavisno izabrani da budu ugljenik ili azot pod uslovom da su barem dva od A ,A<*>, A iAugljcnici;
ili u kome R zajedno sa prstenom A obrazuje radikal koji je po izboru naful, hinolil, izohinolil, hinoliziml, hmoksalinil ili đibcnzoruril;
iliizomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Srodna grupa jedinjenja korisnih u tretmanu poremećaja lečenih ciklooksigenazom-2 određena jeFormulom I:
u kome jeXpo izboru O ili S fliNR<a>;
gdcjcR*aUal;
gde je R po izboru karboksil, aminokarboml, aJkibulfonilamino-karbonil i alkoksikarbonil;
gde je R1 po izboru haloalkil, alkil, aralkil, cikloalkil i aril koji jc opciono supstituisan jednim ili više radikala koji su izborno alkiltio, nitro i alkilsulfoiiil; i
gdc jc R" jedan ili više radikala koji su izborno hidrido, halo, alkil, aralkil, alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, arallriloksi, heteroaralkiloksi, haloalkil, haloalkoksi, alkilamino, arilarnino, aralknamino, hetcroarilarnino, heteroaiualkilamino, nitro, amino, aminosulfonil, alkilamiriosulfonil, arilamin osulfonil, hetcroarilarumosulfonil, aralkilaminosulfonil, heteroaralknaminosulfonil, heterociklosulfonil, alkilsulfonil, opciono supstituisan aril, opciono supstituisan hetcroaril, aralkalkarbonil, heteroarilkarbonil, arilkarbonil, aminokarbonil i alkilkarbonil;
ili gdc R" zajedno sa prstenomAobrazuje naftil radikal;
ih izomer ih njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Jedinjcnja ovog pronalaska bila bi korisna za, ah ne ograničena na. lečenje upale kod osobe i za lečenje drugih poremećaja posredovanih ciklooksigenazom-2, kao Što su, kao analgezija u lečenju bola i glavobolja, ih kao antipiretik za lcčenjc groznice. Na primer, jedinjcnja pronalaska bila bi korisna za lečenje artritisa, obuhvatajući ah ne ograničavajući se na reumatoiđni artritis, spondiloartropanja, gihtičnih artritisa, osteo artritis a, sistemskog lupusa eritematozusa 1 juvenilnog artritisa. Takva jedinjenja pronalaska bila bi korisna u lečenju astme, bronhitisa, mcmstrualziih grčeva, preuranjenog porođaja, tendinitisa, burzitisa, bolesti jetre uključujući hepatitis, kožnih stanja kao što su psorijaza, ekcemi, opekotine i dermatitis i kod post-operativnih upala uključujući oftalmološku hirurgiju, kao što jc operacija katarakte i refraktivna hirurgija. Jedinjenja pronalaska takođe, bila bi korisna za lcčenjc gashointestinalnih stanja, kao što su inflamatorna bolest creva, Kronova bolest, gastritis, iritabilni crevni sindrom i ulcerativni kohtis. Jcdirrjcrija pronalaska bi bila korisna u lečenju upale u takvim bolestima, kao što su migrenozne glavobolje, periarteritis nodoza, tiroiditis, aplastiČna anemija, Hodžkinova bolest, sklerodoma, reumatska groznica, dijabetes tipI, bolest ncuromuskulame spojnice uključujući mijasteniju gravis, bolest bele mase uključujući multiplu sklerozu, sarkoidoza, nefrotski sindrom,,Beketov sindrom, polinhozitis, gingivitis, nefritis, preosetljivost, oticanje koje sc javlja posle povreda uključujući edem mozga, ishemija srčanog mišića, i slične. Jedinjcnja bi isto tako bila korisna u lečenju očnih, bolesti, kao što su retinitis, konjuktivitis, retinopatije, uveitis, okularna fotofobija i akutne povrede očnog tkiva. Jedinjcnja bi takođe bila korisna u lečenju upale pluća, kao što je ona udružena sa viimnim mfekcijama ili cističnom fibrozom. Jedinjcnja bi isto tako bila korisna u lečenju izvesruh poremećaja centralnog nervnog sistema, kao što je kortikalna demencija uključujući Alchajmerovu bolest i oštećenje centralnog nervnog sistema nastalo kao posledica Sloga, ishernije ih povrede. Jedinjcnja pronalaska su korisna kao anu-inuamatorni agensi, kao što su u lečenju artritisa sa dodatnim prednostima imajući značajno manje ozbiljna sporedna dejstva. Ova jedinjenja bi takođe bila korisna u lečenju alergijskog rinitisa, respiratornog distresnog sindroma, sindroma endotoksičnog šoka i bolest jetre. Jedinjenja bi takođe bila korisna u lečenju bola, ah ne ograničeno na postoperahvni bol, dentalni bol, mišićni bol i bol koji jc posledica kancera. Jedinjenja bi bila korisna za tretman demencija. Izraz „tretman" se odnosi na delimično ih potpuno suzbijanje demencije, uključujućiAlchajmerovu bolest, vaskularnu demenciju, multiinfarktmi demenciju, pre-scnilnu demenciju, alkoholnu demenciju i senilnu demenciju.
Gore spomenuta metoda bila bi korisna za, ali ne i ograničena na, lečenje i sprečavanje kardiovasknlarnih poremećaja povezanih sa upalom kod subjekta. Metoda bi bila korisna za lečenje i sprečavanje vaskularnih. bolesti, bolesti koronarne arterije, aneurizme, artcrioskleroze, atcrosklcroze uključujući i aterosklerozu srčanog transplantata, infarkta miokarda, embolije, šloga, tromboze uključujući vensku trombozu, angine uključujući nestabilnu anginu, upale koronarnog plaka, upale izazvane bakterijama obuhvatajući upalu izazvanuCblamydia- om,upale izazvane virusima, i upale udružene sa hirurškim postupcima kao što su vaskularne transplantacije uključujući bajpas birurgiju srčane arterije, revaskularizacioni postupci uključujući artgioplastiku, postavljanje stenta, endarterektorniju, ili druge invazivne procedure koje uključuju arterije, vene i kapilare.
Jedinjcnja bi bila korisna za, ali ne ograničena na, lcčenjc poremećaja koji su u vezi sa angiogenezom kod subjekta. Prema ovom pronalasku, jedinjenja se propisuju osobi, kod koje je potrebno inhibisati angiogenezu. Metoda bi bila korisna za lečenje neoplazmi, uključujući metastaze; oftalmolšTđh stanja, kao što su odbacivanje transplantata korneje. očna neovaskulanzacrja, neovaskularizacija reuhe uključujući neovaslailarizaciju posle povrede ili infekcije, diabctična retinopatija, makularna degeneracija, retrolentalna fibroplazija i neovaskularni glaukom; ulcerativne bolesti, kao što jc čir želuca; patološka, ali ne i maligna, stanja kao što su hemangiomi uključujući mfantilni hemangiom, angiofibrom nazofarinksa i avaskularnu nekrozu kosti; i poremećaje ženskog reproduktivnog sistema kao što jc endometrioza.
Jedinjcnja pronalaska mogla bi biti korisna za prevenciju ili lečenje neoplazme koja uključuje kancer, kao što je kolorektalni kancer, moždani kancer, koštani kancer, neoplazma koja potiče od cpitckjalnih ćelija (epiteujalni karemomi) kao što jc karcinom bazalnih ćelija, adenokarcinom, gastromtestmalni kancer, kao što je rak usne, rak usta, rak ezofagusa, rak tankog creva i rak želuca, kancer kolona, jetreni kancer, rak mokraćne bešike, rak pankreasa, ovarijalni kancer, ccrvikalni kancer, rak pluća, rak dojke i rak kože, kao što su kanceri sk^amoznih i bazalnih ćelija, rak prostate, karcinom bubrežnih, ćelija i drugi poznati kanceri koji napadaju epitehjalne ćelije po telu. Bolje je da su neoplazme iz sledeće grupe, gastrointcstinalni kancer, jetreni kancer, rak mokraćne bešike, rak pankreasa, ovarijalni kancer, rak prostate, cervikalni kancer, rak pluća, rak dojke i rak kože, kao što su kanceri skvamoznih i bazalnih ćelija. Jedinjenja se mogu takođe koristiti u lečenju fibroze koja se javlja pri radijacionoj terapiji. Metoda se može upotrebiti u lečenju osoba koje imaju adenomatozne polipe, uključujući one sa familijarnom adenomatoznom polipozom (FAP). Pored toga, metoda se može koristiti u prevenciji nastajanja polipa kod pacijenata koji su u rizika od FAP,
Jedinjenja ovog pronalaska se mogu propisati da se koriste sama ili u sprezi sa dodatnim, kolegama poznatim, terapijama za prevenciju ili lečenje ncoplazmi. Prema tome, ovde opisana jedinjcnja se mogu koristiti u združenoj terapiji. Prema primeru, jedinjenja se mogu propisati sama ili zajedno sa drugim antmeoplastičnim agensima ili drugim inbibišućim agensima ili drugim lekovima ili hranom.
Postoji ogroman broj antmec^lastičmh. agenasa dostupnih u komercijalnoj upotrebi, u kliničkom ispitivanju i u pre-kliničkom razvoju, koji bi mogli da budu izdvojeni za lečenje neoplazme pomoću kombinovane hemoterapije. Ovakvi antineoplastičm agensi pripadaju nekoheini glavnih kategorija, naime, agensi antibiotskog tipa, alHlirajući agensi, antimctaboliČki agensi, hormonski agensi, agensi interferonskog tipa i kategorija agenasa mešanog tipa. Alternativno se mogu koristiti drugi antineoplastični agensi, kao što su rnetalomatriksne proteaze (MMP), simulatori SOD ili0^3ihbibitori.
Prva grupa antineoplastičnih agenasa, koji se mogu koristiti u kombinaciji sa jedinjenjima ovog pronalaska, sastoji se od antmeoplastičnih agenasa antimetaboliČkog tipa. Podesni antimetabohčki antineoplastični agensi mogu se izdvojiti iz grupe koja se sastoji od 5-FU-fibrinogena, akantifolne kiseline, aminotiadiazola, brekvinar natrijuma, karmofura,Ciba-Geigy CGP-30694, ciklopentil citozina, citarabin fosfat stearata, citarabin konjugata, Lilly DATHF, Merrcl Dovv DDFC, dezagvanina, dideoksicitidina, cHdeoksigvanozina, didoksa,<y>oshitomiDMDC, doksifluridina,Wellcome EHNA, Merck&Co.EX-015, fazarabina, floksuridina, fludarabin fosfata, 5-fluorouracila, N-(2'-luramdil)-5-tluorouracila,DaiichiSeiyakuFO-152, izopropil pirolizina,LillyLY-188011,LillyLY-264618, metobenzaprima, metotreksata, Wellcome MZPES, norspermidina, NCI NSC-127716, NCINSC-264880, NaNSC-39661, NCI NSC-612567, Warner-Lambert PALA, pentostatina, piritreksima, plikamicina,Asahi ChemicalPL-AC, TakedaTAC-788, tiogvanina, tiazofurina, Erbamont TIF, trimetreksata, inhibitora thozin kinaze, inhibitora tirozin protein kinaze, TaihoUFTi uricitina.
Druga grupa mtmeoplastičnih agenasa, koji sc mogu koristiti u kombinaciji sa jedinjenjima ovog pronalaska, sastoji se od antmeoplastičnih agenasa alkilirajućeg tipa. Podesni alkilirajući antineoplastični agensi mogu sc izdvojiti iz grupe koja sc sastoji od Shionogi 254-S, analoga aldo-fosfamida, altrctarnina, anaksirona,BochringcrMannhcim BBR-2207, bestrabucila, budotitana,Wakunaga CA-102, karboplatiha, karmmtina, Cninoin-139, chinom-153, hlorambucila, cisplatina, ciklo fosfamida, American CyaoarnidCL-286558, Sanofi CY-233, ciplatata, Dcgussa D-19-384, sumimoto DACHP(Myr)2, difemlspiromustina, diplatinum citostatika, Erba chstarmcinskih derivata, Chugai DWA-2114R, ITI E09, clmustina, Erbamont FCE-24517, natrijum csframustin fosfata, fotemustina,Unimed O 6-M,Chinoin GYKI-17230, hcpsul-fama, ifosfamida, iproplatina, lomustina, mafosfamida, mitolaktola, Nippon Kayaku NK-121, Na NSC-264395, Na NSC-342215, oksaliplatina, Upjohn PCNU, prednimustina, Protcr PTT-119, ranimustina, semustina, SmithKlinc SK&F-l 01772, Yakult Honsha SN-22, spiromus-tina, Tanabc Sciyaku TA-077, tanromnstina, temozolomida, teroksirona, tetraplatina i trirnelarnola.
Treća grupa antineoplastićnih agenasa, koji sc mogu koristiti u kombinaciji sa jedinjenjima ovog pronalaska, sastoji se od antmeoplastičnih agenasa anubiotskog tipa. Podesni antibiotski antineoplastični agensi mogu se izdvojiti iz grupe koja se sastoji od Taiho 4181-A, aklarubicina, alrtmorrhcina D, aktinoplanona, Erbamont ADR-456, derivata acrophzdiuna, Ajinomoto AN-201-n, Ajinomoto AN-3, Nippon Soda anizomicina, anhaciklina, azino-micina-A, bisukaberina, Bristol-Myers BL-6859, Bristol-Myers BMV-25067, Bristol-Mvcrs BMY-25551, Bristol-MyeTSBMY-26605, Bristol-Mycrs BMY-27557, Bristol-Myers BMY-28438, bleomicin sulfata, briostatina-1,TaihoC-1027, kalihemicina, hromoksimicina, daktinonucina, daunorubicina, Kyowa Hakko DC-102, K<y>owa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89-A1, Kyowa Hakko DC92-B, mtrisarubicina B, Sbionogi DOB-41, doksorubicina, doksombicm-ifbrinogena, ekamicina-A, epirabicina, crbstatina, ezorubicioa, espcrarnicina-Al, cspcramicina-Alb, Erbamont FOi-21954, Fujisawa FK-973, fostriceina, Fujisawa FK-900482, ghdobaktina, grcgatina-A, grinkamicina, herbirnicina, iclarubicina, iluđina, kazusamicma, kraarkodina, Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brcwcry KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149,American Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, menogarila, mitomicina, mitoksantrona, SnhthKlinc M-TAG, ncoenaktina, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI International NSC-357704, oksaTizirta, oksaunomicina, peplomicina, pilatina, pirarubicina, porotramicina, pirmđamicinaA, TobisMRA-I, rapamicina, rizoksina, rodorabicina, sibanomicina, siwenmycin-a7 sumitomo SM-5887, Snow Brand SN-706, Snow BrandSN-07, sorangicina-A, sparzomicina,SS Pharmaceutical SS-21020,SSPharmaccuticalSS-7313B, SS Phannaccutical SS-9816B, ste&rnicinaB, Tailio 4181-2, tahzornicina, Takeda TAN-868A, terpentecina, trazina, trikrozarinaA,Upjohn U-73975, KyowaHakko UCN-10028A, Fujisavva WF-3405,Yoshitomi Y-25024 i zorubicina.
Četvrta grupa antmeoplastičnih agenasa, koji sc mogu koristiti u kombinaciji sa jedinjenjima ovog pronalaska, sastoji se od meŠane grupe antmeoplastičnih agenasa izdvojenih iz grupe koja se sastoji od alfa-karotena, dfa-difluoromem-argmina, acitretina, BiotecAD-5, KyorinAHC-52, alstonina, amonarida, amfetinila, amsaktina,Angiostat-a, ankinonheina, anti-ncoplastonaAlO, antineoplastona A2, antineoplastonaA3, antineoplastona A5, antineoplastona AS2-1, HcnkclAPD, afidikolin gheinata, asparaginaze, Avarol-a, baharina, batracilina, benflurona, benzotripta, Ipsen-Beaufour BIM-23015, bisantrena, Bristo-Mycrs BMY-40481, Vcstar boron-10, bromofosfamida, Wcllcome BW-502, Wellcomc BW-773, karacemida, karmetizol hidrohlorida,Ajinomoto CDAF, morsulfahinoksalon,Chemes CHX-2053, chemex CHX-100, Warner-Lambert a-921, Warner-Lambert CI-937,Warner-Lambert a-941, Warner-Lambert a-958, klanfenura, klaviridenona, ICN jedinjenje 1259, ICN jedinjenje 4711, Contracan-a, Yakult Honsha CPT-11, krisnatola, kuraderma, citohalazina B, citarabina, citocitma, MerzD-609, DABISmaleata, dakarbazina, datehptinijuma, mdemrhna-B, dihernatoporfirin etra, dihidrolcnpcrona, drnalina, distanucina,ToyoPharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Sciyaku DN-9693, cliprabina, chptinijum acetata, Tsumura EPMTC, ergotarnina, ctopozida, etretinata, fenretinida, Fujisawa FR-57704, galijum nitrata, genkwadapbjhn-a, ChugaiGLA-43, Glaxo GR-63178, grifolan NMF-5N, hcksađecufosfohohna,Grccn CrossHO-221, homoharmgtonina, bidroksiurcje, BTG ICRF-187, ilmofosina, izoglutarnina, izotretinoina, otsukaJI-36, Ramot K-477, otsuak K-76C00Na, Kurcha Chemical K-AM, MECT Corp KI-8110, American Cyanamid L-623, lcukorcgulina, loniđamina, Lundbeck LU-23-112,Lilly LY-186641, Na (us) MAP, maricina, Mcrrcl Dow MDL-27048, Medco MEDR-340, merbarona, derivata merorijanina, metdanilinoakridina, Molecular Gcnetics MGI-136, min akti vina, mitonafida, mitohidona, mopidamola, motretinida, Zcnvaku Kogvo MST-16, N-(rctinoil)aniino kiselina, Nisshin Flour Milling N-021, N-acnovanih-dehidroalanina, nafazatroma, Taisho NCU-190, derivata nokodazola, Normosang-a, Na NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, Na NSC-95580, oktrcouda,Ono ONO-112, okvizanocina,AkzoOrg-10172, pankratistatina, pazchptina, Warncr-Lambert PD-T11707, Warncr-Lambcrt PD-115934, Wamer-Lambcrt PD-131141, Picrrc FabrcPE-1001, ICRT peptidaD, piroksantrona, pohliematoportirina, pohpreične kiseline,Efamol porfirina, probimana, prokarbazina, proglirrnida, Invitron protcaznog neksina I, Tobishi RA-700, razoksana, Sapporo Brewerics RBS, restciktina-P, retchptina, retinoične kiseline, Rhonc-Poulcnc RP-49532, Rhonc-Poulcnc RP-56976, SnhthKlinc SK&F-104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, ScaPharm SP-10094, spatola, derivata spirociklopropana, sphogcrmanijnma, Unimcd-a, SS Pharmaccutical SS-554, stripoldinona, Stipoldinon-a, Suntory SUN 0237,Suntory SUN 2071, superoksid đizmutaze, Toyama T-506, Toyama T-680, taksola, Teijin TEI-0303, tenipozida, tahblastina, Eastman Kodak TJB-29, tokotrienola, Topostin-a, Teijin TT-82.
Kyowa HakkoUCN-01, Kyowa HakkoUCN-1028, ukraina,Eastman KodakUSB-006, vinblastin sulfata, vinkristina, vindczina, vincstramida, vinorclbina, vintriptola, vinzohdina, withanolidcs i Yamanoucbi YM-534.
Primcri radioprotcktivnih agenasa koji sc mogu koristiti u kombinaciji sa jedinjenjima ovog pronalaska suAD-5, adhnon, analozi amifostina, detoks, đimesna, 1-102, MM-159, N-acnovani-dcmdroalanini,TGF-Genentecli, uprotimođ, amifostm, WR-151327, FUT-187, transdermalni ketoprofcn, nabumcton, supcroksid dizmutaza (chiron) i superoksid dizmutaza Enzon.
Osim toga što su korisna u lečenju ljudi, jedinjcnja pronalaska su, takođe, upotrebljiva za veterinarski tretman mezimaca, divljih i domaćih životinja, koje obuhvataju sisare, glodarc i slične. Poželjnije životinje su konji, psi i mačke.
Jedinjenja pronalaska se, takođe, mogu upotrebljavati u ko-terapijama, dclirnično ih potpuno, umcsto drugih konvcndonainih antiinflamatora, kao i zajedno sa steroidima, NSAIL-ovima, inMbitorima iNOS-a, inrhbitorima 5-hpoksigenaze, mtagonistima LTB4receptom i inhibitonma LTA^ hidrolaze.
Pogodni inhibitori LTA4hidrolaze uključujuRP-64966, benzil estar (S,S)-3-arnmo-4-(4-benziloksiferhi)-2-Mdro^ kisehne (ScrippsRes.Inst), N-(2(R)-(dMoheksilmetil)-3 -(Mdroksikaxbamoil)propionil)-L-alamn (Searle), 7-(4-(4-urddobenzu)fenil)heptanoičnu kiselinu (Rhone-Poulenc Rorer) i htijumovu so 3-(3-(lE,3E-tetradekactienn)-2-okskanil)benzojeve kiseline (Scarlc).
Pogodni antagonisti LTB4receptora uključuju, između ostalih, ebseien, linazolast, ontazolast,Bayer Bay-x-1005, Ciba Geigy jedinjenje CGS-25019C, Leo Dcnmark jedinjenje ETH-615, Merck jedinjenje MAFP, Terumo jedinjenje TMK-688, Tanabe jedinjenje T-0757,Lilly jedinjenja LY-213024, LY-210073, LY223982,LY233469 iLY255283,LY-293111 264086 i 292728, ONO jedinjcnja ONO-LB457, ONO-4057 i ONO-LB-448, Sbionogi jedinjenje S-2474, kalcitrol, Lilly jedinjcnja Scarlc jedinjcnja SC-53228, SC-41930, SC-50605 i SC-51146, Wamcr Lambcrt jedinjenje BPC 15, SnutiiKline Bcccham jcdinjeiijc SB-209247 i SK&F jedinjenje SKF-104493. Poželjnije, antagonisti LTB4receptora sc biraju od kalcitrola, cbselena, Baycr Bay-x-1005, Ciba Gcigy jedinjenje CGS-25019C, Lco Dcnmark jedinjenje ETH-615, lilly jedinjenje LY-293111, ONO jedinjenje ONO-4057 i Tcrumo jedinjenje TMK-688.
Pogodni inhibitori 5-LOobuhvataju, između ostalih,Abbott jedinjenja A-76745, 78773 iABT761, Bayer Bay-x-1005,Cvtomed CMI-392, Eisai E-3040, ScouaPharmaceuticaEF-40,FujirebioF-1322,McrckleML-3000,Furdue FrederickFF-5901, 3MPharmaccuticals R-840, rilopiioks, flobufen, linazolast, lonapolen, mazoprokol, ontazolast, tenidap, zilcuton, pranlukast, tepoksalin, rilopiroks, flezclastin bidrohlorid, enazadrem fosfat i bunaprolast.
Osim toga, jedinjcnja pronalaska se mogu koristiti u kombinovanim terapijama sa opoidima i drugim analgeticima, uključujući između ostalih, narkotičke analgetike, antagoniste Mu receptora, antagoniste Kappa receptora, nc-narkotičke (rj. nc-adiktivne) analgetike, inhibitore preuzimanja monoamina, adenozin regulišuće agense, derivate kanabinoida, antagoniste supstanceP, antagoniste neurokinin-1 receptora i blokatore natrijumskog kanala. Bolje bi bile kombinacije sa jedmjenjima izabranim od morima, mepenđina, kodeina, pentazocina, buprenorfina, butorfanola, dezoema, meptazinola, hidrokodona, oksikodona, metadona,Tramadol-a [(+) enantiomerj, DuP 747,Dynorphine-aA,Enadoline-a, RP-60180,HN-11608, E-2078, ICI-204448, acetominofena (paracetamol), propoksifena, nalbufma, E-4018, fUnadola, nuifcntanila, arnitriptilina,DUP631, Tramadol-a {(-) cnantiomcr], GP-531, akadczina, AKI-1, AKI-2, GP-1683, GT-3269, 4030W92, tramadoi raccmata, Dynorphinc-aA, E-2078, AXC3742, SNX-111,ADL2-1294,ICI-204448,CT-3, CP-99,994, iCP-99,994.
Jedinjcnja se mogu upotrebni u kombinaciji sa jednim ili više aritibistaminika, dekongestanata, diurctika. antirusivinh agenasa ili sa drugim agensima za koje se od ranije zna da su delotvorai u kombinaciji sa antiin fl amatornim agensima.
Izraz „prevencija" obuhvata bilo sprečavanje otpočinjanja klinički očiglednih kardiovaskularnih poremećaja u potpunosti bilo sprečavanje nastajanja preklinički jasnog stadijuma kardiovaskularnog poremećaja kod individua. To uključuje pTofilaktički tretman onih koji su u riziku od razvoja kardiovaskularnog poremećaja.
Opis „terapeutski-efektivan" je određen da označi kohčinu svakog agensa koji će ostvariti cilj poboljšanje u ozbiljnosti poremećaja i učestalosti mcidence tokom lečenja svakim agensom ponaosob, dok se izbegavaju neželjena sporedna dejstva obično udružena sa alternativnim terapijama.
Ovaj pronalazak pre svega obuhvata jedinjenja koja selektivno inhibiraju ciklooksigenazu-2 nad ciklooksigenazom-1. Prednost se daje jedinjenjima koja imaju ciklooksigenazni-2 IC50manji od oko 0,5 uM, i takođe imaju odnos selektivnosti ciklooksigenaza-2 inhibicije u odnosu na ciklooksigenaza-1 inhibiciju od najmanje 50, a daleko bolje od barem 100. Čak mnogo bolje, jedinjenja imaju ciklooksigenazni-1 IC50veći od oko 5 uM. Ovakva željena selektivnost može pokazati sposobnost smanjenja učestalosti uobičajenih sporednih efekata indukovanih NSAIL-ovima.
Željena grupa jedinjcnja sastoji se od onih jedinjenja Formule I gde jc X kiseonik ih sumpor; u kome jcRpo izboru karboksil, niži alkil, nižj aralkil i niži alkoksikarbonil; gde jc R1 po izboru niži haloaUdl, niži cikloalkil i fenil;
i gdc jc jedan ili više radikala koji su izborno hidrido, halo, niži alkil, niži alkoksi, niži halo alkil, m' ži haloalkoksi, niži alkil amino, nitro, arnino, anhnosulfonil, niži alkilaiuinosulfonil, 5- ih 6-clani hetcroaril alkil— aminosulfonil, niži aralkuarninosulfonil, 5- ih 6-clani heterociMosulfonil koji sadrži azot, niži alkilsulfonil, opciono supstituisan fenil, niži aralkilkarbonil i niži alkilkarbonil; ih gde R"" zajedno sa prstenom A obrazuje nafhl rađikal; ih izomer hi njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Poželjnija grupa jedinjcnja sastoji sc od onih jedinjenja Formule I gde je X kiseonik hi sumpor; u kome je R izborno karboksil; gde je R1 izborno niži haloalkil; i gdc jcR<2>jedan ih više radikala koji su po izboru hidrido, halo, niži alkil, niži haloalkil, niži haloalkoksi, niži alkuamino, amino, aminosulfonil, niži alkJaminosulfonil, 5- ih 6-clani heteroarhalkil-ammosulfonil, niži aralkharninosulfonil, niži alkilsulfonil, 6-clani hctcTociHosulfonil koji sadrži azot, opciono supstituisan fenil, niži arajkukarbonil i niži aUdlkarbonil; ih gde R<x>zajedno sa prstenomAobrazuje nafhl rađikal; hi izomer ih njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Čak, još poželjnija grupa jedinjenja se sastoji od onih jedinjenjaFormule I gdc jcRkarboksil; u kome je R1 po izboru fluorometil, hlorometil, dihlorometil, trihloromctil, pentafluoroetil, heptafluoropropil, difluoroetil, difluoropropil, dihloroctil, dihloropropil, difluorometil i trifluorpmetil; i gdc je R jedan ili više radikala koji su izborno hidrido, hloro, fluoro, bromo, jodo, metil, etil, izopropil, tero-butil, butil, izobutil, pcntil, heksil, metoksi, etoksi, izopropiloksi, terebutiloksi, trifluorometil, difluorometil, trifluoromctoksi, amino,N^-dimctilanuno,N^-dictilamino, N-fcnihnctil-anhnosulfoml,N-fcniletilaminosulfonil, N-(2-furilmcth)ammosulfonh nitro, N^-dim eru aminosulfonil, aminosulfonil, N-mcthaminosulfonil, N-ctilsulfonil, 2,2-dimcthcthanhnosulfonil, N^-chmcti3aminosulfonil, N-(2-
mctjlpropil)amin osulfonil,N-morfobriosulfonil, mctilsulfonil, bcnzilkarbonil, 2,2-dimctu<p>ro<p>ilkarboriil, fcnilacctil i fenil; ili gdcR" zajedno sa prstenom A obrazuje naftu rađikal; ili izomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Isto tako, još bolja grupa jedinjenja sc sastoji od onih jedinjcnja Formule I gde jeRkarboksil; u kome je R<1>po izboru trifluorometil ih pentafluoroetil; i gde jc R<2>jedan ih više radikala koji su izborno hidrido, hloro, fluoro, bromo, jodo, metil, etil, izopropil, fcrobutil, metoksi, trifluorometil, trifluoromctoksi, N-fcnilmethaminosulfonil, N-fenhctilamino-sulfonil, N-(2-rurihncth)aminosulfonh N,N-dimctilanhnosulfonil, N-mctil-aminosulfonil, N-(2,2-d4methcth)aminosulforhl, dimetilaminosulfonil, 2-mcul<p>ro<p>harmnosulfonil, N-morfolinosulfonil, metilsulfonil, benzilkarboni! i fenil; ih gdeR" zajedno sa prstenomAobrazuje nafril rađikal; ih izomer ih njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Željena grupa jedinjenja sastoji se od onih jedinjenja Formule I' u kome jc X po izboru O, S. CR'r'3 i NR*; u kome je Ra po izbora hidrido, C^^-alkil, (opciono supstituisan fcnil)-C1-C3-aIkil, acil i karboksi-C^-Cg-alkil; u kome su R i R nezavisno odabrani da budu hidrido, C1-C3-alkil, fenh-Cj-Cj-alkil, C^Cj-pcrfluoroalkil, hloro, Cj-Cg-alkiltio, Cj-Cg-alkoksi, nitro, cijano i cijano-C]-C3-aIkil; u kome jc R po izboru karboksil, anhnokarbonil, Ct-C6-alkilsulfoni1ammokaiboml iC]-C6-alkoksikarboriil; u kome jc R* po izboru hidrido, fenil, ticnil i C^-Cg-alkenil; u kome je Rl po izboru Cj-^-pcrfluoroalkil, hloro, C^Cg-alkiltio, Cj-Cg-alkoksi, nitro, cijano i cijano-C1-C3-alkil; u kome jc R jedan ih više radikala koji su nezavisno izabrani da budu hidrido, halo, C1-C6-alki1, C^-Cg-alkcnil, Cj-Cg-alkinil, halo-C^-Cg-ahrinil, aril-C j-C^alkil, ard-C^-Cg-alkiml, aril-C^-Cg-alkcnil, C^Cg-alkoksi, mcnlcndioksi, C^-C^-alkimo, C;-Cti-alkilsulfiinl, ariloksi, ariltio, arilsulhnil, heteroariloksi, C] -Ce-alkoksi-C, -C5-alkil, aril-
Cj-C^alkiloksi, hctcroarh-Cj-Cg-ahđloksi, aril-C^Ce-alkoksi-C l-C6-a1ki1, C,-C6-haioalkil, Cj-Cg-haloalkoksi, Ci-C6-haloalkiltio, C^Cg-haloalkusmfhhl, Ct-Cb--haloalkilsmfonil, Cj-C3-(kaloallcu-C5-C3-ludroksialkil, C^Cg-Hdroksiahcil, mdroksumino-C, -C6-alkil, C^Cg-alkilamuio, aril amino, aril-C^Cg- alkilamino, hctcroarilamino, hctcroaril-C 1 -C6-alki3amino, nitro, cijano, amino, arninosulfonil, C ^ - C 6 - alkilanainosulfonil, arnaminosulfonil, kctcroaruammosmfonil, arn-C^Cg-alkilarninosnlfonil, hctcroaril-C^Cg-alkhaminosulfonil, hctcrocikhlsulfonil, C^Cs-alkilsulfonil, aril-C1-C6-alkilsiufonil, opciono supstituisan aril, opciono supstituisan hetcroaril, arh-C^Cg-alkilkarbonil, heteroarh-C,-C6-aJki]karborhl, hetcroarilkarbonil, arhkarbonil, aminokarbonil, C]-C6-alkoksikarbonil, formil,C^C6-haloalkilkarbonil iC^Cg-alkilkarbonil; I u kome su A , A , A iA, atomi prstena A, nezavisno izabrani da budu ugljcnik ih azot pod uslovom da su barem tri odA<1>,A<2>,A<3>i A<4>ugljenici; ih u kome R<2>zajedno sa prstenom A obrazuje nafti! ih hinolil rađikal; ih izomer ih njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Bolja grupa jedinjcnja sastoji sc od onih jedinjenja FormuleVgde je X po izboru O, S, ih NR<a>; u kome je R<a>po izboru hidrido, Cj-C3-alkil ih (opciono supstituisan fenil) metil; gdc jc R' odabran od hidrido i C,-C6-alkcnila; u kome jc R karboksil; u kome jc R1 po izboru C-,-C3-perlfuoroalkil; u kome je R jedan ih vise radikala koji su nezavisno izabrani da budu hidrido, halo, C:-C5-alkil,C2-C6-alkenil, Cj-Cg-alkinil, halo-c^-c6-alkinil, fenil-C^Cg-alkil, fenfl-C^-C6-alkinil, fenil-C^-C^-alkenil, cl-C3-alkoksi, metilendioksi, c1-C3-alkoksi-C1-c3-aIkil, C1-C3-alkiltio, C^Cg-alkhsulfinil, feniloksi, feniltio, fenilsulfiml, c1-c3-haloalkh-C1-C3-mdrolaialkil, fenil-Cj-C3-alkiloksi-C ,-03-01101, c ^-haloalkil, c1-C3-haloalkoksi, cVCj-haloalkilho,Cj-Cj-mdroksialkil,C1-c3-3lkoksi-C1-C3-alkil, mchoksmnino-C,-C3-alkil, C1-C3-alkilairu'ri.QJ nitro, cijano, amino, aminosulfonil, N-aUdlaminosulfonil, N-arhaminosulfonil, N-hctcroarilaminosulfonil,N-(fcnil-C1-C6-alku)aminosulfonil, N-(hctcroaru-Cj-Cif-alku)ammosulfoml, fcnil-C^C3-alknsulfonil, 5- do 8-clani hctcrocikllfsulfonil,Cj-Cg-alkilsulfonil, opciono supstituisan fenil, opciono supstituisan 5- do 9-člani hetcroaril, fcnh-Cj-C^alkilkarbonil, fcnilkarbonil, 4-Horofenilkarbonil. 4-Mdroksifcnilkarbonil, 4-trifluoromctdfcnilkarbonil, 4-metoksifenilkarbonil, arninokarbonil, formil, i C^Cg-alkilkarboinT, i u kome su A1, A2, a3 i A4, atomi prstenaA, nezavisno izabrani da budu ugljenik ih azot pod uslovom da su barem tri od A1, A<2>, A3 i A4 ugljenici; ih u kome R"" zajedno sa prstenom A obrazuje nafhl, benzofurilfenil ih hinolil rađikal; ih izomer ih njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Čak, još poželjnija grupa jedinjenja se sastoji od onih jedinjenja Formule V gdc je X po izboru O, S, ih NR<a>; u kome je R<a>po izboru hidrido, metil, etil, (4-trifluorometh)bcnzil, (4-moromem)benzil, (4-metoksi)benzil, i (4-cijano) benzil, (4-niho)benzil; u kome je R karboksil; u kome jeR'po izboru hidrido i etenil; u kome je R1 po izboru trifluorometil i pentafluoroetil; u kome jc R jedan ih viže radikala koji su nezavisno izabrani da budu hidrido, hloro, bromo, fluoro, jodo, metil, terc-butil, etenil, ctmil, 5-hloro-1 -pcntirtil, 1-pcntinil, 3,3-dimeth-l-butinil, benzil, fcnilctil, fenh-etinil, 4-Morofcnh-chnil, 4-mctoksifeml-ctinil, fcnilctenil, metoksi, metiltio, metilsulfinil, feniloksi, feniltio, fenilsulfroil, mctilcnđioksi, benziloksimetil, trifluorometil, difluorometil, pentafluoroetil, uifluorometoksi, trifluoromctiltio, hidroksimctil, hidroksi-trifluoroctil, metoksimetil, Hđroksiiminomctil,N-mchlamino, nitro, cijano, amino, aminosulfonil, N-metilaminosulfonil, N-fenilarnmosulfoml, N-furilaminosulfonil,N-(bcnzh)ammosulfonil, N-(farihnctil)amiTi osulfonil,
benzhsulfonil, feimetharninosmfonil, furilsulfonil, metibulfonil, fenil, fenil koji jc supstituisan sa jednim ili više radikala odabranih da budu hloro, fluoro, bromo, metoksi, metiltio i metilsulfonil, benzimidazohl, tienil, hloro supstituisan tienil, furil, hloro supstituisani furil, bcnzilkarboml, opciono supstituisan fcnilkarbonil, aminokarbonil, formil i metilkarbonil; u kome su A1, A2, A? i A4, atomi prstenaA, nezavisno izabrani da budu ugljenik ih azot pod uslovom da su barem tri od A<1>, A<2>, A<3>i A4 ugljenici; ih u kome R" zajedno sa prstenomAobrazuje nafhl ih hinolil rađikal; ih izomer hi njegova farmaceutski prihvatljiva so.
U okviruFormuleVpostoji podgrupa hromenskih jedinjcnja gdc jc X O; R je karboksil; gdc R" jc izabran da bude Hdrido hi Cj-Cg-alkenil; gdc je R1 odabran da bude Cj-Cg-pcrnuoroalkil; gdc jcR<*>jedan ih više radikala nezavisno odabranih od hidrido, halo, C^-Cg-alVil, fcrnl-Cj-^-alkil, fcnil-Cj-C6-a]kinil, fenil-C2-C6-alkcnil, C1-C5-alkoksi, fcniloksi, 5- ih 6-clani hcteroariloksi, fcnh-C^Cg-alkiloksi, 5- ih 6-člani heteroaril-C^Cg-alkiloksi, C^Cg-haloalkil, C,-C6-haloalkoksi, N-(C1-C6-alkh)amino, NJM-di-(Cl-C6-alkh)amino,N-fcnilamino, N-(fcnh-C1-C6-alkh)amino, N-hctcroarhamino, N-(hctcroaril-C ^ -C6-alkhamino, niho, amino, aminosulfonil, N-(C1-C6-alkil)aminosulfonil, N^-di-(C1-C6-alkh)aminosulfonil, N-arilaminosulfonil, N-hcteroaxhaminosulfonil, N-(fenh-C1-C6-alkh)aminosulfonil, N-(heteroaril-C,-C6-alkh)ammosulfonil, 5- do 8-clani hcterociHilsulfonil, C]-C6-alkhsulfonil, opciono supstituisan fenil, opciono supstituisan 5- hi 6-člani hetcroaril, fcnil-C, -C6-alkilkarbonil, hetero arilkarbonil, fcnilkarbonil, aminokarbonil, i C^Cg-alkiffcarborhl; gdc su A1, A2, A3 i A4 atomi prstena A nezavisno odabrani da budu ugljenik ih azot uz uslov da su najmanje tri od A , A", A i A ugljenici; ih izomer ih njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Isto tako, još bolja grupa jedinjcnja sastoji sc od onih jedinjenja Formule V gdc jc X O; gdc jcRkarboksil; gdc jc R" izabran od hidrido i etenil; gde je R t izabran od trifluorometil i pentafluoroetil; gde je R2x jedan ih više radikala nezavisno odabranih da budu hidrido, hloro, bromo, fluoro, jodo, metil, tcrc-butil, etenil, etinil, 5-hloro-1 -pentinil, 1-pentinil, 3,3-dimetil-1-butinil, benzil, fenilctil, fenh-ctinil, 4-hlorofcnil-ednil, 4-metoksifenil-etinil, feniletenil, metoksi, metiluo, memsuLfmil, fcniloksi, fenilho, fcnilsmfinil, piridiloksi, ticniloksi, furiloksi, fenilmetoksi, mctilendioksi, benziloksimetil, trifluorometil, difluorometil, pentafluoroetil, trifluorometoksi, trifluoromeulho, hidroksimeth, hidroksi-trifluoroetil, metoksimetil, hidroksimiinomctil, N-memamino, N-fenhamino, N-(benzh)amino, nitro, cijano, amino, aminosulfonil, N-memammosulfonil,N-fenil aminosulfonil,N-farhammosulforul, N-(benzh)aminosmfonil,N-(fari1rneti1) arnirir)^i1fnnil, bcnzilsulfonil, fenhelhammosulfonil, fuihsulfonil, metilsulfonil, fenil, fenil supstituisan jednim ih više radikala izabranih od hloro, fluoro, bromo, metoksi, metiltio i metilsulfonil, bcn zimidazolil, henil, tienil supstituisan sa hloro, furil, furil supstituisan sa hloro, benzilkarbonil, furilkarbonil, fcnilkarbonil, aminokarbonil, formil i mctilkarbonil; i gdc jc jedan od a\ a<2>, A<3>i A<4>atoma prstena A azot, a ostala tri su ugljenici; hi izomer ih njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Druga, čak još poželjnija grupa jedinjenja se sastoji od ormi jedinjenja Formule F gdcXjcO; gdc je R karboksil; gdc jcR" izabran od hidrido i etenil; gdc je R 1 izabran od trifluorometil i pentafluoroetil; gde je R 2 jedan i* h* više radikala nezavisno odabranih da budu hidrido, hloro, bromo, fluoro, jodo, metil, tcrc-butil, etenil, etinil, 5-hloro-1 -pentinil, 1-pentinil, 3,3-dimctil-1-butini!, benzil, feniletil, fcnh-ctinil, 4-Morofcnn-ctinil, 4-mctoksifenil-etmil, feniletenil, metoksi, metiltio, metilsulfmil, feniloksi, feniltio, fenhsulfhhl, piridiloksi, tieniloksi, furiloksi, fcnilmetoksi, metilcnđioksi, bcnzhoksimctil, trifluorometil, difluorometil, pentafluoroetil, trifluorornetoksi, trifluoromctiltio, bidroksimetil, nidroksi-trrfluoroctil, metoksimetil, hidroksiirnino metil, N-mctilamino, N-fcnilamino,N-(bcnzh)amino, nitro, cijano, amino, aminosulfonil, N-metuaminosulfonil,N-fenh aminosulfonil, N-furhaminosulfonil, N-(bcnzh)aminosulfonil; N-(fiuilmetil)aminosulfonil, benzilsulfonil, fenUethammosulfonil, fiuikmfonil, metilsulfonil, fenil, fenil supstituisan jednim ili više radikala kabranih od hloro, fluoro, bromo, metoksi, metiltio i metilsulfonil, benzimidazolil, tienil, tienil supstituisan sa hloro, furil, furil supstituisan sa hloro, bcnzilkarbonil, furilkarbonil, fenilkarbonil, aminokarbonil, formil i metilkarbonil; gde su a\A<2>, A<3>i A4 atomi prstena A ugljenici; ih izomer ih njegova farmaceutski prihvatljiva so.
U okviru Formule I' postoji još jedna podgrupa benzotiopiranskih jedinjcnja gdc X jc s; u kome je R karboksil; gdc je R1 odabran da bude Ca-C3-pcrfluoroal3dl; gdc jc R" jedan ih više radikala koji su nezavisno odabrani da budu hidrido, halo, C^Cg-alkil, fcnil-C^Cg-alkil, fcnh-C^-C6-alkhul, fcnil-Gj-C^-alkenil, C^C^-alkoksi, feniloksi, 5- ih 6-clani hetcroariloksi, fcnil-Cj-C6-alkiloksi, 5- ih 6-člani hetcroaril-C^Cg-alkiloksi, Cj-Cg-haloalkil, Cj-Cg-haloalkoksi, C^Cg-alkhamino, N-fcrdlamino, N-(fenh-C1-C6-alkh)amino, N-heteroaruamino, N-(heteroaril-C;-C6-aikna mino, nitro, ainino, aminosulfonil, N- alkharnino sulfonil, N-arfl aminosulfonil, N-hctcroarilarninosulfonh, N-(fcml-C j-C6-alkh)aminosulfonil, N-(hctcroarh-C1-C6-alkh)annnosulfonil, 5-do 8-člani heterociklilsulfonil, Cj-Cg-alkilsulfonil, opciono supstituisan fenil, opciono supstituisan 5- ih 6-člani hetcroaril, fcnil-C,-C6-alkilkaTboml, hctCToarilkarbonil, femilkarbonil, aminokarbonil, i Ct-C6-a1kilkarboml; gdc su A 1, A 2 , A 3 i A 4 atomi prstena A nezavisno odabrani da budu ugljenik ih azot uz uslov da su najmanje tri od A1, A2, A<3>i A4 ugljenici; ili izomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Čak, još bolja grupa jedinjenja sastoji se od ormi jedinjenjaFormule I' gde X je S; gde je R karboksil; gdc jc R" izabran od hidrido i etenil; gdc je R1 izabran od trifluorometil i pentafluoroetil; gde je R jedan ih više radikala nezavisno odabranih da budu hidrido, hloro, bromo, fluoro, jodo, metil, tcrc-butil, etenil, etinil, 5-hloro-l-pentinil, 1-pentinil, 3,3-dimctil-1 -butinil, benzil, feniletil, fenil-ctinil, 4-hloroferm-ctiml, 4-mctoksifcnh-ctinil, fenhetenil, metoksi, metiltio, metikmfmil, feniloksi, feniltio, fenilsulfinil, piridiloksi, tieniloksi, furiloksi. fcnilmctoksi, mcihendioksi, bcnziloksimctil, trifluorometil, difluorometil, pentafluoroetil, trifluoronretoksi, trifluorometiltio, hidroksimetil, tadroksi-trifluoroetil, metoksimetil, mdroksimimometil, N-methamino, N-fenhamino, N-(benzh)amino, nitro, cijano, amino, ammosulfonil, N-metilarninosulfonil, N-femlaminosulfonil,N-furhaminosulforul,N^enzh)aminosulfonil, N-(furihncth)ammosmfonil, bcnzilsulfonil, fcnhcthanhnosulfoml, furilsulfonil, metilsulfonil, fenil, fenil supstituisan jednim hi više radikala kabramh od hloro, fluoro, bromo, metoksi, metiltio i metilsulfonil, bcnzimidazohl, tienil, tienil supstituisan sa hloro, furil, furil supstituisan sa hloro, benzilkarborhl, furilkarbonil, fcnilkarbonil, aminokarbonil, formil i mctilkarboml; i gdc A1,A<2>,A<3>iA<4>atomi prstenaAsu ugljenici; ili izomer ih njegova farmaceutski prihvatljiva so.
U okviruFormuleVpostoji treća pogrupa dmtdrohinohnskih jedinjcnja gde X jc NR<a>; u kome jeR<a>po izboru hidrido,C^C^ahđl, fenil-Cj-^-alkil, acil i karboksi-C1-C3-alkil; u kome jc R karboksh; u kome je R<1>po izboru C1-C3-periluoroalkil; u kome je R jedan ih više radikala koji su nezavisno izabrani da budu hidrido, halo,C^Cg-alku, fcnu-C^Cg-alkil, fenh-C3-Cg-alkinil, fcnil-C^-Cg-alkcnil, Cj-Cg-alkoksi, fcniloksi, 5- ili 6-člani hctcToariloksi, fcrin-C1-C5-alkiloksi, 5- ili 6-člani hctcroaril-Cj-Cg-alkiloksi, Cj-Cg-haloalkil, C^-Cg-haloalkoksi, CpC6-alkuamino, N-foailamino, N-(fcnil-C1-C6-alkh)aniino, N-hctcroarhamino, N-(hctcro aril-C i - C6-alkilamin o, nitro, amino, aminosulfonil, N-alkilaminosulfonil, N-aruammosulfonil,N-hctcroarhaminosulfonil, N-(fcnil-Cl-C6-alkil)ammosulfonil, N-(hctcroaril-Ci-C6-alkh)ammosulfonil, 5- ili 6-člani hctcrocikhlsulfonil,C:- C6-alkilsulfonil, opciono supstituisan fenil, opciono supstituisan 5- ili 6-člani hetcroaril, fcnh-C^Cg-adkilkarbonil, hctcroarilkarbonil, fcnilkarbonil, aminokarbonil i Cj-Cg-alkilkarboml; kome su A1, A<2>,A<J>i A4, atomi prstenaAnezavisno izabrani da budu ugljenik ih azot pod uslovom da su najmanje tri od A<1>, A", A<3>i A4 ugljenici; ih izomer ih njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Poželjnija grupa jedinjcnja sastoji se od onih jedinjcnja Formule I' gde X je NR<3>;u kome je R<a>po izboru hidrido, metil, etil, (4-trifluoromcth)bcnzil, (4-hloromcitl)benzil, (4-mctoksi)bcnzil, (4-cijano) benzil i (4-mtro)bcnzil; u kome je R karboksil; u kome je r" po izboru hidrido i etenil; u kome jeR<1>po izboru trifluorometil i pentafluoroetil; u kome jc R jedan ih više radikala koji su nezavisno izabrani da budu hidrido, hloro, bromo, fluoro, jodo, metil, tcrc-butil, etenil, etinil, 5-hloro-l-pcntinil, 1-pentinil, 3,3-ounctu-l-butinil, benzil, fcnilctil, fcnh-etinil, 4-Morofcnh-ctinil, 4-mctoksifcnh-ctmil, fenileterhl, metoksi, metiltio, mehbulfiml, femloksi, feniltio, fenilsulfinil, piridiloksi, tieniloksi, furiloksi, fcnilmetoksi, metilendioksi, benziloksimetil, trifluorometil, difluorometil, pentafluoroetil, trifluorornetoksi, trifluorometiltio, hidroksimetil, hidroksi-trifluoroetil, metoksimetil, Mdjoksiiminomctil, N-metharnmo, N-fenhamino, N-(benzh)arnino, nitro, cijano, amino, aminosulfonil, N-mctuaminosulfonil, N-fcnilaminosulfonil, N-furilaminosulfonil, N-(bcn?il)ainmosulfoml, N-(rmilmctn)ammosmfoml, bcnzusulforul, feiuletuaminosulfoml, fonlsulfonil, metdsulfonil, fenil, fenil koji jc supstituisan sa jednim ili više radikala odabranih da budu hloro, fluoro, bromo, metoksi, metiltio i metibulfonil, benzimidazohl, tienil, hloro supstituisani tienil, furil, hloro supstituisani furil, benzilkarbonil, furhkarbonil, fenilkarboml, aminokarboml, formil i metilkarbonil; u kome su A<1>, A<*>, A<3>i A<4>atomi prstena A ugljenici; hi izomer ih njegova farmaceutski prihvatljiva so.
U okviru Formule I' postoji četvrta podgrupa jedinjenja gde je X po izboru O, S iNR<a>; gdc jc R<a>izabran da bude hidrido, C1-C3-alki.l, fenil-Ci-C3-alkh, ach ih karboksi-C1-C3-alkil; gde je R po izboru karboksil; gde je R<1>po izboru C,-C3-pcrfluoroalkil; u kome su A ,A", A i A atomi prstena A nezavisno izabrani da budu ugljenik ih azot uz uslov da su najmanje tri od A1, A", A3 i A4 ugljenici; i u kome R<2>zajedno sa prstenom A obrazuje nafti! ili hinohl rađikal; ih izomer ih njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Poželjnija grupa jedinjcnja sc sastoji od onih jedinjenja Formule I' gde jc X po izboruO, S i NR<a>; gdc jc R<a>izabran da bude hidrido, metil, etil, (4-trifluoromcitl)bcrizil, (4-hloromctu)bcnzil, (4-mctoksi)bcnzil i (4-cijano) benzil, (4-nitro)benzil; gde jc R karboksil; u kome je R' izabran od Mdrido i etenil; u kome je R<l>po izboru trifluorometil i pentafluoroetil; u kome suA<1>, A<2>, A<3>i A4 atomi prstenaAnezavisno izabrani da budu ugljenik ih azot uz uslov da su najmanje tri od A1,A<2>,A<3>i A4 ugljenici; ih u kome R<2>zajedno sa prstenomAobrazuje nafti! ih hinolil rađikal; ih izomer ih njegova farmaceutski prihvatljiva so.
U okviru Formule I postoji podgrupa jedinjcnja od velikog značaja predstavljenaFormulom II:
gde je X odabrano od 0,NRailiS;
u kome jc R1 niži haloalkil;
u kome je R po izboru hidrido ih halo;
gdc jc R<4>izborno hidrido, halo, niži alkil, niži haloalkoksi, niži alkoksi, niži aralkilkarboml, niži malkharnjnosulfonil, niži alkhamino-sulfonil, niži aralManrmosulfoml, niži heteroaralMammosulfonil i 5- ili 6-člani hcteTOciHosutfonu koji sadrži azot;
gde je R5 po izboru hidrido, niži alkil, halo, niži alkoksi i aril; i gdc jc R6 izborno hidrido, halo, niži alkil, niži alkoksi i aril;
ih izomer ih njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Grupa jedinjcnja od posebnog značaja sastoji se od onih jedinjcnjaFormule II gde R je trifluorometil ih pentafluoroetil; u kome je R po izboru hidrido, hloro ih fluoro; gdc jc R4 izborno hidrido, hloro, bromo, fluoro, jodo, meth, terc-buhl, trifluoromctoks^ metoksi, bcnzilkarbonil, dimcthaminosulfoniLizoprophaminosulfoml, metilaminosulfonil, bcnzilajnmosulfonil, fenhenlaminosulfonil, mcthpropilaminosulfoml, metilsulfonil i morfohnosulfonil; gde jeR<5>po izboru hidrido, meth, etil, izopropil, terc-buhl, hloro, metoksi, dictilanhno i fenil; i gde je R<6>izborno hidrido, hloro, bromo, fluoro, metil, etil, tcrc-butil, metoksi i fenil; ih izomer ih njegova farmaceutski prihvatljiva so.
U okviru Formule I postoji podgrupa jedinjcnja od velikog značaja predstavljena Formulom Ha:
u kome j• c R 3 po izboru hi• drido, ru» ži alkil, niži m*droksialkil, niži alkoksi i halo;
gdc jcR<4>po izboru hidrido, halo, niži alkil, niži alkhtio, niži haloalkil, amino, aminosulfonil, niži alkilsulfonil, niži alldbulfhhl, niži alkoksialkil, niži alkillcarbonil, formil, cijano, niži haloalkiltio, supstituisan ih neaupstituisan fcnilkarbonil, niži haloalkoksi, niži alkoksi, niži aralkilkarbonil, niži diaholaminosulfonil, niži alkilammosulfonil, niži aralkikminosulfoml, niži hctcroaraJkilaminosulfonil, 5- ih 6-člani hetcToaril, niži hidroksialldl, opciono supstituisan ferul i 5- ih 6-člani hctcrocMosulfoml koji sadrži azot;
gdc jc R5 izborno hidrido, niži alkil, halo, niži haloalkil, niži alkoksi i fenil; i
gdc jc RC po izboru hidrido, halo, cijano, Hdrooksiinunomctil, niži Hohoksialkil, niži alkinil, fcnhalkinil, niži alkil, niži alkoksi, formi! i fenil;
ih izomer ih njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Grupa jedinjcnja od posebnog značaja sastoji se od onih jedinjenja Formule Ha gde je R 3 po izboru hidrido ih hloro; gde je R A po izboru hloro, metil, terc-butil, metiltio, trifluorometil, difluorometil, pentafluorometil, trifluoromctusulfid, trifluoronretoksi, cijano, supstituisan ih nesupstituisan fenilkarborhl i supstituisan ih nesupstituisan fenil; gde jeR<5>izborno hidrido, metil, terc-butil, hloro; i gde je R<6>po izboru hidrido, hloro, tienil, hidroksiirninomctil, supstituisan hi nesupstituisan fenhetinil i supstituisan ih nesupstituisan fenil; ih izomer hi njegova farmaceutski prihvatljiva so.
U okviru Formule I postoji podgrupa jedinjcnja od velikog značaja predstavljenaFormulom Ilb
gde je R po izboru mdrido, niži alkil, niži hidroksialkil, niži alkoksi i halo;
gdc jc R<4>po izboru hidrido, halo, niži alkil, niži alkhtio, niži haloalkil, amino, aminosulforhl, niži alkilsulfonil, niži alkhsiufiml, niži alkoksialkil,nižiahdlkarborhl, fornhl, cijano, niži haloalkiltio, supstituisan ih nesupstituisan fcnilkarbonil, niži haloalkoksi, niži alkoksi, niži aralkilkarbonil, niži dialkuanhnosulfonil, niži alkhammosulfonil, niži aralkharjhnosulfonil, niži heteroaralknarnmosulfonil, 5-ih 6-clani heteroaril, niži hiđroksialkil, opciono supstituisan fenil i 5- ih 6-člani hctcrociklosulfonil koji sadrži azot;
gde je R5 izborno hidrido, niži alkil, halo, niži haloalkil, niži alkoksi i fenil; i
gde je R6 po izboru hidrido, halo, cijano, hidroksiirninometil, niži Mdroksialkil, ni ži alkinil, fcnhalkinil, niži alkil, niži alkoksi, fornhl i fenil;
ih izomer ih njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Grupa jedinjcnja od posebnog značaja sastoji sc od onih jedinjcnja Formule Ilb gde jeR<3>po izboru hidrido ih hloro; gde je R*3 po izboru hloro, metil, terc-butil, metiltio, trifluorometil, difluorometil, pentafluorometil, trifluorometilsulfid, trifluoronretoksi, cijano, supstituisan ih nesupstituisan fenilkarborhl i supstituisan ih nesupstituisan fenil; gde je R5 izborno hidrido, metil, terc-butil, hloro; i gde je R6 po izboru hidrido, hloro, tienil, hidroksiirninometil, supstituisan ih nesupstituisan fenhetinil i supstituisan ih nesupstituisan fenil; ih izomer ih njegova farmaceutski prihvatljiva so.
