RS49906B - Benzociklohepteni, postupak za njihovo dobijanje, farmaceutski preparati koji ove sadrže kao i njihova primena za izradu lekova - Google Patents

Benzociklohepteni, postupak za njihovo dobijanje, farmaceutski preparati koji ove sadrže kao i njihova primena za izradu lekova

Info

Publication number
RS49906B
RS49906B YUP-33/01A YU3301A RS49906B RS 49906 B RS49906 B RS 49906B YU 3301 A YU3301 A YU 3301A RS 49906 B RS49906 B RS 49906B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
phenyl
benzocyclohepten
dihydro
pentyloxy
methyl
Prior art date
Application number
YUP-33/01A
Other languages
English (en)
Inventor
Rolf Bohlmann
Jorg KROLL
Hermann KÜNZER
Karl-Heinrich FRITZEMEIER
Christa HEGELE-HARTUNG
Rudolf KNAUTHE
Monika LESSL
Rosemarie Lichtner
Yukishige Nishino
Karsten PARCZYK
Martin Schneider
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Aktiengesellschaft, filed Critical Schering Aktiengesellschaft,
Publication of YU3301A publication Critical patent/YU3301A/sh
Publication of RS49906B publication Critical patent/RS49906B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/14—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/20—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/18—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/12—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/28—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C07D213/34—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/18—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/12—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na benzocikloheptene opšte formule I
u kojoj stoji
R I i • R" ^ nezavisno jedan od grugog za atom vođonika, hidroksi grupu,
u datom slučaju supstituisanu C'-C^-alkoksi grupu, u datom slučaju supstituisanu C'-C^-alkanoiloksi grupu ili u datom slučaju supstituisanu C'-C,<:>->aroiloksi grupu, kao i
SK za bočni lanac -A-B-Z,
pri čemu je
A direktna veza ili atom kiseonika,
B ravnolančasta ili račvasta, u datom slučaju supstituisana alkilen, alkenilen ili alkinil grupa sa do 10 ugljenikovih atoma,
* 7 6** ■
Z je grupa -D-SOx-E-G, amino grupa -NR R ili supstituent G,
u kojoj znači
D direktnu vezu ili grupu -NR<3>(R<4->), R<3>ravnolančastu ili račvastu alkil, alkenil ili alkinil grupu sa do 10 ugljenikovih atoma kao i R<4>ravnolančastu ili račvastu, u datom slučaju supstituisanu alkilen, alkenilen ili alkinil grupu sa đo 10 ugljenikovih artoma, pri čemu atom azota takodje može da bude ugradjen u 4 - 7-člani prstenasti sistem,
x 0, 1 ili 2,
E ravnolančastu ili račvastu, u datom slučaju supstituisanu alkilen, alkenilen ili alkinilen grupu sa do 10 ugljenikovih atoma,
G delimično ili potpuno fluorovanu, ravnolančastu ili račvastu alkil grupu sa do 5 ugljenikovih atoma, u datom slučaju supstituisani aril ili heteroaril ostatak, karbamoil ostatak -C(O)-NR<5>R<6>sa R<5>i R<6>u značenju R<7>i R<8>, halogeni atom ili atom vodonika, R 7 i R ft nezavisno jedan od drugog atom vođonika, ravnolančasti ili račvasti, u datom slučaju delimično fluorovan alkil, alkenil ili alkinil ostatak sa do 14 ugljenikovih atoma, koji može da bude prekinut sa do tri heteroatoma -O- i -S- i grupacijama -NR9-, u kojima jeR<9>atom vodonika ili C'-C<3->alkil ostatak, u datom slučaju jedno ili dvostruko supstituisani aril ili heteroaril ostatak, u datom slučaju jedno ili dvostruko supstituisani C3-C<!0->cikloalkil ostatak, u datom slučaju jedno ili dvostruko supstituisani C<4->C<15->cikloalkil ostatak, u datom slučaju jedno ili dvostruko supstituisani C -C -aralkil ostatak, u datom slučaju jedno ili dvostruko supstituisan heteroaril-C,-C8-alkil ostatak ili u datom slučaju aminoalkil ostatak, bifenilen ostatak ili ostatak formule -C(0)R<10>, u kojoj R<10>može da ima za R<7>odn.R<8>prethodno navedena značenja,
R 7 i R 8 sa atomom azota, na koji su vezani, grade zasićeni ili nezasićeni heterocikl sa 5 ili 6 članova lanca, koji u datom slučaju sadrži jedan ili dva dalja heteroatoma, koji su odabrani od azota, kiseonika i sumpora i u datom slučaju je supstituisan,
i u -A-B-Z, kada A stoji za atom kiseonika i Z za G, G ne moše da bude atom vodonika ili halogeni atom,
ili kada A stoji za atom kiseonika i Z za amino grupu -NR<7>R<8>koj• oj * R 7 i * R 8 svakad znače metil grupu ili zajedno sa atomom kiseonika grade pirolidinski prsten, B ima najmanje 3 ugljenikova atoma.
Kao C|-Cio-alkoksi grupa Rjodn. R2dolazi u obzir na primer metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, tert.-butoksi, pentoksi, izopentoksi, neopentoksi, heptiloksi, heksiloksi ili deciloksi grupa.
R<1>i R<2>alkanoil grupe koje se sadrže u formuli I treba da sadrže uvek 1 do 20 ugljenikovih atoma, pri čemu se pretpostavljaju formil, acetil, propionil i izopropionil grupe.
Acil ostaci R i R"su u prvom redu benzoati kao i u fenilnom ostatku supstituisani benzoati: ali ovo mogu da budu takodje i drugi aroil kao i heteroaroil ostaci koji su izvedeni iz dole niže objašnjenih aril ostataka.
Za B dolazi u obzir u prvomn redu ravnolančasta alkilen grupa sa 1 do 6 ugljenikovih atoma.
Kao alkil grupe R\ R<7>i R<8>treba razmatrati ravnolančaste ili račvaste alkil grupe sa do 10 ugljenikovih atoma, kao na primer metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, tert.-butil, pentil, izopentil, neopentil, heptil, heksil, decil.
Ove mogu da imaju do 3 nezasićenja (dvogube i/ili trogube veze).
3 7*8 • * •
Alkil grupe R\ R' i R° mogu da budu delimično ili potpuno fluorisane ili supstituisane.
Kao delimično ili potpuno fluorisanu ravnolančastu ili račvastu C'-C10-alkil grupu treba navesti trifluormetil, pentafluoretil, 2,2,2-trifluoretil, 4,4,4-trifluorbutil, 3,3,4,4-pentafIuorbutil, 4,4,5,5,5-pentafluorpentil ili nonafluorbutil grupu. Ove mogu takodje da imaju do 3 nezasićenja (dvogube i/ili trogube veze).
Kod C 1 -C 3 -alki* l ostatka koji stoji za R 3 radi se o metil, etil, propil ili izopropil ostatku: pretpostavlja se metil ostatak.
Za aril ostatak R 7 odn. R 8 i G i aril ostatak unutar arilalkil ostatka R 7 odn. R<8>mogu da stoje sledeći, u datom slučaju jedno ili višestruko supstituisani ostaci: monocikličan karbociklični ostatak, na primer tienil, furil, pirolil, imidazolil, pirazolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, tiazolil, oksazolil, furazanil, pirolinil, imidazolinil, pirazolinil, tiazolinil, tiazolil, tetrazolil ostatak, to jest svi mogući izomeri što se tiče položaja heteroatoma kao i mesta vezivanja za atom sumpora u bočnom lancu: kondenzovani karbociklični ostatak, na promer naftil ili fenantrenil ostatak, konđenzovani ostatak, koji je sastavljen od karbocikličnih ili heterocikličnih ostataka, na primer benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benzotiazolil, nafto[2,3-b] tienil, tiantrenil,izobenzofuranil, kromenil, ksantenil, fenoksantiinil, indolizinil, izoindolil, 3H-indoliI, indolil, inazolil, purinil, kinolizinil, izokinolil, kinolil, ftalazinil, naftilhiridinil, kinoksalinil, kinazolinil, cinolinila, pteridinil, karbazolil, a-karbolinil, akridinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksazinil, indolinil, izoindolinil, imidazopiridil, imidazopirimidinil ili kondenzovani poliheterociklični sistem, na primer furo[2,3-b]pirol ili tieno[2,3-b]furan.
Kao supstituenti na ostacima B, G, R<3>,R4,R5,R6,R7, R8 i R<10>kao i R<3>zajedno sa R<4>dolaze u obzir sledeći supstituenti, pri Čemu ostaci sa ovim supstituentima mogu da budu supstituisani jednostruko ili višestruko, identično ili različito. Halogeni atomi: fluor, hlor, brom, jod: Amino, mono(Cj.g-alki 1) ili di(C|.8-alkil)amino, pri čemu su obe alkil grupe identične ili različite, naročito metilamino ili etilamino,
dimetilamino.dietilamino ili metiletilamino: di(aralkil)amino pri čemu su obe aralkil grupe identične ili različite:
hidroksilne grupe:
slobodne, esterifikovane ili u obliku soli prisutnih karboksilnih grupa: esterifikovane sa karboksikarbonil grupom, na primer metoksikarbonil ili etoksikarbonil: kao so na primer u obliku natrijumove ili kalijumove soli:: alkil grupe sa 1 do 8 ugljenikovih atoma, kao na primer, metil, etil, n- ili izo-prolil, n-, izo- ili tert.-butil grupa, u datom slučaju supstituisana sa jednim ili više halogenih atoma,na primer sa fluorom kao trifluormetil ili pentafluoretil grupa:
okso, azido, cijano, nitro ili formil grupe:
acil grupe kao acetil, propionil, butiril, benzoil:
aciloksigrupe kao acetoksi, ostaci formule -0-CO-(CH2)n-COOH sa n=l do 5: C'-C<4->alkoksi grupe kao na primer metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi: alkiltio grupe, na primer metiltio, etiltio, propiltio, izopropiltio, butiltio, sve u datom slučaju fluorovane:
karbamoil grupe:
alkenil grupe, na primer vinil, propenil:
alkinil grupe, na primer etinil, propinil:
C6-C|2-aril grupe kao fenil, furil, tienil, koje opet mogu da budu jedno do trostruko suspstituisane.
Kao cikloalkii grupa za supstituente R7 i R8 dolaze u obzir supstituisani i nesupstituisani ostaci sa 3 do 10 ugljenikovih atoma, pre svega ciklopropil i ciklopentil grupa i kao acilcikloalkil grupu treba navesti metilciklopropil i metilciklopentil grupu.
C7-C2o-aralkil ostaci u R i R mogu u prstenu da sadrže do 14 C-atoma, prvenstveno 6 do 10 i u alkilnom lancu 1 do 8, prvenstveno 1 do 4 C-atoma. Heteroaril-C'-C<8->alkil ostatak u R<7>i R<8>ima kao heteroaril ostatak jedan od već pomenutih heteroaril ostataka: alkilni lanac raspolaže sa preko 1 do 8, prvenstveno 1 do 4 C-atoma.
Kao aralkil ostaci dolaze u obzir na primer benzil, feniletil, naftilmetil, naftiletil i kao heteroaril-alkil, ostatak furilmetil, tieniletil, piriđilpropil.
Prstenovi mogu da budu jednostruko ili višestruko supstituisani.
Kada R 7 i R 8 sa atomom azota, na koji su vezani, grade zasićeni ili nezasićeni heterocikl sa 5 ili 6 lančastih članova, koji u datom slučaju sadrži jedan ili još
dva hetero atoma, koji su odabrani od azota, kiseonika ili sumpora, ovo je naročito pirolidin, piperidin, morfolin ili piperazin prsten.
Kao supstituenti za aril, heteroaril, aralkil i heteroarilalkil ostatak neka budu navedeni naročito trifluormetil, pentafluoretil, trifluormetiltio, metoksi, etoksi, nitro, cijano, halogen (fluor, hlor, brom, jod), hidroksi, amino, mono(C].8-alkil) ili di(d.8-alkil)amino, pri čemu su obe alkil grupe identične ili različite, di(aralkil)amino, pri čemu su obe aralkil grupe identične ili različite, ili 1-metoksiacetilamino ostatak.
Atom sumpora u bočnom lancu može da bude prisutan kao jednostavni sumporni most (sulfid), kao sulfon ili sulfoksid.
Slobodne hidroksi grupe ujedinjenjima opšte formule I mogu funkcionalno da se izmene, na primer eterifikovanjem ili esterifikovanjem: ipak se pretpostavljaju slobodne hidroksi grupe.
Kao etarski i acil ostaci (zaštitne grupe) dolaze u obzir stručnjaku poznati ostaci kao na pr. metoksimetil, metoksietil, etoksietil,tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, trimetilsilil. trietilsilil, tert.-butilmetilsilil, tert-butildifenilsilil, tribenzilsilil, triizopropilsilil, metil, tert.-butil, benzil, para-nitrobenzil, para-metoksibenzil, formil, acetil, propionil, izopropionil, butiril, pivalil, benzoil ostatak. Pregled se nalazi na pr. u "Protective Groups in Organic Svnthesis" Theodora W. Green, John Wiley and Sons.
Kao specifični bočni lanci, u kojima A stoji za atom kiseonika, neka budu navedeni
-0-(CH2)5S(CH2)3C2F5
-0-(CH2)5SO(CH2)3C2F
-0-(CH2)5S02(CH2)3C2F -0-(CH2)rN(CH3)-(CH2)3-S-(CH2)3C2F5 -0-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)3-SO-(CH2)3C2F5-O(CH2)5-S(CH2)-C(0)N(CH3HCH2)3CH3 -0-(CH2)5-SO(CH2)-C(0)N(CH3)-(CH2)3CH3-0-(CH2)2-NH(CH2)OH -0-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2-SO(CH2)-C(0)N(CH3)-(CH2)3CH3-0-(CH2)rN(CH3)-(CH2)rS02(CH2)-C(0)N(CH3)-(CH2)3CH3-0-(CH2)6-S(CH2)-C(0)N(CH3)-(CH2)3CH3-0-(CH2)6-SO(CH2)-C(0)N(CH3)-(CH2)3CH3
-OCH3
-0-(CH2)5-F
-0-(CH2)4F
-0-(CH2)3F
-0-(CH2)2F
-0-(CH2)5-Cl
-0-(CH2)4-Cl
-0-(CH2)3-Cl2
-0-(CH2)2-Cl3
-0-(CH2)6-S(CH2)3C2F5-0-(CH2)6-SO(CH2)3C2F5-0-(CH2)6-SO(CH2)-2-piriđil -0-(CH2)5-SO(CH2)-2-piridil -0-(CH2)5-S(CH2)2C3F7-0-(CH2)2-l-pirolidinil -0-(CH2)4-S(CH2)3C2F5-0-(CH2)4-SO(CH2)3C2F5-0-(CH2)4-S02(CH2)3C2F5-0-(CH2)4-S(CH2)-2-piridil -0-(CH2)4-SO(CH2)-2-piridil -0-(CH2)5-S(CH2)-2-piridil -0-(CH2)5-SO(CH2)-2-piridil -0-(CH2)6-S(CH2)-2-piridil -0-(CH2)6-SO(CH2)-2-piridil -0-(CH2)5-S(CH2)-2-furil -0-(CH2)5-SO(CH2)-2-furil -0-(CH2)5-S02(CH2)-2-furil -0-(CH2)5-S(CH2)-2-tienil -0-(CH2)5-SO(CH2)-2-tienil -0-(CH2)5-S(CH2)4-F -0-(CH2)5-SO(CH2)4-F -0-(CH2)5-S(CH2)3-CF3-0-(CH2)5-SO(CH2)3-CF3-0-(CH2)5-N(CH3)-(CH2)3-C2F5-0-(CH2)5-S(CH2)-fenil -0-(CH2)5-SO(CH2)-2-fenil -0-(CH2)5-S(CH2)-p-tolil -0-(CH2)5-SO(CH2)-p-tolil -0-(CH2)5-S(CH2)-p-CF3-fenil -0-(CH2)5-SO(CH2)-p-CF3-fenil -0-(CH2)5S-fenil -0-(CH2)5SO-fenil -0(CH2)5S-(p-tolil) -0-(CH2)5SO-(p-tolil) -0-(CH2)5S-(p-CF3-fenil) -0-(CH2)5SO-(p-CF3-fenil).
