RS49796B - UPOTREBA SOLI 3α, 7α-DIHIDROKSI-12-KETO-5β-HOLANSKE KISELINE KAO AKTIVNE SUPSTANCE ZA IZRADU LEKOVA ZA LEČENJE DIJABETESA - Google Patents

Abstract

Upotreba soli 3α,7α-dihidroksi-12-keto-5β-holanske kiseline kao aktivne supstance za izradu lekova za lečenje dijabetesa. Prijava sadrži još 1 zahtev.

Description

Upotreba soli 3a,7a-dihidroksi-12-keto-5p-holanske kiseline kao aktivne supstance za izradu lekova za lečenje dijabetesa

Oblast tehnike na koju se pronalazak odnosi

Pronalazak spada šire u oblasti organske hernije i fakmakologije, a uže u oblast dobijanja i primene novih hipoglikemika. Prema međunarodnoj klasifikaciji patenata (MKP) oznaka je:

Tehničkiproblem

Pronalazak rešava problem snižavanja sadržaja D-glukoze u krvi sisara preko originalnog postupka upotrebe soli 3a,7a-dihidroksi-12-keto-5p-holanske kiseline kao aktivne supstance za izradu lekova za lečenje dijabetesa za različite načine aplikacije.

Stanje tehnike

Peroralna aplikacija peptidnih lekova je veoma često ograničena njihovom nestabilnošću u gastrointestinalnom traktu kao i slabom apsorpcijom iz creva (Lee.V.H.L.

and Yamamoto,A., Adv. Drug Deliverv Rev.,4, 171, 1990). Zbog toga se aplikacija peptidnih i proteinskih lekova izvodi parenteralno što često prouzrokuje bol i druge neželjene efekte, i neprijatan je za pacijenta, pogotovo kod onih koji ga svakodnevno,

jednom ili više puta prirnenjuju, (na primer dijabetičari).

Nazalna i druge aplikacije (kroz sluzokožu kao što su: bukalna, konjuktivalna,

rektalna i vaginama aplikacija) lekova iz ove grupe se ozbiljno razmatraju kao alternativa mimo parenteralne, radi prevazilaženja gore navedenih problema. Međutim, ne apsorbuju se svi tekovi, koji se inače daju parenteralno, jednako efikasno kroz sluzokožu, tako da ovaj način aplikacije zahteva upotrebu promotora apsorpcije. Kao promotori apsorpcije peptidnih i proteinskih lekova do sada su korišćene sledeće vrste jedinjenja: soli žučnih kiselina, surfaktanti, agensi koji stvaraju helate i derivati masnih kiselina.

Upotreba žučnih soli, kao i drugih surfaktanata radi poboljšanja apsorpcije peptida (uglavnom inzulina) kao i drugih lekova datira od 1932 godine (Collens,W.S. and Goldzieher,M.A., Proc.Soc.Exp.Biol.Med., 29, 756, 1932). Za soli žučnih kiselina je

poznato, da u gastrointestinalnom traktu, poboljšavaju transmembranski prolaz endogenih i

egzogenih lipida, kao i transmembranski ili paraćelijski prolaz pojedinih malih endogenih ili egzogenih polarnih molekula, na primer: vode i neorganskih elektrolita (Carey,M.C. in The Liver: Biologv and Pathobioiogv, eds. Arias,I.M.,Popper,H.,Schacter,D.,Sharritz,D. Raven, New York, 1982, p. 429), polietilen glikola (Tagesson,C. and SjodahLR., Eur.Surg.Res., 16, 274, 1984)ioksalata(Dobbins,J.W. and Binder,H.J. Gastroenterology 70, 1096, 1976). Zbog svega ovoga, kao i zbog njihovog delovanja koje je slično delovanju deterdženata na biološke membrane (Helenius,A. and Simons,K., Biochim.Biophys. Acta415, 29, 1975) soli žučnih kiselina su se pokazali kao dobri promotori nazalne absorpcije lekova i široko su istraživani u tu svrhu.

