RS49871B - Novi kristalni oblik omeprazola - Google Patents

Abstract

Omeprazol oblika A, naznačen time, što daje snimak difrakcije X-zraka na prahu koji pokazuje sledeće bitne d-vrednosti Oblik A Oblik A d-vrednost (A) Relativni intenzitet d-vrednost (A) Relativni intenzitet 9.5 vj 3.71 j 7.9 j 3.59 s 7.4 sl 3.48 s 7.2 vj 3.45 j 6.0 s 3.31 sl 5.6 j 3.22 j 5.2 j 3.17 : s 5.1 j 3.11 sl 4.89 sl 3.04 sl 4.64 s 3.00 sl 4.60 s 2.91 sl 4.53 sl 2.86 sl 4.49 s 2.85 sl 4.31 s 2.75 sl 4.19 sl 2.67 sl 4.15 sl 2.45 sl 3.95 sl 2.41 sl i odsustvo trake na 1364 cm-1 u Ramanovoj spektroskopiji.

Description

Oblast pronalaska

Ovaj pronalazak se odnosi na novi kristalni oblik 5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piirdinil)^5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]]sulfinil-lH-benzimidazol je poznat po generičkom imenu omeprazol i njegov nov kristalni oblik niže se spominje kao omeprazol oblika A. Dalje, ovaj pronalazak takođe se odnosi na upotrebu omeprazola oblika A za lečenje gastrointestinalnih poremećaja, farmaceutske kompozicije koje sadrže omeprazol oblika A i postupake za dobij anje omeprazola oblika A.

Stanje tehnike

Jeđinjenje 5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]]sulfinil-lH-benzimidazol, koje ima generično ime omeprazol, isto kao i njegova terapeutski prihvatljiva so, opisane su u EP 5129. Podatke X-zračenja na pojedinačnom kristalu i izvedenu molekulsku strukturu dosad jedinog poznatog kristalnog oblika omeprazola su opisali Ohishiet al. yActa Cryst

(1989), C45, 1921-1923. Ovaj objavljeni kristalni oblik omeprazola se niže pominje kao omeprazol oblika B.

Omeprazol je inhibitor protonske pumpe, tj.efikasan je u inhibiranju lučenja želudačne kiseline i korisan kao antiulcerozno sredstvo. U opštijem smislu, omeprazol može biti korišćen za lečenje bolesti u vezi sa želudačnom kiselinom kod sisara a naročito kod ljudi.

Kratak opis sltka

Slika 1 je difraktogram X-zračenja praha omeprazola oblika A.

Slika 2 je difraktogram X-zračenja praha omeprazola oblika B.

Opis pronalaska

Izneneđujuće nađeno je da supstanca omeprazol može postojati u više nego jednom kristalnom obliku. Predmet ovog pronalska da obezbedi omeprazol oblika A: Drugi predmet ovog pronalaska je da obezbedi postupak dobijanja omeprazola oblika A, suštinski oslobođenog od ostalih oblika omeprazola. Difrakcija X-zraka na prahu (XRPD) je koriŠćena kao metod razlikovanja omeprazola oblika A od drugih kristalnih ili ne-kristalnih oblika omeprazola. Dodatno, predmet ovog pronalaska da se obezbedi farmaceutska formulacija koja sadrži omeprazol oblika A.

Omeprazol oblika A je kristalni oblik koji pokazuje povoljne osobine, kao što su dobra đefinisanost, veća terrnodinamička stabilnost i manja higroskopnost nego omeprazol oblika B, naročito na sobnoj temperaturi. Omeprazol oblika A takođe pokazuje bolju hemijsku stabilnost, kao što je termo stabilnost i stabilnost na svetio, nego što je omeprazol oblika B.

Omeprazol oblika B može se pod izvesnim uslovima, kompletno ili delimično, pretvoriti u omeprazol oblika A. Omeprazol oblika A je zbog toga karakterisan većom termođinamičkom stabilnošću nego omeprazol oblika B.

Omeprazol oblika A je dalje karakterisan kao suštinski ne-higroskopan.