-0-(CH2)2-N(CH3)2
Kao bočni lanci, u kojim A stoji za direktnu vezu, dolaze u obzir na primer
(DE 1 98 06 357.1)
KCH2)5N(CH3)<CH2)3C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C2F5-(CH2)5N(CH3)(CH2)7C2F5-(CH2)5N(CH3)(CHa)8C2F5<CH2)6N(CH3)(CH2)6C2F5-(CH2)6N(CH3)(CH2)7C2F5-(CH2)6N(CH3XCH2)8F5 -(CH2)5N(CH3)(CH2)2C4F9-(CH?N(CH3)(CH,)3C?,3 -(CH2)5N(CH3)(CH2)3C8F17-(CH2)5N(CH3XCH2)6C4F9 -(CH2)5N(CH3)(CH2)6C6F13-(CH2)5N(CH3KCH2)6C8Fi7 -<CH2)5N(CH3)H -(CH2)5N(CH3)(CH2)9H -(CH2)5-l-pirolidinil -(CH2)9S(CH2)3C2F5-(CH2)9SO(CH2)3C2F3-(CH2)9S02(CH2)3C2F5Šire dolaze u obzir bočni lance opšte formule
pri čemu je
a 4, 5 ili 6,
b 0, 1 ili 2
c 0, 1 ili 2,
R<5>atom vodonika ili d-5-alkil grupa,
R i R uvek atom vodonika, ili
R i R zajedno alkilen grupa —(CH2)d— sa d = 2, 3,4 ili 5
i R atom vodonika ili
R<5>i R<7>zajedno alkilen grupa —(CH2)e— sa e = 2, 3 ili 4
i R<6>atom vodonika, i
Uje nesupstituisani ili jedno do pet puta fluorovani etil ostatak, ili je terminalni supstituent -(CH2)3-U u bočnom lancu zamenjen u datom slučaju supstituisanim aril ili heteroaril ostatkom, koji je direktno ili preko mono, di ili trimetilen grupe vezan na atom sumpora,
i od ovih opet naročito bočni lanci -(CH2)5N(CH3)(CH2)3S(CH2)3C2F5i
-(CH2)5N(R<5>)(CHR<6>)CH2S(CH2)3C2F5saR<5>+R<6>= -(CH2)3-.
U smislu datog pronalaska jedinjenja koja se pretpostavljaju su
(4,4,5,5,5-pentafluorpentil)-{5-[4-(6-fenil-8,9-dihidro-7'H-benzociklohepten-5-il)-fenoksi]-pentil}-sulfid
(4,4,5,5,5-pentafluorpentil)-{5-[4-(6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-5-il)-fenoksi]-pentil}-sulfoksid
metil-[3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentiltio)-propil]-{2-[4-(6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-5-il)-fenoksi]-etil}-amin
metil-[3-(4,4,5,5,5-pehtafluoipentilsulfinil)-propil]-{2-[4-(6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-5-il)-fenoksi]-etil}-amin
S-{2-[4-(6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-5-il)-fenoksi]-penti tioacetat
N-butil-N-metil-2-{5-[4-(6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-5-il)^fenoksi]-pentiltio}-acetaamid
N-butil-N-metil-2-{5-[4-(6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-5-il)-fenoksi] -pentansul finil} -acetamid
5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentiltio)-pentiloksi}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol
5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfinil)-pentiloksi}-6-fenil-8,9-đihidro-7H-benzocikiohepten-2-ol
5-[4-(2-metil-[3-(4,4,5,5,5-pentalfuor-pentansulfmil)-propil]-amin etoksi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol
5-[4-(2-metil-[3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentiltio)-propil]-amino-etok^ fenil]-6-feriil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepteii-2-ol
N-butii-N-metil-2-{5-[4-(2-hidroksi-6-fenil-8,9-đihidro-7H-benzociklohepten-5-ii)-fenoksi]-pentiltio}-acetairiid
5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfonil)-peritiloksi]-fenil}-6-feriil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol
N-butil-N-metil-2-{5-[4-(2-hidroksi-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-5-il)-fenoksi]-pentansulifnil} -acetamid
N-butil-2-[2-({2-[4-(2-hidroksi-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-5-il)-fenoksi]-etil}-metil-mTiino)-etansuIflriil]-N-metil-acetamid
N-butil-2-[2-({2-[4-(2-hidroksi-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzocikiohepten-5-il)-fenoksi]-etil}-metil-amino)-etansulfonii]-N-metil-acetamid
6-(4-hidroksi-fcnil)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfonil)-pentiloksi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol
N-butil-N-metil-2-{6-[4-(2-hidroksi-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-5-il)-fenoksi]-heksansulfinil}-N-metil -acetamid
N-butil-2- {6-[4-(2-hidroksi-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-5-il)-fenoksi]-heksiltio}-N-metil -acetamid
6-(4-hidroksi-fenil)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluorpentiltio)-pentiloksi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol
6-(4-hidroksi-fenil)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluoipentan-sufinil)-pentiloksi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol
5- {4-[4-(4,4,5,5,5-pentafluor-feniltio)-butiloksi]-fenil}-6-fenil}-8,9^ dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol
6- fenil-5-{4-[4-(piridin-2-ilmetiltio)-butiloksi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol
6-fenil-5-{4-[5-(piridin-2-ilmetiltio)-pentiloksi]-feriil}-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol
6-fenilT5-{4-[6-(piridin-2-ilmetiltio)-pentiloksi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol
5 - {4- [4-(4,4,5,5,5 -pentafluor-pentasulfmil)-butiloksi] -fenil} -6-fenil} - 8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol
6-fenil-5-{4-[4-(piridin-2-ilmetansulfinil)-butiloksi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol
5-{4-[6-(4,4,5J5,5-pentafiuor-feniltio)-heksiloksi]-fenil}-6-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol
5- {4-[6-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfmil)-heksiloksi]-fenil}-6-fem 8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol
6- fenil-5-{4-[6-(piridin-2-ilmetan^^ 7H-benzociklohepten-2-ol
6-fenil-5-{4-[5-(piridin-2-ilmetansulfinil)-pentiloksi]-fenil}-8,9-dih 7H-benzociklohepten-2-ol
5- {4-[5-(mran -2-ilmetmetiltio)-pentiloksi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol
6- fenil-5-{4-[5-(tien -2-ilmetrnetiltio)-pentiloksi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol
5-{4-[5-(furan -2-ilmetansulfmil)-pentiloksi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol
5- {4-[5-(furan -2-ilmetansulfonil)-pentiIoksi]-fenil}-6-feriil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol
6- fenil-5-{4-[5-(tien -2-ilmetansulfonil)-pentiloksi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol
6-fenil-5-{4-[5-(tien -2-ilmetansulfinil)-pentiloksi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol
5-{4-[5-(3,3,5,5,5-heptalfuor-pert dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol
5-{4-[2-(2-hickoksi-etilamino)-e^^^ benzociklohepten-2-ol
5-{4-[5-(4-fluor-butiltio)-pentiloksi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol
5- {4-[5-(4-fluor-butansul^ benzociklohepten-2-ol
6- fenil-5-{4-[5-(4,4,4-trifluor-butiltio)-pentiloksi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol
6-fenil-5-{445-(4,4-trifluor-butansulfmil)-pentiloksi]-fenil^ 7H-benzociklohepten-2-ol
5K4-{5-[metil-(4,4,5,5,5-pentafluorpentil)-amino]-pentiloksi}-fenil)-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol
5-[4-(5-benziltio-pentiloksi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol
5-[4-(5-benzilsulfinil-pentiloksi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol
5-{4-[5-(4-metil-benziltio)-pentiloksi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol
5- {4-[5-(4-metil-benzilsulifnil)-pentiloksi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol
6-fenil-5-{445-(4-trifluormetil-benziltio)-pentiloksi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol
6-fenil-5-{4-[5-(44rifluonnetil-benzilsulfinil)-pentiloksi]-fenil}^ dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol
6-fenil-5-[4-(5-feniltio-pentiloksi)-fenil]-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol
6-fenil-5-[4-(5-fenilsulfinil-pentiloksi)-fenil]-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol
6-fenil-544-(5-fenilsulfonil-pentiloksi)-fenil]-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol
5-{4-[5-(4-tert.-butil-feniltio)-pentiloksi]-fenil}-6-fenil-8,9-diW benzociklohepten-2-ol
5- {445-(4-tert.-butil-fenilsulfmil)-pentiloksi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro^ 7H-benzociklohepten-2-ol
5_{4_[5.(4-tert.-butil-fenilsulfonil)-pentiloksi]-fenil}-6-fenil-^ 7H-benzociklohepten-2-ol
6- fenil-5-{4-[5-(44rifluormetil-feniltio)-pentiloksi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol
6-fenil-5-{4-[5-(44rifluormetil-fenilsulfinil)-pentiloksi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol
6-fenil-5-{4-[5-(44rifluormetil-fenilsulfonil)-pentiloksi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol.
Dati pronalazak se odnosi sem na ova jedinjenja opšte formule I, kada se u bočnom lancu SK sadrži atom azota, takodje i na njihove fiziološki podnošljive adicione soli sa organskim i neorganskim kiselinama, na ova jedinjenja opšte formule I uključiv farmaceutske preparate koji sadrže adicione soli kao i na njihovu primenu za izradu lekova.
Za pravljenje adicionih soli kiselina podesne su neorganske i organske kiseline, kako su one poznate stručnjaku za pravljenje fiziološki podnošljivih soli. Kao adicione soli sa kiselinama treba navesti naročito hidrohloride, hidrobromide, acetate, citrate, tartarate i metansulfonate.
Jedinjenja opšte formule I pretstavljaju jedinjenja sa jakim antiestrogenim dejstvom.
Kod jedinjenja prema pronalasku radi se o selektivnim estrogenima, čije se dejstvo pokazuje selektivno prema tkivu. Naročito se na kostima pokazuje estrogeno dejstvo. Na uterus i na jetru naprotiv ne nastaje ili samo neznatno estrogeno dejstvo.
Jedinjenja mogu da raspolažu takodje i antiestrogenim delovanjem, koje može da se dokaže na primer u ogledu antiuterusnog rasta ili na modelima tumora. Jedinjenja sa takvim profilom se najnovije označavaju kao Selective Estrogen Receptor Modulators /-Selektivni modulatori estrogenskog receptora-/
(SERMs) (Structure-Activitv Relationships of Selective Estrogen Receptor Modulators: Modifications to the 2-Arylbenzothiphene Ćore of Raloxifene, T. A. Grese i sar. J. Med. Chem. 1997, 40, 146 - 167).
Najprominentniji pretstavnik ove klase jedinjenja je Raloxifen, koji je u medjuvrenu odobren kao lek za prevenciju i lečenje postmenopauzalne osteoporoze.
Jedinjenja sa antiestrogenim svojstvima, t.j. materije sa delovanjem kočenja prema estrogenima, su već u velikom broju opisana. Radi se pri tom o jedinjenjima kako sa steriodnom tako takodje i nesteroidnim osnovnim skeletom.
Tamoxifen, (Z)-2-[4-(l,2-difenil-l-butenil)-fenoksi]-N,N-dimetiletilamin koji prvi put proizlazi iz BE 637,389, upotrebljava se već duže kao antiestrogen za terapiju raka pluća.
Raloxifen, 6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoksi) benzoil] benzo[b]-tiofen, i njegov hidrohlorid, mogu da se primene za lečenje i profilaksu osteoporoze (EP 0 584 952 BI).
Steroidni derivat 7a-[9-(4.4.5.5.5-pentafluorpentilsulfinil)-n-nonil]-estra-l,3,5(10)-trien-3,17p-diol (EP A 0 138 504, strana 58, pretposlednje jedinjenje) nalazi se sada u kliničkom razvoju za tumore koji zavise od hormona (rak pluća)..
Farmaceutski sastavi, koji sadrže inhibitore seksualnog steroida, koji ima steroidni skelet, koji ima 7a-bočni lanac pri jednovrenom prisustvu najmanje jednog daljeg supstituienta u položaju 14, 15 ili 16, su predmet EP-A 0 376 576. Ova patentna prijava se takodje odnosi na nesteroidna, antiestrogena jedinjenja, izmedju ostalog jedinjenje EM 800. Ovo jedinjenje je prvobitno opisano kao čisti antiestrogeni ali je u međuvremenu otkriveno da ovo jedinjenje raspolaže takođe i jasnim estrogenim parcijalnim delovanjem.
Kod agonista i antagonista estrogena koji potiču iz WO 96/21656 radi se između ostalog o benzocikloheptan, heksan i heptan derivatima, koji u aromatskom delu nose hidroksi grupu, na ugljenikovom atomu 5 azotni aromat ili u položaju 4 fenil ostatak koji je snabdeven sa bočnim lancem i na ugljenikovom atomu 6 između ostalog u datom slučaju fenil ostatak koji ima bočni lanac. Jedinjenja sa nezasićenjem u strukturnom delu koji je kondenzovan tamo nisu otkrivena. U stvari opisani su šta više samo benzocikloheksan derivati.
Neka jedinjenja sa benzociklohepten osnovnom strukturom mogu da se nađu u različitim publikacijama (Mol. Pharmacol. 1991, 39: 421-428; J. Med. Chem. 1986, 29, 2053-2059; J. Med. Chem. 1988,31, 1316-1326). Ova jedinjenja imaju u položaju 4 fenil ostatka koji je važan na ugljenikovom atomu 5 metoksi, 2-(dimetilamino)etoksi ili 2-(l-pirolidinil)etoksi grupu. O ovim jedinjenjima nije ništa rečeno da se radi o selektivnim estrogenima.
Farmakološka ispitivanja jedinjenja prema pronalasku
Uticaj jedinjenja prema pronalasku na uterus ispitivanje u ispitivanju rasta uterusa (estrogeno đelovanje) i u ispitivanju antiuterusnog rasta (antiestrogeno delovanje), oba na infantilnim pacovima.
1) Antiuterusna aktivnost testiranog jedinjenja kod juvenilnih pacova nakon oralnog tretmana
Dizajn studije
Antiestrogena aktivnost testiranog jedinjenja, 5-(4-{5-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfmil]pentiloksi}fenil)-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol, se proučava određivanjem antiuterusne aktivnosti jedinjenja na sa 17P-estradiol-su<p>stituisanim juvenilnim pacovom nakon oralnog davanja. Antiuterusna aktivnost se kvantifikuje upotrebom težina uterusa kao parametara.
Ženke juvenilnih pacova sa telesnom težinom od 41-53 g (5 životinja po grupi) se tretiraju jednom na dan tokom 3 dana (dl-d3) sa 17<p->estradiolom (0,3 pg/životinja/dan potkožno; nosač: etanol + arahisovo ulje = 1+9 (v/v) i povećavanjem doza (0,03, 0,3 i 3 mg/kg/dan) testiranog jedinjenja ili nosača, svakog posebno. Autopsija se obavlja na d4. Uterusi se izoluju i određuje se uterinska vlažna težina. Težine organa se onda izračunavaju u odnosu sa relativnom težinom upoređenom sa telesnom težinom žrtvovanog pacova (relativna težina organa [mg/lOOg telesne težine] = težina organa [mg]<*>100/telesna težina [g]).
Rezultati
Tretman juvenilnih pacova sa 17P-estradiolom (0,3 pg/životinja/dan) izaziva povećanje relativnih vlažnih težina uterusa upoređeno sa životinjama koje su tretirane nosačem. Oralno davanja testiranog jedinjenja izaziva od doze zavisnu inhibiciju sa 17p-estradiolom-izazvanih povećanja u težini uterusa, pri čemu se potpuna inhibicija postiže sa dozom ođ 3 mg/kg/d. Za ID50 u pogledu antiuterusne aktivnosti je utvrđeno da je 0,34 mg/kg/d za testirano jedinjenje.
Zaključak
Testirano jedinjenje prikazuje visoku antiestrogenu aktivnost kod ženki uvenilnih pacova.
2) Uterusna (estrogena) aktivnost kod infantilnog pacova
Dizajn studije
Dobijanje na težini uterusa kod infantilnih pacova se upotrebljava da se oceni estrogena aktivnost testiranog jedinjenja. U okviru uterusa, uterusni luminalni epitel predstavlja najviše estrogen-osetljivi ćelijski sloj. Morfometrično merenje epitelijalne ćelijske visine daje informacije o estrogenoj aktivnosti đatog jedinjenja.