U okviruFormule I postoji podgrupa jeelinjenja od velikog značaja predstavljena Formulom IIc:
gdc jc R<*>po izboru hidrido ih niži aralkil;
gdc jc R po izboru hidrido, niži alkil, niži Mđroksialkil, niži alkoksi i halo;
gdc jeR<4>po izboru hidrido, halo, niži alkil, niži alkiltio, niži haloalkil, amino, aminosulfonil, niži alkilsulfonil, niži alldlsulihul, niži alkoksialkil, niži alkhkarbonil, fonnil, cijano, niži haloaUdltio, supstituisan ih nesupstituisan fcnilkarbonil, niži haloalkoksi, niži alkoksi, ni ži aralkilkarbonil, niži dialkflaminosulfonil, niži alkhammosulfonil, niži aralkil aminosulfonil, niži hetcroaralkhaminosulfonil, 5- hi 6-clani hetcroaril, niži hidroksialkh, opciono supstituisan fenil i 5- hi 6-clani hderodHosulfonil koji sadrži azot;
gde je R5 izborno hidrido, niži alkil, halo, niži haloalkil, niži alkoksi i fenil; i
gde je R6 po izboru hidrido, halo, cijano, Mdroksumhiomctil, niži hiđroksialkil, niži alkmil, fcnilalkrnil, niži alkil, niži alkoksi, fornhl i fenil;
ili izomer hi njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Grupa jedinjcnja od posebnog značaja sastoji se od onih jedinjenja Formule IIc gde je R po izboru hidrido hi hloro; gde je R po izboru hloro, metil, tcrc-butil, metiltio. trifluorometil, difluorometil, pentafluorometil, trifluorometilsulfid, trifluoronretoksi, cijano, supstituisan ili nesupstituisan fcnilkarbonil i supstituisan ili nesupstituisan fenil; gdc jc R5 izbornohidrido, metil, tcrc-butil, Moro; i gde jc R6 po izboru hidrido, hloro, tienil, hidroksiiminomctil, supstituisan ili nesupstituisan fenhetinil i supstituisan ili nesupstituisan fenil; ili izomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Grupa spedfičruh jedinjenja od posebnog značaja u okviru Formule I sastoji se od sleđećih jedinjenja i njihovih farmaceutski-prihvatljivih soli: 6- Horo-2-trilfuoromctil-2H-l -bcnzopiran-3-karboksilna kiselina; 7- etri-2-trilfuorometil-2H-1 -bcnzopiran-3-karboksilna kiselina; 7- metd-2-trilfuoromctil-2H-l -bcnzopiran-3-karboksilna kiselina; 2,7-bis(trifluorometu)--2H-l -benzo<pi>ran-3-karboksilna kiselina; 7 -bromo-2-trifluoromctil-2H-1 -bcnzopiran-3 -karboksilna kiselina; 6-hloro-7 -mctil-2 -trifluoromctil-2H-1 -b cnzopiran-3 -karboksilna kiselina; 8- ( 1 -mctdetil)-2-trrfluoromctil-2H-1 -bcnzopiran-3-karboksikia kiselina; 6-hloro-7 -(1,1 -đimerdetd)-2-trifluoromctil-2H-1 -bcnzopiran-3-karboksilna kiselina; 6-hioro-8-( 1 -mc1uctu)-2-trifluorometil-2H-1 -bcnzopiran-3 -karboksilna kiselina; 2-trifluoromctil-2H-1 -bcnzopiran-3-karboksilna kiselina; 8-etoksi-2-tirfluoromctil-2H-1 -bcnzopiran-3 -karboksilna kiselina; 7- (1, L-dimctilctil)-2- trifluorometil-2H-1 -bcnzopiran-3-karboksilna kiselina; 6-bromo-2-trifluoromctil-2H-l -bcnzopiran-3 -karboksilna kiselina; 8- hloro-2-trilfuoromctil-2H-1 -bcnzopiran-3 -karboksilna kiselina; 8-bromo-6-nloro-2-trifluorometil-2H-1 -bcnzopiran-3-karboksilna kiselina; 6- trifluoromctoksi-2-tiifluoromctil-2H-l -bcnzopkan-3-karboksilna kkelina; 8-fluoro-2-trifluoromcul-2H-1 -bcnzopiran-3-karboksilna kkclina; 5.7- diMoro-2-trifluoromctil-2H-1 -bcnzopkan-3-karboksilna kkelina; 7.8- dibloro-2-trifluoromctil-2H-1 -bcnzopkan-3-karboksilna kiselina; 7- kopropiloksi-2-trifluoromctil-2H-1 -bcnzopkan-3-karboksilna kiselina; 8 •fcrul-2-trifluoromctil-2H-l -bcnzopkan-3 -karboksilna kiselina; 7,8-dimetd-2-trifluoromc^ kiselina;6,8-bis(1,1 -dimcmcth)-2-trifluoromctil-2H-1 -bcnzopkan-3-karboksilna kiselina; 7-Moro-2-trilfuoromeul-2H-1 -bcnzopkan-3-karboksilna kiselina; 7- ( 1 -mcnlctfl)-2-trifluorometil-2H-1 -bcnzo<p>kan-3-karboksilna kisebna; 7 -fenfl-2-trilfuoromctil-2H-1 -bcnzopkan-3 -karboksilna kiselina; 6-Uoro-7-cul-2-trifluoromcul-2H-1 -benzopkan-3-karboksilna kisebna; 8- cm-2-trifluorometfl-2H-l-bcnzcpkan-3-karbok^ kisebna; 6-Moro-8-ctn-2-trifluoromcrh-2H-1 -benzopkan-3-karboksilna kiselina; 6-hloro-7 - fenil- 2 - trifluorometil - 2 H -1 -bcnzopkan-3-karboksilna kisebna; 6.7 -caMoro-2-trifiuoromctil-2H-1 -bcnzopiran-3-karboksiln.a kiselina; 6,8-diHoro-2-tirtlnoromctil-2H-1-bcnzopiran-3-karboksilna kisebna; 6,8-dibromo-2-trinuoromctu-2H-1 -bcnzopiran-3 -karboksibia kisebna; 6.8 -dimetoksi-2-tiifluoromctu-2H-1 -bcnzopiran-3 -karboksibia kisebna; 6-nitro-2-tri£luorornctil-2H-1 -bcnzopiran-3-karboksibia kiselina; 6-amjno-2-trilfuoromctil-2H-1 -bcnzopkan-3-karboksilna kisebna; etil 6-axriino-2-trifluoromctil-2H-1 -bcnzopiran-3-karboksilat; 6-hloro-8 -mcm-2-trifluoromctil-2H-1 -bcnzopiran-3-karboksilna kiselina; 8-Moro-6-mcm-2-trifluoromctil-2H-1 -bcnzopiran-3-karboksibia kiselina; 8 -hloro-6-mctoksi-2 -trifluorometil-2 H-1 -bcnzopiran-3-karboksilna kiselina; 6,8 -difluoro-2-trifluoromctil-2 H- l-bcnzo<p>iran-3-karboksilna kiselina; 6-bromo-8-Moro-2-trifluoromctLl-2H-1 -bcnzopnan-3-karboksilna kiselina; 8-bromo-6-fluoro-2-trifluoromctil-2H-1 -benzopiran-3-karboksibia kisebna; 8-bromo-6-mcth-2-triiluoromctil-2H-1 -bcnzopiran-3-karboksilna kisebna; 8 -bromo - 5 - fluoro-2-trifluoro metil- 2 H -1 -bcnzopiran-3-karboksibia kiselina;
6-Moro-8-fluoro-2-trifluoromctil-2H-1 -bcnzopnan-3-karboksilna kisebna;
6- bromo-8 -mctoksi-2-trifluoromctil-2H-1 -bcnzopiran-3 -karboksibia kiselina;
7- (N^-dictuamino)-2-trifluoromctil-2H-1 -bcnzopiran-3 -karboksilna kisebna;
6-[ [(fGpi]mctil)arim 1 -bcnzopiran-3 -
karboksilna kisebna;
6-[ ( diTnf.ti1 aminr>)sn1fnnil]-?.-triifiinrnTrieti1-?.H-1 -bcnzopiran-3-karboksilna kisebna;
6-aminosulfonn-2-trifluorometil-2H-1 -bcnzopiran-3-karboksibia kisebna;
6-(mctnammo)sulfonu^ 1 -bcnzopiran-3 -karboksibia kisebna;
6-[(4-morfolrno)siđfonh]-2-tirfl^ 1 -bcnzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-[( 1,1 -dimetuctil)ami 1 -bcnzopiran-3 -
karboksilna kisebna;
6-[(2-mctupropil)aminosulforiil]-2-trifluoro karboksibia kiselina;
6-mcnlsmfonh-2-trifluoromctil-2H-1 -benzopiran-3 -karboksibia kisebna;
8-bioro-6-[ [(feiiilmcm)arnm^
karboksibia kisebna;
6-N,N-dictnarninosulfo 1 -bcnzopiran-3-karboksilna kisebna;
6-fcniUccnl-2-trifluoromcm-2H- l-bcnzopnan-3-karboksilna kisebna;
6-(2,2-dimctilpropilkarbor^ 1-bcnzopiran-3-
karboksilna kisebna;
6,8-điHoro-7-mctoksi-2-trjiluoromcm-2H-1 -bcnzopiran-3-karboksilna kisebna;
6-Uoro-2-trilfuoromctil-2H-1 -bcnzopiran-3-karboksibia kisebna;
6-[ [(2-furanibmctil)arnm 1 -bcnzopiran-3-karboksibia kisebna;
6-[(feni]metn)su^
kisebna;
6-[ [(fennctu)ainmo]suIfo 1 -bcnzopiran-3-karboksibia kisebna;
6-jodo-2-trifiuorornctil-2 H-l -bcnzopiran-3 -karboksibia kisebna;
6-Moro-8-jodo-2-(trifluoromctil)-2H-1 -bcnzopiran-3 -karboksibia kisebna;
8-bromo-6-Moro-2-triJQ.uorometil-2H-1 -bcnzopiran-3 -karboksibia kisebna;
6-forrah-2-(tnnuoromctil)-2H-1 -benzopiran-3 -karboksilna kisebna;
6-hloro'8-forrriil-2-(trifluoromctn 1 -bcnzopiran-3 -karboksibia kisebna;
6-bromo-7-( 1,1 -cbmcmcrtu)-2-(trifl 1 -benzopiran-3-karboksibia kisebna;
5 ,đ-dibloro-2-(triiluorometil)-2H-1 -bcnzopiran-3-karboksibia kisebna; 6-djano-2-(trinuoromctil)-2H-1 -bcnzopiran-3-karboksibia kisebna; 6-bidroksimenl-2-(1rifluorom 1 -bcnzoprran-3-karboksilna kisebna; 6-(difluoromctu)-2-(trii^^ 1 -bcnzopiran-3-karboksuna kisebna; 2,6-bk(trifluoromcth)-2H^ kisebna; 5.6.7- tiiMoro-2-(trifluoromctu) l-bcnzopiran-3-karboksibia kisebna; 6.7.8- triMoro-2-(triflnorom kisebna; 6-(mctiltio)-2-(triilnoromcth)-2H-1 -bcnzopiran-3-karboksibia kisebna; 6-(mctnsiilfnin)-2-(trifl^ 1 -bcnzopiran-3 -karboksilna kisebna; 5,8-duHloro-2-(triiluoromcm)-2H-l-bcnzopiran- kisebna; 6-(pcntafluoroem)-2-(trifluoromcth)-2H-1 -bcnzopkan-3-karboksibia kisebna; 6-(l,i-dirnemenl)-2-(tiifluoromctu)-2H-l-b kisebna; 2-(triflnoromcm)-6-[(tr^ kisebna; 6,8-d4Moro-7-metd-2-(trifluoronieitl)-2H-1 -bcnzopkan-3-karboksibia kisebna; 6-bioro-2,7-bis(trifiuoronictil)-2H-1 -bcnzopkan-3-karboksilna kisebna; 5- meioksi-2-(trifluoronictil)-2H-1 -bcnzopkan-3-karboksilria kisebna; 6- bcnzon-2-(trifluoronictLl)-2H-1 -bcnzopkan-3 -karboksibia kisebna; 6-(4-Morobcnzod)-2-(trifiuorome^ kisebna; 6-(4-mđroksibcnzoil)-2-(trifluorom 1 -bcnzopiran-3-karboksilna kisebna; 6-fcnoksi-2-(trifluoromctil)-2H-1 -bcnzopiran-3 -karboksibia kisebna; 8-Horo-6-(4-Horofcnoksi)-2-trifluoromctil)-2H-1 -bcnzopiran-3 -karboksilna kisebna; 2-(trinuoromcth)-6-[4-(tri^ 1 -bcnzopiran-3 - karboksibia kiselina; 6-(4-metoksifcnoksi)-2-(tirnuoromctil)-2H-1 -bcnzopiran-3-karboksibia kiselina; 6-(3-Moro-4-mctoksifcaioksi)-2-(trifluoromet^ 1 -benzopiran-3-karboksilna kisebna; 6-(4-Morofcnoksi)-2-(trifluoromctil)-2H-1 -bcnzopiran-3-karboksibia kisebna; 8-Uoro-2-(tirfluoromem)-6-[4-(t^ 1 -bcnzopiran-3-karboksilna kisebna; 6-Woro-8-djano-2-(trifluorornctil)-2H-l -benzopiran-3-karboksibia kisebna; 6-hloro-8-[(Mdroksiinx^ karboksilna kisebna; 6-hloro-8-(Hdroksimctu)-2-(trnluorom 1 -benzopiran-3-karboksilna kisebna; 8-( lH-bcTi2drnidazol-2-il)-6-riloro-2-(1rifluoromcm)-2H-l-bcrizcprrari-3-karboksilna kisebna; 7-( 1,1 -dimetheth)-2-(pentafmo kisebna; 6-Horo-8-(mctoksimeth)-2-(trifluorom 1 -bcnzopiran-3-karboksibia kisebna; 6-hloro-8-(bcnzhoksimetu)-2-(ti 1 -bcnzopiran-3-karboksibia kisebna; 6-bioro-8-cicrm-2-(bifluoromcril)-2H-1-bcnzopiran-3-karboksibia kisebna; 6-bloro-8-etini1-2-(trifluoromcnl)-2H- i -bcnzopiran-3 -karboksibia kisebna; 6-bloro-8 -(2-ticrnl)-2-(trifluorometii)-2H-1 -bcnzopiran-3 -karboksibia kisebna; 6-Moro-8-(2-fVnarnl)-2-(triiluoromcm kisebna; 6-bloro-8-(5-bloro-1 -penitnil )-2-(trifluoromctil)-2H-1 -benzopiran-3-karboksilna kisebna; 6-bloro-8-(l -pcntinil)-2-(trirlnorometil)-2H-1 -bcnzopiran-3-karboksibia kisebna; 6-bioro-8-(fcnhctinh)-2-(triilnoTom 1 - benz opiran- 3 -karboksilna kiselina; 6-hloro-8-(3 ;3-đimctil-1 -butiriil)-2-(trifluoromctil)-2H-1 -bcnzopiran-3 - karboksilna kisebna; 6-Horo-8-[(4-Horofcrm)ctin^ 1 -bcnzopiran-3 - karboksilna kisebna; 6-bioro-8 -[(4-metoksifcnh)ctinn]-2-(trifluoro 1 -bcnzopiran-3-karboksilna kisebna; 6-(fenhcmin)-2-(tiifluorometu)-2H-1 -bcnzopiran-3-karboksibia kisebna; 6-Moro-8-(4-Morofcnh)-2-(tirfluorometil)-2H-1 -benzopiran-3-karboksibia kisebna; 6-Moro-8-(3-mctoksifernl)-2-(tirfluorometu karboksibia kiselina; 6-moro-8-[(4-metilti^ karboksilna kisebna; 6-Horo-8-[(4-memsuifonn^ i -benzopiran-3 - karboksibia kisebna; 6-hloro-8-ferjh-2-(triiluoromctil)-2H-1 -benzopiran-3-karboksilna kisebna; 6-bromo-8-uuoro-2-(tiilfuoromcth)-2H-l-bcrizopk kisebna; 6-(4-fluorofcnh)-2-(triflnoromctil)-2H-1 -bcnzopiran-3-karboksibia kisebna; 6-fcrul-2-(trilfuoromctil)-2H-1 -bcnzopiran-3 -karboksibia kisebna; 8-Moro-6-fluoro-2-(trifluoromcm)-2H kiselina; 6,8-dijodo-2-(trifluorom kiselina; 6-(5-Horo-2-ticnd)-2-(1rifl^ kisebna; 6-(2-benn)-2-(tirfluorom kisebna; 6-(4-Morofenh)-2-(trifluoromctu)-2H 1 -benzopiran-3 -karboksibia kisebna; 6-(4-bromofcnn)-2-(tiifta^ kisebna; 6-(ctinil)-2-(trifl^ kisebna; 6-metn-2-(trifluorom.ctil)-2H-1 -bcnzopiran-3-karboksibia kisebna; 6-bloro-8-(4-metoksifenh)-2-trirlnorometil-2H-1 -bcnzopiran-3-karboksilna kisebna; 6-Uoro-2-(trifluoromctuV4-etcnil-2H-l-benzopnan-3-karboksilna kisebna; 6-Woro-2-(trifluorometh)-4-fcnil-2H-1 -bcnzopiran-3 -karboksibia kisebna; 6-Moro-4-(2-tienil)-2-(tdfluoromctil)-2H-1 -bcnzopiran-3-karboksibia kisebna; 6-(2,2,2-trifluoro-1 -Mckoksicm)-2-(triflu^ karboksibia kisebna; 6-mem-2-(trifluorometil)-2H-1 -benzobopn-an-3 -karboksibia kisebna; 6,8-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-1 -benzotiopiran-3-karboksibia kiselina; 6- ( 1,1 -đimctuctil)-2-(trifluorom l -bcnzoti optran-3-karboksiIiia kisebna;7- metil-2-(trilfuorometil)-2H-1 -benzobopiran-3-karboksilna kisebna; 6.7- dimetil-2-(trifluorom kisebna; 8- metu-2-(trifluorometil)-2H-1 -benzobopiran-3-karboksibia kisebna; 2-(trifluorometil)-2 H-1 -benzobopiran-3 -karboksima kisebna; 6-bloro-7 -metil-2 -(triiluorometil)-2 H-1 -benzotiopiran-3 -karboksibia kisebna; 7 -Moro-2-(trifluoromctil)-2H-1 -benzotiopiran-3-karboksibia kisebna; 6>7- rlib1r)m~7-(trifliiArr>rnffti1)-?H-1 -br.T^ntmpirnTT-^-VarbnVsiliifl kisebna; 2-(trifmoromctn)-6-[(trifl^ 1 -benzopiran-3-karboksibia kisebna; 6.8- dMoro-2-trifluoromeul-2H-l -benzotiopiran-3-karboksibia kisebna; 6-moro-l ,2-dimdro-2-(trifm^ kisebna; 6,8-dibloro-1,2-dMcbo-2-(trilfuoromeffl kisebna; 6,7-difhioro-l ,2-diMdro-2-(trifluoromem)-3-r^ kisebna; 6-jodo-l ,2-cblnQro-2-(trifluorometh)-3^ kisebna; 6-bromo-1,2-diMdro-2-(triflnoromeffi)-3^ kisebna; 1,2-dimdro-6-(trifluorometoks^ -hinohnkarb oksilua kisebna; 6-(trifluoromcril)-1 ^-- fHbidrn-^^tirflnnrnmi^^'^-hiTinliTikflrhnksilTia kisebna; 6-cijano-1,2-diHdro-2-(triflnorometn)-3-nmo kisebna; 6-hloro-172-dinidro- l-metu-2-(trilfuorometu)-3 kisebna; 6-moro-1,2-diHdxo-2-(trifluorom [4-(trifluoromc1il)fciui] metil]-3-hinolinkarboksilna kiselina; 6-Moro-1 -[(4-Morofenu)meitl]-1,2-diHdxo-2-(triflu^ karboksilna kisebna; 6-hloro-1 ,2-dihidro-2-(trifluoromctil)-l -[ [4-(mctoksi)fenilj metil]-3-hinolinkarboksilna kisebna; 6-bloro-1 -[(4-cijanofenil)metil3-1,2-đirudro-2-(triiluorometn)-3-hmob^ karboksibia kisebna; 6-Horo-l ,2-diMdro-l-[4-(m karboksilna kisebna; 6-bloro-1,2-dikidro-1 -etu-2-(trifluorometu)-3-lm^ kisebna; 6-Moro-2-(trifluoromem)-l,2-dihiclro[ 1,8 jnaptiridin-3-karboksilnakisebna; 2-trifluorometil-2H-nafto [ 1,2-b ] piran-3-karboksibia kisebna; 2-trifluorometil-3H-nafto [ 2,1-b ] piran-3-karboksibia kisebna; 2- trifluorometil~2H-nafto [ 2,3-b ] piran-3-karboksibia kisebna; 5- ( Mdroksimetil) -8- metil -2- (trifluorometil) -2H- pirano [ 2,3-c ] piridin -3- karboksilna kiselina; 6- (trifluorometil) -6 b- 1,3- dioksolo [ 4,5-g ] [1] benzopiran -7- karboksibia kisebna; i 3- (trifluoromctil) -3H- 1,3- benzofuro [ 3,2-f ] [1] benzopiran -2- karboksibia kisebna. Željena grupa specifičnih jedinjenja od posebnog značaja u okviru Formule I i I' sastoji sc od sledećib jedinjenja: (S)-6-hloro-2-trifluoromctil-2H-1 -bcnzopiran-3-karboksilna kiselina; (S)-7-ctil-2-trinuoromcm^ kiselina; (S)-7-mcm-2-trifluorometil-2H-1 -bcnzopiran-3-karboksilna kisebna; (S)-2,7-bis(trifluorornctil)-2H-1 -bcnzopkan-3-karboksilna kiselina; (S)-7-bromo-2-tri£luorornctLl-2H-1-bcnzopiran-3-karboksibia kisebna; (S)-6-Horo-7-mctd-2-trifluoro kisebna; (S)-8-(l-memetu)-2-trifm^ kisebna; (S)-6-bloro-7-( 1,1 -đimetuetn)-2-tirfm^ 1 -benzopiran-3-karboksibia kisebna; (S)-6-hloro-8-(l -menlcm)-2-triflnoromctil-2H-1 -bcnzopiran-3-karboksilna kisebna; (S)-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3 -karboksibia kiselina; (S)-8-etoksi-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-karboksibia kiselina; (S)-7-( 1,1 -dimethetil)-2-trifl^ 1 -benzopiran-3-karboksibia kiselina; (S)-6-brorno-2-trifluorornctil-2H-1 -bcnzopiran-3-karboksibia kiselina; (S)-8-Uoro-2-trilfuoromem-2H-l-^ (S)-8-bromo-6-Uoro-2-tri£noromctil-2H-l-bcnzopk kisebna; (S)-6-trifluorometoksi-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-karboksibia kisebna; (S)-8-fluoro-2-biflnororncril-2H-l -benzopiran-3 -karboksibia kisebna; (S)-5,7-dihloro-2-trifmorom kisebna; (S)-7,8-dibloro-2-trifluoromctil-2H-1 -bcnzopiran-3-karboksilna kisebna; (S)-7-izopropnoksi-2-trifluoromctil-2H-1 -bcnzopiran-3-karboksilna kisebna; (S)-S-fcrnl-2-tirfluoromctil-2H-1 -bcnzo<p>iran-3-karboksilna kiselina; (S)-7,8-dimctil-2-trifluoromctd-2H-1-bcnzopiran-3-karboksibia kisebna; (S)-o' ,8-bis( 1,1 -dimcthcm)-2-trifluoromctil-2H-1 -bcnzopiran-3 -karboksibia kisebna; (S)-7-hloro-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-karboksibia kisebna; (S)-7-( 1-mcolcm)-2-trifluoronietil-2H-1 -benzo<p>iran-3-karboksibia kisebna; (S)-7-fenil-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-karboksibia kisebna; (S)-đ-hloro-7-etn-2-trifluorornetil-2H-1 -benzopiran-3-karboksibia kisebna; (S)-8 -etil-2-tnfluoromctil-2H-1 -bcnzopiran-3 -karboksibia kisebna; (S)-6-bloro-8 -cm-2-trifluorometu-2H-1 -benzopiran-3 -karboksibia kisebna; (S)-6-Moro-7-fenh-2-triiluorornctil-2H-1 -benzopiran-3-karboksilna kisebna; (S)-6,7-diMoro-2-trifluorometil-2H- l-benzopiran-3-karboksibia kisebna; (S)-d,8-diMoro-2-tnfluorometil-2H- l-benzopiran-3-karboksilna kisebna: (S)-6,8 -dibromo-2-trifluorornetil-2H-1 -benzopiran-3 -karboksibia kisebna; (S)-6,8-cbmetoksi-2-triiluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kisebna; (S)-6-nitro-2-Trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-karboksilna kisebna; (S)-6-ainino-2-trifluorornetil-2H-1 -benzopiran-3 -karboksibia kisebna; (S)-etil đ-arnmo-2-(rifluorornctil-2H-1 -bcnzopiran-3-karboksilat; (S)-6-Horo-8-metil-2-tri£uoromctil-2H-1 -benzopiran-3-karboksibia kisebna; (S)-8 -bloro-6-mcm-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-karboksibia kisebna; (S)-8-Moro-6-mctoksi-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-karboksibia kisebna; (S)-6,8-di£noro-2-trifluorornetil-2H-1 -bcnzopiran-3-karboksilna Iđselina; (S)-đ-bromo-8-Moro-2-1iiiluoromctil-2H-1 -bcnzopiran-3-karboksibia kisebna; (S)-8-bromo-6-fluoro-2-trifluoromctu-2H-1 -bcnzopkan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-bromo-6-meth-2-triflu^ 1 -bcnzopiran-3-karboksibia kisebna; (S)-8-bromo-5-fluoro-2-tirfluoromctil-2H-1 -bcnzopiraii-3-karboksibia kisebna; (S)-6-bloro-8-fluoro-2-tirfluorometil-2H-1 -bcnzopiran-3-karboksibia kisebna; (S)-6-bromo-8 -mctoksi-2-trifluoromcth-2H-1 -benzopiran-3-karboksibia kisebna; (S)-7-(N,N-dieiffarnmo)-2-tir^ 1 -benzopiran-3 -karboksilna kisebna; (S)-6-[ [(fenilTnear)arnino]sulfo 1 -bcnzopiran-3-karboksibia kiselina; (S)-6-[ (dimetilairnjio)sulfonh karboksilna kisebna; (S)-6-aTninosulfornl-2-trifluorometn 1 -bcnzopkan-3-karboksilna kisebna; (S)-6-(metuarrrko)sulfonu^ 1 -benzopkan-3 -karboksilna kiselina; (S)-6-[(4-morfobno)sulfoinl]-2-trinkoro 1 -benzopkan-3 - karboksibia kisebna; (S)-đ-[( 1,1 -dimctnetu)ammos 1 -benzopiran-3-karboksibia kisebna; (S)-6-[(2-mctilpropu)ainm^ 1 -bcnzopkan-3-karboksibia kisebna; (S)-6-meiilsiilfonh-2-triil 1 -benzopiran-3-karboksilna kisebna; (S)-8-rnoro-6-[[(fcTxi^ 1 -benzopiran-3-karboksilna kisebna; (S)-6-N,N-dictilamm^ 1 -benzopiran-3-karboksibia kisebna; (S)-6-fenuacem-2-trinuorometil-2H-1 -benzopiran-3-karboksibia kiselina; (S)-6-(2,2-dimempropibkarbornl)-2-rt 1 -benzopiran-3-karboksibia kisebna; (S)-6,8-diMoro-7-mctoksi-2-triflu^ kisebna; (S)-6-bloro-2-trifluorornetil-2H-1 -benzopiran-3-karboksilna kisebna; (s)-6-[ [(2-furanibncm)anm^ 1 -benzopiran-3-karboksibia kisebna; (S)-6-[(fcnihnet^ 1 -bcnzopiran-3 -karboksibia kisebna; (S)-6-[ [(fennem)animo]sulfon^^ karboksibia kisebna; (S)-6-jodo-2-triflnoromcm-2H-1 -benzopiran-3-karboksibia kisebna; (S)-6-hloro-8-jođo-2-(trifluorornctil)-2H-1 -bcnzopiran-3-karboksibia kisebna; (S)-8 -bromo-6-Moro-2-triflnoronietil-2H-1 -benzopiran-3-karboksilna kisebna; (S)-đ-forrnh-2-(trifluoromenl)-2H-1 -benzopiran-3-karboksibia kisebna; (S)-6-Moro-8-formil-2-(trilluoromctd^ 1 -bcnzopban-3-karboksilna kisebna; (S)-6-bromo-7-( 1,1 -dimemeth)-2-(trifiuoromett 1 -benzopiran-3 - karboksibia kisebna; (S)-5,6-diHoro-2-(trifluoromcnl)-2H-1 -bcnzopiran-3-karboksibia kisebna; (S)-6-cijano-2-(tirfluoromctu)-2H^ kiselina; (S)-6-Hdxoksimetn-2-(ixifluorom 1 -bcnzopiran-3-karboksilna kiselina; (S)-6-(difluoromcffl)-2-(trifluoromem) 1 -benzopiran-3-karboksilna kisebna; (S)-2>6-bis(trifluorometil)-2H-1 -benzopkan-3-karboksibia kisebna; (S)-5,6,7-trMoro-2-(triifuorornctil)-2H-1 -bcnzopiran-3-karboksibia kisebna; (S)-6,7,8-triMoro-2-(trilfuoronietil)-2H-1 -benzopkan-3-karboksibia kiselina; (S)-6-(mctiltio)-2-(bifluoronictil)-2H-1 -bcnzopkan-3-karboksilna kisebna; (S)-6-(mctibuifrnil)-2-(tiifluorom 1 -bcnzopkan-3-karboksilna kisebna; (S)-5,8-diHoro-2-(trifluoromem)-2H-1 -benzopiran-3 -karboksibia kisebna; (S)-6-(pentafluoroem)-2-(trinuoromctil)-2H-1 -benzopkan-3-karboksilna kisebna; (S)-6-( 1,1 -dlmcmetu)-2-(trifl^ kisebna; (S)-2-(1rifluoromem)-6-[(triflnoromem) 1 -benzopkan-3-karboksilna kisebna; (S)-6,8-drhloro-7-mctu-2-(trifluoromeT^ 1 -benzopkan-3 -karboksibia kisebna; (S)-6-Moro-2,7-bis(tnfiuorometil)-2H-1 -benzopkan-3-karboksibia kiselina; (S)-5-metoksi-2-(triilnorometil)-2H-1 -benzopkan-3-karboksima kiselina; (S)-6-benzoh-2-(tnflnoromcal)-2rI-1 -benzopkan-3-karboksibia kisebna; (S)-6-(4-Morobenzoh)-2-(trifluorometil)-2H-1 -benzopkan-3-karboksibia kisebna; (S)-6-(4-Mdroksibcnzoil)-2-(trifluoromdil)-2H-1 -bcnzopkan-3-karboksibia kiselina; (S)-6-fcnoksi-2-(trifluoiomctil)-2H-1 -benzopkan-3-kafboksilna kiselina; (S)-8-Moro-6-(4-Morofcnoksi)-2-trinuoromc^ karboksilna kisebna; (S)-2-(trifluoromem)-6-[4-(tiinuorom 1 -benzopiran-3-karboksilna kisebna; (S)-6-(4-metoksifenoksi)-2-(brifluorornetil)-2H-1 -benzopiran-3-karboksibia kisebna; (S)-6-(3-Moro-4-mctoksifenooti)-2-(t^ karboksibia kisebna; (S)-6-(4-Morofcnoksi)-2-(trifluoromcm^ kisebna; (S)-8 -Moro-2-(trinuorometu)-6-[4-(nifluorom 1 -benzopiran-3-karboksibia kisebna; (S)-6-Horo-8-cijano-2-(trifluoromem)-2H-l-benzopban-3-karb kisebna; (S)-6-Horo-S-[(bidroksiimino)mcm 1 -benzopiran-3 - karboksilna kisebna; (S)-6-bloro-8-(bidroksimein)-2-(trifluorom karboksibia kisebna; (S)-8 -(1 H-bcnzirmdazol-2-il)-6-Moro-2-( 1 -benzopiran-3-karboksibia kisebna; (S)-7-( 1,1 -dimeffleffl)-2-(penta£luoroetil)-2H-1 -bcnzopiran-3-karboksibia kisebna; (S)-6-Horo-8-(mctoksimctu)-2-( 1 -bcnzopiran-3 - karboksibia kisebna; (S)-6-Moro-8-(bcnznoksimem)-2-(trifl 1 -benzopiran-3-karboksibia kisebna; (S)-6-rhoro-8-ctciul-2-^ kiselina; (S)-6-lhoro-8-etinn-2-(trii f1 -benzopnan-3-karboksilna kiselina; (S)-6-kloro-8-(2-ucnn)-2-(trifl^ kiselina; (S)-6-Moro-8-(2-furaniI)^ kiselina; (S)-6-hloro-8-(5-hloro-1 -pentinh)-2-(trifluoromctil)-2H-1 -bcnzopiran-3 - karboksibia kisebna; (S)-6-hloro-8-( 1 -pentinu)-2-(triuuorometu)-2H-1 -benzopiran-3 -karboksibia kisebna; (S)-6-Moro-8-(fenhetin^ kisebna; (S)-6-hloro-8-(3,3-dimetil-1 -butinh)-2-(trifluoromeul)-2H-l-b karboksilna kisebna; (S)-6-Moro-8-[(4-Horofenil)^ 1 -bcnzopiran-3 - karboksibia kiselina; (S)-6-Moro-8-[(4-metoksifenu)e karboksilna kisr lin. T; (S)-6-(fcrmctmh)-2-(trifluoromem 1 -bcnzopiran-3-karboksibia kisebna; (S)-6-Moro-8-(4-Morofcnn)-2-(tirnnoromcm^ karboksibia kisebna; (S)-6-Moro-8-(3-metoksifenh)-2^ karboksibia kisebna; (S)-6-bloro-8-[(4-mcmito)fen^ 1 -bcnzopiran-3-karboksibia kisebna; (S)-6-Horo-8-[(4-mctilstdforu^^ karboksilna kisebna; (S)-6-lrioro-8-ferm-2-(tr^ 1 -benzopiran-3-karboksilna kisebna; (S)-6-bromo-8-fluoro-2-(tirfluorornetil)-2H-1 -bcnzopiran-3-karboksibia kisebna; (S)-6-(4-fluorofcrnl)-2-(trifluorometil)-2H-1 -benzopiran-3 -karboksilna kisebna; (S)-6-fenh-2-(trifluoromctil)-2H-1 -benzopiran-3-karboksibia kiselina; (S)-8-bloro-6-fluoro-2-(trifluoromcril)-2H-1 -bcnzopiran-3-karboksibia kisebna; (S)-6,8-chjodo-2-(triiluorom kisebna; (S)-6-(5 -Moro-2-iterm)-2-(trifluorometil)-2H-i -benzopiran-3-karboksibia kisebna; (S)-6-(2-tienh)-2-(trifluorometil)-2H-1 -bcnzopiran-3-karboksibia kisebna; (S)-6-(4-Morofcrm)-2-(triiluoromc1il)-2H-1 -benzopiran-3-karboksibia kiselina; (S)-6-(4-bromofenh)-2-(trifluoromeiil)-2H-1 -benzopiran-3 -karboksilna kiselina; (S)-6-(etinh)-2-(tiiiluoromem)-2H 1 -bcnzopkan-3-karboksibia kiselina: (S)-6-mctu-2-(trifluoromctil)-2H-1 -bcnzopkan-3-karboksibia kisebna; (S)-6-Moro-8-(4-mctoksifcniil)-2-t 1 -benzopiran-3-karboksilna kisebna;
(S)-6-Moro-2-(trifluorometu)-4-etenil-2H-1 -benzopiran-3 -karboksibia kiselina;
(S)-6-Uoro-2-(tirflnoromcnl)-4-fcnil-2H-1 -bcnzopiran-3 -karboksibia kisebna;
(S)-6-Moro-4-(2-tieiiH)^ 1 -bcnzopiran-3-karboksilna kisebna;
(S)-6-(2,2,2-trifluoro-l -Hdroksieffl)-2-(truluorometil)-2H-1 -benzopiran-3-karboksilna kisebna;
(S)-6-metu-2-(trifiuorome kisebna; (S)-6,8-cametu-2-(trifiuoromcm)-2H kisebna; (S)-6-( 1,1 -dimetneth)-2-(trifm^ 1 -benzotiopiian-3 -karboksibia kisebna;
(S)-7-mctil-2-(nifluoromctil)-2H- l-bcnzotiopiran-3-karboksibia kisebna; (S)-6, 7-dimetu-2-(nifluorornctil)-2H-1 -benzotiopiran-3-karboksibia kiselina; (S)-8-metd-2-(trilfuorometil)-2H-1 -benzotiopiran-3 -karboksilna kiselina; (S)-2-(trifluoromctil)-2H- l-bcnzotiopiran-3-karboksibia kisebna; (S)-6-bloro-7-mctd-2-(tritluorometil)-2H-1 -benzotiopiran-3 -karboksibia kisebna;
(S)-7-ldoro-2-(triflnorometil)-2H-1 -benzotiopiran-3-karboksilna kiselina; (S)-6,7-dibloro-2-(trifluorometil)-2H-1 -benzotiopiran-3 -karboksibia kiselina;
(S)-2-(triiluoromctn)-6-[(u^ 1 -bcnzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6,8-diHoro-2-1riiluorom kiselina;
(S)-6-bloro-l ,2-dihidro-2-(1iilfuorometil) kisebna; (S)-6,8-dMoro-l ,2-diHdro-2-(trifluoromc kisebna; (S)-đ,7-đifluoro-1,2-dibidro-2-(triflnoromctil)-3 -hinolinkarboksilna kisebna; (S)-6-jodo-l ,2-diHdro-2-(trifta^ kisebna; (S)-6-bromo-1,2-diHdro-2-(trinnoromctn)-3-bm kisebna;
(S)-1,2-dmiđro-6-(trifluoro kiselina;
(S)-6-(triiluoromctil)-1,2-dmidro-2-(tnfluo kiselina;
(S)-6-cijano-l ,2-dihidxo-2-(trifluoromerU)-3-luT^ kiselina; (S)-6-hloro-1,2-dihidro-1 -metil-2-(trifluoromctil)-3 -hmolinkarboksilna kiselina;
(S)-6-Horo-l ,2-đimđro-2-(trr^^ -[ [4-(trifluoromem)fenil] metil]-3-nmolinkarboksilna kiselina;
(S)-đ-bloro-l -[(4-hlorofenil)metilj-l ,2-diMdro-2-(trifiuorom karboksibia kisebna;
(S)-6-hloro-l,2-chticko-2-(triH^^ [4-(metoksi)fenil] mctil]-3-hmobiil^boksilna kisebna;
(S)-đ-bloro-1 -[(4-djanofenil)metil]-1,2-diludro-2-(trifluoro karboksilna kisebna;
(S)-6-bloro-1,2-dibiđro-1 -[4-(nitro fenn)mctu]-2-(trifluoromctu)-^ -binobn-karboksibia kiselina;
(S)-6-hloro-1,2-dihidro-1 -em-2-(trifluorometn)-3-^ kisebna;
(S)-6-bloro-2-(triflnoronieiil)-1,2-dihidro[l ,8]mptirid4n-3-karboksibia kisebna;
(S)-2-tiifluoromctil-2H-nafto [ 1,2-b ] piran-3-karboksibia kisebna; (S)-2-trifiuoromctil-3 H-nafto [ 2,1-b ] piran-3-karboksilna kiselina; (S)-2-trifl.uoronictil-2H-nafto [ 2,3-b ] piran-3-karboksibia kiselina; (S)-5-(hidroksimctd)-8-mcm-2-(tri^ [2,3-c] piridin -3-karboksibia kisebna;
(S)-6-(tirfluoromctu)-6h-l,3-dioksolo[ 4,5-g ] [1] bcnzopkan-7-karboksilna kiselina; i
(S)-3-(trifluorometu)-3H^ [3,2-f] [1] benzophan-2-karboksilna kiselina.
Izraz „Hdrido" označava jedan atom vodonika (H). Ovaj hidrido rađikal može biti vezan, na primer, za atom kiseonika čime se obrazuje bidroksil rađikal ih dva hidrido radikala mogu biti vezana za atom ugljcnika pri čemu obrazuju mctilen(-CH^-) rađikal. Tamo gdc sc koristi izraz „alkil'', bilo sam ih u okviru drugih izraza kao što su „haloalkiT i „alHbulfonil", on obuhvata linearne ih račvaste radikale, koji imaju od jedan do oko dvadeset atoma ugljenika ih, bolje, od jedan do oko dvanaest atoma ugljenika. Mnogo
bolji alkil radikah su ,;ni7,i alkil" radikali koji imaju od jedan do oko šest
- ugljenikovih atoma. Primcri ovakvih radikala obuhvataju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil,terebnhi,pentil, izo-amil, beksh i shčrh. Najbolji su niži alkil radikah, koji imaju od jedan do tri atoma ugljenika. Izraz „alkcrhl" obuhvata linearne ih račvaste radikale koji imaju najmanje jednu ugljenik-ugljenik dvogubu vezu u od dva do oko dvadeset ugljenikovih atoma ih, bolje, u od dva do oko dvanaest atoma ugljenika. Mnogo bolji alkcrhl radikah su „niži alkcnh" radikah, koji imaju od dva do oko Šest atoma ugljenika. Primeri alkenil radikala uključuju etenil, propenil, alil, propenil, butenil i 4-metilbutenh. Izraz „alkiml" označava linearne ih račvaste radikale, koji imaju od dva do oko dvadeset atoma ugljcnika ih, bolje, od dva do oko dvanaest atoma ugljenika. Poželjniji alkinil radikah su ,miži alkinil" radikah, koji imaju od dva do oko deset ugljenikovih. atoma. Najbolji su niži alkinil radikah, koji imaju od dva do oko šest atoma ugljcnika. Primeri ovakvih radikala uključuju propargh, butinil i shčnc. Izraz
„alkeniT i „niži alkenil" označavaju radikale, koji imaju ,,cis" i „trans" orijentacije, ili alternativno, ,,e" i ,,z" orijentacije. Izraz „halo" označava halogene kao sto su atomi fluora, klora, broma iM joda. Izraz ,^ialoaikil" obuhvata radikale u kojima jc ih jedan ih više ugljenikovih atoma alkila supstituisano sa halo, kako jc ranije defmisan. Posebno su obuhvaćeni monohaloalkil, dihaloalkil i pobhaloalldl radikah. Monohaloalkil rađikal, na jednom primeru, može imati bilo atom joda, broma, hlora ih fluora unutar radikala. Dihalo i pobnaloalkh radikah mogu imati dva ih više istih halo atoma hi kombinaciju razhčitih halo radikala. „Niži haloalkil" obuhvata radikale, koji imaju 1-6 atoma ugljenika. Primeri haloalkil radikala uključuju fluorometil, difluorometil, trifluorometil, hloromctil, dihloromctil, trihlorometil, pentafluoroetil, heptafluoropropil, difluoroblorometil, dihlorofluorometil, difluoroctil, difluoroproph, đihloroetil i dihloroproph. „PerfluoroaBdl" označava alkil radikale koji imaju sve atome vodonika zamenjene atomima fluora. Primeri uključuju trifluorometil i pcntafluroetil. Izraz ,,MđroksiaIkir obuhvata hnearne ih račvaste alkh radikale, koji imaju od jedan do oko deset atoma ugljcnika, od kojih svaki može biti supstituisan jednim ih više hiđroksil radikala. Poželjniji hidroksialkil radikah su „niži hidroksialkil'' radikah, koji imaju od jedan do šest atoma ugljcnika i jedan ih više hiđroksil radikala. Primeri ovakvih radikala uključuju hidroksimetil, bidroksictil, biđroksipropil, bidroksibutil i bidroksiheksh. Izraz „cijanoalku" obuhvata hnearne ih račvaste radikale, koji imaju od jedan do oko deset ugljenikovih atoma, od kojih svaki može biti supstituisan sa jednim cijano radikahma. Bolji cijanoalkil radikah su „niži cdjanoalkh" radikah, koji imaju od jedan do šest atoma ugljenika i jedan cijano rađikal. Primeri ovakvih radikala uključuju cijanomctil. Izrazi „alkoksi" obuhvataju hnearne hi račvaste radikale koji sadrže kiseonik pri čemu svaki rađikal ima alkh delove od jedan do oko deset atoma ugljenika. Mnogo bolji alkoksi radikah su ,,niži alkoksi" radikah, koji imaju od jedan do šest atoma ugljcnika. Primeri ovakvih radikala uključuju metoksi, ctoksi, propoksi, butoksi i fcrc-butoksi. ,,Alkoksi" radikah mogu dalje biti supstituisani sa jednim ih više halo atoma, kao što su fluoro, hloro hi bromo, čime sc dobijaju haloalkoksi" radikah. Primeri ovakvih radikala uključuju fluorometoksi, hlorometoksi, trifluorornetoksi, trifluroctoksi, fluoroctoksi i fluoropropoksi. Izraz „aril", sam ih u kombinaciji, označava kabocikhčni aromatični sistem, koji se sastoji od jednog ih dva prstena pri čemu takvi prstenovi mogu biti zajedno povezani na viseći način ih mogu biti spojeni. Izraz „aril" obuhvata aromatične radikale kao Što su fenil, nafhl, tetiahidronaftil, indan i bifenil. Navedena „aril" grupa može imati od 1 do 3 supstituenta kao što su niži alkh, hidroksi, halo, haloalkil, nitro, cijano, alkoksi i nižj alkilamino. Izraz ,4ieterocikhl" obuhvata zasićene, dehmično zasićene i nezasićene radikale prstenastog oblika, koji sadrže heteroatom, gde heteroatomi . mogu biti odabrani da budu azot, sumpor i kiseonik. Primeri zasićenih heterocakhčnih radikala uključuju zasićenu 3 do 6-članu hetcTomonocikhčnu grupu, koja sadrži od 1 do 4 atoma azota [npr. pkohdinil, imidazohdinil, piperidino, piperazinil]; zasićenu 3 do 6-člauu heteromonocikhčnu grupu, koja sadrži od 1 do 2 atoma kiseorhka i od 1 do 3 atoma azota [npr. morfolinil]; zasićenu 3 do 6-članu heteromonocikhčnu grupu, koja sadrži od 1 do 2 atoma sumpora i od 1 do 3 atoma azota [npr., tiazohđinil], Primeri dehrnično zasićenih hctcrociMičiiih radikala uključuju dhhđrotiofcn, cHhidrophan, diMcko turan i dihiđrotiazol. Primeri nezasićenih hcterocikhčilih radikala, takođe nazvanih j^icteroaril" radikah, uključuju nezasićenu 5 do 6" članu heteromonocikhčnu grupu, koja sadrži od 1 do 4 atoma azota, na primer, pirohl, pkobnil, imadazolil, pirazohl, 2-piridh, 3-piridil, 4-piridil, phimidil, pirazhhl, piriđazinil, triazolil [npr., 4H-l,2,4-triazoIil, IH-1,2,3-triazolil, 2H-1,2,3-triazolil]; nezasićenu kondenzovanu hctcrociličmi grupu, koja sadrži od 1 do 5 atoma azota, na primer, indolil, izoindolil, indolizi.nil, benzimidazolil, hinolil, izohinobl, indazolil, benzotriazolil, tefrazolopiridazinil, [npr., tetrazolo [1,5-b] piridazinil]; nezasićenu 3 do 6-Članu heteromonođkhčnu grupu, koja sadrži atom kiseonika, na primer, piranil, 2-furil, 3-furil, itd.; nezasićenu 5 do 6~-članu heteromonocikhčnu grupu, koja sadrži atom sumpora, na primer, 2-tienil, 3-tienil, itd.; nezasićenu 5- do 6-članu heteromonocikhčnu grupu, koja sdrži od 1 do 2 atoma kiseonika i od 1 do 3 atoma azota, na primer, oksazobl, izoksazolil, oksadiazokl [npr., 1,2.4-oksadiazobl, 1,3,4-oksadiazobl, 1,2,5,-oksadiazoblj; nezasićenu kondenzovanu heterocikhčnu grupu, koja sadrži od 1 do 2 atoma kiseonika i od 1 do 3 atoma azota[npr., benzoksazobl, benzoksadiazolil]; nezsićenu 5 do (5-članu beteromonocikbcnu grupu, koja sadrži od 1 do 2 atoma sumpora i od 1 do 3 atoma azota, na primer, uazolil, uadiazolil [npr., 1,2,4-tiacbazobl, 1,3,4-tiadiazolil, 1,2,5-uadiazolil]; nezasićenu kondenzovanu beterocikbčnu grupu, koja sadrži od 1 do 2 atoma sumpora i od 1 do 3 atoma azota [npr., benzotiazobl, benzotiadiazohl] i sbčne. Izraz takođe obuhvata radikale gde su hctcrocikbčni radikah spojeni sa aril radikahma. Primeri takvih spojenih bicikhčnih radikala uključuju benzofuran, benzotiofen i sbčne. Navedena ,4icterocikhl" grupa može imah od 1 do 3 supstituenta kao što su niži alkh, hidroksi, okso, amino i niži alkhamino. Bolji hetero<hkhčni radikah uključuju pet do deseto člane spojene ih nevezane radikale. Mnogo bolji primeri hetcroaril radikala uključuju benzofuril, 2,3-dimcbobenzofuril, benzotienh, indolil, dihidroindobl, hromaml, benzopiran, tiohromaml, benzotiopiran, bcnzodioksohl, benzodioksanh, piridil, tienil, tiazobl, oksazobl, furil i prraziml. Izraz „sulforhl", bho da se upotrebljava sam ih vezan za druge izraze kao što je alkhsulfonil, označava prvenstveno dvovalentne radikale
-S02-. „AJkiLsulfoniT obuhvata alkh radikale vezane za sulfonil rađikal, gde je alkh dcfuhsan kao što jc i ranije. Mnogo poželjniji alkhsulfonh radikah su „niži alkilsulfonil" radikah, koji imaju od jedan do šest atoma ugljenika. Primeri ovakvih nižih alkhsulfonh radikala uključuju metilsulfonil, ethsulfoml i prophsulforhl. „Haloalkibulfonil" obuhvata haloalkil radikale vezane za sulfonil rađikal, gde je haloalkil defhhsan kao što je i prc. Poželjniji haloalkh radikah su „niži haloalkhsulfonh" radikah koji imaju od jedan do šest atoma ugljenika. Primeri ovakvih nižih alkilsulfonil radikala uključuju trifluoromeitlsulfonh. Izraz „ariLalkilsulforhl" obuhvata aril radikale definisane kao i ranije, vezane za alkilsulfonil rađikal. Primeri ovakvih radikala uključuju benzil sulfonil i fenhethsulfonil. Izrazi „sulfamil", , ,aminosulforul" i „sulfonarnidil", bilo sami ih upotrcbljcni sa izrazima kao što su ,,N-alki 1 arninosulfonh", ,^-arharrhnosulfonh", ,^JN-dialkhamino-sulfoml" i ,,N-alkh-N-arhaminosulfonil", označavaju sulfonh rađikal supstitiuisan arnin rađikalom, koji fornhra sulfonamid (-S02NH2-). Izraz „alkilarrhnosulfoml" uključuje ,^-alkhaminosulfonh" i ,^^-dialkhamino-sulfoniT gde su sulfarrhl radikah supstituisani, prvenstverno jednim alkil rađikalom, ih sa dva alkil radikala. Bolji alkhammosulforhl radikah su ,,niži alkhaminosulfonh" radikah, koji imaju od jedan do šest atoma ugljenika. Primeri ovakvih nižih ahkhaminosulfonil radikala uključujuN-mctharrmiosulfoml, N-ethammosulfoml iN-meth-N-ctilaminosulfoml. Izrazi ,,N-aiuairuiiosmfonir i , ^-alkh-N-arilarnin osulfonh" označavaju sulfamil radikale supstituisane, prvenstveno, jednim alkh rađikalom ih jednim alkh i jednim aril rađikalom. Mnogo boljiN-alkh-N-arilaminosulfonh radikah su ,miži N-alkh-N-arhsulfoml" radikah, koji imaju alkil radikale sa jednim ih šest atoma ugljcnika. Primeri ovakvih nižihN-alkh-N-arilaminosulfonil
radikala uHjučuju N-mctu-N-fcnilamm i N-efil-N-fr m' lammosnlfom'l. Primeri ovakvih. N- arh-N-ammosulforhl radikala uključuju N-fen il am i nosulforhl. Izraz „arhalkhammosulfonh'' obuhvata aralkh radikale kao gore opisane, vezane za aminosulfonh rađikal. Izraz heterodklilaminosulforhl" obuhvata heterocikhl radikale kao gore opisane, vezane za aminosulfonh rađikal. Izrazi „karboksi" ili ,Jcarboksh", upotrebljeni sami ih sa drugim izrazima, kao što jelrkarboksialkh<5>' označavaju -C02H. Izraz ,rkarboksialkh" obuhvata radikahke, koji imaju karboksi rađikal defrnisan kao ranije, vezan za alkil rađikal. Izraz ,Jtcarbonh", bho da se upotrebljava sam ih sa drugim izrazima, kao što je „alkilkarbonh", označava -(C=o)-. Izraz ,,ach" označava rađikal đobijen kao ostatak po uklanjanju biđroksila iz organske kisebne. Primeri ovakvih acil radikala uključuju alkanoil i aroh radikale. Primeri ovakvih nižih alkanoil radikala uključuju fornhl, aceth, propioml, butiril, izobutiril, valeril, izovaleril, pivaloh, heksanoh, trifluoroaceth. Izraz „aroh" obuhvata aril radikale sa karboni! rađikalom kako definisan ranije. Primeri aroh-a uključuju benzoil, nafloil i sbčne, a aril u navedenom aroilu može biti dodatno supstituisan. Izraz „alkhkarborhT obuhvata radikale, koji imaju karboni! rađikal supstituisan sa alkil rađikalom. Bolji alkilkarbonh radikah su „niži alkhkarborhT radikah, koji imaju od jedan do Šest atoma ugljenika. Primeri ovakvih radikala uključuju mctilkarbonh i etilkarbonh rađikal. Izraz
.jbaloalkilkarborhT obuhvata radikale, koji imaju karborhl rađikal supstituisan haloalkil rađikalom. Bolji haloahkilkarborhl radikah su ,miži halkoalkilkarboml" radikah, koji imaju od jedan do šest atoma ugljenika. Primeri ovakvih radikala uključuju trifluoromcitlkarborul. Izraz „arilkarbonh" obuhvata radikale koji imaju karborhl rađikal supstituisan aril rađikalom. Bolji arilkarbonh radikah uključuju fcnilkarbonil. Izraz
,,heteroairlkarborhT obuhvata radikale koji imaju karborhl rađikal supstituisan hetcroaril rađikalom. Izraz ,,arhalkilkarborhl" obuhvata radikale koji imaju karborhl rađikal supstituisan aril alkil rađikalom. Bolji arilkarbonh radikah uključuju bcnzilkarborhl. Izraz ,,hctcroarualkilkarbo:nh'' obuhvata radikale koji imaju karborhl rađikal supstituisan heteroarilalldl rađikalom, Izraz ,,alkoksikarborhl" označava rađikal koji sadrži akoksi rađikal, kako jc pre defrnisan, vezan preko atoma kiseonika za karborhl rađikal. Bolje, ,miŽi abkoksikarbonh" obuhvata alkoksi radikale, koji imaju od jedan do šest atoma ugljenika. Primeri ovakvihJrnižih alkoksikarborhl" estarskih radikala uključuju supstituisani ih nesupstituisani metoksikarbonil, ctoksikarbonil, propoksikarbonil, butoksikarbomi i hekshoksikarborhl. Izraz „aminokarbonil", kad jc upotrebljen sam ih sa drugim izrazima kao što su ,,aminokarbomlahdl", ,^-ahkhaminokarborhl", ,^-arilaminokarborhl'', „N,N-dialkhaminokarbonh", ,JM-abkh-N-arhaminokarbonh'', j.N-alkh-N-ruđroksiarninokarbonh" i ijN-alki 1-N-hidroks iarm'- nnk.trhfmi1,i11ril"; označava arnidnu grupu formule -C(=0)NH2. Izrazi ,^-alkhanunokarborhl" i ,,N,N-ohalMaininokarbonh" označavaju aminokarbonil radikale koji su bih supstituisani jednim alkh rađikalom, odnosno, sa dva alkh radikala. Bolji jc „niži alkhaminokarbonh" koji ima niže alkil radikale, kako su pre opisani, vezane za aminokarbonil rađikal. Izrazi ,^-arhaminokarbonh" i ,^-alkh-N-arilaminokarboniT označavaju aminokarbonil radikale supstituisane, prvenstveno, jeđmm aril rađikalom, ih jednim alkh i jednim aril rađikalom. Izraz ,^-cikloalkilaminokarborhl" označava aminokarbonh radikale koji su supstituisani sa najmanje jednim ciHoalkil rađikalom. Poželjniji su ,miži cikloalkilaminokarbonh"'i, koji imaju niže cikloalkh radikale od tri do sedam atoma ugljenika, koji su vezani na aminokarbonh rađikal. Izraz „aminoalkil" obuhvata alkh radikale supstituisane anuno radikahma. Izraz „alkharnmoalkh" obuhvata aminoaUdl radikale, koji knaju atom azota supstituisan alkh rađikalom. Izraz ,,hctcrociklhalkiT obuhvata hctcrociHično-supstituisanc alkh radikale. Još poželjniji heterocikmalkil radikah su ,,5- hi 6-člani hderoarhalkh" radikab, koji imaju alkh delove od jedan do šest atoma ugljcnika i 5- ih 6-clani hetcroaril rađikal. Primeri uključuju takve radikale kao piridilmeth i tienhmeth. Izraz „aralkiT obuhvata aribio supstituisane alkh radikale. Poželjmji aralkil radikah su „niži aralkh" radikah, koji imaju aril radikale vezane za alkh radikale, koji imaju od jedan do Šest atoma ugljenika. Primeri ovakvih radikala uključuju benzil, difenilmetil i fenhetil. Aril u navedenom aralkhu može biti dodatno supstituisan sa halo, alkh, alkoksi, halkoalkh i haloalkoksi. Izraz „arilalkcrhl" obuhvata arilno supstituisane alkenh radikale. Poželjniji arhalkerhl radikah su ,,niži arhalkeniT radikah, koji imaju aril radikale vezane za alkenh radikale, koji imaju od dva do šest atoma ugljenika. Primeri ovakvih radikala uključuju fenhetenil. Aril u navedenom arilalkenilu može biti dodatno supstituisan sa halo, alkil, alkoksi, halkoalkh i haloalkoksi. Izraz „arilalkinil" obuhvata arilno supstituisane alkinil radikale. Poželjniji arilalkinil radikah su ,miži arhahdrhT radikah koji, imaju aril radikale vezane za alkinil radikale, koji hnaju od dva do Šest atoma ugljcnika. Primeri ovakvih radikala uključuju ferrhetinil. Aril u navedenom aralkhu može biti dodatno supstituisan sa balo, alkh, alkoksi, balkoalkh i haloalkoksi. Izrazi benzil i fenhmetil su međusobno zamenljivi. Izraz „alkhtio" obuhvata radikale koji sadrže hnearne ih račvaste alkil radikale, od jednog do deset atoma ugljcnika, vezane na dvovalentni atom sumpora. Primer ,,alkiltio" je metiltio, (-CH3-S-). Izraz ,,haloalkhtio'' obuhvata radikale koji sadrže haloalkil rađikal od jednog do deset atoma ugljcnika, koji jc vezan za dvovalentni atom sumpora. Primer za ,,haloaikiltio" je trihuorometiltio. Izraz „alMlsulfhhl" obuhvata radikale koji sadrže linearni ili račvasti alkil rađikal, od jednog do deset atoma ugljenika, koji je vezan za dvovalentni -S(=0)- atom. Izraz ,,arhsulrrnil" obuhvata radikale koji sadrže aril rađikal, koji je vezan za dvovalentni -S(=0)- atom. Izraz )7haIoalkhsulfhiiT obuhvata radikale koji sadrže haloalkil rađikal, od jednog do deset ugljenikovih atoma, koji je vezan za dvovalentni -S(=Oj- atom. Izrazi ,^-alkharnino'1 i ,,N,N-dialMamino" označavaju amino grupe koje su supshtuisanc jednim alkh rađikalom, odnosno sa dva alkh radikala. Bolji alkhainino radikah su „niži alkhamino" radikah, koji imaju od jedan do dva alkh radikala, od jednog do šest atoma ugljenika, koji su vezani za atom azota. Pogodan „alkhamino" može biti mono hi dialkhamino kao što su N-methamino, N-e1hamino,N^-dimethamino, N^-điethamino ih shčni. Izraz „arhamino" označava amino grupe koje su supstituisane jednim hi sa dva aril radikala, kao što jeN-fenilamino. ,yArhamino'' radikah mogu biti dalje supstituisani na delu radikala koji pripada arilnom prstenu. Izraz , jictcroarilamino" označava amino grupe koje su supstituisanc jednim ih sa dva hetroarh radikala, kao što jc N-ticnilamino. „Hctcroarhamino" radikah mogu biti dalje supstituisani na delu radikala koji pripada heteroarilnom prstenu. Izraz „aralkikmino" označava amino grupe supstituisane jednim ih sa dva aralkil radikala, kao što jc N-bcnzhanhno. „ Aralkil amino" radikah mogu biti dalje supstituisani na onim delovima radikala koji pripadaju aril prstenu. Izrazi ,^-alkh-N-anlamino" i ,^-aralkh-N-alkhamino" označavaju amino grupe koje su supstituisanc jednim aralkil i jednim alkh rađikalom, ih jednim aril i jednim alkh rađikalom, prvenstveno na amino grupi. Izraz „ariltio" obuhvata aril radikale, od šest do deset atoma u^jenika, koji su vezani na dvovalentni atom sumpora. Primer za „ariltio" je ferhltio. Izraz „aralkhtio" obuhvata aralkil radikale kako su prc opisani, vezane na dvovalentni atom sumpora. Primer za „aralkhtio" je benzhtio. Izraz ,,aralkhsmfoniT' obuhvata aralkil radikale kako su pre opisani, vezane na dvovalentni sulfonil rađikal. Izraz ,^cterochkHlsulforhl" obuhvata hctcrochchl radikale kako su pre opisani, vezane na dvovalentni sulfonil rađikal. Izraz „ariloksi" obuhvata aril radikale kako su pre dcfhiisani, vezane za atom kiseonika. riimeri ovakvih radikala uključuju fenoksi. Izraz ,,aralkoksi" obuhvata aralkil radikale koji sadrže kiseonik, vezane preko atoma kiseonika na druge radikale. Bolji aralkoksi radikah su ,miži aralkoksi" radikah, koji imaju fenil radikale vezane na niži alkoksi rađikal, kako je pre opisan.
Ovaj pronalazak uključuje farmaceutsku smešu koja sadrži terapeutski-efekhvnu kohčinu jedinjenja Formule I u vezi sa najmanje jeđrhrn farmaceutski-prihvaujivim nosačem, adjuvantom hi diluentom.
Ovaj pronalazak takođe sadrži metodu za lcčenjc poremećaja posredovanih ciklooksigcnazom-2, kao što jc inflamacija, metodu koja obuhvata lečenje osobe koja ima ih je suspektna na takav poremećaj sa terapeutski-efektivnom kohčinom jedinjenja Formule I.
Njihovi stereoizomeri su takođe uključeni u porodicu jcehnjenjaFormule 1. Jedinjenja ovog pronalaska mogu imati jedan ih više asimetričnih atoma ugljenika i zbog toga mogu da postoje u formi optičkih izomera kao i u formi njihovih racemskih i neracemskih smeša. Prema tome, neka od jedinjenja ovog pronalaska mogu biti prisutna u racemskim smešama koje su, takođe, uključene u ovaj pronalazak. Optički izomeri mogu biti dobijeni razdvajanjem racemskih smeša po konvencionalnim procedurama, na primer, obrazovanjem dijastereoizomernih sob tretiranjem sa optički aktivnim bazama i zatim separacijom smeše dijastereoizomera kristalizacijom, koju sledi oslobađanje optički aktivnih baza iz tih sob. Primeri podesnih baza su brucin, strihnin, dcbidroabietilamin, kinin, cinhonidin, efedrin, a-mctilbcnzhamin, amfetamin, deoksifedrin, intermedijer rhoramfcnikola, 2-amin o-1 -butanol i l-(l-nafm)cthamin. Različiti postupci separacije optičkih izomera uključuju upotrebu hiialne bromatografske kolone optimalno izabrane da omogući maksimalnu separaciju enantiomera. Još jedna dostupna metoda uključuje sintezu kovalentnih ebjastereoizomernih molekula. Sintctisani dijastereoizomeri mogu biti odvojeni na konvencionalan način, kao Što je hromatografijom destilacijom, kristalizacijom hi sublimacijom i zatim hidrohzovani kako bi oslobodili enantimerno čisto jechhjenje. Optički aktivna jedinjenja Formule I mogu na sličan način biti dobij ena upotrebom optički aktivnih polaznih materijala. Ovi izomeri mogu biti u formi slobodne kiseline, slobodne baze, estra ih sob. Dodatne metode za odvajanje optičkih izomera, poznate kolegama, mogu se koristiti, na primer, kao one što su ih objasniliJ. Jaqu.es i saradnici uEnantiomers. Raccmates. and Resolutions. John Wilcy and Sons, New York(1981).
U porodicu jedinjcnjaFormule I i I' takođe su uključene njihove kisehne u kojima su amiđi zaštićeni. Tako, primarni i sekrmdarni amini mogu reagovati sa hromcn-3-karboksilnim kiselinamaFormule I i I' da bi obrazovah amidc, koji mogu biti upotrcbljeni kao prolckovi. Poželjni amini hetcrocikhčkih arnhia uključuju opciono supstituisane aminotiazolc, opciono supstituisanc amino-izoksazole i opciono supstituisanc amhiopiridine; anihnske derivate; sulfonamide; aminokarboksilne kisehne i sbčne. Dodatno, 1 -achdhudrohinohni mogu se ponašati kao prolckovi za lH-diHdrohmohnc.
Takođe su u porodicu jedinjenja Formule I i I' uključene i njihove farmaceutski prihvatljive sob. Izraz ,,farmaceutski-prihvatljive sob" obuhvata sob koje sc uobičajno koriste da obrazuju soh alkalnih metala i da obrazuju adicione sob slobodnih kiselina ih slobodnih baza. Priroda soh nije presudna, pod uslovom da je famaceutski-prihvatijiva. Pogodne farmaceutski prihvatljive kisele adicione soh jedinjenja Formule I mogu se pripremiti od ncorganskih kiselina ih od organskih kiselina.Primeri ovakvih neorganskih kiselina su hidrohloridna, hidrobromidna, hidrojodidna, azotna, ugljena, sumporna i fosforna kiselina. Odgovarajuće organske kiseline mogu se izdvojiti iz abfatičrhh, ciklo alifatičnih, aromatičnih, arahfatičnih, hcterocikhčnih, karbo<hkhČnih i grupe sulfonskui organskih kiselina, čiji primeri su mravlja, sirćetna, propionska, ćhibarna, glikobia, glukonska, mlcĆna, jabučna, vinska, bmunska, askorbinska, glukuronska, maleinska, fumarna, piruvična, asparaginska, glutaminska, benzojeva, antianhna, mezihČna, sahcilna, sahcilna, 4-hidroksibenzojeva, femlsućetna, bademova, embonična (pamoična), metansulfonska, etansulfonska, benzensulfonska, pantotenska, 2-Hdroksictansulfonska, toluensulfonska, sulfanihia, ch^ohcksharninosulfonska, stearinska, algenična, p-hidroksibuterna, sahcikhčna, galaktarična i galakturonska kiselina. Pogodne farmaceutski-prihvahjive bazne adicione soh jedinjenja Formule I iV obuhvatajumetalne soh, kao što su soh sastavljene od aluminij uma, kalcijuma, htijuma, magnezijuma, kahjuma, natrijuma i cinka, ih soh sastavljene od organskih baza koje uključuju primarne, sekundarne i tercijarne aminc, supstituisane aminc koji uključuju ciklične aminc, kao što su kafein, arginin, metilankn,N-ctil piperidin, bistidin, glukamin, izopropiJarrhn, bzin, morfohn,N-etil morfobn, piperazin, piperidin, bietilamin, trmietilamin. Sve ove soh mogu biti pripremljene konvcndonalnim načinima od odgovarajućeg jedinjcnja pronalaska pomoću reagovanja, na primer, prikladne kisehne ih baze sa jedinjenjem Formule I hi I'.
OP& T1 sintetski<p>ostu<p>ci
Jedinjcnja pronalaska mogu se smteusati prema sledećim postupcima sa Šema 1-15, gde su supstitucnti r'-r<6>onakvi kako su ranije definisam za Formule I-II, izuzev gde jc unaprcd naznačeno.
Sintetska šcma 1 ilustruje opSt mctod za pripremu širokog varijeteta derivata 3 i 4 supstituisanog 2H-1-benzopirana. U koraku 1, tipičan derivat 1 oito-mdroksibcnzaldebida (sahcilaldchid) kondenzovan je sa akruatnim derivatom 2 u prisustvu baze, kao što je kahjum karbonat, u rastvaraču kao što je dimctilformamid, kako bi sc dobio željeni cstar 3 2H-1 -benzopirana. Alternativna kombinacija baze i rastvarača za ovu kondenzaciju uključuje organsku bazu, kao što jc trietilamin i rastvarač, kao što je dimetil sulfoksid. U koraku 2, estar se bidrobzuje do odgovarajuće Mseline, kao Što jc u tretmanu vodenom bazom (natrijum hidroksid) u prikladnom rastvaraču, kao što je ctanol kako bi sc dobila, po acidifikaciji, supsutuisana 2H-1-b enz opiran-3 -karboksilrt a kisebna 4.
Sintetska šerna 2 prikazuje opšti metođ za funkrionalizovanje odabranih 2H-1-benzopirana. Tretman 2H-1-benzopiran karbokshnc kiseline 4 ih estra 3 elckhormiim agensom proizvodi 6-supstituisani 2H-1-berrzoprran 5. Širok varijetet clcktrofikhh agenasa reaguje selektivno sa 2H-1-benzoph-anima 4 u poziciji6kako bi se obezbedih novi analozi u visokom prinosu. Elektiofhnireagensi, kao Stoje halogen (hlor ih brom), daju 6-halo derivate. Hlorosulfonska kisebna reaguje da obezbedi sulfonh bloridc na položaju 6, koji dalje mogu biti konvertovani u sulfonamide ili sulfonc. Frieđcl-Crafb-ova acilacija jedinjenja 4 daje 6-acilovane 2H-1 -benzopirane u dobrom do odhčnom prinosu. Brojni drugi clektiofih mogu biti upotrcbljcni da na sličan način selektivno reaguju sa ovim 2H-l-bezopu-anima. 2H-1-benzopiran supstituisan na položaju6može reagovati sadektrofilnini rcagensom na položaju 8 upotrebom sličnih. hcrmkalija onim, koje su opisane za clcktiofilnu supstituciju položaja 6. Ovo proizvodi 2H-1 -benzopiran, koji je supstituisan na obe, 6 i 8, pozicije.
Sintetska šema 3 uustrujc drugu opštu sintezu supsutuisane 2H-1-benzopiran-3-karboksilnc kiseline koja dozvoljava supstituciju na položaju 4 2H-1 -benzopirana. U ovom slučaju tretira se, komercijalno fli sintetski dotupan, supsutuisani orto-bidroksi acetofenon 6 sa dva fli više ekvivalenata jake baze, kao što je btnum bis(trimcti1sili1)amid u rastvaraču kao što jc tetraMdrofuran (THF) zatim, sledi reakcija sa diculkarboriatom da bi se dobio beta-keto estar 7. Estar 7 se kradenzuje sa kisebm hloridom fli anbidridom u prisustvu baze kao što jc kalijum karbonat u rastvaraču kao što je tolucn uz zagrevanje da bi se dobio 4-okso-4H-l-benzopiran 8, Rcdnkcga olcfina može biti upotpunjena različitim agensima, uključujući namjum berotadrid
(NaBH4) u smcšama rastvarala kao Sto je etanol i tctraMdrofuran (THF), ih upotrebom trietilsilana u rastvaraču kao što je trifluorosirćetna kiselina, ih katahtičkom redukcijom upotrebom paladijuma na ugljenu i gasa vodonika u rastvaraču kao što je etanol da bi se dobio novi beta-keto estar 9 (prikazane su dve tautomerne strukture). Acilacija kiseonika kctonskog enolata u prisustvu baze kao što jc 2,6-di-ter c-butil-4-mcthpiridin, aehujućeg agensa kao što je trifluorometansulfonski anhidrid i upotrebom rastvarača kao Što je mctilen hlorid dobij a se enol-triflat 10. Triflat 10 može biti redukovan reagensima kao što su tri-n-buthtin hidrid, htijum hlorid i paladijum (0) katabzator, kao što jc te1xakis(trifcnilfosfm (0) u rastvaraču kao što jc tctrahidrofuran da bi se dobio 2H-1-benzophanski estar 11 gdc jc R'' vodonik. Estar 1 ] može biti saponifikovan bazom kao što jc 2.5 N-ni natrijum bidroksid u rastvaraču smeši, kao što jc tctrahidroruran-ctanol-voda (7: 2: 1) da bi se dobila željena supstituisana 2H-l-bcnzopkan-3-karboksilna kisebna.
Da bi sc inkorporirao ugljenični fragment R", triflat 10 se može tretirati reagensima za koje je poznato da podležu „unakrsno kuplujučim" hemikabjama, kao što su tributiletenhtin, htijum hlorid i paladijum(O) katabzator kao što je tehakis(trifenUfosmi)palađijum (0) u rastvaraču kao Što jc tetraMdrofuran da bi se dobio 2H-1-benzophanski estar 11, gde jcR<3>vinilni dco. Estar 6 može biti saponifikovan bazom kao što jc 2.5 N natrijum bidroksid u rastvaraču smeši kao što je tcbaMdrofuran-ctanol-voda (7 :2 ;1) da sc dobije željena 4-vinii-2H-1 -benzophan-3-karboksihia kisebna (12, R'^CHjCH-). Slično, triflat 10 može biti konvertovan pod sličnim uslovima upotrebom tri-n-butilfenhtm-a za 2H-l-benzophan gdc R<3>=fcrhl i hidrohzom estra konvertovanog u karboksilnu kisebnu 12 gde je R3= fenil. KoriSćcnjcm shčnc strategije, supstituenti koji su inkorporisani kao supstitucnt R 3 mogu biti supstituisani olcfini, supstituisani aromatici, supstituisani hetcroaril, acetileni i supstituisani acetileni.
Sintetska šema 4 pokazuje alternativni opšti postupak za pripremu 4-okso-4H-l-benzopirana 8. Tretmanom orto-fluorobenzoh blorida prikladno supshtuisanim beta-keto estrom 14, bazom kao što jc kalijum karbonat u rastvaraču kao što jc tolucn dobija se 4-okso-4H-l-benzopiran 8. 4-okso-4H-1-benzopiran 8 može biti. konvertovan u 2H-1 -benzopiran 12 kao Što jc opisano ušemi3.
Sintetska šema 5 pokazuje opšti. metod za supstituciju aromatičnog prstena 2H-1 -benze^jirana. Ovo može biti izvedeno preko „unakrsno-kuplujučhT hcmikahja posredovanih organer-paladijmnom upotrebom paladijum (0) katalizatora za kuplovanjObenzopirana 15 u pozicijiY, gde jc Y jodid, bromid hi triflat, sa acetilenom, olcfinom, rhtrhom ih aril kupmjučim agensom. Supstituisani acetileni, kao kuplujući agens, obezbediće odgovarajući supstituisani acetilen. Supstituisani arilni delovi mogu biti inkorporisani upotrebom ardboronicnibkisebna ib c as tara; nitrili mogu biti inkorporisani upotrebom cink(II)cijanida. Dobijcni estar 16 može biti konvertovan u karboksuhu kiselinu 17 kao što jc opisano u Šcmi 1.
Drugi pristup supstituciji arilnog dela benzopirana 15 je da se konvertuje Y, gde je Y jodid ib bromid, u pcifluoroalkilni deo. Primer ove transformacije je konverzija 15 (Y=jodid) u 16 (R = pentafluoroetil) upotrebom kabjum pentafluoropropionata i bakar(I)jodida u hcksamctil-fosforamidu (HMPA). Dobijcni estar 16 može biti konvertovan u karboksilnu kiselinu 15 kao Što je opisano u Šcmi 1.
Shčna metoda pridodaje supstituciju aromatičnog prstena u cbMdromnobn-3-karboksiktm može biti izvedeno preko kuplovanja organopaladijumom sa arilnim jomdima, brormdima ib triflatima i različitim kuplujućim agensima (R. F.Heck,Palladium Rcsgcnts in Orgamc Synthcsts.AcadcmicPress 1985). Kada sc koristi pogodan paladijiirnski katabzator kao Što jc tctrakis(trifcrul-fo (0), u ovoj reakciji kuplujući agensi kao što su alkjni daju cbsupstituisanc alkinc, fenil boroničhe kisebne daju bifenil jedinjcnja i cijanidi proizvode arilcijano jedinjcnja. Brojni drugi paladijumski katalizatori i kuplujući reagensi mogu biti upotrcbljcni da selektivno reaguju sa odgovarajuće supstituisanim cmidrohinobh-3-karbokailatima na. sličan nažin.
