RS49773B

RS49773B - Postupak za dobivanje ketimina

Info

Publication number: RS49773B
Application number: YUP-443/00A
Authority: RS
Inventors: Juan Carlos Colberg; David Michael Pfisterer; Geraldine Patricia Taber
Original assignee: Pfizer Products Inc.,
Priority date: 1998-01-16
Filing date: 1998-10-15
Publication date: 2008-06-05
Also published as: EP1047666A1; BR9814248A; IN191358B; SI1047666T1; TNSN99004A1; BG104669A; EA004952B1; KR100362788B1; CZ20002594A3; TR200002065T2; CN1121381C; EG21515A; DE69810815T2; AU747861B2; AR016168A1; CA2315761A1; EA200000661A1; PL341648A1; KR20010034117A; PT1047666E

Abstract

Postupak za dobijanje N-[ 4-(3,4-dihlorofenil)-3 ,4-dihidro-l (2H)-naftalenildien]-metanamina koji obuhvata reakciju 4-(3,4-dihlorofenil)-3,4-dihidro-l (2H)-naftalenona sa monometilaminom u alkoholnom rastvaraču sa tačkom ključanja koje je, pod reakcionim uslovima, veća od 55°C, i u kojem je monometilamin, rastvoran. Prijava sadrži još 15 zahteva.

Description

Stanje tehnike

Ovaj pronalazak se odnosi na nov, jednostavan postupak za dobivanje poznatog ketiminskog jedinjenja. Specifično, pronalazak se odnosi na sintezu N-[4-(3,4-dihlorofenil)-3,4-dihidro-l(2H)-naftaleniliden]metanamina, koji je kritični intermedijer u proizvodnji cis-(lS)(4S)-N-metil-4-(3,4-dihlorofenil)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftalenamina (sertralin). Sertralin hidrohlorid je aktivni sastojak Zoloft anti-depresanta.

Najšire korišćen način do danas za komecijalnu proizvodnju N-[4-(3,4-dihlorofenil)-3,4-dihidro-l(2H)-naftaleniliden]metanamina koji vodi do cis-(lS)(4S)-N-metil-4(3,4-dihlorofenil)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftalenamina (sertralin), obuhvata reakciju kondenzacije 4-(3,4-dihlorofenil)-3,4-l(2H)-naftalenona sa monometilaminom, koja je katalizovana pomoću titan tetrahlorida, kao što su opisali W. R. Welch Jr. et al u SAD Patentu br. 4536518 i uJournal Medicinal Chemistry,vol. 27, br. 11, str. 1508, 1984. Međutim, briga o bezbednosti (usled ekstremne reaktivnosti sa vodom) i opasnih sporednih proizvoda (uglavnom, titan dioksid monometilamin hidrohlorid) koji su vezani sa primenom titan tetrahlorida, podstiču razvijanje alternativnih dehidracionih agenasa koji treba da eliminišu formiranje opasnih sporednih proizvoda. Prednosti koje su vezane sa eliminisanjem formiranja čvrstog sporednog proizvoda uključuju ne samo poboljšanu bezbednost već takode i poboljšanu produktivnost koja je vezana sa eliminisanjem potrebe za filtriranjem sporednog proizvoda iz reakcione sredine. Postupak filtriranja titan dioksid monometilamin hidrohlorida na obično komercijalno dostupnim uređajima za izolovanje zahteva mnogo vremena.

Alternativni put do N-[4-(3,4-dihlorofenil)-3,4-dihidro-l(2H)-naftaleniliden]metanaminajeopisan

u SAD patentu br. 4855500.u J. C. Spavins, gde dehidracione karakteristike odgovarajučm molekulskih sita se koriste radi podpomaganja kondenzacione reakcije između 4-(3,4-dihlorofenil)-3,4-dihidro-l(2H)-naftalenona i monometilamina. Odgovarajući tip molekulskih sita (specifično onih koji imaju veličinu pora od oko 3 Angstrema) se kontaktirain situsa smešom 4-(3,4-dihlorofenil)-3,4-dihidro-l(2H)-naftalenona i monometilamina, i adsorbuju vodu koja se gradi u reakciji kondenzacije. Kada se uglavnom jednom završi željena reakcija kondenzacije

uz formiranje N-[4-(3,4-dihlorofenil)-3,4-dihidro-l(2H)-naftaleniliden]metanamina, voda koja je zasitila molekulsko sito mora da bude uklonjena iz proizvoda koji sadrži rastvor pomoću filtriranja pre izolovanja ketiminskog proizvoda. Čak šta više, korišćeno sito mora obično da bude regenerisano tim pre ako sito treba ponovo da bude korišćeno.