Testirano jedinjenje i Raloxifen-HCl, pri dozama od 0,003,0,03, 0,3 i 3 mg/kg, svakoj posebno, se daju potkožno (s.c.) infantilnim ženskim Wistar pacovima (42-52 g telesne težine, 21-24 dana stari; 5 životinja po grupi) tokom tri uzastopna dana (dan 1 - dan 3). Dodatno, standardna doza 17P-estradiola (0,3 ug/životinja; pozitivna kontrolna grupa) i nosal (negativna kontrolna grupa) se daju s.c. juvenilnim pacovima. Životinje se ubijaju na dan 4, izračunavaju se relativne vlažne težine uterusa (u miligramima) na svakih 100 g telesne težine (b.w.). Uteruse se potom fiksiraju u 37% neutralno puferovani formaldehid i pripremaju za histološku procenu. Delovi uterusa se boje hematoksilinom i eozirtom i mikroskopski se procenjuje visina luminalne epitelijalne ćelije. Estrogena aktivnost, u procentima, se procenjuje u odnosu na 17p-estradiol (= 100%) utvrđivanjem povećanja relativne uterusne i vaginalne vlažne težine ( u mg/100 g telesne težine) i visinu luminalne epitelijalne ćelije endometrijuma ( u ug pm).
Rezultati
Testirano jedinjenje i Raloxifen-HCl se ponašaju kao delimični agonisti i izazivaju slaba estrogena dejstva na uterusnu i vaginalnu težinu kao i na luminalne epitelijalne ćelije endometrijuma. Testirano jedinjenje izaziva značajno povećanja u uterusnoj težini (16,5%) samo pri 0,3 mg/kg (referenca 17p-estradiol: 100%). Raloxifen-HCl pokazuje značajno povećanje od 18,2% i 11,5% pri dozama od 0,03 i 0,3 mg/kg, svakoj posebno.
U pogledu stimulacije visine endometrijalne epitelijalne ćelije, testirano jedinjenje je manje aktivno od Raloxifen-HCl. Značajna stimulacija od 25,4% je pronađena za testirano jedinjenje pri dozi od 0,3 mg/kg. Raloksifen hlorhidrat je 10 puta moćniji vodi do povećanja visine epitelijalne ćelije za 29,2% pri dozi od 0,03 mg/kg.
Zaključak
Kod infantilnog pacova, testirano jedinjenje pokazuje slabo estrogeno dejstvo na uterusnu i vaginalnu težinu kao i na visinu luminalne endometrijske ćelije. Upoređeno sa Raloxifen-HCl, testirano jedinjenje se deset puta manje moćno u pogleduj estrogenih dejstva na uterus.
3) Dejstva potkožnog (s.c.) davanja testiranog jedinjenja na razgradnju gustine kostiju kod ovx pacova
Dejstvo testiranog jedinjenja na BMD (mineralna gustina kosti) se istražuje na Wistar pacovima.
Dejstva testirane supstance na BMD se istražuje upotrebom 960A kompjuterskog tomografa (Stratec Medizintechnik, Birkenfeld, Nemačka). BMD se utvrđuje kao srednja vrednost koncentracije kalcijuma po jedinici zapremine [mg/cm<3>]. Spongiosa se automatski odvaja od kortikule putem krajnje vrednosti od 600 mg/cm<3>putem softvera. BMD u sekundarnoj spongiozi metafize golenice (tibia BMD) se meri poprečnim presekom na isečku debljine od 1 mm u tri isečka 4,5, 5,0 i 5,5 mm koji se preklapaju distalno od zgloba kolena. Isečak od 5 mm se upotrebljava za analizu. Zaštita od ovx-izazvanog gubitka minerala ("gubitak kosti") se izračunava za svaku grupu koja se tretira putem jednačine: zaštita od gubitka kosti [%] = (srednja vrednost BMD (grupa koja se tretira) - srednja vrednost BMD (ovx kontrola) x 100/ (srednja vrednost BMD (17<p->estradiolom tretirane životinje) - srednja vrednost BMD (ovx kontrola)).
Statistička analiza se obavlja upotrebom "Sigma Stat" komercijalnog softvera, verzija 2,0 (SPSS ASC, Erkrath, Nemačka) na ciljani parametar "tibia BMD".
Podaci se testiraju na normalnu distribuciju i jednako variranje. Podaci se potom analiziraju prema razlikama u grupama sa jednosmernom analizom variranja (1-ANOVA). Kada su razlike veće nego što bi se dalo očekivati, tretirane grupe se testiraju na značajne razlike upoređeno sa ovx upotrebom Bonferroni t-testa. Nivo a=0,05 je izabran da bi se obazbedile značajne razlike.
Rezultati
Razlike u tibia BMD između ovx kontrole i 17p-estradiolom tretirane ovx grupe je 110 mg/cm (tabela 3). Tretman sa testiranim jedinjenjem umanjuje ovu razgradnju kostiju značajno pri svim nivoima doze (tabela 3). Srednja vrednost zaštite kostiju je 75% pri dozi od 40 ug/kg/d, 69% pri dozi od 400 ug/kg/d i 71% pri dozi od 4000 pg/kg/d.
Jedinjenja prema pronalasku su takođe u smislu selektivnog delovanja na kosti u pogledu oslabljenog delovanja na uterus jače disocirana nego jedinjenja stanja tehnike.
Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske preparate, koji sadrže najmanje jedno jedinjenje opšte formule I (ili fiziološki podnošljivu adicionu so kiseline sa organskim ili neorganskim kiselinama) i na primenu ovih jedinjenja za izradu lekova, naročito za sledeće indikacije.
Jedinjenja mogu da se uzimaju, kako oralnim tako isto i parenteralnim davanjem, za sledeće indikacije: ublažavanje simptoma andropauze i menopauze, t.j. za mušku i žensku dopunsku hormonsku terapiju (HRT), i to kako za prevenciju tako isto i za lečenje: za lečenje tegoba koje dolaze sa teškoćama u menstruaciji: lečenje disfunkcionalnih uterinih krvavljenja: lečenje akni: sprečavanje i lečenje kardiovaskularnih oboljenja: lečenje hiperholesterinemije i hiperlipidemije: sprečavanje i lečenje aretroskleroze: za sprečavanje bujanja arterijskih ćelija glatke muskulature: za lečenje sindroma teškog disanja kod novorođenčadi: lečenje primarnog pulmonalnog visokog krvnog pritiska: za izbegavanje i lečenje osteoporoze (Black, L.J., Sato, M., rowley, E.R. Mangee, D.E., Bekele, A.,
Williams, D.C., Cukkinan, G.J., Bendele, R, Kauffman, R.f, Bensch, W.R., Folik.
C.A., Termine, J.D. i Brvant, H.U.: Raloxifene [LY 139481 HC1] sprečava koštani gubitak i smanjuje serumski holesterol bez prouzrokovanja uterine hipertrofije kod pacova kojima su izvadjeni jajnici: J. Clin. Invest. 93: 63-69, 1994): za izbegavanje koštanog gubitka kod postmenopauzalnih žena, kod histerektomiranih žena ili kod žena koje su lečene sa LRH agonistima ili antagonistima: usporavanje sazrevanja sperme: lečenje reumatoidnog artritisa: za izbegavanje Alzheimerove bolesti: lečenje sluzokože materice: lečenje mioma: lečenje mioma i sluzokože materice u kombinaciji sa LHRH analozima: lečenje tumora zavisnih od hormona, na pr. karcinoma dojki: lečenje obolenja prostate. Osim toga jedinjenja prema pronalasku su pogodna zbog njihovog farmakološkog profila kako za mušku tako isto i za žensku kontracepciju.
Jedinmjenja mogu da se upotrebe takodje i u kombinaciji sa prirodnim vitaminom D3 ili sa kalcitriol-analozima za izgradnju kostiju ili profilaktičku terapiju (na primer terapija sa glukokortikoidima, hemoterapija) za terapije, koje izazivaju gubitak koštane mase.
Najzad mogu jedinjenja opšte formule I da se primene u vezi sa progesteronreceptorskim antagonistima ili u vezi sa čistim estrogenima, i to naročito za primenu u hormonskoj dopunskoj terapiji i za lečenje ginekoloških smetnji i za žensku kontrolu plodnosti.
Terapijski proizvod, koji sadrži estrogen i čisti antiestrogen za jednovremenu, sekvencijelnu ili odvojenu primenu za selektivnu estrogensku terapiju premenopauzalnih ili postmenopauzalnih stanja je već opisan u EP-A 0 346 014.
Količina jedinjenja opšte formule I koja treba da se daje koleba se unutar širokog opsega i može da pokrije svaku delotvornu količinu. U zavisnosti od stanja koje treba da se leči i vrste davanja može količina datog jedinjenja da iznosi po danu 0,01-10 mg/ kg telesne mase, prvenstveno 0.1 - 5 mg / kg telesne mase.
Kod čoveka ovo odgovara dozi od 0,8 do 800 mg, prvenstveno 8 do 400 mg dnevno.
Jedinična doza sadrži prema pronalasku 0,4 do 400 mg jednog ili više jedinjenja opšte formule I.
Jedinjenja prema pronalasku i adicione soli kiselina su podesni za izradu farmaceuskih sastava i pripravaka. Farmaceutski sastavi odnosno lekovi sadrže kao aktivnu materiju jedno ili više jedinjenja prema pronallasku ili njihove adicione soli kiselina, u datom slučaju u smeši sa drugim farmakološki odnosno farmaceutski aktivnim materijama. Izrada leka se vrši na poznat način, pri čemu mogu da se primene poznate i uobičajene farmaceutske pomoćne materije kao i inače uobičajena noseća sredstva i sredstva za razblaživanje.
Kao takve noseće materije i pomoćne materije dolaze u obzir na primer takve
koje su preporučene i navedene na sledećim literaturnim mestima kao pomoćne materije za farmaciju, kozmetiku i granične oblasti: Ullmans Encvklopedie der technischen Chemie, knjiga 4 (1953), strane 1 do 39: Journal of Pharmaceutical Science, knjiga 52 (1963), strana 918 i dalje, H.v. Czetsch-Lindenwald,
Hilfsstoffe fur Pharmazie und angrenzende Gebiete: Pharm. Ind.,sveska 2, 1961, strana 72 i dalje: Dr.H. P. Fiedker, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete,Vantor KG. Aulendorf in Wurttenberg 1971.
Jedinjenja mogu da se daju oralno ili parenteralno, na primer intraperitonealno, intramuskularno, potkožno ili perkutano. Jedinjenja mogu takodje da se implantiraju u tkivo.
Za oralno davanje dolaze u obzir kapsule, pilule, tablete, dražaje itd Jedinična doziranja mogu pored aktivne materije da sadrže farmaceutski podnošljiv nosač, kao na primer škrobove, šećer, sorbit, želatin, sredstvo za klizanje, silicijumovu kiselinu, talk itd.
Za parenteralno davanje mogu aktivne materije da se rastvore u fiziološki podnošljivo sredstvo za razblaživanje ili da se suspenduju. Kao sredstvo za razblaživanje se vrlo često primenjuju ulja sa ili bez dodatka posrednika rastvarača, površinski aktivnog sredstva, sredstva za suspendovanje ili emulgovanje. Primeri za primenjena ulja su maslinovo ulje, kirikijevo ulje, pamučno ulje, sojino ulje, ricinusovo ulje i susamovo ulje.
Jedinjenja mogu da se primene takodje i u obliku depo injekcije ili implantatnog preparata, koji mogu da budu tako formulisani, da se omogućava usporeno oslobadjanje aktivne materije.
Implantati mogu da sadrže kao inertne materijale na primer biološki razgradljive polimere ili sintetske silikone kao na primer silikonski kaučuk. Aktivne materije mogu osim toga za perkutano davanje da se na primer ugrade u flaster.
Za izradu intravaginalnih (na pr. vaginalnih prstenova) ili intrauterinih sistema (na pr. Pessare, spirale, IUSs, Mirena®) za lokalno davanje podesni su različiti polimeri kao na primer silikonski polimeri, etilenvinilacetat, polietilen ili polipropilen.
Da bi se postigla bolja bioraspoloživost aktivne materije, jedinjenja mogu da se formulišu takodje i kao ciklodekstrinklatrati. Za ovo jedinjenja reaguju sa otop-ili y-ciklodekstrinom ili derivatima ovih (PCT/EP95/02656)
Prema pronalasku mogu jedinjenja opšte formule I da se ukapsuliraju takodje i sa lipozomima.
Jedinjenja prema pronalasku opšte formule I se izradjuju kako se opisuje u primerima. Analognim načinom postupanja uz primenu homolognih reagenasa uz opisane reagense u prinerima mogu da se dobij u sva jedinjenja opšte formule I,
Eterifikovanje i/ili esterifikovanje slobodnih hidroksi grupa vršiu se prema postupcima koje su stručnjaku poznate.
Ona jedinjenja opšte formule I, u kojoj A stoji za direktnu vezu, mogu da se dobiju na primer analogo postupcima koji su opisani u WO 98/07740 i
DE 1 98 06 357,1. Za uvodjenje bočnog lanca SK prevodi se najpre 4-hidroksi grupa fenil ostatka u položaju 5 polaznog proizvoda u trifluormetilsulfoniloksi grupu i potom preduzima paladijum katalizovano alkilovanje na fenil ostatku za uvodjenje krajnjeg funkcionalizovanog ostatka B (J. Org. ChEm., 58:88: 1993,str. 2201 - 2208: Tetrahedron Lett. 28: 21: 1987, str. 2387 - 2388). Dalja obrada za razgradnju potpunog bočnog lanca se vrši kako je opisano u WO 98/07740 iliDE 1 98 06 357.1.
Primeri
Primer 1
(454,5,5,5-pentafluorpentil)-{5-[4-(^ il)-fenoksi]-pentil}-sulfid
a) 9-[4-(5-hloipentiloksi)-fenil]-8-fenil-6J-dihidro-5H-benzociklohepten
Suspenzija od 3,0 g 4-(6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-5-iI)-fenola
[Raymond Kuroda, McCague, Reiko Guy Leclerq, Susanna Stoessel,J. Med. Chem.(29) 10 1986 str.2053-2059] u 51 ml acetonitrila se mesa 9 sati na 100 °C sa 1.68 g kalijum karbonata i 1.49 ml l-brom-5-hlorpentana. Potom se izlije na vodu, ekstrahuje tri puta sa etil acetataom, ispere do neutralnog, suši preko natrij um sulfata, upari u vakuumu i hromatografiše na silikagelu sa heksan / etil acetatom. Dobijaju se 3.52 g 9-[4-(5-hlorpentiloksi)-fenil]-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzocikloheptena kao kristali tačke topijrenja 118-120°C.
b) 9-[4-(5-jodpentiloksi).fenil]-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzociklohepten
Rastvor 3.32 g 9-[4-(5-hlorpentiloksi).fenil]-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzocikloheptena u 120 ml etilmetilketona se meša 9,5 sati na 100°C temperature kupatila sa 4,5 natrijum jodida. Potom se izlije na vodu, tri puta ekstrahuje sa etil acetatom, ispira do neutralnog, suši preko natrijumsulfata i upari u vakuumu. Dobijaju se 4,02 g 9-[4-(5-jodpentiloksi).fenil]-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzocikloheptena tačke topljenja 104-106°C.
c) (4,4,5,5,5-pentafluorpentil)-{5-[4-(6-fenil-8,9-dihidro-7H-
benzociklohepten-5-il)-fenoksi]-pentil}-sulfid
Rastvor 2,35 g 4,4,5,5,5-pentafluorpentiltioacetata u 12 ml metanola se meša 0,5 sati sa 1,88 ml 30% tnog metanolnog natrij um metilat rastvora na sobnoj temperaturi. Ovaj rastvor se ukapa u suspenziju od 4,0 g 9-[4-(5-jodpentiloksi).fenil]-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzociklohepten a u 44 ml metanola i 44 ml dietil etra i meša 6 sati na sobnoj temperaturi. Na kraju se metanol upari u vakuumu, izlije na vodu, ekstrahuje tri puta sa etilacetatom, ispere do neutralnog, suši preko natrijum sulfata i upari u vakuumu. Dobija se 4,5 g (4,4,5,5,5-pentafluorpentil)-{5-[4-(6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-5-il)-fenoksi]-pentil}-sulfida kao kristali tačke topljenja 84-85°C
Primer 2
(4,4.5.5,5-pentafluorpentil)-{5-[4-(6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-5-il)-fenoksi]-pentil}-sulfoksid
Rastvor od 4,4 g (4,4.5.5,5-pentafluorpentil)-{5-[4-(6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-5-il)-fenoksi]-pentil}-sulfida u 130 ml metanola se na sobnoj temperaturi pomeša sa 7,1 ml vode i 1,86 g natrijum perjodata i meša 24 sata. Potom se u vakuumu upari do suva, rastvori u dihlormetan / vodi, ispira sa vodom, suši preko natrijum sulfata i upari u vakuumu i na silikagelu hromatografiše sa dihlormetan / acetonom. Dobija se 3,6 g (4,4.5.5,5-pentefluorpentil)-{5-[4-(6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-5-il)~fenoksi]-pentil}-sulfoksida kao bezbojni kristali tačke topljenja 114-116°C
Primer 3
Metil-[3-(4,4.5.5,5-pentafluorp^ benzociklohepteh-5-il)-fenoksi]-etil}-amin
a) 9-[4-(2-hloretoksi)-fenil]-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzociklohepten
Suspenzija od 3,0 g 4-(6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-5-il)-fenola
[Raymond Kuroda, McCague, Reiko Guy Leclerq, Susanna Stoessel,J. Med. Chem.(29) 10 1986 str.2053-2059] u 51 ml acetona se pri 100°C temperature kupatila meša 28 sati sa 1.68 g kalijum karbonata i 0,96 ml 1-brom-hloretana. Potom se izlije na vodu, ekstrahuje tri puta sa etil acetatom, ispira do neutralnog, suši preko natrijum sulafata, upari u vakuumu i na silikagelu hromatografiše sa heksan / etil acetatom. Dobijaju se 2.93 g 9-[4-(2-hloretoksi)-fenil]-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzocikloheptenakao kristali tačke topljenja 171-172°C.