Promotorni efekat soli žučnih kiselina na nazalnu apsorpciju inzulina ispitivanje kod čoveka(Moses,A.C.,Gordon,G.S.,Carey,M.C.,Flier,J.S., Diabetes 32, 1040, 1983, Pontiroli,A.E.,Alberetto,M.,Secchi,A.,Dossi,G.,Bisi,I.,Pozza,G. Br.Med.J., 284, 303, 1982; Gordon,G.S.,Moses,A.C.,Silver,R.D.,Flier,J.S., Carey,C.M., Proc.Natl.Acad.Sci.USA 82, 7419, 1985) kao i kod laboratorijskih životinja: pacova (Hirai)S.,Yashiki,T.,Mima,H., Int..J.Pharm. 9, 165, 1981; Yamamoto,A.,Morita,T.,Hashida,M.,Sezaki,H. Int.J.Pharm. 93, 91, 1993), kunića (Duchateau,G.,Zuidema,J.,Merkus,F. Int.J.Pharm. 31,193, 1986; Duchateau,G.,ZuidernaJ.Basseleur,S., Int.J.Pharm. 39, 87, 1987; Kubo,H.,Hosoya, K,Natsume,H.,Sugibayashi,K.,Morimoto,Y. Int.J.Pharm., 103, 27, 1994).

Pored efekta soli žučnih kiselina na nazalnu apsorpciju inzulina (Hirai,S.,Yashiki,T.,Mima,H., Int.J.Pharm. 9, 165, 1981; Gordon,G.S.,Moses,A.C, Silver,R.D.,Flier,J.S., Carey,C.M, Proc.Natl.Acad.Sci.USA 82, 7419, 1985)) i humanog fibroblastnog interferona-p (Igawa,T.,Maitani,Y.,Machida,Y.,Nagai,T. Chem.Pharm.Bull. 37, 418, 1989; Maitani,Y.,Igawa,T.,Machida,Y.,Nagai,T. Drug Design and Delivery, 4, 109, 1989) kao peptidnih i proteinskih lekova ispitivanje i efekat soli žučnih kiselina na nazalnu apsorpciju antibiotika gentamicina (Duchateau,G.,Zuidema,J.,Merkus,F. Int.J.Pharm. 31,193, 1986) kao i niza model supstanci kao stoje fenol-red (Duchateau,G.,Zuidema,J.BasseIeur,S., Int.J.Pharm. 39, 87, 1987) i dekstrani obeleženi fluorescein izotiocijanatom različitih molskih masa (od 4400 do 71200)

(Yamamoto,A.,Morita,T.,Hashida,M.,Sezaki,H. Int.J.Pharm. 93, 91, 1993; Kubo,H.,Hosoya, K.,Natsume,H.,Sugibayashi,K., Morimoto,Y. Int.J.Pharm., 103, 27, 1994; Hosoya,K.,Kubo,H.,Natsume,H., Sugibayashi,K., Biol.Pharm.Bull. 17, 316, 1994).

Kao promotori nazalne apsorcije lekova, na osnovu dostupne literature, do sada su korišćene soli dezoksiholne kiseline, holne kiseline, tauroholne kiseline, glikoholne kiseline, glikodezoksiholne kiseline, taurodezoksiholne kiseline, ursodezoksiholne kiseline i henodezoksiholne kiseline. Najbolju efikasnost pri nazalnoj aplikaciji inzulina je pokazala dezoksiholna kiselina dok je pri nazalnoj aplikaciji gentamicina najbolju efikasnost pokazala holna kiselina.