Sintetska šema 6 pokazuje opšti sintetski put za konverziju komercijalno ili sintetski dostupnog supstituisanog fenola u supstituisani salicilaldebid. Nekoliko razh&tih metoda koje koriste formaldehid ili hemijski ekvivalentne reagense detaljno jc opisano kasnije.
Reakcija odgovarajuće supstituisanog fenola 18 u baznoj sredini sa formaldebidom (ib hemijskim ekvivalentom) daće odgovarajući sabcilaldehid 1. Jmtermeđijer, orto-Hdrokshnctilfenol 19, pod pogodnim uslovima reakcije biće oksidovan u sabcilaldehid 1 in situ. U reakciji se obično koristi etil magnezij um bromid ih magnezijum metoksid (jedan ekvivalent) kao baza, toluen kao rastvarač, paraformaldebid (dva ih više ekvivalenata) kao izvor formaldchida i koristi sc hcksamctilforamid (HMPA)ih N/ TJf' jf -tetrametilctilendiamin(TMEDA). (Vidi : Cashaghi, G. i saradnici, J.C.S.Pcrkin I, 1978, 318-321.)
Alternativno, pogodno supstituisan fenol 18 može reagovati sa formaldebidom pod vodeno-baznim uslovima da obrazuje supstituisani orto-Mdroksibcnzh alkohol 19 (Vidi: a) J.Lcroy i C. Waksehnan, J. Fluorine Chcm., 40, 23-32 (1988). b)A.A. Moshfcgb i saradnici, Helv. Chim.Acta., 65, 1229-1232 (1982)). Obično korišćene baze uključuju vodeni kahjum bidroksid ih natrijum hidroksid. Formahn (38%-ni formaldehid u vodi) jc obično korišćen kao izvor formaldchida. Dobijcni orto-hidroksibenzh alkohol 19 može biti konvertovan u sahcilaldehid 1 oksidujućim agensom kao što jc mangan(IV)dioksid u rastvaraču kao što je mctilcnhlond hi bloroform (Vidi: R-G.Xic i saradnici,SvntheticCommun. 24, 53-58 (1994)).
Pogodno supstituisan fenil 18 može biti tietiran pod kisebin uslovima sa hcksamchlcntctraminom (HMTA) za pripremu salichaldcbida 1 (Duff Rcaction;Vidi: Y. Suzuki iH. Takabasbi, chcm. Pharm. BulL, 31, 1751-1753
(1983)), Ova reakcija obično koristi kiseline kao što je sirćetna kiselina, borna, metansulfonska kisebna ili trifluoromctansiilfonska kisebna. Obično koriŠćcn izvor formaldchida jc hcksamctilcntctianiin.
Sintetska šema 7 prikazuje Rcimcr-Tiemann-ovu reakciju u kojoj će komcrcijabio ih sintetski dostupan, pogodno supstituisan fenol 18 pod baznim uslovima reagovati sa hloroformom kako bi se dobio supstituisan saheilaldebiđ 1 (Vidi: Cragoc, EJ.; Schultz, E.M., U.S. Patent 3 794 734, 1974).
Sintetska 5crna 8 prikazuje konverziju komercijalno hi sintetski dostupne odgovarajuće supstituisane sahcflne kiseline 21 u njen odgovarajući sabcilaldehid 1 preko intermedijera 2-hidroksibcnzh alkohola 19. Redukcija sahehne kisehne 21 može biti izvedena sa bidridrhm redukujućim agensom kao što je boran u rastvaraču kao što je tetraMaroftran, Tretman intermedijera 2-hiđroksibcnzil alkohola 19 sa oksidujućim agensom kao što jc mangan(IV)oksid u rastvaraču kao što jc methen hlorid ih hloroform daje saheilaldebiđ 1.
Sintetska šema 9 ilus truje opŠtu sintetska metodu za pripremu širokog varijeteta supsutuisanih 2-(trifiuorometil)-2H-1 -benzouopiran-3-kaiboksuiiih kiselina (25). U koraku 1, odgovarajući komercijalno ili sintetski dostupan supstituisan tiofcnol 22 je orto-metilovan sa bazom kao što je n-butulitijum koristeći TMEDA (////// '/iT'-tctiamctilctdcndiamm) posle Sega sledi tietman dimctilforrn ami dom kako bi sc dobio 2-mcrkaptob enzaldebid 23. Kondenzacijom 2-mcrkaptobcnzaldcbida 23 sa akrilatom 2 u prisustvu baze dobija se estar 24, koji može biti saponifikovan u prisustvu vodene baze da bi se dobile supstituisanc 2H-1 -benzotiopiran-3 -kafboksilne kiseline 25.
Sintetska šema 10 prikazuje metodu za pripremu supstituisanog 2-merkaptoberjzaldehida iz odgovarajućeg komercijalno ili sintetski dostupnog supstituisanog salicilaldchida. U koraku 1, fcnolni hiđroksil sahehaldehida 1 konvertovan jc u odgovarajući O-arhtiokarbamat 26 acilacijom sa odgovarajuće"supstituisanim tiokarbamoil bloridom kao što jeNJf-chmetiltiokarbamoil hlorid u rastvaraču kao Što jc đimctilformamid upotrebom baze kao što je trietilamin. U koraku 2, O-arh tiokarbamat 26 preinačujc se uS-aril tiokarbamat 27 kada se dovoljno zagrcva kao Što je do 200 °C hi ne koristeći rastvarač ih koristeći rastvarač kao Što jcNff-dmietilanihn (Vidi:A. Levai iP. Sebok, Synth. commun., 22 1735-1750
(1992)). Hidroliza S-arh tiokarbamata 27 bazom kao što je 2.5 N-ui natrijum bidroksid u rastvaraču smeši kao Što jc tctraKdroruran i etanol daje supstituisani 2-mcrkaptobcnzaldehid 23, koji može biti konvertovan u supstituisane 2H-1 -bcnzotio<p>iran-3-karboksilnc kisehne 25 kako jc opisano u Šemi 9.
Sintetska šema 11 hustrujc opštu metodu za pripremu širokog varijeteta derivata dibichrobinolm^ kiseline 30. R predstavlja aromatsku supstituciju komercijalno ili sintetski dostupnih 2-aminobcnzaldchida 28. Derivat 2-ajmno-benzaldchida 28, gdc R2 predstavlja različite supstitucije, kondenzovan je sa'akrilatnirn derivatom 2 u prisustvu baze kao što su kalij um karbonat, tricthamin hi diazbiciklo[2.2.2jundck-7-cn u rastvaračima kao što jc dimctilfonnainid kako bi se dobih dibidrobinobn-3-karbokshatrh estri 29. Estar 29 može biti sapomfikovan u odgovarajuću kisehnu, kao što jc tretmanom vodenom neorganskom bazom kao što je 2.5 N natrijum bidroksid u pogodnom rastvaraču kao što jc etanol kako bi se posle acidifikacije dobila željena dimdrohmobn-3-karboksilna kiselina 30.
Sintetska šema 12 hustrujc pripremu dibioioriinohn-3-karboksihre kiseline 30 iz 2-ammobcnzojcvih. kiselina 31.R<2>predstavlja aromatsku supstituciju komercijalno hi sintetski dostupnih 2-aminobenzojcvih kisebna
31. Redukcija odgovarajuće 2-amiuobcnzojcvc kiseline 31 u željeni 2-aminobcnzil alkohol 32 izvedena jc sa bidridno redukujućim agensom kao što je boran u rastvaraču kao što jc tetraMđrofuran. Tretman željenog 2-aminobenzil alkohola 32 sa oksidujućim agensom kao što je mangan(iV)oksid u rastvaraču kao što jc metilen hlorid daje odgovarajuće 2-aminobcnzaldebide 28. (C.T.Alabasteri saradnici,J. Med. chcm. 31,2048-2056 (1988)). 2-arnmobcnzaldebidi su konvertovani u željenu dihidrohinohn-3-karboksihau kisehnu 30 kao što je opisano u Šcmi 11.
Sintetska šema 13 hustruje opštu metodu za pripremu širokog varijeteta diMdrobinohn-3-karboksibio kisebnskm derivata 30 iz izattna 33. R predstavlja aromatsku supstituciju komercijalno ih sintetski dostupnih izatina 33. Predstavljeni izatin 33 je tretiran bazrhm peroksidom dobrjenim iz vodonik peroksida i baze kao Što jc natrijum bidroksid da bi sc dobile željene predstavljene 2-aminobcnzojcvc kiseline 31. (M.S. Newman i M.VXougue, J. Org. Chcm,36,1398-1401 (1971)) 2-aminobcnzojcvc kisehne 31 su subsckvcnmo konvertovane u željene derivate đibidrobinobii-3-karbokshne kiseline 30 kako je opisano u sintetskoj Šenh 12,
Sintetska šema 14 je druga opšta metoda za pripremu derivata đimdrobmolm-3-k^ kiseline 30. U koraku 1, odgovarajući komercijalno Hi sintetski dostupan anilin 34 može biti tretiran acilujućim reagensom kao što je pivaloil hlorid dajući amid 35. ČM^hanjon anhda 35 pripremljen jc tretiranjem anhda 35 organskim bazama htguma kao što jcnebuthhujum hi ^c^butuhhjum u tetrabidrofuranu na niskoj temperaturi. Dianjon jc ugašen dimchlformarnidom kako bi sc dobih accthovani-2-anhno-bcnzaldenidi 36. (J. Turner,/Org.Chcm.,48, 3401-3408 (1983)) Reakcija ovih aldehida u prisustvu baza kao što jc hujum biđrid sa akrhatom koju sledi preradivanje sa vodenim neorganskim bazama i mdrobza, kao što jc tretmanom vodenom bazom (natrijum bidroksid) u pogodnom rastvaraču kao što je etanol proizvodi, posle acidifneacije, dibidrohinobn-3-karb'oksilnu kisebhu 30.
Sintetska šema 15 pokazuje opštu metodu za alkilaciju azota dimdrorunobn-3-karboksilatoih estarskib derivata 29. Korak obuhvata tretman dihidrohinolin-3-karbokshatmh estarskih derivata 29 alkil halidima kao što je jodoctan u prisustvu fazno prenosnih katabzator a, kao Što jc tctrabutilamonijum jodid i baze kao što jc kaustik (50% vodeni natrijum bidroksid) u rastvaraču kao što je dihlorometan. Ovi uslovi daju N-alkhovane diMdrorhholin-3-karbokBik estre 37. Saponifikacija 37 vodenom bazom proizvodi derivate N-alkhovanc-obiudioruiiohn-3 - karboksihic kiseline 38.
Sledeći primeri sadrže detaljne opise metoda izrade jedinjenja Formula I -II. Ovi detaljni opisi pripadaju području i služe kao primeri gore opisanih Opšub Sintetskih Postupaka koji čine deo pronalaska. Ovi detaljni opisi predstavljeni su samo u ilustrativne svrhe i nisu predviđeni kao ograničenje područja pronalaska. Svi dclovi su težinski, a temperature su u stcpcnima Celzijusa ukoliko nije drugačije naznačeno. Sva jedinjenja pokazala su NMR spektar, koji je odgovarao njihovim naznačenim strukturama.
Koriste se sledeće skraćenice:
HC1- Mdrohloma kiselina
MgS04- magnezijum sulfat
Na^CV natrijum sulfat DMF- dhrietilformamid
THF- tetrahidrofuran
NaOH- natrijum hidroksid
EtOH- etanol
KjCOj- kalijum karbonat
CDC13- deuteiijumski bloroform
CD3OD- deuterijumski metanol
EtjO- dietiletar
EtOAc- etil acetat
NaHC03- natrijum bikarbonat
KHS04- kalijum sulfat
NaBH4- riatrijum borobidrid
TMEDA- tetramethethendiamin
HMTA- heksamethentetraamin
DMSO- dmietusulfoksid
HMPA- beksameth fosforni triamid
PRIMERI
Korak 1 . Izrada etil 6-Horo-2-bifluoromctil-2H- 1 -bcnzopban-3-karboksilata.
Smeša 5-MorosahciHdchida (20.02 g, 0.128 mol) i etil 4,4,4-trifluorokrotoiiata (23.68 g, 0.14 mol) rastvorena jc u anhidrovanom DMF-n, zagrejana do 60 °C i tretirana anbidrov anim K^CC^(17.75 g, 0.128 mol). Rastvor jc održavan na 60 °C tokom 20 sati, ohlađen do sobne temperature i razblažen vodom. Rastvof je ekstrahovan etil acetatom. Spojeni ekstrakti bih su oprani slanom vodom, osušeni nad anHđrovanim MgS04, fhtrirani i ukoncentrisaniin vacuokako bi se dobilo 54.32 g ulja. Ulje je rastvoreno u 250 mL metanola i 100 mL vode, zbog čega se formirala bela čvrsta faza, koja je izolovana fhtracijom, oprana vodom i osušenain vacuoda bi sc dobio estar u vidu žute Čvrste mase (24.31 g, 62%); inp62-64 °C.<l>H NMR(CDClj/90MHz) 7.64 (s, IH), 7.30-7.21 (ni, 2H), 6.96 (d, IH, /- Hz ), 5.70 (q, IH, /-Hz), 4.30 (q, 2H, 7=7.2Hz),1.35 (t, 3H, /-7.2 Hz;).
Korak 2. Izrada 6-Moro-2-trifluoromctil-2H-1 -bcrizoprran-3-kaxboksihTc
kiseline.
Rastvor estra iz Koraka 1 (13.02 g, 42 mmol) rastvoren jc u 200 mL metanola i 20 mL vode, tictiran jc htijum hidroksiđom (5.36 g, 0.128 mol) i mešan jc na sobnoj temperaturi tokom lđ sati. Rcakciona smeša jc acićhfikovana 1.2 N-om HC1, zbog čega je formirana čvrsta faza, koja jc izolovana fhtracijom. Čvrsta faza je oprana sa 200 mL vođe i 200 mL heksana i osušena jcin vacuokako bi sc dobilo naslovljeno jedinjenje u vidu žute čvrste mase (10.00 g, 85%): mp 181-184 °C.
PRIMER 2
Korak 1. Izrada 5-(mctduoteahcilaldehida.
Etil magnezij um bromid (38 mL 3.0 M rastvora u dieuletru, 113.8 mmol) je rashlađen kupkom ledene vode. Rashlađenom rastvoru dodat je rastvor 4-(metuuo)fenola (15.95 g, 113.8 mmol) u dieth etru (30 mL) tokom 0.15 sati za koje vremc se razvijao gas. Reakcija sc izvodila na 0 °C tokom 0.5 sati, na sobnoj temperaturi tokom 0.5 sati i levak za dodavanje je zamenjen desthacionom glavom. Tolucn (100 mL) je dodat i dieth ctar jc destilovani izvan reaktora. Reaktant je ohlađen, dodati su tolucn (250 mL) i hcksamctilfosforamid (HMPA) (19.8 mL, 20.4 g, 113.8 mmol) i dobijena smcSa je mešana u toku 0.25 sati. Destilaciona glava je zamenjena kondenzorom i dodat jc paraformaldehiđ (8.5 g, 284.4 mmol). Reaktant jc zagrevan do 90 °C tokom 3 sata. Reakciona smesa je ohlađena do sobne temperature i acidifikovana 1 N-om HC1 i slojevi su se razdvojili. Organska faza je oprana vodom i slanom vodom, osušena nad MgS04, filtrirana i ukoncentrisanam vacuokako bi se dobila čvrsta masa. Ova čvrsta masa je prečiSčena silika hromatografljom (heksani-etil acetat, 5,1), pri čemu se dobija saheilaldebiđ u vidu žute kristalne Čvrste mase (6.01 g) prikladne čisoćc da bi bila upotrebljcna u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja.
Korak 2. Izxada etil 6-( mcmhoV2-( trifmorom
bcnzo<p>han- 3-karboksilata.
5-mcthuosahcilaldchid (Korak 1) (2.516 g, 14.96 mmol) dodat je u dimctilformamid (3.5 mL), kalijum karbonat (2.27 g, 16.45 mmol) i etil 4,4,4-trifluorokrotonaf (3.3 mL, 3.8 g, 22.4 mmol). SmćŠa je zagrevana do 65 °C tokom 3 b. Reaktant jc ohlađen do sobne temperature, izliven u H20 (50 mL), i ekstrabovan đietil etrom (2 x 75 mL). Spojene etarske faze su oprane vodenim rastvorom NaHC03(3 x 50 mL), vodenim rastvorom 2 N HC1 (3 x 50 mL) i slanom vodom (3 x 50 mL), osušene nad MgS04, filtrirane, razblažene izooktanom i dcbjnižSno ukoncentrisanein vacuošto dovodi do taloženja etil estra (2.863 g, 60%) u vidu žutog praha: mp87.8 - 89.6 °C. Ovaj estar jc pogodne čistoće za upotrebu bez daljeg prečišćavanja.
Korak 3. Izrada 6-(methhoV2-CtrifluoromethV2H-1 - ■
benzopiran- 3- karboksime kiseline,
Estar (Korak 2) jc hidrohzovan kako bi sc obrazovala karboksilna kiselina metodom sličnom onoj opisanoj u Frimcru 1, Korak 2: mp 166.3-167.9 °C.<l>H NMR (aceton-d^OO MHz) 7.87 (s, IH), 7.43 (d, IH, J-2£Hz) 7.33 (đđ, IH, J-8,5, 2,4 Hz), 6.98 (đ, IH, J-8,5 Hz), 5.79 (q, IH, J-7,0 Hz), 2.48 (a, 3H). FABLRMSm/ z29l(M+H). ESHRMSm/ z289.0152 (M-H, Calc'd 289.0146). Anal. Calc'd za CuH^jOjSi. C,49.6đ; H,3,13; S.11.05. Nađeno: C,49.57; H.3.02; S,11.37.
PRIMER 3
3-mcrtufcnol konvertovan je u naslovljeno jedinjenje postupkom sličnom onom opisanom u Primcru 2: mp 202.1-203.1 °C.<*>H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.84 (s, IH), 7.12 (d, IH, J-8.3Hz) 6.82 (ni, 2H), 5.65 (q, IH, /« 6.8 Hz), 2.35 (n, 3H). FABLRMSm/ z 759(M+H). FABHRMSzn/ z259.0576 (M+H, Calc'd 259.0582). Anal. Calc'd za Cl2H,F,Oj: C, 55.82; H, 3.51. Nađeno: C, 55.93; H, 3.59.
PRIMER 4
3-(trinuoromctil)fcnol konvertovan je u naslovljeno jedinjenje postupkom snenom onom opisanom u Primeru 2: tnp 190.3-193.5 "C. 'HNMR (aceton-*/,/300 MHz) 758 (s, IH), 7.73 (d, IH, >IBHz) 7.46 (đ, IH, /- 7.9 Hz), 7.36 (s, IH), 5.93 (q, IH, /- 7.1 Hz). FABLRMSm/ z313 (M+H). FABHRMSm/ z %\% Sn& 1(M+H, Calc'd 313.0299). Anal. Calc'd za C12HgF40,: C, 46.17; H, 1.94. Nađeno: C, 46.25; H, 2.00.
PRIMER 5
3-bromofcnol konvertovan je u naslovljeno jedinjenje postupkom sličnom onom opisanom n Primeru 2: mp 198.4-199.5 "C.<*>H NMR (aceton-^
/300 MHz) 7,89 (s, IH), 7.43 (đ, IH, 7= 8.1Hz) 7.31 (s, IH), 7.30 (đ, IH, 7= 8.1 Hz), 5.84 (q, IH, 7- 7.1 Hz). FABLRMSm/ z323 (M+H). Anal. Calc'd za CnH^FjOj: C, 40.90; H, 1.87. Nađeno: C, 41.00; H, 1.85.
PRIMER 6
4-Moro-3-metilfenol konvertovan je u naslovljeno jeolinjenje postupkom, sličnom onom opisanom u Primeru 2: mp 207.5-209.3 °C. 'h NMR (CDClj/300 MHz) 7.77 (b, IH), 7.23 (s, IH), 6.90 (s, IH), 5.65 (q, IH, 7= 6.8 Hz), 2.37 (s, 3H). FABLRMSm/ z292 (M+H). FABHRMSnz^r299.0287 (M+Li, Calc'd 299.0274). Anal. Calc'd za CnH8ClF303: C, 49.25; H, 2.76; CI, 12.11. Nađeno: C, 49.37; H, 2.82; Cl, 12.17.
PRIMER7
4-(4-metoksifcnu) fenol konvertovan je u naslovljeno jedinjenjepostupkom sličnom onom opisanom u Primeru 2: mp 181.7-182.9°C.<*>H NMR(accton-4, /300 MHz) 7.87 (s, IH), 7.11 (ta, IH), 7.02 (m, 2H), 658 (m, 4H), 5.81 (q, IH, 7- 7.0 Hz), 3.80 (b, 3H). FABLRMSm^365<M-H). FABHRMSm/ z367.0809 (M+H, Calc'd 367.0793). Anal. Calc'd za CIgHuF,03: C, 59.02; H, 3.58. Nađeno: C, 59.10; H, 3.61. PRIMER 8
Korak 1, Izrada 4- terc- butilsahcualdemda.
Pctolitarski balon zaobljenog dna i sa tri grla, koji jc opremljen spoljašnjom mehaničkom mešaheom napunjen je trifluorosirćetnom kiselinom (2.4 L). Smeša 3-^butilfenola (412 g, 2.8 mol) i HMTA(424 g, 3.0 mol) dodala je postepeno izazivajući egzotermnu reakciju. Uz hlađenje, temperatura je održavana ispod 80 °C. Reaktant je zagrevan na 80 °C tokom jednog sata zatim, ohlađen i dodata je voda (2 L). Posle 0.5 sati dodato jc još vode (4 L) i smeša je ekstrahovana etl acetatom (6 L). Organski ekstrakt je opran vodom i slanom vodom. Dobijena organska faza razdvojena je u 2 L-ske volumene i svaki jc razblažcn vodom (1 L), dodavanje i čvrst NaHC03sve dok smeša nije ncutralizovana. Organske faze su izolovane i spojene, osušene nad MgS04, filtrirane i ukoncentrisanein vacuopri čemu sc dobija ulje. Ovo ulje dcsulovano je na 95 °C (0.8 mm) dajući željeni saHcilaldehiđ u vidu ulja (272.9 g, 56%) i koji je dovoljne čistoće da bi se upotrebio bez daljeg prečišćavanja.
Korak 2. Izrada etil 7-( l. l- dnnetaeulV2- ftrM
bcnzopiran-3-karboksilata.
Jcdnobtarski balon sa tri grla napunjen je 4- ^^butilsalicilaldcrndom (Korak 1) (100.0 g, 0,56 mol), dnncnTformazrridom (110 mL) i kalijum karbonatom (79.9 g, 0.58 mol) uzrokujući porast temperature smeše do 40 °C. Dodat jc eul 4,4,4-trifluorokrotonat (118.0 g, 0.70 mol) u chmetilformamidu (110 mL) i smeša jc zagrejana do 60 °C u koje vreme jc temperatura reakcije porasla do 70 °C. Reaktant jc ohlađen do 60 °C, tokom 8.5 sati temperatura je održavana na 60 °C (dodatnim zagrevanjem) i ohlađen je do sobne temperature. Dodati su etil acetat (600 mL) i 3 N HC1 (600 mL), pomešani i slojevi razdvojeni. Vodena faza ekstrahovana je etil acetatom, a organske faze su spojene. Spojene organske faze oprane su mešavinom slani rastvor-voda (1:1), slanom vodom, osušene su nad MgS04, fhtrirane i ukoncentrisaneihvacuo,pri čemu se dobila polu-čvrsta masa. Dodat je heksan (600 mL) uz mešanje i smeša je filtrirana. Filtrat jc opran slanom vodom, osušen nad MgS04, fhtriran i ukoncentrisanin vacuodajući čvrstu masu. Ova čvrsta masa rastvorena je u vrućem ctanolu (600 mL). Dodata je voda (190 mL) koja jc započela kristahzaciju. Fhtracijom smeše i sušenjem proizvoda dobijen je željeni estar u vidu kristalne čvrste mase (131.3 g, 71%): mp 9i.o -94.9°c. Ova supstanca bha jc pogodne čistoće za upotrebu u sledećim koracima bez daljeg prečišćavanja.
Korak 3. Izrada etil 6^ moro- 7- q. l- dmiculcthV2-( trifluo
l- bcnzopiran- 3- karboksilata.
Jednohtarski balon sa tri grla opremljen mehaničkom mešaheom i otvorom za ccv za gas napunjen je estrom (Korak 2) (100 g, 0.3 mol) i sirćetnom kiselinom (300 mL). Tokom hlađenja (vodeno kupatilo) rcakcionc smeše, uvođen je gas hlora (37.6 g, 0.53 mol) što jc prouzrokovalo porast temperature do 48 °C. Posle mcŠanja od dva sata, reaktant je ohlađen u ledenom vodenom kupatilu do 15 °C. Dodat je cink u prahu (19.5 g, 0.3 mol) odjednom što je uzrokovalo porast temperature do 72 °C. Posle hlađenja do sobne temperature ponovo je dodat cink u prahu (5.0 g, 0.08 mol) i smeša jc mešana tokom 0.5 sati i duže. Čvrsta smeša filtrirana je kroz dijatomejsku zemlju i ukoncentrisana jcin vacuodajući ulje. Ulje jc rastvoreno u etil acetatu (700 mL) oprano mešavinom slana voda-voda (1 ;1, 1L) i slanom vodom (0.5 L). Dobijena vodena faza ekstrabovana je etil acetatom (700 mL). Ova etil acetatna faza oprana jc mešavinom slana voda-voda (1:1, 1L) i slanom vodom (0.5 L), Spojene organske faze osušene su nad MgS04, filtrirane i ukonccnnisancin vacuodajući naslovljeno jedinjenje u vidu žutog ulja (116 g, 106%). Ova supstanca, koja jc sadržavala nešto zaostajućeg etil acetata, bila je prikladne čistoće za upotrebu u sledećim koracima bez daljeg prečišćavanja.
Korak 4. Izrada 6- hloro- 7-( 1. 1 -dimetiletilV-2-(trifluorometilV-2H- l- bcnzopiran- 3- karboksibic kiseline.
Rastvoru estra (Korak 3) (116 g, 0.3 mol) u metanolu (500 mL) i tetrahidrofuranu (500 mL) u jednobtarskom balonu dodat je vodeni natrijum hidroksid (2.5 N, 240 mL, 0.6 mol). Posle mešanja tokom noći, pH rastvora podešen jc do 1 koncentrovanom mdrobloriđnom kiselinom i rastvor jc ekstrahovan etil acetatom. Etil acetatna faza osušena je nad MgS04, fntrirana i ukoncentrisanain vacuodajući čvrstu masu. Ova čvrsta masa rastvorena jc u vrućem ctanolu (500 mL). Dodata je voda (500 mL) i tokom hlađenja do sobne temperature obrazovah su sc kristali, koji su sakupljeni vakumskom fhtracijom. Kristali su oprani smešom etanol-voda (3:7, 3 x 200 mL) i osušeni čime se dobila naslovljena kisebna u vidu kristalne čvrste mase (91.6 g, 91%); mp 194.9-196.5 °C. lH NMR (aceton-«/,/300 MHz) 7.86 (s, IH), 7.52 (s, IH), 7.12 (s, IH), 5.83 (q, IH, /- 7.1 Hz), 1.48 (s, 9H). Anal. Calc'd za CisHuClFjO,: C, 53.83; H, 4.22; Cl, 10.59. Nađeno: C, 53.92; IL4.24; Cl, 10.50.
PRIMER 9
U mcšani rastvor hlora u sirćctnoj kiselini (3.5 mL 0.24 M rastvor, 0.84 mmol) dodat jc 6-(4-mctoksifcnok3i)-2-(trinuoromctii)-2H-1 - bcnzopiran-3-karboksilna kiselina (0.31 g, 0.85 mmol) (Primer 7). Posle 1 sata dodato je još hlora u sirćetnu kiselinu (1.5 mL 0.24 M-og rastvora, 0.36 mmol). Posle još tri sata dodato jc još hlora u sirćetnu kiselinu (0.25 mL 0.25 M'-og rastvora, 0.06 mmol). Posle 2.5 sata reakcija je okončana dodatkom 10% vodenog rastvora natrijum bisulfita i nastala smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organska faza oprana jc vodom, slanom vodom, osušena jc nad MgS04, fhtrirana i ukoncentrisanain vacuopri čemu sc dobilo braon ulje. Ulje je rastvoreno u minimalnoj kohčtni heksana Što je započelo kristalizaciju. Vakumskom fhtracijom smeše dobho sc naslovljeno jedinjenje u vidu žutih kristala (0.18 g, 53%): mp 205-207 °C. *H NMR (aceton-</tf/300MHz)7.89 (s, IH),6.97-7.18(m, 6H), 5.83 (q, IH, /- 7.0 Hz), 350 (a, 3H).
FABLRMS m/r 400 <M+).FABHRMS m/ z399.0249 (M-H, Calc'd 399.0247). Anal.
Calc'd« C^HuClF^C, 5355; H,3\02;Cl,8.85. Nađeno: C, 53.78;H,3.08; Cl,
858.
PRIMER 10
Korak 1. Izrada etil 2-(trifluoromctil)-2H- l-bcnzopiran-3-karboksilata.
Estar jc pripremljen iz sahcilalđcbida postupkom sličnim metodi opisanoj u Primeru 1, Korak 1: hp 107 °C 2mm.<l>H NMR (aceton-*/, /300 MHz) 7.89 (s, IH), 7.52-738 (ra, 2H), 7.09 (dt, 1 / - 1.0, 7.7 Hz), 7.03 (đ, IH, /- 83 Hz), 5.84 (q, IH,/=7,3 Hz), 4.39-423 (in, 2H), 1.33 (t, 3H, /-7.0 Hz). FABLRMS m/ z273 (M+H). ESHRMS (zn/;r 273.0720 (M+H, Calcd273.0739).
Korak 2. Izrada 2-ftrifluoromehlV2H-1 -benzopiran-3-karboksilne kiseline.
Kiselina je pripremljena iz etil estra (Korak 1) postupkom, koji jc sličan metodi opisanoj u Primeru 1, Korak 2: mp 152:2-153.3 °C.<!>H NMR (aceton-^,/300 MHz) 7.89 (s, IH), 7.39-7.49 (ra, 2H), 7.11-7.01 (ra, 2H), 5.81 (c^, IH, /= 75 Hz). FABHRMSm/ z245.0422 (M+H, Calc'd 245.04260. Anal. Calc'd za CuH7Fj03: C, 54.11; H, 2.89. Nađeno: C, 54.22; H, 2.97.
PRIMER 11
Korak 1. Izrada 3.5-dWoro-^mctjlsaucilaldcruda.
2,4-đMoro-3-memfcnol (25.0 g, 141.2 mmol) dodat je u metansulfonsku kiselinu (100 mL). Uz meSanje, postepeno je dodato hcksamctilcntetramma (HMTA) (39.8 g, 282.4 mmol) i joS mctansulfonske kiseline (100 mL) tokom čega jc reaktant postao penušav i reakcija cgzotcmma. Nastala smeša zagrejana jc do 100 °C za 3 sata. Gruba suspenzija oker boje ohlađena jc do 50 °C i izlivena preko mehanički meSane smeže ledenog kupatila (2 L). Obrazovao sc žuti. talog, koji je sakupljen vakurnskom ffltracijom. Ova čvrsta masa prečišćena je fleš hromatogranjom
(sihka, heksani-metilen hlorid, 9:10) pri čemu sc dobio sahchaldchid u vidu bledo žutog praška (6.17 g, 21%; mp 94.0-95.1 °C) pogodne čistoće za upotrebu bez daljeg prečišćavanja.
Korak 2. Izrada etil 6. 8- coMoro- 7- mem- 2- ftrifluoromem>- 2H- l-bcnzopiran- 3- karboksilata.
Smeša 3,5-diMoro-4-metikahchaldcmda (Korak 1) (5.94 g, 29.0 mmol) i etil 4,4,4-trifluorokrotonata (7.67 g, 45.6 mmol) rastvorena u anbidrovanom DMSO (10 mL) tretirana je trietilanhnom (5.88 g, 58.1 mmol). Reaktant jc mešan na 85 °C tokom 49 sati. zatim, ohlađen u ledu i fhtriran da bi se dobila čvrsta masa oranž boje. Ova Čvrsta masa rastvorena je u etil acetatu (100 mL), oprana 3 N-om HC1 (2 x 50 mL), zasićena sa NaHC03, oprana slanom vodom, osušena nad MgS04iukoncentrisana in vacuokako bi se dobila čvrsta masa žute boje (8.63 g, 84%); mp 117.1-1119.5°C.<l>HNMR (CDClj/300 MHz) 7.63 (&, IH), 7.17 (s, IH), 5.80 (q, IH, /- 6.6 Hz), 4.33 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.35 (t,3H, /= 7.1 Hz).
Korak 3. Izrada 6, 8- dMoro- 7- metil- 2- ftrifiuoromeul>- 2H- l-bcnzopkan- 3- karboksilnc kiseline.
Estar iz Koraka 2 (8.39 g 23.6 mmol) rastvoren je u THF-u (30 mL) i ctanolu (20 mL), tretiranje sa 2.5 N-im natrijum hidroksidom (20 mL, 50 mmol) i mešan jc na sobnoj temperaturi tokom 3.5 sati. Rcakciona. smeša ukoncentrisana jein vacuo,zakišeljcna 3 N-om HC1, ffltrirana i rekristalizovana iz mešavinc ctanol/voda da bi sc dobila žuta čvrsta masa (6.0 g, 78%): ntp 229.9-230.9 °C. 'H NMR (aceton-*/, /300 MHz) 7.90 (s, IH), 7.58 (s, IH), 6.00 (q, IH, /- 6.8 Hz), 2.50 (s, 3H). FABLRMSm/ z325 (M-H). FABHRMSm/ z324.9636 (M-H, Calc'd 324.9646). Anal. Calc'd za C12H7Cl2F,Oj: C, 44.07; H, 2.16; Cl, 21.68. Nađeno: C, 44.06; H, 22. 1; Cl, 21.74.
PRIMER 12
Etil 7-(1,1 -dimctuctfl)-2-(trilfurom 1 -bcnzopiran-3 -karboksilat (Primer 8,Korak 2) bidrobzovan jc do karboksilne kiseline procedurom snenom onoj opisanoj u Primeru i, Korak 2: mp 165.6-166.8 °C. lH NMR (aceton -J/300 MHz) 7.86 (s, IH), 738 (d, IH,7-8.1Hz), 7.15 (dd, IH, 7- 1.8 Hz, i J- 7.8 Hz), 7.05 (bs,lH), 5.79 (qw,IH, 7-72 Hz), 1.32 (s, 9H). FABHRMS m/z 301.1033 (M+H, Calc'd 301.1051). Anal.Calc'dza C„Hl3F,0,: C, 60.00; H, 5.04. Nađeno: C, 59.80; H, 5.10.
PRIMER 13
5-bromosabcilaldehid kovertovan je u naslovljeno jedinjenje postupkom sličnom onom opisanom u Primeru 1: mp 189.6-1905 °C. lH NMR (aceton -#300 MHz) 7X9 (s, IH), 7.70 (d, IH, 7^2.1 Hz), 7.55 (dd, IH, > 2.4 Hz,i >8.7 Hz), 7.02 (d,lH, 7=8.7 Hz), 5.86 (q „.„ IH, 7-72 Hz). FABHRMS m/z 3225519 (M+H,Calc'd 3225531). Anal .Calc'd zaCaHsBrFjOj; C, 4050; H, 1.87; Br 24.73.Na«fcno:C,40.87; H152; Br. 24.80.PRIMER 14
2-hlorofcnol konvertovan. je u naslovljeno jedinjenje postupkom sličnom onom opisanom u Primeru 2; nm 2243-225.6 °C.<l>H NMR (aceton- ds/300 MHz) 7.91 (s, IH), 7.49 (m,2H), 7.1l(t, IH, J= 7.8 Hz), 556 (qm,IH, >72 Hz). FABHRMS ro/z 279.0027 (M+H, Calc'd 279.0036). Aml.Calc'<d>za CnHsClFjCV C, 47.42; H, 2.17.Na<feno: C, 4733; H, 2.17.
PRIMER 15
2-brcmo^-hlorosaEcilaldenid konvertovan je n naslovljeno jedinjenje postupkomsličnomonom opisanom u Primeru 1: mp 227.8-228.9 °C.<*>H NMR(aceton- đ9l 300 MHz)750(s,IH), 7.65(dđ,2H, >2.4 i >28.8Hz), 6.00(qm,IH,>72Hz).FABHRMSm/z3565134(M+H,Calc'd3565141).Anal. Calc'd zaCnH^BrClFjO,: C,3656;H,1.41.Nadeno:C, 37.05; H,1.33.PRIMER 16
5-(triuuorometoksi)saH konvertovan je u naslovljeno jedinjenje postupkom sličnom onom opisanom u Primeru 2; mp 118.4-119.5 °C. 'HNJMR (aceton -#300 MHz) 755 (s, IH), 7.54 (<L1H, J=2.1 Hz), 7.39 (đd, IH, J= 2.4 Hz, i > 9.0 Hz), 7.02 (d,lH, J=9.0 Hz), 5.88 (qh-f, IH, J=72 Hz). FABHRMS m/z 329.0228 (M+H, Calc'd 329.0249). Anal.Calc'd za CuH^Cv C, 43.92; H, 1.84. Nađeno: C, 43.84; H, 1.87.
PRIMER 17
3-HuorosaKciMdchid konvertovan je u naslovljeno jedinjenje postupkom sličnom onom opisanom u Primeru 1: mp 197.7-210.1 °C. 'HNMR (aceton -#300 MHz) 7.94 (s, IH), 730 (tu, 2H), 7.1 l(m IH), 553 (qh.f, IH, J-7,2 Hz).FABHRMSm/z 263.0341 (M+H, Cj 1H$F40J Calc'd 263.0331). Anal.Calc'd za CnFL.F^Oj: C, 50.40; FL231.Nađeno:C, 50.48; H, 225. PRIMER 18
4,6-coMorosaHciMdehid konvertovan je u naslovljeno jedinjenje prostupkom sličnom onom opisanom u Primeru 1: mp190.1-1912°C. lH NMR (aceton -cV300MHz) 8.01 (s, IH),13,(bs,lH), 7.16(bs, IH), 5,94 (qm, IH, J-7,2 Hz). FABHRMS m/z 3125636 (M+H, Calc'd 312.9646). Anal.Calc'd za CnHsCl2F,03: C, 4220; H, 1.61.Nađeno: C,4227; H, 1.56.
PRIMER 19
3,4-dihlorofenol konvertovan je u naslovljeno jedinjenje postupkom sličnom onom opisanom u Primeru 2: mp 219.5-220.9 "C.<l>H NMR (aceton~ d}/300 MHz) 7.94 (s, IH), 7.51 (d,lH, > 8.4 Hz), 7.34(d, IH, > 8.4 Hz), 6.02 (q „.,, IH, >7,2Hz). FABHRMS m/z 3185709 (M+Li, CnH,Cl2FjO, Calc'd 3185728). Anal. Calc'd za CjjHjClaFjO,: C, 4220; H, 1.61.Nađeno: C, 42.15; H, 1.68. PRIMER 20
2,4-diludroksfo jc alkilovaii da bi sc pripremio 4-(l-metiletiloksi)sa^ Ovaj sabcilaldcbid sc konvertuje u naslovljeno jedinjenje postupkom sličnom onom opisanom u Primeru 1: mp 161-163 °C.
'HNMR (CD3OD/300MHz) 7.73 (s, IH), 721 (d, IH,/=8.5 Hz), 6.57 (đd, IH,/»8.5, 22 Hz). FABHRMS m/z 301.0688 (M-H<+>,CuHl2F304zafctcva 301.0687) 279.0036). Anal.Calc'd za C11H13FJ04: C, 55.63; H.4.34. Nađeno: C,55.72; H, 4.34.
PRIMER 21
2-fcnilfenol konvertovan je u naslovljeno jedinjenje postupkom sličnom onom opisanom uPrimeru 2; mp 171.6-175.0 °C.<l>H NMR (aceton- ds/300MHz) 7.95 (s, IH), 7.46 (m, 7H>, 7.18(t, IH, /- 7.5 Hz), 5.81 (q M, IH,7=72Hz). FABHRMS ra/z 327.0816 (M+Li, Calc'd 327.0820). Anal. Calc'd za Cl7H„FjO,: C, 63.76; H, 3.46. Nađeno: C, 63.52; H, 3:55. PRIMER 22
2,3-dimetflfcn.ol konvertovan je u naslovljeno jedinjenje postupkom sličnom onom opisanom u Primeru 2: mp 2452-247.3 °C. 'h NMR (aceton-*/, /300 MHz) 7.83 (s, IH), 7.17 (d,lH, 7=7.8 Hz), 6.89 (đ, IH, 7= 7.8 Hz), 5.82 (q „.„ IH,7=75Hz), 2.30 (s, 3H), 2,17 (s, 3H). Anal. Calc'd za CuH„F3Oj+ 1.56% HjO: C, 56.46; H, 4.18.Nađeno: C, 56.46; H, 4.15.
PRIMER 23
3,5-di- toc>butibaHcilaldchid konvertovan jc u naslovljeno jedinjenje postupkom sličnom onom opisanom u Primeru 1: mp 171.6-175.0 °c.<*>H NMR (aceton-^ 300 MHz) 7.65 (s, IH), 734 (d,lH, * 2A Hz), 7.15 (đ, IH, > 2.4 Hz), 6.02 (q m, IH, 7-72 Hz). FABHRMS m/z 363.1743 (M+Li Calc'd 363.1759). Anal. Calc'd za C15H„BrF,Cy. C, 64.03; H, 6.50. Nađeno :C, 64.13; H, 6.49.PRIMER 24
Korak 1: Izrada 2- bidroksi- 5- jodobcnzil alkohola.
Rastvor 5-jođosahcilnc kiseline (25.0 g, 94.6 mmol) u tetramćrofuranu (500 mL) ohladi sc do 0 °C. Uz snažno mućkanje, dodat je, kap po kap, kompleks boran-meth sulfida (15,1 mL 10 M-og rastvora, 151.0 mmol), duže od 0.25 sati. Rastvor jc zagrejan do sobne temperature i potom grejan pod refluksom tokom 4 sata. U toku refluksa obrazuje se beh talog. Rastvor jc ohlađen na sobnu temperaturu i dodala je 10% vodena hiđrohlorna kisebna (100 mL) preko 15 min, rastvor je meSan na sobnoj temperaturi 2 sata. Prccipitat jc rastvoren i rastvarač ukoncentrisanin vacuodo zapremine od otprilike 200 mL. Rastvor je sipan u etil acetat (300 mL) i opran vodom (2 x 200 mL), zasićeni m natrijum bikarbonatom (2 x 200 mL) i zasićenim amonijum hloridom (2 x 200 mL). Organski sloj je osušen nad natrijum sulfatom i ukoncentrisanin vacuo.2-hidroksi-5-jodobcnzh alkohol izolovan jc u vidu bele čvrste mase (21.3 g, 85.2 mmol) iz heksana. (90 % prinos): mp 105-110 °C. 'HNMR (CDCl, /300 MHz)821 (s,IH), 730-733 (M, 2H), 6.57 (d, IH, >83 Hz), 457 (bs, IH), 4.62 (s, 2H). ETHRMS ra/z-2495492 (M+, Calc'd
249.9491).
Korak 2: Izrada 2- bioToksi- 5- jodobcnzaldehida.
U mcs*an rastvor 2-Hdroksi-5-jodobcnzil alkohola (43.5 g, 174.0 mmol) u acetonu (700 mL) dodato je 85% aktiviranog mangan(IV)oksida (5 mikrona, 50 g, 494.0 mmol ) i rastvor jc mešan na sobnoj temperaturi 16 sati. Mangan oksid jc uklonjen fhtracijom kroz dijatomejsku zemlju, a filtrat ukoncentrisanin vacuo.Proizvod je prečišćen fleš silika bromatografijom (0-20 % etil acetat u beksanima). 2-ludroksi-5-jodobenzaldcbid je dobijen kao zelenkasto-žuta čvrsta masa (24.3 g, 58% ). Mala koheina 2-bidroksi-5-jodobcnzaldcbida jc rekristausana iz mctanol/vodc da bi sc dobio anabtički uzorak, a ostatak jedinjcnja je korišćen bez daljeg prečišćavanja: mp 99-101 °C. 'HNMR (CDCl, /300 MHz) 9.83 (s,lH), 7.79 (d, IH, J-22 Hz), 7.77 (dd,lH, >8.7 Hz, J-22 Hz), 6.81 (đ,lH, J=8.7 Hz). ESHRMS 246.9229 (M-H Calc'd246.9256).
Korak 3: Izrada etil 6-iodo-2-trifluoromctil-2H-1 -bcnzopiran-3-karboksilata.
Smeša 5-jodosabcilaldchida (16.2 g, 65.3 mmol), etil 4,4,4-triflourokrotonata (22.4 g, 133 mmol) i trietilamina (50 mL, 395 mmol) se sjedini, meša na 70 °C 8 b i zatim, zagreva na refluksu tokom 48 b. Rastvor sc izlije u etil acetat (300 mL) i opere sa lN-om bidroblornom kiselinom (3 x 200 mL). Vodeni slojevi se sjedine i ekstrahuju etil acetatom (1 x 100 mL). Sjedinjeni cnl acetatni ekstrakti su oprani zasićenim amomjum hloridom (2 x 200 mL), osušeni nad magnezijum sulfatom i ukoncentrisaniin vacuodajući tamno crveno ulje. To ulje jc prečišćeno fleš bromatografijom koristeći etil acetat-heksane (3:7) pri čemu se dobilo crveno ulje. Klristabzacijom ovog ulja iz beksana dobija se naslovljeno jedinjenje u vidu svetio crvenih kristala (8.3 g, 31%): mp 105-106 °C. 'hNMR (CDCl, /300 MHz) 7.63 (s,lH), 7.58 (dd, 2H, J-8.6, J-2.1 Hz, 7.54 (ttlH, J-2.1 Hz), 6.77 (d,lH, J-8.6 Hz), 5.70 (q,lH, J-6.7 Hz), 420-4.38 (m 2H), 1.35 (t, 3H, J=72 Hz). ESHRMS 415.9926 (M+NH«<+>Calc'd 396.9746)
Korak 4: Izrada ć-iodo^-ftrifluoromc^
kiseline.
Hidroliza csira (Korak 3), upotrebom postupka sličnog onom u Primeru 1,Koraku 2, daje karboksilnu kiselinu: mp 168-170 °C. *H NMR (CD3OD /300 MHz) 7.57 (s,lH), 7.70 (đ, IH, 1- 22. Hz), 7.64 (đđ,-lH, >8.5,22Hz), 6.79 (d,lH, J-8.5 Hz) 5.78 (q, IH, J=7.0 Hz). ESHRMSm/ z368.9222 ( Calc'dzaM-H 368.9235). Anal. Calc'd za ChHjFjJO,: C, 35.70; H, 1.63. Nađeno C, 35.67; H, 1.63.
PRIMER 25
3-(l-mctilctil)fcnol konvertuje se u naslovljeno jedinjenje procedurom sbčnom onoj opisanoj u Primeru 2: mp 1583-159.7 °c.<l>HNMR(aceton-^/300MHz) 7.86 (s,lH), 737 (d, IH, J-7.8 Hz), 7.00 (d,lH, >7.8 Hz), 6.91 (a, IH), 5.78 (q, IH, J-6? Hz), 2.93 (m, IH), 124 (d, 6H, >6.9Hz). FABLRMSm/ z 287(M+H). Anal. Calc'đza CHHi,F,0, : C, 58.74; H, 458. Nađeno; C, 5737; H, 4.49.
PRIMER 26
3-fcnilfcnol konvertovan je n naslovljeno jedinjenje procedurom sličnom onoj opisanoj u Primeru 2: mp 209.4-211.7 °C. JH NMR (aceton-*/,/300 MHz) 754 OUH), 7.74 (m, 2H), 7.47 (m, 5H), 733 (a, IH), 5.86 (q, IH, >72 Hz). FABLRMSni/žr321 (M+H). Anal. Calc'dza C17HnF,03 : C, 63.76; H, 3.46. Nađeno: C, 64.17; H, 3.61.
PRIMER 27
4-hloro-3 -crtufcnol konvertovan je u naslovljeno jedinjenje procedurom sličnom onoj opisanoj u Primeru 2: mp 170.7-172.1 "C.<*>H NMR (CDCI} /300MHz) 7.78 (s, IH), 726 (s, IH), 6.90 (s, IH), 5.67 (q, IH, >65 Hz), 2.73 (q, 2H, J-7.8 Hz), 124 (t, 3H, J=7.8 Hz). FABLRMSm/ z307 (M+H). Anal. Calc'dza CuHjoFjO, : C, 5052; H, 329.Nađeno: C, 51.00; H, 3.33.
PRIMER 23
2-ctilfcnol sc konvcrtujc u naslovljeno jedinjenje procedurom sličnom onoj opisanoj u Primeru 2: mp 185.4-186.8 °C. *H NMR (aceton-</tf /300 MHz) 7.85 (s, IH), 758 (d, 2H,J-7.5Hz), 7.00 (t,lH, J-7.5 Hz), 5.84 (q, IH, J-75 Hz), 2.65 (rn,
2H), 1.18 (t, 3H, J=7.5 Hz). FABLRMSm/z273 (M+H). Anal. Calc'd za Ci3HnF3Cy. C,
5736; H, 4.07. Nađeno: C, 57.15; H, 4.11.
PRIMER 25
8- etil -2- (trifluorometil) 2H-1- benzopiran -3- karboksibia kisebna (Primer 28) (0.68 g, 2.5 mmol) rastvorena je u trkieulfosfatu (5 mL) i tretirana sulfuril hloridom (0,35 g, 2.62 mmol) na 0 °C. Posle meSanja na 0 °C tokom 45 minuta i 1-og sata na sobnoj temperaturi, reaktant jc razblažen bladnom vodom (15 mL). Nastala uljana smeša ekstrabuje se heksani/eul acetatom. Organska faza je oprana slanim rastvorom, osušena i ukoncentrisanain vacuo,pri čemu se dobija naslovljeno jedinjenje u vidu čvrste mase (0.9 g, 117 %): mp 1972-199.1 °C. 'H NMR (aceton-rf, /300 MHz) 7.86(a,lH),738(d,IH,J-2.7 Hz),730(d,lH, J-2.4Hz),5.88 (q, IH,J-75Hz),2.65(m, 2H), 1.19(t, 3H,J=7.5Hz). FABLRMSm/ z307 (M+H).Anal. Calc'd zaC^HioClF, O,:O50.92; H, 359. Nađeno:C,51.00;H, 353.PRIMER 30
7- fenil -2- (trifluorometil) -2H-1- benzopiran -3- karboksibia kisebna (Primer 26) konvcrtujc sc u naslovljeno jedinjenje procedurom sličnom onoj opisanoj u Primeru 29: mp 185.3-187.8<S>C.<*>H NMR (aceton-/300 MHz) 7.94 (s,lH), 7.68 (b, IH), 7.47 (ra, 5H), 7.06 (a, IH), 5.87 (q, IH,>6SHz). FABLRMSm/ z
355(M+H). Anal. Calc'dzaCi,H,0ClF,O,: C, 5756;H, 2.84.Nađeno: C, 5857; H, 3.1 L
PRIMER 31
3,4-diblorofcnol se konvcrtujc u naslovljeno jedinjenje procedurom
snenom onoj opisanoj u Primeru 2: mp 196.1-1983 °C. 'HNMR(aceton-/300
MHz) 7.90 (s, IH), 7.74 (s, IH), 7.30 (s, IH), 5.88 (q, IH, >6.9 Hz). FABLRMSm/ z314 (M+H). Anal. Calc'dza CnHjCl^FjOj: C, 4220; H, 1.61. Nađeno: C, 42.31; H, 1.65.
PRIMER 32
3,5-coMorosaHcilaldchid konvcrtujc sc u naslovljeno jedinjenje procedurom sličnom onoj opisanoj uPrimeru 11, Koraku 2 & 3: mp 212.8-216.8 °C. 'HNMR (CDClj/300 MHz) 7.77 (s, IH), 7.41 (d, IH, J-2.4 Hz), 7.18 (Ć^IH, J=22 Hz), 5.82 (q, IH, J=6.7 Hz). FABLRMSm/ z311 (M-H). FABHRMSm/ z312.9644 (M+H, Calc'd 312.9646). Anal. Calc'd za ChHjFjOA: C, 4220; H, 1.61. Nađeno: C, 4230; H, 1.71.
PRIMER 33
3,5-mbromosaHcilaldcliid sc konvcrtujc u naslovljeno jedinjenje procedurom sličnom onoj opisanoj u Primeru 1: mp 225-226 °C.<*>H NMR (CD,OD /300 MHz) 7.76 (s, IH), 7.74 (d, IH, J - 22 Hz), 7.55 (d,lH, J - 22 Hz), 5.91 (q»_7, IH, J = 72 Hz). FABHRMS ra/z 400.8648 (M+H<+>, Calc'd 400.8636) Anal. Calc'd za CnHsBrjFjO,: C, 32.87; H, 125.Nađcno: C, 33.47; H, 1.38.
PRIMER 34
4,6-drmctoksisalicilaldchid se konvertuje n naslovljeno jedinjenje procedurom sličnom onoj opisanoj u Primeru 1: n»215-217 °C.<*>H NMR(CD,OD/300MHz)755(a, IH), 6.18-620(ni, 2H),5.65(c^.,,IH,J -72 Hz),3.87 (a, IH),3.81 (s, IH). FABHRMSm/ z303.0497 (M-H<*>, Calc'd 303.0380). Anal. Calc'd za ClsH. nV, 09:C,5133; H, 3.64.Nađeno:C,51.19; H,3.71.
PRIMER 35
Korak 1. Izrada etil 6- nitro- 2-(' tirfluQromctilV2H- l-bciizo<p>han-3-karboksiiata,
Smeša 5-nitrosaHcilaldebida (4.80 g, 28.7 mmol) i etil 4,4,4-trifluorokrotonata (6.6 g, 39.4 mol) u anbidrovanom DMF-u zagrevana je do 60 °C i fretirana anbiđrovanim K^COj(3.90 g, 28.9 mol). Rastvor jc čuvan 20 sati na 60 °C, ohlađen do sobne temperature, razblažen vodom i ekstrahovan cnl acetatom. Organski ekstrakti su oprani slanom vodom, osušeni nad anHdrovanim MgS04>rhtrirani i ukoncentrisaniin vacuokako bi sc dobilo ulje. Ulje je rastvoreno u dietil etru (5 mL). Heksani se dodaju dok rastvor nc potamni. Za vreme stajanja na sobnoj temperaturi preko noći dobija sc estar u vidu žutih kristala (0.856 g, 7% prinos). Ova supstanca jc zadovoljavajuće čistoće za koriŠćenje u sledećrm koracima bez daljeg prečišćavanja, 'h NMR (CDCl, /300 MHz) 8.15-8.19 (ra, 2H), 7.74 (s, IH), 7.09 (đ, IH, 7* 8.9 Hz), 5.81 (q, IH, 7= 5.8 Hz), 429^.39 (m, 2H), 1.35 (t, 3H, 7= 6.0 Hz).
Korak 2. Izrada etil 6-amino-2-ftrifluoromctir)-2H-1 -
bcnzophan-3-karbokshata.
Estar (Korak 1) (0.345 g, 1.08 mmol) jc umešan u etanol (10.0 mL) sa 10%-nim paladijumom na uglju (15 mg) sa hiđrogenom na 1 atmosferi u trajanju od 1 sata. Katabzator jc uklonjen fhtracijom, a rastvarač jc uklonjenin vacuokako bi sc dobilo naslovljeno jedinjenje u vidu narandžasto-žute čvrste mase (0.298 g, 95%); mp 111-115 °C. 'hnmr (CD,OD /300 MHz) 7.69(s, IH), 6.69-6.74 (m, 3H), 5.65 (c^,, IH, 7- 72 Hz), 426-A37 (ra, 2H), 134 (t, 3H, 7- 7 Hz). FABHRMSm/ z288.0860 (M+H<*>, C13Hl3F,N O, zahteva 288.0847). Anal. Calc'd za CuH12F,NO,: C, 54.36; H, 421; N74.88.Nađcno: C, 54.46; H, 427; N, 4.83.
PRIMER 36
Etil 6-amino-2-(trh^uoromctil)-2H-1 -bcnzopiran-3-karbokshat (Primer 35,Korak 2) Mdrohzovan jc do karboksilnc kiseline (naslovljeno jedinjenje) procedurom sbenom onoj opisanoj u Primeru 1, Koraku 2: mp 126-133<a>C.<*>HNMR (CD,OD/300MHz) 6.81-650(m, 3H), 5.66 (qa_r, IH, /=72Hz). P^ABHRMSm/ z260.0535 (M+H<+>, CnH^jNOj zahteva 260.0534).
PRIMER 37
Etil 6-mtro-2-(trifluoromctil)-2H-1 -bcn20<p>iran-3-karbok3ilat (Primer 35,Korak 1) se mcbrolizujc do karboksilnc kisehne (naslovljeno jedinjenje) procedurom sličnom onoj opisanoj u Primeru 1, Koraku 2: mp 187-189 °C. 'h NMR (CDjOD /300 MHz) 834 (d, IH, 7- 2.6 Hz), 827 (dd, IH, /- 8.7, 2.6 Hz), 750 (s, IH), 7.09 (b, IH,/=8.7 Hz), 5.81 (c^,, IH,7= 72Hz). FJHRMSm/ z289.0177 (Ca!c'd289.0198). Anal. Calc'dza CuILJF, NOs: C , 45.69; H, 2.09; N 4.84. Nađeno: C, 45.71; H, 2.08; N 4.75.
PRIMER 38
4-Moro-2-mculfcnol se konvertuje u naslovljeno jedinjenje procedurom sličnom onoj opisanoj u Primeru 2: mp 231.9-2332 °c. lH NMR (CDClj/300 MHz) 7.76 (s, IH), 7.19 (d, IH,J-1.8 Hz), 7.09 (đ, IH, 7- 2.4 Hz), 5.72 (q, IH, 7= 65 Hz), 224 (s, 3H). 15F NMR (CDCl, /2S2Mhz) -792 (d, 7= 65 Hz). FABLRMSm/ z299 (M+Li). FABHRMSm/ z293.0196 (M+H, Calc'd293.0192). Anal. Calc'dza CiaH,ClF,0,: C, 4925; H, 2.76.Nađeno: C, 4937; H, 2.86.
PRIMER 39
2-hloro-4-mctilfcnol sc konvcrtujc u naslovljeno jedinjenje procedurom sličnom onoj opisanoj u Primeru 2; mp 226.4-227.4 °C.<l>H NMR (CDCl, /300 MHz) 7.79 (s, IH), 723 (đ, IH, 7- 1.4 Hz), 657 (d, IH, 7-1.4 Hz), 5.77 (q, IH, 7= 6.8 Hz), 229 (s, 3H).<1S>F NMR (CDCl,/282 MHz)- 79.1 (d, /=73Hz). FABLRMSm/ z291 (M-H). FJHRMS m/ z 292.0118 (M+, CuH8ClF,0, Calc'd 292.0114).
PRIMER 40
2-hloro-4-mctoksifenol sc konvertujc u naslovljeno jedinjenje procedurom sličnom onoj opisanoj u Primeru 2; mp 2045-206.9 °C.<l>H NMR (CDCl, /300 MHz) 7.78 (s, IH), 658 (d, IH, 7= 2.8 Hz), 6.71 (d, IH, 7- 2.8 Hz), 5.74 (q, IH, 7- 65 Hz), 3.79 (s, 3H). FABLRMSm/ z 326(M4NH,). FJHRMSm/ z308,0053 (M+ Calc'd 308.0063). Anal. Calc'd z* CjjHjClFjO,: C, 46.70; H, 2.61. Nađeno: C, 46.60; H, 2.68.PRIMER 41
2,4-difluorofcnol sc konvcrtujc u naslovljeno jedinjenje procedurom sličnom onoj opisanoj u Primeru 2: mp 207-211 °C.<*>HNMR (CDCl,) 7.63 (s, IH), 6.89-6.72 (m,2H), 5.69 (q, IH, 7- 6.7 Hz). Anal Calc'd za C^HjOjFj: C, 47.16; H,1.80. Nađeno:C,4728;H, 1.87.
PRIMER 42
4-bromo-2-hlorofen.ol sc korrvcrtujc u naslovljeno jedinjenje procedurom snenom onoj opisanoj u Primeru 2: mp 220.7-221.7 °C. 'h NMR (CDCl,) 758(a,IH), 7.44 (d, IH,/-25 Hz), 722 (d, IH,/- 25Hz), 5.74 (q, IH, /-6.8 Hz), Anal Calc'dzaCuHsOjFjBrCl: C, 3656; H, 1.41.Nađeno: C, 37.03; H, 1.44.PRIMER 43
2-bromo-4-fluorofenol sc konvcrtujc u naslovljeno jedinjenje procedurom, sličnom onoj opisanoj u Primeru 2: mp >300<a>C.<*>H NMR (CDC13) 758 (s, IH), 722 (dd, IH, / - 6.3, 3 Hz), 6.88 (dd, IH, 7-6.1, 3.1 Hz), 5.72 (q, IH, 7-6.7 Hz). Anal Calc'dza CnH30,F4Br: C, 38.74; H, 1.48.Nađeno: C, 38.82; H, 156.
PRIMER 44
2-bTomo-4-mctilfenol sc konvertuje u naslovljeno jedinjenje procedurom sličnom onoj opisanoj u Primeru 2: mp 237-238 °C. 'h NMR(CDCl,) 759 (a, IH), 727 (m, IH), 631 (d, IH, 7-1.4 Hz), 5.69 (q, IH, 7- 6.9 Hz), 220 (s, 3H). Anal Calc'd za CnHjO,F,Br: C, 42.76; H, 239. Nađeno: C, 4334; H, 256.PRIMER 45
2-bromo-5-fluorofcnol sc konvcrtujc u naslovljeno jedinjenje procedurom sličnom onoj opisanoj u Primeru 2: mp221.7-2233"c.<l>H NMR (CDCl,) 7.81 (a, IH), 738 (dd, IH, 7- 73,5.8 Hz), 6.58 (t, IH, /- 8.9 Hz), 5.71 (q, IH, 7= 6,7 Hz). Anal. Calc'd za,CnH30,F4Br : C, 38.74; H, 1.48. Nađeno: C, 38.70; H, 1.54.
PRIMER 46
4~Moro-2-lfuoTofcnol se konvermje n naslovljeno jedinjenje procedurom sličnom onoj opisanoj u Primeru 2: mp 190.8-193.0 °C.<*>H NMR (CDCl, /300MHz) 7.77(a, IH), 7.19(dodd,IH, 7-2.2 i 9.7 Hz), 7.07(t,IH,7-1.8Hz), 5.76 (q, IH, 7- 6.7 Hz). FABLRMSm/ z295 (M-H).FJHRMSm/ z 295.9876(M+
Calc'd295.9863). Anal Calc'dza CB^C^O,: C, 4454; H, 1.70. Nađeno: C, 44.36;
H.1.85.
PRIMER 47
4-bromo-2-mdoksisaHciMdchid sc konvcrtujc u naslovljeno jedinjenje procedurom sličnom onoj opisanoj u Primeru 2: mp dcc. na244 °C. ^NMR (CDjOD/300MHz) 7.71 (s, IH), 7.18 (d, IH, /-22Hz), 7.11 (d, IH, /-22Hz), 5.77 (qH_r, IH, 7=<7>5 Hz),3.84 (s, 3H). FABLRMSm/z 351(m-H). Anal Calc'd
za CaHgBrFjOs: C, 40.82; H, 228. Nađeno: C, 40.83; H, 230.
PRIMER 48
4-(tf/^đietilammo)sau^ sc konvcrtujc u naslovljeno jedinjenje procedurom sličnom onoj opisanoj u Primeru 1: rap 214.4-215.4 °c.
'hNMR (CDjOD/300MHz) 7.67 (», IH), 7.06 (d, IH,J-8.6 Hz), 6.34 (dd, IH,J-8.6, 2.3 Hz), 5.60 (qH-f. IH, /=12.Hz), 3.38 (q, 4H,J=7.1 Hz), 1.16 (t, 6H, /» 7.1 Hz). ESLRMS za/z-316 (M+H). FABHRMSm/ z316.1145 (M +H, Calc'd 316.1161) Anal. Calc'dza Cl5HlsFjNCy. C, 57.14; H, 5.11; N, 4.44. Nađeno: C, 57.14; H, 5.08; N, 4.44.
PRIMER 43
Korak 1. Izrada etil 6-Moro3ulfonil-2-t[iunorometil-2H-1 -V><g>r>7:o<p>iran-3-
karboksilata.
Hlorosulfonska kiselina (50.0 mL) jc ohlađena na 15 °C i dodat je etil 2-trifluoromctil-2H-1 -bcnzopiran-3-karboksilat (Primer 10, Korak 2) (6.21 g, 22.83 mmol). Posle mešanja na -15 °C u toku 1 sata, rastvor jc zagrejan đo sobne temperature i mešan 16 satL Rastvor jc dodat, kap po kap, na led (500 mL) uz snažno meSanjc i ekstrabovan je dietiletrom (2 x 250 mL). Etarski slojevi su sjedinjeni, oprani vodom (2 x 250 mL), zasićenim natrij nm bikarbonatom (2 x 250 mL) i slanom vodom (2 x 250 mL). Dodati su bcksani (50 mL) i rastvor jc sušen nad natrijum sulfatom. Rastvarač jc uklonjenin vacuokako bi sc dobio estar u vidu žute čvrste mase (7.41 g, 87%); mp 972-98.4 °C.<l>HNMR (CDCl,, 300 MHz) 7.97 (dd,lH, J-8.6, 22 Hz), 7.92 (d, IH, J- 22 Hz), 7.73 (s, IH), 7.17 (d, IH, J=22 Hz), 5.82 (<k_r, IH, J=72 Hz), 428-4.39 (m, 2H), 1.35 (t, 3H, J-7.0 Hz). FABLRMSm/ z376(M+Ll<*>).
Korak 2. Izrada etil 6~\[ ( fenibnetil) amino) sulfonil |- 2- trifluorometil- 2H-1 - benzopiran- 3- karboksilata.
Sulfonil hlorid iz Koraka 1 (451.0 mg, 1.22 mmol) i bcnzilamiri (600 mg, 5.62 mmol) umešani su u dictil etar (25 mL) za 1 sat na sobnoj temperaturi. Rastvor je opran 1 N-om HC1 (2 x 25 mL), zasićenim natrijum bikarbonatom (2 x 25 mL) i slanom vodom (2 x 25 mL ). Rastvor jc sušen nad natrijum sulfatom i sušen jein vacuo.Aminosulfonil je dobijen kristalizacijom iz heksana (431 mg, 84%): mp 1282-131.9 °C.<l>H NMR (CDCl,, 300 MHz) 7.76 (dd,lH, >8.4,22Hz), 7.70 (d, IH, J=22 Hz), 7.67 (s, IH), 7.12-7.30 (m, 5H), 7.05 (đ, IH, >8.4 Hz), 5.78 (c^, IH, J=72 Hz), 4.68 (ni, 2H), 4.19-4.32 ( m, 2H), 1.37 (t, 3H, J=7.0 Hz). FABLRMSm/ z 442(M+H4). FABHRMSm/ z442.0936(M<+>H<+>, CjoH^jNOjS Calc'd 442.0916).
Korak 3. Izrada 6- f [ ( fenilmebl) a mino ] sulfonil | - 2- trifluorometil -2H-1-benzopiran- 3- karboksune kiseline.