b) 9-[4-(2-jodetoksi)-fenil]-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzociklohepten
Rastvor od 2.73 g 9-[4-(2-hloretoksi)-fenil]-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzocikloheptena u 110 ml etilmetilketona se meša 28 sati sa 4.11 g natrijum jodida pri 100°C temperature kupatila. Potom se izlije na vodu, ekastrahuje tri puta sa etil acetatom, ispere do neutralnog, suši iznad natrijum sulfata, upari u vakuumu i hromatografiše na silikagelu sa heksan / etil acetatom. Dobijaju se 2.60 g 9-[4-(2-jodetoksi)-fenil]-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzocikloheptena kao kristali tačke topljenja 154-156°C.
c) Metil-{2-[4-(6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-5-il)-fenoksi]etil}-amin
Rastvor 2.2 g 9-[4-(2-jodetoksi)-fenil]-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzocikloheptena u 55 ml dimetilformamida i 1.1 ml. trietilamina se meša sa 4,4 ml 40% tnim, vodenim rastvorom metilamina 1 sat na 80°C temperature kupatila. Potom se izlije na zasićeni rastvor kuhinjske soli, ekstrahuje tri puta sa etil acetatom, ispere do neutralnog, suši preko natrijum sulfata, upari u vakuumu i hromatografiše na silikagelu sa heksan / etil acetatom. Dobija se 0.9 g metil-{2-[4-(6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-5-il)-fenoksi]etil}-amina kao kristali tačke topljenja 165 - 167°C.
d) Metil-[3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentiltio)-propil]-{2-[4-(6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-5-il)-fenoksi]etil}-amina
Rastvor 0.9 g metil-{2-[4-(6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-5-il)-fenoksi]etil}-amina i 0.4 g kalijum karbonata u 14 ml dimetilformamida se dokapavanjem pomeša sa rastvorom od 1.0 g l-jod-3-(4,4.5,5,5-pentafluorpentiltio)-propana u 2 ml dimetilformamida i meša 2 sata na 80°C temperature kupatila Na kraju se izlije na vodu, ekstrahuje tri puta sa etil acetatom, ispire do neutralnog, suši iznad natrijum sulfata i upari u vakuumu. Dobija se kao ulje 570 mg metil-[3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentiltio) -propil]-{2-[4-(6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-5-il)-fenoksi]etil}-amina .
Primer 4
Metil-[3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentilsulfinil)-propil]-{2-[4-(6-fenil-8,9-dihiđro-7H-benzociklohepten-5-il)-fenoksi]etil}-amin
Slično kako je opisano u Primeru 2 oksiduje se metil-[3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentiltio)-propil]-{2-[4-(6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-5-il)-fenoksi]etil}-amin i dobija ase 334 mg Metil-[3-(4,4,5,5,5-pentalfuorpentil sulfmil)-propii]-{2-[4-(6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-5-il)-fenoksi]etil}-amina kao kristali tačke topljenja 74 - 77°C.
Primer 5
S-{5-[4-(6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-5-il)-fenoksi]-pentil}-tioacetat
Rastvor od 8,0 g 9-[4-(5-jodpentiloksi)-fenil]-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzocikloheptena u 170 ml acetona se meša 2.5 sata na sobnoj temperaturi sa 5.36 g kalijum acetata. Potom se izlije na vodu, ekstrahuje tri puta sa etil acetataom, ispira do neutralnog, suši iznad natrijum sulfata, upari u vakuumu I hromatografiše na silikagelu sa heksan / etil estrom. Dobuja se 6.5 g S-{5-[4-(6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-5-il)-fenoksi]-pentil}-tioacetatakao kristali tačke topljenja 118 - 120°C.
Primer 6
N-butil-N-metil-2-{5-[4-(6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-5-il)-fenoksi]-pent'iltio}-acetatamid
Rastvor od 1 g S-{5-[4-(6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-5-il)-fenoksi]-pentil}-tioacetata u 15 ml metanola i 10 ml tetrahidrofurana se meša sa 0.42 ml 30%tnog, metanolnog rastvora natrijum metilata i posle dodavanja 0.5 ml 2-brom-N-butil-N-metilacetamida meša još jedan sat. Potom se izlije na vodu, ekstrahuje tri puta sa etil acetatom, ispira do neutralnog, suši iznad natrijum sulfata, upari u vakuumu i hromatografiše na silikagelu sa heksan / etilestrom. Dobija se kao ulje 593 mg N-butil-N-metil-2-{5-[4-(6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-5-il)-fenoksi]-pentiltio}-acetatamida.
Primer 7
N-butil-N-metil-2-{5-[4-(6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzocikIohepten-5-il)-fenoksi]-pentansulfini 1} -acetatamiđ
Slično kako je opisanu u Primeru 2 oksiduje se N-butil-N-metil-2-{5-[4-(6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-5-il)-fenoksi]-pentiltio}-acetatamid i dobija se 301 mgN-butil-N-metil-2-{5-[4-(6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-5-il)-fenoksi]-pentansulfmil}-acetatamida kao kristali tačke topljenja 120-121 °C.
Primer 8
5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentiltio)-pentiloksi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-brnzociklohepten-2-ol
a) 2-benziloksi-5-(4-metoksifenil)-6,7,8,9-tetrahidro-benzociklohepten-5-ol
Suspenzija od 14,57g magnezijum opiljaka u 150 ml dietil etra pomeša se tako
dokapavanjem sa rastvorom od 88 ml 4-bromanizola u 100 ml dietil etra, da reakciona smeša povratno refluksuje bez spoljnjeg dovodjenja toplote. Po završenom dodavanju ostavi se da se ohladi na sobnu temperaturu i lagano se dodaje rastvor od 35,2 g 2-benziloksi-6 ,7,8,9-tetrahidro-benzociklohepten-5-ona [Lal,B. i sar.,J. Med. Chem.(15) 1972 str. 23-27] u 150 ml dietil etra i
Meša još 4.5 sata na sobnoj temperaturi. Potom se ohladi na 0°C i dodaje zasićeni rastvor amonijum hlorida. Na kraju se izlije na vodu, ekstrahuje tri puta sa etil acetatom, ispira do neutralnog, suši preko natrijum sulfata, upari u vakuumu i hromatografiše na silikagelu sa heksan - etil acetatom. Dobija se 37 g 2-benziloksi-5-(4-metoksifenil)-6,7,8,9-tetrahidro-benzociklohepten-5-ola kao kristali tačke topljenja 112-114°C.
b) 2-benziloksi-5-(4-metoksifenil)-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten
Suspenzija od 35,8 g 2-benziloksi-5-(4-metoksifenil)-6,7,8,9-tetrahidro-benzociklohepten-5-ola u 1 1 metanola se meša 3 sata na sobnoj temperaturi. Potom se neutrališe sa rastvorom natrijum bikarbonata, u vakuumu upari na 300 ml, izlije na vodu, ekstrahuje tri puta sa etil acetatom, ispire do neutralnog, suši preko natrijum sulfata i upari u vakuumu. Dobija se 34 g 2-benziloksi-5-(4-metoksifenil)-8,9-dihidro-7H-benzocikloheptena kao kristali tačke topljenja 76 - 78°C.
c) 2-benziloksi-6-brom-(4-metoksifenil)-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten
Rastvor od 34 g 2-benziloksi-5-(4-metoksifenil)-8,9-dihidro-7H-benzocikloheptena u 310 ml dihlormetana se u porcijama razloži na 0° C sa 29 g piridinijum hidrobromid perbromida u toku 1 sata i meša 0.5 sati na 0°C. Potom se na 0°C dodaje 200 ml vodenog rastvora natrijumn bisulfita, izlije na vodu, ekstrahuje dva puta sa dihlormetanom, ispira sa natrijum bikarbonatom i rastvorom kuhinjske soli, suši iznad natrijum sulfata, upari u vakuumu i hromatografiše na silikagelu sa heksan / etil acetataom . Dobija se 35 g 2-benziloksi-6-brom-(4-metoksifenil)-8,9-dihidro-7H-benzocikloheptena kao kristali tačke topljenja 141 - 143° C.
d) 2-benziloksi-5-(4-metoksifenil)-6-fenil~8,9-dihidro-7H-benzociklohepten
Suspenzija od 22.32 g cink hlorida u 60 ml tetrahidrofurana se na sobnoj
temperaturi pomeša sa 91.2 mi 1.8 M rastvora fenil litijuma u toku tri minuta i meša 0.5 sati na 90 °C temperature kupatila . Ovaj rastvor se dodaje rastvoru od 3.16 g tetrakistrifenilfosfin paladijuma(O) i 24 g 2-benziloksi-6-brom-(4-metoksifenil)-8,9-dihidro-7H-benzocikloheptena u 144 ml tetrahidrofurana i meša još 3 sata na 90 °C temperature kupatila. Potom se dodaje 170 ml 1 M sone kiseline, ekstrahuje tri puta sa etil acetatom, suši preko natrijum sulfata, upari u vakuumu i ekstrahuje sa dietil etrom. Dobija se 22.53 g 2-benziloksi-5-(4-metoksifenil)-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzocikloheptena kao kristali tačke topljenja 163-164 °C.
e) 5-(4-metoksifenil)-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol
Rastvor od 21,16 g 2-benziloksi-5-(4-metoksifenil)-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzocikloheptena u 900 ml dihlormetana se na 0°C meša 5 minuta sa 19 ml N,N-dimetilanilina, pomeša u porcijama sa 26,1 g aluminijum hlorida i još 3 sata meša na 0 °C. Potom se pomeša sa 1 M sonom kiselinom, izlije na vodu, ekstrahuje tri puta sa dihlormetanom, ispere do neutralnog, suši iznad natrijum sulfata, upari u vakuumu i izmućka sa hekasn / dietil etrom. Dobija se 17.4 g 5-(4-metoksifenil)-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ola kao kristali tačke topljenja 232 - 233 °C.
f) 2-[5-(4-metoksifenil)-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-iloksi]-tetrahidropiran
Suspenzija od 15,8 g 5-(4-metoksifenil)-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ola u 150 ml toluola se meša 18 sati na sobnoj temperaturi sa 15 ml dihidropirana i 60 mg monohidrata para-toluolsulfonske kiseline . Potom se razredi sa etil acetataom, ispira sa natrijum bikarbonatom i rastvorom kuhinjske soli, suši iznad natrijun sulfata i upari u vakuumu. Dobija se 19.7 g 2-[5-(4-metoksifenil)-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-iloksi]-tetrahidropirana kao kristali tačke topljenja 131 - 133 °C.
g) 4-[6-fenil-2-(tetrahidropiran-2-iloksi)-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-iloksi]-fenol
Rastvor od 19.7 g 2-[5-(4-metoksifenil)-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-iloksi]- tetrahidropirana u 500 ml dimetilformamida se meša sa 9.73 g natrijum metiltiolata 6.5 sati na 140 °C temperature kupatila. Zatim se izlije na vodu, ekstrahuje tri puta sa etil acetatom, ispira do neutralnog, suši izned natrijum sulfata, upari u vakuumu i hromatografiše na silikagelu sa heksan / etil acetatom. Dobija se 17.2 g 4-[6-fenil-2-(tetrahidropiran-2-iloksi)-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-iloksi]-fenola kao kristali tačke toljenja 183 - 185 °C.
f) 2-{5-[4-(5-hlorpentiloksi)-fenil]-6.fenil-8,9-dihidro.7H-benzociklohepten-2-iloksi} -tetrahidropiran
Rastvor od 6,0 g 4-[6-fenil -2-(tetrahidropiran -2-iloksi)- 8,9-dihidro-7H-benzociklohepten -5-il]-fenola u 77 ml acetonitrila se meša 9 sati sa 2.55 g kalijum karbonata i 2.27 ml 1-brom-2-hlorpentana na 90 °C . Potom se izlije na vodu, ekstrahuje tri puta sa etil acetatom, ispira do neutralnog, suši iznad natrijum sulfata, upari u vakuumu i hromatografiše na silikagelu sa heksan / etil acetatom. Dobija se 6.9 g 2-{5-[4-(5-hlorpentiloksi)-fenil]-6-.fenil-8,9-dihidro.7H-benzociklohepten-2-iloksi}-tetrahiđropirana kao kristali tačke topljenja 99- 101 °C.
i) 5-[4-(5-hlorpentiloksi)-fenil]-6-.fenil-8,9 dihidro.-7H-benzociklohepten-2-ol
Rastvor od 6.7 g 2-{5-[4-(5-hlorpentiloksi)-fenil]-6-.feml-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-iloksi}-tetrahidropirana u 130 ml metanola i 13 ml vode se meša 1 sat na 100°C temperature kupatila sa 5.7 g oksalne kiseline. Potom se upari u vakuumu na 50 ml, izlije na vodu, ekstrahuje tri puta sa etil acetatom, ispere do neutralnog, suši iznad natrijum sulfata, upari do suva u vakuumu i prekristališe iz etil acetata. Dobija se 5.48 g 5-[4-(5-hlorpentiloksi)-fenil]-6-.fenil-8,9 dihidro.-7H-benzociklohepten-2-ola kao kristali tačke topljenja 200 . 202° C.
j) 5-[4-(5-jodpentiloksi)-fenil]-6- fenil-8,9 dihidro.-7H-benzociklohepten-2-ol
Rastvor od 5.28 g 5-[4-(5-hlorpentiloksi)-fenil]-6-.fenil-8,9 dihidro.-7H-benzociklohepten-2-ola u 185 ml etilmetil ketona se meša sa 6,9 g natrijum jodida 24 sata na 100° C. temperature kupatila. Potom se izlije na vodu, ekstrahuje tri puta sa etil acetatom, ispira do neutralnog, suši iznad natrijum sulfata, upari u vakuumu i kristališe iz aceton / heksana. Dobija se 5.86 g 5-[4-(5-jodpentiloksi)-fenil]-6- fenil-8,9 dihiđro.-7H-benzociklohepten-2-ola kao kristali tačke topljenja 192 - 193°C.
k) 5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentiltio)-pentiloksi]-fenil}-6- fenil-8,9
dihidro.-7H-benzociklohepten-2-ol
Rastvor od 1.7 g 4,4,5,5,5-pentafluorpentiltio acetata u 9 ml metanola se meša 0,5 sati na sobnoj temperaturi sa 1,36 ml 30%tnog, metanolnog rastvora natrijum metilata. Ovaj rastvor se dokapa u suspenziju od 3 g 5-[4-(5-jodpentiloksi)-fenil]-6- fenil-8,9 dihidro-7H-benzociklohepten-2-ola u 35 ml metanola i 35 ml dietil etra i meša 4 sata na sobnoj temperaturi. Na kraju se upari u vakuumu na 15 ml, izlije na vodu, ekstrahuje tri puta sa etil acetatom, ispira do neutralnog , suši iznad natrijum sulfata i upari do suva u vakuumu. Dobija se 3,38 g 5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentiltio)-pentiloksi]-fenil}-6-fenil-8,9 dihidro.-7H-benzociklohepten-2-ola kao kristali take topljenja 167 - 168°C.
Primer 9
5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfinil)-pentiloksi]-fenil}-6- fenil-8,9 dihidro.-7H-benzociklohepten-2-ol
Slično kako je opisano u Primeru 2 oksiduje se 2.38 g 5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentiltio)-pentiloksi]-fenil}-6- fenil-8,9 dihidro.-7H-benzociklohepten-2-ola i dobija se 2.2 g 5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfinil)-pentiloksi]-fenil}-6- fenil-8,9 dihidro.-7H-benzociklohepten-2-ola kao kristali tačke topljenja 138 -140°C.