Omeprazol oblika A je karakterisan položajem i intenzitetom signala u difraktogramu X-zraka na prahu, kao i parametrima jedinične ćelije. Dimenzije jedinične ćelije su izračunate iz tačnih Guinier-ovih podataka. Podatci đifraktograma X-zraka na prahu isto kao i parametri jedinične ćelije za omeprazol oblika B su različiti u poređenju sa omeprazolora oblika A. Omeprazol oblika A se prema tome može se razlikovati od omeprazola B korisćenjem difrakcije X-zraka na prahu.

Omeprazol oblika A, prema ovom pronalasku, se karakteriše obezbeđivanjem difrakcione slike X-zraka na prahu kao na slici 1, pokazujući sledeće bitne d-vrednosti i intenzitete;

Signali, identifikovani sa d-vrednostima izračunatim iz Bragg-ove formule i intenzitetima, izvučeni su iz Guinier-ovog difraktograma omeprazola oblika A. Relativni intenziteti su manje pouzdani i umesto numeričkih vrednosti korišćene su sledeće definicije;

♦Relativni intenzitet je izveden iz difraktograma merenog pomoću fiksiranih proreza.

Omeprazol oblika A prema ovom pronalasku je dalje karakterisan parametrima triklinične jedinične ćelije;

a=10.410(4)A

b=l 0.468(3) A

c=9.729(4) A

a=ll 1.51(3)°

p=l 16.78(3)°

y=90.77(3)<0>

Omeprazol oblika A takođe može biti karakterisan Raman-ovom spektroskopijom, gde omeprazol oblika A je karakterisan odsustvom trake na 1364 cm"<1>, koja je primećena kod omeprazola oblika B i odnosom relativnih intenziteta traka 842 i 836 cm"<1>. Odnos (intenzitet trake 842 cm"<5>/ intenzitet trake 836 cm"<1>) je <1 za omeprazol oblika A, dok je odnos >1 za omeprazol oblika B.

Prema pronalasku dalje je obezbeđen postupak za dobijanje omeprazola oblika A.

Omeprazol oblika A je dobijen posle spore kristalizacije i omeprazol oblika B je dobijen pomoću brze kristalizacije. Omeprazol oblika A može biti pripremljen reakcijom kristalizacije ili rekristalizcije omeprazola bilo kog oblika, ili smeše bilo kog oblika, u odgovarajućem rastvaraču, kao što je na primer metanol, na sobnoj temperaturi okoline i u produženom vremenskom periodu. Primeri produženog vremenskog perioda uključuju, ali nisu ograničeni na nekoliko sati, kao što su 2 sata, pa do nekoliko nedelja. Pogodni rastvarači su alkil alkoholi i naročito niži alkohol koji sadrži 1-4 ugljenikovih atoma.

Omeprazol oblika A mogu takođe biti pripremljeni suspendovanjem omeprazola bilo kog oblika, ili smeša bilo kojih oblika, u odgovarajućem rastvaraču na sobnoj temperaturi okoline i u produženom vremenskom periodu. Primeri odgovarajućeg rastvarača uključuju, ali nisu ograničeni na metanol, etanol, aceton, etil acetat, metil terc.butil etar, toluen ili bilo koja njihova smeša. Primeri produženih vremenskih perioda uključuju, ali nisu ograničeni na, nekoliko sati, kao što je 2 sata, pa do nekoliko nedelja.

Omeprazol oblika A dobijen prema ovom pronalasku je suštinski slobodan od ostalih kristalnih i ne kristalnih oblika omeprazola, kao što je omeprazol oblika B. Suštinski slobodan oblik od ostalih oblika omeprazola treba razumeti da znači da omeprazol oblika A sadrži manje od 10 %, poželjno manje od 5% bilo kog oblika omeprazola, na pr. omeprazola oblika B.