Kisebna jc konvertovana iz estra (korak 2) metodom sbčnom onoj opisanoj u Primeru 1, korak 2: mp 2233-224.4 °C<l>H NMR (CD,OD/300 MHz) 7.31-7.80 (m, 3H), 7.15-725 (ra, 5H), 7.06 (d, IH, J=8.3 Hz), 5.87 (<&_„ IH, J=72 Hz), 4.11 (s, 2H). FABLRMSm/ z420 (M+Li<4>). FABHRMSm/ z414.0589 (M+H<*>Calc'd 414.0623). Anal. Calc'dza C18H14F,N05S: C, 5230; H, 3.41; N, 339. Nađeno: C, 5.16; H, 3.44; N, 332.
PRIMER 50
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno procedurom sEcnom onoj opisanoj u Primeru 49: ntp 2012-2025 °C. *H NMR (CDjOD/300 MHz) 7.90 (s IH), 7.82 (d, IH,>22Hz), 7.76 (dd, IH,J=8.6,22Hz),7.19 (d, IH, J=8.6 Hz), 551 (q n.r, IH, J-75 Hz), 2,70 (s, 6H). FABLRMS m/ z 352 (M+H4). FABHRMSm/ z352.0466 (M+H<+>, Calc'd 352.0467). Anal. Calc'd za C,3HuF,N03S: C, 44.45; H, 3.44; N, 3.99. Nađeno: C, 4.42; H, 3.45; N, 356.
PRIMER 51
"Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno procedurom sličnom onoj opisanoj u Primeru 49: mp 187.9-189.8<B>C.<l>HNMR (CDjOD /300 MHz) 7.58-7.88 (m, 3H), 7.12 (đ, /= 8.3 Hz), 5.87 (q „_„ IH,7=72Hz). FABLRMSm/ z324 (M+H<*>). FABHRMSm/ z324.0156 (M+H<+>, Calc'd 324.0154). Anal. Calc'd za CuHjF^TOsS<*>0.74 HjO: C, 3926; H, 2.84; N, 4.16. Nađeno: C, 39.33; H, 2.82; N, 4.11.
PRIMER 52
Naslovljeno jedinjenje jc pripremljeno procedurom snenom onoj
opisanoj u Primeru 49: mp 207.6-208.6 °C. 'hnmr (CDjOD/300 MHz) 7.83-7.97
(m, 3H), 7.19 (d, IH,/-85 Hz), 5.91 (<q ^ IH, /-72Hz), 3.11 («, 3H). FABLRMS
m/ z ^ 9(M+H<4>). FABHRMSm/ z338.0331 <M+H<+>, Calc'd 338.0310). Anal Calc'dza
C^Hj ^jNOjS: C, 42.73; H, 2.99; N, 4.15. Nađeno: C, 42.91; H, 3.06; N, 4.04.
PRIMER 53
Naslovljeno jedinjenje jc pripremljeno procedurom sličnom onoj opisanoj u Primeru 49: mp 2152-219.3 °C.<*>H NMR (CD,OD/300 MHz) 7.88 (S, IH), 7.81 (d, IH, 7= 22 Hz), 7.74 (dd, IH,7=8.6, 22Hz), 5.90 (q „.„ IH,7=72 Hz),3.70 (m, 4H), 254-2.97 (ni, 4H). FABLRMSm/ z394 (M+H<*>). FABHRMSm/ z394.0567 (M+H<+>, C^H^jNOjS Calc'd 394.0572).
PRIMER 54
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno procedurom sličnom onoj opisanoj u Primeru 49: mp 2293-2335 "C.<*>H NMR (CD,OD/300 MHz) 7.82-7.87 (m, 3H) 7.12 (d, IH, J - 8.6 Hz), 5.87 (q ?, IH, J - 72 Hz), 1.18 (s, 9H). FABLRMSm/ z380(M+H<4>). Anal. Calc'dza Cj^i^NC-jS: C, 47.49; H, 425; N, 3.69. Nađeno: C, 47.95; H, 4.48; N, 355.
PRIMER 55
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno procedurom sličnom onoj opisanoj u Primeru 49: mp 190.6-192.4 °C.<:>K NMR (CDjOD/300 MHz) 7.77-7.34 (m, 3H), 7.13 (d, IH, J = 8.4 Hz), 5.86 (q „_„ IH, 7=72 Hz), 2.64 (d, 2H, / = 6.8 Hz), 1.66 (sept, IH, / - 6.6 Hz), 0.84 (d, 6H, /- 6.6 Hz). FABLRMSm/ z380 (M+H<4>). Anal. Calc'dza Cl3Hl(}FjN03S: C, 47.49; H, 425; N, 3.69. Nađeno: C, 47.61; H, 3.34; N, 3.55.
PRIMER 56
Korak 1. Izrada 6- Morosulfonil- 2-( trimiorometil>)
- 2H- 1 - benzopiran- 3 - karbokshhe kiseline.
Hlorosulfonskoj kisebni ( 50.0 mL) ohlađenoj na -15 °C dodata je 2-(trifluoromctil)-2H-1 -bcnzopiran-3-karboksibia kisclina (Primer 10) (4.0 g, 16.7 mmol). Posle jcdnoČasovnog mcSanja na -15 °C, rastvor je zagrejan do sobne temperature i mešan 16 sati. Nastali rastvor dodavan je, kap po kap, preko leda (100 mL) sa dve dictil etarske (2 x 75 mL) ekstrakcije. Dieth etarski slojevi su sjedinjeni, oprani vodom (2x75 mL) i slanom vodom (2 x 75 mL, osušeni nad natrijum sulfatom i ukoncentrisaniin vacuo.Nastale čvrste mase su usitnjene sa heksan-etil acetatom (9:1, 100 mL). 6-Morosulfonh-2-trifmoromcth-2H 1 -bcnzopiran-3 -karboksilna kisebna je izolovana u vidu bele čvrste mase: nm 169-174. 'h NMR (CDjOD/300 MHz) 8.18 (d, IH, J- 2.7 Hz), 8.06 (dd, IH, J-8.7, 2.7 Hz), 753 (s, IH), 728 (d,lH, J-8.7 Hz), 6.00 folH, > 6.6 Hz). FJHRMSm/z324.9977<M+, Calcd 324.9994).
Korak 2. Izrada 6- mGtusulfooil- 2-( trifl^
bcnzopiran-3-karboksilnc kiseline.
Žitka masa mtermedijera Morosulfonha (Primer 49,Korak 1) (493 mg, 1.44 mmol), natrijum bikarbonata (362 mg, 4.32 mmol) i natrijum bisul&ta (181 mg, 1.44 mmol) u vodi (1.5 mL) zagrerjana jc do 60 °C za 1.5 b, posle čega je dodata bromosirćetna kisebna (212 mg, 1.55 mmol). Nastala suspenzija je zagrevana do refluksa, posle čega je dodat rastvor natrijum bidroksida (50% NaOH rastvor, 0.10 mL ) i voda (3.0 mL). Rastvor jc izložen rcfluksu tokom 8 sati, ohlađen do sobne temperature i zakišeljcn do pH 1 1 N-om vodenom hidrohlornom kiselinom. Rastvor je ekstrahovan etil acetatom (2 x 25 mL). Sjedinjeni etil acetatni slojevi su oprani 1 N-om vodenom bidrohlornom kiselinom (2 x 25 mL), vodom (2 x 25 mL) i slanom vodom (2 x 25 mL), osušeni nad natrijum sulfatom, mtrirani i ukoncentrisaniin vacuopri čemu sc dobija naslovljeno jedinjenje u vidu gotove bele čvrste mase. (231 mg, 50% prinos): mp 208.3-212.4 °C.<*>H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.97(d, IH, 22Hz), 7.91 (IH, dd, J-8.7, 2 2 Hz), 7.19 (d, IH, J-8.7 Hz), 5.91 (q».r, IH, J -12Hz), 3.11 (s, IH) HRLRMSm/ zl2l(M-H) FABLRMSm/ z321 (M-H). Anal Calc'dza C11H9F,05S<*>0.61 FLO: C, 4326; H, 3.09. Nađeno: C, 4324; H, 3.09.
PRIMER 57
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno procedurom sličnom onoi opisanoj u Primeru 49: top 167.0-173.8 °C. 'HNMR (CDjOD/300 MHz) 7.78 (s, IH), 7.72 (d, IH, /= 2.0 Hz), 7.64 (d, IH, / = 2.0). 7.44(<g>,1H), 7.15-723 (m, 5H), 6.01 (qH_F, IH,J-72Hz), 4.08-4.15 (ni, 2H). FABLRMSm/z454 (M+Li<4>). Anal. Calc'd za CieHuClFjNOjS: C, 4828; H, 2.93; N, 3.13. Nađeno: C, xx; H, xx; N, xx.
PRIMER 58
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno procedurom sličnom onoj opisanoj u Primeru 49; nm 238-240 °C.<l>H NMR (CD,OD/300 MHz) 7.88 (s,lH), 7.85 (d,lH, /=■2J2 Hz),7.79 (dd, IH, /=8.5, 22), 7.14 (d, IH,J-8.5 Hz), 5.88 (c*.,, IH,/- 7J2Hz), 324 (q, 2H, /- 73 Hz), 1.11 (t, 3H, /-73Hz). FABHRMSm/ z380.0763 (M+H<+>, Calc'd 380.0780). Anal. Calc'dza C13HiaFjN04S: C 47.49; H, 425; H, 3.69. Nađeno: C,47.62; H, 430; N, 3.72.
PRIMER 59
Korak 1, Izrada etil 6- fenikcetil- 2- trirluorometa^^
benzopiran- 3- karboksilata.
2-trifluorornctil-2H-1 -benzopiran-3-karboksilna kisebna (Primer 10)
(1.32 g, 4.85 mmol) je ohlađena do 0 °C u đihlormetanu (50 mL). Dodat jc alumimjum hlorid (2.58 g/ 19.5 mmol) i nastao je tamno crveni rastvor. Rastvor fenilaceth hlorida (1.8 g, 12.1 mmol) u dihlormetann (10.0 mL) dodavan je, kap po kap, preko 40 minuta. Rastvor je zagrejan do sobne temperature i mešan 16 sati. Rastvor je sipan na led (200 mL) i ekstrahovan dieth etrom (2 x 100 mL). Dieth ctarski slojevi su sjedinjeni, ekstrahovani vodom (1 x 100 mL), 1 N-om HC1 (2 x 100 mL) i zasićenim natrijum bikarbonatom (3 x 100 mL). Dodati su beksani (20 mL) i rastvor jc ekstrahovan slanim rastvorom (1 x 100 mL). Rastvor je osušen nad natrijum sulfatom, a rastvarač jc uklonjenin vacuo.Grubi estar jc pročišćen bromatografijom preko sihkatnog gela (sa etil acetatom kao cluansom ) kako bi se dobio estar, koji jc kristahsan iz dictil etar/heksana (830 mg, 44% ); mp 1362-138.0 °C. *HNMR (CDClj/300 MHz) 758 (dd, 2H, /- 8.4,2.0 Hz), 7.90 (d, IH, / - 2.0 Hz), 729 (s, IH), 722-738 (m, 5H), 7.02 (d, IH,/-8.4), 5.75 (q„_r, IH, /-72Hz), 425-4.40 (ra, 2H), 421 (a, 2H), 134 (t, 3H, J- 7.0 Hz). FABLRMSm/ z391
(M+H<*>).
Korak 2. Izrada 6- fcmikccm- 2- tirfluoromem- 2H
kiseline.
Kiselina se konvcrtujc iz estra (Korak 1) metodom sličnom onoj opisanoj u Primeru 1, korak 2: mp 159.0-164.0 °C.<*>H NMR (CDj OD/300 MHz) 8.04-8.16 (ra, 3H), 7.87 (s, IH), 7.05-7.30 (m, 5H), 5.86 (c^,, IH,/= 72 Hz),4.31 (s, 2H). FABLRMSm/ z363 (M+H<*>). Anal Calc'd za ClsH13FjO4<*>029 HjO: C, 62.08; H, 3.73. Nađeno: C,62.04; H, 4.03.
PRIMER 60
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno procedurom sličnom onoj opisanojuPrimeru 59: mp 198-200 °C.<l>H NMR (CDjOD/300 MHz) 7.98-8.06 (m, 2H), 7.88 (a, IH), 7.07 (d, IH, /-SSHz), 5.86 (c^.,, IH, /- 72 Hz), 2.88 (b, 2H), 1.05 (a, 9H). FABHRMSm/ z343.1175 (M+H*, C„HuFj04 zahteva 343.1157). Anal. Calc'dza CnHi7F,04: C, 59.65; H, 5.01. Nađeno: C, 59.70; H, 457.
PRIMER 61
Korak 1; Izrada etil 7-mctoksi-2-trifluoromc^
- 2H- 3 - karboksilata,
4-metoksisabchaldchid (2.38 g, 15.64 mmol), K^ CO^ (2.16 g, 15.64 mmol) i etil 4,4,4-trifluorokrotonat (2.8 mL, 3.16 g, 18.77 mmol) su<*>rastvorem u DMF-u (10 mL). Reaktant jc mešan na sobnoj temperaturi tokom 24 sata, razblažen vodom i ekstrahovan Et^O-om. Sjedinjene E^O faze su oprane vodom, osušene nad MgS04, fhtrirane i ukoncentrisanein vacuo,dajući ulje. Trituracija sa hcksanhna izazvala jc kristahzaciju. Sakupljanje čvrste mase vakuum fhtracijom proizvodi estar u vidu svetio braon kristalne čvrste mase (1.80 g, 38%): mp 78-80 °C.<*>H NMR (CDCl3/300 MHz) 5 7.69 (s, IH), 7.14 (d, IH, 7= 8.1 Hz), 6.59-6.50 (m, 2H), 5.68 (q, IH, 7= 7.1 Hz), 4.39-424 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 134 (t, 3H, 7-73Hz). FABLRMSm/ z303 (M+H). FABHRMSza/2-303.0849 (M+H Calc'd 303.0844). Anal. Calc'd za Cl4H„F,Cv C, 55.63; H, 4.34. Nađeno: C, 55.47; H, 4JI.
Korak 2. Izrada ehl 6.8-dWoro-7-mctoksi-2-tirfluoromcm-ber^opiran-2H
3-karboksilata.
Gas hlora (u višku) dodavan je mešanom rastvoru estra (Korak 1)
(1.35 g, 4.47 mmol) uHOAc (30 mL) sve dok sc održava žuta boja. Posle 20
minuta, reaktant je izložen azotu, Sto je prouzrokovalo pojavu slabog obojenja. Uz snažno mešanje ovom rastvoru jc dodat cink (0,86 g, 13.40 mmol). Posle 45 minuta, dodato jc još cinka ( 0.86 g , 13.40 mmol) i reakcija jc mcŠana tokom noći. Sirova smeša jc razblažena EtOH-om i fntrirana preko dijatomejske zemlje. Filtrat sc koncentrišein vacuodajući kristalnu masu. Ova čvrsta masa rastvorena jc u EtOAc, oprana jc 2 N-om HC1, slanom vođom, osušena nad MgS04, filtrirana i ukoncentrisanain vacuodajući ulje. Ulje je rastvoreno u minimumu izooktana, izazivajući kristalizaciju. Vakuumskom kristalizacijom suspenzije dobijaju se potamnele ighce (1.078 g), koje su rekristabzovane iz izooktana dajući dibloro estar u vidu tamnih kristala (0.71 g, 43%) povoljne čistoće za korišćenje u sledećem koraku: mp 113.3-115.1°C.<l>HNMR (accton-oV300 MHz) 7.88 (s, IH), 7.63 (s, IH), 6.02 (q, lfL/= 6.8 Hz), 4.38-422 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.31 (t, 3H,J=7.1 Hz).<I9>F NMR (accton-<V282 MHz) - 80.00 (đ, /- 72 Hz).
Korak 3: Izrada 6,8-dihloro-7-mctoksi-2-trifluorometil-
bcnzopiran-2H-3 -karboksibic kisebne.
U mešani rastvor dihloro estra iz Koraka 2 (0.686 g, 1.848 mmol) u THF-u (10 mL) i EtOH-u (3 mL) odjednom jc dodat je NaOH (0.81 mL 2.5 N-og vodenog rastvora, 2.03 mmol). Posle mešanja tokom noći, reaktant jc debrnično ukoncentrisan, razblažen vodom i opran dietil etrom. Nastala vodena faza je izložena azotu i zakišeljena 2 N-om HC1 uzrokujući da rastvor postane mutan. Futracijom ove suspenzije dobija se naslovljeno jedinjenje u vidu belog praška (0.559 g, 88% ) : mp 195.6-199,1<fl>C. 'HNMR (CDCl3/300 MHz) 7.90 (s, IH), 7.64 (s, IH), 6.01 (q, IH, /- 6.8 Hz), 3.94 (b, 3H).<19>F NMR (CDCl3/282MHz) -79.63 (d,J'7.1 Hz). FABLRMSm/ z 349(M+Li). FJHRMSm/ z341.9681 (M+, Calc'd 341.9673). Anal. Calc'd za CuHtCLTjCv C, 42.01; H, 2.06. Nađeno: C, 41.76; H,2.14.
PRIMER 62
Korak 1. Izrada etil 2-trifluoromctil-3 H-naftopiran-karb oksilata.
Smeša 2-mob:oksi-l-iiaftaldcmda (8.6 g, 0.050 mol) i etil 4,4,4-trifluorokrotonata (9.2 g, 0.055 mol) rastvorena je u anhidrovanom dimctilfonnamidu (DMF) i tretirana armidrovanim K2CO3(13.8 g, 0.100 mol). Rastvor jc stajao na sobnoj temperaturi tokom 50 sati i razblažen je vodom. Rastvor jc ekstrahovan etil acetatom i sjedinjeni ekstrakti su oprani slanom vodom, osušeni nad anMdrovanim MgS04, filtrirani i ukoncentrisaniin vacuokako bi se dobilo 4.8 g ulja. Ulje je prečišćeno HPLC-om, eluirano heksani ; etil acetatom (30 ; 1). Odgovarajuće frakcije ukoncentrisanc su da bi sc dobilo 1.6 g (10%) naftopiran estra u vidu žute čvrste mase.
Korak 2. Izrada 2- trifluoromctil- 3H- nafi^ kiseline.
Rastvor estra izKoraka 1 (0.8 g, 2.5 mmol) rastvoren je u 40 mL etanola i 10 mL tetramdrofurana, tretiranje natrijum hidroksidom (2.5 N, 10 mL, 25 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Reakciona smeša je acidifikovana 1.0 N-om HC1, za koje vreme se stvarala čvrsta masa, koja jc izolovana fhtracijom. Čvrsta masa oprana je sa 20 mL vode kako bi se dobilo 0.7 g (95%) naslovljenog jedinjenja u vidu žute čvrste mase: nro 245.9-248.6 °C. *H NMR (accton-dj/SOO MHz) 8.57 (s, IH), 828 (d, IH, / - 8.7 Hz), 8.03 (d, IH, /= 9.0 Hz), 7.93 (d, IH, /= 8.7), 7.67 (ni, IH), 7.50 (m, IH), 728 (d, IH, /= 9.0), 5.96 (qH-r, IH, /- 72 Hz). FABHRMS za/Sr295.0561 (M+H, Calc'd 295.0582). Anal. Calc'd za CuH^OjFj + 3.31% HjO: C, 5921; H, 335. Nađeno: C, 59.17; H, 3.07.
PRIMER 63
2-tedroksi-nafM-alđehid konvertovan. jc u naslovljeno jedinjenje postupkom sličnom onom opisanom n Primeru 1: mp 244.7-249.8 °C.<l>H NMR (CDClj/300 MHz) 8.61 (e, IH), 8.09 (d, IH, /- 8.3 Hz), 7.90 (đ, IH, / = 8.9 Hz), 7.82 (d, IH, /- 8.3 Hz), 7.63 (t, IH, / - 8.1 Hz), 7.47 (t, IH, / - 8.1 Hz), 723 (d, IH, /-9.1 Hz), 5.84 (q, IH, / - 6.8 Hz).<15>F NMR (CDClj/282 MHz) -79.56 (d, / - 7.3 Hz). FABLRMSm/ z295 (M+H). FABHRMSm/ z295.0560 (M+H Calc'd 295.0582). Anal. Calc'dza CuHjFjO,: C, 6123; H, 3.08. Nađeno: C, 60.85; H, 3.12.
PRIMER 64
3-HdioksinaftalcTi-2-k^ kiselina konvertovana je u 3-hidroksinaflalcn-2-karboksald^ sličnim postupkom onom opisanom uPrimeru 24, Koracima 1&2. 3-nidroksmafMcn-2-karboksaldcbid konvertovan jc u naslovljeno jedinjenje postupkom shćhim onom opisanom u Primeru 1: mp rastvoren >300 °C. lH NMR (CDjOD/300 MHz) 7.99 (s, IH), 7.90 (s, IH), 7.84 (đ, IH, / = 82 Hz), 7.74 (d, IH, /- 82 Hz), 7.50 (t, IH, / - 82 Hz), 7.39 (t, IH,/-82Hz),734(s,lH), 5.77 (q, IH,/ -6.6Hz). ETHRMS m/ z 294.0474(M+, Calc'd 294.0504).
PRIMER 65
Korak 1. Sinteza 5- Moro- bosabcilaldehida.
Tctramcmcmcnaianiin (TMEDA) (10.44 mL, 8.035 g, 69.15 mmol) dodat jc Špricom n-Buli (43.22 mL 1.6 M -og u beksanima, 69.15 mmol) i rastvor je ohlađen do 0 °C. Uz mešanjc je dodavan rastvor 4-Morotiofenola (5.00 g, 34,57 mmol) u ciklohcksanu (25 mL) tokom 1 sata, Dobijena mrka žitka masa mcSana jc tokom noći na sobnoj temperaturi, ohlađena do 0 °C i Špricom je dodatDMF(2.94 mL, 2.78 g, 38.03 mmol) u toku 2 rninuta. Dobijena gumasta žitka masa mešana jc na sobnoj temperaturi u toku 30 sati i postala jc praškasta suspenzija. Smeša 2 N-c HCl i leda jc dodata rcakcionoj smeši dok pH nije postao kiseo (pH = 1). Tokom ove addifikacije, smeša je zagrejana i postala je prvo, crevena pa onda, bledo žuta. Ova smeša ekstranovana je etil acetatom. Sjedinjeni organski slojevi oprani su slanom vodom, osušeni nad MgS04, fnuiraiii i ukoncentrisaniin vacuodajući bistro crveno-braon ulje. Ovo ulje je trituracijom sa heksanima dalo crveno-braou polu čvrstu masu. Ova polu čvrsta masa jc prečišćena plag-fleš bromatografijom preko silika gela, cluirana sa 1:1, beksani: diblorometanom da bi se dobio 5-bloro-tiosahcilaldebid (0.858 g, 14%) u vidu intenzivno žute čvrste mase pogodne za upotrebu bez daljeg prečišćavanja.
Korak 2. Izrada etil 6- Moro- 2- trifluorometil- bcnzo- l-tiopiran- 2- H- 3 - karboksilata.
5-hloro-tiosabcilaldebid (Korak 1) (0.84 g, 4.86 mmol) dodat jc uDMF(3 mL) i etil 4,4,4-trilfuorokrotonat (1.10 mL, 1.22 g). Uz mešanje jc dodat K2CO3(0.67 g, 4.86 mmol) što jc prouzrokovalo pojavu tamno crvene boje. Posle mešanja tokom noći na sobnoj temperaturi, reaktant je razblažen dictil etrom i opran vodom, zasićenim rastvorom NaHC03, vodenim rastvorom KHS04(0.25 M), slanom vodom, osušen jc nad MgS04, fitriran i ukoncentrisanin vacuodajući ulje, Ulje jc prečišćeno fleš bromatografijom (5:1, beksani : etil acetat) dajući za vreme ukoncentrisavanja etil 6-hloro-2-trifluoromctil-bcnzo-1 -tiopiran-2-H-3-karboksilat u vidu svetle narandžaste čvrste mase (0.492 g, 31%): mp 94.6-97.4 °C. 'H NMR (aceton oVSOO MHz) 5 8.01 (s, IH), 7.71 (d,IH, /- 22Hz),7S0 (d, IH,/ - 8SHz), IM (dod d, IH, /-Z3, 83 Hz), 5.07(q, IH,/-SS Hz), 4.42-423(ra, 2H), 1.35 (t, 3H,/- 7. 1 Hz).FABLRMS
m/ z 329 (M+Li).
Korak 3. Izrada 6-Horo-2-trifluoromcth-bcnzo-1 -tia<p>iran-2-H-3-karboksilnc
kiseline. U mcšarh rastvor estra iz Koraka 2 (0.413 g, 1.280 mmol) uTHF: EtOH : B^O (7 ; 2 :1, 10 mL) dodat jc, uz mešanjc, rastvor NaOH (0.56 mL 2.5 N-og rastvora, 1.408 mmol). Posle mešanja tokom noći, reaktant je debjnićno ukoncentrisanin vacuokako bi se uklonili organski rastvaraći, razblažen je sa H^O i opran u nekobko navrata dietil etrom. Zakišcljavanjc mešane vodene faze koncentrovanom HC1 dovelo je do taloženja pahuljastog žutog taloga. Vakuumskom mtracijom suspenzije dobijena je 6-hloro-2-trilluoromcth-bcnzo-l-tiopra kisebna u vidu žutog praska (0.25 g, 66%): mp 188.8-198.7 °C. 'HNMR (aceton <L/300 MHz) 5 8.02 (s, IH), 7.71 (d, IH, 7=222Hz\ 750(d, IH, J»8.5 Hz), 7.44 (d od d, IH, J = 22, 8.5 Hz), 5.05 (q, IH, J - 8.6 Hz).<l9>F NMR (aceton cL/282 MHz) d-<7>5.22 (d, J - 8.7 Hz). FABLRMSm/ z201(M+Li); ESLRMS (ncg. jon.)m/ z293(M-H).
PRIMER 66
(S)—6-hl oto—2-trifhioromcti l—2H—1 - ixmzophaii—3-karb olesi makiselina
U rastvor 6-hloro-2-tri£uoromctil-2tl-1 -bcrizopiraa-3-karboksihic kiseline (Primer 1,Korak 2) (12.00 g, 43.07 mmol) i (s) (-)-a-methbenzilamina (2.61 g, 21.54 mmol) u metil- fcre>-buth etru (30 mL) polako je dodavan n-heptan (200 mL) sve dok smeša nije potanmcla. Smeša je zagrejana (parno kupatilo) do Mjućanja i ostavljena je da stoji u periodu od 24 h, za koje vremc su se obrazovah kristali. Fhtracijom suspenzije dobija sc kristalni proizvod (5.5 g), koji je rekristahzovan iz metil-ferc-butil etra (30 mL) i n-hcptana (200 mL) dajući tokom ffltracijc bclu čvrstu masu (3.1 g). Ova Čvrsta masa rastvorena je u EtAc (100 mL) i oprana 1 N-om hidronlornom kiselinom (50 mL) i slanom vodom (2 x 50 mL), osušena nad MgS04i ukoncentrisanain vacuodajući bclu čvrstu masu. Rckristalizacijom ove čvrste mase iz metil-t-butil etar/n-heptana dobija se naslovljeno jedinjenje u vidu visoko obogaćenog izomera, bele Čvrste mase (2.7 g, 45%): mp 126.7-128.9<*>C. *H NMR (CDClj/300 MHz) 7.78 (s, IH), 73-7.1 (m, 3H), 6.94 (d, IH,/-8. 7Hz),5.66 (q, IH,/- 6. 9Hz).Anal. Calc'd za Cj^jC!: C, 47.42; H, 2.17; N, 0.0. Nađeno: C, 47.53; H, 2.14; N, 0.0. Za ovo jedinjenje određena jc optička čistoća veća od 90%, greške izuzete.
Postupak određivanja optičke čistoće.
Rastvoru slobodne kisehne (naslovljeno jedinjenje) (0.005 g, 0.017 mmol) u etil acetatu (1.5 mL) u test epruveti doda se (trimetilsiH)diazometan (30 J4.L 2.0 N-og rastvora u heksanima, 60 mmol). Nastali žuti rastvor zagrevan jc sve dok rastvor nije počeo blago da ključa i onda se hladio do sobne temperature i stajao jc tokom 0.08 sati. Uz snažno mešanjc, rastvor jc ugašen vodenom 1 N-om HCl (1.5 mL). Slojevi su razdvojeni i uzorak rrakcijc etil acetata (0.3 mL) prenesen je u bočicu, ukoncentrisan pod strujom azota, razblažen heksanom (sve od 1 mL) i uzorak (10 jiL) je analiziran ruralnom bromatografijom. HPLC koristi Daiccl CbiralFakADkolonu koja se eluira sa 10%-im izopropanol-heksanom pri 0.5 mTAni- n upotrebom TJVdetektora podešenog na 254 nM.
PRIMER 67o
Rastvoru 6-trifluoromctoksi-2-(trifluoromc1il)-2H-1 -bcnzopiran-3 - karboksilnc kiseline (Primer 16) (17.72 g, 54.00 mmol) i (-)-cinbonidina (7.95 g, 27.04 mmol) u metil- fov-butil etru (100 mL), koji jc zagrcvan nad parnim kupatilom dodat jc n-beptan (200 mL). Smeša jc zagrcvana na parnom kupatilu do ključanja zatim, sc hladila tokom 4 sata, za koje vreme su se obrazovah kristali. Fhtracijom suspenzije dobijena jc kristalna čvrsta masa (18.7 g). Ova čvrsta masa jc rastvorena u 2-butanonu (30 mL) posle čega jc dodat n-heptan (500 mL). Po stajanju od 16 sati, dobijena suspenzija jc fhtrirana dajući bclu čvrstu masu (10.3 g).Ova Čvrsta masa je rastvorena u etil acetatu (150 mL), oprana 1 N-om hidrohloridnom kiselinom (100 mL) i slanom vodom (2 x 50 mL), osušena nad MgS04, fhtrirana i ukoncentrisanain vacuodajući viskozno žuto ulje (5.2 g, 59%): rH NMR (accton-cf/300 MHz) 7.16(8, IH), 6.77 (d, IH,J- 2. 1 Hz),6.94 (d, IH, 7-8.7 Hz), 6.64 (ra, IH), 6.39 (d, IH, 7= 8.7 Hz), 5.13 (q, IH, 7=12Hz). Anal. Calc'd. za CnY^ 0^6: C, 43.92; H, 1.84; N, 0.0. Nađeno: C, 43.79; H, 1.83; N, 0.0.
Za ovo jedinjenje izmerena optička čistoća bha jc veća od 90 %, greške isključene. Hiralna Čistoća određena jc kako jc opisano u Primeru 66.
PRIMER 68
Rastvoru 6-hloro-7-( 1,1 -dimctucul)-2-trifluorometil- 2H-1 -benzopiran-3- karboksibic kiseline (Primer 8) (11.4 g, 34.1 mmol) i (s)-(-)-2-arnino-3-fcnil-l-propanola (2.57 g, 17.00 mmol) dodat jc n-heptan (200 mL) i smeša jc ostavljena da stoji u periodu od 16 sati. Dobijena suspenzija futrirana jc dajući čvrstu masu (3.8 g). Ova čvrsta masa rekristabzovana jc iz 2-butanona (20 mL) i n-heptana (200 mL) dajući tokom rbltracijc bclu čvrstu masu (3.0
g).Ova čvrsta masa rastvorena je u etil acetatu (100 mL) i oprana 1 N-om Hdrobloridnom kiselinom (50 mL) i slanom vodom (2 x 50 mL), osušena jc
nad Mg S04i ukoncentrisanain vacuodajući belu čvrstu masu. čvrsta masa rekristabzovana jc iz n-heptana dajući naslovljeno jedinjenje visoke optičke čistoće u vidu kristalne čvrste mase (1.7 g, 30%): mp 175.4-176.9°C. lH NMR (accton-</(/300 MHz) 7.86 (s, IH), 7.52 (s, IH), 7.12 (s, IH), 5.83 (q, IH, .7=7.1 Hz), 1.48 (s, 9H).Aral. Calc'dza C15HH63FjCl: C, 53.83; H, 422; N, 0.0; Cl, 10.59. Nađeno: C, 53.78; H, 420; N, 0.0; Cl, 10.65.
Izmcrcno jc da ovo jedinjenje ima cptičku čistoću veću od 90%, greške isključene. Hiralna čistoća određena jc kako jc opisano uPrimeru 66,
PRIMER69
Naslovljeno jedinjenje proizvedeno je sličnim postupkom onom opisanom u Primeru 49: mp 170-173<4>C.<*>H NMR (CD3OD / 300 MHz) 7.78 (a, IH), 7.66-7.76 (m,2H), 7.18-722 (ra, IH), 7.00-7.08 (ra, IH), 6.12-6.18 (m, IH), 6.02-6.06 (ra, IH), 5.85 (q, IH,/-7.0 Hz), 4.13 (s, 2H). EIHRMS m/z 403.0332 (M+, Calc'd 403.0337).
PRIMER 70
2H-1-bcnzopiran-3-karboksilna kisebna proizvedena jc analogno postupku opisanom u Primeru 56: mp 172-176 °C. !H NMR (CD3OD / 300 MHz) 7.73 (s, IH), 7.43-7.56 (ra, 2H), 721-7.33 (ra, 3H), 720-721 (ra, 3H), 5.88 (q, IH, / - 7.0 Hz), 4.83 (s, 2H).EIHRMS m/ z.398.0399 (M+, Calc'd 398.0436).
PRIMER 71
2H-1 -bcnzopkan-3-karbolcsilna kisebna proizvedena jc analogno postupku opisanom u Primeru 49: mp 187-190 °C. 'HNMR (CD3OD / 300 MHz) 7.82 (s, IH), 7.74-7.90 (m, 2H), 7.08-729 (m, 6H),5.89 (q, IH, J* 6.8 Hz),3.12 (fc, 2H,/=7.3 Hz), 2.72 (t, /«7.3 Hz). EIHRMS zzz/z427.0675 (M+, Calc'd 427.0701).
PRIMER 72
4-blorosaHcibia kiselina konvertovana jc u 3-hlorosaHcilaldchid postupkom sbenim onom opisanom u Primeru 24, Koracima 1 & 2. 3-hlorosabcilaldehid konvertovan je u naslovljeno jedinjenje postupkom sličnim Primeru 1: mp 1752-177.6 °C.<l>HNMR (acctoWđ / 300 MHz) 7.90 (s, IH), 7.51 (d, IH,/=7.8 Hz), 7.12 (ra, 2H), 5.86 (q ».„ IH,72Hz). FABHRMSm/ z285.0114 (M+Li, Calc'd 285.0118). Anal. Calc'd za C^ClFjO,: C, 47.42; H, 2.17; Cl, 12.72. Nađeno: C, 47.54; H, 2.37; Cl, 12.85.
PRIMER73
Korak 1, Izrada 3- jodo- 5- Morosalicilaldcbida.
N-jodosukciimniđ (144.0 g, 0.641 mol) dodat jc u rastvor 5-Horosahchalđcbida (100 g, 0.638 mol) u dimctilfonnamidu (400 mL). Rcakciona smcŠa sc mcšala dva dana na sobnoj temperaturi. Dodato jc još N-jodosukcinimida (20 g, 0.089 mol) i mešanjc je nastavljeno još dodatna dva dana. Reakciona smeša jc razblažena etil acetatom (1 btar), oprana hidrohlornom kiselinom (300 mL, 0.1 N), vođom (300 mL), natrijum tiosulfatom (300 mL, 5%) i slanom vodom (300 mL). Osušena jc nad MgS04, koncentrovana do suva, kako bi se dobio željeni aldehid u vidu bledo žute čvrste mase (162 g, 90%): mp 84.8-86.7 °C.<!>H NMR (CDCl3/300 MHz) 11.67 (s, IH), 9.71 (s, IH), 7.92 (d, IH,7 =2.5 Hz), 7,54 (đ, IH,7-2.6 Hz).FABLRMS m/ z281.0 (M-H). ESHRMSm/ z280.8851 (M-H, Calc'd. 280.88630).
Korak 2. Izrada etil 6- Moro- 8- iodo- 2-( tritluoromctil>- 2H- l-
bcnzopiran- 3- karboksilata.
5-bloro-3-jodosalicilaldehid (20 g, 70.8 mmol), etil 4,4,4-trifiuorokrotonat (17.5 g, 106 mmol) i trictilamin (14.33 g, 142 mmol) rastvoreni su u DMSO(200 mL). Reakciona smeša jc mešana na 90 °C u periodu od tri dana. Rcakciona smeša je izlivena u etil acetat (800 mL). Ekstrahovanajc 10%-om HC1 (2 x 200 mL), zasićenim vodenim NaHC03(2 x 200 mL) i vodom (2 x 200 mL). Etil acetatna faza jc osušena nad MgS04, filtrirana i uparena kako bi sc dobila braon čvrsta masa. Zatim je, provedena kroz sloj silike sa etil acetat-beksanom (1: 20). Rastvarač je uparcn da bi se dobila žuta čvrsta masa, koja je rekristabzovana u beksanu kako bi se dobio estar u vidu žute čvrste mase (19.61 g, 64%): mp 92.1-93.9 °C. lH NMR (CDC13/ 300 MHz) 7.71 (đ, IH, 7- 22 Hz), 7.56 (a, IH), 720 (d, IH, J -22Hz), 5.81 (q, IH, J = 6.7 Hz), 4.37-429 (m, 2H), 1.35 (t, 3H, J - 72 Hz). FABLRMSm/ z431.9 (M-H). EIHRMSm/ z431.9269 (M-H, Calc'd. 431.9237).
Korak 3. Izrada 6- hloro- 8- jodo- 2- ftrifluorometh)- 2H- 1 -
bcnzopkan- 3- karboksilnc kiseline.
Estar (Korak 2) konvertovan je u kiselinu postupkom shčnim metodi opisanoj u Primeru 1, Korak 2: mp 220-223 °C. lH NMR (CDjOD/300 MHz) 7.77 (đ, IH, 7= 22 Hz), 7.71 (s, IH), 7.41 (d, IH, 7 =22Hz),. 5.87 (q, IH, 7 = 7.0 Hz). EIHRMSm/ z403.8893 (M-H, Calc'd. 403.8924). Anal. Calc'd za CnHjClFjJO,: C, 32.66; H, 125. Nađeno: C, 33.13; H, 129.
PRIMER 74
Korak 1. Izrada etil 8-bromo-6-Moro-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran- 3- karboksilata
Smeša 3-bromo-5-hlorosabcilaldebida (1.9 g, 4.2 mmol), kabjum karbonata (0.58 g, 4.2 mmol) i etil 4,4,4-trifl.uorokrotonata (0.79 g, 4.7 mmol) mežana jc u ///Adimetjbrormamidu (5 mL) na 95 °C u periodu od 18 sati. Dodata je voda (100 mL) i smeSa je ekstrahovana etrom (3 x 50 mL). Spojeni organski ekstrakti oprani su natrijum bidroksidom (10 mL) i vodom (2 x 50 mL). Posle sušenja nad MgS04i ukoncentrisavanja, smeša je filtrirana kroz podlogu surke eluirana cnl acetat-beksanom (1:4). Eluat jc ukoncentrisan i svetio žuta čvrsta masa je kristabzovana iz hladnog heksana (0.43 g, 26%): mp 101.0-1022°C. 'HNMR (aceton-a^/300 MHz) 7.90 (s, IH), 7.65 (d, H,7=2.4 Hz), 7.61 (d, H,J=2.4 Hz), 6.03 (q».„ IH, 7= 6.9 Hz), 4.34 (m, 2H), 1.33 (t, 3H,7=7.5 Hz). ESHRMSm/ z384.9435(M-H, Calc'd 384.9454). Anal. Calc'd zaCuH^BrClFjOj: C, 40.50; H,2.35. Nađeno: C, 40.61; H,2.40.
Korak 2. Izrada 8- bromo- 6- moro- 2- Mfluoromcm^
karboksilne kiseline
Etil 8-bromo-6-Moro-2-trifluorometil-2H-1 -bcnzopiran-3-karboksilat (0.3 g), etanol (15 mL), tetrabidroruran (10 mL) i rastvor natrijum bidroksiđa (10 mL, 2.5 N) mešani su na sobnoj temperaturi u periodu od 16 sati. Dodata jc biđrobloridna kisebna (1 N) dok smeša nije postala kisela prema pH papirnom indikatoru. Dodavanje vode (50 mL) prouzrokovalo jc obrazovanje taloga, koji jc sakupljen filtracijom dajući naslovljeno jedinjenje u vidu bek čvrste mase (0.2 g, 72%): rop 227.8-228.9°C. 'HNMR (aceton-c/,/300 MHz) 7.90 (s, IH), 7.65 (dd, H, /- 2.4 i J - 28.8 Hz), 6.00 (q„_„IH,J- 12Hz). FABHRMS m/z356.9134 (M+H, Calc'd356.9141). Anal. Calc'dza CnH^BrClFjO,: C, 36.96; H, 1.41. Nađeno: C, 37.05; H, 1.33.
PRIMER 75
Korak 1. Izrada etil 6^forrjadl-2-(trifluorom
— 3— karboksilata.
Balon zaobljenog dna od 50 mL napunjen je 5-fornmsabcilaldebidom (3.21 g, 21.39 mmol), etil 4,4,4-trifluorokrotoiiatom (3.50 mL, 3.96 g, 23.53 mmol), dimetilformamidom (15 mL) i kalijum karbonatom (2.95 g, 21.39 mmol) i zagrevan do 60 °C tokom 12 sati. Dodato jc još etil 4,4,4-trifluorokrotonata (3.50 mL, 3.96 g, 23.53 mmol) i reaktant jc zagrevan tokom 16 sati pri 75 °C. Posle hlađenja do sobne temperature, reaktant se razdvojio između H20 i dictil etra. Organska faza oprana jc zasićenim NaHC03rastvorom, rastvorom KHS04(0.25 M), slanom vodom, tretirana jc odbojavajućim ugljenom (lagano zagrcvana). Dobijena crna suspenzija osušena je nad MgS04, vakuumski filtrirana kroz dijatomejsku zemlju i ukoncentrisanain vacuodajući narandžastu kristabiu masu. Ova supstanca rekristabzovana je iz vrućib heksana dajući estar (1.51 g, 24%) u vidu narandžasuh kristala: mp 84.3-862 °C. 'HNMR (aceton dV300 MHz) 9.96 (s, IH), 8.06 (d, IH, ? 2 Hz), 8.02 (s, IH), 7.99 (dd, IH, J = 8.5, 2.0 Hz), 724 (d, IH, J = 8.5 Hz), 5.99 (q, IH, J - 7.1 Hz), 4.34-425 (ra, 2H), 1.34 (t, 3H, J - 7.3 Hz).FABLRMS m/ z 301 (M+H). EIHRMS m/ z300.0605 (M+, Calc'd 300.0609). Anal. Calc'd zaCI4HuF3Cv C, 56.01; H, 3.69. Nađeno: C, 56.11; H, 3.73.
Korak 2. Izrada 6- fornm- 2-( trifluoromcmV2H^
karboksilnc kiseline.
Estar (Korak 1) konvertovan je u kiselinu metodom shčhom onoj opisanoj u Primeru 1, Koraku 2: mp 211.3-215.7 °C.<*>H NMR (aceton dj/300 MHz) 9.97 (s, IH), 8.07 (d, IH, /= 2.0 Hz), 8.03 (s, IH), 8.00 (dd, IH, J = 83, 2.0 Hz), 725 (d, IH, J - 8.5 Hz), 5.98 (q, IH, J - 6.9 Hz). FABLRMSm/ z 273(M+H). EIHRMSm/ z 212. 0266(M+, Calc'd 272.0296). Anal. Calc'd za C12H7F304: C, 52.95; H, 2.59. Nađeno: C, 52.62; H,2.58.
PRIMER76
Korak 1. Izrada 4— Horc^ 2, 6^ bis( Hdroksimeth) fcnola.
Kalijum bidroksid (84.82 g, 1.30 mol) rastvoren jc u H,0 (200 mL) u dvobtarskom balonu zaobljenog dna sa tri otvora oprcmljcrum sa termospojem, mehaničkom mešaheom i stoperom. Uz mešanjc, dodat je 4-hlorofenol (128.56 g, 1.0 mol) uz hlađenje (ledeno kupatilo) što je proizvelo rast temperature do 26 °C. Formahn (230 mL 37%-nog vodenog rastvora, 2.83 mol) jc postepeno dodat održavajući temperaturu ispod 25 °C. Reaktant je zagrevan do 35 °C u periodu od 48 sati. Ovom rastvoru dodata je vodena sirćetna kisebna (80.0 mL, 84.1 g, 1.40 mol u 800 mL HjO) što jc dovelo do turbiditeta rastvora. Vakumskom fhtracijom suspenzije dobijena je smeđa čvrsta masa. Čvrsta masa mešana je sa acetonom (100 mL) i vakumskom fhtracijom sakupljen jc nerastvorni proizvod. Rastvor je razblažen heksanom pri čemu se dobilo nekoliko prinosa diola u vidu finih smeđih iglica (35.0 g, 19%). mp 160.6-163.3°C.<l>HNMR (aceton-^ NaOD, DjO/300 MHz) 6.69 (s, 2H), 4.48 (s, 4H), 7.88 (<L IH, /- 2.6 Hz), 7.75 (d, IH,7-2.6Hz), 6.08 (q, IH,J- 63Hz). ESLRMSm/ z206(M+NH,4). ESHRMSm/ z187.0131 (M-H, Calc'd 187.0162).
Korak 2. Izrada 5- Morc^ 3- formh- sahcilaldchida.
U mešanu suspenziju diola (Korak 1) (33.0 g, 0.18 mol) u hloroformu (1.5 L) u dvohtarskom balonu zaobljenog dna dodat jc mangan dioksid (139 g, 1.60 mol) i nastala suspenzija jc zagrcvana do blagog rcfluksa tokom 10 sati. Reaktant jc ohlađen do sobne temperature, ffltriran jc kroz dijatomejsku zemlju, ukoncentrisanin vacuo,presorbovan na silika gelu i prečišćen fleš hromatogranjom (heksan/ctil acetat) dajući prah dialdebida boje slačice (22.42 g, 67%): mp 120.7-122.8 'C. Ova čvrsta masa je podesne čistoće za upotrebu u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak 3. Tsa- ada etil 6^ Moro- 8- fornnl- 2-( triiluoromctil)
-2H- l- benzopiran- 3- karboksilata.
Mešani rastvor dialdehida (Korak 2) (1.13 g, 6.14 mmol), dimetil sulfoksida (6 mL), etil 4,4,4-trifluorokrotonata (1.37 mL, 1.55 g, 9.21 mmol) i trictuamina (1.71 mL, 1.24 g, 12.28 mmol) u balonu zaobljenog dna opremljenog sa kondenzorom zagrevan je do 80 °C tokom 8 b. Tokom hlađenja do sobne temperature reaktant je razblažen dietil etrom (100 mL) i nastala smeša je oprana vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (3 x 75 mL), 1 N-im rastvorom HC1 (3 x 70 mL) i slanom vodom (1 x 75 mL), osušena nad MgS04, ffltrirana i ukoncentrisanain vacuodajući tamni prašak. Ovaj prašak prenesen je u vruć heksan-ctil acetat i ffltriran kako bi sc uklonile nerastvome materije. Za vremc hlađenja filtrata, kristalizaciju jc sledila vakuumska ffltracija pri čemu sc dobio željeni estar u vidu mrkih kristala (0.726 g, 35%); mp118.1-119.7"C. Ova supstanca bila je pogodne čistoće za upotrebu bez daljeg prečišćavanja.
Korak 4. Izrada 6^Moro-8-fornnl-2-(1rifluoromctilV-2H- l- bcnzopiran- 3- karboksilne kiseline.
U mešani rastvor estra (Korak 3) (0284 g, 0.849 mmol) u TUF : EtOH : H^O (7:2:1, 5 mL) dodat jc vodeni rastvor NaOH (0.41 mL 2.5 M-og, 1.02 mmol).
Posle mešanja od 40 sati, reaktant je delimično ukoncentrisanin vscuokako bi sc uklonili organski rastvarači, razblažcn jc sa H20, opran dietil etrom, izložen azotu kako bi se uklonili tragovi dietil etra i zakišeljen koncentrovanom HC1 dajući suspenziju. Vakumskom filtracijom suspenzije đobijeno je naslovljeno jedinjenje u vidubledo žutog praška (0.160 g, 23%). mp 243.3-252.4 °C. 'H NMR (aceton-«^/300 MHz) 10.39 (s, IH), 7.98 (s, IH), 7.SS (d, IH, 7- 2.6 Hz), 7.75 (d, IH, 7=2.6 Hz), 6.08 (q, IH, 7-6.9 Hz). FABLRMSm/z 307(M+NH4). ESHRMSm/ z304.9839 (M-H, Calc'd 304.9828). Anal. Calc'd za CuHsClFjCv C, 47.01; H, 1.97. Nađeno: C, 46.64; H,1.86.
PRIMER 77
7-( 1, l-dimcmetu-2-(trilluoromeul)-2H-1 -bcnzopiran-3-karboksi1na kisebna (Primer 12) (0,6 g, 2 mmol), bloroform (50 mL), opiljci gvozda (0.01 g, 0.2 mmol) i brom (0.48 g, 3.00 mmol) mešani su pri rcfluksu tokom 16 sati. Smeša sc ohladila i oprana je slanom vodom (2 x 50 mL). Po sušenju nad MgS04, smeša jc futrirana, ukoncentrisanain vacuo, iostatak je rckristalizovan iz etar-heksana dajući naslovljeno jedinjenje u vidu belc čvrste mase (0.5 g, 66%): mp 198.6-199.9 °C. lH NMR (aceton-^/300 MHz) 7.85 (s, IH), 7.72 (&, IH), 7.13 (c, IH), 5.83 (q, IH,7=72Hz), 1.5 (s, 9H). Anal. Calc'dza C15H1403F3Bt: C, 47.52; H,3.72; N, 21.07. Nađeno: C, 47.42; H,3.68; N, 21.15. PRIMER 78
5,6—d&loro—2-(trifluoromcitl)-2H-l-bcnzop^ kiselina
5,6-diMorosahciMdchid proizveden jc postupkom opisanim uCragoc, E.J.; Schultz,EM.,U.S. Patent 3 794 734, 1974. Ovaj salicilaldebid konvertovan jc u naslovljeno jedinjenje sličnim postupkom onom opisanom u Primeru 1: mp 211.5-213.5 °C. lH NMR (aceton-rf,/300 MHz) 8.09 (s, IH), 7.63 (đ, IH, /- 8.9 Hz), 7.12 (đ, IH, /- 8.9 Hz), 5.94 (q, IH, /-7.0 Hz). ESLRMSm/ z.311 (M-H). EIHRMSm/ z311.9583 (M+, Calc'4 311.9568). Anal. Calc'd za CnH5Cl2Fj03: C, 42.20; H, 1.61. Nađeno: C, 42.33; H, 1.67.
PRIMER 79
Korak 1. Izrada enl 6-f Hiidrok3iimmo) metil ]~ 2 -
(trifluorometilV-2H- l-bcnzo<p>iran-3-karboksilata.
Balon zobljcnog dna od 50 mL napunjen jc hiđroksilamin HCl-om (0.255 g, 3.67 mmol), etil 6-fornm-2-(trinuorometil)-2H-1 -bcnzopiran-3 - karboksilatom (Primer 75,Korak 1) (1.00 g, 3.34 mmol), natrijum acetatom (0.301 g, 3.67 mmol), etanolom (10 mL) i H20-om (2 mL). Reaktant jc mešan. na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. zatim, razblažcn sa H20 i dietil etrom. Slojevi su razdvojeni i organska faza-je oprana sa H20, slanom vodom, osušena je nad MgS04, fhtrirana i ukoncentrisanam vacuodajući narandžastu polu-kristalnu masu. Rckristalizacijom ove čvrste mase iz vrućeg etil acetata i izooktana dobija se oksim (0.578 g( 55%); mp 113.0-1162°C.<l>HNMR (aceton-d^ /300 MHz) 10.46 (s, ca.l exch.), 3.11 (s, 2H), 7.92 (s, IH), 7.72 (d, IH, /- 2 Hz)), 7.68 (dd, IH, /- 8.5, 2.0 Hz), 7.07 (d, IH, /- 8.5 Hz), 5.89 (q, IH, J- 7.1Hz), 4.43-422 (m, 2H), 1.34 9t, 3H, J-7.3 Hz). FABLRMS m/ z316 (M+H). ETHRMSm/ z315.0719 (M+, Calc'd 315.0733). Anal. Calc'd za C,4HuF3NiCv C, 53.34; H, 3.84; N, 4.44. Nađeno: C, 53.85; H, 3.90; N, 4.19.
Korak 2. Izrada etil 6- cijano- 2-( trifluorometil)- 2H- l-benzophan-3-karbokshata.
U mešani rastvor oksima (Korak 1) (0.264 g, 0.840 mmol) u đioksanu (4.5 mL) u 25 mL-skom balonu kruškastog oblika dodat jc trifluoroacetatni anhidrid (0.130 mL, 0.194 g, 0.924 mmol) i triethamin (0.140 mL, 0.102 g, 1.008 mmol). Reaktant je mešan na sobnoj temperaturi tokom 12 sati, zatim, zagrevan do 85 °C tokom 4 sata. Po hlađenju do sobne temperature dodat je vodeni HC1 (50 mL, 1 N HC1) i nastala smeša jc ekstrahovana etil acetatom. Etil acetatna faza oprana je ohlađenom vodenom HC1 (1 N), slanom vodom, osušena jc nad NajSO^, fhtrirana, ukoncentrisanain vacuodajući bledo žuto ulje. Ovo ulje je ponovo podvrgnuto sličnim reakriorhm uslovima. Posle rastvaranja bledo žutog ulja u đioksanu (4.5 mL), dodati su trifluoroacctatni anhidrid (0.130 mL, 0.194 g, 0.924 mmol) i triethanhn (0.140 mL, 0,102 g, 1.008 mmol). Posle mešanja od 3 sata na sobnoj temperaturi dodato je još trictilarnina 0.50 mL, 0.36 g, 3.6 mmol) i zatim, zagrevano do 85 °C tokom 3 sata. Po hlađenju do sobne temperature, dodata je vodena HC1 (50 mL, 1 N HCL) i nastala smeša ekstrahovana je etil acetatom. Eth acetatna faza oprana jc ohlađenom vodenom HC1 (1 "N), slanom vodom, osušena je nad Na^C^, fhtrirana, ukoncentrisanain vacuodajući bledo žuto ulje. Dodavanje beksana indukovalo je kristalizaciju, koju je sledila vakuumska fhtracija dajući naslovljeno jedinjenje (0.101 g, 40%) u vidu žutog praha: rop 101.6-106.1 °C.<l>HNMR (aceton-dj /300 MHz) 7.97 (d, IH, J =22 Hz),7.95 (s, IH), 7.82 (dd, IH, /= 3.5, 2.0 Hz), 124 (đ, IH, /- 8.5 Hz), 6.01 (q, IH, J - 7.1 Hz), 4.38-^.24 (rn, 2H), 1.34 (t, 3H, J =7.3 Hz). FABLRMS m/ z298 (M+H). EIHRMSm/ z297.0575 (M+, Calc'd297.0613).
Korak 3. Izrada 6^ djano- 2-( trilfuoromcth)- 2H- l-benzopiran- 3- karbokshnc kisehne.
Mešanom rastvoru estra (Korak 2) (0.077 g, 0.259 mmol) uTHF-EtOH-HoO(7:2:1, 2 mL) u 5 mL-skom balonu kruškohkog oblika dodat jc, odjednom, vodeni NaOH (0.13 mL, 2.5 N rastvor). Posle mešanja od 6 sati na sobnoj temperaturi rastvor je dehmićno ukoncentrovanin vacuokako bi se uklonili najvećim delom THF i EtOH. Nastali rastvor razblažcn jc sa H20 i opran je dietil etrom. Dobijena vodena faza izložena je azotu kako bi se uklonili tragovi dietil etra i acidifikovana je koncentrovanom HC1 dajući lepljivu suspenziju. Suspenzija je ekstrahovana dieth etrom, a etar je osušen nad MgS04, filtriran i ukoncentrisanin vacuodajući bledo žuto ulje. Ovo ulje je kristahzovano iz metilen hlorid-heksana dajući naslovljeno jedinjenje (0.041 g, 59%) u vidu tamnog praha: mp 185.1-186.1 °C.<l>H NMR (accton-cL, /300 MHz) 7.99-7.94 (m,2H), 7.83 (dd, IH, /= 8.5, 2.0 Hz), 725 (d, IH, /= 8.5 Hz), 5.99 (q, IH, J -7.0 Hz). FABLRMS m/ z270 (M+H). EIHRMSm/ z269.0316 (M+, Calc'd 259.0300).
PRIMER 80
6—ti drolcsimčti 1—2—{trifluorometil)—2H—1 —benzopiran—3—karboksi Ina kiselina
U rashlađen (ledeno kupatilo), mešan rastvor 6-foimil-2-(trifluoromctil)-2H-l-benzopiran-3-karboksilne kisebne (Primer 75,Korak 2)
(0.133 g, 0.489 mmol) uTHF-u (1 mL) i ctanola (1 mL) u balonu zaobljenog dna odlO mL dodat jc NaBH4(0.020 g, 0.528 mmol) u dva dela. Reaktant jc pušten da se zagreje do sobne temperature i dodato jc još NaBH4(0.050 g, 1.322 mmol). Ukupno vreme reakcije bilo je 3 sata. Reakcija jc završena dodatkom vodene HC1 (1 N rastvor) i reaktant je ekstrahovan hloroformom. Organska faza osušena jc nad MgS04, filtrirana i ukoncentrisanain vacuodajući penu. Ovaj grubi proizvod prečišćen je svetlosnom bromatografijom (siHka gel 60, eluent 1:1, heksan-ctil acetat sa 2% sirćetne kisebne). Proizvod sakupljen po završenoj hromatografiji rekristabzovan je iz heksana i etil acetata i sakupljen jc vakumskom fntracijom dajući naslovljeno jedinjenje (0.042 g, 31%) u vidu veoma bledo žutog praška: mp177.5-180.8°C. 'HNMR (accton-d;/300MHz) 7.89 (s, IH), 7.44 (s, IH), 7.41 (d, IH, 7-8.3 Hz), đ.99 (d, IH, 7=8.3 Hz), 5.80 (q, IH, 7=73 Hz), 4.59 (s, 2H). FABLRMSm/ z275 (M+H). ETHRMSm/ z274.0417(M+, Calc'd 274.0453). Anal. Calc'dza C12H*F3Cy. C, 52.57; H,3.31. Nađeno:C,52.43; H,3.34.
PRIMER 81
Korak 1. Izrada etil 6WdifluoromemV2- ftrilfuoromc^
3- karboksilata,
Etil 6-formil-2-lrifluoromctil-2H-1 -bcnzcrpiran-3 -karboksilat (Primer 75,Korak 1) (1.672 g, 5.569 mmol) u metilen hloriđu (1.5 mL) dodavan je špricom u metilen hlorid (1.5 mL) i dichla mmosumpor trifluorid (DAST)
(0.74 mL, 0.898 g, 5,569 mmol) duže od 0.07 sati. Posle mešenja od 20 sati reaktant jc izliven u vodenu HC1 (2.0 N) i smeša jc ekstrahovana dietil etrom. Etarska faza oprana je razblazenom vodenom HC1 (2.0 N), zasićenim rastvorom NaHC03)slanom vodom, osušena jc nad MgS04, filtrirana i ukoncentrisanain vacuodajući bistro obojeno ulje. Ovo ulje prečišćeno je fleš bromatografijom (Sibca gel 60, cluens (5:1; beksani : etil acetat) pri čemu sc dobio etil 6-đLfluoromcth-2-tnfluoromctil-2H-1 -bcnzopiran-3-karboksilat (0.96 g, 54%) u vidu ulja koje stajanjem očvršćava. Ovaj proizvod bio jc dovoljne čistoće da bi sc upotrebio u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja:<l>H NMR (aceton-*/, /300 MHz) 7.97 (s, IH), 7.74 (s, IH), 7.65 (d, IH, / - 8.5 Hz), 7.18 (d, IH,J-8.5 Hz), 6.90 (t, IH,7-56.0Hz), 5.94 (q, IH, J = 7.0 Hz), 4.40-425 (ra, 2H), 1.34 (t, 3H, J- 7.0 Hz).
Korak 2. Izrada 6-( difluoromemV2-( trifiuorometh
bcnzopiran- 3- karboksilnc kisebne.
Vodeni NaOH (1.31 mL, 3.277 mmol, 2.5 M rastvor) dodat je odjednom estru (Korak 1) (0.880 g, 2.731 mmol) uTHF: EtOH : H^O(7:2:1, 10 mL). Nastali rastvor jc mešan u periodu od 60 sati. Rcakciona smeša jc dcbmično ukoncentrisanain vacuokako bi sc uklonili organski rastvarači i razblažana je sa H20. Dobijcni vodeni rastvor jc opran dietil etrom, izložen jc azotu da sc uklone tragovi etra i zakišcljcn koncentrovanom HC1. Nastala uljana suspenzija ekstrahovana je dieth etrom.
Spojene organske faze osušene su nad MgS04, ffltrirane su i ukoncentrisanein vacuodajući naslovljeno jedinjenje (0.483 g, 60%) kao ulje, koje očvršćava u vidu bele kristalne mase: mp 134.7-1362 °C. 'hNMR(aceton-^,/300 MHz) 7.97 (s, IH), 7.73 (s, IH), 7.67 (dd, IH, 7-8.5, 1.0 Hz), 7.17 (d, IH, 7=8.5 Hz), 6.89 (t, IH, 7-562 Hz),_5.90 (q, IH, 7=7.1 Hz). F AB-ESLRMS, m/ z 293 (M-H). EIHRMSm/ z293.0235 (M-H, Calc'd 293.0237). Anal. Calc'd za C12H7F503: C, 49.00; H,2.40. Nađeno: C, 48.78; H,221.
PRIMER 82
Korak1. Izrada etil 2.6^bis(,trifluoromctuV-4-okso—4H- l-bcnzopiran-3-
karboksilata.
MeŠanom rastvoru etil 4,4,4-trifluoroacetoacetata (3.22 mL, 4.06 g, 22.07 mmol) u tolucnu (100 mL) dodat jc postepeno natrijum bidrid (0.971 g, 60%-tnog uljanog disperzionog reagensa, 22.07 mmol) što dovodi do razvijanja gasa. Pošto se nastajanje gasa stišalo, dodat je 2-fluoro-5-(trifluorometfl)bcnzoilhlorid (5.00 g, 22.07 mmol). Reaktant je mešan na sobnoj temperaturi u toku 24 sata, zatim, zagrejan do 105 °C za 24 sata. Po hlađenju do sobne temperature, reaktant je razblažcn dietil etrom i nastali rastvor opran je H20 i slanom vodom, osušen nad MgS04, fhtriran i ukoncentrisanin vacuodajući neznatno lepljivu belu čvrstu masu. Ova čvrsta masa smrvljena jc heksanom dajući željeni estar (3.05 g, 39%) u vidu praška: mp 116-120.1 flC. *H NMR (CDCl,/300 MHz) 8.52 (d,2H, 7= 1.6 Hz), 8.03 (dd, IH, 7- 8.9,22 Hz), 7.71 (d, IH, 7- 8.9 Hz), 4.48 (q, 2H,7- 13Hz), 1.39 (t, 3H, 7=7.3 Hz). FABLRMSm/ z355(M+H). Anal. Calc'dza CMH8F60,: C, 47.45; H, 228. Nađeno: C, 47.59; FL2.43.
Korak 2. Izrada etil 2, 6- bi5( tiriiuorom
karboksilata.
250 mL-ski balon zaobljenog dna napunjen jc etil 2,6-bis(trifluorometd)-beiizopkan-4- (Korak 1) (2.307 g,6.513mmol) i THF-om (20 mL), pri čemu se dobija bledo žut rastvor. Dodat jc etanol (20mL) i reaktant je hlađen u ledenom kupatilu. Za vremc dok je temperatura rcaktanta održavana ispod 9 °C dodat jc, iz dva dcla, NaBH4(0246 g, 6.513 mmol) i smeša je mešana 1 h. Sirova reakciona smeša izbvena je u snažno meŠanu smešu leda (200 mL) i koncentrovane HC1 (12 N, 5 mL) pri čemu se izdvojio talog. Vakuumskom filtracijom nastale suspenzije dobio sc željeni keto estar (2204 g, 87%) u vidu slabo ružičastog praška pogodne čistoće za upotrebu u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja: mp71.8-76.9 °C. !H NMR (accton-<y300 MHz) 12.71 (br s, IH cxch), 8.01 (<L IH, /- 2.0 Hz), 8.01 (d, IH,7=2.0 Hz), 7.88 (dd, IH,/=8.7, 1.3 Hz), 7.31 (d, IH,7=8.7 Hz), 5.98(q, IH, 7-6.6 Hz), 4.51-428 (ra, 2H),1.35 (t, 3H, J -7.0 Hz). FABLRMS m/ z 355(M-H). ESHRMSm/ z355.0394 (M-H, Calc'd 355.0405). Anal. Calc'd za CHH10F8O<: C, 4721; H 2.83. Nađeno: C, 47.31; H, 2.97.
Korak 3. Izrada ebl 2, 6- bis( trifluoromcthW- triHuore
- 2H- 1 - bcnzopiran- 3- karboksilata.
50 mL-aki Morton-ov balon sa tri grla opremljen dodatnim levkom, 2 čepa riapunjcn jc 2,6-<K-iOT^bublpin dinom (1.576 g, 1.50 mmol), metilen hloridom (12mL) i zatim, špricom jc dodat trifluoromctansuHonsld anhidrid (1.08 mL, 1.30 g, 125 mmol). Ovom rastvoru dodat jc, kap po kap, rastvor keto estra (Korak 2) (1.822 g, 5.115 mmol) u metilen kloridu (10 roL) u periodu dužem od 0 33 h i reaktant je mešan tokom 48 h. Nastala gotovo bela suspenzija preneta jc u 100 mL-ski balon zaobljenog dna i ukoncentrisana jcin vacuo.Ostatak je suspendovan u dietil etru (50 mL) i vakuumskom
filtracijom su uklonjene soli. Filtrat je dalje razblažcn dietil etrom (50 mL) i opran je ledeno hla dnim HCl rastvorom (2 N), slanom vodom i osušen jc nad NajCOj, filtriran i ukoncentrisanin vacuodajući željeni triflat (1.64 g, 66%) u vidu tamnog gustog praška pogodne čistoće za upotrebu u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. Korak 4. Izrada etil 2.6-bis('triiluoromethV2H-1 -benzopiran-3-karboksilata, 25 mL-ski balon kruškolikog oblika napunjen je LiCl-om (0.136 g, 3219 mmol), pričvršćen je na sistem visokog vakuuma i zagrevan vrelim topom uklanjajući vodu sa površine. Balon jc ohlađen do sobne temperature i dodati su tcfrakis(triferhlfosfi^ (0.124 g, 0.107 mmol) i THF (2 mL). Na balon je pričvršćen rcfhiksni kondenzor i aparat je očišćen azotom. Redom su, pomoću šprica, dodati rastvor triflata (Korak 3) (0.524 g,1.073mmol) u THF-u (2 mL) i tri-n-buultin hidrid (0.32 mL, 0.34 g, 1.18 mmol). Nastali svetio narandzasti rastvor zagrevan jc do 50 °C uz mešanje tokom 1 sata, do 60 °C tokom jednog sata i do 65 °C tokom jednog sata. Reaktant je ohlađen do sobne temperature i sipanje u 2 N-u HCl, mešanje i ekstrahovan heksanima. Heksanska faza osušena je nad MgS04, filtrirana i ukoncentrisana dajući svetio braon ulje. Ulje je rastvoreno u heksanu i oprano vodenim rastvorom amonijum fluorida, Dobijena heksanska faza osušena je nad MgS04, fhtrirana i ukoncentrisanain vacuodajući uljastu čvrstu masu neodređene žute boje, koja očvrŠĆava u vidu pahuljastog praška (0.443 g). Ova čvrsta masa prečišćena je fleš shika bromatografijom (eluens: heksani-metilen hlorid, 4:1) dobijajući etil 2,6-di-trifmoromeul-2H-l-bcnzopiran-3-karboksilat (0.069g,19%) u vidu bele kristalne čvrste mase pogodne čistoće za nastavak u sledćem koraku.