Postupak prema ovom pronalasku obezbeđuje nov i primenljiv sintetički put do N-[4-(3,4-dihlorofenil)-3,4-dihidro-l(2H)-naftaleniliden]metanamina, koji je pozanat intermedijer u sintezi sertralina. Ovaj novi put obuhvata kondenzacionu reakciju između 4-(3,4-dihlorofenil)-3,4-dihidro-l(2H)-naftalenona i monometilamina u rastvaraču takvom kao stoje alkanol ili smeša dva ili više alkanola. Priroda rastvaraća i rastvorljivosti N-[4-(3,4-dihlorofenil)-3,4-dihidro-l(2H)-naftaleniliden]metanamina u rastvaraču je takva da reakciona ravnoteža je favorizovano i naglašeno pomerena prema ketiminskom proizvodu, naime N-[4-(3,4-dihlorofenil)-3,4-dihidro-l(2H)-naftaleniliden]metanaminu. Željeni ketimin se tako dobiva sa prihvatljivom čistoćom i sa visokim prinosom bez da se zahteva dodavanje heterogenog katalizatora, takvog kao što je, na primer, molekulsko sito. Ovaj novi, u jednom stupnju prilaz sintezi N-[4-(3,4-dihlorofenil)-3,4-dihidro-l(2H)-naftaleniliden]metanamina iz 4-(3,4-dihlorofenil)-3,4-dihidro-l(2H)-naftalenona stoga eliminiše napred pomenute nedostatke koji su vezani sa primenom titan tetrahlorida. Čak šta više, potreba za dodavanjem dehidracionog agensa (na primer, titan tetrahlorida ili molekulskog sita ili drugog takvog aditiva koji podpomaže dehidraciju) je eliminisana, što je vezano sa potrebom za uklanjanje sporednih proizvoda ili istrošenog sita iz reakcione smeše završene reakcije.

Kratak izvod pronalaska

Ovaj pronalazak se odnosi na postupak za dobivanje N-[4-(3,4-dihlorofenil)-3,4-dihidro-l(2H)-naftaleniliden]metanamina, koji je prikazan ovde:

toy/o6M/iva/areagovanje4-(3,4-dihlorofenil)-3,4-dihidro-l(2H)-naftalenona,kojijeprikazanovde

niže i takođe označen ovde kao "tetralori":

sa monometilaminom u alkoholnom rastvaraču koji se bira između primarnih, sekundarnih i tercijarnih normalnih ili račvastih (CrC6)alkanola, i drugih alkohola koji imaju tačku ključanja, pod reakcionim uslovima, koja je veća od oko 55°C, i u kojem monometilamin je rastvoran.

Primeri podesnih rastvarača za primenu u postupcima ovog pronalaska su benzil alkohol, fenol, etanol, n-propanol, izopropanol, t-butanol, izobutanol, n-butanol i metanol.

Poželjni rastvarači za primenu u postupcima pronalaska su alkoholi, kao stoje definisano napred, koji imaju napor pare koji je oko 1 atmosfere ili niži pod reakcionim uslovima.

Još specifičnija realizacija ovog pronalaska se odnosi na postupak koji je opisan iznad, gde ketimin proizvod formule II koji se gradi u takvom postupku se hidrogenizuje radi dobivanja smeše racemskog cis setralina i racemskog trans sertralina.

Termini "sertralin" i "cis ( + ) sertralin", kako je korišćeno ovde oba se odnose na cis-(lS)(4S)-N-metil-(3,4-dihlorofenii)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftalenamin.

Termin "trans (+) sertralin" kako je korišćeno ovde se odnosi na trans-(lR)(4S)-N-meti!-(3,4-dihlorofenil)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftalenamin.

Termin "cis (-) sertralin" kako je korišćeno ovde se odnosi na cis-(lR)(4R)-N-metil-(3,4-dihlorofeni 1)-1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenamin.

Termin "trans (-) sertralin" kako je korišćeno ovde se odnosi na trans-(lS)(4R)-N-metil-(3,4-dihIorofenil)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftalenamin.

Termin "racemski cis sertralin", kako je korišćeno ovde se odnosi na optički neaktivnu smešu cis ( + ) sertralina i cis (-) sertralina.

Termin "racemski trans sertralin", kako je korišćeno ovde se odnosi na optički neaktivnu smešu trans (+) sertralina i trans (-) sertralina.

Termin "racemski sertralin", kako je korišćeno ovde se odnosi na optički neaktivnu smešu racemsku cis sertralina i racemskog trans sertralina.

Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak za dobivanje optičkog čistog ( + ) enentiomera N-[4.(3i4-dihlorofenil)-3,4-dihidro-l(2H)-naftaleniliden]metanamina, koji je prikazan ovde niže:

ili po izboru obogaćene (+) smeše (+) i (-) enantiomcia ..^e po istom redosledu;koji obuhvatareagovanje optičkog čistog (+) enantiomera 4-(3,4-dihlorofenil)-3,4-dihidro- 1(2H)-naftalenona, koji je dat ovde niže:

ili po izboru obogaćene (+) smeše ( + ) i (-) enantiomera iste po istom redosledu;

sa monometilaminom u alkoholnom rastvaraču koji se bira između primarnih, sekundarnih i tercijarnih normalnih ili račvastih (C,-C6)alkanola, i drugih alkohola koji imaju tačku ključanja, pod reakcionim uslovima, koja je veća od oko 55°C, i u kojem monometilamin je rastvoran.

Još specifičnija realizacija pronalaska se odnosi na postupak koji je opisan neposredno ovde napred, gde optički čist ili optički obogaćen ( + ) ketiminski proizvod formule II' koji se gradi u takvom postupku se hidrogenizuje radi dobivanja optički čiste (+) smeše cis ( + ) sertrilin i trans ( + ) sertralina ili optički obogaćene (+) smeše cis (+) sertralina, trans ( + ) sertralina, cis

(-) sertralina i trans (-) sertralina.

Pronalazak se takođe odnosi na postupak za dobivanje smeše racemskog cis sertralina i racemskog trans sertralina,naznačen time,što obuhvata reagovanje jedinjenja formule I, kako je prikazano napred, sa monometilaminom, vodoničnim gasom (na primer, pod atmosferom vodonika) i hidrogenizacionim katalizatorom u rastvaraču koji se bira između primarnih, sekundarnih i tercijarnih normalnih ili račvastih (CrC6)alkanola, i drugih alkohola koji imaju taćku ključanja, pod reakcionim uslovima, koja je veća od oko 55°C, i u kojem monometilamin je rastvoran.

Ovaj pronalazak se takđe odnosi na postupak za dobivanje optički čiste ( + ) smeše cis ( + ) sertralina i trans ( + ) sertralina ili optički obogaćene (+) smeše cis(+) sertralina, trans (+) sertralina, cis (-) sertralina i trans (-) sertralina,naznačen time,što obuhvata reagovanje jedinjenja formule I', kako je prikazano napred, sa monometilaminom, vodoničnim gasom (na primer, pod atmosferom vodonika) i hidrogenizacionim katalizatorom u rastvaraču koji se bira između primarnih, sekundarnih i tercijarnih normalnih ili račvastih (CrC6)alkanola, i drugih alkohola koji imaju tačku ključanja, pod reakcionim uslovima, koja je veća od oko 55°C, i u kojem monometilamin je rastvoran.

Druge još specifičnije realizacije ovog pronalaska se odnose na gornje postupke gde rastvarač se bira između fenola, benzil alkohola, etanola, n-propanola, izopropanola, n-butanola, t-butanola, izobutanola i metanola.

Kako je korišćeno ovde, termin (CrC6)alkil se odnosi na normalnog lanca, račvastog ili cikličnog lanca zasićen ugljovodoničn radikal koji sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika i na zasićen (C,-C6) ugljovodoničn radikal koji sadrži normalne i ciklične lance ali i račvaste grupe.

Detaljan opis pronalaska

Postupak ovog pronalaska, isto kao i korišćenje ketiminskih proizvoda takvih postupaka u sintezi setralina, su ilustrovani u sledećim Šemama i opisu koji sledi.

Saglasno sa postupkom ovog pronalaska, reakcija građenja ketimina se obično izvodi u nižem alkanolnom rastvaraču. Poželjno se izvodi uz korišćenje viška monometilamina u odnosu na 4-(3,4-dihlorofenil)-3,4-đihidro-l(2H)-naftalenon. Najpoželjnije se izvodi uz korišćenje etanola kao rastvarača i u opsegu između 2,5 i 9,5 mala monometilamina po molu 4-(3,4-dihlorofenil)-3,4-dihidro-l(2H)-naftalenona. Ova reakcija se izvodi na temperaturama koje se kreću od približno sobne temperature do približno 120°C. Poželjno se izvodi na temperaturi od oko 40°C do oko 60°C. Poželjni reakcioni pritisak zavisiće od molskog odnosa korišćenog monometilamina, kao i napona pare alkoholnog rastvarača, i obično se iznosi od oko atmosferskog pritiska do oko 413.7 kPa (60 psig). Reakcija se najoptimalnije vrši u posudi za rad pod pritiskom, mada atmosferski uslovi su uspešno primenjivani radi postizanja prihvatljivog završetka reakcije. Reakcija se nastavlja pod uslovima koji su prethodn opisani do potpunog završetka, koje se obično kreće od oko šest do oko dvadeset sati.