Omeprazol oblika A u smeši sa ostalim Čvrstim oblikom/oblicima omeprazola, na pr. omeprazolom oblika B, takođe prikazuje korisne osobine, kao što su veća hemijska stabilnost nego čistog omeprazola oblika B. Smeše koje sadrže izvesnu količinu omeprazola oblika A u odnosu na težinu, su takođe hemijski stabilnije nego ostale smeše koje sadrže manju količinu omeprazola oblika A u odnosu na težinu. Ove smeše koje sadrže omeprazol oblika A mogu biti pripremljene, na primer, mešanjem omeprazola oblika A pripremljenog prema ovom pronalasku sa ostalnim čvrstim oblicima omeprazola, kao što je oblik B, dobijen prema stanju tehnike.

Ovaj pronalazak se takođe odnosi na smešu omeprazola oblika A sa drugim čvrstim oblicima omeprazola. Takve smeše poželjno sadrže više od 50% težinskih omeprazola oblika A. Druga izvođenja obuhvataju na primer smeše koje sadrže ustanovljenu količinu omeprazola oblika A koja je 1%, 2%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98% ili 99% omeprazola oblika A u odnosu na težinu.

Primeri ostalih čvrstih oblika omeprazola uključuju, ali nisu ograničeni na, omeprazol oblika B, amorfne oblike i ostale polimorfe.

Količina omeprazola oblika A koja se može detektovati je količina koja može biti detektovana korišćenjenjem uobičajenih tehnika, kao što je FT-ER, Raman-ova spektroskopija, XRPD i slično.

Izražena hemijska stabilnost uključuje, ali mje ograničena na termo stabilnost i stabilnost na svetio.

Jedinjenje prema pronalasku, tj. omeprazol oblika A, pripremljen prema ovom pronalasku je analiziran, karakterisan i razlikovan od omeprazola oblika B pomoću difrakcije X-zraka na prahu, poznatoj tehniciper se.Druga pogodna tehnika za analizu, karakterizaciju i razlikovanje omeprazola oblik A od omeprazola oblika B je Raman-ova spektroskopija.

Omeprazol oblika A je efikasan kao inhibitor sekrecije želudačne kiseline, i korisan kao antiulcerno sredstvo. U opštijem smislu, može biti korišćen za lečenje stanja u vezi sa želudačnom kiselinom kod sisara naročito kod ljudi, na pr. uključujući reiiuksni ezofagitis, gastritis, duodenitis, čir na želudcu i čir na dvanaestopalačnom crevu. Dalje, može biti korišćen za tretman drugih gastrointerstinalnih poremećaja gde je poželjno dejstvo inhibitora želudačne kiseline, na primer kod pacijenata na NSAID terapijom, kod pacijenata sa ne ulcernom dispepsiom, kod pacijenata sa simptomima bolesti gastro-ezofagenalnog refluksa i pacijenata sa gastrinomijom. Jedinjenje prema pronalasku može takođe biti korišćeno kod pacijenata na intenzivnoj nezi, kod pacijenata sa akutnim gornjim gastrointerstinalnim krvarenjem, pre i postoperativno da bi se sprečila aspiracija želudačne kiseline i tretiranje stresne uiceracije. Dalje, jedinjenje prema pronalasku može biti korisno u lečenju psorijaze kao i lečenju Helikobaktriskih infekcija i bolesti sličnih njima. Jedinjenja prema pronalasku mogu se takođe koristiti za lečenje inflamatornih stanja kod sisara, uključujući čoveka.

Bilo koji pogodan način uzimanja može se uključiti za obezbeđivanje pacijenta sa efektivnom dozom omeprazola oblika A prema pronalsku. Na primer, peroralna ili parenteralna formulacija i slično mogu se koristiti. Oblici doziranja uključuju kapsule, tablete, disperzije, suspenzije i slično, na pr. entero prevučene kapsule i/ili tablete, tablete i/ili kapsule koje sadrže prevučene pelete omeprazola. U svim oblicima doziranja omeprazol oblika A može biti mešan sa drugim pogodnim sastojcima.