Korak 5. Izrada 2. 6- bis( trifluoromethV2H- l- bera
kiseline.
Mešanom rastvoru estra (Korak 4) (0.065 g, 0.191 mmol) uTHF-EtOH-H20 (7:2:1, 1 mL) dodat jc odjednom rastvor NaOH-a (0.084 mL, 0.210 mmol) na sobnoj temperaturi i dalje je mešano tokom noći. Reaktant jc delhrucno ukoncentrisanin vacuopri čemu sc dobio bledo žut bistar sirup. Sirup je razblažcn vodom (5 mL) i slanom vodom (1 mL) i opran je dietil etrom (3x5 mL). Dobijena vodena faza izložena je azotu kako bi se ukloniH tragovi etra. Uz mešanje, vodenoj fazi je dodata koncentrovana HCl prouzrokujući obrazovanje veoma finog belog taloga. Ova suspenzija ekstrahovana je dieth etrom i etar je osušen nad NaS04, fhtriran i ukoncentrisan sporom evaporacijom pri atmosferskom pritisku. Dobijeni proizvod rekristahzovan je iz heksana i etil acetata dajući naslovljeno jedinjenje (0.038 g, 64%) u vidu finog smeđeg praška: mp143.5-1452°C. lH NMR (aceton-d^/300 MHz) 1157-11.67 (br s, IH), 8.03 (s, IH), 7.92 (s, IH), 7.77 (d, IH, /-8.5 Hz), 726 (d, IH,/-8.7 Hz),5.96 (q, IH, /» 7.0 Hz). FABLRMSm/ z311(M-H). ESHRMS m/z-311.0107 (M-H, Calc'd 311.0143).
PRIMER 83
3,4,5-triMorofenol konvertovan jc u 4,5,6^triUorosaHcilaldchicl postupkom sličnom onom opisanom u Primeru 11,Korak 1. 4,5,6-triMorosancilaldehid konvertovan je u naslovljeno jedinjenje postupkom sličnom onom opisanom u Primeru 1: mp 236.2-239.3 °C. 'H NMR (aceton-^ /300MHz) 8.05 (s, IH), 7.40 (s, IH), 5.99 (q, IH, /= 7.0 Hz). ESLRMSm/ z 345(M-H). ESHRMS m/ z 344.9113(M-H, Calc'd 344.9100). Anal. Calc'd za CuH,Cl3FjOj+ 0.89 tež.% HiO: C, 37.68; H, 125; Cl, 30.33. Nađeno: C, 37.48; H 125; Cl, 30.33.
PRIMER 84
6,7,8-trihl oTo-2-(trifhioromcti 1 )-2H-1 -benzop kan-3-karb ok*i Ina kiselina
2,3,4-trihlorofcnol konvertovan jc u 3,4,5-triMorosalicilaldcnid postupkom sličnom onom opisanom u Primeru 11, Korak 1. 3,4,5-trihlorosalicilaldehid konvertovan je u naslovljeno jedinjenje postupkom sličnom onom opisanom u Primeru 1: mp 222.0-225.3 °C. 'H NMR (aceton-^, /300 MHz) 7.94 (s, IH), 7.78 (s, IH), 6.07 (q, IH,7=7.0 Hz). ESLRMSm/ z345 (M-H). EIHRMSm/ z344.9117 (M-H Calc'd 344.9100). Anal. Calc'd za CuH,Cl,F30,<+>1.56tcž.%H20: C, 37.43; H, 1.32; Cl, 30.13.Nađeno: C,37.79; H, 0.93; Cl, 29.55.
PRIMER85
3-ctufcnol konvertovan jc u naslovljeno jcđmjcnjc postupkom sličnom
onom opisanom u Primeru 2: mp 167.0-168.6 °C. !H NMR (CDCL, /300 MHz) 7.84 (s, IH), 7.15 (d, IH, J -7 5Hz), 6.84 (ra, 2H), 5.66 (q, IH, 7- 6.8 Hz), 2.63 (q, 2H,7=7.7Hz, J = 7.7 Hz), 124 (t, 3H,7=7.7Hz). Anal. Calc'dza C13HMFjCy C, 57.36; H, 4.07. Nađeno: C, 5725; H, 4.10.
PRIMER 86
Korak 1. Izrada etil 6Wmetilsn1finn)- 2-( trifl^
benzopiran—3—karboksilata.
Etil fi'(mf m1sn1fini1)-7.-(tirflnorometil)-2H-1 -bcnzopiran-3-karboksilat (Primer 2,Korak 2) (1,014 g, 3.18 mmol) u metilen bloridu ohlađen je do
-50 °C (suv leden aceton). Uz mešanje je dodata nzeta-hloroperbenzojeva kiselina (0.91 g 60%-og reagensa, 3.18 mmol) i reakcija se odvijala tokom 3 sata. Vodeni rastvor NaHS03(40 mL 0.25 M) uveden je u reakciju. Dodato je još metilen hlorida i slojevi su izmešam zatim, razdvojeni. Organska faza oprana je vodenim rastvorom NaHS03, vodenim zasićenim, rastvorom NaHS03, slanom vođom, osušena je nad MgS04, ffltrirana je i ukoncentrisana dajući ulje. Ulje je razblaženo izooktanom (2 mL) i ukoncentrisano pri čemu se dobho ulje koje stajanjem kristahšc. Dodat je heksan, rastvor je zagrejan i đodavan je metilen hlorid dok se nije postiglo delimično rastvaranje. Posle hlađenja i stajanja tokom noći suspenzija je
vakumski futrirana pri čemu sc dobio sulfoksidrio supstituisan etil estar (0.753 g, 71%) u vidu iglica; mp 92:2-98.4 °C. Ovaj estar bio jc dovoljne čistoće za upotrebu bez daljeg prečišćavanja.
Korak 2. Iz rada 6-( mctibulfinhV2-( hi^^
- 2H- l- bcnzopiran- 3- karboksnne kisebne.
U mešani rastvor estra (Korak 1) (0.683 g, 2.043 mmol) uTHF :EtOH: FtjO (7:2:1,4 mL) dodat je vodeni rastvor NaOH (0.98 mL 2.5 M-og, 2.45 mmol). Posle mešanja od 12 sati, reaktant je dcbmično ukoncentrisanin vacuokako bi se uklonili organski rastvarači. Ostatak je razblažcn sa H20, opran dietil etrom, izložen azotu da sc uklone tragovi dietil etra i addifikovan koncentrovanom HG dajući uljanu suspenziju. Suspenzija je ekstrahovana dieth etrom, a dobijena organska faza osušena jc nad MgSO„, fhtrirana i razblažena jc heksanom. Za vremc koncentrisanjain vacuonaslovljena kisebna jc dobijena u vidu lcpljivog belog praha (0.425 g, 68%): mp 148.3-151.0 °C. lH NMR (aceton—dg /300 MHz) 7.99 (s, IH), 7.82 (s, IH), 7.78-7.68 (m, IH), 724 (d, IH, J - 8.3 Hz), 5.92 (q, IH, /- 7.1 Hz), 2.73 (s, 3H). FABLRMSm/ t307 (M+H). ESHRMSzn/ z305.0098 (M-H, Calc'd 305.0095). Anal. Calc'd za C12FLJ,04S,: C, 47.06; H, 2.96; S, 10.47. Nađeno: C, 46.69; H, 2,86; S, 10.45.
PRIMER 87
2,5-đMorofcnol jc konvertovan u 3,6-diUorosahciHdchid postupkom sličnom onom, opisanom u Primeru 2, Koraku 1. 3,6-điHorosahcilaldchiđ jc konvertovan u naslovljeno jedinjenje shemm postupkom onom, opisanom u Primeru 11, Koracima 2 & 3: mp 205.7-207.1 "C. 5H NMR (aceton-dj /300 MHz) 8.02 (s, IH), 7.53 (d, IH, J = 8.7 Hz), 7:22 (<LIH, J - 8.7 Hz), 6.04 (q, IH, /- 7.1 Hz). FABLRMSm/ z311 (M-H). ESHRMSm/ z310.9506 (M-H, Calc'd 310.9490). Anal. Calc'dza CuH,Cl2FjOj + 0.63 tcž.% HaO: C, 41.94; H, 1.67. Nađeno: C, 41.54; H, 127.
PRIMER 88
Korak 1. Izrada etil 6^(<penta£luorocmV2-ftriiluoromctil>-2H- 1 - benzopiran- 3- kaiboksilata.
Kabjum pcntafluoropropionat (0.476 g, 2.35 mmol) rastvoren je u tolucnu (6 mL) i DMF-u (6 mL). Posuda jc bila opremljena destilacionom glavom i uz mešanje je dodat CuJ (0.471 g, 2.474 mmol). Reaktant je zagrevan do 120 °C uz uklanjanje toluena desmacijom. Dodat jc eul 6-jodo-2-(trifluoromcul)-2H- l-bcnzopuan-3-karboksilat (Primer 72, Korak 3)
(0.469 g, 1.178 mmol) i reaktant je zagrevan do 150 °C tokom 2 sata. Reaktant je ohlađen do sobne temperature i razdvojen je među dieth etrom i
H20. Organska faza jc osušena nad MgS04, fhtrirana i ukoncentrisanain vacuo.Nastali ostatak prečišćen je fleš bromatografijom (silika gel 60, cluens: heksani-ctil acetat, 8:1) dajući, tokom koncentrisanja rastvora, željeni estar (0.096 g, 21%) u vidu tamne čvrste mase pogodne čistoće za upotrebu bez daljeg prečišćavanja:<*>HNMR (accton-cL, /300 MHz) 8.04 (s, IH), 7.91 (d, IH, J - 22 Hz), 7.74 (dd, IH, J - 8.7,22Hz), 6.00 (q, IH, /- 7.1 Hz), 4.42-424 (ra, 2H), 1.34 (t, 3H, 7-7.3 Hz).
Korak 2. Izrada 6^( pcnUfluorocmV2-( trifluoromcul)- 2H--
l- bcnzophan- 3- karbokshnc kisehne.
U mešani rastvor etil estra (Korak 1) (0.090 g, 0.231 mmol) uTHF: EtOH : H2O (7:2:1) (4 mL) dodat je vodeni rastvor NaOH (0.11 mL, 2.5 M). Posle mešanja od 16 sati, reaktant je delimično ukoncentrisanin vacuokako bi se uklonili organski rastvarači, razblažcn jc sa H20 i opran dietil etrom. Nastala vodena faza jc addifikovana koncentrovanom HCl, ekstrahovana dietil etrom, osušena jc nad MgS04, fhtrirana i ukoncentrisanain vacuo,dajući ulje. Ulje je prečišćeno fleš hromatografijom (silika, heksani-etil acetat, 3:1 sa 5% sirćetne kisebne). Ovim postupkom sc dobila naslovljena kiselina (0.020 g, 24%) u vidu belog praha: mp 162.3-164.7 °C.<l>H NMR (accton-đe/SOOMHz) 8.05 (s, IH), 750 (s, IH), 7.74 (d, IH, J - 8.7 Hz), 729 (d, IH, J- 8.7 Hz), 5.97 (q, IH,J- 6.8 Hz). FABLRMS mA361 (M-H). ESHRMSm/ z361.0111 (M-H, Calc'd 361.0094).
PRIMER 89
4- ćcro-biitilfcriol jc konvertovan n naslovljeno jedinjenje postupkom, koji je sličan onom opisanom u Primeru 2: mp 170.6-1732 °C. *H NMR (aceton-dj/SOOMFlz) 7.89 (s, IH), 7.5-7.4 (m, 2H), 6.93 (d, IH, J-8.4 Hz), 5.76 (q, IH, J =72Hz), 1.3 (s, 9H). Anal. Calc'dza C^ijC^: C, 60.00; H, 5.04. Nađeno: C, 59.93; H,5.12.
PRIMER90
3-Hdroksnnetil-5-mctu-4-form je konvertovanunaslovljeno jedinjenje postupkom, koji je sličan onom opisanom u Primeru 1: mp 76.1-80.1 *C. 'HNMR (aocton-dj /300MHz) 8.15 (s,2H), 5.93 (q, IH, J-72Hz), 1.3 (a,
9H) 530 (br a, IH), 4.79 (bc s,lH), 2.41 (a, 3H). ESHRMSm/ z288.0485 (M+H,
Calc'd 288.0483).
PRIMER 91
4-(trifluOTcando jc konvertovan u 5-(trifhioromctoksi) saucnaldehid postupkom, koji je sličan onom opisanom u Primeru 2,Koraku 1. 5-(trifluorometoksi)saHciMdcMd je konvertovan u naslovljeno jedmjchje sličnim postupkom onom opisanom u Primeru 11, Koracima 2 & 3: mp 139.1-1432 °C. 'HNMR (aceton-^ /300 MHz) 7.95 («, IH), 7.88 (d, 2H, J = 2.4 Hz), 7.71-7.75 (m, IH), 6.93 (đ, IH, J-8.7 Hz), 551 (q, IH, J - 65 Hz). Anal. Calc'd za C12H<,0,F3S: C, 41.87; H, 1.76. Nađeno: C, 41.94; H, 1.84.
PRIMER 92
4- fcr£>butilfcnol jc konvertovan u naslovljeno jedinjenje postupkom, koji je sličan onom opisanom u Primeru 2 :mp 245.8-247.8 °C.<l>HNMR (aceton-dj /300 MHz) 7.77 (b, IH), 655 (s, IH), 6.12 (s, IH), 6.05 (d, 2H, J - 0.90 Hz), 5.91(q,IH, J= 72 Hz). Anal. Calc'dza Cl3H70jF3: C, 50.01; H, 2.45. Nađeno: C, 50.02; HL 2.50. PRIMER 93
2-ctoksifcnol jc konvertovan u 3-ctoksisahcilaldcbid postupkom, koji jc sličan onom opisanom u Primeru 11,Koraku 1. 3-etoksisaHcilaldchid jc konvertovan u naslovljeno jedinjenje postupkom, koji je sličan onom opisanom u Primeru 1; mp 159.4-1605 °C. 'H NMR (aceton-dj/300 MHz) 7.86 (s, IH), 6.97-7.14 (m, 3H), 5.83 (q „_r, IH, J« 72 Hz), 4.12 (q, 2H, J= 72 Hz), 1.38 (t,3H, J- 72 Hz). FABHRMSm/ z289.0656 (M+H, Calc'd 289.0686). Anal. Calc'd za CjjHhFjCv C, 54.17; H, 3.85. Nađeno: C, 54.06; H,3.83.
PRIMER 94
4-Horo-3-(tirfluoromct^ konvertovan u naslovljeno jedinjenje procedurom sličnom onoj opisanoj u Primcni 11; mp 180.9-182.4<C>C.<l>H NMR (aceton-cV300 MHz) 7.96 (s, IH), 7.84 (s ,1H), 7.47 (s, IH), 5.96 (q, IH, J-6.8 Hz), 2.50 (s, 3H). FABLRMSm/ z345 (M-H). FABHRMSm/ z1449161 (M-H, Calc'd 344.9753). Anal. Calc'dza C,2H5ClFeO,-. C, 41.58; H 1.45; Cl 10,23. Nađeno: C, 41.57; H, 1.50; Cl 10,33.
PRIMER 95
6-metoksisanciMdehid je konvertovan u naslovljeno jedinjenje procedurom sličnom onoj opisanoj u Primeru 11, Korak 2 & 3: mp 204.5-206.7'C. lH NMR (accton-đg/300 MHz) 8.08 (s, IH), 7.38 (dd, IH, J=8.5 Hz 8.3 Hz), 6.74 (d, IH, J-8.5 Hz), 6.65 (d, IH, J-8.3 Hz), 5.80 (q, IH, J-72Hz), 354 (s, 3H). FABLRMSm/ z273 (M-H). EIHRMSm/ z274.0444 <M+, Calc'd 274.0453). Anal. Calc'dza CnB^F,04: C, 52.57; H331.Nađeno: C, 52.47; H, 3.34.
PRIMER 96
Korak 1. Izrada etil 6- bcpzoh- 2-( hiiluoromcthy2H- l-bcnzopiran.-3-karboksilata.
Etil 2-(trihuoromctil)-2H-1 -bcnzopirari-3-karboksilat (Primer 10, Korak 1) (1.59 g, 5.8 mmol) jc rastvoren u 1,2-dihlorctanu ( 3 mL) i dodat u smpenziju duminijum klorida ( 2.59 g, 19.4 mmol) n 1,2-dihlorctanu (3 mL), koja je na 0 °C. Dodat je rastvor benzoil hlorida (1.01 g, 7.2 mmol) u 1,2-dihloetanu (3 mL) i reakcija je zagrejana do 80 °C i meSana 4 sata. Rastvor je sipan u 3 N-u HCl i led i ekstrahovan je etil acetatom. Etil acetatni slojevi su sjedinjeni, oprani 3 N-om HCl, zasićenim natrijum bikarbonatom, slanim rastvorom, osušeni su nad MgS04i ukoncentrisaniin vacuo.Grubi estar je prečišćen fleš hromatografijom preko silkatnog gela (sa 1 : 9 etil acetat/ heksan kao eluensom) da sc dobije estar u vidu bele kristalne Čvrste mase (0.26 g, 12%): mp 114.7-116.1 °C. *H NMR (CDClj/300 MHz) 7.82 (dd, IH, J-S.5 Hz 2.0 Hz), 7.76 (ra ,4H), 7.61 (ra, 1H),7.50 (ra, 2H), 7.09 (d, IH, J-8.7 Hz), 5.79 (q, IH, J=6.8 Hz), 4.34 (ra, 2H), 1.36 (t, 3H, J=72Hz).
Korak 2. Izrada 6-benzoh-2-trifluoromctil-2H-1 -bcriZophan-3-karboksihic
kisehne.
Estar izKoraka 1 (0.24 g, 0.64 mmol) je rastvoren u THF-u (2 mL) i etanolu (2mL), u-etiran je 2.5 N-imnatrijum bidroksidom (1.5 mL,3.8 mmol) i mešan jc na sobnoj temperaturi tokom 4.3 sata. Reakciona smeša jc ukoncentrisanain vacuo,zakišeljena 3 N-om HCl dajući čvrstu masu. Čvrsta masa je sakupljena ffltracijom i rekristahsana iz etanol-vode da proizvede belu čvrstu masu (0.14g, 64%); nm 269.8-270.8 °C. *H NMR (accton-<L/300 MHz) 8.04 (s, IH), 7.99 (d,lH, J-2.0 Hz), 7.88 (dd, IH, J=8.5 Hz 2.0 Hz), 7.79 (m, 2H), 7.68 (m,lH), 7.57 (m,lH), 723 (d, IH, J-8.6 Hz), 558 (q, IH, J-7.0 Hz). FABLRMSm/ z 347(M-H). ESHRMSm/ z347.0560 (M-H, Calc'd 347.0531). Anal. Calc'd za C,gHllF304: C, 62.08; H 3.18. Nađeno: C, 61.48; H, 322.
PRIMER 97
2H-1 -benzo<p>nan-3-karboksilna kiselina jc pripremljena analogno proceduri opisanojUPrimeru 96: mp 268.3-269.4 °C. IH NMR (accton-ćy300 MHz) 8.03 (s, IH), 7.99 (d ,1H, J-2.0 Hz), 7.89 (dd, IH, J-8.5 Hz, 2.0 Hz), 7.81 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.62 (d, 2H,>95Hz), 723 (d, IH, J-8.5 Hz), 558 (q, IH, J=7.1Hz) . FABLRMSm/ z3Sl(M-H). ESHRMSm/ z381.0135 (M-H, Calc'd 381.0141). Anal. Calc'dza Cl8H,0ClF3O4: C, 56.49; H2.63; Cl 926.Nadcno: C, 56.35; H, 2.66; Cl, 934.
PRIMER 98
2H-1 -benzopiran-3-karboksilna kiselina jc pripremljena analogno proceduri opisanoj u Primeru 96; mp 234.0-239.5 °C.<!>H NMR (accton-ćV300 MHz) 8.03 (s, IH), 7.92 (d ,1H, J-2.0 Hz), 7.83 (dd, IH, J-8.5 Hz 2.0 Hz), 7.74 (d, 2H, J=8.7 Hz), 720 (d, IH, J=8.5 Hz), 7.00 (d, IH, J=8.7 Hz), 5.94 (q, IH, J=7.1 Hz) . ESHRMS m£ 363.0471 (M-H, Calc'd 363.0480).
PRIMER 99
4-fenoksifenol jc konvertovan u 5-fenoksisalicilaldehid procedurom sličnom onoj opisanoj u Primeru 2, Koraku 1. 5-fcnoksisaEcilaldchid jc konvertovan u naslovljeno jedmjenje procedurom sličnom onoj opisanoj u Primeru 11, Koracima 2 & 3: mp 184.9-186.4 'C.<*>H NMR (acctan-4/300 MHz) 750 (s, IH), 7.39 (m, 2H), 720 (d ,1H, J-2.0 Hz), 7.08 (m, 3H), 7.02 (m, 2H), 558 (q, IH, J=72 Hz) . FABLRMSm/ z335 (M-H). FABHRMSm/ z337.0663 (M+H, Calc'd 337.0687).Anal.Calc'dza CI7HuF,04: C, 60.72; H, 3.30. Nađeno: C,60.62; H, 329.
PRIMER 100
Korak 1. Izrada 5-fenolcsisahchaldchida.
Etil magnczijum bromid (67,5 mL približno 3.0 M-og rastvora u dietil etru, 202.5 mmol) jc dodat u tolucn (50 mL). Dodat jc rastvor 4-fcnoksifcnola (25.00 g, 134.26 mmol) u dietil etru (35 mL) što je dovelo do pojave gasa. Reakcija je zagrcvana do 80 °C uzrokujući destilaciju dietil etra. Tolucn (300 mL), HMPA (23.4 mL, 24.059 g, 134.26 mmol) i paraformaldcbid (10.07 g, 335.65 mmol) su dodati i reakcija je zagrcvana do 85 °C tokom 4 sata. Reakcija je oblađena do sobne temperature i zakišeljena 2 N-om HCl. Dobijeni slojevi su razdvojeni, a organska faza jc sakupljena. Organska faza je oprana slanim rastvorom. Sjedinjene vodene faze ekstrabovane su metilen Kloridom. Organske faze su sjedinjene, osušene nad MgS04, filtrirane i ukoncentrisanein vacuodajući žuto ulje. Ulje jc prečišćeno silika fleš hromatografijom (beksani-ctil acetat, 95 : 5). Koncentrisanje u vakuumu željenih frakcija obezbeđuje sahchaldehid u vidu bledo žutog praška (12.0 g, 42 %) prikladne čistoće za upotrebu u sledećim koracima.
Korak 2. Izrada 3- Moro- 5-( 4- Morofcnoksi) sahcilaldchida.
U mešani rastvor saheilaldehida (Korakl) (0.981 g, 4.58 mmol) u sirćetnoj kiselini (20 mL) uvođenje gas hlora kroz cev dok je postojala žuta boja hlora. Posle mešanja od 4 sata na sobnoj temperaturi, rektant je izložen azotu i razblažcn vodom (50 mL). Dobijena uljana suspenzija ekstrahovana jc metilen bloridom. Metilen hloridna faza oprana je rastvorom natrijum bisul.fita, osušena nad MgS04, fhtrirana i ukoncentrisanain vacuodajući dihlorovani sahchaldehid u vidu žutog ulja (0.66 g, 51 %) pogodne čistoće za upotrebu u sledećim koracima bez daljeg prečišćavanja.
Korak 3. Izrada etil 8- Horo- 6-( 4- Horofcii^^
- 2H- 1 -bcnzopiran-3-karboksilata,
Smeša dihlorovanog sabcilaldehida (Korak 2) (0.66 g, 2.3 mmol), trietilamina (0.49 g, 4.8 mmol) etil 4,4,4,-trifluorokrotonata (0.59 g, 3.5 mmol) u dimetilsulfoksidu (5 mL) zagrejana je do 85 °C tokom 3.5 sata. Reaktant je ohlađen do sobne temperature i razblažcn etil acetatom (50 mL). Dobijena smeša oprana je 3 N-om HCl (50 mL), vodenim rastvorom kalijum karbonata (10 tež.%, 2 x 30 mL) i slanim rastvorom. Organska faza osušena je nad MgS04, filtrirana je i ukoncentrisanain vacuo,dajući braon ulje. Ovo ulje prečišćeno je fleš silika hromatografijom (heksani / etil acetat, 9.1) čime sc dobija supstituisani 2H-1-benzopiran (0.39 g, 39%) pogodne čistoće za upotrebu u sledećim koracima bez daljeg prečišćavanja.
Korak 4. Izrada 8- Moro- 6-( 4- blorofenoksi)- 2-( trifluorometil)
- 2H- l- bcnzcyhan- 3- karboksilnc kisehne.
Rastvoru supstituisanog 2H-1-benzopiran etil estra (Korak 3) (0.37 g, 0.85 mmol) u etanol-THF-u (4 mL, 1:1) dodat je rastvor natrijum bidroksida (2 mL 2.5 N, 5 mmol). Posle mešanja u periodu od šest sati smeša je ukoncentrisanain vacuo.Zakišcljavanjcm smeše 3 N-om HCl dobija sc čvrsta masa, koja jc sakupljena vakuumskom fhtracijom. Ova čvrsta masa rekristabzovana je iz etanol-vodc dajući naslovljeno jedinjenje u vidu žutih kristala (0.134 g, 38 %): mp 227.8-228.9 °C.<*>HNMR (accton-dj/300 MHz) 7.93 (s, IH), 7.42 (d 2H, J-8.9 Hz), 724 (s, 2H), 7.12 (d, 2H, J- 8.9 Hz), 5.97 (q, IH, > 7.1 Hz) . FABLRMSm/ z403(M-H). FABHRMSzo/ z405.9790(M+H, Calc'd 4055801). Anal. Calc'dza Cl7H,Cl3FA+ 2.33 % HjO: C, 4922; H, 2.45. Nađeno: C, 49.19; H, 227.
PRIMER 101
4-(4-trifluoromctil^^ jc konvertovan u 5 -(4-trifluoromctil-fenil)saEciHđcliid procedurom-sličnom onoj opisanoj u Primeru 2, Koraku 1. 5-(4-triJuhoromctilfcii^ je konvertovan u naslovljeno jedinjenje procedurom sličnom onoj opisanoj u Primeru 11, Korak 2 & 3: mp 153.5-154.4 °C. 'HNMR (acctxm-6V300 MHz) 751 (s, IH), 7.71 (d, 2H, J - 8.9 Hz), 733 (s, IH, J = 2.8 Hz), 7.15 (rn, 4H), 5.86 (q, IH, J ■ 7.1 Hz) . FABLRMSm/ z403 (M-H). ESHRMSm/ z 403.0399(M-H, Calc'd 403.0405). Anal. Calc'd za ClgHl0F6Cy. C, 53.48; H,2.49.Nađeno: C, 53.52; H, 2.55.
PRIMER 102
4-(4-mrioksifcnu)fcnol jc konvertovan u naslovljeno jedinjenje procedurom sličnom onoj opisanoj u Primeru 2: mp 210.5-211.5 °C.<l>H NMR (accton-dV300 MHz) 7.86 (b, IH), 7.35 (đ ,1H, J - 7.7 Hz), 728 (s, IH, J - 7.5 Hz), 7.04 (t, IH, J - 7.7 Hz), 5.85 (q, IH, J - 72 Hz), 3.33 (sept, IH, J = 7.1 Hz), 125 (d, 6H, J - 7.1 Hz). Anal. Calc'd za CHHl3F30j: C, 58.74; H,4.58. Nađeno: C, 58.65; H, 4.60. PRIMER 103
8-( 1 -memcm)-2-(trifluorometil)-2H-1 -benzopiran-3 -karboksilna
kisebna (Primer 6) je konvertovana u naslovljeno jedinjenje procedurom snenom onoj opisanoj u Primeru 9. mp 185.4-1892 "c. lH NMR (aceton-dj/300 MHz) 7.87 (a, IH), 7.38 (d ,1H, J-2.4 Hz), 734 (d, IH, J-2.4 Hz), 550 (q, IH, J-73 Hz), 3.31 (ra, IH), 124 (d, 6H, >6.8 Hz). Anal. Calc'd za Cl3HwClF303: C, 52.43; H3.77; Cl, 11.05.Nađeno: C, 52^8; H, 3.79; Cl 1056.
PRIMER 104
2H-1-bcnzopiran-3-karboksilna kisebna jc pripremljena iz 6-fcnoksi-2-(trifiuoromctil)-2H-1 -benzopiran-3-karboksilne kisebne (Primer 99) kao polaznog materijala procedurom sličnom onoj opisanoj u Primeru 9: rap 140.5-142.5 °C.<l>H NMR (aceton-dj/300 MHz) 7.90 (s, IH), 7.39 (d, 2H, J = 9.1 Hz), 725 (d, IH, J=2.6 Hz) 7.01-7.15 (m, 4H), 5.85 (q, IH, J-72 Hz). FABLRMSm/ z 370(M+). ESHRMS m/ z369.0130 (M-H, Calc'd 369.0141)Anal. Calc'dza C17H10ClF3O4+ 0.96 % HjO: C, 54.55; H, 2.80. Nađeno: C, 54.38; H, 2.90.
PRIMER 105
Bcrizopiran-3-karboksilna kisebna je pripremljena koristeći 2-(trilluoromcm)-6-[4-(trirluoromcth) 1 -benzopirm-karboksibau kisebnu (Primer 101 ) kao polazni materijal procedurom sbčnom onoj opisanoj u Primeru 100: nm 223.7-226.0 °C. 'h NMR (aceton-dj/300 MHz) 754 (a, IH), 7.74 (d^H, J-8.5 Hz), 735 (m, 2H) 725 (d, 2H, J-8.5 Hz) , 6.00 (q, IH, J-7.0 Hz). FABLRMSm/ z Ali(M-H). ESHRMSm/ z 437.0000(M-H, Calc'd 437.0015). Anal. Calc'dza CjgHsClFeO«: C, 4928; H, 2.07; Cl, 8.08. Nađeno: C, 49.42; H, 2.12; Cl, 8.17.
PRIMER 106
2-nidroksidibcnzofe jc konvertovan u naslovljeno jcđmjcnjc procedurom sličnom onoj opisanoj u Primeru 2: mp 253.5-254.6 °C. ]H NMR (accton-<V300 MHz) 8.54 (s, IH), 823 (d ,1H, J-7.5 Hz), 7.71 (s, IH), 7.62 (m, IH), 750 (rn,lH), 723 (d, IH, >8.9 Hz) , 5.95 (q, IH, J=73 Hz). FABLRMSm/ z 333(M-H). ESHRMSm/ z 333.0401(M-H, Calc'd 333.0375). Anal. Calc'd za Cl7KyF,04: C, 61.09; H, 2.71. Nađeno: C, 60.95; H, 2.80.
PRIMER 107
Korak 1. Izrada etil 6- Horo- 8-( hidrokshmm^
bcnzopiran- 3 - karboksilata.
Hiđroksharnhi hidroblorid (1.30 g, 18.7 mmol), natrijum acetat (1.50 g, 19.4 mmol) i mcŠavina ctanol-vodc (80:20, 15 mL) su mešani na sobnoj temperaturi tokom 0.4 sata. Aldebid (Primer 76,Korak 3) (3.07 g, 9.0 mmol) je rastvoren u rastvoru ctanol-vodc (4: 1, 25 mL) i dodat u ovu smešu i mešan na 100 °C tokom 1 sata. Reaktant jc vruć filtriran, a filtrat jc ostavljen da se hladi do sobne temperature. Narandžasta čvrsta masa kristalizovala je u filtratu koji jc sakupljen vakuumskom fhtracijom. Čvrsta masa jc rastvorena u etil acetatu i rastvor opran vodom, slanim rastvorom, osušen nad MgS04, ukoncentrisanin vacuo.Nastala čvrsta masa jc rekristahsana iz etil acetat-beksana , cUjući oksim u vidu mrkog praška (1.50 g, 47 %): mp 186.6-187.6 °C.<*>HNMR (accton-đV300MHz) 10.87 (s, IH), 8.34 (s, IH), 7.90 (s, IH), 7.77 (d ,1H, J-2.6 Hz), 7.60 (đ, IH, J-2.6 Hz), 6.02 (q, IH, J-7.1 Hz), 4.35 (m 2H), 134 (t,3H, J=7.0Hz).
Korak 2. Izrada etil 6-bloro - 8 - cij ano-2-trifluorometil
- 2H- 1 - bcnzophan- 3- karboksilata.
Oksim izKoraka 1 (0.61 g, 1.7 mmol) i sirćetni anhidrid (6 mL) mešani su na 140 °C tokom 6.3 sata. Reaktant jc sipan u vodu, ekstrahovan etil acetatom, opran zasićenim NaHC03, slanim rastvorom, osušen nad MgS04i ukoncentrisanin vacuokako bi se dobilo braon ulje (1.09 g). Ulje je prečišćeno fleš hromatografijom (10:1; heksani : etil acetat) dajući tokom koncentrisanja naslovljeno jedinjenje u vidu bele čvrste mase (0.51 g, 88%): ntp 114.6-115.6 °C. lH NMR (CDClj/300 MHz) 7.65 (s, IH), 7.53 (d ,1H, J=2.4 Hz), 7.44(d, IH, J-2.4 Hz) , 5.87 (q, IH, J-6.4Hz), 436 (ra, 2H), 1.37 (t, 3H, J-6.5 Hz).
Korak 3. Izrada 6- Horo- 8- rijano- 2-( trifl^
bcnzcrpiran-3-karboksilac kiscliric.
Estar iz Koraka 2 (0.51 g 1.5 mmol) jc rastvoren uTHF-u (5 mL) i ctanolu (5 mL), tretiran jc 2.5 N-im natrijum bidroksidom (1.2 mL, 3.0 mmol) i mešanjc na sobnoj temperaturi tokom 1.5 sata. Reakciona smeša je ukoncentrisanain vacuo,zaJđšeljena 3 N-om HCl, ekstrahovana etil acetatom, oprana vodom, slanim rastvorom, osušena nad MgS04, ukoncentrisanain vacuoi rekristalisana iz dieth etar/heksana kako bi se dobio beli prašak (0.10 g, 21%); mp 238.1-239.7 °C.<l>H NMR (accton-aV300 MHz) 7.97 (s, IH), 7.92 (d ,1H, J=2.4 Hz), 7.89 (đ, IH, >2.4 Hz), 6.14 (q, IH, >6.6 Hz). FABLRMSm/ z302 (M-H). ESHRMSm/z301.9819 (M-H, Calc'd 301.9832). Anal. Calc'dza CjjHjCIFjNOj: C, 47.47; H,l,66; N, 4.61. Nađeno: C, 47.41; H, 1.70; N, 4.55.
PRIMER 108
2H-l-bcnzcpiran-3-karboksilna kisebna jc pripremljena iz etil estra (Primer 107,Korak 2) metodom sličnom onoj opisanoj u Primeru 1, Koraku 2: mp 246.9-247.9 "C. 'HNMR (accton-4j/300 MHz) 10.90 (br8,lH), 8.35 (a, IH), 7.92(s,IH), 7.78(d ,1H, J-2.6Hz), 7.61(d,IH,J=2.6Hz), 5.98 (q, IH, J=7.0 Hz).
FABLRMSm/ z320 (M-H). ESHRMSm/ z319.9959 (M-H, Calc'd 319.9937). Anal. Calc'dza Cl3H7ClFJN04: C,44.81; IL2.19; N, 4.35.Nađeno: C,44.92; H, 225; N, 426.
PRIMER 109
2H-1 -bcnzopii^-3-karboksilna kiselina, jc pripremljena procedurom sličnom metodi opisanoj u Primeru 80 upotrebom karboksihic kisebne (Primer 76, korak 4) kao polaznog materijala: mp 174.6-178.9°C.<l>HNMR (accton-<V300MHz) 7.90 (b, IH), 7.57 (d ,1H, J-2.6 Hz), 7.47 (d, IH, J-2.6 Hz), 5.87 (q, IH, J=7.0 Hz), 4.70 (a, 2H). FABLRMSm/ z309 (M+H). ESHRMSm/ z306.9981 (M-H, Calc'd 306.9985). Anal. Calc'd za CijHgClFjOj(3.81 tež.% H3Q): C, 4737; H3.08. Nađeno: C.4733; H,2.82.
PRIMER 110
Korak 1. Izrada etil 8 - (I H-b enzim \ <\ a7. n\ -2-ilV 6-hloro - 2 - (trifmoromctiO-2H- 1 -bcnzoT3iran-3 ■ karboksilata.
Rastvor aldebida (Primer 76,Korak 3) (0.33 g, 0.99 mmol) i 1,2-fcnhcadiamina (0.11 g, 1.02 mmol) u nitrobenzenu (20 mL) je zagrevan do 150 °C tokom 1.8 sati. Reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom, oprana slanim rastvorom, osušena je nad MgS04, ukoncentrisanain vacuoi prečišćena fleš bromatografijom preko sihkatnog gela (sa 1:9 eth acetat / heksan eluensom) da bi sc dobio estar u vidu braon čvrste maše (0.18 g, 43%), koji jc u sledećim koracima korišćen bez daljeg prečišćavanja.
Korak 2. Izrada 8-f 1 -H-enzhmdazol-2-h)-6-Horo-2-trifluoromem^ 1 -
bcnzoph^- 3- karbok3ihic kiseline.
Estar iz Koraka 1 (0.18 g 1.5 mmol) je rastvoren u THF-u (5 mL) i etanolu (5 mL), tretiran je- 2.5 N-im natrijum hidroksidom (2.6 mL, 6.5 mmol) i mešanje na sobnoj temperaturi tokom 1.7 sati. Reakciona smeša jc ukoncentrisanain vacuo,zakišeljena 3 N-om HCl, fhtrirana i rekristalisana iz ctanol-vodc da bi sc dobila mrka čvrsta masa (0.09 g, 52% ): mp >300 °C. !H NMR (accton-cV300 MHz) 8.59 (d, IH, >2.6 Hz), 8.03(s ,1H), 7.73 (d, IH, >2.6 Hz), 7.67 (bra, 2H), 728 (m, 2H), 6.13 (q, IH, J-6.8 Hz). FABLRMSm/ z395<M-H{<J7>C1». ESHRMSm/ z393.0262 (M-H, Calc'd 393.0254). Anal. Calc'd za CuHioCIFjNjO, (2.88 tež.% HjO): C, 53.19; H, 2.80; N, 6.89. Nađeno: C, 5322; H,2.90; N, 6.80.
PRIMER 111
Korak 1. Izrada etil 3- fadroksi- 4. 4. 5, 5, 5-^
Rastvor etil 4,4,5,5,5-pcnUfluoro-3-okso-pcntanoata (41.32 g, 0.18 mol) u dietil etru (70 mL) je ohlađen do 0 °C i tretiran NaBH4(7.09 g, 0.19 mol). Reaktant je ostavljen da se zagreje do sobne temperature i mešana je 2 sata pre gašenja 1 N-om HCl (200 mL). Slojevi su razdvojeni, a vodeni sloj je ekstrahovan dietl etrom. Sjedinjeni organski slojevi su oprani 1 N-om HCl, slanim rastvorom, osušeni nad MgS04i ukoncentrisaniin vacuoda bi se dobio hidroksi estar u vidu bistrog ulja (46.40 g), koje je u sledećem koraku koriŠćcno bez daljeg prečišćavanja.
Korak 2. Izrada etil 4. 4, 5. 5, 5- pentafluoro- 2- pentenoata.
Hidroksi estar iz Koraka 1 (46.40 g, 0.18 mol) je mešan na 120 °C sa P2Os(25.59 g, 0.09 mol) tokom 2.6 sati i zatim, vakuumski destilisan (95 tora, 45-64 °C) da bi sc dobio estar u vidu bistrog ulja (13.70 g, 35%);<!>H NMR (CDCi3/300MHz) 6.78 (m, IH), 6.57 (dt, IH, J=15.9 Hz 2.0 Hz), 4.30 (q, 2H, J=7.3 Hz), 134 (t, 3H J-7.1 Hz).
Korak 3. Izrada etil 7-( l. l- dimetiletilV2-(' pentafluoroetil)
- 2H- 1 -b enzopiran-3 -karboksilata.
SmeŠa 4-^>butilsahchaldehida Primer 8, korak 1 (1.15 g, 6.4 mmol) i etilestra izKoraka 2 (1.59 g, 7.3 mmol) je rastvorena u bezvodnom DMF-u (4 mL). Uz mešanje, dodat jc K^CO^(1.10 g, 9.0 mmol) uzrokujući da reaktant postane tamno crven. Reaktant je mešan na sobnoj temperaturi tokom 100 sati, zakišcljen 3 N-om HCl, razblažcn etil acetatom i opran zasićenim rastvorom NaHC03, slanim rastvorom, osušen je nad MgS04) rhtriran i ukoncentrisanm vacuodajući smeđe ulje. Ovo ulje je prečišćeno fleš brornato<g>ranjom preko sihkatnog gela, cluirajući 10%-im etil acetat/heksanima da bi sc proizvelo žuto ulje (1.72 g, 70%):<*>HNMR(CDCl,/300MHz) 7.76 (b, IH), 7.14 (d, IH, J-8.1 Hz), 7.04 (dđ, IH, J-8.1 Hz 1.8 Hz), 6.94 (s, IH), 5.92 (dd, IH. J=22.4Hz 3.0 Hz), 4.32 (m, 2H), 1.35 (t, 3H, J=72 Hz), 1.30 (s,9H).
Korak 4. Izrada l-( 1 . l- dhnemetuV2-( pentafm^
bcnzopiran- 3- karboksilne kiseline.
Estar iz Koraka 3 (1.58 g 4.20 mrnol) je rastvoren u THF-u (3 mL) i ctanolu (3 mL), tretiranje 2.5 N-im natrijum kidroksidom (2 mL, 5 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi tokom 23.3 sata. Reakciona smeša jc ukoncentrisanain vacuo,zakišcljcna 3 N-om HCl dajući suspenziju. Čvrsta masa jc sakupljena filtracijom i rckristalisana iz ctanol-vodc kako bi se proizvla žuta čvrsta masa (0.76 g, 52%): mp 171.0-173.5 °C.<!>H NMR (aceton-dj/300MHz) 7.93 (s, IH), 7.39 (d, IH, J-8.1 Hz), 7.18 (dd ,1H, J=8.1 Hz 1.8 Hz), 7.02 (s,lH), 6.01 (dd, IH, J-23.1 Hz 32 Hz), 1.32 (s, 9H). FABLRMSm/ z351 (M+H). EIHRMSm/ z350.0945(M+,Calc'd350.0941).Anal. Calc'dza CI9H13F303; C754.86; H,432. Nađeno: C, 54.88; H, 4.32.
PRIMER 112
Korak 1. Izrada etil 6-hloro-8 -ftudrokaimctilV^
- 2H- 1 -benzopiran-3-karboksilata.
Suspenzija aldehida (Primer 76, Korak 3) (4.78 g, 14.3 mmol) je ohlađena do 0 °C i tretirana NaBH4-om (0.33 g, 4.8 mmol). Rastvor je mešan 10 minuta zatim, ugašen 3 N-om HCl, ekstrahovan je etil acetatom, opran zasićenim NaHC03-om, slanim rastvorom, osušen je nad MgS04i ukoncentrisanin vacuokako bi se dobila smeđa čvrsta masa, koja je filtrirana kroz sloj silikatnog gela da bi se proizveo alkohol u vidu smeđe čvrste mase (3.60 g, 75 %)<*>H NMR (CDCy300 MHz) 7.66 (s, IH), 7.41 (d, IH, J=2.4 Hz), 7.17 (d, IH, >2.4 Hz), 5.75 (q, IH, J=6.8 Hz), 4.71 (s, 2H), 4.33 (m, 2H), 1.85 (brs, IH), 1.36 (t, 3H, J=7.1). Ova čvrsta masa je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak 2. Izrada etil 6- moro- 8-( metoksimcthV2- ftrilfuorometh)
- 2H- 1 -bcnzopiran-3-karbokshata.
Alkohol izKoraka 1 (0.44 g, 1.3 mmol), srebrni triflat (0.36 g, 1.4 mmol) i 2,6-di-to^buthpiridin (0.37 g, 1.9 mmol) rastvoreni su u metilen hloridu (3 mL), ohlađeni do 0°C itretirani metil jodidom (0.40 g, 2.8 mmol). Reaktant jc ostavljen da se zagreva i mešanje na sobnoj temperaturi tokom 4.6 sati. Reaktant je filtriran kroz dijatomejsku zemlju, a nitrat je opran 3 N-om HCl, zasićenim NaHCOj-om, slanim rastvorom, osušen je nad MgS04i ukoncentrisanin vacuodajući smeđe ulje. Ovo ulje jc prečišćeno fleš bromatografijom preko silikatnog gela, eluirano 10%-im etil acetat heksanima kako bi se dobio supstituisani 2H-1-benzopiran (0.19 g, 41%) u vidu bele uljaste čvrste mase pogodne za upotrebu bez daljeg prečišćavanja.
<*>H NMR (CDCV300Mz) 7.63 (s, IH), 7.39 (d, IH, J-2.6 Hz), 7.13 (d, IH, J-2.6 Hz),
5.72 (q, IH, J=6.8 Hz),4.44(m, 2H), 4.30 (na, 2H), 3.41 (s, 3H), 1.85 (brs, IH), 1.33 (t, 3H,J-7.1Hz).
Korak 3. Izrada 6-hloro-8-fmctoksimetnV^
3-karboksilnc kiseline.
Estar iz Koraka 2 Mdrolizovan jc procedurom sličnom onoj opisanoj u Primeru 1, Koraku 2. mp 166.7-168.0 °C. HNMR (accton-aV300MHz) 7.90 (s, IH), 7.50 (d, IH, J-2.6 Hz), 7.46 (đ, IH, J-2.4 Hz), 5.92 (q, IH, J-7.1 Hz), 4.49 (s, 2H), 3.42 (s, 3H).FABLRMSm/ z 321(M-H). EIHRMSm/ z321.0141 (M-ILCalc'd 321.0141). Anal. Calc'd za C13HIOC1F304: C, 48.39;H,3.12. Nađeno:C, 48.45; H, 3.11.
PRIMER113
2H-1 -bcnzopiran-3-karboksilna kiselina jc pripremljena procedurom snenom metodi opisanoj u Primeru 112: nm 133.8-135.4 'C.<l>HNMR(aceton-dV300MHz)750 (a, IH), 754(d, IH,J-2.6 Hz),7.51(d,1H,J-2.4 Hz), 7.42 (ra,5H),5.91 (q, IH, J= 7.1 Hz), 4.68 (a, 2H), 4.63 (s, 2H). FABLRMSm/z- 399(M+H).ESHRMSza/Sr397.0454 (M-H, Calc'd397.0461).Anal. Calc'dzaC19H1,C1FI04:C, 57,23;H, 354; CL8.89. Nađeno;C,5734;H, 3.63; CI, 8.77.PRIMER 114
Korak 1, Izrada etcnh-6-moro-8-eteml-2-ftr^ 1 -
bcrizoprrari- 3-- karboksilata.
Etil 8 -bromo-6 -hloro-2-irifhioromeitl-2 H -benz opiran-3 -karboksilat (Primer 74,Korak 1) (2.21 g, 5.73 mmol) je rastvoren u toluenu (30 mL anbidrovanog reagensa), u 100 mL-skom balonu zabljenog dna pod N2-om. Dodat je tetrakis(triferhlfosfo (0) (0.132 g, 0,115 mmol), a zatim tributhcheniktanan (2.0 g, 6.31 mmol). Nastali rastvor jc zagrejan do refluksa tokom 5 sati. Reakciona smesa je ostavljena da sc ohladi do sobne temperature, izlivena je u 50 mL 20%-og rastvora amonijum fluorida i mešana je tokom jednog sata. Dodat je dieth ctar (100 mL) i smeša jc oprana vodom (2 x 50 mL). Organska faza jc osušena nad MgS04, fhtrirana i uparena da se dobije žuto ulje. Sirova supstanca jc prečišćena fleš hromatografijom (0.5% etil acetat u helaanima) kako bi se dobio estar u vidu žute Čvrste mase (0.86 g, 45%): nm153- 112°C. 'HNMR (CDC1,/300MHz) 7.64(s, IH), 7.45 (d, IH,>25Hz),7.12(d,1H,J-2.6Hz),632(dd,IH, J-17.7 Hz, 11.3 Hz),5.81(d, IH, J-17.7 Hz ), 5.76 (q, IH, J-6.8 Hz), 5.41 (d, 2H, J-ll.l Hz), 4.36^29 (ra, 2H), 126 (t, 3H, J-7.3 Hz). FABLRMSm/ z350.1 (M+NH,*). ESHRMSm/ z350.079« (M+NIL,* Calc'd 350.0771). Anal. Calc'dza CijHijClFjO, +4.07 % HjO: C, 51.95; H.3.94. Nađeno: C, 51.67; H, 3.69.
Korak 2. Izrada 6-Moro-8-ctciiu-2-(tii£uoromctu^
bcnzopkan-3-karboksilnc kiseline,
Estar (Korak 1) (0.350 g, 1.05 mmol) je rastvoren u rastvoruTHFretanol: voda (7:2:1; 10 mL), tretiranje natrijum bidroksidom (0.46 mL, 1.05 mmol 2.5 N-og rastvora) i mcSan na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Rastvarač je uklonjenin vacuo,a ostatak je rastvoren u vodi (10 mL). Dodat jc dietil ctar (10 mL) i smeša jc zakiŠcljcna koncentrovanom HCl. Slojevi su razdvojeni, a vodena faza je ekstrahovana dieth etrom (2 x 10 mL). Organske faze su sjedinjene, osušene nad MgS04, filtrirane i uparene kako bi se proizvela žuta čvrsta masa, koja je rekristahsana u dietil etar-heksanu da bi sc obrazovalo naslovljeno jedmjenje u vidu žute čvrsteu mase (0.288 g, 90%): mp 1832-185.8 °C.<l>H NMR (CDCl3/300MHz) 7.77 (s, IH), 7.49 (d, IH, J-22Hz), 7.16 (d,lH, J=24Hz), 6.93 (dd, IH, J- 11.3, 17.7 Hz), 5.82 (d, IH, J = 17.7 Hz), 5.74 (q, IH, J = 6.9 Hz), 5.43 (d, IH, J = 11.1 Hz). FABLRMSm/ z 303(M-H). ESHRMSm/ z303.0014 (M-H, Calc'd 303.003582). Anal. Calc'd za ChHjCIFjOj +■ 1.58% H20: C, 50.44; H, 2.78.Nađeno: C, 50.42; H,2.65.
PRIMER 115
2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom koji je sličan metodi opisanoj u Primeru 114 : mp 1862-189.0 °C.<l>H NMR (accton-oV300MHz) 7.87 (s, IH), 7.60 (d, IH, J=2.4 Hz), 751 (d ,1H, J=2.4 Hz), 5.95 (q, IH, J - 7.0 Hz), 4.02 (s, IH). FABLRMSm/ z301 (M-H). ESHRMSm/ z3005875
(M-H, Calc'd 300.9879). Anal.Calc'dza CuHaClFjOj:C, 51.59; H, 2.00;Cl,11.71.Nađeno:C, 5126; H, 2.06, Cl, 11.40.
PRIMER 116
2H-1 -bcnzopiran-3-karboksilna kiselina jc pripremljena postupkom, koji jc snean metodi opisanoj u Primeru 114 : mp 2575-258.8 °C.<*>H NMR (4ieetOTi-đV300MHz) 7.91 (s, IH), 7.79 (d, IH, J-2.4 Hz), 7.74-7.72 (ni ,1H), 7.62 -7.61 (tn,lH), 7.51(d, IH, J » 2.4 Hz), 7.19-7.16 (m, IH), 6.04 (q, IH, J » 7.1 Hz). FABLRMS
m/ z359 (M-H). ESHRMSm/z3585747 <M-H, Calc'd 3585756). Anal. Calc'd za
CjjFIjCIFjOjS: C, 4954; H, 224; Cl, 9.83; S, 8.89. Nađeno: C, 5026; H, 2.45; Cl,
9.72; S.9.00.
PRIMER 117 2 H-l-bcnzopiran-3-karboksi Ina kiselina jc pripremljena postupkom koji jc sličan metodi opisanoj u Primeru 114 : mp 171.5-173.3 °C.<*>H NMR (accton-oV300MHz) 7.93 (b, IH), 7.82 (d, IH, J - 2.6 Hz), 7.72-7.71 (m, IH), 750 (d, IH, J* 2.6 Hz), 7.16 (d, IH, J=2.4Hz), 6.65-o\63 (m, IH), 6.11 (q, IH, J=7.1Hz). FABLRMSm/ z343 (M-H). ESHRMSm/ z342.9995 (M-H, Calc'd 342.9985). Anal. Calc'd za Cl5HjClFj04 +1.31% HjO: C, 51.59; H, 2.46; Cl, 10.15. Nađeno: C, 51.57; H,233; Cl, 10.14.
PRIMER 118
Korak 1. Izrada etil 6-bloro-8-(5-hloro-1 -pcnunuV2-(trifluoromctilV2H-1 -
hen'rnpiraTi-^-Tfa Tboksilata.
Etil 6-hloro-8 -j o do-2-trifluorometil- 2 H-1 -b cnzopiran-3 -karb oksilat (Primer 73,Korak 2) (1.50 g, 3.47 mmol) tctrakis-(trifenilfo^
(0) (0.2 g, 0.174 mmol), bakar(I)jodid (0.066 g, 0.347 mmol) i trienTamin (1.05 g, 10.4 mmol) su rastvoreni u tomenu (50 mL). 5-bloro-l-pentin (0.53 g, 5.20 mmol) je dodat špricom, a rastvor jc mešan 18 sati na sobnoj temperaturi. Reaktant je razblažcn dietil etrom (50 mL), ekstrahovan je 0.5 N-om HCl (2 x 25 mL) i vodom (2 x 25 mL). Organska faza jc osušena nad MgS04, fhtrirana i uparena da bi sc dobilo narandzasto ulje. Sirova
supstanca jc prečišćena fleš liromatografijoni u 2%-om etil acetatu u heksanu. Rekristalizacijom iz heksana dobija sc estar u vidu bele čvrste mase (0.96 g, 68 %): nro 84.8-85.9 °C. lH NMR (CDClj/300MHz) 7.61 (s, IH), 7.33 (d, IH, J=2.6 Hz), 7.14 (d,lH, J=2.6 Hz), 5.79 (q, IH, J = 6.7 Hz), 4.37-429 (m, 2H), 3.75 (t, 2H, J-6.7 Hz), 2.67 (t, 2H, J - 6.7 Hz), 2.11-2.03 (m, 2H), 1.35 (t, 3H, J - 72 Hz). FABLRMSrn/z424.1(M+NH/). ESHRMSm/z 424.0694OM+NH/, Calc'd. 424.0694). Anal. Calc'd za C^HjjCUFjOj: C, 53.09; FL3.71; Cl, 17.41. Nađeno: C, 53.02; H, 3.90, Cl, 17.63.
Korak 2. Izrada 6- Horo- 8-( 5- bloro- l- pcntiinl)- 2-( trifluoromcth^
- 2H- l- bcnzc^ iran- 3- karboksilnc kisebne.
Estar (Korak 1) (0.500 g, 1.23 mmol) jc rastvoren u THF-ctanol-vodi (7:2:1; 10 mL). Tretiranje natrijum bidroksidom (0.49 mL, 1.23 mmol 2.5 N-og rastvora) i mešanjc na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Rastvarač je upareu, a ostatak jc rastvoren u vodi (10 mL). Dodat je dietil ctar (10 mL) i smeša je zakiŠeljena koncentrovanom HCl . Organski sloj je odvojen, a vodena faza jc ckstrabvana dietil etrom (2x10 mL). Spojeni ekstrakti su osušeni nad MgS04, fhtrirani i upareni da bi se dobila žuta čvrsta masa, koja jc rekristalisana u dietil ctar-bcksanu kako bi sc dobilo naslovljeno jedinjenje u vidu žute čvrste mase (0.371 g, 80%): nro 154.4-156.4 "c.<l>H NMR (aceton-(L/300MHz) 7.88 (s, IH), 753 (d, IH, J-2.4 Hz), 7.44 (d ,1H, J-2.4 Hz), 5.94 (q, IH, J - 7.1 Hz), 3.83 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 2.68 (t, 2H, J « 6.8 Hz), 2.12-2.04 (ra, 2H). ESLRMSm/ z377 (M-H). ESHRMSm/ z376.9930 (M-H,Calc'd 376.9959). Anal. Calc'd za C^nC^FjOS 4-1.18% H.O: C, 50.08; H, 3.02; Cl, 18.48. Nađeno: C, 50.11; H, 2.73, Cl, 1828.
PRIMER 119
2H-1 -bcnzopkan-3-k^boksflna kisebna jc pripremljena postupkom, koji je sličan metodi opisanoj u Primeru 118: mp 168.1-1712 °c.<*>Hnmr (CDC1,/300MHz) 7.75 (s, IH), 737 (đ, IH, J-2.6 Hz), 7.15 (d ,1H, J-2.4 Hz), 5.77 (1.1H, J » 6.7 Hz), 2.44 (t, 2H, J-6.9), 1.68-1.61 (ra, 2H), 1.07 (t, 3H, J=725 Hz. FABLRMSm/ z345 (M+H). ESHRMSm/ z343.0373 (M-H, Calc'd 343.0349). Anal. Calc'd za C^uClFjOj+ 0.69% H20: C, 5536; H3.56. Nađeno: C, 5521; H, 3.62.
PRIMER 120
2H-l-bcnzopiran-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom, koji jc sličan metodi opisanoj u Primeru 118: mp 190.1-192.1°C.<l>HNMR(CDCy300MHz) 7.92 (s, IH), 7.61-7.57 (m, 4H), 7.47-7.44 (m,3H), 6.01 (q, IH, J - 7.0 Hz). ESLRMSm/ z Zli(M-H). ESHRMS m/z 377.0167 (M-H, Calc'd. 377.0192). Anal. Calc'd. za Cl9Hi0ClF,Oj:C, 6026; FL2.66"; Cl, 9.36. Nađeno; C, 60.09; H, 2.73; Cl, 9.09.PRIMER121
2H-1 -benzopiran-3-karboksilna kisebna je pripremljena postupkom, koji jc sličan metodi opisanoj u Primeru 118: mp 2183-222.4 °C.<!>H NMR (accton-dV300MHz) 7.87 (s, IH), 751 (d, IH, J=2.4 Hz), 7.38 (d, IH, J=2.6 Hz), 552 (q, IH, J- 65 Hz), 132 (a, 9H). FABLRMSm/z359(M+H). ESHRMSm/ z357.0490 (M-H, Calc'd. 357.0505). Anal. Calc'd. za C1THl4ClFj03: C, 56.92; H.3.93; Cl, 9.88. Nađeno: C, 56.63; H, 3.94; Cl, 10.03.
PRIMER 122
2H-l-bcmopiran-3-karboksilna kisebna jc pripremljena postupkom, koji jc shean metodi opisanoj u Primeru 118: mp210.4-211.4 'C<l>H NMR(CDCl3/300MHz) 7.75 (s, IH), 7.48-7.43 (ra, 3H), 7.36 (s, IH), 7.33 (s, IH), 722 (đ, IH, J=2.6 Hz), 5.82 (q, IH, J = 6.6 Hz). FABLRMSm/ z411 (M-H). ESHRMSm/ z410.9802 (M-H, Calc'd. 410.980259). Anal. Calc'd. za C^HjjCluFjO,: C, 5523; H, 220; Cl, 17.16. Nađeno: C, 5522; H,2.07; Cl, 17.39. PRIMER 123
2H-l-bcnzopkan-3-karboksilna kisebna jc pripremljena postupkom, koji je sbean metodi opisanoj u rTmieru 118: mp 217.7-218.7 °C.'<*>H NMR (CDClj/300MHz) 7.75 (s, IH), 751-7.47 (m, 3H), 7.18 (d, IH, J-2.4 Hz), 651-6.88 (ra, 2H), 5.82 (1, IH, J = 6.7 Hz). ESLRMSm/ z407(M-H). ESHRMSm/ z407.0293 (M-H, Calc'd 407.0298). Anal. Calc'd za C^oHaClFjCv C, 58.77; H, 2.96; Cl, 8.67. Nađeno: C, 58.68; H.2.85; Cl, 9.15.
PRIMER 124
2H-1 -berjzopiian-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom, koji jc sličan metodi opisanoj u Primeru 118 upotrebom etil 6-jodo-2-(trirluoromem)-2H-l-ben20^ (Primer 24,Korak 3) kao polaznog materijala: mp 240.1-241.3 °C. 'HNMR (accton-<L/300 MHz) 7.94 (a, IH), 7.70-7.69 (ra, IH), 7.61-7.53 (m, 3H), 7.44-7.41 (m, 3H), 7.10 (d, IH, >7.1 Hz). ESHRMSm/ z343.0550 (M-H, Calc'd. 343.0582). Anal. Calc'd. za C^nFjO,: C, 6629; H, 322. Nađeno: C, 6626; H, 329.
PRIMER 125
Korak 1. Izrada etil 6- Moro- 8-( 4- Morofcrjdd)- 2-( trifluoromem
- 2H- 1 -bCTzopiran-3-karboksilata.
Etil 6-lrioro-8-jodo-2-(trifluoromeul)-2H-1 -bcnzopira-3-karboksilat (Primer 73,Korak 2) (1.3 g, 3.02 mmol), kalijum karbonat (1.25 g, 9.06 mmol), 4-Morofennboronicna kiselina (0.52 g, 3.33 mmol) i tetrakis (tdfcmlfostm)palamjuni(0) (0.174 g, 0.151 mmol) su dodati u tolucn (30 mL), a nastali rastvor je zagrevan pod refluksom tokom 18 sati. Posle blađenja do sobne temperature rcakciona smeša jc sipana u etil acetat (50 mL). Oprana je 1 N-om HCl (2 x 25 mL), zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom (2 x 25 mL) i vodom (2 x 25 mL). Organska faza je osušena nad MgS04lfhtrirana i ukoncentrisanain vacuočime se dobilo smeđe ulje. Sirova supstanca jc prečišćena fleš bromatografijom uz upotrebu 1 % etil acetata u heksanu proizvodeći bclu čvrstu masu. Rekristalizacijom iz beksana dobio se estar u vidu bele čvrste mase (0.79 g, 64 %): mp 1142-115.9 °C<l>HNMR (CDCl,/300MHz) 7.69 (s, IH), 7.41 (s, 4H), 7.30 (d, IH, >2.4 Hz), 722 (d, IH, J-2.6 Hz) 5.70 (q, IH, J - 6.9 Hz), 4.37^29 (m, 2H), 1.35 (t, 3H, J-7.1 Hz). ESLRMSm/ z434 (M+NH,<4>). FABHRMSm/ z434.0574 (M+NH/, Calc'd. 434.0538). Anal. Calc'd. za C^jCUFjOj: C, 54.70; H,3.14; Cl, 17.00. Nađeno: C, 54.79; H, 3.18; Cl, 16.65.
Korak 2. Izrada 6- hloro- 8-( 4- MorofcnnV2- ftrifluorometil)
-2H-1 -bcnzopiran-3-karboksilnc kisebne.
Estar iz Koraka 1 (0.500 g, 1.20 mmol) je rastvoren u rastvoru THFretanol.-voda (7:2:1, 10 mL), tretiranje natrijum bidroksidom (0.48 mL, 1.20 mmol 2.5 N-og rastvora ) i mešanjc na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Rastvarač je uklonjenin vacuo,a ostatak je rastvoren u vodi (10 mL). Dodat jc dietil etar (10 mL) i smeša je zakišeljena koncentrovanom HCL Organski slojevi su razdvojeni, a vodena faza je ekstrahovana dietil etrom (2 x 10 mL). Sjedmjcni ekstrakti su osušeni nad MgS04, fhtrirani i upareni da bi se proizvela bela čvrsta masa, koja je rckristalisana u dietil etar-heksanu da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u vidu bele čvrste mase (0.40 g, 86%): mp 205.5-207.3 °C. NMR (CDCl,/300 MHz) 7.81 (s, IH), 7.42 (s, 4H), 7.34 (đ, IH, J-2.4 Hz), 725 (s, IH), 5.69 (q, IH, J = 6.8 Hz). FABLRMSm/ z387 (M-H). ESHRMSm/ z386.9788(M-H, Calc'd. 386.980259). Anal. Calc'd. za Ci7H,Cl2FjO}: C, 52.47; H, 2.33; Cl, 1822. Nađeno: C, 52.38; H,2.47; Cl, 1820.
PRIMER 126
Korak 1. Izrada etil 6- Moro- 8-(, 3- metoksifcnhV2-( u^
-2H- 1 -bcnzopiran-3-karboksilata.
U 100 mL-skom balonu okruglog dna, pod azotom, rastvoreni su etil 6-Horo-8-jodo-2-(trifiuorom (Primer 73,Korak 2) (1.00 g, 2.31 mmol) i 3-mdol^enilboromcna kisebna (0.369 g, 2.43 mmol) u 1-propanolu (50 mL). Smeša je meŠana na sobnoj temperaturi tokom 0.5 sati, kako bi se Čvrste mase rastvorile. Nastali rastvor je tretiran pakdijum(II)acetatom (0.016 g, 0.0693 mmol), trifermfosnnom (0.055 g, 0.208 mmol), natrijum karbonatom (0.294 g, 2.77 mmol) i dejonizovanom vodom (10 mL). Reakciona smeša je zagrcvana do refluksa tokom 3 sata. Posle hlađenja do sobne temperature smeša je ekstrahovana etil acetatom (lx 150 mL, 2 x 25 mL). Sjedinjene organske faze su oprane zasićenim vodenim NaHC03(50 mL) i slanini rastvorom (2 x 50 mL), osušene nad MgS04, filtrirane i ukoncentrisanein vacuoda bi se dobilo žuto ulje. Sirova supstanca jc prečišćena fleš hromatografijom u 0.5%-om cth acetatu u heksanu dajnći bclu čvrstu masu. Čvrsta masa jc rekristalisana iz heksana dajući željeni estar u vidu bele čvrste mase (0.60 g, 63 % ): nro93.7-95.1°C.'
'HNMR (CDCl,/300 MHz) 7.69 (s, IH), 7.35-732 (ni, 2H),722(d, IH, >2.6 Hz),
7.05-7.03 (ra, 2H), 6.96-5.93 (m, IH), 5.72 (q, IH, J - 6.7 Hz), 4.34-4.31 (m, 2H), 1.35 (t, 3H, J-7.1 Hz). FABLRMSm/ z 413(M+H). ESHRMS m/2r413.0765 (M+H, Calc'd. 413.076747). Anal. Calc'd. za CjoH^CIFjO,: C, 58.19; H, 3.91; Cl, 8.59. Nađeno: C, 58.33; H, 4.10; Cl, 8.61.
Korak 2. Izrada 6- moro- 8-( 3- mctok5ifcrhlV2-(
- 2H- l- bcrizopiran- 3- karboksilnc kiseline.
Estar iz Koraka 1 (0.300 g, 0.727 mrnol) rastvoren jc u THF-ctanol-vodi (7:2:1, 10 mL). Tretiranje sa mtrijum hidroksidom (0.29 mL 2.5 N-og rastvora, 0.727 mmol) i mešan jc na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Rastvarač jc uparcn, a ostatak rastvoren u vodi (10 mL). Dodat jc ctar (10 mL) zatim, nekoliko kapi koncentrovane HCl. Etarski sloj je odvojen, a vodena faza ekstrahovana etrom (2x10 mL). Etarski ekstrakti su sjedinjeni, osušeni nad MgS04, fhtrhani i ukoncentrisanim vacuokako bi se dobila bela čvrsta masa, koja je rekristalizovana u dieth etar-heksanu da bi se proizvelo naslovljeno jedinjenje u vidu bclu čvrste mase (0.23 g, 81%); nro 173.1-177.4 °C. 'HNMR^CIj/SOOMHz) 7.81 (e, IH), 7.39-7.37 (ra, 2H), 7.05-7.04 (m, 2H), 6.97-6.94 (m, IH), 5.71 (q, IH, J - 6.7 Hz), 3.85 (s, 3H). ESHRMSm/ z383.0278 (M-H, Calc'd. 383.029796). Anal. Calc'd. za CuHuClFjCv C, 5620; H,3.14; Cl, 921. Nađeno: C, 55.90; H, 3.11; CI, 9.48.