Primer 10
5-[4-(2-{metil -[3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfmil)-propil]-amino}-etoksi)-fenil]-6- fenil-8,9 dihidro.-7H-benzociklohepten-2-ol
Slično kako je opisano u Primeru 2 oksiduje se 0.8 g 5-[4-(2-{metil-[3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentiltio)-propil]-amino}-etoksi)-fenil-8,9 dihidro.-7H-benzociklohepten-2-ola i dobija se 405 mg 5-[4-(2-{metil -[3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfinil)-propil]-amino}-etoksi)-fenil]-6- fenil-8,9 đihiđro.-7H-benzociklohepten-2-ola kao kristali tačke topljenja 63 - 65°C.
Primer 11
5-[4-(2-{metil -[3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentiltio)-propil]-amino} -etoksi)-fenil]-6- fenil-8,9 dihidro.-7H-benzociklohepten-2-ol
a) 2-{5-[4-(2-hloretiloksi)-fenil]-6- fenil-8,9 dihidro.-7H-benzociklohepten-2-iloksi}-tetrahidropiran
Rastvor od 6,0 g 4-[6-fenil-2-(tetrahidropiran-2-iloksi)-8,9 dihidro.-7H-benzociklohepten-5-il]-fenola u 77 ml acetonitrila se meša na 90° C 48 sati sa 2.55 g kalijum karbonata i 7,0 ml l-brom-2-hloretana . Potom se izlije na vodu, ekstrahuje tri puta sa etil acetataom, ispira do neutralnog, suši iznad natrijum sulfata, upari u vakuumu i hromatografiše na silikagelu sa heksan / etil acetatom. Dobija se 6.7 g 2-{5-[4-(2-hloretiloksi)-fenil]-6-fenil-8,9 dihidro.-7H-benzociklohepten-2-iloksi}-tetrahidropirana kao kristali tačke topljenja 153 - 155° C.
b) 5-[4-(2-hloretiloksi)-feniI]-6-fenil-8,9- dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol
Rastvor od 6.6 g 2-{5-[4-(2-hloretiloksi)-fenil]-6-fenil-8,9 dihidro.-7H-benzociklohepten-2-iloksi}-tetrahidropirana u 130 ml metanola i 13 ml vode se meša 1 sat na 100° C temperature kupatila sa 5.7 g oksalne kiseline. Potom se u vakuumu upari na 50 ml, izlije na vodu, ekstrahuje tri puta sa etil acetatom, ispira do neutralnog, suši iznad natrijum sulfata, upari u vakuumu do suva i prekristališe iz etil acetata. Dobija se 5,0 g 5-[4-(2-hloretiloksi)-fenil]-6-fenil-8,9- dihidro-7H-benzociklohepten-2-ola kao kristali tačke topljenja 239 - 240°C.
c) 5-[4-(2-jodetiloksi)-fenil]-6-fenil-8,9- dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol
Rastvor od 5,0 g 5-[4-(2-hloretiloksi)-fenil]-6-fenil-8,9- dihidro-7H-benzociklohepten-2-ola u 150 ml etilmetil ketona se meša 28 sati na 100°C temperature, kupatila sa 7.2 g natrijum jodida. potom se izlije na vodu, ekstrahuje tri puta sa etil acetatom, ispira do neutralnog, suši iznad natrijum sulfata, upari u vakuumu i kristališe iz aceton / heksana. Dobija se 5.9 g 5-[4-(2-jodetiloksi)-fenil]-6-fenil-8,9- dihidro-7H-benzociklohepten-2-ola kao kristali tačke topljenja 229 - 231°C.
d) 5-{4~[2-(metilamino)-etoksi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzocikl ohepten-2 -ol
Rastvor od 4.5 g 5-[4-(2-jodetiloksi)-fenil]-6-fenil-8,9- dihidro-7H-benzociklohepten-2-oia u 100 ml 2-metokasietanola se meša 2 sata na 100°C temperature kupatila sa 7.2 ml 40% tnog, vodenog rastvora metilamina. Potom se izlije na zasićeni rastvor kuhinjske soli, tri puta ekstrahuje sa etil acetatom, ispere do neutralnog, suši iznad natrijum sulfata, upari u vakuumu i izmućka iz etil acetata. Dobija se 2.7 g 5-{4-[2-(metilamino)-etoksi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ola kao kristali tačke topljenja 184 - 187°C.
e) 5-[4-(2-{metil-[3-(4,4,555,5-pentafluor-pentiltio)-propil]-amino}-etoksi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol
Rastvor od 1.7 g 5-{4-[2-(metilamino)-etoksi]-fenil}-6-feml-8,9- dihidro-7H-benzociklohepten-2-ola u 34 ml 2-metoksietanola se pomeša dokapavajući sa 3.4 ml l-jod-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentiltio)-propana i meša 1 satna 140°C. temperature kupatila. Zatim se izlije na vodu, tri puta ekstrahuje sa etil acetatom, ispere do neutralnog, suši iznad natrijum sulfata, upari u vakuumu i kristališe iz aceton / heksana. Dobija se 1.1 g 5-[4-(2-{metil-[3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentiltio)-propil]-amino}-etoksi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ola kao kristali tačke topljenja 40 - 42 °C.
Primer 12
N-butil-N-metil-2-{5-[4-(2-hidroksi- 6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-5-il)-fenoksi]-pentiltio}-acetamid
a) 2-{5-[4-(5-jodpentiloksi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-2-iloksi}-tetrahidropiran
Rastvor od 125 g 2-{5-[4-(5-hlorpentiloksi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-2-benzociklohepten-2-iloksi}-tetrahidropirana u 40 ml etilmetil ketona se meša 9 sati na 100 °C. temperature kupatila sa 1,38 g natrijum jodida. Zatim se izlije na vodu, tri puta ekstrahuje sa etil acetatom, ispere do neutralnog, suši iznad natrijum sulfata, upari u vakuumu i hromatografiše na silikagelu sa heksan / etil acetatom. Dobija ase 0,7 g 2-{5-[4-(5-jodpentiloksi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzilciklohepten-2-iloksi}- tetrahidropirana kao kristali tačke topljenja 109- 111 °C.
b) S-{5-[4-(6-fenil-2-tetrahidropiraniloksi -8,9- dihidro-7H-benzociklohepten -5-il)-fenoksi]-pentil}-tioacetat
Rastvor od 0.7 g 2-{5-[4-(5-jodpentiloksi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzilciklohepten-2-iloksi}- tetrahidropirana u 5 ml acetona se meša 2 sata na sobnoj temperaturi sa 329 mg kalijum tioacetata. Zatim se izlije na vodu, tri puta ekstrahuje sa etil acetatom, ispere do neutralnog, suši iznad natrijum sulfata, upari u vakuumu i hromatografiše na silikagelu sa heksan / etil acetatom. Dobija se 550 mg S-{5-[4-(6-fenil-2-tetrahidropiraniloksi -8,9-dihidro-7H- benzociklohepten -5-il)-fenoksi]-pentil}-tioacetata kao kristali tačke topljenja 84 - 86 °C.
c) N-butil-N-metil-2-{5-[4-(6-fenil-2-tetrahidropiraniloksi -8,9- dihidro-7H-benzociklohepten -5-il)-fenoksi]-pentiltio}-acetamid
Rastvor od 0.5 g S-{5-[4-(6-fenil-2-tetrahidropiraniloksi -8,9- dihidro-7H-benzociklohepten -5-il)-fenoksi]-pentil}-tioacetata u 8 ml metanola i 5 ml tetrahidrofurana se meša 0.5 sati na sobnoj temperaturi sa 0.2 ml 30%tnog, natrijum metilatnim rastvorom i posle dodavanja 0.25 ml 2-brom-N-butil-N-metil-acetamida se meša još sat. Zatim se izlije na vodu, tri puta ekstrahuje sa etil acetatom, ispere do neutralnog, suši iznad natrijum sulfata, upari u vakuumu i hromatografiše na silikagelu sa heksan / etil acetatom. Dobija se kao ulje 450 mg N-butil-N-metil-2-{5-[4-(6-fenil-2-tetrahidropiraniloksi -8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-5-il)-fenoksi]-pentiltio}-acetamida.
d) N-butil-N-metil-2-{5-[4-(2-hidroki-6-fenil-8,9-đihidro-7H-benzociklohepten-5-il)-fenoksi]-pentiltio}-acetamid
Rastvor od 400 mg N-butil-N-metil-2-{5-[4-(6-fenil-2-tetrahidropiraniloksi - 8,9- dihidro-7H-benzociklohepten-5-il)-fenoksi]-pentiltio}-acetamida u 11 ml metanola i 1.1 ml vode se 1 sat meša na 100°C temperature kupatila sa 0.4 g oksalne kiseline. Zatim se izlije na vodu, tri puta ekstrahuje sa etil acetatom, ispere do neutralnog, suši iznad natrijum sulfata, upari u vakuumu i prekristališe iz pentana. Dobija se 360 mg N-butil-N-metil-2-{5-[4-(2-hidroksi-6-fenil-8,9- dihidro-7H- benzociklohepten-5-il)-fenoksi]-pentiltio} - acetamida kao kristali tačke topljenja 112 - 114 °C.
Primer 13
5-{-4-[5r(4,4,5,5,5-pentafluor-pentasulfonil)-pentiloksi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H- benzociklohepten-2-ol
a) 2-{ 5-[4-(5-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentasulfonil)-pentiloksi]-fenil}-6-fenil-8,9- dihidro-7H- benzociklohepten-2-iloksi}-tetrahidropiran
Suspenzija od 0.5 g 4-[6-fenil-2-(tetrahidropiran-2-iIoksi)-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-iloksi]-fenola (Primer 8) u 7 ml tetrahidrofurana se meša 11 sati na 100 ° C temperature kupatila sa 212.5 mg kalijum karbonata i 620 mg l-jod-5-(4,4,5,5,5-pentafluorpentasulfonil)-pentana. Zatim se izlije na vodu, tri puta ekstrahuje sa etil acetatom, ispere do neutralnog, suši iznad natrijum sulfata, upari u vakuumu i hromatografiše na silikagelu sa heksan / etil acetatom. Dobija se 770 mg 2-{5-[4-(5-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentasulfonil)-pentiloksi]-fenil}-6-fenil-8,9- dihidro-7H- benzociklohepten-2-iloksi}-tetrahidropirana kao kristali tačke topljenja 107 - 110 °C.
b) 5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentasulfonil)-pentiloksi}-6-fenil-8,9-dihidro-7H- benzociklohepten-2- ol
Rastvor od 0.7 g 2-{5-[4-(5-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentasulfonil)-pentiloksi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H- benzociklohepten-2-iloksi}- tetrahidropirana u 16 ml metanola i 1 ml vode se meša 1 sat na 1000 C. temperature kupatila sa 0.7 g oksalne kiseline. Potom se upari u vakuumu na 50 ml, izlije na vodu, ispere do neutralnog, suši iznad natrijum sulfata, upari u vakuumu do suva i prekristališe iz etil acetata. Dobija se 0.46 g 5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentasulfonil)-pentiloksi- fenil}-6-fenil-8,9- dihidro-7H- benzociklohepten-2-ola kao kristali tačke topljenja 170 - 178 °C.
Primer 14
N-butil-N-metil-2-{5-[4-(2-hidroksi-6-fenil-8,9- dihidro-7H-benzociklohepten-5-il)-fenoksi3-pentansulfmil}-acetamid
Slično kako je u Primeru 2 opisano oksiduje se 210 mg mg N-butil-N-metil-2-{5-[4-(2-hidroksi-6-fenil-8,9- dihidro-7H- benzociklohepten-5-il)-fenoksi]-pentiltio}-acetamida (Primer 12) i dobija se 132 mg N-butil-N-metiI-2-{5-[4-(2-hidroksi-6-fenil-8,9- dihiđro-7H- benzociklohepten-5-il)-fenoksi]-pentansulfinil}-acetamida kao kristali tačke topljenja 87-89° C.
Primer 15
N-butil-2-[2-({2-[4-(2-hidroksi-6-fenil-8,9- dihidro-7H- benzociklohepten-5-il)-fenoksi]-etil}-metil-amino)-etansulfmil]-N-meti-acetamid
a) 2-{5-[4-(2-jodetiloksi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H- benzociklohepten-2-iloksi }-tetrahidropiran
Slično kako je opisano u Primeru 1 lc jodira se rastvor od 1.7 g 2-{5-[4-(2-hloretiloksi)-fenil]-6- fenil-8,9 dini dro.-7H-benzociklohepten-2-iloksi}-tetrahidropirana (Primer 1 la) i dobija se 2 g 2-{5-[4-(2-jodetiloksi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H- benzociklohepten-2-iloksi}-tetrahidropirana kao kristali tačke topljenja 165-166°C.
b) 2-{5-{4-[2-(metilamino)-etoksi]-fenil}6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2- iloksi} -tetrahidropiran
Rastvor od 2 g 2- {5-[4-(2-jodetiloksi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-iloksi}-tetrahidropirana u 45 ml 2-metoksietanola se meša 2 sata na 100°C. temperature kupatila sa 3.2 ml 40%tnog, vodenog rastvora metilamina. Potom se dodaje zasićeni rastvor natrijum bikarbonata, ekstrahuje tri puta sa ertil acetatom, ispere do neutralnog, suši iznad natrijum sulfata i upari u vakuumu. Dobija se 1.65 g 2-{5-{4-[2-(metilamino)-etoksi]-fenil}6-fenil-8,9-dihidro-7H- benzociklohepten-2- iloksi}-tetrahidropirana kao kristali tačke topljenja 133 - 137°C
c) N-butil-2-[2-({2-[4-(6-fenil-2-tetrahidropiraniloksi-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-5-il)-fenoksi]-etil}-metil-amino)-etansulfinil]-N-metil-acetamid
Rastvor od 825 mg 2-{5-{4-[2-(metilamino)-etoksi]-fenil}6-fenil-8,9-dihidro-7H- benzociklohepten-2- iloksi}-tetrahidropirana u 20 ml 2-metoksietanola se meša 3.5 sata na 120 °C temperature kupatila sa 853 mg N-butil-2-jodetansulfmil-N-metil acetamida. Potom se izlije na rastvor kuhinjske soli, ekstrahuje tri puta sa etili acetatom, ispere do neutralnog, suši iznad natrijum sulfata, upari u vakuumu i hromatografiše na silikagelu sa dihlormetan / metanolom. Dobija se 0.72 g N-butil-2-[2-({2-[4-(6-fenil-2-tetrahidropiraniloksi -8,9-dihidro-7H- benzociklohepten-5-il)-fenoksi]-etil}-metil-amino)-etansulfinil]-N-metil-acetamida kao pena.
d) N-butil-2-[2-({2-[4-(2-hidroksi-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-5-il)-fenoksi]-etil}-metil-amino)-etansulfinil]-N-metil-acetamid
Slično kako je opisano pod 1 lb dobija se iz 720 mg N-butil-2-[2-({2-[4-(6-fenil-2-tetrahidropiraniloksi-8,9-dihidro-7H- benzociklohepten-5-il)-fenoksi]-etil}-metil-amino)-etansulfinil]-N-metil-acetamida 245 mg N-butil-2-[2-({2-[4-(2-hidroksi-6-fenil-8,9-dihidro-7H- benzociklohepten-5-il)-fenoksi]-etil}-metil-amino)-etansulfinil]-N-metil-acetamida kao kristali tačke topljenja 72-74°C.
Primer 16
N-butil-2-[2-({2-[4-(2-hidroksi-6-fenil-8,9-dihidro-7H- benzociklohepten-5-il)-fenoksi]-etil}-metil-amino)-etansulfonil]-N-metil-acetamid.
a) N-butil-2-[2-({2-[4-(6-fenil-2-tetrahidropiraniloksi-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten- 5-il)-fenoksi]-etil}-metil-amino)-etansulfonii]-N-metil-acetamid
Rastvor od 825 mg 2-{5-{4-[2-(metilamino)-etoksi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H- benzociklohepten- 5-iloksi}-tetrahidropirana u 20 ml 2-metoksietanola se meša 3.5 sati na 120°C temperature kupatila sa 607 mg N-butil-2-jodetansulfonil-N-metil-acetamida. Potom se izlije na rastvor kuhinjske soli, ekstrahuje tri puta sa etil acetatom, ispere do neutralnog, suši iznad natrijum sulfata, upari u vakuumu i hromatografiše na silika gelu sa dihlormetan / metanolom. Dobija se 324 mg N-butil-2-[2-({2-[4-(6-fenil-2-tetrahidropiraniloksi-8,9-dihidro-7H- benzociklohepten- 5-il)-fenoksi]-etil}-metil-amino)-etansulfonil]-N-metil-acetamida kao pena.
b) N-butil-2-[2-({2-[4-(2-hidroksi-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-5-il)-fenoksi]-etil}-metil-amino)-etansulfonil]-N-metil-acetamid
Slično kako je pod Primerom 1 lb opisano dobija se iz 300 mg N-butil-2-[2-({2-[4-(6-fenil-2-tetrahidropiraniloksi-8,9-dihidro-7H- benzociklohepten- 5-11)-fenoksi]-etil}-metil-amino)-etansulfonil]-N-metil-acetamida 231 mg N-butil-2-[2-( (2-[4-(2-hidroksi-6-fenil-8,9-dihidro-7H- benzociklohepten- 5-il)-fenoksi]-etil-metil-amino)-etansulfonil]-N-metil-acetamida kao kristali tačke topljenja 57 - 60°C.