Najpoželjniji rastvarači koji pospešuju reagovanje uključuju primarne, sekundarne ili tercijarne alkohole, takve kao što su etanol, metanol, izopropanol, n-butanol, t-butanol kao i arilalkohole, kao što su fenoli, supstituisani fenoli, benzilalkohol, supstituisani benzilalkoholi. Poželjne karakteristike gore navedenih alkoholnih rastvarača u vezi sa ovim uključuju nizak napon pare kao i visoku rastvorljivost monometilamina. Takođe se veruje da minimalna rastvorljivost željenog proizvoda (N-[4-(3,4-dihlorofenil)-3,4-dihidro-l(2H)-naftaleniliden]-metanamin) u takvim rastvaračima favorizuje reakcionu brzinu, a i olakšava izolovanje proizvoda filtracijom i obezbeđuje optimalni prinos.

Agensi za dehidrataciju, kao što su molekulska sita, mada nisu zahtevani, mogu se dodati eksternalno u srednje destilate radi poboljšanja željenog prinosa ketiminske reakcije kao i brzine ove reakcije.

Po završetku ketiminske reakcije pod napred specificiranimu slovima, željeni proizvod, tj. N-[4-(3,4-dihlorofenil)-3,4-dihidro-l(2H)-naftaleniliden]-metanamin, može se jednostavno izolovati filtracijom ili koncentrovanjem i/ili zamenom rastvarača drugim odgovarajućim rastvaračefn, kao što je heksan, što je praćeno filtracijom čvrstog ketiminskog proizvoda.

Alternativno i poželjno, dobijena alkoholna ketiminska smesa se tretira direktno dalje, bez izolovanja, u sledećem sintetičkom stupnju u proizvodnji sertralina, tako da se katalitička hidrogenizacija ketimina za dobijanje smese racemskog cis i racemskog trans sertralina (intermedijer u sledećem stupnju u sintezi sertralina) vrši sa istim alkoholom kao rastvaračem. Hidrogenizacija u racemski cis i racemski trans sertralin može se uspešno izvesti bilo posle dobijanja ketimina bilo istovrmeno sa stvaranjem ketimina, reduktivnom aminacijom. Reduktivna aminacija obuhvata kombinovanje racemskog 4-(3,4-dihlorofenil)-3,4-dihidro-l(2H)-naftalenona sa monometilaminom (idealno 2,5 do 3,5 mol ekvivalenta) i sa podesnim katalizatorom hidrogenizacije, kao što je Pd/CaCOs(obično do oko 20% u odnosu na polazni materijal), u atmosferi vodonika, u alkoholnom rastvaraču, kao što je definisano napred, dok ne prestane potrošnja vodonika ili na drugi način se ne pokaže daje reakcija završena. Ova reakcija se obično izvodi na temperaturi od 20°C do 100°C, poželjno od 30°C do 70°C, na pritisku od oko 137.9 kPa do 689.5 kPa (20 psig do 100 psig), poželjno od oko 137.9 kPa do 413.7 kPa (20 psig do 60 psig). Pod ovim uslovima, racemski 4-(3,4-dihlorofenil)-3,4-dihidro-l(2H)-naftalenon se prevodi u racemski N-[4-(3,4-dihlorofenil)-3,4-dihidro-l(2H)-naftaleniliden]-metanamin i odmah redukuje u željenu smesu racemskog cis sertralina i racemskog trans sertralina.

Poželjni opseg temperatre za reakciju hidrogenizacije kreće se od oko 20°C do oko 100°C, i poželjni opseg pritisaka vodonika se kreće od OkPa do 689.5 kPa (Opsig do lOOpsig). Najpoželjnije temperature se kreću od 20°C do 50°C, a najpoželjniji pritisak vodonika se kreće od 69 kPa do 413.7 kPa (lOpsig do 60psig).

Poželjni katalizatori za redukciju ili reduktivnu aminaciju koji su opisani napred uključuju platinu, paladijum i druge promotorske plemenite metale na nosaču kao što je ugljenik, kalcijum karbonat ili drugi od kojih su svi poznati u industriji katalitičke hidrogenizacije.

Posle završetka reakcije redukcije, filtriranjem uklonja katalizator. Višak monometilamina se uklanja destilacijom i/ili zamenom originalnog rastvarača drugim podesnim rastvaračem kao što je alternativni alkohol, tetrahidrofuran, metiletil keton ili toluen.

Dobijeni rastvor racemskog N-metil-4-(3,4-dihlorofenil)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftalenamina može se tretirati odgovarajućom kiselinom i željena so cis-N-metil-4-(3,4-dihlorofenil)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftalenamina se izoluje filtracijom.