Prema pronalasku dalje je obezbeđena farmaceutska kompozicija koja sadrži omeprazol oblika A, kao aktivni sastojak, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačima, razblaživacima ili ekscipijentima i opciono drugim terapeutskim sastojcima. Kompozicije koje sadrže druge terapeutske sastojke su od naročitog interesa u tretiranju Helicobakterijskih infekcija. Pronalazak takođe obezbeđuje upotrebu omeprazola oblika A u proizvodnji leka za upotrebu u lečenju stanja u vezi sa želudačnom kiselinom i metoda za lečenje stanja u vezi sa želudačnom kiselinom koji obuhvata davanje subjektu koji pati od pomenutog stanja terapeutski efektivne količine omeprazola oblika A.

Kompozicije prema pronalasku uključuju kompozicije pogodne za peroralnu ili parenteralnu upotrebu. Kompozicije mogu biti pogodno uobličene kao jedinični dozni oblici i pripremljeni bilo kojom poznatom metodom poznatom u tehnici ili farmaciji.

U izvođenju pronalaska, najpogodniji put za uzimanje isto kao i veličina terapeutske doze omeprazola oblika A u svakom datom slučaju će zavisiti od prirode i ozbiljnosti bolesti koja se leči. Doza i učestalost doza, mogu takođe varirati prema godinama, telesnoj težini i reakciji pojedinačnog pacijenta. Specijalni zahtevi mogu biti potrebni za pacijente koji imaju Zollinger-Ellison-ov sindrom, kao što je potreba za višim dozama nego kod prosečnih pacijenata. Deca i pacijenti sa bolestima jetre isto kao i pacijenti koji su pod dugotrajnim lečenjem će generalno imati koristi od doza koje su nešto niže nego prosečne. Prema tome, u nekim stanjima može biti neophodno da se koriste doze izvan dole navedenog opsega. Takve više ili niže doze su u okviru obima ovog pronalaska.

Generalno, pogodni oralni oblik doziranja može pokrivati obim doza od 5 mg do 250 mg ukupne dnevne doze, uzimanjem kao jedne doze ili jednako podeljenih doza. Poželjni opseg doza je od 10 mg do 80 mg.

Jedinjenje prema pronalasku može se kombinovati kao aktivna komponenta u intimnim smešama sa farmaceutskim nosačima prema uobičajenim tehnikama, kao što je opisana oralna formulacija u WO 96/01623 i EP 247 983, pronalasci koji su ovde u celini obuhvaćeni referencom.

Kombinovane terapije koje sadrže omeprazol oblika A i druge aktivne sastojke u odvojenim oblicima doziranja ili u jednom stalnom obliku doziranja, mogu se takođe koristiti. Primeri ovih aktivnih sastojaka uključuju anti-bakterijska jedinjenja, ne-steroidna anti-inflamatorna sredstva, antacidna sredstva, alginate i prokinetička sredstva.

Primeri koji slede će dalje ilustrovati dobijanje jedinjenja prema pronalasku, tj. omeprazol oblika A, ali nemaju nameru da ograniče obim pronalaska kao što je ovde gore definisano ili dole u patentnim zahtevima.

Primeri

Primer 1

Dobijanje omeprazola oblika A

Omeprazol (55.8 g) je dodat na sobnoj temperaturi u metanol (348 ml) koji sadrži amonijak (1.3 ml; 25%). Posle je suspenzija mešana u mraku približno 45 sati i zatim filtrirana. Filtrat je sušen 28 sati na 30°C pod sniženim pritiskom (<5 mbar). Prinos: 43.9 g.

Primer 2

Dobijanje omeprazola oblika B

Omeprazol (50g) je dodat u metanol (750 ml) koji sadrži amonijak (0.7 ml; 25%) na 50°C. Rastvor je posle filtriran i ohlađen u toku 20 minuta do približno 0°C. Formirani kristali su filtrirani i isprani sa metanolom hladnim kao led i zatim osušeni. Filtrat je osušen u toku 24 sata na 40°C pod sniženim pritiskom (<5 mbar). Prinos: 39 g.