Primer 17
6-(4-hidroksi-fenil)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentasulfonil)--pentiloksi]-fenil}-8,9-dihidro-7H- benzociklohepten-2-ol
a) 2-benziloksi-6-(4-tert-butildimetilsililoksifenil)-5-(4-metoksifenil)-8,9-dihidro-7H- benzociklohepten-2-ol
Rastvor od 10 g 2-benziloksi-6-brom-5-(4-metoksifenil)-8.9-dihidro-7H-benzocikloheptena (Primer 8c) u 114 ml toluola i 57 ml etanola se meša 1 sat na 90°C temperature kupatila sa 5.81 g [(4-tert-butildimetilsililoksi)-fenil]- borne kiseline, 23 ml vodenog rastvora 2 M natrijum karbonata i 246 mg tetrakistrifenilfosfinpaladijuma(O). Zatim se razblaži etil acetatom, dva puta ispere sa vodom i rastvorom kuhinjske soli, suši iznad natrijum sulfata i upari u vakuumu. Dobija se 13 g 2-benziloksi-6-(4-tert-butildimetilsililoksifenil)-5-(4-metoksifenil)-8,9- dihidro-7H- benzocikloheptena.
b) 4-[2-benziloksi-5-(4- metoksifenil)- 8,9-dihidro-7H- benzociklohepten-6-il]-fenol
Suspenzija 13 g 2-benziloksi-6-(4-tert-butildimetilsililoksifenil)-5-(4-metoksifenil)-8,9- dihidro-7H- benzocikloheptena u 225 ml metanola se meša 7.5 sati na 50°C temperature kupatila sa 7.25 ml konc.sone kiseline. Zatim se neutrališe sa natrijum bikarbonatom, upari u vakuumu, izlije na vodu, tri puta ekstrahuje sa etil acetatom, ispira sa rastvorom kuhinjske soli, suši iznad natrijum sulfata, upari u vakuumu i prekristališe iz metanola. Dobija se 10.3 g 4-[2-benziloksi-5-(4- metoksifenil)- 8,9-dihidro-7H- benzociklohepten-6-il]-fenola kao kristali tačke topljenja 173 -175°C.
c) 5-(4- metoksifenil)-6-(4-hidroksifenil)- 8,9-dihidro-7H- benzociklohepten-2-ol
Rastvor od 10.3 g 4-[2-benziloksi-5-(4-metoksifenil)- 8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-6- ilj-fenola u 350 ml dihlormetana se meša 5 minuta na 0°C sa 8.76 ml N,N-dimetilanilina i 4.5 sata sa 12.2 g aluminijum hlioriđa. Zatim se na 0°C pomeša sa 2 M sonom kiselinom, izlije na vodu, ekstrahuje tri puta sa dihlormetanom, ispira do neutralnog, suši iznad natrijum sulfata, upari u vakuumu i izmućka sa dietil etrom i malo dihlormetana. Dobija se 7.8 g 5-(4-metoksifenil)-6-(4-hidroksifenil)- 8,9-dihiđro-7H- benzociklohepten-2-ola kao kristalii tačke topljenja 250 - 252°C .
d) 2-[5-(4- metoksifenil)-6-(4-tetrahidropiraniloksifenil) -8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-iloksi]-tetrahidropiran
Rastvor od 7.8 g 5-(4-metoksifenil)-6-(4-hidroksifenil)- 8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ola u 80 ml toluola i 40 ml tetrahidrofurana se meša 20 sati na sobnoj temperaturi sa 17.4 ml dihidropirana i 71.4 mgpara-toluolsulfonske kiseline. Potom se razblaži sa etil acetatom, ispira sa natrijum bikarbonatom i rastvorom kuhinjske soli, suši iznad natrijum sulfata, upari u vakuumu i izmućka sa dietil etrom i malo etil acetata. Dobija se 8.1 g 2-[5-(4-metoksifenil)-6-(4-tetrahidropiraniloksifenil) -8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-iloksi]-tetrahidropirana kao kristali tačke topljenja 160 - 161°C.
e) 4-[2-tetrahidropiraniloksifenil)) -8,9-dihidro-7H- benzociklohepten-5-il]-fenol
Rastvor od 8.0 g 2-[5-(4- metoksifenil)-6-(4-tetrahidropiraniloksifenil) -8,9-dihidro-7H- benzociklohepten-2-iloksi]-tetrahidropirana u 160 ml dimetilformamida se mesa 7 sati na 140°C sa 3.2 g natrijum metantiolata. Zatim se izlije na vodu, ekstrahuje tri puta sa etil acetatom, ispira do neutralnog, suši iznad natrijum sulfata, upari u vakuumu i izmućka sa dietil etrom. Dobija se 7.4 g 4-[2-tetrahidropiraniloksifenil)-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-5-il]-fenola kao kristali tačke topljenja 182- 183°C .
f) 2- {5-[(4-(5-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfonil)-pentiloksi)fenil]-6-(4-tetrahidropiraniloksifenil)-8,9-dihidro-7H- benzociklohepten-2-iloksi}-tetrahidropiran
Suspenzija od 1 g 4-[2-tetrahidropiraniloksi-6-(4-tetrahidropiraniloksifenil)-8,9-dihidro-7H- benzociklohepten-5-il]-fenola u 14 ml acetonitrila refluksuje 21 sat na 100 °C temperature kupatila sa 342 mg kalijum karbonata i 1 g 1-jod-5-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfonil)-pentana. Zatim se upari u vakuumu, izlije na vodu, ekstrahuje tri puta sa etil acetatom, ispira do neutralnog, suši iznad natrijum sulfata, upari u vakuumu i prekristališe iz dietil etra . Dobija se 1.6 g 2-{5-[(4-(5-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfonil)-pentiloksi)fenil]-6-(4-tetrahidropiraniloksifenil)-8,9-dihidro-7H- benzociklohepten-2-iloksi}-tetrahidropirana kao kristali tačke topljenja 108 - 110°C .
g) 6-(4-hidroksi-fenil)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfonil)-pentiloksi]fenil}-8,9-dihidro-7H- benzociklohepten-2-ol
Suspenzija od 1.5 g 2-{5-[(4-(5-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfonil)-pentiloksi)fenil]-6-(4-tetrahidropiraniloksifenil)-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-iloksi}-tetrahidropirana u 34 ml metanola kao i 3.4 ml vode se meša 1 sat na 100°C sa 1.5 grama oksalne kiseline. Potom se izlije na vodu, tri puta ekstrahuje sa etil acetatom, ispira do neutralnog, suši iznad natrijum sulfata, upari u vakuumu i hromatografiše sa heksan / dietil etrom . Dobija se 924 mg 6-(4-hidroksi-fenil)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfonil)-pentiloksi]fenil}-8,9-dihidro-7H- benzociklohepten-2-ola kao kristali tačke topljenja 168-170°C.
Primer 18
N-butil-2-{6-[4-(2- hidroksi-6-fenil-8,9-đihidro-7H-benzociklohepten-5-il)-fenoksij-heksansulfinil} -N-metil-acetamid
Slično kako je opisano u Primeru 2 oksiduje se 0.4 g N-butil-2-{6-[4-(2-hidroksi-6-fenil-8,9-dihidro-7H- benzociklohepten-5-il)-fenoksi]-heksiltio}-N-metil-acetamida (Primer 19) i dobija se 394 mg N-butil-2-{6-[4-(2- hidroksi-6-fenil-8,9-dihidro-7H- benzociklohepten-5-il)-fenoksi]-heksansulfmil}-N-metil-acetamida kao kristali tačke topljenja 72 - 73°C.
Primer 19
N-butil-2-{6-[4-(2- hidroksi-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-5-il)-fenoksi] -heksiltio} -N-metil-acetamid
a) 2- {5-[4-(6-hlorheksiloksi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-iloksi}-tetrahidropiran
Slično kako je opisano u Primeru 8h alkiluje se 1.2 g 4-[6-fenil-2-tetrahidropiran-2-iloksi)-8,9-dihidro-7H- benzociklohepten-5-il]-fenola (Primer 8g) sa 0.52 ml l-brom-6-hlorheksana i dobija se 1.1 g 2-{5-[4-(6-hlorheksiloksi)-fenil]-6-feniI-8,9-dihidro-7H- benzociklohepten-2-iloksi}-tetrahidropirana kao kristali tačke topljenja 84 -88°C.
b) 2-{5-[4-(6-jodheksiloksi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-iloksi} -tetrahidropiran
Slično kako je opisano u Primeru 12a supstituiše se 1.2 g 2-{5-[4-(6-hlorheksiloksi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H- benzociklohepten-2-iloksi}-tetrahidropirana sa 1.7 g natrijum jodida i dobija se 1.1 g 2-{5-[4-(6~jodheksiloksi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H- benzociklohepten-2-iloksi}-tetrahidropirana kao kristali tačke topljenja 108-110°C.
c) S-{6-[4-(6-fenil-2-tetrahidropiraniloksi-8,9-dihidro-7H- benzociklohepten-5-il)-fenoksi]-heksil}-tioacetat
Slično kako je opisano u Primeru 12b tioacetiluje se 1 g 2-{5-[4-(6-jodheksiloksi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-iloksi}-tetrahidropirana sa 549 mg kalijum tioacetata i dobija se 916 mg S-{6-[4-(6-fenil-2-tetrahidropiraniloksi-8,9-dihidro-7H- benzociklohepten- 5-il)-fenoksi]-heksil}-tioacetata kao kristali tačke topljenja 98 - 100°C.
d) N-butil-N-metil-{6-[4-(6-fenil-2-tetrahidropiraniloksi-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-5-il)-fenoksi]-heksiltio}-acetamid
Slično kako je opisano u Primeru 12c reaguje 0.8 g S-{6-[4-(6-fenil-2-tetrahidropiraniloksi-8,9-dihidro-7H- benzociklohepten-5-il)-fenoksi]-heksil}-tioacetata sa 0.31 g 2-brom.N-butil-N-metil-acetamida u 632 g N-butil-N-metil-
{6-[4-(6-fenil-2-tetrahidropiraniloksi-8,9-đihidro^ fenoksij-heksiltio} -acetamida.
e) N-butil-2-{6-[4-(2-hidroksi-6-feni!-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-5-il)-fenoksi]-heksiltio}-N-metil-acetamid
Slično kako je opisano u Primeru 12d 0,6 g N-butil-N-metil-{6-[4-(6-fenil-2-tetrahidropiraniloksi-8,9-dihidro-7H- benzociklohepten-5-il)-fenoksi]-heksiltio}-acetamida reaguje sa 0.6 g oksalne kiseline u 520 mg N-butil-2-{6-[4-(2-hidroksi-6-fenil-8,9-dihidro-7H- benzociklohepten-5-il)-fenoksi]-heksiltio}-N-metil-aeetamida kao kristala tačke topljenja 103 - 105°C.
Primer 20
6-(4-hidroksi-fenil)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluorpentiltio)-pentiloksi]-frenil}-8,9-dihidro-7H- benzociklohepten-2-ol
a) 2-{ 5-[4-(5-hlorpentiloksi)-fenil]-6-(4-tetrahidropiraniloksifenil)- 8,9-dihidro-7H- benzociklohepten-2-iloksi} -tetrahidropiran
Slično kako je opisano u Primeru 8h alkiluje se 2g 4-[2-tetrahiđropiraniloksi-6-(4- tetrahiđropiraniloksifenil)-8,9-dihidro-7H- benzociklohepten-5-il]-fenola (Primer 17e) sa 0.6 ml l-brom-5-hlorpentana i dobija se 2.4 g 2-{5-[4-(5-hlorpentiloksi)-fenil]-6-(4-tetrahidropiraniloksifenil)- 8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-iloksi}-tetrahidropirana kao kriistala tačke topljenja 110-112°C.
b) 2-{5-[4-(5-jodpentUoksi)-fenil]-6-(4-tetrahidropiraniloksifenil)- 8,9-dihidro-7H- benzociklohepten-2-iloksi}-tetrahidropiran
Slično kako je opisano u Primeru 12a supostituiše se 2.3 g 2-{5-[4-(5-hlorpentiloksi)-fenil]-6-(4-tetrahidropiraniloksifenil)- 8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-iloksi}-tetrahidropirana sa 2.13 g natrijum jodida i dobija se 2.6 g 2-{5-[4-(5-jodpentiloksi)-fenil]-6-(4-tetrahidropiraniloksifenil)- 8,9-dihidro-7H- benzociklohepten-2-iloksi}-tetrahidropirana.
c) 6-(4-hiđroksi-fenil)-5-[4-(5-jodpentiloksi)-fenil]- 8,9- dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol
Slično kako je opisano u Primeru 12d odstrani se zaštita 2.6 g 2-5-[4-(5-jodpentiloksi)-fenil]-6-(4-tetrahidropiraniloksifenil)- 8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-iloksi}-tetrahidropirana sa 2.6 g oksalne kiseline i dobija se 2 g 6-(4-hidroksi-fenil)-5-[4-(5-jodpentiloksi)-fenil]- 8,9- dihidro-7H-benzociklohepten-2-ola kao kristali tačke topljenja 202 - 204°C.
d) 6-(4-hidrok^i-fenil)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluorpentiltio)-pentiloksi]-fenil}- 8,9- dihidro-7H- benzociklohepten-2-ol
Slično kako je opisano u Primeru 8k reaguje 1.9 g 6-(4-hidroksi-fenil)-5-[4-(5-jodpentiloksi)-fenil]- 8,9-dihidro-7H- benzociklohepten-2-ola sa 1.7 g 4,4,5,5,5-pentafluorpentiltioacetata. Dobija se 1.4 g 6-(4-hidroksi-fenil)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluorpentiltio)-pentiloksi]- fenil}- 8,9- dihidro-7H-benzociklohepten-2-ola kao kristala tačke topljenja 157 - 158°C.
Primer 21
6-(4-hidroksi-fenil)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentaflu^ fenil}- 8,9- dihidro-7H- benzociklohepten-2-ol
Slično kako je opisano u Primeru 2 oksiduje se 1.3 g 6-(4-hiđroksi-fenil)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluorpentiltio)-pentiloksi]- fenil}- 8,9- dihidro-7H-benzociklohepten-2-ola i dobija se 2.2 g 6-(4-hidroksi-fenil)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluorpentan-sulfmil)-pentiloksi]- fenil}- 8,9- dihiđro-7H-benzociklohepten-2-ola kao kristala tačke topljenja 165 - 168°C.