Lekovi u terapiji dijabetes melitusa - antidijabetici

Dijabetes melitus (šećerna bolest), može, u zavisnosti od očuvanosti pankreasa da bude inzulin nezavistan i inzulin zavistan dijabetes melitus. Kod inzulin zavisnog dijabetes melitusa funkcija endokrinog dela pankreasa nije očuvana, tako daje pacijentu neophodno svakodnevno davati inzulin. Medjutim, osim inzulina, ovi pacijenti mogu koristiti sredstva koja smanjuju potrebe za inzulinom. Inzulin nezavistan dijabetes melitus javlja se kada je funkcija pankreasa delimično očuvana, ali količina inzulina nije dovoljna za kontrolisanje hipoglikemije. Kod ovih pacijenata koriste se oralni hipoglikemici koji raznim mehanizmima povećavaju istiskivanje postojećeg inzulina ili poboljšavaju na neki način iskorišćavanje glukoze na periferiji.

U svetu je u prometu više grupa oralnih antidijabetika:

1. derivati sulfonihireje (gliciklamid, glimidin, metaheksamid, tolazamid, tolbutamid, acetoheksamid, hlorpropamid, glibenklamid, gliburid, gliklazid, gjipizid, glikvidon, glisentid, glizolamid, glizokrepid, glibuzol, gliklopiramid);

2. derivati bigvanida: buforrnin, metformin, fenformin

3.inhibitori reduktaze aldoze: alrestatin, ponalrestat, sorbinil

4inhibitori alfa glukozidaze: akarboza

S.guar gum- biljni produkt koji se koristi kao dijetalni dodatak

(Revnolds, JEF: Martindale, the extra pharmacopoes, Denver CO, 1995).

U većini zemalja u koriste se samo pripadnici prve dve grupe (McEvov: AHFS; American hospital pharmacv assouation, 1990, PDR: Phvsician desk reference, 1996, BNF: British national formularv- British Medical Assouation, London, 1996, Varagić V: Farmakologija, Medicinska knjiga beograd 1996). Pri tome, većina pretstavnika ove dve grupe kod zdravih odraslih dobrovoljaca snižava vrednosti glukoze u krvi u odnosu na bazalne za oko 20 %. (Campbell J et al: Acad press and Royal Society of Medicine, London 1980, McEvoy: AHFS; American Hospital Pharmacy Assotiation, 1990)

Izlaganjesuštine pronalaska

Poznato je da žučne kiseline i neki njihovi derivati omogućuju prolazak inzulina kroz nosnu sluzokožu u krvotok, pri čemu dolazi do sniženja sadržaja glukoze u krvi (hipoglikemija).

Međutim, nije poznato da soli 3a,7a-dihidroksi-12-keto-5P-holanske kiseline snižavaju sadržaj glukoze u krvi to jest da deluju kao hipoglikemici.

Suština našeg pronalaska se sastoji u tome da prilikom nazalne aplikacije rastvora soli soli 3a,7a-dihidroksi-12-keto-5p-holanske kiseline, a takođe i rastvora koji sadrži smešu inzulina i soli 3a,7a-dihidroksi-12-keto-5p-holanske kiseline dolazi do sniženja sadržaja D-glukoze u krvi.

Kratakopis slika nacrta

Slika 1. Prikazuje efekat nazalne primene fiziološkog rastvora (KO), rastvora inzulina (KIN), rastvora natrijumove soli 3a,7a-dihidroksi-12-keto-5P-holanske kiseline (KZN), rastvora koji sadrži smešu inzulina i natrijumove soli 3a,7a-dihidroksi-12-keto-5<p->holanske kiseline (EIZN) kao i supkutane aplikacije inzulina (EIS) na smanjenje sadržaja glukoze u krvi pacova u toku 4 sata.

Na slici su date srednje vrednosti promene sadržaja glukoze u krvi pacova a broj životinja u grupi bio je 5. Inzulin je davan u dozi od lOU/kg kako kod nazalne tako i kod supkutane aplikacije. Maseni udeo natrijumove soli 3a,7a-dihidroksi-12-keto-5p-holanske kiseline je bio 0,8%. Sadržaj glukoze je praćen aparatom Accutrend mini, Boehringer Manhaim.