Alternativno,i najpoželjnije.rastvor racemskogN-metil-4-(3,4-dihlorofenil)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftalenamina se može hiralno razložiti kombinacijom sa odgovarajućo optički čistom kiselinom, kao što je(D)(-)-bademva kiselina dajući mandelatne soli cis (+) sertralina, koja se može izolovati filtriranjem. Razložena so se može hidrolizovanti pri čemu se dobij a sertralin kao slobodna baza koja ima istu stereohemiju, a koja se može konvertovati u drugi farmaceutski prihvatljiv oblik soli sertralina sa istom stereohemijom, uključujući hidrohloridnu so, prema postupcima dobro poznatim prosečnom stručnjaku u ovojoblastitehnike.

Ako se , kao što je ilustrovano u Šemi3, gornji postupak izvodi uz korišćenje optički čistog (ili optički obogaćenog) (+) tetralona kao polaznog materijala i reakcionih uslova koji su opisani napred, reakcijom će se dobiti optički čisti (ili optički obogaćen) (+) sertralin imin formule II', koji se može konvertovati, bez zahteva za posebnim stupnjem razlaganja, u sertralin kao slobodnu bazu, koja može da se konvertuje u željenu hidrohloridnu so ili drugu so sertralina.

4-(3,4-Dihlorofenil)-3,4-dihidro-l(2H)-natfalenonketon, koji je polazni materijal za postupak formiranja ketimina ovog pronalaska, može jednostavno sintetisati prosečan stručnjak primenom uobičajenih hemijskih reagenasa i uobičajenih postupaka organske sinteze, takvih kao što su dali W. M. Welch, JI. et al u SAD patentu br. 4536518 iliJournal of Medical Chemistrj,vol. 27, br. 11, str. 1506, 1984.

Kako je ilustrovano u Šemi 3, korišćenje optički čistog tetralona kao polaznog materijala za reakciju formiranja ketimina eliminiše potrebu za razlaganjem slobodne baze racemskog sertralina kasnije u postupku, zato što se obe reakcije t.j. reakcija formiranja ketimina i reakcije hidrogenizacije/reduktivne aminacije koje su prethodno opisane, vrše uz očuvanje stereohemije.

Novi postupak ovog pronalaska obezbeđuje značajno pojednostavljen put dobijanja N-[4-(3,4-dihlorofenil)-3,4- dihidro-l(2H)-naftaleniliden]-metaamina od 4-(3 ,4-dihlorofenil)- 3,4-dihidro-1 (2H)-naftalenona. Dalje, ovaj novi način, koji je opisan napred, omogućava dobijanje (1S-cis)-4- (3,4-dihlorofenol)-l ,2,3 ,4-tetrahidro-N -metil-1-naftalenamin-mandelata, mandelatne soli sertralina, koja se može lako konvertovati u sertralin slobodnu bazu i druge farmaceutski prihvatljive soli sertralina na način koji eliminiše nekoliko intermedijernih stupnjeva izolovanja. Postupak ovog pronalaska obezbeđuje dobijanje napred pomenutog ketimina u čistom obliku i dobrom prinosu, sa značajnom prednošću eliminisanja katalizatora dehidratacije povezanog sa sporednim proizvodima takvim kao stoje titan dioksid, monometilamin hidrohlorid i istrošena molekulska sita kao što je prethodno opisano. Eliminisanje sporednih proizvoda posebno poboljšava bezbednost postupka i njegovu ekonomičnost. Titan tetrahlorid je i skup i štetan. Odgovarajući i bezbedan tretman sporednih proizvoda postupka takođe je skup. Dalje, postupak ovog pronalaska dozvoljava tretiranje ketimina odmah direktno u sledeća dva sintetička stupnja u sintezi sertralina, najidealnije u uobičajenom rastvaraču, tako da se eliminiše potreba za izolovanjem intermedijernog ketimina i poboljšava sveukupna ekonomska vrednost komercijalne proizvodnje sertralina.

Sledeći primeri ilustruju, ali ne ograničavaju obim novog postupka ovog pronalaska.

PRIMER 1

Sertralin imin preko formiranja sertalin mandelata u etanolu

Tetralon (63,6 g, 1 mol. ekviv.) se kombinuje sa etanolom (anhidrovanim, 2B, 250 ml) u podesnom sudu zarad pod pritiskom koji je snabdeven samešalicom i izvorom vodonika. Smesa se ohladi na 0°C i doda monometilamin (21,1 g, 3,1 mol. ekviv.) neposredno ispod površine tečnosti. Smesa se zagreje na 50 - 55°C i meša pod ovim uslovima približno 16 sati ili dok se nekom podesnom analizom ne pokaže daje dostignuto > 95% konverzije u imin. Smesa se tada ohladi na 20-22°C. Dodaju se paladijum/kalcijum karbonat (PdVCaCOs), katalizator (1-2% mas. u odnosu na tetralon) i ugljenik za uklanjanje boje (2-5% mas. u odnosu na tetralon) i smesa se podvrgne pritisku vodonika od približno 344.8 kPa (50 psig). Sadržaj se zagreje na temperaturu između 25°C i 40°C da bi se povećala brzina hidrogenizacije. Reakcija se nastavlja dok ne prestane potrošnja vodonika ili reakciona smesa pokaže da ne sadrži više od 3% ukupno neizreagovanog tetralona i imina. Po završetku, smesa se ohladi na ispod 25°C i ugljenik i katalizator se uklone filtriranjem. Višak monometilamina se tada ukloni vakum destilacijom etanola zamenom sa svežim etanolom (2B, anhidrovan). Kada se jednom pokaže daje nivo zaostalog monometilamina ispod 0,1 % mas, doda se bademova kiselina (30,0 g, 0,9 mol. ekviv.) i smesa se zagreje za refluksuje. Željena mandelatna so cis (+) sertralina se iskristališe iz smese postepnim hlađenjem na približno 5°C radi kontrole selektivne kristalizacije.