Primer 22
5-{4-[4-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentiltio)-butiloksi]- fenil}-6-fenil-8,9- dihidro-7H- benzociklohepten-2-ol
a) 2-{5-[4-(4-hlor- butiloksi)-fenil]-6-fenil-8,9- dihidro-7H-benzociklohepten-2-iloksi} -tetrahidropiran
4.8 g 4-[6-fenil-2- tetrahidropiran-2-iloksi)-8,9- dihidro-7H-benzociklohepten-5-il]-fenola (Pr.:8g) stavi se u 50 ml acetonitrila, na sobnoj temperaturi pomeša sa 2,04 g kalijum karbonata i 1,61 ml l-brom-4-hlorbutana i meša 8 sati na 90°C. Na osnovu nepotpune reakcije još jednom se doda 20% na početku uzete količine kalijum karbonata i l-brom-4-hlorbutana i zagreva još 6 sati na 90°C. Za obradu se šarža upari u vakuumu, pomeša sa vodom, ekstrahuje tri puta sa etil acetatom, ispira sa rastvorom natrijum bikarbonata, suši iznad natrijum sulfata i upari. u vakuumu . Ostatak se prečišćava sa
gradijetnim heksan / etil estrom. Dobija se 5,18 g 2-{5-[4-(4-hlor- butiloksi)-fenil]-6-fenil-8,9- dihidro-7H-benzociklohepten-2-iloksi}-tetrahidropirana.
b) 5-[4-(4-hlor- butiloksi)-fenil]-6-fenil-8,9- dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol
5.15 g 25-[4-(4-jod - butiloksi)-fenil]-6-fenil-8,9- dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol. -(4-hlor- butiloksi)-fenil]-6-fenil-8,9- dihidro-7H-benzociklohepten-2-iloksi}-tetrahidropirana se suspenduje u 100 ml metanola i 10 ml vode, pomeša sa 4.47 g oksalne kiseline i meša 75 min na 100°C. Rastvarao se izvuče u vakuumu na polovinu, šarža se stavi u vodu, ekstrahuje tri puta sa etil acetatom, ispira sa zasićenim rastvorom kuhinjske soli, suši iznad natrijum sulfata i upari u vakuumu. Preparativna hromatografija na koloni na silikagelu sa heksan-etil estrom daje 5.01 g 5-[4-(4-hlor- butiloksi)-fenil]-6-fenil-8,9- dihidro-7H- benzociklohepten-2-ola. c) 5-[4-(4-jod - butiloksi)-fenil]-6-fenil-8,9- dihidro-7H- benzociklohepten-2-ol.
2.0 g 5-[4-(4-hlor- butiloksi)-fenil]-6-fenil-8,9- dihidro-7H- benzociklohepten-2-ola se predloži u 72 ml etilmetil ketona, pomeša sa 2,70 g natrijum jodida i zagreva uz refluks 12 sati na 100°C. Ohladjena reakciona smeša se upari u vakuumu, pomeša sa vodom i ekstrahuje tri puta sa etil acetatom. Organska faza se zatim ispira sa rastvorom natrijum tiosulfata i zasićenim rastvorom kuhinjske soli, Sušenje iznad natrijum sulfata i uparavanje u vakuumu daje
2.14 g 5-[4-(4-jod - butiloksi)-fenil3-6-fenil-8,9- dihidro-7H-benzociklohepten-2-ola. koji se bez daljeg prečišćavanja upotrebljava u sledećem stupnju.
d) 5-{4-[4-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentiltio).butiloksi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H- benzociklohepten-2-ol
Rastvor od 1.22 g 4,4,5,5,5-pentafluorpentiltioacetata u 6 ml metanola se meša na sobnoj temperaturi 0.5 sati sa 0.98 ml 30%tnog, metanolnog rastvora natrijum metilata. Ovaj rastvor se dokapa u suspenziju od 2.1 g 5-[4-(4-jod - butiloksi)-fenil]-6-fenil-8,9- dihidro-7H- benzociklohepten-2-ola u 25 ml metanola i 25 ml dietil etra i meša 4 sata na sobnoj temperaturi. Zatim se reakciona smeša upari u vakuumu, izlije na vodu, ekstrahuje tri puta sa etil acetatom, ispira do neutralnog, suši iznad natrijum sulfata i upari u vakuumu. Hromatografsko odvajanje na koloni na silikagelu sa gradijentnim heksan-etil acetatom, daje 1.84 g 5-{4-[4-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentiltio)butiloksi] fenil}-6-fenil-8,9- dihidro-7H- benzociklohepten-2-ola tačke topljenja: 167°C.
Primer 23
6-fenil-5-{4-[4-(piridin-2-ilmetiultio)-butiloksi]-fenil}-8,9- dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol
12.3 g 10% etanolnog rastvora 2-merkaptometilpiridina se na sobnoj tzemperaturi pomeša se sa 1.67 ml 30%tnog metanolnog rastvora natrijum metilata i meša još 15 minuta. Zatim se rastvor dokapa u suspenziju 1.70 g 5-[4-(4-jod - butiloksi)-fenil]-6-fenil-8,9- dihidro-7H- benzociklohepten-2-ola (Pr.: 22c) u 16 ml metanola i uz refluks zagreva 2 sata na 80°C temperature kupatila. Ohladjena reakciona smeša se oslobodi rastvarača, ostatak se pomeša
sa poluzasićenim rastvorom kuhinjske soli, ekstrahuje tri puta sa etil acetatom, ispira sa zasićenim rastvorom kuhinjske soli, suši iznad natrijum sulfata i upari u vakuumu. Hromatografsko prečišćavanje na koloni na silika gelu sa heksan-etil acetatnim gradijentom daje 1.37g 6-fenil-5-{4-[4-(piridin-2-ilmetiultio)-butiloksi]-fenil}-8,9- dihidro-7H- benzociklohepten-2-ola tačke topljenja: 155°C.
Primer 24
6-fenil-5-{4-[5-(piridin-2-ilmetiultio)-pentiloksi]-fenil}-8,9- dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol
21.4 g 10% tnog etanolnog rastvora 2-merkaptometilpiridina pomeša se na sobnoj temperaturi dokapavajući sa 2.91 ml 30% tnog metanolnog rastvora natrijum metilata i meša se još 15 minuta. Zatim se rastvor dokapa suspenziji od 2.52 g 5-[4-(5-hlorpentiloksi)-fenil]-6-fenil-8,9- dihidro-7H-benzociklohepten-2-ola (Pr.: 8i) i 1.03 g natrijum jodida u 29 ml metanola i kuva uz refluks 2 sata na 80°C temperature kupatila. U cilju obrade ostavi se da reakciona smeša dodje na sobnu temperaturu i rastvarač se odstrani u vakuumu. Ostatak se pomeša sa poluzasićenim rastvorom kuhinjske soli, ekstrahuje tri puta sa etil acetatom, ispira sa zasićenim rastvorom kuhinjske soli, suši iznad magnezijum sulfata i upari u vakuumu. Prekristalizacija iz etil acetata vodi do 2.15 g 6-fenil-5-{4-[5-(piridin-2-ilmetiultio)-pentiloksi]-fenil}-8,9- dihidro-7H- benzociklohepten-2-ola tačke topljenja 159°C.
Primer 25
6-fenil-5-{4-[6-(piridin-2-ilmetiltio)-heksiloksi]-fenil}-8,9- dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol
16.8 g 10% tnog rastvora 2-merkaptometilpiridina pomeša se na sobnoj temperaturi dokapavajući sa 2.30 ml 30% tnog metanolnog rastvora natrijum metilata i meša se još 15 minuta. Zatim se rastvor dokapa suspenziji od 2.05 g 5-[4-(6-hlorheksiloksi)-fenil]-6-fenil-8,9- dihidro-7H- benzociklohepten-2-ola (Pr.: 28a) i 812 mg natrijum jodida u 22 ml metanola i kuva uz refluks 2 sata na 80°C temperature kupatila. U cilju obrade ostavi se da reakciona smeša dodje na sobnu temperaturu i rastvarač se odstrani u vakuumu. Ostatak se pomeša sa poluzasićenim rastvorom kuhinjske soli, ekstrahuje tri puta sa etil acetatom, ispira sa zasićenim rastvorom kuhinjske soli, suši iznad magnezijum sulfata i upari u vakuumu. Prekristalizacija iz etil etil acetata vodi do 1.63 g 6-fenil-5-{4-[6-(piridin-2-ilmetiultio)-heksiloksi]-fenil}-8,9- dihiđro-7H-benzociklohepten-2-ola tačke topljenja 127°C.
Primer 26
5-{4-[4-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentasulfmil)-butiloksi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H- benzociklohepten-2-ol
1.41 g 5-{4-[4-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentiltio)-butiloksi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H- benzociklohepten-2-ola (Pr.:22d) se suspenduje u 40 ml metanola i 2.32 ml vode, pomeša sa 550 mg natrijum perjodata i 12 sati meša na sobnoj temperaturi. Zatim se metanol odstrani u vakuumu, ostatak doda u vodu, ekstrahuje tri puta sa etil acetatom, ispira sa zasićenim rastvorom kuhinjske soli, suši iznad magnezijum sulfata i upari u vakuumu. Triturisanje reakcionog proizvoda sa heksanom vodi do 1.39 g 5-{4-[4-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentasulfmil)-butiloksi]-fenil}-6-fenil-8,9- dihidro-7H- benzociklohepten-2-ola tačke topljenja 155°C.
Primer 27
6-fenil-5-{4-[4-(piridin-2-ilmetansulfinil)-butriloksi]-fenil}-l-8J9- dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol
990 mg 6-fenil-5-{4-[4-(piridin-2-ilmetiltio)-butiloksi]-fenil}-8,9- dihidro-7H-benzociklohepten-2-ola (Pr.:23) suspenduje se u 3.2 ml metanola i 1.85 ml vode, pomeša sa 440 mg natrijum perjodata i preko noći se meša na sobnoj temperaturi. Sledećeg dana se šarža zagreva 75 min na 50°C. U cilju obrade rastvarao se odstrani u vakuumu, ostatak se pomeša sa vodom, ekstrahuje tri puta sa etil acetatom, ispira sa zasićenim rastvorom kuhinjske soli, suši iznad magnezijum sulfata i upari u vakuumu. Prečišćavanje sirovog proizvoda na silikagelu sa metilen hlorid-metanolnim gradijentom daje 612 mg 6-fenil-5-{4-[4-(piridin-2-ilmetansulfinil)-butiloksi]-fenil}-8,9- dihidro-7H-benzociklohepten-2-ola tačke topljenja 162 °C.
Primer 28
5-{4-[6-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentiltio)-heksiloksi]-fenil}-6-fenil-8,9- dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol
5.42 g 2-{5-[4-(6-hlor-heksiloksi)-fenil]-6-fenil-8,9- dihidro-7H-benzociklohepten-2-iloksi}-tetrahidropirana (Pr.: 19a) se rastvori u 100 ml tetrahidrofurana i 10 ml vode, pomeša sa 4.64 g oksalne kiseline i meša 75 min na 100°C temperature kupatila. Potom se reakciona smeša ohladi na sobnu temperaturu i u vakuumu odstrani rastvarač. Ostatak se razloži sa vodom, ekstrahuje tri puta sa etil acetatom, ispira do neutralnog, suši iznad magnezijum sulfata i upari u vakuumu. Odvajanje na hromatografskoj koloni sa heksan-etil
acetatnim gradijentom vodi do 4.17 g 5-[4-(6-hlor-heksiloksi)-fenil]-6-fenil-8,9- dihidro-7H- benzociklohepten-2-olatt.: 193°C.
b) 5-[4-(6-jod -heksiloksi)-fenilj-6-fenil-8,9- dihidro-7H- benzociklohepten-2-ol
2.05 g 5-[4-(6-hlor-heksiloksi)-fenil]-6-fenil-8,9- dihidro-7H-benzociklohepten-2-ola se predloži u 70 ml etilmetil ketona, pomeša sa 2.60 g natrijum jodida i meša 12 sati na 100°C. temperature kupatila. Ohladjena reakciona smeša se upari u vakuumu, pomeša sa vodom i ekstrahuje tri puta sa etil acetatom. Organska faza se zatim ispira sa rastvorom natrijum tiosulfata i zasićenim rastvorom kuhinjske soli. Sušenje iznad magnezijum sulfata i uparavanje u vakuumu daje 2.50 g 5-[4-(6-jod -heksiloksi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H- benzociklohepten- 2-ola, koji se bez daljeg prečišćavanja upotrebljava u sledećem strupnju.
c) 5-{4-[6-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentiltio)-heksiloksi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol
Rastvor od 1.37 g 4,4,5,5,5-pentafluorpentiltioacetata u 6 ml metanola se mesa 0.5 sati na sobnoj temperaturi sa 1.1 ml 30% tnog, metanolnog rastvora natrijum metilata. Ovaj rastvor se dokapa u suspenziju od 2.48 g 5-[4-(6-jod - heksiloksi)-fenil]-6-fenil-8,9- dihidro-7H- benzociklohepten- 2-ola u 25 ml metanola i 25 ml dietil etra i meša 4 sata na sobnoj temperaturi. Zatim se šarža upari u vakuumu, izlije na vodu, ekstrahuje tri puta sa etil acetatom. ispira do neutralnog, suši iznad magnezijum sulfata i upari u vakuumu. Prekristalizacija sirovog proizvoda iz heksan /dietil etra daje 2.44 g 5-{4-[6-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentiltio)-heksiloksi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ola tt.: 166°C.
Primer 29
5- {4-[6-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentas^ dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol
2.1 g 5-{4-[6-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentiltio)-heksiloksi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ola (Pr.: 28c) se predloži u 56 ml metanola i 3.3 ml vode, pomešs sa 782 mg natrijum perjodata i meša 12 sati na sobnoj temperaturi. Zatim se metanol odstrani u vakuumu, ostatak ulije u vodu, esktrahuje tri puta sa etili acetatom, ispira sa zasićenim rastvorom kuhinjske soli, suši iznad magnezijum sulfata i upari u vakuumu. Dobija se 213 g 5-{4-[6-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentasulfinil)-heksiloksi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ola tt.: 121 °C.
Primer 30
6- fenil-5-{4-[6-(piridin-2-ilmetansulfmil)-heksiloksi]-fenil}-8,9- dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol
1.30 g 6-fenil-5-{4-[6-(piridin-2-ilmetiltio)-heksiloksi]-fenil}-8,9- dihidro-7H-benzociklohepten-2-ola (Pr.:25) se prdloži u 40 ml metanola i 2.3 ml vode,
pomeša sa 550 mg natrijum perjodata i preko noći meša na sobnoj temperaturi. Sledećeg dana se zagreva 6 sat na 40°C i još jednom meša preko noći na sobnoj temperaturi. Zatim se metanol odstrani u vakuumu, ostatak pomeša sa vodom, ekstrahuje tri puta sa etil acetatom, ispira sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, suši iznad magnezijum sulfata i upari u vakuumu. Hromatografsko odvajanje na koloni na silika gelu sa metilen hlorid-metanolnim gradijentom
daje 464 6-fenil-5-{4-[6-(piridin-2-ilmetansulfiniI)-heksiloksi]-fenil}-8,9-dihidro-7H- benzociklohepten-2-ola tt.: 80°C.
Primer 31
6-fenil-5-{4-[5-(piridin-2-ilmetansulfinil)-pentiloksi]-fenil}-8,9- dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol
1.86 g 6-fenil-5-{4-[5-(piridin-2-ilmetiltio>pentiloksi]-fenil}-8,9- dihidro-7H-benzociklohepten-2-ola (Pr.: 24) se predloži u 58 ral metanola i 3.4 ml vode, pomeša sa 805 mg natrijum perjodata, meša preko noći na sobnoj temperaturi i sledećeg dana 6 sati na 40°C. Zatim se metanol odstrani u vakuumu, ostatak pomeša vodom, ekstrahuje tri puta sa etil acetataom, ispira sa zasićernim rastvorom kuhinjske soli, suši iznad magnezijum sulfata i upari u vakuumu. Dobija se 2.97 g sirovog proizvoda, koji se prečišćava hromatografski na koloni sa metilen hlorid/metanolnim gradijentom. Prekristalizacija iz metilen hlorid/etra daje 635 mg 6-fenil-5-{4-[5-(piridin-2-ilmetansulfinil)-pentiloksi]-fenil}-8,9- dihidro-7H- benzociklohepten-2-ola tt.: 176°C.
Primer 32
5-{4-[5-(furan -2-ilmetiltio)- pentiloksi]-fenil}-6-fenil-8,9- dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol
0.6 ml furfurilmerkaptana u 2 ml metanola se dokapavajući pomeša sa 1.1 ml 30 %tnog metanolnog rastvora natrijum metilata i meša još 15 min. Zatim se rastvor dokapa suspenziji od 1.08 g 5-[4-(5-jodpentiloksi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H- benzociklohepten-2-ola (Pr.: 8j) u 10 ml metanola i zagreva 2 sata na 80°C temperature kupatila. U cilju obrade ostavi se da reakciona smeša dodje na sobnu temperaturu, umeša se poluzasićen rastvor kuhinjske soli, tri
puta ekstrahuje sa etil acetatom, ispira sa zasićenim rastvorom kuhinjske soli, suši iznad magnezijum sulfata i upari u vakuumu. Prekristalizacija iz heksana daje 920 mg 5-{4-[5-(furan -2-ilmetiltio)- pentiloksi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H- benzociklohepten-2-ola tt.: 171°C.