PRIMER 127
2H-1 -benzopiran-3 -karboksilna kisebna je pripremljena postupkom, koji jc sličan metodi opisanoj u Primeru 126; mp 211.4-212.5 °C.<!>H NMR (acctort-oV300 MHz) 7.94 (s, IH), 7.57 (d, IH, J-2.6 Hz), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.45 (d, IH, J-2.6 Hz), 7.39-736 (ra, 2H), 5.87 (q, IH, J - 7.1 Hz), 2.55 (s, 3H). ESHRMSm/z399.0051 (M-H, Calc'd. 399.0069). Anal. Calc'd. za C,gHl3ClFj03S: C, 53.94; H,3.02; Cl, 8.84; S, 8.00. Nađeno: C, 53.86; H, 2.82; Cl, 8.91; S, 821.
PRIMER 128
Korak 1. Izrada cnl-6-bloro-8 -[f4-metilsulfoiui)fcnffi
- 2H- 1 - bcnzopiran- 3 - karboksilata.
Okson M (1.44 g, 2.34 mmol) je rastvoren u rb^O (10 mL) i potom ohlađen do 5 °C. Rastvor etil 6-Uoro-8-[(4-mcthtio)fcnh]-2-(trihuoromctil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (Primer 127, etil estar) (0.5 g, 1.17 mmol) u metanom (20 mL) je polagano dodat u reakcionu smeŠu i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 5 sati. Mctanol je zatim uklonjenm vacuo.Preostali rastvor je ekstrahovan metilen hloridom (2 x 50 mL), Sjedinjeni organski slojevi osušeni su nad MgS04, rhtrirani i upareni kako bi se dobila žutau čvrsta masa.Ova čvrsta masa jc rekristališana u etar-heksanu da se dobije sulfon u vidu bele čvrste mase (0.46 g, 84%): n»1392-1462 °c.<l>H NMR (CDClj/300 MHz) 8.03 (s, IH), 8.00 (s,lH), 7.70 (d, 2H, J=2.4 Hz), 728 (d, IH, J-2.6 Hz), 5.71 (q, IH, J - 6.9 Hz), 4.35-4.32 (ra, 2H), 3.11 (s, 3H), 1.35 (t, 3H, J-72 Hz). FABLRMSm/ z467 (M+Li). ESHRMSm/ z478.0707 (M4NH/, Calc'd. 478.070281). Anal. Calc'd. za CjoH^CIFjOjS: C, 52.12; H, 3.50; Cl, 7.69. Nađeno: C, 52.17; H, 336; Cl, 7.77.
Korak 2. Izrada 6- Moro- 8- f( 4- meukulfonh) fcnh^
- 2H- 1- benzopiran karboksilnc kiseline.
Sulfon iz Koraka 1 (0.300 g, 0.651 mmol) jc rastvoren u rastvoru THF;ctanol;voda (7:2:1, 10 mL). Tretiranje natrijum bidroksidom (0.26 mL, 0.651 mmol 2.5 2V*-og rastvora) i mešan na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Rastvarač jc uklonjenin vacuo,a ostatak rastvoren u vodi (10 mL), Dietil ctar (10 mL) je dodat, a smeša zakišeljcna koncentrovanom HCl. Organski sloj jc odvojen, a vodena faza ekstrahovana dieth etrom (2 x 10 mL). Sjedinjeni organski ekstrakti su osušeni nad MgS04, fhtrirani i upareni da bi proizveli belu čvrstu masu. Rckristalizacija ove čvrste mase u etar-heksanu daje naslovljeno jedinjenje u vidu bele čvrste mase (0.20 g, 73%); n»286.5-287.8 °C. 'HNMR (accton-oV300 MHz) 8.07 (d, 2H, J~6.7Hz), 7.97 (s,lH), 7.84 (đ, 2H, J=6.7 Hz), 7.67 (d, IH, J»2.6 Hz), 7.55 (d, IH, J=2.6 Hz), 5.92 (q, IH, J = 7.1 Hz), 320 (s, IH). ESHRMSm/ z430.9947 (M-H, Calc'd 430596782). Anal. Calc'd. za C!gHi2ClF,03S: C, 49.95; FL2.80; CI, 8.19. Nađeno: C, 50.04; H, 2.80; Cl, 825.
PRIMER 129
Korak 1. Izrada etil 6- raoro- 8- fcim- 2- to
bcnzopiran- 3- karboksilata.
Smeša etil đ-Horo-8-bromo-2-(triflu^ karboksilata (Primer 74, Korak 1) (2.0 g, 5.2 mmol), tctrakis(tirfcmlfosfm paladijuma(0) (2.15 g, 1.7 mmol), trifemlfosfina (0.013 g, 0.05 mmol) i tributilferiiltiria (1.9 mL, 5.7 mmol) u toluenu (60 mL) jc zagrcvana do 110 °C tokom 3 dana. Reakciona smeša je ostavljena da sc ohladi do sobne temperature i fhtrirana jc kroz sloj od silikatnog gela cluirajući sa 25% etil acetatom u heksanima. Filtrat je ukoncentrisanin vacuoi zatim prečišćen fleš hromatografijom (sihkatni gel, etil acetat-heksani, 1:9). Frakcije, koje sadrže željeni proizvod sjedinjene su i ukoncentrisanehi vacuo.Da bi se uklonila preostala kalajna onečišćenja smeša je uvedena uTHF(10 mL) i vodeni rastvor amonijum fluorida (10 tež.%, 20 mL) i mešana jc na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Rastvor je ekstrahovan etil acetatom. Ekstrakti su sjedmjeni, osušeni nad MgS04, fhtrirani i ukoncentrisaniin vacuoda bi sc dobio estar u vidu ulja (1.30 g, 65%). 'HNMR (CDCl3/300 MHz) 7.67 (s, IH), 7.47-7.36 (ra, 5H), 7.31 (d, IH, J=2.6 Hz), 7.18 (đ, IH, J=2.4 Hz), 5.69 (q, IH, J - 6.8 Hz), 4.30 (m,2H), 1.33 (t, 3H, J=7.1 Hz).<19>FNMR (CDCl3/282 MHz) d-7827 (d, J=72 Hz). FABLRMS m/2-383 (M+H). ESHRMS ^400.0937 (M+NH,, Calc'd 400.0927)
Korak 2. Izrada 6-Moro-8-fenh-2-trifluorometh-2H-1 -
benzophan-3-karboksiIne kiseline.
Rastvor estra iz koraka 1 (1.0 g, 2.6 mmol) rastvoren u THF-u (5 mL) i metanolu (5 mL) tretiranje 2,5 N-im rastvorom NaOH (4.0 mL, 10.4 mmol). Nastala smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Rastvarač je uklonjenin vacuo,a ostatak je uveden u etil acetat i zakišcljen 3 N-om HCl. Rastvor je ekstrahovan etil acetatom. Ekstrakti su sjedinjeni, osušeni nad MgS04, fUtrirani i ukoncentrisaniin vacuodajući žutu čvrstu masu, Rckiistalizacija iz etil acetat-heksana proizvodi naslovljeno jedinjenje u vidu bledo žute čvrste mase (0.42 g, 46%): mp 196.3-197.7 °C.<*>H NMR (CDClj/300 MHz) d 7.65 (s, IH), 7.40-723 (ra, 6H), 7.15 (s, IH), 5.63 (q, IH, J = 6.5 Hz), 3.35 (široko s, 1H)..19FNMR (CDCl3/282MHz)d -78.71 (d, J-5.8 Hz). FABLRMSm/z 355(M+H). ESHRMSm/ z353.0198 (M-H, Calc'd 353.0192).
PRIMER 130
4-bromo-2-fluorofcnol jc konvertovan u naslovljeno jedinjenje postupkom, koji je sličan onom opisanom u Primeru 2: mp 206-208 °C.<*>H NMR (CDjOD/300 MHz) 7.78 (s, IH), 736-7.48 (ra, 2H), 5.87 (q, IH, J - 6.8 Hz). EIHRMSm/ z339.9349(Calc'd 339.9358). Anal. Calc'dza CnHjBrF.A: C, 38.74; H, 1.48. Nađeno: C, 38.97; H, 1.60.
PRIMER 131
2H-1 -bcnzo<p>iran-3-karboksilna kiselina jc pripremljena postupkom, koji jc sličan metodi opisanoj u Primeru 125 upotrebom etil 6-jodo-2-(trifluoromcm)-2H-l-bcnz^ (Primer 24, Korak 3) kao polaznog materijala: nro 207-210 °C.<l>H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.87 (s, IH), 7.54-7.64 (ra, 4H), 7.10-720 (ra, 2H), 7.03 (đ, IH, J-9.4 Hz), 5.77 (q, IH, J - 7.0 Hz). EIHRMSm/ z338.0573 (Calc'd 338.0566). Anal. Calc'd za CnHsFjJO, + 125% HaO: C, 59.62; KL3.08. Nađeno: C, 59.61; H, 3,09.
PRIMER 132
2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina jc pripremljena postupkom, koji jc shčan metodi opisanoj u Primeru 125 upotrebom etil 6-jodo-2-(trifluoromctil)-2H-1 -bcrjzopiran-3-karboksilata (Primer 24, Korak 3) kao polaznog materijala: mp 197-198 °C.<*>H NMR (CD3 OD/300 MHz) 7.87 (s, IH), 728-7.64 (ra, 7H), 7.03 (d, IH, J-6.8 Hz), 5.76 (q, IH, J - 7.0 Hz). EIHRMSm/ z320.0604 (M+, Calc'd 320.0660). Anal. Calc'd za Cl7HuF303: C, 63.75; H, 3.46. Nađeno C, 6356; H, 3.46.
PRIMER 133
2-Moro-4-ifuorofenol jc konvertovan u naslovljeno jedinjenje postupkom, koji jc sličan onom opisanom u Primeru 2: mp 240-241 °C.<£>H NMR (CDjOD/300 MHz) 7.77 (b, IH), 726 (dd, IH, J=8.3, 2.9), 7.14 (dd, IH, >8.1, 2.9), 5.87 (q, IH, J - 6.8 Hz). EIHRMSm/ z295.9836 (Calc'd 295.9863). Anal. Calc'd za CMH5CIF40,: C, 44.54; H, 1.70. Nađeno: C, 44.70; H, 1.73. PRIMER 134
2H-1-benzopkan-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom, koji jc sbčan metodi opisanoj u Primeru 1: mp 243-244 °C. *H NMR (CD3OD/300 MHz) 8.07 (đ, IH, J-2.0 Hz), 7.71 (e, IH), 7.70 (d, IH, J-2.0 Hz), 5.89 (q, IH, J - 6.8 Hz). ESHRMSm/ z 494.8174(Calc'd za M-H 494.8202). Anal. Calc'd zaCnn^ jJ2Oj:C, 26.64; H, 1.02. Nađeno: C, 26.75; H, 1.06.
PRIMER135
2H-1 -bcnzopiran-3-karboksilna kiselina jc pripremljena postupkom, koji jc sličan metodi opisanoj u Primeru 125 upotrebom cul ć-jodo-2-(trifluoromctil)-2H-1 -bcnzopiran-3-karboksilata (Primer 72, Korak 3) kao polaznog materijala: mp 205-206 °C.<*>H NMR (CDjOD/300 MHz) 7.83 (s, IH), 7.50-7.58 (m, 2H), 7.14 (đ, IH, J-4.0 Hz), 7.00 (đ, IH, J-8.86 Hz), 6.93 (d, IH, J - 4.0 Hz), 5.77 (q, IH, J=7.0 Hz). EIHRMSm/ z359.9810 (M+, Calc'd 359.9835). Anal. Calc'dza C^ClFjOjS: C, 49.44; H, 224. Nađeno: C, 50.14; H, 229. PRIMER 136
2H-1 -benzo<p>iran-3-karboksibia kisebna je pripremljena postupkom, koji je sbčan metodi opisanoj uPrimeru 125 upotrebom etil đ-jođo-2-(trifluoromctil)-2H-1 -benzopiran-3-karboksilata (Primer 24, Korak 3) kao polaznog materijala: mp 209-212 °C.<*>H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.83 (s, IH), 7.58-7.62 (m, 2H), 7.30-7.38 (ra, 2H), 6.80-7.09 (m, 2H), 5.76 (q, IH, J - 7.0 Hz). FABHRMSm/ z325.0153 (Calc'dza M-H 325.0146).
PRIMER 137
2H-1-bcnzopkan-3-karboksilna kisebna jc pripremljena postupkom, koji je sbčan metodi opisanoj u Primeru 125 upotrebom etil 6-jodo-2-(trifluoromeul)-2H-l -benzopkan-3-karboksilata (<p>rimer 24,Korak 3) kao polaznog materijala: nro 212-213 °C.<J>H NMR (CD<3>OD/300 MHz) 7.89 (s, IH), 7.56-7.66 (m, 4H), 7.40-7.48 (ra, 2H), 7.04-7.10 (ra, IH), 5.77 (q, IH, J = 7.0 Hz). ESHRMSm/ z353.0190 (Calc'dzaM-H 353.0192). Anal. Calc'dza Cj7Hi0Cb?jO3: C, 57.56; H, 2.84. Nađeno: C, 57.41; H, 2.82. PRIMER 138 2H-1 -bcnzopiran-3-karboksibia kisebna je pripremljena postupkom, koji jc she^an metodi opisanoj u Primeru 126: upotrebom etil 6-jodo-2-(tri£Luoromeul)-2H-1 -benzopiran-3-karboksilata (Primer 24,Korak 3) kao polaznog materijala: nro215-216 °C.<*>H NMR (CDjOD/300 MHz) 7.89 (s, IH), 7.06-7.71 (ra, 6H), 7.04-7.06 (ni, IH), 5.78 (q, IH, J = 6.8 Hz). ESHRMSm/ z3965681 (Calc'd za M-H 3965687).PRIMER 139
6-^ctiml)-2-^tnfhiortraictil)-2H-l 4>cnzopirsn-34£axbokxilzu. kiselina
2H-l-beiizopiran-3-karboksilna kiselina je pripremljena postupkom, koji je shčan metodi opisanoj u Primeru 125 upotrebom 6-jodo-2-(trifluoromcm)-2H-l-bcn2opiran-3 -karboksilata (<p>rimer 24, Korak 3) kao polaznog rnatcrijala: nro 207-210 °C. 'HNMR (CD3 OD/300 MHz) 7.80 (s, IH), 7.47 (dd, IH, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.41 (d, IH, J- 2.0 Hz), 6.97 (d, IH, J * 8.5 Hz), 5.71 (q, 1H,J- 6.8 Hz), 3.06 (s, IH). ESHRMSm/ z267.0271 (Calc'd za M-H 267.0269). Anal. Calc' dza C13H7Fj03+ 1.06 % HjO: C, 57.60; H, 2.72. Nađeno: C, 57.59; H, 2.62.
PRIMER 140
4-metilsaHcilaldehid je konvertovan u naslovljeno jedinjenje postupkom, koji je sličan onom opisanom u Primeru 1: mp191.8-193.0°C.<l>HNMR (accton-iL/300 MHz) 7.80 (s, IH), 7.72-7.73 (m, 2H), 6.90 (d, IH,/-SA Bz\591 (q, IH, /«7-2 Sz).Anal. Calc' dza C^RAPj: C, 55.82; H, 3.51. Nađeno: C, 55.89; H, 3.49.PRIMER 141
2H-1—bcnzopfraii-3-karl>oksilna kiselina pripremljena jc postupkom koji jo sličan metodi opisanoj u Primeru 126: mp 194. 0-196.0<a>C. lH NMR (CDC1/300. MHz) 7.81 (s, IH), 7.44 (a, IH), 7.41 (s, IH), 7.34 (đ,IH, 7-2.4 Hz),721 (d, IH,7-2.4 Hz),6.99 (s, IH), 6.96 (-6, IH), 5.69 (đ, IH,7=6.7Hz), 3.86 (s, 3H). FABLRMSm/ z4022(M+NH,). ESHRMSm/ z383.0267 (M-H, Calc'd. 383.029796). Anal. Calc'd. za C18H12ClFjCy. C,5620; H, 3.14; Cl, 921. Nađeno: C, 56.08; H.3.11; Cl, 9.13.
PRIMER 142
Korak 1: Izrada etil 3-( 5- moro- 2- Mdroksifc^
Rastvor Etijum heksamettldi sil azida (800 mL LOM rastvora u THF-u, 800.0 mmol) ohlađen jc do -78°C u atmosferi azota. Rastvor 5-hloro-2-mdroksiacctofenoiia (45.493 g, 266.67 mmol) u THF-u (130 mL) dodavan jc u kapima rastvoru koji sc mešao tokom 0.5 sati. Reakcija se izvodila na -78°C za 1 sat, zagrevanje do -10 °C vršilo sc za 2 sata, zagrevanje do 0 °C za 1 sat, zatim, hlađenje do -78 °C. Dietil karbonat (35.54 mL, 34.65 g, 29.34 mmol) dodat je odjednom kroz špric. Temperatura je održavana na -78 °C tokom 0.5 sati, zagrevanje do sobne temperature izvršeno jc za duže od 0.5 sati i mešano je tokom 3 sata. Sirova reakciona smeša pažljivo je izlivena preko smeše brzo mešanog leda (1200 mL) /conc HCl (222 mL). Slojevi su se razdvojili i vodena faza je ekstrahovana etil acetatom. Kombinovana organska faza oprana jc slanim rastvorom, osušena nad Na^O^ fhtrirana i ukoncentrisanain vakuodajući ulje, koje je počelo da kristališc. Hcxancs (150 mL) jc dodat i kristalizacija sc nastavila. Kristalni proizvod je sakupljen vakumskom fhtracijom kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (29.04 g, 45%) u vidu smeđih kristalnih iglica: mp71.8-73.1°C.<l>HNMR (CDClj/300 MHz) 7.63 (d, IH,/=2.4Hz), 7.45 (dd, IH, /= 8.9, 2.6), 6.98 (d, IH, /- 8.9 Hz), 425 (q, 2H, /= 7.3 Hz), 3.93 (s, 2H), 129 (t, 3H, 7.3 Hz). FABLRMSm/ z249 (M+Li). EIHRMSm/ z242.0346 (M+, Calc'd. 242.0346). Anal. Calc'd. za CnHuC104: C, 54.45; H 4.57. Nađeno: C, 54.48; H, 4.62.
Korak 2. Izrada etil 2-( trifluoromctil)- 6- hIoro- 4- okso- 4H- l- benzophan- 3-
karboksilata.
Kcto-cstar (Korak 1) (19.2 g, 79.1 mmol), jc dodat u trifluoroacetat anhidrid (67.2 mL, 49.9 g, 475.8 mmol), kahjum karbonat (44 g, 318 mmol) i tolucn (400 mL). Ova suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 36 sati, zatim, zagrejana do refluksa za 4 sata. Po hlađenju do sobne temperature, suspenzija jc izlivena preko brzo mešanog (mehanička mešalica) leda (300 mL) i vodene HCl (12 N, 50 mL). Dobijena organska faza odvojena jc od bistre smcŠc, oprana vodom (5 x 500 mL), slanim rastvorom (1 x 500 mL), osušena nad MgS04, fhtrirana i ukoncentrisanain vakuodajući smeđu čvrstu masu, koja jc osušena u visokom vakuumu. Ovaj uzorak đelimično je rastvoren u hcptanu (100 mL) i etil acetatu (12 mL) zagrevanjem nad parnim kupatilom, filtriran da bi sc uklonio ncrastvomi dco. Filtrat jc ohlađen do sobne temperature pri Čemu sc dobio željeni 4-okso-4H-l-benzopiran u vidu paperjaste smeđe čvrste mase (14.17 g, 56%): mp 106.7-108.6 °C. Ova supstanca bila je odgovarajuće čistoće za upotrebu u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak 3. Izrada etil 2-( trifluoromctil)- 4- okso- o^
karboksilata.
IzmcŠan, ohlađen (0 °C) rastvor ketona (Korak 2) (6.92 g, 21.58 mmol) u tetramokofuranu (40 mL) i etanolu (50 mL) tretiran je postepeno natrijum borobidridom (NaBH4, 0.41 g, 10.79 mmol). Posle 3 sata ponovo je postepeno dodavan natrijum borohidrid (0.30 g, 7.93 mmol) u periodu preko 1 sata. Reaktant je izliven u brzo mešanu ohlađenu vodenu HCl (15 mL 12 N-c HCl razblažene do 300 mL). Tokom dodavanja obrazovao sc precipitat, koji je sakupljen vakumskom rhtmcijom i osušen u visokom vakuumu pri Čemu se dobio željeni supstituisani 4-okso-dihidro-l-benzopiran u vidu belog praška (6.92 g, 99%): mp 302-84.9 °C. 'h NMR (CDClj/300 MHz) 12.60 (br s, IH), 7.69 (d, IH, 7=2.6 Hz), 7.34 (dd, IH,J-2.6, 8.7 Hz), 6.93 (d, IH, 7- 3.7 Hz), 5.59 (q, IH, 7-6.6 Hz), 4.46-423 (ra, 2H), 1.35 (t, 3H, 7.0 Hz). FABLRMSm/ z329 (M+Li). EIHRMSm/ z322.0213 (M+, Calc'd. 322.0220).Anal. Calc'd. za Cl3H10Cl,F3O4 sa 3.57% vode:C, 46.67; H, 3.41. Nađeno: C, 46.62; H.3.14.
Korak 4. Izrada etil 6- Moro- 4-( 1rilfuoromctaiisulfo^
2H- 1 -bcnzo<p>kan-3-karboksilat.
Mortonov balon od 50 mL opremljen sa sedam i dodatnim levkom napunjen je sa 2,6-di-/m>buthprridinom (1.782 g, 8.679 mmol), metilen hloridom (15 mL) i trifluoromctansulfonskim anhidridom (1.22 mL, 2,04 g, 7.23 mmol) zatim, u vidu kapi dodavanje hroman-4-on (Korak 3) (2.145 g, 5.786 mmol) u metilen hloridu (12 mL) u periodu preko 0.33 sata. Posle mešanja tokom 16 sati na sobnoj temperaturi, reaktant jc ukoncentrisanin vacuo irazblažcn dietil etrom (50 mL) proizvodeći suspenziju. Suspenzija jc vakumski fhtrirana i filtrat jc opran hladnom 2 N-om HCl i slanom vodom, osušen nad MgS04, fhtriran i ukoncentrisanin vacuoproizvodeći željeni triflat u vidu žutog praška (1.45 g, 55%) odgovarajuće čistoće za upotrebu bez daljeg prečišćavanja: mp 792-80.4 °C. ^NMR (CDCl3/300 MHz) 7.40 9s, IH), 7.37 (đ, IH,7-2.4Hz), 7.02-6.99 (ra, IH), 5.92 (q, IH,7-6.6Hz), 4.47-4.32 (m, 2H), 1.39 (t,3H, 72 Hz).
Korak 5. Izrada etil 6-Morc>-4-eteriu-2-ftiilfuoromet^
3- karboksilata.
Etil 6- hloro -4- trifluoromctansulfoksi -2- ( trifluorometil ) -2H-1-bcnzopiran-3-karboksilat (Korak 4) (1.50 g, 3.30 mmol) rastvoren je u anbidrovanom THF-u (40 mL) u balonu zaobljenog dna od 100 mL pod azotom.
Dodati suTetrakis (trifcnilfosfin) paladijum (0) (0.267 g, 0.231 mmol) i htijum hlorid (0.140 g, 3.3 mmol), zatim, tributhetcrhlstanan (1.15 g, 3.6 mmol). Proizvedeni rastvor je zagrejan do rcfluksa tokom 18 sati. GCMS analize pokazale su da su početne supstance potrošene. Reakciona smeša jc ohlađena do sobne temperature i izlivena je u 20% rastvor amonijum fluorida (50 mL). Posle mešenja od 1 sata, dodat je dietil etar (100 mL) i smeša je oprana vodom (2 x 50 mL). Organska faza je osušena nad MgS04, ffltrirana i ukoncentrisanain vacuoproizvodeći braon ulje. Čvrsta supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na koloni (heksan) da bi se dobio estar u vidu žutog ulja, koje kristališe tokom stajanja (0.760 g, 69%): mp 51.9-532 °C.<*>H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.46 (đ, IH, 7=2.4 Hz), 728-7.14 (na, 2H), 6.96 (đ, IH, 7- 8.7 Hz), 5.77-5.71 (ra, 2H), 5.38 (dd, J - 12, 17.9 Hz), 4.32-426 (ra, 2H), 1.33 (t, 2H, 7= 7.1 Hz). FABLRMSm/ z3332 (M+H). ESHRMS m/z 333.0510 (M+H, Calc'd. 333.050532). Anal. Calc'd. za C15HI2ClF30j(1.14 tcž.% H20): C, 53.53; H, 3.72; CI, 10.53. Nađeno: C, 53.46; H, 3.42; Cl, 10.70.
Korak 6, Izrada 6^ Moro- 4- cterifl- 2- trifl
k^bokslinc Irisclinc,
Estar iz Koraka 5 (0.300 g, 0.902 mrriol) rastvoren jc u THF-EtOH-HjO smeši (10 mL, 7:2:1) i tretiran natrijum nidroksidom (0.360 mL, 0.902 mmol 2.5 N-og rastvora). Ovaj rastvor mešanjc na sobnoj temperaturi u toku 18 sati.. RestvaraČ je uparcn, a ostatak jc rastvoren u vođi (10 mL). Dodat je dietil ctar (10 mL) i smeša zakišcljcna dodatkom koncentrovane HCl. Organski sloj sc izdvojio, a vodena faza je ekstrahovana dietil etrom (2x10 mL). Etarski ekstrakti su pomešani, osušeni nad MgS04, fntrirani i ukoncentrisaniin vacuoproizvodeći žutu čvrstu supstancu, koja jc rckristalizovana dietil etar - heksan-om kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u vidu bele čvrsteSUpstance (0.163 g, 59%): mp 143.0-145.0 °C. IH NMR (CDCi3/300 MHz 7.49 (d, IH, 7-2.6 Hz), 7.33-7.17 (m, 2H), 6.99 (d, IH, 7- 8.5 Hz), 5.82-5.72 (m, 2H), 5.42 (đ, IH, 7- 17.9 Hz). ESHRMSm/ z303.00207 (M-H, Calc'd 303.003582). Anal. Calc'd. za C13HgClF303 (1.10 tcž.% HjO): C, 50.69; H.2.74; CI, 11.51. Nađeno: C, 50.57; H, 237; Cl, 11.75.
PRIMER 143
2H-1 -bcTJZC^kan-3-karboksilria kiscliria proizvedena jc od etil 6-moro-4-(triifuoromctansulfon^ 1 -bcnzopiran-3 - karboksilata (rTimer 142,Korak 4) upotrebom postupka shehog onom, pisanom u Primeru 142, Koracima 5-6: nro 225.5-226.6 °C IH NMR (DMSO-dđ/300 MHz). 7.46-7.39 (ra,4H), 720-7.13 (ra, 3H), 6:52 (d, IH, /• 2.42 Hz), 6.12 (q, IH,7=7.1Hz). FABLRMSm/ z355.1 (M+H). ESHRMSm/ z353.0215(M-H, Calc'd. 353.019232). Anal. Calc'd. za Cl7H10ClF3O,: C. 57.56; H, 2.84; Cl, 10.17. Nađeno: C, 57.18; H,2.66; CI, 10.17.
PRIMER 144
2H-1 -bcnzopiran-3-karboksilna kiselina proizvedena je od etil 6-Moro^-(trifluoromctamulfbnoksi)-2-(trMuoromctil)-2H-1 -bcnzopiran-3 - karboksilata (Primer 142, Korak 4) upotrebom postupka sHcnog onom, pisanom u Primeru 142, Koracima 5-6: mp 200.8-206.7 °C.<*>H NMR (CDCl3/300 MHz). 1S1 (dd, IH, 7- 121,5.04 Hz),728 (dd, IH, 7-2.42, 8.67 Hz), 7.15 (dd, IH, 7 - 121, 3.42 Hz), 6.98-6.93 (m, 2H), 5.83 (q, IH,7-6.9Hz). FABLRMSm/ z378 (M<+>NH,). Anal. Calc'd. za C^ClFjOjS: C, 49.94; H, 224; Cl, 9.83; S, 8.89. Nađeno: C, 50.02; H, 1.98; Cl, 934; S,8.89. PRIMER 145
Korak 1. Izrada 5-mcth-2-merkaptobenzddehida.
Tctiamethethcnchanmi (TMEDA) (12.6 rnL, 83.5 mrriol) dodat jc špricom u n-BuLi (33 mL 1.6 M-og u hcksanu, 82.5 mmol) i rastvor jc ohlađen do 0 °C. U periodu od preko 5 minuta špricom je dodat rastvor jo-tiokrezola (4.53 g, 36.5 mmol) u cikloheksanu (40 mL). Dobijeni smeđa tanka polutečna smcŠa mešana jc preko noći na sobnoj temperaturi, ohlađena je do 0 °C, i dodat je špricom DMF (4.0 mL, 3.77 g, 51.6 mmol) u periodu preko 2 minuta. Dobijena gumozna tanka polutecna smeša mešana je na sobnoj temperaturi tokom 1.3 sata. Rcakciona smeša đodata jc 3 N-oj HCl (150 mL). Ova smeša ekstrahovana je etil acetatom. Pomešani organski slojevi oprani su slanom vodom, osušeni nad MgS04, fhtriran i ukoncentrisaniin vacuodajući braon ulje. Ovo ulje prečišćeno je fleš hromatografijom na silika gelu, cluirano 10%-tnim etil acetat-heksan-om da bi se dobio 5-mcth-2-merkaptobenzaldchid (4.47 g, 69%) u vidu čvrste mase intenzivno žute boje pogodne za upotrebu bez daljeg prečišćavanja.
Korak 2. Izrada cth 6-mcth-2-("trifluoromcitlV2H-1 -benzotiopiran-3 -
karboksilata.
5-mctil-2-merka<p>tobenzddehid (Korak 1) (3.25 g, 21.3 mmol) dodat jc u DMF (5 mL) i etil 4,4,4-triimorokrotonat (4.32 g, 25,7 mmol). Uz mešanjc, dodat je K2CO3(3.78 g, 27.3 mmol) čime jc reaktant postao tamno
crven. Reaktant jc mešan na sobnoj temperaturi tokom 20 sati, zakišcljcn 3N-om HCl, razblažcn etil acetatom i opran vodom, zasićcriim rastvorom rlaHC03, slanom vodom, osušen nad MgS04, filtriran i ukoncentrisanin vacuodajući ulje. Ulje je kristalizovano iz dietil etar-petroleum etra da bi se dobio etil 6-meth-2-(trilfuorometn)-2H-l-b^ u vidu svetio žute čvrste mase (4.47 g, 69%): mp 93.1-94.7 °C.<l>H NMR (aceton-<#/300 MHz). 7.94 (s, IH), 7.41 (s, IH), 7.31 (d, IH, 7= 7.9 Hz), 725 (d, IH, 7=7.9 Hz), 4.96 (q, IH, 7- 8.5 Hz), 4.33 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.35 (t, 3H,7-7.0 Hz). FABLRMSm/ z309 (M+Li).
Korak 3. Izrada 6- metrt- 2-( trilfuoromctiP)- 2H- 1 - bcnzotiopiran- 3 - karboksilnc
kisebne.
Estar iz Koraka 2 (0.55 g, 1.8 mmol) rastvoren je uTHF-u (1.5 mL) i etanolu (1.5 mL), tretiranje 2.5 N-im natrijum bidroksidom (1.5 mL, 3.8 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi tokom 88 sati. Rcakciona smeša ukoncentrisana jcin vacuo,zakiželjena 3 N-om HCl, rHtrirana i rekristalizovana iz dietil etar/petroleum etra da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u vidu žute čvrste mase (0.14 g, 28%): mp 180.8-1842 °C. 'HNMR (accton-</<?300MHz) 7.95 (s, IH), 7.42 (s, IH), 7.31 (d, IH,7=8.1 Hz), 725 (d, IH, 7 -8.1 Hz), 4.94 (q7IH, 7-8.7 Hz), 234 (s, 3H). FABLRMSm/ z281 <M+Li). FJHRMSm/ z 274.0250(M+, Calc'd 274.0275). Anal. Calc'd za CiaH,F?OjS: C, 52.55; H, 331. Nađeno:C, 52 34;H,335.
PRIMER 146
2H- l-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina proizvedena je postupkom, koji je sličan metodi opisanoj u Primeru 145 :mp 220-225 °C (dcc).
'hNMR (accton-dftSOO MHz) 11.5 (brs, IH), 7.94 (s, IH), 726 (s, IH), 7.14 (s, lH), 4.9S (q, IH,7-8.7Hz), 2.34 (s, 3H), 2.31 (s, 3H). FABLRMSm/ z295 (M+Li). EIHRMSm/ z288.0431 (M+, Calc'd 288.0432). Anal. Calc'd za CuHuF}02S: C, 54.16; H,3.85. Nađeno: C, 54.10; H,3.91.
PRIMER 147
2H- l-bcnzoucpiran-3-karboksilna kiselina proizvedena jc postupkom sličnim metodi opisanoj u Primeru 145: mp183.8-184.6 °C.<]>H NMR (aceton-dtf300 MHz) 8.04 (s, IH), 7.68 (d, IH,7-22 Hz), 7.46 (đđ, IH, 7« 83 Hz 22Hz), 7.37 (d, IH, 7= 83 Hz), 4.94 (q, IH, 7*8.7 Hz), 134 (s, 9H). FABLRMSm/ z 334 (M+NH4). ESHRMS m/ z334.1087 300 MHz) 732 (dd, IH, 7- 121, 5.04 Hz), 728 (dd, IH, 7- 2.42, 8.67 Hz), 7.15 (dd, IH, 7= 121, 3.42 Hz), 6.98-6.93 (m, 2H), 5.83 (q, IH,7-6.9 Hz). FABLRMSm/ z 378(M-NHJ. Anal. Calc'd. za C13H,CIF,03S: C, 49.94; H,224; CI, 9.83; S, 8.89. Nađeno: C, 50.02; H, 1.98; Cl, 934; S, 8.89. (M+NH,, Calc'd 334.1089). Anal.Calc'd za C^^jOjS: C, 56.95; H, 4.78. Nađeno: C, 57.03; H,4.83. PRIMER143
7-^nctil-2—(trilfuOToractil)-2H— l-bcrizotiopvran—3—karboksilna kiselina
2H-l-bcri£oh^ixan-3-karboksiliia kisebna proizvedena jc postupkom shenim metodi opisanoj u Primeru 145: mp 186.6-191.9 °C.<*>H NMR (accton-ć/£ /300 MHz) 7.96 (s, IH), 7.49 (dd, IH,/-7.6 Hz 2.82 Hz), 727 (s7IH), 7.14 (d, IH,/-7.6 Hz), 4.96 (q, IH, /» 5.3 Hz), 2.36 (s, 3H). ESHRMS aa^273.0204 (M-H, Calc'd
273.0197). Anal. Calc'd za C^H^OjS (3.32 tež% HjO): C, 50.81; H, 3.57.
j Nađeno: C, 50.79; H.3.44.
PRIMER 149
2H-l-benzouopiran-3-karboksilna kiselina proizvedena je postupkom sličnim metodi opisanoj u Primeru 145: rnp 235-237 °C.<*>H NMR (aceton-<&7300 MHz) 7.90 (s, IH), 7.33 (s, IH), 7.19 (s, IH), 4.91 (q, IH, /- 8.7 Hz), 228 (s, 3H), 226 (s, 3H). FABLRMSm/ z295 (M+Li). EIHRMSm/ z288.0439 (M+, Calc'd 288.0432). Anal.Calc'd za C13HuFj02S: C, 54.16; H, 3.85. Nađeno: C, 54.13; H, 3.85.PRIMER 150
2H-1-bcnzotiopiran-3 -karboksilna kisebna proizvedena je postupkom, koji je sličan metodi opisanoj u Primeru 145: mp 224-225 °C.<J>H NMR (aceton-c*b7300 MHz)11.60 (br s, IH), 8.00 (s, IH), 7.44 (đ, IH, 7= 6.7 Hz), 7.31 (<LIH, /= 6.8 Hz), 721 (ra, IH), 5.05 (q, IH,J-8.5 Hz), 2.38 (s, 3H). FABLRMSm/ z 292(M+NH„). ESHRMSm/ z292.0591 (M+NH,, Calc'd 292.0619). Anal. Calc'd za CuELFjOjS: C, 52.55; H.3.31. Nađeno: C, 52.63; H, 3.38.
PRIMER 151
2H-l-bcnzobo<p>iran-3-karboksibia kisebna proizvedena je postupkom, koji je sličan metodi opisanoj u Primeru 145: mp 187-190 °C.<l>H NMR (aceton-dfr/300 MHz) 8.01 (s, IH), 7.60 (d, IH, /- 7.5 Hz), 7.45 (m, 2H), 7.31 (ra, IH), 4.98 (q, IH, /- 8.7 Hz). ESHRMSm/ z259.0070(M-H, Calc'd 259.0041). Anal. Calc'd zaC^FjO^S: C, 50.77; H.2.71. Nađeno: C, 50.75; H.2.78. PRIMER 152
Korak 1. Izrada NJN- climctil- 0-( 4- Moro- 2- fom ti.okarbamata.
Smeša 5-Horo-4-mctilsahchddehida (12.96 g, 76.0 mmol) i trietuarrhna (11.58 g, 114.4 mmol) rastvorena je u anhidrovanomDMF-u (15 mL) tretirana ./V^dimcthuokarbamoil hloridom (11.25 g, 91.0 mmol) i mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Reaktant jc tretiran 3 N-om HCl (50 mL) i fhtriran kako bi se dobila čvrsta masa oranž boje. Čvrsta masa rastvorena je u etil acetatu oprana 3 N-om HCl, vodom, slanom vodom, osušena nad anhidrovanim MgS04, fhtrirana i ukoncentrisanain vacuokako bi se dobila braon čvrsta masa (16.79 g) koja jc rekristahzovana iz dieth etar / heksan-a što daje O-aril tiokarbamat u vidu smeđe čvrste mase (4.92 g, 25%);<l>HNMR(aceton-«/**/300 MHz) 9.96 (s, IH), 7.80(s, IH), 7.19 (s, IH), 3.46 (s, 3H), 3.42 (s,3H), 2.43 (s, 3H).
Korak 2. Izrada N.N-dimcitl-S-(4-Moro-2-fo tiokarbamata.
O-aril hokarbamat (Korak 1) (4.92 g, 19.1 mmol) rastvoren je u N^NT-dhnethanilinu (25 mL) i unutra potopljen i mešan na 200 °C tokom 1.5 sati. Rcakciona smeša ohlađena je i izlivena u smešu 3 N-c HCl (200 mL) i leđa. Fhtracijom se dobila braon polučvrsta masa, koja je rastvorena u etil acetatu, oprana 3 N-om HCl, slanom vodom, osušena nad anmdrovanim MgSQ4, fhtrirana i ukoncentrisanain vacuokako bi sc dobio S-ariitiokarbamat u vidu braon ulja (3.80 g, 77%), koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak 3. Izrada etil 6- Moro- 7- mem- 2-( trifluorometu)- 2H
3- karboksilata.
S-ariltiokarbarnat (Korak 2) (3.80 g, 14.7 mmol) rastvoren jc u THF-u (10 mL) i etanolu (10 mL), tretiran je sa 2.5 N-im natrijum hidroksidom (16.5 mL, 34.2 mmol) i mešanjc na sobnoj temperaturi u toku 0.9 sati. Reaktant jc razblažcn dietil etrom i opran 3 N-om HCl , slanom vodom, osušen nad MgS04, thtriran i ukoncentrisanin vacuočime se dobio čvrst supstituisan 2-merkaptobenzaldehid u vidu braon ulja (2.82 g). Ovo ulje je dodatoDMF-u (10 mL) i etil 4,4,4-trifluorokrotonatu (3.89 g, 23.1 mmol). Uz mešanje, dodat je K2C03(3.23 g, 23.4 mmol) usled čega je reaktant postao tamno crven. Reaktant je mešan na sobnoj temperaturi tokom 14.5 sati, zakišeljen je 3 N-om HCl, ekstrahovan je etil acetatom. Dobijena organska faza oprana jc slanom vodom, osušena nad MgS04, ffltrirana i ukoncentrisanain vacuoproizvodeći žutu čvrstu masu (6.36 g) koja je upotrcbljcna u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak 4. Izrada 6- Moro- 7- meul- 2-( trilluorometh)- 2H- l- benzotiophan- 3-
karboksilne kisehne
Estar iz Koraka 3 (2.02 g, 6.0 mmol) rastvoren jc u THF-u (10 mL) i etanolu (10 mL), tretiran je 2.5 N-im natrijum hidroksidom (5.5 mL, 13.8 mmol), i mešan je na sobnoj temperaturi u toku 4.8 sati. Reakciona smeša ukoncentrisana jein vacuo,zakiŠeljena 3 N-om HCl čime se dobila suspenzija. Čvrsta masa jc sakupljena fhtracijom i rekristahzovana jc iz ctanol-vodc čime sc dobilo naslovljeno jedinjenje u vidu žute čvrste mase (0.20 g, 11%): mp 240.5-241.7 SC. !HNMR (accton-e/b7300 MHz) 7.99 (s, IH), 7.67 (s, IH), 7.43 (s, IH), 4.99 (q, IH, /= 8.5 Hz), 2.39 (s, 3H). FABLRMSm/ z307
(M-H). FABHRMSm/ z306.9831 (M-H, Calc'd 306.9807). Anal. Calc'd za CuHjCIFjOiS: C, 46.69; FL2.61; Cl, 11.48. Nađeno: C, 46.78; H,2.61; Cl, 11.41.
PRIMER153
2H-1-benzotiopiran-3-karboksibia kisebna proizvedena je postupkom, koji jc sličan metodi opisanoj Primeru 152: mp 225.7-2273<9>C. *H NMR (aceton-c#/300MHz) 8.02 (s, IH), 7.63 (d, IH, /- 83 Hz), 7.54 (d, IH, J= 2.0 Hz), 7.36 (dd,
IH, /- 83 Hz2.0Hz), 5.04 (q, IH,I-83 Hz). ESHRMSm/ z292.9646 (M-H,
Calc'd 292.9651).
PRIMER 154
2H- l-bcnzotiopiarn-3 -karboksilna kiselina proizvedena jc postupkom, koji jc sličan metodi opisanoj u Primeru 152: mp 262.5-263.5 °C. 'h NMR (aceton-^/300 MHz) 8.04 (c, IH), 7.90 (s, IH), 7.74 (s, IH), 5.09 (q, IH, /- 8.5 Hz). ESHRMS m/ z326.9242 (M-H, Calc'd 326.9261).
PRIMER155
2H-1 -benzotiopiran-3-karboksilna kisebna proizvedena jc postupkom, koji je sličan metodi opisanoj u Primeru 152; mp 129.3-132.4 °C.<*>H NMR (acetcWft/300 MHz) 8.10 (b, 2H), 8.00 (s, 2H), 7.71 (d, 2H, 7= 8.1 Hz), 7.65 (d, 2H,I-8.1 Hz), 5.09 (q, IH,J-8.5 Hz). ESHRMSm/ z358.9630 (M-H, Calc'd 358.9635). PRIMER 156
2H-l-berjzou^pirari-3-karboksima kiselina proizvedena je postupkom, koji jc sličan metodi opisanoj u Primeru 152: mp 217.9-220.3 °C.<*>H NMR (accton-<#7300 MHz) 12.50-1120 (br s, IH cxch.), 8.06 (s, IH), 7.75 (d, IH, /= 2.0 Hz), 7.64 (d, IH, /- 22 Hz), 523 (q, IH,/-8.5 Hz). ESLRMSm/ z 327(M-H). ESHRMSm/ t326.9272 (M-H, Calc'd 326.9261).
PRIMER 157
Korak 1. Izrada 2- arninc^ 5- HorobcuzaldeMda.
2-ammo-5-Morobenzil alkohol (4.8 g, 30 mmol) i aktivisam mangan(rv)oksid (21 g, 240 mmol) podvrgnuti su refluksu u hloroformu (100 mL) u periodu od 1 sata. Sastojci su ohlađeni, fhtrirani kroz dijatomejsku zemlju i uknecntrisaniin vacuočime se dobio 2-amino-5-hlorobcnzaldcbid u vidu tamne čvrste mase (4.14 g, 81%); mp74-76<8>C.<l>H
NMR (CDCl,, 300 MHz) 9.80 (s, IH), 7.42 (s, IH), 723 (d, IH, 7= 7.0 Hz), 6.60 (d, IH, 7- 7.0 Hz).
Korak2. Izrada etil 6- Moro- l, 2- difodro- 2- ftrifl^^
bmolinkarboksilata,
2-ainmo-5-Horobcrizaldehid izKoraka 1 (15.0 g, 96 mmol), anbidrovaiti kalijum karbonat (27.6 g, 200 mmol) i etil 4,4,4-trifluorokrotonat (34 mL, 200 mmol) pomešani su u anbidrovanom dimctiforrnamidu (60 mL) i zagrcvani su na 100 °C u toku 7 sati. Sastojci su se ohladiH i razdvojiti između etil acetata (200 mL) i vode (200 mL). Vodeni sloj ekstrahovan jc cth acetatom (1 x 100 mL). Ekstrakti etil acetata spojeni su i oprani slanom vodom (1 x 200 mL), osušeni nad MgS04i ukoncentrisaniin vacuoostavljajući tamno ulje koje jc očvrsnulo stajajući. Čvrsta masa je prečišćena fleš bromatografijom (silika gel; etil acetat-heksan, 1:9). Frakcije sa željenim proizvodom su spojene, ukoncentrisanein vacuoi ostatak rekristahzovan iz cth acetat-heksana čime sc dobio etil 6-bloro-1,2-diMdro-2-(trilfuoromctil)-3- u vidu žute čvrste mase (16.36 g, 56%): mp 132.6-1342 °C. *H NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.61 (s, IH), 7.10 (ra,2H), 6.55 (d, IH, 7-8.0 Hz), 5.10 (q, IH, 7- 6.0 Hz), 4.55 (brs, IH), 423 (m, 2H), 1.32 (t, 3H, 7= 7.0 Hz). FABHRMSm/ z 306.0468(M+H<+>, Calc'd 306.0509). Anal. Calc'd za CuHuNOjFjCl: C, 51.08; H, 3.63; N, 4.58. Nađeno; C, 50.81; H, 3.49; N,4.72.
Korak 3. Izrada 6-hloro- 1. 2- dihidro- 2-( trifluorometilV- 3-
bmohnkarboksilne Vi schne.
Estar iz Koraka 2 (1.7 g, 5.6 mmol) i 2.5 N-i natrijum bidroksid (4.4 mL, 11 mmol) pomešani su u tetraMdrofuranu (25 mL), metanom (10 mL) i vodi (25 mL). Posle mešanja tokom noći, sastojci su ukoncentrisaniin vacuokako bi sc uklonioTHF i metanol. Vodeni rastvor koji je zaostao ekstrahovan jc dietil etrom (2x 100 mL). Dobijem vodeni sloj zakdšeljen jc 2 N-om HCl što je prouzrokovalo taloženje ulja. Ulje jc prečišćeno fleš bromatografijom na shika gelu, eluirano etil acetat-heksanom (1:1). Frakcije sa željenim proizvodom su spojene i ukoncentrisanein vacuo.Ostatak jc smrvljen dihlorometanom i fhtriran da bi se dobila 6-hloro-1,2-dihidro-2-(trifluoromcitl)-3-bmol^ kiselina u vidu žute čvrste mase (0.645 g, 41%): mp 187.8-183.8 °C. *HNMR (aceton-d,, 300 MHz) 7.69 (s, IH), 7.36 (s, IH), 7.15 (đ, IH, /- 8.0 Hz), 6.33 (d, IH, 7- 8.0 Hz), 6.60 (brs, IH), 520 (m, IH). ESHRMS m/ z276.0040 (M-H, Calc'd 276.0039). Anal. Calc'd za CnH7 NOaF}Cl + 2.6% HjO: C, 46.39; H.2.98; N.4.92. Nađeno: C, 45.99; H,2.54; N, 4.35.
PRIMER 158
1,2-dihidro-3-hinol irtkarboksflna kisebna proizvedena je postupkom, koji je shčan metodi opisanoj u Primeru 157: mp223.4-225.7<8>c. 'hNMR (aceton-4 300 MHz) 7.82 (s, IH), 7.40 (m, 2H), 633 (brs, IH), 5.40 (m, IH).ESHRMS m/ z309.9657 (M-H,Calc'd 309.9649). Anal. Calc'd zaCnHeNC^FjCl,: C, 4234; FL1.94; N,4.49. Nađeno: C,4220; H, 1.74; N,4.52. PRIMER 159
1,2-dibidro-3-lmoHr^ kiselina proizvedena je postupkom, koji je skean onom opisanom u Primeru 157: mp 186.6-188.9 °C.<*>H NMR (aceton-4,300MHz) 7.79 (s, IH), 7.32 (m, IH), 6.71 (m, IH), 6.64 (brs, IH) 521 (ra, IH). ESHRMS m/z-278.0262 (M-H, Calc'd 278.0240). Anal. Calc'd zaCnHsN02F5 + 1.58% HsO: C, 46.58; H,2.31; N, 4.94. Nađeno: C,4620; H,2.07; N,4.54.
PRIMER 160
Korak 1. Izrada etil 6- jodo- 1, 2- diKdro- 2-( trifluoromct^^
hmolinkarboksilata.
Smeša 5-jodo-2-ammobeirzaldeMda (24,0 g, 96,7 mmol), diazbiciklo [2.2.2]-unđek-7-en (32.2 g, 212.0 mmol) i etil 4,4,4-triflurokrotonata (35.7 g, 212.0 mmol) u 1,3-dimetil-3,4>5,6-tctraHdro-'2( lH)-pirirrHdinonu (48 mL) zagrcvana jc na 60 °C u periodu od 8 sati. Rastvor je ohlađen do sobne temperature i izliven je u etil acetat-heksan (1:1, 500 mL). Rastvor je ekstrahovan 2.5 N-om vodenom hidrohloridnom kiselinom (2 x 200 mL), zasićenim vodenim amomjum hloridom (2 x 200 mL), osušen nad natrijum sulfatom, filtriran i ukoncentrisanin vacuo.Dobijeno tamno žuto ulje rastvoreno je u beksanu (100 mL) i stajanjem su se obrazovah fini žuti kristali. Vakumskom fhtracijom ove suspenzije dobio sc 6-jodo-1,2-dihidro-2-(trifiuoromcth)-3-hmobnkarbokshat u vidu finih žutih kristala (19.3 g, 50% prinos): mp 137-138 °C. 'HNMR (CDClj, 300 MHz) 7.62 (s, IH), 7.36-7.4S (ni, 2H), 6.43 (d, /- 82 Hz), 5.36 (brs, IH), 5.11 (q, IH, /- 7.1 Hz), 425-4.35 (m, 2H), 1.34 (t,3H, /= 7.0Hz). ESHRMS m/ z395.9716(M-H, Calc'd 395.9708).
Korak 2. Izrada 6- iodo- l . 2- diMdro- 2-( trifluorometil)- 3-
bmohnkarboksilnc kisehne
Hidrobza estra (Korak 1) izvedena je postupkom shčnom onom opisanom uPrimeru 157,Korak 3, čime se proizvela karboksilna kiselina. . mp 188-192 °C.<l>HNMR (CDjOD/300 MHz) 7.668 (s, IH), 7.46 (d, IH, / = 22 Hz), 7.39 (dd, IH, /- 3.4, 22 Hz), 6.52 (d, IH, /- 8.4 Hz), 5.01 (q, IH, /- 7.5 Hz).ESHRMS m/ z367.9401(M, Calc'd 367.9395).PRIMER 161
1,2-diMdro-3-hinolink kiselina proizvedena je postupkom, koji je sličan onom opisanom u Primeru 160: mp 185-136 "C.<*>H NMR (CD, OD/ 300 MHz) 7.68 (s, IH), 7.31 (d, IH,/=22 Hz), 723 (dd, IH,/-8.7,22Hz), 6.64 (d, IH, /- 8.7 Hz), 5.01 (q, IH, /= 7.5 Hz). EIHRMSm/z319.9519 (M, Calc'd 319.9534). Anal. Calc'd za CnH7BrFjNOi : C, 41.02; H, 2.19; N, 4.35. Nađeno: C, 4127; H,223; N,426.
PRIMER162
Korak 1. brada ^-anriTio-S-ftrifluoromctoksi^bcnzojcvc kiseline.
5-(tri£uoromctoksi)izatin (15.0 g, 65 mmol) i zrnca kalijum hidroksida (4 g) pomešani su u vodi (35 mL) i ohlađeni do 0 °C. Uz snažno mešanje, dodat je u vidu kapi rastvor 30%-nog vodenog vodonik peroksida
(11.7 g), zrnaca kalijuni hidroksida (5.8 g) i vode (80 mL) pri čemu je temperatura održavana ispod 10 °C. Posle mešanja od 1 sata na 0 °C, dodata jc glacijalna sirćetna kiselina (22 mL) u vidu kapi, uzrokujući pojavu pene i obrazovanje precipitata. Sastojci su mešani tokom noći i filtrirani pri čemu se dobila 2-annno-5-trifluoromctoksibcnzojcva kisebna u vidu ćiHbarne čvrste mase (12.5 g, 87%). Mala kohčina je rekristabzovana iz etil acetat-beksana da bi sc dobile ćihbarne iglice za anabtički uzorak, a zaostajućc jedinjenje upotrebljeno je bez daljeg prečišćavanja: mp 142.5-1442 'C. 'h NMR (CDC13, 300 MHz) 7.98 (s, IH), 7.18 (d, IH,/-3.0 Hz), 6.62 (d, IH,/-S.O Hz), 6.40 (brs, 2H). Anal. Calc'd za C8H«N03F3: C, 43 45; H, 2.73; N, 6.33. Nađeno: C, 43.40; H, 2.65; N, 6.35.
Korak 2. Izrada 2- ammo- 5- ftrifluorometoksi) benzil alkohola.
2-arrmio-5'trifiuorometoksibcnzojeva kisebna (2.0 g, 9.0 mmol) u tetraMdrofuranu (20 mL) u vidu kapi dodata je kompleksu boran metil sulfida (1.5 mL, 15.0 mmol) u tetraMdrofuranu (5 mL). Reaktant je podvrgnut refluksu tokom noći i ohlađen. U vidu kapi, dodat je rastvor 30%-nog vodenog vodonik peroksida (0.5 mL), 2.5 N-og natrijum mdroksida (0.5 mL) i vode (10 mL) i rektant jc mešan 0.5 sati. Po razblaživanju dietil etrom (50 mL), organski sloj je opran 0,1 M-im vodenim natrijum meta-bisulfitom (2 x 10 mL) i 2.5 N-im vodenim natrijum hidroksidom (2x10 mL). Organski sloj razblažen je dalje sa heksanom (50 mL) i opran slanom vodom (2 x 20 mL), osušen jc nad anhidrovanim Na2S04i ukoncentrisanin vacuoostavljajući ćihbarno ulje (1.9 g) koje jc očvrsnulo. Čvrsta masa jc rekristahzovana iz etil acetat-heksana kako bi sc dobio 2-amino-5-trifiuorometoksibcnzh alkohol u vidu svetio ćihbarne čvrste mase (1.44 g, 77%): mp 75.9-77.6 °C. 'hNMR (CDCl3, 300 MHz) 7.00 (m, 2H), 6.65 (d, IH, /- 8.0 Hz), 4.05 (s, 2H), 325 (brs, 3H). ESHRMSm/ z208.0592
(M+H<+>, Calc'd 208.0585). Anal. Calc'd za CsHgN02Fj: C, 46.39; H, 3.89; N, 6.76. Nađeno: C, 46.61; FL3.79; N, 6.71.
Korak 3. Izrada 2- amino- 5-(' uifluoromctoksiVbcnzaldclhda.
2-arnino-5-trifluoromcrtoksibcnzil alkobol iz Koraka 2 (9.7 g, 47 mmol) i mangan (IV) oksid (21 g, 240 mmol) podvrgnuti su refluksu u bloroformu (200 mL) u periodu od 1 sata. Sastojci su ohlađeni i fhtrirani. Filtrat je ukoncentrisanin vacuoostavljajući ćuibarno ulje (8.2 g) koje je očvrsnulo. Ulje jc dcstilisano (aparat) na 50 °C (0.1 mm) da bi sc dobila žuta Čvrsta masa (7.2 g). Čvrsta masa jc rckristalizovana iz beksana kako bi sc dobio željeni 2-ammo-5-(trifluoromctoksi)-bcnzalđchid u vidu žutih kristala (4.4 g 46%); mp 42-44 °C.<l>H NMR (CDCl,, 300 MHz) 9.81 (s, IH), 7.36 (s, IH), 720 (d, IH, J = 9.0 Hz), 6.64 (d, IH, J = 9.0 Hz). EIHRMSm/ z205.0328(M<*>, Calc'd 205.0328).
Korak 4. Izrada cth 1, 2- diHdrc^ 6-( tri^
( trifIuoromcm)- 3- binolinkarbokshata.
2-arrhno-5-(trifluoromcto]csi)bcrizaldehid izKoraka 3 (5.3 g, 26 mmol), arhhdrovani kalijum karbonat (6.9 g, 50 m mol) i cth 4,4,4-trifluorokrotonat (7.7 mL, 50 mmol) pomešani su u anhidrovanom dimeblfomamidu (50 mL) i zagrcvani na 90 °C tokom 6 sati. Reaktant se ohladio do sobne temperature i podeho se između cth acetata (200 mL) i vode (200 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa još etil acetata (100 mL). Etil acetatni ekstrakti su sjecanjem, oprani slanom vođom (200 mL), osušeni nad MgS04, ukoncentrisaniin vacuoda bi se dobilo ulje (9.6 g). Ulje je prečišćeno fleš hromatografijom na sihkatnom gelu, cluirajući sa etil acetatheksanima (1:1). Frakcije, koje su sadržavale željeni proizvod su spojene, ukoncentrisancin vacuoi ostatak jc rekristališan iz etil acetat-heksana kako
bi se dobio etil 1,2-diHdro-6^(triiluorom hmolirikarboksuat u vidu žute čvrste mase (4.05 g, 32%); nro. 123-125°C.<*>H NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.65 (s, IH), 7.02 (ra, 2H), 6.60 (rn, IH), 5.10 (rn, IH), 4.60 (brs, IH), 428 (ra, 2H), 1.32 (t, 3H, J - 7.0 Hz). ESHRMSm/ z 356.0698(M-H, Calc'd 356.0721). Anal.Calc'd zaCMHuN03Fs: C, 47.34; H, 3.12; N, 3.94. Nađeno: C, 47.37; H, 3.04; N, 3.93.
Korak 5. Izrada 1. 2- o5hicho- 6Wtrifluoro
( trifluoromeitl V3- Imiofa kisebne.
Etil 1,2-diMdro-6^(trifluoromctok karboksilat izKoraka 4 (880 mg, 2.5 mmol) i 2.5 N vodeni natrijum bidroksid (2 mL) pomešani su u metanolu (15 mL) i vodi (15 mL). Rastvor je zagrevan na parnom kupatilu tokom 2 sata. Reaktant je ohlađen do sobne temperature i ekstrahovan jc dieth etrom (50 mL). Vodeni sloj jc acidifikovan (pH =1)3 N-om HCl i ekstrahovan etil acetatom (2 x 50 mL). Sjedinjeni etil acetatm ekstrakti su osušeni nad MgS04i ukoncentrisamin vacuoostavljajući ulje. Ulje jc kristahzovalo iz hladne mcŠavinc dihlormetan-heksani da bi sc dobila l,2-dhhdro-6^(trifluorometoksi)-2(trifluoromcth)-3-hmol^ kisebna u vidu žutih iglica (0.727 g, 89%): mp. 127.7-128.9<B>C. 'HNMR (CDC13, 300 MHz) 7.80 (s, IH), 7.05 (m, 2H), 6.62 (d, IH, J-8.0 Hz), 5.13 (m, IH), 4.62 (brs, IH).ESHRMS m/ z326.0252 (M-H, Calc'd 326.0252). Anal. Calc'd za C^HtNOjFj: C, 44.05; H, 2.16; N, 428. Nađeno: C, 43.89; H, 2.04; N, 424.
PRIMER 163
Korak 1. Izrada N-( 4- trilfuoromctilf^^ Rastvor dihloimctana (200 mL), 4-ammobcmotrifluorida (32.0 g, 199 mmol) i trictilamin (40 g, 396 mmol) su ohlađeni do 0 °C u atmosferi suvog azota. Dodavaa je, u vidu kapi, duže od 2 sata trmietilacetil hlorid(32.9 g, 273 mmol), pri čemu je temperatura održavana ispod 10 °C. Posle dodavanja, sastojci su se zagrcvali do sobne temperature tokom 2 sata. Reaktant je opran vodom (2 x 200 mL), zasićenim rastvorom amonijum blorida (2 x 200 mL), osušen je nad natrijum sulfatom i ffltriran. Rastvarač je uklonjenin vacuopri čemu se dobila bela Čvrsta masa, N-(4-trifluorometiifcn^ (48 g, 98%): mp157-159 °C. 'HNMR (CDCl,, 300 MHz) 7.61 (ab, 4H, J - 8.7, Av-28.6 Hz), 7.47 (br s, IH), 133 (s, 9H). ESHRMSm/ L246.1123 <M+H<+>, Calc'd 246.1106). Anal. Calc'd zaCl2Hl4F,NO: C, 58.77; EL5.75; N,5.71. Nađeno: C5828; H.5.79; N, 5.65.
Korak 2. Izrada K- f2- fccnm- 4^ trifluoromcti^
prf>pflwmttHa
1 L-ski balon zaobljenog dna, sa tri grla, opremljen sa jednakim dodatnim levkom, magnetnom mešaheom i uređajem za praćenje temperature, napunjen je sa N-(4-trifluoromctifenh)-2,2-dimem propanamidom (10,13 g, 41,4 mmol) i aimidrovanim tcbamdrofuranom (150 mL). Reaktant jc ohlađen do -78 °C pod azotom zatim, polagano jc dodavan irhutilhtijum (50 mL, 2.5 M u heksanima, 124 mmol) duže od 0.5 sati, tako da temperatura reakcije nije prešla 65 °C.Sastojci su održavani na - 78 °C tokom jednog sata, 0 °C tokom dva sata zatim, ohlađeni ponovo do - 78 °C. Dodat je višak N,N-dimetilformamida (100 mL, 1.37 mmol). Sastojci su zagrejani do sobne temperature i mešani tokom dva sata. Vodena 1 N-a HCl jc dodavana rektantu sve dok pH nije postigao 1. Reaktant jc opran vodom (2 x 200 mL), zasićenim rastvorom amonijum blorida (2 x 200 mL), osušen jc nad natrijum sulfatom i filtriran. Filtrat jc ukoncentrisanih vacuoda bi se dobila žuta čvrsta masa.Proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (silka gel, 10% etil acetat, 90% heksani) kako bi sc dobio, tokom koncentrisanja odgovarajućih frakcija, N-(2-fonnil-4-trh^^2,2-dhnctilpropanamid u vidu čvrste mase (7.36 g, 65%): mp 69-73°C.<l>HNMR (CDClj, 300 MHz) 11.5 (br s, IH), 9.99 (s, IH), 3.67 (d, IH, J = 8.8 Hz), 7.94 (d, IH, J= 1.6 Hz), 7.33 (m, IH), 1.37 (s, 9H). ESHRMSzn/ z 274.1060(M+H<*>, Calc'd 274.1055). Anal. Calc'd za CUH14 FjNCV C, 57.14; H, 5.16; N, 5.13. Nađeno: C, 57.15; H,5.43; N, 5.01.
Korak 3. Izrada etil trilfuorometil)- 1,2-dihidro-2-( trifluoromethV3- hm^
Suspenziji N-(2-formd-4-trifluorometilfer^ propanamida (Korak 2) (921 mg, 3.7 mol) i htijum blorida (115 mg, 14.5 mmol) u đimetilsulfoksidu (10 mL) dodat jc etil 4,4,4-trifluorokrotonat (2.83 g, 16.8 mmol) i sastojci su zagrejani na 30 °C u periodu od 4 sata. Po dodavanju etil acetata (50 mL), reaktant jc opran vodom (2 x 30 mL), zasićenim rastvorom amonijum blorida (2 x 30 mL), osušen nad natrijum sulfatom i filtiiran. Filtrat je ukoncentrisanm vacuoostavljajući žutu čvrstu masu. Proizvod je prcčižćcn fleš hromatografijom. (silika gel, eluens: etil acetat-heksani, 1:9) da bi sc dobio, tokom koncentrovanja odgovarajućih frakcija, cth 6-trifluoromcm-l,2-dhbidrc^2-(trifl u vidu žute čvrste mase (65 mg, 5%): mp 138-139 °C.<l>HNMR (CDCl,, 300 MHz) 7.67 (s, IH), 726 (s, IH), 7.04 (d, IH, J = 6.6 Hz), 6.62 (m, IH), 5.14 (ra, IH), 4.60 (brs, IH), 4.32 (m, 2H), 1.35 (t, 3H, J - 7.0 Hz). ESHRMSm/ z338.0592 (M-H, Calc'd 338.0616). Anal. Calc'd za C„H„ F3N02: C, 49.57; H, 327; N, 4.13. Nađeno: C, 4923; H.2.81; N,3.93.
Korak 4. Izrada cth 6^trifluorometil-1.2-dihidTo—2-( trifiuoromemV3- hinofa kisehne.
Etil 6-trifluoromeitl-1,2-dibiđro-2-(1rifluoromcth)-3-bhiobn-karbokshat iz Koraka 3 (45 mg, 0.13 mmol) suspendovan je u metanol-tetraMđrofuran-vodi (10 mL, 7:2:1) Litijum bidroksid (24 mg, 0.52 mmol) je dodat, smeša je polagano zagrevana do refluksa tokom 2 sata. Reaktant je ohlađen do sobne temperature i dodata je 1 N HCl sve do pH = 1. Organski rastvarač je uklonjenin v&cu<o>kdkobi se dobila suspenzija sirove žute čvrste mase. Dietil ctar (20 mL) jc dodat, a rastvor je opran vodom (2 x 20 mL), zasićenim amonijum sulfatom (2 x 20 mL), osušen nad natrijum sulfatom i filtriran. Filtrat je ukoncentrisaniin vacuoda. bi se dobila o^trifluorometil-l,2-điMdro-2(trifluorom kiselina u vidu žute čvrste mase, (0.041 g, 0.132 mmol, 99%); mp. 150-156<a>C.<;>H NMR (CD,OD, 300 MHz) 7.78 (s, IH), 7.48 (s, IH), 7.40 (m, IH), 6.81 (ra, IH), 5.17 (ra, IH). ESHRMS zn/z310.0307 (M-H, Calc'd 310.0303).