Proizvod se izoluje filtriranjem i ispere se ledeno hladnim etanolom. Enantiomerna

čistoća i ukupna čistoća se mogu poboljšati kristalizacijom iz etanola, dok upotreba ugljenika u kristalizaciji nudi dodatnu kontrolu boje proizvoda. Tipični prinos iz tetranola u iskristalisanom mandelatu je 38% u odnosu na masu polaznog materijala racemskog tetralona.

PRIMER 2

Sertralin imin preko formiranja sertalin mandelata u metanolu

Tetralon (63,6 g, 1 mol. ekviv.) se kombinuje sa metanolom (250 ml) u podesnom sudu za rad pod pritiskom koji je snabdeven sa mešalicom i izvorom vodonika. Smesa se ohladi na 0°C i doda se monometilamin (21,1 g, 3,1 mmol. ekviv.) neposredno ispod površine rastvora. Smesa se zagreje na 50 - 55°C i meša se pod ovim uslovima približno 16 sati ili dok se odgovarajućom analizom ne pokaže daje dostignuto >95% konverzije u imin. Smesa se tada ohladi na 20-22°C. Dodaju se paladijum/kalcijum karbonat (Pd/CaCCb) katalizator (l-2%mas. u odnosu na.tetralon) i ugljenik za uklanjanje boje (2-5% mas. u odnosu na tetralon) i smesa se podvrgne pritisku vodonika od približno 344.8 kPa (50 psig). Sadržaj se zagreje između 25 i 40°C radi povećanja brzine hidrogenizacije. Reakcija se nastavlja dok ne prestane potrošnja vodonika ili se pokaže da reakciona smesa ne sadrži viče od ukupno 3% neizreagovanog tetralona i imina. Po završetku, smesa se ohladi na ispod 25°C i ugljenik i katalizator uklone filtriranjem. Višak monometilamina se tada ukloni vakum zamenom metanola, zamenom svežim metanolom. Kada se pokaže da nivo zaostalog monometilamina je ispod 0,1 %mas, doda se bademova kiselina (30,0 g, 0,9 mol. ekviv.) i smesa se zagreje da refluksuje. Željena mandelatna so cis (+) sertralina se iskristalise iz smese postepenim hlađenjem na približno -10°C. Proizvod se izoluje filtriranjem i ispere ledeno hladnim metanolom. Enantiomerna čistoća i ukupna čistoća mogu se poboljšati kristalizacijom iz metanola ili etanola, dok primena ugljenika u kristalizaciji nudi dodatnu kontrolu boje proizvoda. Tipični prinos iz tetranola u iskristalisanom mandelatu sa metanolom kao rastvaračem je 32%.

PRIMER 3

Formiranje imina u izopropil alkoholu

Tetralon (165 g, 1 mol. ekviv.) se kombinuje sa izopropil alokoholom (700 ml) u podesnom sudu za rad pod pritiskom i smesa ohladi na -5°C do -10°C. Doda se monometilamin (60,2 g, 3,4 mol. ekviv.) i smesa se zagreva 16 sati na 85°C - 100°, nakon čega je pokazano daje došlo do 95% konverzije imina. Smesa se tada hladi na -15°C tokom 24 sata i proizvod se izoluje filtriranjem u prinosu od približno 92% i približno 95% čistoće. Kao alternativa, u Sličnom eksperimentu se u ohlađenu reakcionu smesu dodaje se paladijum/kalcijum karbonat (Pd/CaCOs) katalizator i ugljenik za uklanjanje boje i imin se hidrogenizuje u racemsku sertralin slobodnu bazu na način koji je sličan prethono opisanom za serije etanola i metanola.