Detaljan opis pronalaska

Rastvaranjem soli 3a,7a-dihidroksi-12-keto-5P-holanske kiseline u fiziološkom rastvoru dobija se rastvor čiji se pH podesi na 7,4, dodavanjem razblaženog rastvora HC1, koncentracije 0,1 mol/dm<3>. Aplikacija ovog rasvora na sluzokožu nosa koja se može izvršiti putem šprica, kapalice ili spreja dovodi do sniženja sadržaja glukozeUkrvi gde se minimalna vrednost dostiže nakon jednog sata a zatim blago raste u toku pola sata i do isteka vremena od 4 sata zadržava tu vrednost.

Način primene pronalaska

Pronalazak bi se mogao primeniti za:

■ sniženje sadržaja glukoze u krvi kod inzulin nezavisnog dijabetesa

■ sniženje sadržaja glukoze u krvi kod početnog dijabetesa

■ sniženje sadržaja glukoze u krvi kod njenog povećanog sadržaja koje je izazvano drugim razlozima (npr. stres)

Primer 1.

Prema pronalasku, kao primer navodimo nazalnu aplikaciju rastvora natrijumove soli masenog udela 0,8% u fiziološkom rastvoru koja dovodi do sniženja sadržaja D-glukoze u krvi pacova (Slika 1).

Slika 1. Efekat nazalne primene fiziološkog rastvora (KO), rastvora inzulina (KIN), rastvora natrijumove soli 3a,7a-dihidroksi-12-keto-5p-holanske kiseline (KZN), rastvora koji sadrži smešu inzulina i natrijumove soli 3a,7a-dihidroksi-12-keto-5P-holanske kiseline (EIZN) kao i supkutane aplikacije inzulina (EIS) na smanjenje sadržaja glukoze u krvi pacova u toku 4 sata.

Radi poređenja na slici 2 je prikazana promena sadržaja glukoze u krvi pacova, praćena u toku 4 sata, kod kontrolnih pacova (nazalna aplikacija fiziološkog rastvora, KO), kod pacova gde je izvršena nazalna aplikacija rastvora inzulina (KIN), kod pacova gde je izvršena nazalna aplikacija rastvora soli derivata žučne kiseline (KZN), zatim kod pacova sa nazalnom aplikacijom smeše soli derivata žučne kiseline i inzulina (EIZN) kao i kod pacova gde je izvršena supkutana aplikacija iste doze inzulina.

Sniženje sadržaja glukoze u krvi pacova računato na bazi površina ispod krivih za promenu sadržaja glukoze u funkciji vremena dato je u tabeli 1.

Kao što se može očekivati, najveće sniženje sadržaja glukoze u krvi pacova nastaje pri subkutanoj aplikaciji inzulina dok se najmanje sniženje dobija pri nazalnoj aplikaciji rastvora inzulina. Pri nazalnoj aplikaciji smeše inzulina i natrijumove soli 3a,7a-dihidroksi-12-keto-5|3-holanske kiseline dobija se sniženje sadržaja glukoze koje iznosi 54% od sniženja koje se dobija subkutanom primenon iste doze inzulina. Prema pronalasku, posle nazalne primene rastvora natrijumove soli 3a,7a-dihidroksi-I2-keto-5|3-holanske kiseline masenog udela 0,8% dolazi do sniženja sadržaja glukoze u krvi pacova koje iznosi 36% od sniženja koje se dobija supkutanom primenom iste doze inzulina.

Ovi podaci pokazuju da se soli žučnih kiselina i njihovi derivati mogu primenjivati kao novi hipoglikemici nazalno ili nekim drugim načinom primene lekova.

Claims (2)

1. Upotreba soli 3a,7a-dihidroksi-12-keto-5(3-holanske kiseline kao aktivne supstance za izradu lekova za lečenje dijabetesa.

2 . Upotreba prema zahtevu 1, što je lek za nazalnu primenu.