Primer 3

Karakterizacija omeprazola oblika A i omeprazola oblika B koriščenjenjem

difrakcije X- zraka na prahu

Analiza difrakcije X-zraka je izvedena prema standardnim metodama koje mogu biti nađene u na pr. Bunn, C. W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; ili Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York. Parametri jedinične ćelije omeprazola oblika A i B izračunati su iz Guinier-ovog difraktograma X-zraka na prahu koristeći program "TREOR" Werner, P. E., Eriksson, L. and Westdahl, M, J. Appl. Crystallogr. 18 (1985) 367-370. Činjenica da položaj svih signala na difraktogrmu omeprazola oblika A i oblika B mogu biti izračunati korišćenjenjem odgovarajućih parametara jedinične ćelije, dokazuje da su tačne jedinične ćelije i da su difraktogrami indikativni za čiste oblike. Difraktogram omeprazola oblika A, pripremljen prema Primeru 1 u ovoj prijavi, prikazan je na Slici 1 i difraktogram omeprazola oblika B, pripremljen prema Primeru 2 u ovoj prijavi je prikazan na Slici 2.

Signali, identifikovani sa đ-vrednostima izračunati iz Bragg-ove formule i intenziteta, su izdvojene iz difraktograma omeprazola oblika A i oblika B, i dati su u Tabeli 1. U ovoj tabeli parametri jedinične ćelije za omeprazol oblika A i B su takođe dati. Relativni intenziteti su manje pouzdani i umesto numeričkih vređnosti koriste se sledeće definicije;

Neki dodatni slabi ili veoma slabi signali nađeni u difrakrogramu su izostavljeni iz tabele 1.

Trikliničke jedinične ćelije su:

Claims (12)

1. Omeprazol oblika A,naznačen time,što daje snimak difrakcije X- zraka na prahu koji pokazuje sledeće bitne d-vrednosti i odsustvo trake na 1364 cm"<1>u Ramanovoj spektroskopiji.

2. Omeprazol oblika A prema patentnom zahtevu1, naznačen time,Što ima trikliničnu jediničnu ćeliju sa parametrima a—l0.410(4) A, b=10.468(3) A, c=9.729(4) A; o=111.51(3)°, 0=1 16.78(3)°,7=90.77(3)°.

3. Kompozicija omeprazola,naznačena time,što sadrži više od 80% težinskih omeprazola oblika A defmisanog prema zahtevu 1.

4. Kompozicija omeprazola prema zahtevu 3,naznačena timešto sadrži 90% težinskih omeprazola oblika A.

5. Kompozicija omeprazola prema zahtevu 3,naznačena timešto sadrži 95% težinskih omeprazola oblika A.

6. Kompozicija omeprazola prema zahtevu 3,naznačena timešto sadrži 98% težinskih omeprazola oblika A.

7. Kompozicija omeprazola prema zahtevu 3,naznačena timešto sadrži 99% težinskih omeprazola oblika A.

8. Postupak dobijanja omeprazola oblika A defmisanog prema bilo kom od zahteva 1 ili 2,naznačn time,što obuhvata a) rastvaranje ili suspendovanje omeprazola bilo kog oblika, ili smeše bilo kog oblika, u pogodnom rastvaraču na 15-25 °C; b) omogućavanje rastvoru da kristališe u toku 2 sata i c) izolovanje tako dobijenog omeprazola oblika A.

9. Postupak prema zahtevu 8, naznačen time, što je rastvarač korišćen u stupnju a) izabran iz grupe koju čine metanol, etanol, aceton, etil acetat, metil terc. butil etar, toluen ili bilo koja njihova smeša.

10. Postupak prema bilo kom od zahteva 8-9,naznačen time,što stupanj b) je izvođen korišćenjem omeprazola oblika A da bi se izazvala kristalizacija.

11. Farmaceutska formulacija koja sadrži omeprazol oblika A definisan prema bilo kom od zahteva 1-7 u smeši sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima.

12.Upotreba omeprazola oblika A definisanog prema bilo kom od zahteva 1-7, kao aktivnog sastojka u proizvodnji leka za upotrebu u lečenju gastromtestinalnih poremećaja.