PRIMER 4

Reduktivna aminaciia facti gradenia racemske sertralinske slobodne haze u etanglu

Tetralon (120 g, 1 mol. ekviv.) se kombinuje sa etanolom (2B, anhidrovan, 600 ml) u podesnom sudu za rad pod pritiskom i sadržaj se ohladi na 0°C.Dodaju se monometilamin (43 g, 3,4 mol. ekviv,), paladijum/kalcijum karbonat (Pd/CaC03) katalizator (3% mas. u odnosu na tetralon) i posuda se podvrgne pritisku vodonika od približno 344.8 kPa (50 psig) uz zagrevanje na 50°C. Smesa se održava pod ovim uslovima približno 10 sati, nakon čega je uočeno da se u smesi nalazi 92% cis plus trans racemskog sertralina, približno 4,5 % tetralona, 2% imina i manje od 1% dehlorinisanih sporednih proizvoda. Katalizator se tada ukloni filtriranjem, zatim sledi vakum destilacija radi uklanjanja viška monometilamina. Doda se bademova kiselina (65,8 g, 0,9 mmola), i proizvod se izoluje u sličnom prinosu i kvalitetu kao i u pretodnom opisu za dobijanje sertralin mandelata u etanolu (Primer 1).

PRIMER 5

Formiranje sertralinskog imina u propil alkoholu

Tetralon (140 g, 1 mol. ekviv.) se kombinuje sa n-propil alkoholom (700 ml) u podesnom sudu za rad pod pritiskom. Smesa se ohladi na -5°Ci doda se monometilamin (100 g, 6,7 mol ekviv.). Smesa se zagreje na 100°C i meša se pod ovim uslovima 12 sati. Nakon ovoga smesa se ohladi na -15°C i proizvod se izoluje filtracijom u 92% prinosu i čistoće > 95%.

PRIMER 6

Sertralin imin preko formiranja racemskog sertalin hidrohlorida u etanolu

Tetralon (63,6 g, 1 mol. ekviv.) se kombinuje sa metanolom (anhidrovan, 2B, 250 ml) u podesnom sudu za rad pod pritiskom koji je snabdeven sa mešalicom i izvorom vodonika. Smesa se ohladi na 0°Ci doda monometilamin (21,1 g, 3,1 mmol. ekviv.) neposredno ispod površine rastvora. Smesa se zagreje na 50 - 55°C i meša pod ovim uslovima približno 16 sati ili dok se podesnom analizom ne pokaže daje dostignuto > 95% konverzije u imin. Smesa se tada ohladi na 20-22°C. Dodaju se Pd/CaC03katalizator (1-2% mas. u odnosu na tetralon) i ugljenik za uklanjanje boje (2-5% mas. u odnosu na tetralon) i smesa se podvrgne pritisku vodonika od približno 344.8 kPa (50 psig). Sadržaj se zagreje na temperaturu između 25 i 40°C radi povećanja brzine hidrogenizacije. Reakcija se nastavlja dok ne prestane utrošak vodonika ili se pokaže reakciona smesa ne sadrži više od ukupno 3% neizreagovanog tetralona i imina. Po završetku, smesa se ohladi na ispod 25°C i ugljenik i katalizator se uklone filtriranjem. Višak monometilamina se tada ukloni vakum destilacijom etanola preko zamene svežim etanolom (2B, anhidrovan). Doda se hlorovodinična kiselina (35%, 21,5 g, 1 mol. ekviv.) i racemski sertralin hidrohlorid se izoluje filtriranjem. Stepen ukupne čistoće se može poboljšati rekristalizacijom iz metanola, dok primena ugljenika u rekristalizaciji nudi dodatnu kontrolu boje proizvoda. Tipičan prinos iz tetralona u rekristalisanoj soli hlorovodonične kiseline racemskog N-metil-4-(3 ,4-dihlorofenil)-l ,2,3, 4-tetrahidro-1-naftalenamina je 85%. Alternativno, etanolni rastvor racemske slobodne baze se destiluje pod vakumom radi uklanjanja monometilamina uz skoro potpunu zamenu etanola tetrahidrofuranom. Doda se hlorovodonična kiselina (35%, 21,5 g, 1 mol. ekviv.) i racemski sertralin se izoluje filtriranjem kao što je prethodno opisano u etanolu. Stepen ukupne čistoće može se poboljšati rekristalizacijom iz metanola, dok primena ugljenika u rekristalizaciji soli hlorovodonične kiseline racemskog sertralina iznosi približno 85%.

Svi patenti, patentne prijave i publikacije koji su citirani napred su ovde dati referencom u svoj svojoj celosti.

Predmetni pronalazak nije ograničen u obimu specifičnim realizacijama koje su opisane, a koje su date samo kao ilustracije individualnih aspekata pronalaska. Funkcionalno ekvivalentni preparati i postupci su u obuhvaćeni obimom pronalaska.