PRIMER 164
Korak 1. Izrada etil 6- ciiano- l . 2- diMdro-~ 2-( trifluoroarethV3- hm
U balonu zaobljenog dna, sa tri grla, opremljenog kondenzorom, termometrom, Čistačom azota i grcjačcm u vidu omotača, N,N-cbinetilformarmd (5 mL) je bio u kontaktu sa azotom u periodu od trideset minuta. etil 6-jodo-1,2- dibi'dro--2-(rnfliioromc^i1)-^-hirio 1irikaTbok.si1at (Primer 158) (0.522 g, 1.32 mmol) i cink cijanid (0.102 g, 0.792 mmol) dodati su u N,N-dimcitlformamid i snažno mešani tokom deset minuta. Dodat je tctrakU(trifcriilfos& (0.068 g, 0.53 mmol) i sastojci su blago zagrevani do 80 °C tokom 2 sata u atmosferi azota. Etil acetat (20 mL) je dodat zatim je izvršena ekstrakcija vodenim 2 N amonijum hidroksidom (2 x 10 mL), vodom (2 x 10 mL), zasićenim amonijum hloridom (2 x 10 mL), izvedeno je sušenje nad natrijum sulfatom i rastvarač jc uklonjenin vacuodajući žutu čvrstu masu. Proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na (silikatni gel, cth acetat-heksani 3:1) dajući, tokom koncentrisanja odgovarajućih, frakcija, etil 6-rijano-l,2-dhhdro~2-(trifluorometh)-3-hmolm^ u vidu žute čvrste mase (188 mg, 48%): mp. 211-212 °C. 'HNMR (CDCl,, 300 MHz) 7.68 (s, IH), 7.43 (m, 2H), 6.69 (d, IH, J- 83 Hz), 522 (m, IH), 4.98 (br s, IH), 1.30 (m, 2H), 1.36 (t, 3H, J-7.1 Hz). EIHRMSm/ z314.1147 (M+NH,<+>, Calc'd 314.1116). Anal. Calc'd za CMHUF3N202: C, 56.76; H, 3.74; N, 9.46. Nađeno: C, 56.44; H,4.03; N,929.
Korak 2. Izrada 6-cijano-1,2-diruQro-2-(trifluoromctil)
- 3- rmiobjikaT-bftksiln c kiseline.
Suspenziji etil 6^djano-l ,2-diMdro-2-(triflu karboksilata (140 mg, 0.45 mmol) u metauol-tetraMdroturari-vodi (10 mL, 7:2:1) dodat je htijum bidroksid (76 mg, 0.91 mmol) i smeša je polako zagrcvana do refluksa tokom dva sata. Sastojci su ohlađeni do sobne temperature i dodata jc vodena 1 N hidroblorna kisebna dok pH = 1. Organski rastvarač je uklonjenin vacuokako bi se dobila suspenzija sirove žute čvrste mase. Dodat jc dieth ctar (20 mL) i rastvor jc opran vodom (2 x 20 mL), zasićenim amonijum sulfatom (2 x 20 mL), osušen nad natrijum sulfatom i fhtriran. Filtrat jc ukoncentrisanin vacuoda bi sc dobila 6-cijano-1,2-diMdro-2(trifluoromcth)-3-hinobnkarboksilna kiselina u vidu žute čvrste mase, (116 mg, 95%): mp 238-240 °C.<l>H NMR (CD,OD, 300 MHz) 7.75 (a, IH), 7.56 (m, IH), 7.43 (m, IH), 6.79 (d, IH, J= 8.5 Hz), 5.19 (q, IH, J* 7.1Hz).EIHRMS m/ z267.0405 (M-H,Calc'd 267.0381). Anal. Calc'd za C14HuFjN202: C, 53.74; H.2.63; N, 10.45. Nađeno: C, 53.99; IL2.89; N, 10.19.
PRIMER 165
Korak 1. Izrada etil o-hloro-1,2-ćimaro- l-mcth-2-( triflporomciflV3- hm
Etil o-hloro-1,2-điMdro-2-(trifm^
(Primer 157,Korak 2) (1.28 g, 4.21 mmol), tctiabutilamomjiim jodid (0.36 g, 0.92 mmol) i vodeni NaOH (50%, 2 mL) snažno su mešani umetilen hloridu (40 mL). Putem Šprica, tamno narandzastoj smeši dodat jc dimctil sulfat (2.12 g, 16.84 nunol) u periodu od 2 sata. Dodat je heksan i rastvor je opran vodom (2 x 20 mL), zasićenim rastvorom amonijum hlorida (2 x 20 mL), izvedeno je sušenje nad natrijum sulfatom i ffltriranjc, Filtrat je ukoncentrisanin vacuodajući sirov estar u vidu žute čvrste mase. Proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na (sihkatm gel, 50 g; etil acetat-heksani 1:19) dajući, tokom koncentrisanja odgovarajućih frakcija, etil 6-hloro-1,2-dimdro- l-meth-2-(trihu^ (1.2 g, 90% prinosa): mp. 118-120 °C. 'H NMR (CD3OD, 300 MHz) 7.71 (s, IH), 7.30-726 (m,
2H), 6.77-6.74 (ni, IH), 5.12 (q, IH, J= 6.8 Hz), 4.44-422 (ra, 2H), 3.18 (s, 3H), 1.35 (t, 3H, J - 7.0 Hz). EIHRMSm/ z320.0701 (M-H, Calc'd 320.0665). Ana]. Calc'd zaC^HuFjNOjCl: C, 52.60; H,4.10; N, 4.38. Nađeno: C, 52.57; H.4.14; N,4.32.
Korak 2. Izrada o^ Morc— 1. 2- diM&^
- 3- binolinkarboksilnc kiseline.
Suspcndovan je etil 6-hloro-1,2-dinidro-1 -metu-2-(trifluorometil)-3-lnnolinkafboksilat (1.21 g, 3.78 mmol) u metanol-tcfralhdrofuran-vodi (20 mL, 7:2:1). Dodat je litijiim hidroksid (0.262 g, 6.24 mmol) i smeša je polako zagrcvana do refluksa tokom dva sata. Reaktant jc ohlađen do sobne temperature i dodata jc 1 N hidrohlorna kisebna dok pH = 1. Organski rastvarač je uklonjenin vacuo kakobi sc dobila suspenzija sirove žute čvrste mase. Dodat je dietil etar (20 mL) i nastali rastvor je opran vodom (2 x 20 mL), zasićenim amonijum kloridom (2 x 20 mL), osušen nad natrijum sulfatom i ffitriran. Filtrat je ukoncentrisanin vacuoda bi se dobio proizvod u vidu žute čvrste mase, 6-hloro-1,2-dihidro-l-mcth-2(trifluoromcth)-3-hmolinkarboksilna kiselina. (1.08 g, 98% prinos): nro208-209 °C.<*>H NMR(CDjOD, 300 MHz) 7.69 (d, IH, J ■ 2.5 Hz), 728-724 (m, 2H), 6.73 (dd, IH, J- 9.5, 2.5 Hz), 5.13 (q, IH, J= 7.0 Hz), 3.16 (s, 3H). Anal. Calc'd za CuHjFjNOjCI: C, 49.42; H.3.11; N,4.80; Cl, 12.16. Nađeno: C, 49.88; H, 329; N,4.59; Cl, 12.42.
PRIMER 166
1,2-dihiojc^3-riinolinkarboksilm kiselina pripremljena. jc postupkom, koji jc sličan onom opisanom u Primeru 165: mp 229-231<6>C.<]>H NMR (CDjOD, 300 MHz) 7.77 (s, IH), 7.58 (d, IH, J- 8.0 Hz), 7.39 (d, 2H, J - 8.0 Hz), 7.30 (d, IH, J-2.4 Hz), 7.13 (dd, IH, J= 8.9, 2.4 Hz), 6.75 (d, IH, J* 8.9 Hz), 527 (q, IH, J= 7.0 Hz), 4.90(ab,2H, J= 16.7 Hz, Av« 952 Hz). EIHRMSm/ z434.0401 (Calc'd za M-H 434.0383) Anal. Calc'd za C^^C^Cl: C, 52.13; H, 322; N, 322; Nađeno: C, 52.36; H, 2.91; N, 321.
PRIMER 167
1,2-aiHdro-3-rimo]^ kiselina pripremljena je postupkom, koji jc sličan onom opisanom u Primeru 165: mp 250-253 °C.<*>H NMR (CD3OD, 300 MHz) 7.74 (b, IH), 732-7.13 (m, 6H), 6.76 (d, IH, J - 8.7 Hz),
522 (q, IH, J - 7.0 Hz), 4.81 (ab, 2H, J - 163 Hz, Av - 54.7 Hz). ESHRMSm/ z400.0105 (M-H, Calc'd 400.0119).
PRIMER 168
1,2-dibidro-3-luho1inkarbok3iliia kiselina pripremljena je postupkom, koji je sličan onom opisanom u Primeru 165: nm 196-197 "C. 'H NMR (CD,OD, 300 MHz) 7.71 (s,IH), 127- 726(m, IH), 7.18-7.12 (ni, 3H), 6.85-6.81 (m, 3H), 5.16 (q, IH, J- 7.1 Hz), 4.69 (ab, 2H, J - 15.3 Hz, Av - 111.8 Hz), 3.73 (s, 3H). ESHRMSm/ z396.0625 (M-H, Calc'd 396.0614). Anal. Calc'd za CisH^jNOjCl: C, 52.13; H.3.22; N,3J2; Nađeno: C, 5236; H,2.91; N,321.
PRIMER169
1,2-diHdro-3-liinoln^ kiselina pripremljena jc postupkom, koji je sličan onom opisanom u Primeru 165: mp 258-260 °C.<*>H NMR (CDjOD, 300MHz) 7.78 (s, IH), 7.66 (đ,2H, J- 82Hz), 7.41 (d, 2H, J= 82 Hz), 7.33 (d, IH, J- 2.7 Hz), 7.15 (dđ, IH, J-8.7, 2.7 Hz), 6.71 (đ, IH, J- 8.7 Hz), 5.31 (q, IH, J - 7.0 Hz), 4.94 (ab, 2H, J- 17.1, Av - 91.8 Hz). ESHRMSm/ z391.0443 (M-H, Calc'd 391.0461). Anal. Calc'd zaCt9H12F,Nj02Cl + 0.53% BjO: C, 57.79; H, 3.55; N, 7.09; Nađeno: C, 5726; H, 3.17; N, 6.78.
PRIMER 170
1,2-fliriidrn-^-bTnnlinkarb>r»ksilna kiselina pripremljena je postupkom, koji je sličan onom opisanom u Primeru 165: mp 225-228 °C.<l>H
NMR (CDjOD-3% TFA/300 MHz) 8.14 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.77 (s, IH), 7.42 (đ,
2H, J- 8.8 Hz), 729 (đ, IH, J- 2.4 Hz), 7.11 (dd, IH, J - 8.9, 2.4 Hz), 6.67 (d, IH,
J - 8.9 Hz),527(q, IH, J - 6.8 Hz), 4.93 (afc, 2H, J - 172 Hz, Av - 95.0 Hz). ESHRMSm/ z411.0327 (M-H, Calc'd 411.0359).
PRIMER 171
1,2-điteđro-3-3imom^ kiselina pripremljena je postupkom, koji jc sličan onom opisanom u Primeru 165: rop201-202 °C.<l>HNMR (CD3OD/300 MHz) 7.67 (s, IH),725-722(m, 2H), 6.86 (d, IH, J=8.7Hz), 5.21 (q, IH, J- 7.0 Hz), 3.81-3.71 (ra, IH), 3.47-3.39 (ni, IH), 1:20 (t, 3H, J-12Hz). ESHRMSm/ z304.0360 (M-H, Calc'd 304.0352).
PRIMER 172
Rastvoru 6-hloro-1,2-diHdro-2-(trifiuoromctu)-^ ksihic kiseline (Primer 157) (6.75 g, 24.3 mmol) u etil acetatu (25 mL) dodat je (S)-(-)-a-mcthbcnzi'lamiT) (1.50 g, 12.2 mmol). Nastalom rastvoru su dodati heksarh (50 mL) uz mešanjc. Mešanjc jc prekidano i reakcija sc održavala statičnom na sobnoj temperaturi tokom 16 sati, za koje vreme su sc obrazovah žuti kristali. Kristali su sakupljeni i oprani cth acetatheksanima (100 mL, 1:2). Dobijena žuta čvrsta masa (932 mg) rastvorena jc u etil acetatu (20 mL) i ekstrahovana 1 N-om HCl (3x10 mL). Organski sloj jc osušen nad natrijum sulfatom i rastvarač uklonjen pod smanjenim pritiskom. (S)-6-hloro-1 r2-ćjMaro-2-(trifluorometu)-3 ksilna kisebna dobijena jc u vidu žute čvrste mase (648 mg, 10% prinos), mp 173-176 °C. *H NMR (aceton-d«, 300 MHz) 7.80 (s, IH), 7.35 (d, IH, J =22Hz), 7.13 (d, IH, J-8.0, J-22Hz), 6.86 (đ, IH, J- 3.0 Hz), 6.60 (brs, IH), 520 (ra, lH).Anal. Calc'd ziCuHtNOjFjCI C, 47.40 H, 2.54; N, 5.40. Nađeno C, 47.49; H, 2.60; N,4.93.
Određeno je da jedinjenje ima optičku čistoću veću od 90%, greške izuzete. Optička čistoća je određena HPLC-om kako je opisano u Primeru 66.
PRIMER 173
Korak 1. Izrada etil 6Wl- Hdroksi- 2, 2. 2- tri^^
-2H-l-benzopiran--3-karboksilata,
Aldchid (PrimcT 75, Korak 1) (0.89 g, 3.0 mmol) ohlađen jc na 0 °C i tretiran jc 0.5 M-im rastvorom trimcth(trifluoromcth)sila^ (8.4 mL, 4.2 mmol) i sa Četiri kapi 1.0 M-og rastvora tetrabutilamonijum fluorida. Reaktant se zagrejao do sobne temperature i mešanje u periodu od 21.1 sata. Reakcija jc ugašena dodatkom 3 N HCl, ekstrakcija jc izvedena etil acetatom, oprana je vodom,slanom vodom, izvedeno je sušenje nad MgS04i ukonccntrisavanjein vacuoda bi sc dobilo braon ulje (1.02 g). Ulje jc prečišćeno fleš hromatografijom na sihkatnom gelu, cluirajući 10%-im etil acetat/heksanima dobijajući smeđe ulje (0.77 g, 58%):<l>H NMR (CDCl,/300 MHz) 7.72 (d, IH, J-3.4 Hz), 7.34 (m, 2H), 6.99 (d, IH, J- 8.5 Hz), 5.71 (q, IH, J ■ 6.8 Hz), 4.83 (q, IH, J = 6.4 Hz), 4.33 (m, 2H), 1.35 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 0.11 (s, 9H). FABLRMSm/ z443(M+H).
Korak 2. Izrada 6^ f l- Mdroksi- 2. 2. 2- trMuorocthV2- trifl
bcnzopkan- 3- karboksilne kisehne.
Estar iz Koraka 1 (1.15 g, 0.34 mmol) rastvoren je u THF-u (2 mL) i etanolu (2 mL) zatim, tictiran sa 2.5 N NaOH (1 mL, 2.5 mmol) i mešan jc na sobnoj temperaturi 18.6 sati. Rcakciona smeša jc ukoncentrisanain vacuoi acidifikovana 3 N-om HCl, ekstrahovana etil acetatom, oprana 3 N-om HCl, slanom vodom, osušena jc nad MgSO^iukoncentrisana in vacuoda bi se dobilo žuto ulje, koje je rekristahsano iz etil acetat/heksana kako bi se dobila bela Čvrsta masa (0.03 g, 25%): nro114-120 °C. lH NMR (accton-dj/300 MHz) 7.94 (s, IH), 7.65 (s, IH), 7.60 (dd, IH, J - 82 Hz, 2.0 Hz), 7.11 (d, IH, J » 8.3 Hz), 5.87 (q, IH, J- 7.0), 524 (q, IH, J- 7.0 Hz). FABLRMSza/4341 (M-H). ESHRMSm/ z341.0241 (M-H,Calc'd 341.0249).
PRIMER174
Korak 1, Izrada N-[5-Moropiridin-2-il )- 2. 2- dimetilpropaiiamida.
2-ammo-5-Moropiridin (10.0 g, 0.078 mmol) (Aldrich) i tricthamin (12 mL, 0.086 mmol) u metilen hloridu (200 mL), na 0 °C, dodati su, kap po kap, u trimetilacetil hlond (10.60 mL, 0.09 mmol) u metilen hloridu (15 mL). Reaktant se zagrcjao do sobne temperature dok je mešan tokom noći. Nastala smeSa je oprana vodom, slanom vodom, osušena je nad MgS04i futrirana. Ukoncentrisavanjem filtrata invacuodobilo se bezbojno ulje (19.2
g). Ulje je rastvoreno u heksanima i ohlađeno uzrokujući taloženje čvrste mase. Čvrsta masa jc sakupljena fhtracijom dajući amid u vidu bele čvrste
mase (14.96 g, 90%): mp 51.4-53.4°C. 'hnmr (CDCl3/300 MHz) 8.25-8.15 (ra,
2H), 8.00 (efr s, IH), 7.68-7.60 (ra, IH), 128 (a, 9H). Anal. Calc'd zaC10HUN2OC1: C, 56.47 H, 6.16; N, 13.17 Nađeno: C, 56.72; H, 6.34; N, 12.88.
Korak 2. Izrada N-[ 5- bior^3-fnrmil piridin- 2- h)
-2,2-diTn culpropanamida.
Ohlađenom (-78 °C), mešanom rastvoru amida (Korak 1) (5.0 g, 0.024 mol) u tetramehofuranu (100 mL) dodat je, kap po kap, t-butil htijum (1.7 M u pentanu, 32.4 mL, 0.055 mol). Dodavanje dmietilfomamid (2.3 mL, 0.03 mol) u vidu kapi na -78 °C duže od 3 sata i smeša se zagrejala do sobne temperature. Reakcija je ugašena ledenom vodom (200 mL) i izvršena jc ekstrakcija etil acetatom. Dobijena organska faza osušena jc nad MgS04i ukoncentrisanain vacuodo zapreminc od 20 mL. Bcb čvrsti talog, koji je sakupljen filtracijom bio je formulisani proizvod (3.24 g, 56%); mp 168.7-170.8 °C. lH NMR (CDCl,/300 MHz) 10.60 (br s, IH), 9.88 (s, IH), 8.57 (s, IH), 8.00 (s, IH), 123 (s, 9H). Anal. Calc'd zaCuHuN302Cl: C, 54.89 H, 5.44; N, 11.64 Nađeno: C, 54.87; H, 5.42; N, 11.40.
Korak 3. Izrada 2- arriino-5-Moro-3- fonrmpiridina.
ProizvodKoraka 2 (2.7 g, 11 mmol) i 3 N HCl (50 mL) zagrejani su do refluksa tokom 2 sata. Reaktant jc ohlađen do sobne temperature i ukoncentrisanin vacuodajući svetio žutu čvrstu masu (2.1 g). Čvrsta masa se razdvojila između cth acetata i 2.5 "N-og rastvora NaOH. Sloj cth acetata jc osušen nad MgS04i ukoncentrisanin vacuoobezbeđujući čvrstu masu (1.7
g). Čvrsta masa je rekristahsana iz cth acetata da bi se dobio željeni supstituisani piridin u vidu žutih iglica (1.2 g, 68%); mp176.1-177.3 °C. 'h
NMR (CDC13/300 MHz) 9.80 (s, IH), 821 (3, IH), 7.75 (3, IH), 6.75 (br s, 2H). Anal. Calc'd zaCsHjNjOCt: C, 46.03 H,322; N, 17.89 Nađeno: C, 45.90; H, 324; N, 17.80.
Korak 4. Izrada etil 6- hloro- 2- ftrifluorometil)
- 1. 2- dibidro [ 1. 8 ] naptrridm- 3- karbokshata.
Supstituisani piridin izKoraka 3 (1.7 g, 11 mmol), anhidrovani Italijum karbonat (3.0 g, 22 mmol) i etil 4,4,4-trilfuorokrotonat (3.3 mL, 22 mmol) pomešani su u anhidrovanom dhncthfonnamidu (20 mL) i zagrevani na 80 °C tokom 2 sata. Reaktant je ohlađen do sobne temperature i razdvojen između cth acetata (100 mL) i vode (100 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa još etil acetata (100 mL). Sjedinjeni organski ekstrakti oprani su slanom vodom (100 mL), osušeni nad MgS04, ukoncentrisaniin vacuodajući čvrstu masu nalik voštanoj smoli. Čvrsta masa Trituracijom sa dietil etrom daje estar u vidu žute čvrste mase (613 mg, 18%). Mala količina je rekristalizovana iz etil acetata u analitičke svrhe: mp 180.1-181.9 °C.<*>HNMR (CDCl3/300MHz) 7.99 (s, IH), 7.61 (s, IH), 7.39 (s, IH), 6.00 (br s, 2H) 5.33-5.20 (m, IH), 4.40-^.23 (m,2H), 1.40-1.30 (ra, 3H). Anal. Calc'd zaCt2H10N2O2F3Cl: C, 47.00 H, 329; N, 9.13 Nađeno: C, 46.83; H, 3.03; N, 9.18.
Korak 5, Izrada 6-Moro-2-(trifluoromcth)
-1.2-dihidro fl .8|na<p>tMdrn-3-karbokshne kiseline.
Estar iz Koraka 4 (1.3 g, 4.4 mmol) i 2.5 N rastvor natrijum hidroksiđa (3.5 mL, 9 mmol) pomešani su u tetramdroruranu (25 mL), metanom (10 mL) i vodi (25 mL). Smeša je zagrcvana na 50 °C tokom 4 sata, reaktant je ohlađen do sobne temperature i ukoncentrisanin vacuokako bi sc uklonili tehabidrofuran i mctanol. Dobijeni vodeni rastvor opran je dieth etrom (2 x 100 mL). Vodena faza je zakišcljcna 3 N-om HCl uzrokujući taloženje žute čvrste mase (1.1 g). Čvrsta masa trituracijom sa etanol-acetonom i sakupljena vakuumskom fhtracijom daje naslovljeno jedinjenje u vidu žute čvrste mase (276 mg, 23%): mp287.4-288.4 °C.<*>H NMR (aceton—dj/300MHz) 11.50 (br s, IH), 8.03 (s, IH), 7.83 (s, IH), 7.75 (s, 2H) 728 (brs, IH), 5.42-5.30 (m, IH). Anal. Calc'd zaC10HeN2O2F3Cl: C, 43.11 H, 2.17; N, 10.05 Nađeno: C, 42.38; H, 2.03; N, 10.06.
PRIMER 175
6,8-diUoro~2-(trifluorometil)-2H- l-berjKOphan-3-karbokshna kisebna (Primer 32) (300 g, 1.04 mol) dodata jc etil acetatu (750 mL). Smeša jc mešana tokom 5 minuta, zagrejana do 70 °C i održavana na ovoj temperaturi tokom 5 minuta. Nastali rastvor jc ohlađen do 50 °C i (S}-(-)-a-methbcnzhamin (58 g, 0.48 mol) jc dodat. Dodat jc heptan (1880 mL) i smeša je mešana u periodu od 0.5 sati zatim je mešanjc prekinuto. Reaktant je pušten da se ohladi do 22 °C i stajao je tokom 8 sati. So je za ovo vreme kristahzovala i sakupljena jc vakuumskom fhtracijom. Čvrsta masa jc oprana etil acetat-heptanom (1:3, 2 x 50 mL). Dobijena čvrsta masa sušena je na 40 °C pod vakuumom (20 mm) tokom 24 sata kako bi se dobila so (35 g, 16%).
2L-ski balon zaobljenog dna, sa tri otvora, očišćen jc azotom i napunjen dejonizovanom vodom (750 mL) i solju (103 g, 0.24 mol; Ovaj materijal je dobijen upotrebom sličnog postupka onom prethodno opisanom). Nastaloj suspenziji, koja je mešana, dodavana je, kap po kap, koncentrovana HCl (37 mL) duže od 0.5 sati dobro mešajući ispod 20 °C uzrokujući taloženje slobodne karbokshne kisehne. Posle mešanja od 2 sata, suspenzija jc vakuumski filtrirana i čvrsta masa jc oprana dejonizovanom
vodom (5 x 50 mL; sve do neutralne reakcije). Čvrsta masa osušena je na 40 °C pod vakuumom (20 mm) za 12 sati dajući naslovljeno jedinjenje u vidu čvrste mase (74 g, 100%): mp 166.0-168.4 °C.<!>HNMR (accton-dj/300 MHz) 7.94 (s, IH), 7.60 (s, 2H), 6.04 (q, IH, J - 6.8 Hz), ESHRMSm/ z310.9489 (M-H, Calc'd 310.9450).
Ovom jedinjenju određena je optička čistoća veća od 90%, greške izuzete. Optička čistoća je određena metodom opisanom u Primeru 66.
BIOLOŠKA PROCENA
Carrageenan test mekog edema noge pacova
Carrageenan test nožnog edema izveden je materijalima, reagensima i postupcima, koji su u suštini kao oni opisani kod Winter-a i dr.,( Proc. Soc. Exp. Biol Med.,111, 544 (1962)). Mužjaci Sprague-Dawlcy pacova su odabrani za svaku grupu tako da je prosečna telesna težina bila što je moguće približnija. Pacovi su preko šesnaest sati pre testa bili izgladnjivani sa slobodnim pristupom vodi. Pacovi su oralno dozirani (lmL ) sa jedmjeiijima suspeudovanim u vehikulumu, koji sadrži 0.5 % metilceluloze i 0.025 % surfaktanta, ib sa vcbikulumom samim. Jedan sat kasnije, apbkovana je subplantarna injekcija 0.1 mL 1%-og rastvora carrageenan/sterilni 0.9% slani rastvor i obim noge u koju jc injektovan rastvor meren jc premeštanjem plctismomctra vezanog za prenosnika pritiska sa digitalnim indikatorom. Tri sata posle injekcije carrageenan-a, obim noge je ponovo meren. Proscčan otok noge u grupi životinja tretuanib lekom jc upoređen sa onim u grupi životinja tretiranih placebom i određen je procenat inbibicijc edema
(Ottcmcss i Biivcn,Laboiaioij Modcls for Tcshhg NSAIDs,in Non-stcroidal Anti-IriflaTnmatory Drugs, (J. Lombarđino, cd. 1985)).
Proccnat inhibicijc pokazuje % umanjenja iz kontrolne zapreminc Šape određene ovim postupkom, a podaci za izabrana jedinjenja u ovom pronalasku surnirana su u Tabcti I.
Procena aktivnosti COX-l i COX-2in vitro
Jedinjenja ovog pronalaska pokazuju inbibiciju COX-2in vitro.Inbbicija aktivnosti COX-2, koju pokazuju jedinjenja ovog pronalaska đustrovanih uPrimerima, određena je sledećim metodama.
a. Priprema rekombmantmb COX bafaiiovirusa
RekombinantniCOX-l i COX-2 su pripremljeni načinom, kao što je opisao Gierse i dr., [/Biochem,.305, 479-84 (1995)]. 2.0 kb fragment, koji sadrži kodirajući region bilo ljudskog bilo mišijegCOX-l ili ljudskog iH rnišijeg COX-2, kloniranje u BamHl položaju prenosnog vektora pVL1393 bakulovirusa (Invitrogca) kako bi sc proizvcb hansfcrrh vektori bakuiovirusa zaCOX-l i COX-2 na način sličan metodi D.R. 0'Reilly i dr.
( Baculovirus Exprcssion Vcciors; A Laboratoij Manual(1992)). Rckombinantni bakulovirusi su izolovani transfekcijom 4 ug bakmovirusnog transfernog vektora DNA u SF9 ćelije insekata (2 x IO<8>) zajedno sa 200 ng linearizovane plazmidne DNA bakulovirusa metodom kalcijum fosfata. Vidi M.D. Summcrs G.E. Smitb,A Manual of Mcthods for Baculovirus Vcciors and lnscct Ccll Culturc Proccdurcs, Tcx. acAgric. Exp. Station Buli. 1555 (1987). Rekombinantni virusi su prečišćeni sa tri ciklusa čišćenja plaka i pripremljena je zabna virusa visokog titra (10-10 pfu/mL). Za proi^odnju velikih razmera, SF9 ćehje insekta su inficirane u 10 litara fermenta (0.5 x IO<6>/ mL) sa takvom zalihom rekombinantnih bakulovirusa da je složenost infekcije 0.1. Posle 72 sata ćehje su centrifugirane i ćehjski sloj jc homogenizovan u Tris/saharozi (50 mM: 25%, pH 8.0), koji sadrži 1% 3-[(3-holarmdoproph)dimemamomjum}-l-propansulfonat (CHAPS). Homogena! je centrifugiran na 10 000 xG u toku 30 minuta i dobijeni supernatant je čuvan jc na -80 °C pre anahzhanja na COX aktivnost.
b.Tehnik a za COX- l i COX- 2 aktivnost
COX akhvnost određena je kao formirani PGEj/ug proteina/vreme upotrebomELISA-e za detekciju oslobođenih prostaglandina, Ćehjske membrane insekta koje su solubihzovane uCHAPS-u, a koje sadrže odgovarajući COX enzim inkubiranc su u puferu kalijum fosfata (50 mM, pH 8.0), koji sadrži cpmefrin, fenol i hem sa dodatkom arabidonske kisehne (10 uM). Jedinjcnja su prcinkubirana sa enzimom u toku 10-20 minuta pre dodatka arabidonske kisehne. Svaka reakcija između arabidonske kisehne i enzima zaustavljena je posle deset minuta na 37 0 C/sobnoj temperaturi prenošenjem 40 uL reakcione smeše u 160 uJL ELISApufera i 25] xMindometacina. Formirani PGEjizmeren je standardnomELISAtehnologijom (Cavman Chemical). Rezultati su prikazani u Tabch II.
c. Brzi test za COX- l i COX- 2 aktivnost
COX aktivnost određena je kao formirani PGtVmg protcina/vreme koristećiEUSA-u za detekciju oslobođenih prostaglandina. CHAPS-solubilizovane membrane ćelija insekata, koje sadrže odgovarajući COX enzim inkubiranc su u puferu kalijum fosfata (0.05 M kahjum fosfat, pH 7.5 uM fenol, 1 uM hem, 300 uM cpmcfrin) sa dodatkom 20 uL 100 uM-c arabidonske kisehne (10 uM). Jedinjenja su prcinkubirana sa enzimom tokom 10 minuta na 25 °C pre dodavanja arabidonske kisehne. Svaka reakcija između arabidonske kisebne i enzima zaustavljena je posle dva minuta na 37 °C/sobnoj temperaturi prenošenjem 40 uL reakcione smeše u 160 \ iLELISApufera i 25 uM indometacina. Formirani PGR, izmeren je standardnomELISAtehnologijom (Cavman Chemical). Rezultati su prikazani u Tabeh II.
U okviru ovog pronalaska obuhvaćena je i grupa farmaceutskih jedinjcnja koja uključuje aktivna jedinjcnja Formule I zajedno sa jednim hi vise ne-toksičnih, farmaccubld-prihvaujivih nosača i/hi dhucnata i/ih adjuvanata (koji se zajedno ovde označavaju kao „noseće" supstance) i, ukoliko se želi, druge aktivne sastojke. Aktivna jedinjcnja ovog pronalaska mogu biti aphkovana svakim, pogodnim načinom, pre svega u obliku farmaceutske smeše prilagođene tom načinu, i u dozi koja je đclotvorna za planirano lečenje. Aktivna jedinjenja i smeša mogu se, na primer, davati oralno, intravaskulamo, intraperitoneabio, subkutano, intramuskularno ih površinski.
Izraz ,,ko-terapija" (ih ,,kombinovana terapija"), određuje upotrebu agensa inhibitora ciklooksigenaze-2 i drugih famaceutskih agenasa, predviđen je da obuhvati primenu svakog agensa na sekvencioni način u režimu koji će obezbediti povoljna dejstva kombinacije lekova, i takođe jc predviđen da obuhvati koadrrhnistiaciju ovih agenasa istovremeno, kao što jc u vidu jedne kapsule koja ima fiksni odnos aktivnosti ovih agenasa hi pojedinačno, zasebnim, kapsulama za svaki agens.
Izraz „terapeutski-efektivan" predviđen je da odredi količinu svakog agensa, koja će postići značajan napredak u poboljšanju ozbiljnosti bolesti i učestalosti incidcncc tokom tretmana svakim pojedinim agensom, dok se izbegavaju nepovoljni sporedni efekti tipično povezani sa alternativnim terapijama.
Za oralnu primenu, farmaceutska smeša moze biti u formi, na primer,
tablete, kapsule, suspenzije ih tečnosti. Farmaceutska smeša jc poželjno spravljena u jediničnom doznom obliku, koji sadrži određenu kobčinu aktivnog sastojka. Primeri ovakvih jediničnih dom ih oblika su tablete i kapsule. Aktivni sastojak može takođe biti primenjen u injekcijama kao smeša gdc se, na primer, kao pogodan nosač mogu upotrebni slani rastvor, dekstroza hi voda.
Količina terapeutski aktivnih jedinjcnja koja su primenjena i režim doziranja za tretman bolesnog stanja jedinjenjima i/ih smešama ovog pronalaska zavisi od niza faktora, uključujući godine, težinu, pol i medicinske prilike subjekta, ozbiljnost bolesti, način i frekvenciju primene i pojedino upotrcbljcno jedinjenje i zato može jako varirati. Farmaceutske smeše mogu sadržavati aktivne sastojke u rasponu od oko 0.1 do 2000 mg, bolje u rasponu od oko 0.5 do 500 mg, a najbolje između 1 i 100 mg. Može biti pogodna dnevna doza od oko 0.01 do 100 mg/kg telesne težine, poželjno od 0.5 do oko 20 mg/kg telesne težine i najbolje od 0.1 do 10 mg/kg telesne težine. Dnevna doza može biti primenjena u jednoj do četiri doze dnevno.
U slučaju psorijaze i drugih kožnih stanja, može biti preporučljivo da sc primeni površinski preparat od jedinjcnja ovog pronalaska na zahvaćenu površinu dva do četiri puta dnevno.
Za inflamacijc oka ih drugih spoljnih tkiva, npr., usta i kože, formulacije su , poželjno, aphkovane kao površinska pomada ih krem ih kao supozitorija, koja sadrži aktivne sastojke u ukupnoj kohčini od, na primer, 0.075 do 30 % tež/tež, bolje 0.2 do 20 % tež/tež,a najbolje 0.4 do 15 % tež/tež. Kad su formuhsani u pomadu, aktivni sastojci mogu biti primenjeni sa bilo parafinskom bho masnom bazom koja se meša sa vodom. Alternativno, aktivni sastojci mogu biti formuhsani u krem sa ulje-u-vodi bazom za krem. Ako se žeh, vodena faza baze krema može uključiti, na primer, najmanje 30 % tež/tež polihidričnog alkohola kao što je propilen glikol, butan-1,3-diol, manitol, sorbitol, gbccrol, pobctilengbkol gbkol i njihove mešavine. Površinski obhci mogu, po želji, uHjučiti jcchnjenje, koje pojačava apsorpciju hi penetraciju aktivnog sastojka kroz kožu hi druga zahvaćena područja. Primeri ovakvih pojačivača dermalne penetracije iiključuju dhnctilsulfoksid i odgovarajuće analoge. Jedinjcnja ovog pronalaska mogu takođe, biti primenjena preko transdermalnog sredstva. Poželjno jc da površinska primcna bude izvedena korišćenjem delova bilo rezervoara i poroznih membrana hi od raznovrsnog čvrstog matriksa. U oba slučaja, aktivni agens sc oslobađa kontinuirano iz rezervoara ih mikrokapsule kroz membranu u aktivni agens permeabilno adhezovan, koji je u kontaktu sa kožom hi mukozom primaoca. Ako sc aktivni agens apsorbuje kroz kožu, kontrohsani i predodređeni protok aktivnog agensa daje sc primaocu. U slučajevima mikrokapsula, in&psulirajuci agens može služiti kao membrana.
Uljana faza emulzija ovog pronalaska može biti izgrađena od poznatih sastojaka i na poznati način. Dok faza moze uključivati čist emulgator, može uključivati i smcŠu od najmanje jednog emulgatora sa maŠću hi uljem ih sa oba i mašću i uljem. Poželjno, mdrofilni emulgator je uključen zajedno sa hpofhnim emulgatorom koji deluje kao stabilizator. Takodc je bolje ukljuČih oba i ulje i mast. Zajedno, emulgator(i) sa ih bez stabilizatora čine tzv. emulgujući vosak, a vosak zajedno sa uljem i mašću čini tzv. emulgujuću masnu bazu, koja obrazuje uljano dispergovanu fazu kremaste formulacije. Emulgatori i emulzioni stabihzatori pogodni za upotrebu u fomulaciji ovog pronalaska između ostalih obuhvataju Tween 60, Span 80, cctostearil alkohol, mirisu! alkohol, ghceril monostearat i natrijum laurh sulfat.
Izbor pogodnih ulja hi masti za formulaciju zasnovan jc na postizanju željenih kozmetičkih svojstava, s obzirom da jc rasrvorljivost aktivnog jedinjcnja u većini ulja koja se koriste u farmaceutskim emulzionim formulacijama veoma niska. Tako, kremovi bi poželjno trebalo da budu nemasni, nebojeći i perljivi proizvodi sa pogodnom konzistencijom da bi se izbcglo isticanje iz tuba ih drugih kontejnera. Pravi ih razgranati lanci, mono- ih dibaznih alkh estera kao sto su di-izoadipat, izocetil stearat, propilen glikol diestar masnih kisebna kokosa, izopropil rrhristat, deciloleat, izoprophpahnitat, butilstearat, 2-etilheksh pahnitat hi pomešani račvasti lanci estara mogu se koristiti. Oni sc mogu koristiti sami ih u kombinaciji zavisno od karakteristika koje se zahtevaju. Alternativno, hpidi, sa visokom tačkom topljenja, kao što je beh čvrsti parafin i/ih tečni parafin hi druga mineralna ulja, se mogu koristiti.
Formulacije pogodne za površinsko davanje na oko uključuju kapi za oči u kojima su aktivni sastojci rastvoreni ih suspendovani u pogodnom nosaču, naročito u vodenim rasfvaračima za aktivne sastojke. Ajitiinflamatorni aktivni sastojci su pre prisutni u takvim formulacijama u koncentracijama od 0.5 do 20 %, u prednosti 05. do 10 5 a posebno oko 1.5 % tež./tež.
U terapcutske svrhe, aktivna jedinjcnja ovih patentnih kombinacija se obično kombinuju sa jednim ih više adjuvanasa odgovarajućih za indikovani način adrninistracijc. Ako sc daju per os jedinjenja sc mogu pomešati. sa laktozom, saharozom, škrobnim praškom, celuloznim estrima alkanoične kisehne, celuloznim alkh estrima, talkom, stearinskom kiselinom, magnezijum stearatom, magnezij um oksidom, natrijum ih kalcijum solima fosforne ih sumporne kisehne, želatinom, akacijom, natrijum alginatom, pohvhhlpirohdonom, i/ih pohvinil alkoholom i onda tabletovah ih inkapsuhrati za jednostavno davanje. Takve kapsule ili tablete mogu sadržavati formulacije za kontrohsano oslobađanje što može biti obezbeđeno u disperziji aktivnog jedinjenja u Hchoksipropilmetil celulozi. Formulacije za parcnterabio davanje mogu biti u obliku vodenih ih nevodenih izotoničnih sterihiih injekcionih rastvora hi suspenzija. Ovi rastvori i suspenzije mogu biti. pripremljeni od sterilnih praškova ih granula imajući jedan ih više nosača ih điluenata pomenutih kod upotrebe u formulacijama za oralno davanje. Jedinjenja mogu biti rastvorena u vodi, pohetilen glikolu, propilen glikolu, etanolu, kukuruznom ulju, ulju semena pamuka, kikirikijevom ulju, sezamovom ulju, benzh alkoholu, natrijum hloridu hi razhcitim puferima. Drugi ađjuvansi i vrste primene su dobro i široko poznati u farmaceutskoj praksi.
Sve pomenute reference su inkorporisane kako je ovde napisano. Prvi dokument, USSN 60/044,485 jc takođe inkorporiran.
Iako je ovaj pronalazak opisan s osvrtom na specifična ostvarenja, detalji ovih ostvarenja ne uzimaju se kao ograničenja.

Claims (49)

1. Jedinjenje formule I' naznačeno time što, X je izabrano od O, S, CR<c>R<b>i NR"; R<a>je izabran od hidrido, C1-C3-alk.il, fenil-C|-C3-alkil, (supstituisani fenil)-C|-C3-alkil gde je fenil prsten supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana od Ci-C6-alkil, hidroksi, halo, haloalkil, nitro, cijano, alkoksi i Ci-Cć-alkilamino, acil i karboksi-Ci-CValkil; pri čemu je svako R<b>i R<c>nezavisno izabrano od hidrido, C|-C3-alkil, fenil-Ci-Cj-alkil, Ci-C3-per-lfuoroalkil, hloro, Ci-Ce-alkiltio, C|-C6-alkoksi, nitro, cijano i cijano-Ci-C3-alkil; ili gdc CR<c>R<b>formira ciklopropil prsten; gde je R izabran od karboksil, aminokarbonil, Ci-C6-alkilsulfonilaminokarbonil i Cr Cć-alkoksikarbonil; gde je R" izabran od hidrido, fenil, tienil i C2-Cć-alkenil; gde je R<1>izabran od Ci-C3-perlfuoroalkil, hloro, CrGs-alkiltio, Cj-Cć-alkoksi, nitro, cijano i cijano-Ci-C3-alkil; gde je R2 jedan ili više radikala nezavisno izabrana od hidrido, halo, Cj-Cs-alkil, C2-Cć-alkenil, C2-C6-alkinil, halo-C2-C6-alkinil, aril-Ci-C3-alkil, aril-C2-C6-alkinu\ aril-C2-C6-alkenil, d-Cć-alkoksi, metilendioksi, C|-C6-aIkiltio, C|-C6-alkilsulfinil, ariloksi, ariltio, arilsulfinil, heteroariloksi, Ci-C6-alkoksi-Ci-C6-alkil, aril-C|-C6-alkiloksi, heteroaril-Ci-C6-alkiloksi, aril-Ci-C6-alkoksi-Ci-C6-alkil, C|-C6-haloaIkil, C|-C6-haloalkoksi, Cj-Cć-haloalkiltio, Ci-Cć-haloalkilsulfinil, C)-C6-haloalkilsulfonil, Ci-C3-(haloalkil-Ci-C3-hidroksialkil, Ci-Cć-hidroksialkil, hidroksiimino-Ci-Q,-alkil, Ci-C6-alkilamino, arilamino, aril-Ci-Cć-alkilamino, heteroarilamino, heteroaril-Ci-CValkilamino, nitro, cijano, amino. aminosulfonil, Ci-Cć-alkilaminosulfonil, arilaminosulfonil, heteroarilaminosulfonil, aril-C|-C6-alkilaminosulfonil, heteroari]-C|-C(,-alkiIaminosulfonil, heterociklilsulfonil, CrC<>-alkilsulfonil, aril-C 1 -C^-alkilsulfonil, aril, supstituisani aril gde aril grupa može imati 1 do 3 9<<>;9 supstituenta izabrana od Ci-C6-alkil, hidroksi, halo, haloalkil, nitro, cijano, alkoksi i Ci-Cć-alkilamino, gde fenil može takođe biti supstituisan sa jednim ili više radikala izabrana od metiltio i metilsulfonil, heteroaril, supstituisani heteroaril gde heteroaril grupa može imati 1 do 3 supstituenta izabrana od Ci-Cć-alkil, hidroksi, okso, amino i Ci-C6-aIkilamino, aril-Ci-Cć-alkilkarbonil, heteroaril-Ci-C6-alkilkarbonil, heteroarilkarbonil, arilkarbonil, aminokarbonil, Ci-Cć-alkoksikarbonil, forrnil, C]-C6-haloalkilkarbonil i Ci-Cć-alkilkarbonil; i gde su atomi A prstenaA1, A<2>, A<3>i A<4>nezavisno izabrani od ugljenika i azota, uz uslov da su najmanje dva od A<1>, A<2>,A<3>iA<4>ugljenik; ili gde R<2>zajedno sa prstenom A formira rađikal izabran iz grupe koju čine naftil, hinolil, izohinolil, hinolizinil, hinoksalinil i dibenzofiiril; ili njegov izomer ili farmaceutski prihvatljiva so.
2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što, X je izabrano od O, S, CR<c>R<b>i NR"; gde R<a>je izabran od hidrido, C]-C3-alkil, fenil-Ci-C3-alkil, (supstituisani fenil)-Ci-C3-alkil, gde je fenil prsten supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C]-C6-alkil, hidroksi, halo, haloalkil, nitro, cijano, alkoksi i C]-Cć-alkilamino, acil i karboksi-Cr Cć-alkil; gde je svaki R<b>i R<b>nezavisno izabran iz grupe koju čine hidrido, Ci-C3-alkil, fenil-Ci-C3-alkil, C|-C3-perfluoroalkil, hloro, Ci-Cć-alkiltio, Ci-Cć-alkoksi, nitro, cijano i cijano-Ci-C3-alkil; gde R je izabran iz grupe koju čine karboksil, aminokarbonil, Ci-C6-alkilsulfonilaminokarbonil i Ci-C6-alkoksikarbonil; gde R" je izabran iz grupe koju čine hidrido, fenil, tienil i C2-C6-alkenil; gde R<1>je izabran od Ci-C3-perfluoroalkil, hloro, Cj-Cć-alkiltio, Ci-Cć-alkoksi, nitro, cijano i cijano-CrC3-alkil; gde R<2>je jedan ili više radikala nezavizno izabrana iz grupe koju čine hidrido, halo, Ci-Ce-alkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, haIo-C2-Cć-alkinil, aril-Ci-C^-alkil, aril-C2-C6-alkinil, aril-C2-C6-alkenil, CrC6-alkoksi, metilendioksi, Ci-Cć-alkiltio, Ci-Cć-alkilsulfinil, ariloksi, ariltio, arilsulfinil, heteroariloksi, Ci-C6-alkoksi-Ci-Cć-alkil, aril-C |-C6-alkiloksi, heteroaril-Ci-C6-alkiloksi, aril~C]-Cć-alkoksi-C|-C6-alkil, Ci-C6-haloalkil, CrC6-haIoaIkoksi, C|-C6-haloalkiltio, C|-C6-haloalkilsulfmil, Ci-C6-ha!oalkilsulfonil, Ci-C3-(haloalkil-C|-C3-hidroksialkil, C,-C6-hidroksialkil. hidroksiimino-C|-Cf,-alkil, C|-C6-alkilamino, arilamino, aril-Ci-C6-alkilamino, heteroarilamino, heteroaril-C|-Cf,-alkilamino, nitro, cijano, amino, aminosulfonil, Ci-Cć-alkilaminosulfonil, arilaminosulfonil, heteroarilaminosulfonil, aril-Cr Cć-alkilaminosulfonil, heteroaril-Ci-Cć-alkilaminosulfonil, heterociklilsulfonil, C|-C6-alkilsulfonil, aril-Ci-C6-alkilsulfonil, izborno supstituisani aril, izborno supstituisani heteroaril, aril-C i-Cć-alkilkarbonil, heteroaril-C|-C6-alkilkarbonil, heteroarilkarbonil, arilkarbonil, aminokarbonil, Ci-C6-alkoksikarbonil, formil, Ci-Cć-haloalkilkarbonil i C|-C6-alkilkarbonil; i gde su atomi A prstena A<1>, A<2>, A<3>i A* nezavisno izabrani od ugljenika i azota uz uslov da su najmanje tri odA1, A<2>, A<3>i A<4>ugljenik; ili gde R<2>zajedno sa prstenom A formira naftil ili hinolil rađikal; ili njegov izomer ili farmaceutski prihvatljiva so.
3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, naznačeno time što, X je izabran od O, S i NR<a>; gde R<a>je izabran od hidrido, C|-C3-alkil, (fenil)-metil i (izborno supstituisani fenil)metil gde je fenil prsten supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C]-C6-alkil, hidroksi, halo, haloalkil, nitro, cijano, alkoksi i Ci-Cć-alkilamino; gde R je karboksil; gde je R" izabran od hidrido i C2-C6-alkenil; gde je R<1>izabran od Ci-C3-perfluoroalkil; gde R<2>je jedan ili više radikala nezavisno izabrana od hidrido, halo, Ci-C6-alkiI, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, halo^-Cs-alkinil, fenil-Ci-Ce-alkil, fenil-C2-C6-alkinil, feniKVCa-alkenil, C1-C3-alkoksi, metilenedioksi, C]-C3-alkoksi-Ci-C3-alkiI, Ci-C3-alkiltio, Ci-Cs-alkilsulfinil, feniloksi, feniltio, fenilsulfinil, CpCs-haloalkil-CrCs-hidroksialkil, fenil-C]-C3-aIkiIoksi-Cr C3-alkil, Ci-C3-haloalkil, C]-C3-haloalkoksi, Ci-C3-haloalkiltio, Cj-Cs-hidroksialkil, hidroksiimino-Ci-C3-alkil, Ci-C6-alkilamino, nitro, cijano, amino, aminosulfonil, N-alkilaminosulfonil, N-arilaminosulfonil, N-heteroarilaminosulfonil, N-(fenil-C]-C6-alkil)amino-sulfonil, N-(heteroaril-Cj-C6-alkil)aminosulfonil, fenil-C|-C3-alkilsulfonil, 5- do 8-člani heterociklilsulfonil, C|-C6-alkilsulfonil, izborno supstituisani fenil, izborno supstituisani 5- do 9-člani heteroaril, fenil-C i-Cć-alkilkarbonil, fenilkarbonil, 4-hlorofenilkarbonil, 4-hidroksifenilkarbonil, 4-trifluorometilfenilkarbonil, 4-metoksifenilkarbonil, aminokarbonil, formil i C]-C6-alkilkarbonil; gde su atomi A prstenaA<1>,A2, A<3>i A<4>nezavisno izabrani od ugljenika i azota, uz uslov da su najmanje tri od A<1>, A2, A<3>i A<4>ugljenik; ili gde R<2>zajedno sa prstenom A formira naftil, benzofuril fenil ili hinolil rađikal; ili njegov izomer ili farmaceutski prihvatljiva so.
4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 3, naznačeno time što, X je izabran od O, S i NR<8>; gde je R<a>izabran od hidrido, metil, etil, (4-trifiuorometil)benzil, (4-hlorometil)benzil, (4-metoksi)benzil i (4-cijano)benztl, (4-nitro)bcnziI; gde Rje karboksil; gde je R" izabran od hidrido arid etenil; gde R<1>je izabran od trifluorometil i pentafluoroetil; gde R2 je jedan ili vise radikala nezavisno izabrana od hidrido. hloro. bromo. fluoro. jodo, metil, terc-butil. etenil, etinil, 5-hloro-l-pentinil, 1-pentinil, 3,3-dimetil-l-butinil, benzil, feniletil, fenil-etinil, 4-hlorofenil-etinil, 4-metoksifenil-etinil, feniletenil, metoksi, metil-tio, metilsulfinil, feniloksi, feniltio, fenilsulfinil, metilendioksi, benziloksimetil, trifluorometil, difluorometil, pentafluoroetil, trifluoronretoksi, trifluorometiltio, hidroksimetil, hidroksi-trifluoroetil, metoksimetil, hidroksiiminometil, N-metilamino, nitro, cijano, amino, aminosulfonil, N-metilaminosulfonil, N-fenilaminosulfonil, N-furilaminosulfonil, N-(benzil)aminosulfonil, N-(furilmetil)aminosulfonil, benzilsulfonil, feniletilaminosulfonil, furilsulfonil, metilsulfonil, fenil, fenil. supstituisani sa jednim ili više radikala izabrana od hloro, fluoro, bromo, metoksi, metiltio i metilsulfonil, benzimidazolil, tienil, tienil supstituisan sa hloro, furil, furil supstituisan sa hloro, benzilkarbonil, izborno supstituisani fenilkarbonil, aminokarbonil, formil i metilkarbonil; gde su atomi prstena A A<1>, A<2>, A3 i A4 nezavisno izabrani od ugljenika i azota, uz uslov da su najmanje tri odA<1>,A2, A<3>i A<4>ugljenik; ili gdeR<2>zajedno sa prstenom A formira naftil ili hinolil rađikal; ili njegov izomer ili farmaceutski prihvatljiva so.
5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4, naznačeno time što je izabrano od jedinjenja, njihovih izomera i farmaceutski prihvatljivih soli, iz grupe koju Čine;
6- hloro-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina;
7- etil-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-karbonska kiselina; 7-metil-2-trifluorometil-2H-l -benzopiran-3-karbonska kiselina; 2,7-bis(trifluorometil)-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina;
7- bromo-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-hloro-7-metil-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-karbonska kiselina;
8- (l -metiletil)-2-trifluorometil-2H-l -benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-hIoro-7-(l, 1 -dLmetiletil)-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-karbonska kiselina;
6- hloro-8-(l-metiletil)-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 2-trifluorometil-2H-l -benzopiran-3-karbonska kiselina; 8-etoksi-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina;
7- ( 1,1 -dimetiletil)-2-trifluorometil-2H-l -benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-bromo-2-trifluoromctil-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina;
8- hloro-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 8-bromo-6-hloro-2-trifluorometil-2H-1 -bcnzopiran-3-karbonska kiselina; 6-trifluorometoksi-2-trifluorometil-2H-l -benzopiran-3-karbonska kiselina; 8-fluoro-2-trilfuorometil-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 5.7- dihloro-2-tirfluorometil-2H-1 -benzopiran-3-karbonska kiselina; 7.8- dihloro-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 7- izopropiloksi-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-karbonska kiselina; 8- fenil-2-trifluorometil-2H-l -benzopiran-3-karbonska kiselina; 7,8-dimetil-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-karbonska kiselina; 6,8-bis( 1,1 -dimetiletil)-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-karbonska kiselina; 7-hloro-2-trifluorometil-2H-l -benzopiran-3-karbonska kiselina; 7-( 1 -metiletil)-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-karbonska kiselina; 7- fenil-2-trifluorometil-2H-l -benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-hloro-7-etil-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 8- etil-2-trilfuorometil-2H-l -benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-hloro-8-etil-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina: 6-hloro-7-fenil-2-trifluorornetil-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6.7- dihloro-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-karbonska kiselina; 6.8- dihloro-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6,8-dibromo-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6,8-dimetoksi-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-nitro-2-trilfuorometil-2H-1 -benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-amino-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; etil 6-amino-2-trifluorometil-2H-l -benzopiran-3-karboksilat; 6-hloro-8-metil-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 8-hloro-6-metil-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-karbonska kiselina; 8-hloro-6-metoksi-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6,8-difluoro-2-trifluorometil-2H-l -benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-bromo-8-hIoro-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-karbonska kiselina; 8-bromo-6-fluoro-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 8-bromo-6-metil-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 8-bromo-5-fluoro-2-trifluororaetil-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-hloro-8-fluoro-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6- bromo-8-metoksi-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-karbonska kiselina; 7- (N,N-dietilamino)-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-[[(fenilrnetil)amino]sulfonil]-2-trilfuoromctil-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-[(dimetilamino)sulfonil]-2-trifluorometil-2H-l -benzopiran-3 -karbonska kiselina; 6-aminosulfonil-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-(metilamino)sulfonil-2-mfluorometil-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-[(4-morfolino)sulfonil]-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-[(l, 1 -dirnetiletil)aminosulfonil]-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-[(2-metilpropil)aminosulfonil]-2-trilfuorornetil-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-metilsulfonil-2-trifTuorometil-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 8-hloro-6-[[(fenilmetil)amino]sulfori^^ kiselina; 6-N,N-dietilaminosulfonil-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-fenilacetil-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-(2,2-dimetilpropilkarbonil)-2-trifluorornetil-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6,8-dihloro-7-metoksi-2-trilfuorometil-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-hloro-2-trifluorometil-2H-l -benzotiopirari-3-karbonska kiselina; 6-[[(2-furanilmetil)amino]sulfom kiselina; 6-[(fenilmetil)sulfonil]-2-(trifluorometil)-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-[[(feniletiI)amino]sulfonil]-2-(trifluorornetil)-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-jodo-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-hloro-8-jodo-2-(trifluorometil)-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 8-bromo-6-hloro-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-formil-2-(tirfluorometil)-2H-l -benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-hloro-8-formil-2-(trifluorometil)-2H-1 -benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-bromo-7-(l,l-dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 5,6-dihloro-2-(trifluorometil)-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-cijano-2-(trifluorometil)-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-hidroksimetil-2-(trifluorometil)-2H-1 -benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-(difluorometil)-2-(trifluorometil)-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 2.6'bis(trifluorometil)-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 5,6J-trirdoro-2-(trifIuorometil)-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6,7,8-trihloro-2-(trifluorometil)-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-(metiltio)-2-(trifluorometil)-2H-1 -benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-(metilsulfinil)-2-(trifluorometil)-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 5,8-đihloro-2-(trifluorometil)-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-(pentafluoroetil)-2-(trilfuorometil)-2H-l-ben2opiran-3-karbonska kiselina;
6-( 1,1 -dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-1 -benzopiran-3-karbonska kiselina; 2-(trifluorometil)-6-[(trilfuorometil)tio]-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6,8-dihloro-7-metil-2-(trifluorometil)-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-hloro-2,7-bis(trifluorometiI)-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina;
5- metoksi-2-(tirfluorometil)-2H-l -benzopiran-3-karbonska kiselina;
6- benzoil-2-(trifluorometil)-2H-1 -benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-(4-Uorobenzoil)-2-(trifluorometil)-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-(4-hidroksibenzoil)-2-(trifluorometil)-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-fenoksi-2-(trifluorometil)-2H-1 -benzopiran-3-karbonska kiselina; 8-hloro-6-(4-hIorofenoksi)-2-trifluorometil)-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 2-(trifluorometil)-6-[4-(trifluorometil)fenoksi)-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-(4-metoksifenoksi)-2-(trilfuorometil)-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-(3-Uoro-4-rnetoksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-(4-hlorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 8-hloro-2-(trifluoromethy])-6-[4-(trifluorometil)fenoksi]-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-moro-8-cijano-2-(trifluorornetil)-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-hloro- 8-[(hidroksiimino)metil]-2-(trifluorometil)-2H-1 -benzopiran-3 -karbonska kiselina;
6- hloro-8-(hidroLsimetil)-2-(trifluorometil)-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 8-(l H-benzimidazol-2-il)-6-hloro-2-(trifluorometil)-2H-1 -benzopiran-3-karbonska kiselina;
7- (l,l-dimetiletil)-2-(pentafluorocti])-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-hloro-8-(metoksimetil)-2-(tir{luorometil)-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-hloro-8-(benziloksimetil)-2-(trifluorometir)-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-hloro-8-etenil-2-(trifIuorometil)-2H-1 -benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-hloro-8-etinil-2-(trifluorometil)-2H-1 -benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-hloro-8-(2-tienil)-2-(trifluorometil)-2H-1 -benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-hloro-8-(2-furanil)-2-(trifluorornetil)-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-hloro-8-(5-hloro-1 -pentinil)-2-(trifluorometil)-2H-l -benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-hloro-8-( 1 -pentinil)-2-(trifluorometil)-2H-l -benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-hIoro-8-(femletinil)-2-(tirfluorometil)-2H-l-benzopiarn-3-karbonskakis 6-hloro-8-(3,3-dimetil-l-butmil)-2-(trilfuorometil)-2H-l-bersopiran-3-karbonska kiselina; 6-hloro-8-[(4-Uorofenil)etinil]-2-(trilfuorornetil)-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-hloro-8-[(4-metoksiferu1)etmil]-2-(trilfuorometil)-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-(feniletinil)-2-(trifluorometil)-2H-1 -benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-hloro-8-(4-hlorofenil)-2-(trifluorometil)-2H-l -benzopiran-3 -karbonska kiselina; 6-hloro-8-(3-metoksifenil)-2-(trifluorornetil)-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-hloro-8-[(4-metiltio)fenil]-2-(trifluororaetil)-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-hloro-8-[(4-metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil)-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-hloro-8-fenil-2-(trifluorometil)-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-bromo-8-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-1 -benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometil)-2H-1 -benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-feniI-2-(trifluorometil)-2H-l -benzopiran-3-karbonska kiselina; 8-hloro-6-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6,8-dijodo-2-(trifluorometil)-2H-1 -benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-(5-hloro-2-tienil)-2-(trifIuorometil)-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-(2-tienil)-2-(trifluorometil)-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-(4-hlorofenil)-2-ftrifIuorometil)-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-(4-bromofenil)-2-(trifluorometil)-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-(etinil)-2-(trifluorometil)-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-melil-2-(trifluorometil)-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-hloro-8-(4-metoksifenil)-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-hloro-2-(trilfuorometil)-4-etenil-2H-1 -benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-hloro-2-(lrilfuorometil)-4-fenil-2H-1 -benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-hloro-4-(2-tienil)-2-(trilfuororaetil)-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-(2,2,2-trifluoro-1 -hidroksietil)-2-(trif!uorometil)-2H-1 -benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-metil-2-(trifluorornetil)-2H-l-benzotiopiran-3-karbonska kiselina; 6,8-dimetil-2-(trifIuorometil)-2H-l-benzotiopiran-3-karbonska kiselina; 6- (l ,1 -diaretiletil)-2-(trifluoronieti])-2H-l -benzotiopiran-3-karboksilicacid; 7- metil-2-(trifluorometil)-2H-l-benzotiopiran-3-karbonska kiselina; 6,7-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-1 -benzotiopiran-3-karbonska kiselina;
8- metil-2-(trifluorometil)-2H-l-benzotiopiran-3-karbonska kiselina; 2-(trifluorometil)-2H-1 -benzotiopiran-3-karbonska kiselina;
6- hloro-7-metil-2-(trifluorometil)-2H-l-benzotiopiran-3-karbonska kiselina;
7- hloro-2-(trilfuorometil)-2H-1 -benzotiopiran-3-karbonska kiselina;
6.7- dihloro-2-(trifluorometil)-2H-l-benzotiopiran-3-karbonska kiselina; 2-(trifluorometil)-6-[(trifluorometil)tio]-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina;
6.8- dihloro-2-trifluorometil-2H-1 -benzotiopiran-3-karbonska kiselina; 6-hloro-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-hinolinkarbonska kiselina; 6,8-dihloro-l,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-hinolinkarbonska kiselina; 6,7-difluoro-l,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-hinolinkarbonska kiselina; 6-jodo-l ,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-hinoIinkarbonska kiselina; 6-bromo-l,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-hinolinkarbonska kiselina; l,2-dihidro-6-(trifluorornetoksi)-2-(trifluorometil)-3-hinolinkarbonska kiselina; 6-<trifluorometil)-l,2-dihidro-2-(trilfuorometil)-3-hinolinkarbonska kiselina; 6-cijano-l,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-hinolinkarbonska kiselina; 6-hloro-1,2-dihidro-1 -metil-2-(trifluorometil)-3-hinolinkarbonska kiselina; 6-hloro-l,2-dilnMro-2-(trifluorometil)-l-[[4-(trifluorornetil)fenil]rnetil]-3-hinolinkarbonska kiselina; 6-hloro-l-[(4-hlorofenil)metiI]-l,2-dihidro-2-(trilfuorometiI)-3-hinolinkarbonska kiselina; 6-hloro-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-1 -[[4-(metoksi)fenil]metil]-3-hinolinkarbonska kiselina; 6-hloro-l-[(4-cijanofenil)metil]-l,2-dihidro-2-(trilfuorornelil)-3-hinolinkarbonska kiselina; 6-hloro-1.2-dihidro-l-[(4-nitrofenil)metil]-2-(trifluorometil)-3-hinolinkarbonska kiselina; 6-hloro-l,2-dihidro-l-etil-2-(trifluorometil)-3-hinolinkarbonska kiselina; 6-hloro-2-(triflourometil)-l ,2-dihidro[l ,8]naftiridin-3-karbonska kiselina; 2-trifluorometil-2H-nafto[l,2-b]piran-3-karbonska kiselina; 2-trifluorometil-3 H-nafto[2,1 -b]piran-3-karbonska kiselina; 2- trifluororaetil-2H-nafto[2,3-b]piran-3-karbonska kiselina; 5- (hidroksimetil)-8-metiI-2-(tirfluorome kiselina; 6- (trifluorometil)-6h-l,3-dioksolo[4,5-g][l]benzopiran-7-karbonskakiselina; i 3- (trifluorometil)-3H-berizofuro[3,2-fJ (1 ]benzopiran-2-karbonska kiselina. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, naznačeno time što, X je O; gde R je karboksil; gde je R" izabran od hidrido i Cj-Cć-alkenil; gde je R<1>izabran od C1-C3-perfluoroalkil; gde R2 je jedan ili više radikala nezavisno izabrana od hidrido, halo, Ci-Cć-alkil, fenil-Ci-C6-alkil, fenil-C2-C6-alkinil, fenil-Cj-Cć-alkenil, Ci-C6-alkoksi, feniloksi, 5-ili 6-člani heteroariloksi, feniI-Ci-C6-alkiloksi, 5- ili 6-člani heteroaril-Ci-CValkiloksi, C|-Cfi-haloalkil, Ci-Ce-haloalkoksi, N-(C[-C6-alkil)amino, N,N-di-(Ci-C6-alkil)amino, N-fenilamino. N-(fenil-C]-C6-alkil)amino, N-heteroairlamino, N-(heteroaril-C|-C6-alkilamino, nitro, amino, aminosulfonil, N-(Ci-Cć-alkjl)aminosulfonil, N,N-di-(C]-C6-alkil)-aminosulfonil, N-arilaminosulfonil, N-heteroarilaminosulfonil, N-(fenil-Ci-C6-alkil)aminosulfonil, N-(heteroaril-Ci-C6-alkil)aminosulfonil, 5- do 8-Člani heterociklilsulfonil, C|-Cfi-alkilsulfonil, izborno supstituisani fenil, izborno supstituisani 5- ili 6-člani heteroaril, feniI-C|-C6-alkilkarbonil, heteroarilkarbonil, fenilkarbonil, aminokarbonil i C|-C6-alkilkarbonil; gde su atomi prstena A A<1>,A<2>,A<3>iA<4>nezavisno izabrani od ugljenika i azota, uz uslov da su najmanje tri od A<1>,A<2>,A3 iA<4>ugljenik; ili njegov izomer ili farmaceutski prihvatljiva so.
7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 6, naznačeno time Što, X je O; gde R je karboksil; gde je R" izabran od hidrido i etenil; gde je R<1>izabran od trifluorometil i pentafluoroetil: gde R2 je jedan ili više radikala nezavisno izabranih od hidrido. hloro, bromo, fluoro, jodo, metil, tcrc-butil, etenil. etinil, 5-hloro-l-pentinil, 1-pentinil, 3,3-dimetil-l-butinil, benzil, feniletil, fenil-etinil, 4-hiorofenil-etinil. 4-metoksifenil-etinil, feniletenil. metoksi, metiltio, metilsulfinil, feniloksi, feniltio, fenilsulfinil, piridiloksi, tieniloksi, furiloksi, fenilmetoksi, metilendioksi, benziloksimetil, trifluorometil, difluorometil, pentafluoroetil, trifluoronretoksi, trifluorometiltio, hidroksimetil, hidroksi-tirfluoroetil, metoksimetil, hidroksiiminometil, N-mctilamino, N-fenilamino, N-(benzil)amino, nitro, cijano, amino, aminosulfonil, N-metilaminosulfonil, N-fenilaminosulfonil, N-furilaminosulfonil, N-(benzil)aminosulfonil, N-(furilmetil)aminosulfonil, benzilsulfonil, feniletilaminosulfonil, furilsulfonil, metilsulfonil, fenil, fenil supstituisan sa jednim ili više radikala izabrana od hloro, fluoro, bromo, metoksi, metiltio i metilsulfonil, benzimidazolil, tienil, tienil supstituisan sa hloro, furil, furil supstituisan sa hloro, benzilkarbonil, furilkarbonil, fenilkarbonil, aminokarbonil, formil i metilkarbonil; i gde je jedan od atoma iz A prstenaA<1>,A<2>,A<3>i A<4>azot, a ostala tri su ugljenik; ili njegov izomer ili farmaceutski prihvatljiva so.