Claims

1. Postupak za dobijanje N-[4-(3,4-dihlorofenil)-3,4-dihidro-l(2H)-naftalenildien]-metanamina koji obuhvata reakciju 4-(3,4-dihlorofenil)-3,4-dihidro-l(2H)-naftalenona sa monometilaminom u alkoholnom rastvaraču sa tačkom ključanja koje je, pod reakcionim uslovima, veća od 55°C, i u kojem je monometilamin, rastvoran.

2. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je upotrebljen višak monorrfetilamina u odnosu na polazni materijal 4-(3,4-dihlorofenil)-3,4-dihidro-l(2H)-naftalenon.

3. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što ketiminski proizvod formule II dobijen u reakciji, hidrogenizovan tako da daje smesu racemskog cis sertralina i racemskog trans sertralina.

4. Postupak prema zahtevu 3, naznačen time, što ketimin formule II hidrogenizovanin situu istom alkoholu u kojem je i dobijen, dajući smesu racemskog cis sertralina i racemskog trans sertralina.

5. Postupak prema zahtevu 1 za dobijanje racemskog cis sertralina i racemskog trans sertralina, naznačen time, što obuhvata reakciju jedinjenja formule I, iz zahteva 1, sa monoetilaminom, gasnim vodonikom i kataliozatorom hidrogenizacije u alkoholnom rastvaraču koji, pod reakcionim uslovima, imatačku ključanja veću od 55°C i u kojem je monometilamin, rastvoran.

6. Postupak prema zahtevu 1 za dobijanje optički čistog (+) enantiomera N-[4-(3,4-dihlorofenil)-3,4-dihidro-1 (2H)-naftalenildien]metanamina ili njegove optički obogaćene smese (+) i (-) enantiomera, naznačen time, što obuhvata reakciju optički čistog (+) enantiomera 4-(3,4-dihlorofenil)-3,4-dihidro-l(2H)-naftalenona ili njegove optički obogaćene (+) smese (+) i (-) enantiomera, sa monometilaminom u alkoholnom rastvaraču koji ima, pod reakcionim uslovima, tačku ključanja veću od 55°C i u kojem je monometilamin, rastvoran.

7. Postupak prema zahtevu 6, naznačen time, što je upotrebljen višak monometilamina u odnosu na optički aktivan 4-(3,4-dihlorfenil)-3,4-dihidro-l(2H)-naftalenon kao polazni materijal.

8. Postupak prema zahtevu 6, naznačen time, što je optički čist ili optički obogaćen (+) ketiminski proizvod formule II' ili njegova optički obogaćena (+) smesa (+) i (-) enantiomera, dobijena u ovoj reakciji, hidrogenizovana dajući optički čistu (+) smesu cis (+) sertralina i trans (+) sertralina ili optički obogaćenu (+) smesu cis (+) sertralina, trans(+) sertralina, cis(-) sertralina i trans (-) sertralina.

9. Postupak prema zahtevu 8, naznačen time, što je ketiminski proizvod formule II' hidrogenizovanin situu istom alkoholnom rastvaraču u kojem je i dobijen, dajući optički čistu smesu cis (+) sertralina i trans (+) sertralina, ili optički obogaćenu (+) smesu cis (+) sertralina, cis (-) sertralina, trans(+) sertralina i trans(-) sertralina.

10. Postupak prema zahtevu 8 za dobijanje optički čiste (+) smese cis(+)sertralina i trans(+) sertralina ili optički obogaćene (+) smese cis(+)sertralina, cis(-)sertralina i trans (-) sertralina, naznačen time, što obuhvata reakciju jedinjenja formule I', kao što je naznačeno u zahtevu 6, sa monometilaminom, gasovitim vodonikom i katalizatorom hidrogenizacije u alkoholnom rastvaraču sa tačkom ključanja, pod reakcionim uslovima, većom od 55°C i u kojem je monometilaimin, rastvoran.

11. Postupak prema jednom od zahteva 1 ili 6, naznačen time, što se reakicja odvija na temperaturi od 50°C do 120°C i pod pritiskom od atmosferkog do 689.5 kPa (100 psi).

12. Postupak prema jednom od zahteva 1 do 11, naznačen time, što je rastvarač odabran od benzil alkohola, fenola, metanola, etanola, n-propanola, izopropanola, n-butanola i izobutanola.

13 Postupak prema jednom od zahteva 1 do 11, naznačen time, što se alkoholni rastvarač sastoji od alkanola il smese dva ili više alkanola.

14. Postupak prema zahtevu 13, naznačen time, što je alkanol odabran od primarnog, sekundarnog ili tercijarnog, pravog ili razgranatog (Ci-Cćjalkanola.

15. Postupak prema zahtevu 12 ili zahtevu 14, naznačen time, što je rastvarač odabran od metanola, izopropanola, propanola ili etanola.

16. Postupak prema zahtevu 15, naznačen time, što je rastvarač, etanol.