8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 7, naznačeno time što, X je O; gde R je karboksil; gde je R" izabran od hidrido i etenil; gde je R<1>izabran od trifluorometil i pentafluoroetil; gde R<2>je jedan ili više radikala nezavisno izabrana od hidrido, hloro, bromo, fluoro, jodo, metil, terc-butil, etenil, etinil, 5-hloro-l-pentinil, 1-pentinil, 3,3-dimetil-l-butinil, benzil, feniletil, fenil-etinil, 4-hlorofenil-etinil, 4-metoksifenil-etinil, feniletenil, metoksi, metiltio, metilsulfinil, feniloksi, feniltio, fenilsulfinil, piridiloksi, tieniloksi, furiloksi, fenilmetoksi, metilendioksi, benziloksimetil, trifluorometil, difluorometil, pentafluoroetil, trifluoronretoksi, trifluorometiltio, hidroksimetil, hidroksi-tirfluoroetil, metoksimetil, hidroksiiminometil, N-metilamino, N-fenilamino, N-(benzil)amino, nitro, cijano, amino, aminosulfonil, N-metilaminosulfonil, N-fenilaminosulfonil, N-furilaminosulfonil, N-(benzil)aminosulfonil, N-(furilmetil)aminosulfonil, benzilsulfonil, feniletilaminosulfonil, furilsulfonil, metilsulfonil, fenil, fenil supstituisan sa jednim ili više radikala izabrana od hloro, fluoro, bromo, metoksi, metiltio i metilsulfonil, benzimidazolil, tienil, tienil supstituisan sa hloro, furil, furil supstituisan sa hloro, benzilkarbonil, furilkarbonil, fenilkarbonil, aminokarbonil, formil i metilkarbonil; gde su atomi A prstena A<1,><A2,><A3>i A<4>ugljenik; ili njegov izomer ili farmaceutski prihvatljiva so.
9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 8, naznačeno time što je izabrano od jedinjenja. njovih izomera i farmaceutski prihvatljivih soli, iz grupe koju Čine: 6-hloro-2-trifluorometil-2H-l -benzopiran-3-karbonska kiselina; (S)-6-hloro-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-hloro-7-metil-2-trifluoromeui-2H-1 -benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-hloro-7-(l,l-duTaetiletil)-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; (S)-6-hloro-7-(l,l-dimetiletil)-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6- hloro-8-(l-meuUetiI)-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 7- ( 1,1 -dimetiletil)-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3 -karbonska kiselina; 6-trifluorometoksi-2-trifluorornetil-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; (S)-6-trilfuorometoksi-2-trifluorometil-2H-l-berizopiran-3-karbonska kiselina; 6.7- dihloro-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-karbonska kiselina; 6.8- dihloro-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-karbonska kiselina; (S)-6,8-dihIoro-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6,8-dih.loro-7-metoksi-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-hloro-2-trifluorometil-2H-l -benzotiopiran-3-karbonska kiselina; (S)-6-hloro-2-trilfuorornetil-2H-l-benzotiopiran-3-karbonska kiselina; 6-cijano-2-(trifluorornetil)-2H-l-benzo<p>iran-3-karbonska kiselina; (S)-6-cijano-2-(trifluorometil)-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-hidroksimetil-2-(trifluorometil)-2H-1 -benzopiran-3 -karbonska kiselina; 6-(difluorometil)-2-(trifluorometil)-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 2,6-bis(trifluororaetil)-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 5.6.7- trihloro-2-(trifluorometiI)-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6.7.8- trihloro-2-(trifluorometil)-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-(metiltio)-2-(trifluorometil)-2H-l -benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-(pentafluoroetil)-2-(trifluorometil)-2H-1 -benzopiran-3-karbonska kiselina; 2-(trifluorometil)-6-[(trifluorometil)tio]-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6,8-dihloro-7-metil-2-(trifluorometil)-2H-l-benzo<p>iran-3-karbonska kiselina; 6-benzoil-2-(tirfluorometil)-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-(4-hlorobenzoil)-2-(trifluorometil)-2H-1 -benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-(4-hidroksibenzoil)-2-(trifluorometil)-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-fenoksi-2-(trifluorometil)-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 2-(trifluorometil)-6-[4-(trifluorornetil)fenoksi)-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; (S)-2-(trilfuorometil)-6-[4-(tirfluorometil)fenoksi)-2H-l-ben7.opiran-3-karbonska kiselina; 6-(4-metoksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1 -benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-(3-hloro-4-metoksifenoksi)-2-(trifluorometi])-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-(4-hlorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 8-hloro-2-(trifluorometil)-6-[4-(trilfuorometil)fenoksi]-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-hloro-8-cijano-2-(trifluorometil)-2H-1 -benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-hloro-8-(2-tienil)-2-(trilfuorometil)-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-hloro-8-(feniletinil)-2-(trifluorometil)-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-hloro-8-[(4-hlorofenil)etinil]-2-(trilfuorometil)-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-hloro-8-[(4-metoksifenil)etinil]-2-(trifluorometil)-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; (S)-6-hloro-8-[(4-aretoksifenil)etinil]-2-(trifluorometil)-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-(feruietinil)-2-(trifluorometil)-2H-1 -benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-hloro-8-(4-hlorofenil)-2-(trifluorometil)-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-hloro-8-fenil-2-(trifluorometil)-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-(4-bromofenil)-2-(trifluororaetil)-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-hloro-8-(4-metoksifenil)-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; i 6-(2,2,2-tirfluoro-l-hidroksietil)-2-(trifluorometil)-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina.
10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, naznačeno time što. X je S; gde R je karboksil; gde je R izabran od Ci-C3-perfluoroalkil; gde R je jedan ili više radikala nezavisno izabrana od hidrido, halo, Ci-Cfj-alkil, fenil-Ci-C6-alkil, feniI-C2-C6-alkinil, fenil-C2-C6-alkenil, Ci-C^-alkoksi, feniloksi, 5- ili 6-člani heteroariloksi, fenil-Ci-Cs-alkiloksi, 5- ili 6-člani heteroaril-Ci-Ce-alkiloksi, Ci-Ce-haloalkil, Ci-Cć-haloalkoksi, Cj-Cć-alkilamino, N-fenilamino, N-(fenil-C|-C6-alkil)amino, N-heteroarilamino, N-(heteroaril-Ci-Cć-alkilamino, nitro. amino. aminosulfonil, N-alkilaminosulfonil, N-aril aminosulfonil. N-heteroarilaminosulfonil, N-(feniI-Ci-C6-alkil)aminosulfonil, N-(heteroaril-Ci-C6-alkil)aminosulfonil, 5- do 8-člani hcterociklilsulfonil, Cj-Cć-alkilsulfonil, izborno supstituisani fenil, izborno supstituisani 5- ili 6-člani heteroaril, fenil-Ci-CV alkilkarbonil. heteroarilkarbonil. fcnilkarbonil, aminokarbonil i C|-C,i-alkilkarbonil; gde su atomi A prstena A<1>, A<2>, A<3>i A<4>nezavisno izabrani od ugljenka i azota, uz uslov da su najmanje tri od A<1>, A<2>, A<3>i A<4>ugljenik; ili njegov izomer ili farmaceutski prihvatljiva so.
11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 10, naznačeno time što, X je S; gde R je karboksil; gde je R" izabran od hidrido i etenil; gde je R<1>izabran od trifluorometil i pentafluoroetil; gde R<2>je jedan ili više radikala nezavisno izabrana od hidrido, hloro, bromo, fluoro, jodo, metil, terc-butil, etenil, etinil, 5-hloro-l-pentinil, 1-pentinil, 3,3-dimetil-l-butinil, benzil, feniletil, fenil-etinil, 4-hlorofenil-etinil, 4-metoksifeniI-etinil, feniletenil, metoksi, metiltio, metilsulfinil, feniloksi, feniltio, fenilsulfinil, piridiloksi, tieniloksi, furiloksi, fenilmetoksi, metilendioksi, benziloksimetil, trifluorometil, difluorometil, pentafluoroetil, trifluoronretoksi, trifluorometiltio, hidroksimetil, hidroksi-trifluoroetil, metoksimetil, hidroksiiminometil, N-metilamino, N-fenilamino, N-(benzil)amino, nitro, cijano, amino, aminosulfonil, N-melilaminosulfonil, N-fenilaminosulfonil, N-furilaminosulfonil, N-(benzil)aminosulfonil, N-(furilmetil)aminosulfonil, benzilsulfonil, feniletilaminosulfonil, furilsulfonil, metilsulfonil, fenil, fenil supstituisan sa jednim ili više radikala izabrana od hloro, fluoro, bromo, metoksi, metiltio i metilsulfonil. benzimidazolil, tienil, tienil supstituisan sa hloro, furil, furil supstituisan sa hloro, benzilkarbonil, furilkarbonil, fenilkarbonil, aminokarbonil, formil i metilkarbonil; gde su atomi A prstenaA<1>,A2, A<3>i A<4>ugljenik; ili njegov izomer ili farmaceutski prihvatljiva so.
12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 11, naznačeno time što je izabrano od jedinjenja, njihovih izomera i farmaceutski prihvatljivih soli, iz grupe koju čine: 6-hloro-2-trifluorometil-2H-l-benzotiopiran-3-karbonska kiselina; 6-mctil-2-(trifluorometil)-2H-l-benzotiopiran-3-karbonska kiselina; 6,8-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-l-benzotiopiran-3-karbonska kiselina; 6- (l,l-dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-l-benzotiopiran-3-karbonska kiselina; 7- metil-2-(trifluorometil)-2H-l-benzotiopiran-3-karbonska kiselina; 6,7-d imetil-2-(ti rfl uorometil )-2H-1 -benzotiopiran-3 -karbonska kiselina; 8- meti!-2-(trifluorometil)-2H-l-ben2otiopiran-3-karbonska kiselina; 2-(trifluorometil)-2H-l-bcnzotiopiran-3-karbonska kiselina; 6- hloro-7-metil-2-(trifluorometil)-2M-l-benzotiopiran-3-karbonska kiselina: 7- hloro-2-(trifluorometil)-2H-1 -benzotiopiran-3-karbonska kiselina; 6.7- dihloro-2-(tirfluorometil)-2H-l-benzotiopiran-3-karbonska kiselina; 2-(trifluorometil)-6-[(trifluorometil)tio]-2H-l-ben2opiran-3-karbonska kiselina; i 6.8- dihloro-2-trifluorometil-2H-1 -benzotiopiran-3-karbonska kiselina.
13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, naznačeno time što, X je NR<*>; gde je R<*>izabran od hidrido, Cj-C3-alkil, fenil-Ci-C3-alkil, acil i karboksi-Ci-C3-alkil; gde R je karboksil; gde je R<1>izabran od Ci-C3-perfluoroalkil; gde R<2>je jedan ili više radikala nezavisno izabrana od hidrido, halo, Ct-C6-alkil, fenil-d-Cć-alkil, fenil-C2-C6-alkinil, fenil-C:-C6-alkeniI, Ci-C6-alkoksi, feniloksi, 5- ili 6-člani heteroariloksi, fenil-Ci-C6-alkiloksi, 5- ili 6-člani heteroaril-Ci-C6-alkiloksi, CrC6-haloalkil, Ci-Cć-haloalkoksi, Cj-C6-alkilamino, N-fenilamino, N-(fenil-Ci-C6-alkil)amino, N-heteroarilamino, N-(heteroaril-Ci-C6-alkil)amino, nitro, amino, aminosulfonil, N-alkilaminosulfonil, N-arilaminosulfonil, N-heteroarilaminosulfonil, N-(fenil-C]-C6-alkil)aminosulfonil, N-(heteroaril-C]-C6-alkil)aminosulfonil, 5- do 8-člani heterociklilsulfonil, C|-C()-alkilsulfonil, izborno supstituisani fenil, izbomo supstituisani 5- ili 6-člani heteroaril, fenilCi-C6-alkilkarbonil, heteroarilkarbonil, fenilkarbonil, aminokarbonil iC\- Ce-alkilkarbonil; gde su atomi A prstena A<1>, A<2>, A<3>i A<4>nezavisno izabrani od ugljenika i azota, uz uslov da su najmanje tri od A<1>, A<2>, A<3>i A<4>ugljenik; ili njegov izomer ili farmaceutski prihvatljiva so.
14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 13, naznačeno time što X je NR<a>; gde je R<a>izabran od hidrido, metil, etil, (4-trifluorometil) benzil, (4-hlorometil)benzil, (4-metoksi)benzil, (4-cijano)benzil i (4-nitro)benzil; gde R je karboksil; gde je R" izabran od hidrido i etenil; gde je R<1>izabran od trifluorometil i pentafluoroetil; gde R<2>je jedan ili više radikala nezavisno izabranih od hidrido, hloro, bromo, fluoro, jodo, metil, terc-butil, etenil, etinil, 5-hloro-l-pentinil, 1-pentinil, 3,3-dimetil-l-butinil, benzil, feniletil, fenil-etinil, 4-hlorofenil-etinil, 4-metoksifenil-etinil, feniletenil, metoksi, metiltio, metilsulfinil, feniloksi, feniltio, fenilsulfinil, piridiloksi, tieniloksi, furiloksi, fenilmetoksi, metilenedioksi, benziloksimetil, trifluorometil, difluorometil, pentafluoroetil, trifluoronretoksi, trifluorometiltio, hidroksimetil, hidroksi-tirfluoroetil, metoksimetil, hidroksiiminometil, N-metilamino, N-fenilamino, N-(benzil)amino, nitro, cijano, amino, aminosulfonil, N-metilaminosulfonil, N-fenilaminosulfonil, N-furilaminosulfonil, N-(benzil)aminosulfonil. N-(furilmetil)aminosulfonil. benzilsulfonil, feniletilaminosulfonil. furilsulfonil. metilsulfonil. fenil, fenil supstituisan sa jednim ili više radikala izabrana od hloro, fluoro. bromo. metoksi, metiltio i metilsulfonil, benzimidazolil, tienil, tienil supstituisan sa hloro, furil, furil supstituisan sa hloro, benzil-karbonil, furilkarbonil, fenilkarbonil, aminokarbonil, formil i metilkarbonil; gde su atomi A prstena A<1>, A<2>, A<3>i A<4>ugljenik; ili njegov izomer ili farmaceutski prihvatljiva so.
15. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 14, naznačeno time što je izabrano od jedinjenja, njihovih izomera i farmaceutski prihvatljivih soli, iz grupe koju Čine: 6-hloro-1,2-dirudro-2-(trifluorometil)-3-hmolinkarbonska kiselina; 6,8-dihloro-l,2-dihidro-2-(trifluorometiI)-3-hinolinkarbonska kiselina; 6,7-difIuoro-l,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-hinolinkarbonska kiselina; 6-jodo-l,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-hinolinkarbonska kiselina; 6-bromo-l,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-hinolinkarbonska kiselina; l,2-dihidro-6-(trifluorometoksi)-2-(trilfuorometil)-3-hmolinkarbonska kiselina; 6-(trifluorometil)-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-hinolinkarbonska kiselina; 6-cijano-l,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-hinolinkarbonska kiselina; 6-hloro-l,2-dihidro-l-metil-2-(trifIuorometil)-3-hinoIinkarbonska kiselina; 6-hloro-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-1-[[4-(tirfluorometil)fenil]metilJ-3-hinolinkarbonska kiselina; 6-hloro-l-[(4-hlorofenil)metil]-l,2-dihidro-2-(trilfuorometil)-3-hinolinkarbonska kiselina; 6-hloro-l,2-dihidro-2-(trifluorometil)-l-[[4-(metoksi)fenil]metil]-3-hinolinkarbonska kiselina; 6-hloro-l-[(4-cijanofenil)metil]-l,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-hinolinkarbonska kiselina; 6-hloro-l,2-dihidro-l-[(4-nitrofenil)metil]-2-(trilfuorometil)-3-hinolinkarbonska kiselina; 6-hloro-1,2-dihidro-l -etil-2-(trifluorometil)-3-hinolinkarbonska kiselina; i (S)-6-hloro-l,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-hinolinkarbonska kiselina.
16. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, naznačeno time što, X je izabran od O, S i NR<a>; gde je R<a>izabran od hidrido, C|-C3-alkil, fenil-Ci-Cj-alkil, acil i karboksi-C|-Q-alkil; gde je R izabran od karboksil; gde je R<1>izabran od Ci-Cj-perfluoroalkil; gde su atomi A prstenaA1, A<2>, A<3>i A<4>nezavisno izabrani od ugljenika i azota, uz uslov da su najmanje tri od A<1>, A<2>, A<J>i A<4>ugljenik; i gde R<2>zajedno sa prstenom A formira naftil ili hinolil rađikal; ili njegov izomer ili farmaceutski prihvatljiva so.
17. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 16, naznačeno time što, X je izabrano od 0, S i NR<a>; gde je R<a>izabran od hidrido, metil, etil, (4-trifluorometil)benzil, (4-hlorometil)benzil, (4-metoksi)benzil i (4-cijano)benzil, (4-nitro)benzil; gde R je karboksil; gde je R" izabran od hidrido i etenil; gde je R<1>izabran od trifluorometil i pentafluoroetil; gde su atomi A prstena A<1>, A<2>,A<3>i A<4>nezavisno izabrani od ugljenika i azota, uz uslov da su najmanje tri od A<1>, A<2>, A<3>i A<4>ugljenik; ili gde R2 zajedno sa prstenom A formira naftil ili hinolil rađikal; ili njegov izomer ili farmaceutski prihvatljiva so.
18. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 17, naznačeno time što je izabrano od jedinjenja, njegovih izomera i farmaceutski prihvatljivih soli, iz grupe koju Čine: 2-trifluorometil-2H-nafto[l ,2-b]piran-3 -karbonska kiselina; 2-trifluorometil-3H-nafto[2,1 -b]piran-3-karbonska kiselina; 2- trifluorometil-2H-nafto[2,3-b]piran-3-karbonska kiselina; 5- (hidroksimetil)-8-metil-2-(tirfluorometil)-2H-pirano[2,3-c]piridin-3-karbonska kiselina; 6- (trifluorometil)-6h-l,3-dioksolo[4,5-g][l]benzopiran-7-karbonska kiselina; i 3- (trifluorometil)-3H-benzofuro[3,2-f][l]benzopiran-2-karbonska kiselina.
19. Jedinjenje formule I naznačeno time što, X je izabrano od O, S ili NRa; gde Ra je alkil; gde je R izabran od karboksil, aminokarbonil, alkilsulfonilaminokarbonil i alkoksikarbonil; gde je R<1>izabran od haloalkil, alkil, aralkil, cikloalkil i aril izborno supstituisan sa jednim ili više radikala izabrana od alkiltio, nitro i alkilsulfonil; i gde R<2>je jedan ili više radikala izabrana od hidrido, halo, alkil, aralkil, alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, aralkiloksi, heteroaralkiloksi, haloalkil, haloalkoksi, alkilamino, arilamino, aralkilamino, heteroarilamino, heteroarilalkilamino, nitro, amino, aminosulfonil, alkilaminosulfonil, arilaminosulfonil, heteroarilaminosulfonil, aralkilaminosulfonil, heteroaralkilaminosulfonil, heterociklosulfonil, alkilsulfonil, aril, supstituisani aril gde aril grupa može imati 1 do 3 supstituenta izabrana od Ci-Cg-alkil, hidroksi, halo, haloalkil, nitro, cijano, alkoksi i Ci-Cs-alkđlamino, heteroaril, supstituisani heteroaril gde heteroaril grupa može imati 1 do 3 supstituenta izabrana od Ci-Ce-alkil, hidroksi, okso, amino i C\- Ce-alkilamino, aralkilkarbonil, heteroarilkarbonil, aril-karbonil, aminokarbonil i alkilkarbonil; ili gde R<2>zajedno sa prstenom A formira naftil rađikal; ili njegov izomer ili farmaceutski prihvcatljiva so.
20. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 19, naznačeno time što, X je kiseonik ili sumpor; gde je R izabran od karboksil, Ci-Cć-alkil, aril-C] -C6-alkil i Cj-C6-alkoksikarbonil; gde je R<1>izabran od Ci-Cć-haloalkil, C3-C7-cikloalkil i fenil; i gde R2 je jedan ili više radikala izabranih od hidrido, halo, Ci-C6-aIkil, Ci-C6-alkoksi, C]-C6-haloalkil, CrCć-haloalkoksi, Ci-Cć-alkilamino, nitro, amino, aminosulfonil, Ci-Cc-alkilaminosulfonil, 5- ili 6-člani heteroarilalkilaminosulfonil, aril-Ci-C6-alkilaminosulfonil, 5- ili 6-člani heterociklosulfonil koji sadrži azot, Ci-C6-alkilsulfonil, izborno supstituisani fenil, aril-C|-C6-alkilkarbonil i Ci-C6-alkilkarbonil; ili gde R<2>zajedno sa A prstenom formira naftil rađikal; ili njegov izomer ili farmaceutski prihvatljiva so.
21. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 20, naznačeno time što, X je kiseonik ili sumpor; gde R je karboksil; gde R<1>je Ci-C6-haloalkil; i gde R<2>je jedan ili više radikala izabranih od hidrido, halo, Ct-C6-alkil, Ci-CVhaloalkil, Ci-C6-haloalkoksi, C,-C6-alkilamino, amino, aminosulfonil, Ci-C6-alkilaminosulfonil, 5- ili 6-člani heteroarilalkilaminosulfonil, aril-C|-C6-alkilaminosulfonil, Ci-C6-alkilsuIfonil, 6-člani heterociklosulfonil koji sadrži azot, izborno supstituisani fenil, aril-Ci-Cć-alkilkarbomi i Ci-C6-alkilkarbonil; ili gde R2 zajedno sa prstenom A formira naftil rađikal; ili njegov izomer ili farmaceutski prihvatljiva so.
22. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 21, naznačeno time što, R je karboksil; gde je R<1>izabran od fluorometil, hlorometil, đihlorometil, trihlorometil, pentafluoroetil, heptafluoropropil, difluoroetil, difluoropropil, dihloroetil, dihloropropil, difluorometil i trifluorometil; i gde R<2>je jedan ili više radikala izabrana od hidrido, hloro, fluoro, bromo, jodo, metil, etil, izopropil, terc-butil, butil, izobutil, pentil, heksil, metoksi, etoksi, izopropiloksi, tercbutiloksi, trifluorometil, difluorometil, trifluoronretoksi, amino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N-fenilmetilaminosulfonil, N-feniletilaminosulfonil, N-(2-furilmetil)ammosulfonil, nitro, N,N-dimetilaminosulfonil, aminosulfonil, N-metilaminosulfonil, N-etilsulfonil, 2,2-dimetiletilaminosulfonil, N-(2-metilpropil)aminosulfonil, N-morfolinosulfonil, metilsulfonil, benzilkarbonil, 2,2-dimetilpropilkarbonil, fenilacetil i fenil; ili gde R<2>zajedno sa prstenom A formira naftil rađikal; ili njegov izomer ili farmaceutski prihvatljiva so.
23. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 22, naznačen time što, R je karboksil; gde R<1>je trifluorometil ili pentafluoretil; i gde R<2>je jedan ili više radikala izabrana od hidrido, hloro, fluoro, bromo, jodo, metil, etil, izopropil, terc-butil, metoksi, trifluorometil, trifluoronretoksi, N-fenilmetilaminosulfonil, N-feniletilaminosulfonil, N-(2-furilmetil) aminosulfonil, N,N-dimetilaminosulfonil, N-metilaminosulfonil, N-(2,2-dimetiletil)aminosulfonil, 2-metilpropilaminosulfonil, N-morfolinosulfonil, metilsulfonil, benzilkarbonil i fenil; ili gde R<2>zajedno sa prstenom A formira naftil rađikal; ili njegov izomer ili farmaceutski prihvatljiva so.
24. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 23, naznačeno time što je izabrano od jedinjenja, njihovih izomera i farmaceutski prihvatljivih soli, iz grupe koju Čine: 6-hloro-2-trifluorometil-2H-l -benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-hloro-7-metil-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 8-(l-metiletil)-2-trifIuorometiI-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-hloro-7-(l ,1 -dimetiletil)-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6- hloro-8-(l-metiletil)-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 2-trifluorometil-3H-naftopiran-3-karbonska kiselina; 7- ( 1,1 -dimetiletil)-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-bromo-2-trifluorometiI-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 8- hloro-2-trilfuorometil-2H-1 -benzopiran-3-karbonska kiselina; 6- trifluorometoksi-24rifluoromelil-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 5.7- dihloro-2-trifluorometil-2H-l-bcnzopiran-3-karbonska kiselina; 8-fenil-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 7>8-dimetil-2-trifluorometil-2H-l -benzopiran-3-karbonska kiselina; 6.8- bis(dimetiletil)-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 7- ( 1 -metiletil)-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-karbonska kiselina; 7- fenil-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-hloro-7-etil-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-hloro-8-etil-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-hloro-7-fenil-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6.7- dihloro-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6.8- dihloro-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-karbonska kiselina; 2-trifluorometil-3H-nafto[2,l-bJpiran-3-karbonska kiselina; 6-hloro-8-metil-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-karbonska kiselina; 8- hloro-6-metil-2-trifluorometil-2Il-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 8-hloro-6-metoksi-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-bromo-8-hIoro-2-trifluorometil-2H-l-ben7.opiran-3-karbonska kiselina; 8-bromo-6-fluoro-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-karbonska kiselina; 8-bromo-6-metil-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 8-bromo-5-fIuoro-2-trifluoromctil-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-hloro-8-fluoro-2-trilluorometil-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-bromo-8-metoksi-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-[[(fenilmetil)amino]sulfonil]-2-trilfuorometil-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-[(dimetiIamino)sulfonil]-2-tirfluorometil-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-[(rnetilarnino)sulfonil]-2-trifluororaetil-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-[(4-morfolino)sulfonil]-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-[(l,l-dimetiletil)arninosulfonin-2-trifIuorornetil-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-[(2-metilpropil)aminosulfonil]-2-trilfuorornetil-2H-l -benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-metilsulfonil-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-karbonska kiselina; 8-hloro-6-[[(fcnilmetil)amino]sulfbnil]-2-trifluorometil-2H-l -bcnzopiran-3-karbonska kiselina. 6-fenilacetil-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-karbonska kiselina; ć.S-đibromo^-tirfluorometil^H-l-benzopiran-S-karbonska kiselina; 8-hloro-5,6-dimetil-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-karbonska kiselina; 6,8-dihloro-(S)-2-trifluorometil-2H-l-benzo<p>iran-3-karbonska kiselina; 6-benzilsulfonil-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina; 6-[rN-(2-furilmetil)amino]sulfonil]-2-tri^ kiselina; 6^[P^-(2-feniletil)amino]sulfo^ kiselina; 6-jodo-2-trifluorometil-2H-l -benzopiran-3-karbonska kiselina; 7- ( 1,1 -dimetiletil)-2-pentafluoroetil-2H-1 -benzopiran-3-karbonska kiselina; i 6-hloro-2-trifiuorornetil-2H-l-benzotiopiran-3-karbonska kiselina.
25. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 19, naznačeno time što ima formulu II gdeXjeOiliS; gde R<1>je CrC6-haIoalkil; gde R<3>je izabran od hidrido i halo; gde je R<4>izabran od hidrido, halo, Ci-C6-alkil, Ci-C6-haloalkoksi, Ci-C6-aJkoksi, aril-Ci-C6-alkilkarbonil, di-Ci-C6-alkilaminosulfonil, Ci-Cs-alkilaminosulfonil, aril-Ci-C6-alkilaminosulfonil, heteroaril-C)-C6-alkilaminosulfonil i 5- ili 6-člani heterociklosulfonil koji sadrži azot; gde je R<5>izabran od hidrido, Ci-C6-alkil, halo, Ci-C6-alkoksi i aril; i gde je R<6>izabran od hidrido, halo, Cj-Cfc-alkil, Ci-C6-alkoksi i aril; ili njegov izomer ili farmaceutski prihvatljiva so.
26. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što ima formulu Ha: gde R3 je izabran od hidrido, C]-C6-alkil, Ci-Cć-hidroksialkil, Ci-Cć-alkoksi i halo; gde je R<4>izabran od hidrido, halo, Ci-C6-alkil, Ci-Cć-alkiltio, Ci-C6-haloalkil, amino, aminosulfonil, Ci-C6-alkilsulfonil. Ci-Cć-aIkilsulfinil, Ci-Cć-alkoksialkil, Cj-Cć-alkilkarbonil, formil, cijano, Ci-Cć-haloalkiltio, supstituisani ili nesupstituisani fenilkarbonil, Ci-Cć-haloalkoksi, Cj-Ce-alkoksi, aril- C]-C6-alkilkarbonil, di- CrC6-alkilaminosulfonil, Ci-C6-alkilaminosulfonil, aril- Ci-Cć-alkilaminosulfonil, heteroaril- Ci-Cć-alkilaminosulfonil, 5- ili 6-člani heteroaril, Ci-Cć-hidroksialkil, izborno supstituisani fenil i 5- ili 6-člani heterociklosulfonil koji sadrži azot; gde je R<5>izabran od hidrido, Ci-Cć-alkil, halo, Ci-Cć-haloalkil, Ci-CValkoksi i fenil; i gde je R<6>izabran od hidrido, halo, cijano, hidroksiiminometil, Ci-C6-hidroksialkil, C2-C6-alkinil, fenilalkinil, C|-C6-alkil, C]-Cć-alkoksi, formil i fenil; ili njegov izomer ili farmaceutski prihvatljiva so.
27. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 26, naznačeno time što, R<3>je izabran od hidrido i hloro; gde je R<4>izabran od hloro, metil, terc-butil, metiltio, trifluorometil, difluorometil, pentafluorometil, trifluorometilsulfid, trifluoronretoksi, cijano, supstituisani ili nesupstituisani fenilkarbonil i supstituisani ili nesupstituisani fenil; gde je R<5>izabran od hidrido, metil, terc-butil, hloro; i gde je R<6>izabran od hidrido, hloro, tienil, hidroksiiminometil, supstituisani ili nesupstituisani feniletinil, i supstituisani ili nesupstituisani fenil; ili njegov izomer ili farmaceutski prihvatljiva so.
28. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što ima formulu Ilb: gde je R<3>izabran od hidrido, Ci-Cć-alkil, Ci-Cć-hidroksialkil, Ci-Cć-alkoksi i halo; gde je R<4>izabran od hidrido, halo, Cj-Cć-alkil, Ci-Cć-alkiltio, Ci-Cć-haloalkil, amino, aminosulfonil, C|-C6-alkiIsc,*'""', C-Ce-alkilsulfinil, Ci-C6-alkoksialkil, Ci-C6-alkilkarbonil, formil, cijano, Ci-C6-haloaiKiltio, supstituisani ili nesupstituisani fenilkarbonil, Ci-C6-haloalkoksi, Ci-C6-alkoksi, ariI-Ci-C6-alkilkarbonil, di-Ci-Ce-alkilaminosulfonil, Ci-Ce-alkilaminosulfonil, aril-CrCć-alkilaminosulfonil, heteroaril-Cr Cć-alkilaminosulfonil, 5- ili 6-člani hetcroaril, Ci-C6-hidroksialkil, izborno supstituisani fenil i 5- ili 6-člani heterociklosulfonil koji sadrži azot; gde je R<5>izabran od hidrido, Ci-Cć-alkil, halo, Ci-Cć-haloalkil, Ci-Cć-alkoksi i fenil; i gde je R<ć>izabran od hidrido, halo, cijano, hidroksiiminometil, Ci-C6-hidroksialkil, C2-C6-alkinil, fenilalkinil, Ci-C6-aikil, Ci-C6-alkoksi, formil i fenil; ili njegov izomer ili farmaceutski prihvatljiva so.
29. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 28, naznačeno time što, R<3>je izabran od hidrido i hloro; gde je R<4>izabran od hloro, metil, terc-butil, metiltio, trifluorometil, difluorometil, pentafluorometil, trifluorometilsulfid, trifluoronretoksi, cijano, supstituisani ili nesupstituisani fenilkarbonil, i supstituisani ili nesupstituisani fenil; gde je R<5>izabran od hidrido, metil, terc-butil, hloro; i gde je R<6>izabran od hidrido, hloro, tienil, hidroksiiminometil, supstituisani ili nesupstituisani fenilctinil, i supstituisani ili nesupstituisani fenil; ili njegov izomer ili farmaceutski prihvatljiva so.
30. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1. naznačeno time što ima formulu IIc: gde je R<a>izabran od hidrido i aril-CrC6-alkil; gde je R<3>izabran od hidrido, Ci-Cć-alkil, Ci-Cć-hidroksialkil, Ci-C6-alkoksi i halo; gde je R<4>izabran od hidrido, halo, Ci-Ce-alkil, Ci-Cć-alkiltio, Ci-C6-haloalkil, amino, aminosulfonil, Ci-Cć-alkilsulfonil, C|-C6-alkilsulfinil, Ci-Cs-alkoksialkil, Ci-Cć-alkilkarbonil, formil, cijano, C]-C6-haIoalkiltio, supstituisani ili nesupstituisani fenilkarbonil, Ci-Cć-haloalkoksi, Ci-Cć-alkoksi, ariI-Ci-C6-alkilkarbonil, di-Ci-C6-alkilaminosulfonil, Ci-Ct-alkilaminosulfonil, aril-Ci-Cć-alkilaminosulfonil, heteroaril-Ci-Cć-alkilaminosulfonil, 5- ili 6-člani heteroaril, Ci-Q-hidroksialkil, izborno supstituisani fenil i 5- ili 6-Člani heterociklosulfonil koji sadrži azot: gde je R<5>izabran od hidrido, Ci-Cć-alkil, halo, Ci-Cs-haloalkil, C|-Q.-alkoksi i fenil; i gde jc R<6>izabran od hidrido, halo, cijano, hidroksiiminometil, Ci-Cć-hidroksialkil, C2-C6-alkinil, fenilalkinil, Ci-C^-alkil, Ci-Cć-alkoksi, formil i fenil; ili njegov izomer ili farmaceutski prihvatljiva so.
31. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 30, naznačeno time što, Ra je hidrido; gde je R<3>izabran od hidrido i hloro; gde je R<4>izabran od hloro, metil, terc-butil, metiltio, trifluorometil, difluorometil, pentafluorometil, trifluorometilsulfid, trifluoronretoksi, cijano, supstituisani ili nesupstituisani fenilkarbonil, i supstituisani ili nesupstituisani fenil; gde je R<5>izabran od hidrido, metil, terc-butil, hloro; i gde je R<6>izabran od hidrido, hloro, tienil, hidroksiiminometil, supstituisani ili unsupstituisani feniletinil, i supstituisani ili nesupstituisani fenil; ili njegov izomer ili farmaceutsku prihvatljiva so.
32. Primena jedinjenja prema patentnim zahtevima 1-31; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za pripremanje leka za lečenje kod subjekta poremećaja posredovanog ciklooksigenazom-2.
33. Primena prema patentnom zahtevu 32, naznačena time što je poremećaj posredovan ciklooksigenazom-2 zapaljenje.
34. Primena prema patentnom zahtevu 32, naznačna time što je poremećaj posredovan ciklooksigenazom-2 artritis.
35. Primena prema patentnom zahtevu 32, naznačena time što je poremećaj posredovan ciklooksigenazom-2 bol.
36. Primena prema patentnom zahtevu 32, naznačena time što je poremećaj posredovan ciklooksigenazom-2 groznica.
37. Farmaceutska kompozicija naznačena time što sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja, pri čemu je navedeno jedinjenje izabrano iz familije jedinjenja prema patentnim zahtevima 1-31; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
38. Postupak za pripremu jedinjenja prema patentnom zahtevu 26, naznačen time što taj postupak sadrži (a) kondenzovanje derivata orto-hidroksibenzaldehida sa akrilatnim derivatom u prisustvu baze kako bi se dobio supstituisani estar 2H-1-benzopirana; i (b) hidrolizu estra do odgovarajuće kiseline.
39. Postupak prema patentnom zahtevu 38, naznačen time što je baza izabrana od kalijum karbonata ili organske baze.
40. Postupak prema patentnom zahtevu 39, naznačen time što je baza izabrana od kalijum karbonata i trietilamina.
41. Postupak za pripremu jedinjenja prema patentnom zahtevu 26, naznačen time što taj postupak sadrži (a) tretman supstituisanog orto-hidroksi acetofenona sa dva ili više ekvivalenata jake baze nakon čega sledi reakcija sa dietil karbonatom da bi se dobio beta-keto estar; (b) kondenzovanje beta-keto estra sa kiselim hloridom ili anhidridom u prisustvu baze i uz zagrevanje da bi se dobio supstituisani 4-okso-4H-l-benzopiran; (c) redukciju 4-okso-4H-l-benzopirana da bi se dobio beta-keto estar; (d) acilovanje beta-keto estra u bazi da bi se dobio enol-triflat; (e) redukciju triflata da bi se dobio supstituisani estar 2H-1-benzopirana; i (f) saponifikaciju estra da bi se dobila supstituisana 2H-l-benzopiran-3-karbonska kiselina.
42. Postupak prema patentnom zahtevu 41, naznačen time što je jaka baza litijum bis(trimetilsilil)amid.
43. Postupak prema patentnom zahtevu 41, naznačen time što se redukcija postiže pomoću redukcionog sredstva koje je izabrano od natrijum borohidrida (NaBKj), trietilsilana i katalitičke redukcije.
44. Postupak prema patentnom zahtevu 41, naznačen time što je acilujuće sredstvo trifluorometansulfonski anhidrid.
45. Postupak prema patentnom zahtevu 41, naznačen time što je triflat redukovan reagensom koji je izabran od tri-n-butiltin hidrida, litijum hlorida i paladijum(O) katalizatora.
46. Postupak za pripremu jedinjenja prema patentnom zahtevu 28, naznačen time što taj postupak sadrži (a) tretman supstituisanog tiofenola bazom, nakon čega sledi tretman sa dimetilformamidom da bi se dobio supstituisani 2-merkaptobenzaldehid; (b) kondenzovanje 2-merkaptobenzaldehida sa akrilatom u prisustvu baze da bi se dobio estar 2H-1 -benzotiopirana; i (c) saponifikaciju estra da bi se dobila supstituisana 2H-l-benzotiopiran-3-karbonska kiselina.
47. Postupak prema patentnom zahtevu 46, naznačen time što se tiofcnol tretira n-butillitijumom uz upotrebu TMEDA (N,N,N\N'-tetrametiletilendiamin).
48. Postupak za pripremu jedinjenja prema patentnom zahtevu 30, naznačen time što taj postupak sadrži (a) kondenzovanje derivata 2-amino-benzaldehida sa akrilatnim derivatom da bi se dobio dihidrohinolin-3-karboksilatni estar; i (b) saponifikaciju estra do odgovarajuće dihidrohinolin-3-karbonske kiseline.
49. Postupak za pripremu jedinjenja prema patentnom zahtevu 30, naznačen time što taj postupak sadrži (a) acilovanje supstituisanog anilina da bi se dobio amid; (b) tretman amida organo-litijumskom bazom, a zatim dimetilformamidom da bi se dobio acilovani 2-amino-benzaldehid; (c) reakciju benzalđehida u prisustvu baze sa akrilatom da bi se dobio estar; i (d) tretman estra vodenom bazom da bi se dobila dihidrohinolin-3-karbonska kiselina.
YUP-543/99A 1997-04-21 1998-04-18 Supstituisani derivati benzopirana za lečenje inflamacije RS49763B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4448597P 1997-04-21 1997-04-21
PCT/US1998/007677 WO1998047890A1 (en) 1997-04-21 1998-04-18 Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU54399A YU54399A (sr) 2002-08-12
RS49763B true RS49763B (sr) 2008-04-04

Family

ID=21932646

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-543/99A RS49763B (sr) 1997-04-21 1998-04-18 Supstituisani derivati benzopirana za lečenje inflamacije

Country Status (35)

Country Link
US (3) US6034256A (sr)
EP (1) EP0977748B1 (sr)
JP (1) JP4577534B2 (sr)
KR (1) KR100538258B1 (sr)
CN (2) CN1196692C (sr)
AP (1) AP1149A (sr)
AR (1) AR015372A1 (sr)
AT (1) ATE235481T1 (sr)
AU (1) AU742033B2 (sr)
BG (1) BG63820B1 (sr)
BR (1) BR9808953A (sr)
CA (1) CA2287214C (sr)
CU (1) CU23094A3 (sr)
DE (1) DE69812603T2 (sr)
DK (1) DK0977748T3 (sr)
EA (1) EA004499B1 (sr)
EE (1) EE04190B1 (sr)
ES (1) ES2194314T3 (sr)
GE (1) GEP20022739B (sr)
HU (1) HUP0001352A3 (sr)
ID (1) ID24320A (sr)
IL (2) IL132296A0 (sr)
IS (1) IS1976B (sr)
NO (1) NO325249B1 (sr)
NZ (1) NZ500387A (sr)
OA (1) OA11302A (sr)
PL (1) PL336414A1 (sr)
PT (1) PT977748E (sr)
RS (1) RS49763B (sr)
SI (1) SI0977748T1 (sr)
SK (1) SK285931B6 (sr)
TR (1) TR199902626T2 (sr)
UA (1) UA64746C2 (sr)
WO (1) WO1998047890A1 (sr)
ZA (1) ZA983287B (sr)

Families Citing this family (144)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6203803B1 (en) 1994-12-14 2001-03-20 Societe L'oreal S.A. Use of a substance P antagonist in a cosmetic composition, and the composition thus obtained
CN1234029A (zh) * 1996-08-27 1999-11-03 盐野义制药株式会社 色烯－3－羚酸衍生物
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6077850A (en) * 1997-04-21 2000-06-20 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation
US6034256A (en) 1997-04-21 2000-03-07 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
US6306819B1 (en) * 1997-10-31 2001-10-23 Massachusetts Institute Of Technology Method for regulating size of vascularized normal tissue
KR20000001793A (ko) * 1998-06-13 2000-01-15 이경하 신규한 벤조피란 또는 티오벤조피란 유도체
US20020103141A1 (en) * 1998-12-23 2002-08-01 Mckearn John P. Antiangiogenic combination therapy for the treatment of cancer
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6649645B1 (en) * 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
US20030013739A1 (en) * 1998-12-23 2003-01-16 Pharmacia Corporation Methods of using a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thalidomide for the treatment of neoplasia
IL136025A0 (en) * 1999-05-14 2001-05-20 Pfizer Prod Inc Combination therapy for the treatment of migraine
CO5190664A1 (es) 1999-06-30 2002-08-29 Pfizer Prod Inc Terapia de combinacion para el tratamiento de migrana administracion de un receptor 5ht, cafeina y un inhibidor de ciclooxigenasa-2
CA2390789A1 (en) * 1999-11-11 2001-05-17 Eli Lilly And Company Oncolytic combinations for the treatment of cancer
WO2001034133A2 (en) * 1999-11-11 2001-05-17 Eli Lilly And Company Oncolytic combinations for the treatment of cancer
HUP0204449A3 (en) * 1999-11-11 2006-02-28 Lilly Co Eli Oncolytic combinations for the treatment of cancer, containing 2',2'-difluoronucleoside and leukotriene antagonist as active ingredients
WO2001034134A2 (en) * 1999-11-11 2001-05-17 Eli Lilly And Company Oncolytic combinations for the treatment of cancer
CO5261556A1 (es) * 1999-12-08 2003-03-31 Pharmacia Corp Composiciones inhibidoras de ciclooxigenasa-2 que tiene rapido acceso de efecto terapeutico
IL150368A0 (en) 1999-12-23 2002-12-01 Nitromed Inc Nitrosated and nitrosylated cyclooxygenase-2-inhibitors, compositions and methods of use
EP1274700B1 (en) * 2000-01-03 2004-11-17 Pharmacia Corporation Dihydrobenzopyrans, dihydrobenzothiopyrans, and tetrahydroquinolines for the treatment of cox-2-mediated disorders
PE20020146A1 (es) * 2000-07-13 2002-03-31 Upjohn Co Formulacion oftalmica que comprende un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (cox-2)
CA2414674A1 (en) * 2000-07-13 2002-01-24 Pharmacia Corporation Use of cox-2 inhibitors in the treatment and prevention of ocular cox-2 mediated disorders
US6716829B2 (en) 2000-07-27 2004-04-06 Pharmacia Corporation Aldosterone antagonist and cyclooxygenase-2 inhibitor combination therapy to prevent or treat inflammation-related cardiovascular disorders
AU2001277560A1 (en) * 2000-08-09 2002-02-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Quinolene derivatives as anti-inflammation agents
FR2817749A1 (fr) * 2000-12-13 2002-06-14 Aventis Pharma Sa Nouvelle utilisation des composes de la classe des chalcones
EP1353913A2 (en) * 2001-01-16 2003-10-22 AstraZeneca AB Therapeutic heterocyclic compounds
US7115565B2 (en) * 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
AU2002235520A1 (en) * 2001-02-02 2002-08-19 Pharmacia Corporation Uroguanylin and cyclooxygenase-2 inhibitor combinations for inhibition of intestinal cancer
JP2004522754A (ja) * 2001-02-02 2004-07-29 ファルマシア・コーポレーション 月経困難症の治療および予防のための組み合わせ治療としてシクロオキシゲナーゼ‐２阻害剤および性ステロイドを使用する方法
DE60221804T2 (de) 2001-03-12 2008-05-15 Avanir Pharmaceuticals, San Diego Benzimidazolderivate zur ige-modulierung und zellproliferationshemmung
US7012098B2 (en) * 2001-03-23 2006-03-14 Pharmacia Corporation Inhibitors of inducible nitric oxide synthase for chemoprevention and treatment of cancers
MY137736A (en) 2001-04-03 2009-03-31 Pharmacia Corp Reconstitutable parenteral composition
US6673818B2 (en) 2001-04-20 2004-01-06 Pharmacia Corporation Fluoro-substituted benzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
US20030153801A1 (en) * 2001-05-29 2003-08-14 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and radiation for inhibition or prevention of cardiovascular disease
CA2448627A1 (en) * 2001-05-31 2002-12-05 Pharmacia Corporation Skin-permeable composition comprising a selective cyclooxygenase-2 inhibitor a monohydric alcohol
US20060167074A1 (en) * 2001-06-19 2006-07-27 Norbert Muller Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders
DE10129320A1 (de) * 2001-06-19 2003-04-10 Norbert Mueller Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenie, wahnhaften Störungen, affektiven Störungen oder Ticstörungen
UA80682C2 (en) * 2001-08-06 2007-10-25 Pharmacia Corp Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition
US20040067992A1 (en) * 2001-08-10 2004-04-08 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a carbonic anhydrase inhibitor for the treatment of neoplasia
US20030114418A1 (en) * 2001-08-14 2003-06-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment and prevention of pain and inflammation with glucosamine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions therefor
AR038957A1 (es) 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
US20030236308A1 (en) * 2001-09-18 2003-12-25 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain
US20030114483A1 (en) * 2001-09-18 2003-06-19 Pharmacia Corporation Compositions of chromene cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain
JP2005505586A (ja) * 2001-10-04 2005-02-24 ワイス ５−ヒドロキシトリプタミン−６リガンドとしてのクロマン誘導体
ES2295428T3 (es) * 2001-10-25 2008-04-16 Novartis Ag Combinaciones que comprenden un inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2.
AU2003201811A1 (en) * 2002-01-10 2003-07-30 Pharmacia & Upjohn Company Use of cox-2 inhibitors in combination with antiviral agents for the treatment of papilloma virus infections
TW200403072A (en) * 2002-01-23 2004-03-01 Upjohn Co Combination therapy for the treatment of bacterial infections
IL164163A0 (en) * 2002-04-09 2005-12-18 Pharmacia Corp Process for preparing a finely self-emulsifiable pharmaceutical composition
DE60325956D1 (de) * 2002-04-10 2009-03-12 Dongbu Hitek Co Ltd Benzopyranderivate, die mit sekundären aminen einschliesslich tetrazol substituiert sind, verfahren etzungen, die diese enthalten
MXPA04009352A (es) * 2002-04-18 2005-01-25 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento de la enfermedad de parkinson con inhibidores de ciclooxigenasa-2 (cox2).
MXPA04010186A (es) * 2002-04-18 2005-02-03 Pharmacia Corp Monoterapia para el tratamiento de la enfermedad de parkinson con inhibidor (es) de la ciclooxigenasa-2 (cox 2).
WO2004002420A2 (en) 2002-06-28 2004-01-08 Nitromed, Inc. Oxime and/or hydrazone containing nitrosated and/or nitrosylated cyclooxigenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
BR0312402A (pt) * 2002-07-02 2005-04-26 Pharmacia Corp Utilização de inibidores seletivos de ciclooxigenase-2 e agentes trombolìticos para o tratamento ou prevenção de um episódio vaso-oclusivo
SI1534313T1 (sl) 2002-07-30 2013-03-29 Omeros Corporation Oftalmološke raztopine in postopek za izpiranje
US20040138296A1 (en) * 2002-08-12 2004-07-15 Pharmacia Corporation Amyloid immunization and Cox-2 inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
WO2004024655A2 (en) 2002-09-12 2004-03-25 Avanir Pharmaceuticals Phenyl-indole compounds for modulating ige and inhibiting cellular proliferation
TWI276631B (en) 2002-09-12 2007-03-21 Avanir Pharmaceuticals Phenyl-aza-benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation
US20040082543A1 (en) * 2002-10-29 2004-04-29 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and NMDA receptor antagonists for the treatment or prevention of neuropathic pain
US20040147581A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
ES2341240T3 (es) 2002-12-13 2010-06-17 Warner-Lambert Company Llc Ligando alfa-2-delta para tratar los sintomas del tracto urinario inferior.
US20040204411A1 (en) * 2002-12-17 2004-10-14 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of reboxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
MXPA05006792A (es) * 2002-12-19 2006-02-17 Pharmacia Corp Metodos y composiciones para el tratamiento de infecciones por el virus del herpes utilizando inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 o inhibidores de la ciclooxigenasa-2 en combinacion con agentes antivirales.
AU2003300264A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-22 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment or prevention of a vaso-occlusive event
US20050026902A1 (en) * 2003-01-31 2005-02-03 Timothy Maziasz Methods and compositions for the treatment or prevention of human immunodeficiency virus and related conditions using cyclooxygenase-2 selective inhibitors and antiviral agents
US20040176378A1 (en) * 2003-02-12 2004-09-09 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an amphetamine for the treatment of reduced blood flow to the central nervous system
US20040220155A1 (en) * 2003-03-28 2004-11-04 Pharmacia Corporation Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith
US20040214861A1 (en) * 2003-03-28 2004-10-28 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitors and 5-HT1B1D antagonists for the treatment and prevention of migraine
US20050148627A1 (en) * 2003-03-31 2005-07-07 Jeffery Carter Benzopyran compounds for use in the treatment and prevention of inflammation related conditions
US7259266B2 (en) 2003-03-31 2007-08-21 Pharmacia Corporation Benzopyran compounds useful for treating inflammatory conditions
WO2004093811A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a sodium ion channel blocker for the treatment of central nervous system damage
WO2004093814A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a sodium channel blocker
WO2004093816A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions comprising a selective cox-2 inhibitor and a calcium modulating agent
WO2004093896A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of central nervous system damage
WO2004093813A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
US20040229803A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-18 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
ATE342722T1 (de) 2003-05-07 2006-11-15 Osteologix As Behandlung von knorpel/knochen-erkrankungen mit wasserlöslichen strontiumsalzen
US20050107387A1 (en) * 2003-05-13 2005-05-19 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a peroxisome proliferator activated receptor agonist for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders
US20050159419A1 (en) * 2003-05-14 2005-07-21 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a central nervous system stimulant for the treatment of central nervous system damage
WO2004103286A2 (en) * 2003-05-14 2004-12-02 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cholimergic agent
WO2004110456A1 (en) * 2003-05-27 2004-12-23 Pharmacia Corporation Fcompositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor, a xanthine compound and an alcohol for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
US20060160776A1 (en) * 2003-05-28 2006-07-20 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cannabinoid agent for the treatment of central nervous system damage
US20050054646A1 (en) * 2003-06-09 2005-03-10 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an antioxidant agent for the treatment of central nervous system disorders
US20050004224A1 (en) * 2003-06-10 2005-01-06 Pharmacia Corporation Treatment of Alzheimer's disease with the R(-) isomer of a 2-arylpropionic acid non-steroidal anti-inflammatory drug alone or in combination with a cyclooxygenase-2 selective inhibitor
WO2005000297A1 (en) * 2003-06-24 2005-01-06 Pharmacia Corporation Treatment of migraine accompanied by nausea
WO2005007156A1 (en) * 2003-07-10 2005-01-27 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an angiotensin ii receptor antagonist for the treatment of central nervous system damage
WO2005007106A2 (en) * 2003-07-10 2005-01-27 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a non-nmda glutamate modulator for the treatment of central nervous system damage
US20050080084A1 (en) * 2003-07-11 2005-04-14 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a serotonin-modulating agent for the treatment of central nervous system damage
US20050070543A1 (en) * 2003-07-11 2005-03-31 Pharmacia Corporation Compositions of a chromene or phenyl acetic acid cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an ACE inhibitor for the treatment of central nervous system damage
WO2005009342A2 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith
WO2005009354A2 (en) * 2003-07-17 2005-02-03 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an ikk inhibitor for the treatment of ischemic-mediated central nervous system disorders or injury
US20050119262A1 (en) * 2003-08-21 2005-06-02 Pharmacia Corporation Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent
US20050085478A1 (en) * 2003-08-22 2005-04-21 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a low-molecular-weight heparin for the treatment of central nervous system damage
US20050107350A1 (en) * 2003-08-22 2005-05-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith
WO2005018563A2 (en) * 2003-08-22 2005-03-03 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a phosphodiesterase inhibitor for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
US20050085477A1 (en) * 2003-08-22 2005-04-21 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a serotonin-modulating agent for the treatment of neoplasia
WO2005020910A2 (en) * 2003-08-27 2005-03-10 Pharmacia Corporation Cyclooxygenase-2 selective inhibitor and corticotropin releasing factor antagonist compositions for treating ischemic mediated cns disorders or injuries
US20050187278A1 (en) * 2003-08-28 2005-08-25 Pharmacia Corporation Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
WO2005023189A2 (en) * 2003-09-03 2005-03-17 Pharmacia Corporation Method of cox-2 selective inhibitor and nitric oxide-donating agent
ITTO20030140U1 (it) * 2003-09-16 2005-03-17 Interfila Srl Matita cosmetica
US20050065099A1 (en) 2003-09-19 2005-03-24 Gail Walkinshaw Treatment of mitochondrial diseases
MXPA06003663A (es) * 2003-10-03 2006-06-05 Pharmacia Corp Composiciones de un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa - 2 administrado en condiciones hipotermicas para el tratamiento de trastornos o lesion del sistema nervioso central mediados por isquemicos.
MXPA06004499A (es) * 2003-10-21 2006-06-27 Pharmacia Corp Metodo para el tratamiento o la prevencion de inflamacion respiratoria con un inhibidor de ciclooxigenasa 2 en combinacion con un inhibidor de fosfodiesterasa 4 y sus composiciones.
JP2007510756A (ja) * 2003-11-12 2007-04-26 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 中枢神経系介在障害を治療するためのシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤及び神経栄養因子調節剤の組成物
EP1708718A1 (en) 2004-01-22 2006-10-11 Pfizer Limited Triazole derivatives which inhibit vasopressin antagonistic activity
CA2563963A1 (en) * 2004-04-28 2005-11-10 Pfizer Inc. 3-heterocyclyl-4-phenyl-triazole derivatives as inhibitors of the vasopressin v1a receptor
WO2006011052A1 (en) * 2004-07-23 2006-02-02 Pharmacia & Upjohn Company Llc Method for the racemization of 2-trifluoro-2h-chromene-3-carboxylic acids
WO2006011045A1 (en) * 2004-07-23 2006-02-02 Warner-Lambert Company Llc Photoracemization of 2-trifluoromethyl-2h-chromene-3-carboxylic acid derivatives
US7122700B2 (en) * 2004-07-30 2006-10-17 Xerox Corporation Arylamine processes
EP1814544A4 (en) * 2004-11-05 2009-12-02 Cephalon Inc CANCER TREATMENTS
US8436190B2 (en) 2005-01-14 2013-05-07 Cephalon, Inc. Bendamustine pharmaceutical compositions
KR101203328B1 (ko) 2005-04-26 2012-11-20 화이자 인코포레이티드 Ｐ-카드헤린 항체
US20060251702A1 (en) * 2005-05-05 2006-11-09 Cook Biotech Incorporated Implantable materials and methods for inhibiting tissue adhesion formation
CA2608718A1 (en) * 2005-05-18 2006-11-23 Pfizer Limited 1, 2, 4-triazole derivatives as vasopressin antagonists
HN2006031275A (es) 2005-09-07 2010-10-29 Amgen Fremont Inc Anticuerpos monoclonales humanos para la quinasa-1 tipo receptor de activina
UY29892A1 (es) * 2005-11-04 2007-06-29 Astrazeneca Ab Nuevos derivados de cromano, composiciones farmaceuticas conteniendolos, procesos de preparacion y aplicaciones
UA94979C2 (uk) 2006-12-22 2011-06-25 Рекордати Айеленд Лимитед КОМБІНОВАНА ТЕРАПІЯ ПОРУШЕНЬ НИЖНІХ СЕЧОВИВІДНИХ ШЛЯХІВ ЛІГАНДАМИ α2δ І НПЗП
EP2114461A2 (en) * 2007-01-19 2009-11-11 Mallinckrodt Inc. Diagnostic and therapeutic cyclooxygenase-2 binding ligands
US20100034835A1 (en) * 2007-03-23 2010-02-11 Korea University Industrial & Academic Collaboration Foundation Use of inhibitors of leukotriene b4 receptor blt2 for treating asthma
US8906632B2 (en) 2007-03-23 2014-12-09 Korea University Research & Business Foundation Use of inhibitors of leukotriene B4 receptor BLT2 for treating asthma
AR072777A1 (es) 2008-03-26 2010-09-22 Cephalon Inc Formas solidas de clorhidrato de bendamustina
AU2009296734B2 (en) * 2008-09-25 2016-02-18 Cephalon Llc Liquid formulations of bendamustine
AU2010204765A1 (en) * 2009-01-15 2011-07-28 Cephalon, Inc. Novel forms of bendamustine free base
GB0903493D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Vantia Ltd New compounds
CN103889414A (zh) * 2011-10-18 2014-06-25 拉夸里亚创药株式会社 药物组合物
CN102757417B (zh) * 2012-06-18 2014-09-24 中国科学院广州生物医药与健康研究院 氘代苯并吡喃类化合物及其应用
AU2013201465B2 (en) 2012-10-24 2016-03-03 Rayner Intraocular Lenses Limited Stable preservative-free mydriatic and anti-inflammatory solutions for injection
CN103012350B (zh) * 2012-12-07 2015-02-04 中国科学院广州生物医药与健康研究院 苯并吡喃类手性化合物的合成方法
CN103044477B (zh) * 2012-12-07 2015-08-05 中国科学院广州生物医药与健康研究院 三甲基硅取代苯并吡喃类化合物及其应用
TWI646091B (zh) 2012-12-28 2019-01-01 日商衛斯克慧特股份有限公司 鹽類及晶形
EP2979695B1 (en) * 2013-03-29 2018-08-01 AskAt Inc. Therapeutic agent for ocular disease
WO2015109017A2 (en) * 2014-01-14 2015-07-23 Euclises Pharmaceuticals, Inc. Deuterated no-releasing nonoate(oxygen-bound)chromene conjugates
CN104860914B (zh) * 2014-02-26 2018-09-14 中国科学院广州生物医药与健康研究院 五氟化硫取代苯并吡喃类化合物及其应用
TWI809304B (zh) 2014-12-01 2023-07-21 奥默羅斯公司 用於抑制術後眼睛炎性病況的抗炎和散瞳前房溶液
EP3268085A4 (en) 2015-03-13 2018-10-31 The Board of Trustees of The Leland Stanford Junior University Ltb4 inhibition to prevent and treat human lymphedema
US20170196835A1 (en) 2016-01-08 2017-07-13 Euclises Pharmaceuticals, Inc. Combination of a chromene compound and a second active agent
US11583516B2 (en) 2016-09-07 2023-02-21 Trustees Of Tufts College Dash inhibitors, and uses related thereto
MX2021008612A (es) 2019-01-22 2021-08-19 Askat Inc Proceso para la transformacion asimetrica impulsada por solubilidad diferencial de acidos 2h-cromeno-3-carboxilicos sustituidos.
US20200237715A1 (en) * 2019-04-05 2020-07-30 John James Vrbanac, JR. COX-2 Inhibitors for the Treatment of Ocular Disease
CN111647003B (zh) * 2020-06-08 2022-06-21 中国科学院昆明植物研究所 三环氧六氢色酮a及其药物组合物和其应用
CN114671827B (zh) * 2020-12-24 2024-09-20 杭州百新生物医药科技有限公司 邻苯甲酰磺酰亚胺类衍生物及其应用
US20240165148A1 (en) 2021-03-15 2024-05-23 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory diseases
CN117800941A (zh) * 2022-12-27 2024-04-02 思路迪生物医药(上海)有限公司 一种苯并吡喃类化合物的晶型及其制备方法

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4046778A (en) 1975-08-13 1977-09-06 Warner-Lambert Company Processes for the preparation of 4-hydroxy-2H-1-benzothiopyran-3-carboxamide 1,1-dioxides
JPH0232279B2 (ja) * 1982-08-12 1990-07-19 Kowa Co Jihidorobenzopiranjioorunoseiho
US4609744A (en) * 1983-04-21 1986-09-02 Merck Frosst Canada Inc. 4-oxo-benzopyran carboxylic acids
GB8322200D0 (en) * 1983-08-18 1983-09-21 Smith & Nephew Ass Bandages
GB8323293D0 (en) * 1983-08-31 1983-10-05 Zyma Sa Substituted flavene and thioflavene derivatives
US4761425A (en) * 1983-12-27 1988-08-02 Merck Frosst Canada, Inc. Leukotriene antagonists
GB8626344D0 (en) * 1986-11-04 1986-12-03 Zyma Sa Bicyclic compounds
SE8605504D0 (sv) * 1986-12-19 1986-12-19 Astra Laekemedel Ab Novel chroman derivatives
JP2802996B2 (ja) * 1988-07-11 1998-09-24 興和株式会社 光学活性化合物の製造法
US5004744A (en) * 1988-12-13 1991-04-02 Bayer Aktiengesellschaft Pyridazinones as pesticides
US5082849A (en) * 1989-07-13 1992-01-21 Huang Fu Chich Quinolinyl-benzopyran derivatives as antagonists of leukotriene D4
US5155130A (en) * 1989-08-11 1992-10-13 Ciba-Geigy Corporation Certain benzopyran and benzothiopyran derivatives
EP0412939A3 (en) * 1989-08-11 1991-09-04 Ciba-Geigy Ag Certain benzopyran and benzothiopyran derivatives
US5281720A (en) 1991-02-28 1994-01-25 Merck Frosst Canada, Inc. Pyranylphenyl hydroxyalkylnaphthoic acids as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5250547A (en) * 1991-08-29 1993-10-05 Syntex (U.S.A.) Inc. Benzopyran derivatives
JP3283114B2 (ja) * 1992-09-07 2002-05-20 クミアイ化学工業株式会社 縮合ヘテロ環誘導体及び農園芸用殺菌剤
DK148392D0 (da) * 1992-12-09 1992-12-09 Lundbeck & Co As H Heterocykliske forbindelser
IL110172A (en) * 1993-07-22 2001-10-31 Lilly Co Eli Bicyclic compounds and pharmaceutical compositions containing them
GB9318431D0 (en) * 1993-09-06 1993-10-20 Boots Co Plc Therapeutic agents
FR2731706B1 (fr) * 1995-03-14 1997-04-11 Cird Galderma Composes heterocycliques aromatiques, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations
JPH08337583A (ja) 1995-04-13 1996-12-24 Takeda Chem Ind Ltd 複素環化合物およびその製造法
US5869478A (en) * 1995-06-07 1999-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamido substituted benzopyran derivatives
US5763470A (en) * 1995-06-07 1998-06-09 Sugen Inc. Benzopyran compounds and methods for their use
US5728846A (en) * 1996-12-12 1998-03-17 Allergan Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives
WO1998034115A1 (en) 1997-02-04 1998-08-06 Trega Biosciences, Inc. 4-substituted-quinoline derivatives and 4-substitute-quinoline combinatorial libraries
US6034256A (en) 1997-04-21 2000-03-07 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
US6566372B1 (en) * 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
US6974824B2 (en) * 2001-01-08 2005-12-13 Research Triangle Institute Kappa opioid receptor ligands
JP2004531559A (ja) * 2001-05-22 2004-10-14 イーライ・リリー・アンド・カンパニー エストロゲン欠乏または内因性エストロゲンに対する異常な生理反応に関連する疾患を抑制するためのテトラヒドロキノリン誘導体
US7259266B2 (en) 2003-03-31 2007-08-21 Pharmacia Corporation Benzopyran compounds useful for treating inflammatory conditions
US20050148627A1 (en) 2003-03-31 2005-07-07 Jeffery Carter Benzopyran compounds for use in the treatment and prevention of inflammation related conditions

Also Published As

Publication number Publication date
YU54399A (sr) 2002-08-12
IS5218A (is) 1999-10-15
EP0977748B1 (en) 2003-03-26
CU23094A3 (es) 2005-10-19
DE69812603D1 (de) 2003-04-30
CA2287214C (en) 2009-12-29
DK0977748T3 (da) 2003-07-21
EE04190B1 (et) 2003-12-15
ZA983287B (en) 1999-04-20
AP9901677A0 (en) 1999-12-31
JP4577534B2 (ja) 2010-11-10
EP0977748A1 (en) 2000-02-09
PL336414A1 (en) 2000-06-19
ES2194314T3 (es) 2003-11-16
SK138699A3 (en) 2000-10-09
IL132296A (en) 2006-08-20
EA004499B1 (ru) 2004-04-29
NZ500387A (en) 2001-02-23
IS1976B (is) 2005-01-14
IL132296A0 (en) 2001-03-19
UA64746C2 (uk) 2004-03-15
KR20010020152A (ko) 2001-03-15
US7109211B2 (en) 2006-09-19
BG103870A (en) 2000-07-31
OA11302A (en) 2003-08-21
GEP20022739B (en) 2002-07-25
ID24320A (id) 2000-07-13
AU742033B2 (en) 2001-12-13
AP1149A (en) 2003-03-10
PT977748E (pt) 2003-07-31
HUP0001352A3 (en) 2002-12-28
AR015372A1 (es) 2001-05-02
AU7125698A (en) 1998-11-13
SK285931B6 (sk) 2007-11-02
CA2287214A1 (en) 1998-10-29
TR199902626T2 (xx) 2000-06-21
HK1025325A1 (en) 2000-11-10
US6034256A (en) 2000-03-07
CN1257489A (zh) 2000-06-21
NO995113D0 (no) 1999-10-20
JP2002511062A (ja) 2002-04-09
CN1515566A (zh) 2004-07-28
BR9808953A (pt) 2000-08-01
ATE235481T1 (de) 2003-04-15
US20050049252A1 (en) 2005-03-03
US6806288B1 (en) 2004-10-19
NO995113L (no) 1999-12-21
SI0977748T1 (en) 2003-10-31
BG63820B1 (bg) 2003-02-28
NO325249B1 (no) 2008-03-10
HUP0001352A2 (hu) 2002-01-28
EE9900506A (et) 2000-06-15
CN1196692C (zh) 2005-04-13
DE69812603T2 (de) 2003-12-04
KR100538258B1 (ko) 2006-01-12
EA199900853A1 (ru) 2000-10-30
WO1998047890A1 (en) 1998-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS49763B (sr) Supstituisani derivati benzopirana za lečenje inflamacije
AU767655B2 (en) Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation
NO308725B1 (no) Endotermt reaksjonsapparat
AU2584001A (en) Dihydrobenzopyrans, dihydrobenzothiopyrans, and tetrahydroquinolines for the treatment of cox-2-mediated disorders
AU2004200675A1 (en) Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation
MXPA01003997A (en) Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation
MXPA99009690A (en) Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
HK1025325B (en) Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
CZ367399A3 (cs) Substituované benzopyranové deriváty pro léčení zánětu