Primer 33
6-fenil-5-{4-[5-(tien -2-ilmetiltio)- pentiloksi]-fenil-8,9- dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol
0.24 ml 2-tienilmefilmerkaptana se rastvori u 1 ml metanola i pomeša na sobnoj temperaturi sa 0.5 ml 30%tnog metanolnog rastvora natrijum metilata. Meša se još 15 minuta pre nego što se ovaj rastvor doda suspenziji od 524 mg 5-[4-(5-jod pentiloksi)-fenil]-6-fenil-8,9- dihidro-7H- benzociklohepten-2-ol a (Pr.: 8j) u 5 ml metanola i zagreva se 2 sata na 80°C temperature kupatila. Reakciona smeša ohladjena na sobnu temperaturu se izlije u poluzasićeni rastvor kuhinjske soli, ekstrahuje tri puta sa etil acetatom, suši iznad magnezijum sulfata i upari u vakuumu. Prekristalizacija iz heksana daje 451 mg 6-fenil-5-{4-[5-(tien -2-ilmetiltio)- pentiloksi]-fenil}-8,9- dihidro-7H- benzociklohepten-2-ola tt: 178°C.
Primer 34 i 35
5-{4-[5-(furan -2-ilmetansulfinil)-pentiloksi]-fenil}-6-fenil-8,9- dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol i
5-{4-[5-(furan -2-ilmetansulfonil)-pentiloksi]-fenil}-6-fenil-8,9- dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol
510 mg 5-{4-[5-(furan -2-ilmetiltio)- pentiloksi]-fenil}-6-fenil-8,9- dihidro-7H- benzociklohepten-2-ola (Pr.: 32 rastvori se u 15 ml metanola i 0.95 ml
vode, pomeša sa 225 mg natrijum perjodata i preko noći meša na sobnoj temperaturi. Sledećg dana se doda još 55 mg natrijum perjodata i 1 sat meša na 50°C. Ohlađjena reakciona smeša se izlije u poluizasićeni rastvor kuhinjske soli, ekstrahuje tri puta sa etil acetatom, ispira sa zasićenim rastvorom kuhinjske soli, suši iznad natrijum sulfata i upari u vakuumu. Hromatografsko prečišćavanje na koloni na silika gelu sa heksan-etil acetatnim gradijentom vodi do 498 mg 5-{4-[5-(furan -2-ilmetansulfinil)-pentiloksi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H- benzociklohepten-2-ola tt.: 168°C i 16 mg 5-{4-[5-(furan -2-ilmetansulfonil)-pentiloksi]-fenil}-6-fenil-8,9- đihidro-7H- benzociklohepten-2-olatt: 186°C.
Primer 36 i 37
6-fenil-5-{4-[5-(tien -2-ilmetansulfonil)-pentiloksi]-fenil}-8,9- dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol i
6-fenil-5-{4-[5-(tien -2-ilmetansulfmil)-pentiloksi]-fenil}-8,9- dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol
386 mg 6-fenil-5-{4-[5-(tien -2-ilmetiltio)-pentiloksi]-fenil}-8,9- dihidro-7H-benzociklohepten-2-ola (Pr.: 33) reaguje slično Primeru 34/35. Posle hromatografskog prečišćavanja sa heksan-etil estarskim gradijentom dobija se 28 mg 6-fenil-5-{4-[5-(tien -2-ilmetansulfonil)-pentiloksi]-fenil}-8,9- dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol tt.: 212°C i 312 mg 6-fenil-5-{4-[5-(tien-2-ilmetansulfmil)-pentiloksi]-fenil}-8,9- dihidro-7H- benzociklohepten-2-ola tt.: 174-177°C.
Primer 38 5-{4-[5(3,3,4,4,5,5,5-heptafluor-pentiltio)- pentiloksi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H- benzociklohepten-2-ol
a) (3,3,4,4,5,5,5-heptafluor-pentil)- (5-{4-[6-fenil-2-(tetrahidropiran-2-iloksi)- 8,9-dihidro-7H- benzociklohepten-5-il]-fenokasi}-pentil)-sulfid
404 mg S-(5-{4-[6-fenil-2-(tetrahidropiran-2-iloksi)- 8,9-đihidro-7H-benzociklohepten-5-il]-fenokasi}-pentil )-tioacetata (Pr.: 12b) u 1 ml metanola se na sobnoj temperaturi pomeša sa 0.14 ml 30%tnog metanolnog rastvora natrijum metilata. Meša se još 30 min na sobnoj temperaturi, pre nego što se dokapa 187 mg heptafluor-5-jodpentana u 4 ml metanola. Posle mešanja od 90 min na sobnoj temperaturi šarža se ulije u poluzasićeni rastvor kuhinjske soli, ekstrahuje tri puta sa etil acetatom, suši iznad magnezijum sulfata i upari u vakuumu. Hromatografsko prečišćavanje ostatka na koloni na silikagelu sa heksan-etil acetatnim gradijentom daje 120 mg (3,3,4,4,5,5,5-heptafluor-pentil)- (5-{4-[6-fenil-2-(tetrahidropiran-2-iloksi)- 8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-5-il]-fenokasi}-pentil)-sulfida.
b) 5-{4-[5-(3,3,4,4,5,5,5-heptafluor-pentiltio)-pentiloksi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H- benzociklohepten-2-ol
110 mg (3,3,4,4,5,5,5-heptafluor-pentil)-)- (5-{4-[6-fenil-2-(tetrahidropiran-2-iloksi)- 8,9-dihidro-7H- benzociklohepten-5-il]-fenokasi}-pentil)-sulfida se rastvori u 2.5 ml metanola i 0.25 ml vode, pomeša sa 100 mg oksalne kiseline i meša 2 sata na 50°C. Ohladjena reakciona smeša se pomeša sa pribl. 5 ml vode i meša 30 min. Ispali talog se ocedi, dobro ispere, osuši u vakuumu. Dobija se 86 mg 5-{4-[5-(3,3,4,4,5>5,5-heptafluor-pentiItio)-pentiloksi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H- benzociklohepten-2-ola tt.: 150°C.
Primer 39
5-{4-[2-(2-hidroksi-etilamino)-etoksi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol
Rastvor od 1 g 5-[4-(2-jodetiloksi)-fenil]-6-fenil-8,9-đihidro-7H-benzociklohepten-2-ola (Pr.: 1 lc) u 11 ml metanola refluksuje 0.5 sati sa 1.24 ml 2-aminoetanola na 100°C temperature kupatila. Potom se izlije na rastvor natrijum bikarbonata, ekastrahuje tri puta sa etil acetat/metanolom (4/1), ispira do neutralnog, suši iznad natrijum sulfata, upari u vakuumu i prekristališe iz etil acetat/metanola. Dobija se 621 mg 5-{4-[2-(2-hidroksi-etilamino)-etoksi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H- benzociklohepten-2-ola kao kristali tačke topljenja 176-178°C.
Polazni materijal
l-jod-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentiltio)-propan l-jod-5-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfinil)-pentan l-jod-5-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfonil)-pentan
N-butil-2-jodetansulfmil-N-mertil-acetamid
Primer 40
5-{4-[5-(4-fluor-butiltio)-pentiloksi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol
a) (4-fluor-butil)-(5-{4-[6-fenil-2-(tetrahidropiran-2-iloksi)-8)9-dihidro-7H- benzociklohepten-5-ii]-fenoksi}-pentil)-sulfid
500 mg S-5-{4-[6-fenil-2-(tetrahidropiran-2-iloksi)- 8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-5-il]-fenoksi}-pentil)-tioacetata (Pr.: 12b) rastvori se u 5 ml tetrahidrofurana i 7.4 ml metanola i na sobnoj temperaturi dokapavajući pomeša sa 0.2 ml 30% tnog metanolnog rastvora natrijum metilata. Po završenom dodavanju meša se još 30 min na sobnoj temperaturi, pre nego što se pri istoj temperaturi ne dokapa 0.15 ml 1-brom-4.-fluorbutana. Posle 90 min reakciona smeša se pomeša sa poluzasićenim rastvorom natrijum hlorida, ekstrahuje tri puta sa etil acetatom, ispira do neutralnog, suši iznad magnezijum sulfata i upari u vakuumu. Hromatografsko prečišćavanje na koloni na silika gelu sa heksan-etil acetatnim gradijentom daje 344 mg (4-fluor-butil)-(5-{4-[6-fenil-2-(tetrahidropiran-2-iloksi)-8,9-dihidro-7H- benzociklohepten-5-il]-fenoksi}-pentil)-sulfida kao penu.
b) 5-{4-[5-(4-fluor-butiltio)-pentiloksi-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol
336 mg (4-fluor-butil)-(5-{4-[6-fenil-2-(tetrahidropiran-2-iloksi)-8,9-dihidro-7H- benzociklohepten-5-il]-fenoksi}-pentil)-sulfida se rastvori u 9 ml metanola, 10 ml tetrahidrofurana i 0.92 ml vode, pomeša sa 368 mg oksalne kiseline i meša na 50°C. Posle 2 sata se vrši dalje dodavanje 184 mg oksalne kiseline. Posle 24 sata reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu, pomeša sa 25 ml vode i meša 30 min. Ispali talog se ocedi i suši. Dobija se 275 mg 5-{4-[5-(4-fluor-butiltio)-pentiloksi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ola tt.: 163°C.
Primer 41 5- {4-[5-(4-fluor-butansulfmil)-pentiloksi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol
181 mg 5-{4-[5-(4-fluor-butiltio)-pentiloksi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ola (Pr.:40b) se rastvori u 6 ml metanola i 0.5 ml vode, pomeša sa 81 mg natrijum perjodata i meša 2 sata na 50°C. U cilju obrade reakciona smeša se pomeša sa razblaženim rastvorom natrijum hlorida, ekstrahuje tri puta sa etil acetatom, suši iznad magnezijum sulfata i upari u vakuumu. Ostatak se izmućka sa 10 ml etra, čvrsta materija ocedi i suši. Dobija se 173 mg 5-{4-[5-(4-fluor-butansulfinil)-pentiloksi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ola tt.: 233°C.
Primer 42
6- fenil-5-{4-[5-(4,4,4-trifluor-butiltio)-pentiloksi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol
a) 5- {4-[6-fenil-2-(tetrahidropiran-2-iloksi)-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-5-il]-fenoksi}-pentil)-(4,4,4-trifluor-butil)-sulfid
500 mg S-(5-{4-[6-fenil-2-(tetrahidropiran-2-iloksi)-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-5-il]-fenoksi}-pentiltioacetata(Pr.: 12b) se rastvori u 5 ml tetrahidrofurana i 7.4 ml metanola i na sobnoj temperaturi pomeša dokapavajući sa 0.2 ml 30% tnog metanolnog rastvora natrijum metilata. Po završenom dodavanju se meša još 30 min na sobnoj temperaturi pre nego što se pri istoj temperaturi doda 325 mg 4,4,4-trifluor-l-jodbutana. Posle 90 min se reakciona smeša pomeša sa poluzasićenim rastvorom nastrijum hlorida, ekstrahuje tri puta sa etil acetatom, ispira do neutralnog, suši iznad magnezijum sulfata i upari u vakuumu. Hromatografsko prečišćavanje na koloni na silika
gelu sa heksan-etil acetatnim gradijentom daje 314 mg 5-{4-[6-fenil-2-(tetrahidropiran-2-iloksi)-8,9-dihidro-7H- benzociklohepten-5-il]-fenoksi}-pentil)-(4,4,4-trilfuor-butil)-sulfida kao penu.
b)) 6-fenil-5-{4-[5-(4)4,4-trifluor-butiltio)-pentiloksi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol
310 mg 5-{4-[6-fenil-2-(tetrahidropiran-2-iloksi)-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-5-il]-fenoksi}-pentil)-(4,4,4-trifluor-butil)-sulfida se rastvori u 8 ml metanola, 7 ml tetrahidrofurana i 0.8 ml metanola, pomeša sa 319 mg oksalne kiseline i meša 3 sata na 50°C. Zatim se reakciona smeša ohladi na sobnu temperaturu, pomeša sa 25 ml vode i meša 30 min. Ispali talog se ocedi i suši. Dobija se 243 mg 6-fenil-5-{4-[5-(4,4,4-trifluor-butiltio)-pentiloksi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ola tt.: 168°C.
Primer 43
6-fenil-5-{4-[5-(4,4,4-trifluor-butansulfmil)-pentiloksi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol
109 mg 6-fenil-5-{4-[5-(4,4,4-trifluor-butiltio)-pentiloksi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ola se na 0°C rastvori u 4 ml tetrahidrofurana, pomeša sa 44 mg m-hlor-perbenzoeve kiseline i meša na 0°C . Posle 15 min još jednom se doda 15 mg m-hlor-perbenzoeve kiseline i reakciona smeša meša još 15 min na 0°C. U cilju obrade reakciona smeša se izlije u 10%tni rastvor natrijum tiosulfata, ekstrahuje tri puta sa metilen hloridom, ispira sa vodom, suši iznad magnezijum sulfata i upari u vakuumu. Hromatografsko prečišćavanje na koloni na silikagelu sa metilen hlorid-metanolnim gradijentom vodi do 82 mg
6-fenn-5-{4-[5<4,4,4-trifluor-butansulfmil)-pentiloksi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ola tt.: 145°C.
Primer 44
5_(4-{5-[metil-4,4,5,5,5-pentafl^ dihidro-7H-benzociklohepten-2-oi
a) Metil-(5-{4-[6-fenil-2-(tetrahidropi^^ benzociklohepten-5-ilJ-fenoksi}-pentil)-amin
914 mg 2-{5-[4-(5-jodpentiloksi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-iloksi}-tetrahidropirana (Pr.: 12a) se u cevi pod pritiskom rastvori u 5 ml tetrahidrofurana i na -15°C kondenzuje sa pribl. 800 mg metilamina. Zatim se ostavi da zatvorena cev stoji preko noći na sobnoj temperaturi. U cilju obrade posuda se ohladi na -15°C, šarža se ulije u razblaženi rastvor natrijum hlorida, ekstrahuje tri puta sa metilen hloridom, suši iznad magnezijum sulfata i upari u vakuumu. Dobija se 809 mg metil-(5-{4-[6-fenil-2-(tetrahidropiran-2-iloksi)-8,9-dihidro-7H- benzociklohepten-5-il]-fenoksi}-pentil)-amina kao sirovi proizvod, koji se bez dalje obrade upotrebljava u sledećem stupnju.
b) Metil-(4,4,5,5,5-pentafluorpentil)-(5-{4-[6-fenil-2-(tetrahidropiran-2-iloksi)-8,9-dihidro-7H- benzociklohepten-5-il]-fenoksi}-pentil)-amin
809 mg metil-(5- {4-[6-fenil-2-(tetrahidropiran-2-iloksi)-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-5-il]-fenoksi}-pentil)-amina se rastvori u 15 mlN-metil-piroliđona, u porcijama pomeša sa ukupno 698 mg 4,4,5,5,5-pentafluor-
pentiltozilata i 3 sata meša na 80°C. Pošto se šarža ohladi na sobnu temperaturu, reakciona smeša se ulije u razblaženi rastvor natrijum hlorida, ekstrahuje tri puta sa dietil etrom, suši iznad magnezijum sulfata i upari u vakuumu. Hromatografsko prečišćavanje na koloni na silikagelu sa metilen hlorid-metanolnim gradijentom vodi do 1.8 g metil-(4,4,5,5,5-pentafluorpentil)-(5-{4-[6-fenil-2-(tetrahidropiran-2- iloksi)-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-5-il]-fenoksi}-pentil)-amina, koji je još zaprljan sa N-metil-pirolidonom.
c) 5-(4-{5-[metil-(4,4,5,5,5-pentafluorpentil)-amino]-pentiloksi}-fenil)-6-fenil-8,9-dihidro-7H- benzociklohepten-2-ol
1.8 g metil-(4,4,5,5,5-pentafluorpentilj, koji je još zaprljan sa N-metil-pirolidonom, rastvori se u 25 ml metanola i 2.5 ml vode, pomeša sa 1.85 g oksalne kiseline i meša na 90°C 90 min. Pošto se reakciona smeša ohladi, izlije su u razblaženi rastvor natrijum bikarbonata, ekstrahuje tri puta sa dietil etrom, ispira sa vodom, suši iznad magnezijum sulfata i upari u vakuumu. Ostatak se na silika gelu propušta kroz kolonu sa metilen hlorid-metanolnim gradijentom. Dobija se 214 mg 5-(4-{5-[metil-(4,4,5,5,5-pentafluorpentil)-amino]-pentiloksi}-fenil)-6-fenil-8,9-dihidro-7H- benzociklohepten-2-ola.
Izrada polaznog materijala
4,4,5,5,5-pentafluor-pentiltozilat
6.4 g p-toluolsulfonil hlorida se stavi u 10 ml piridina, pomeša na 0°C dokapavajući sa 5.44 g 4,4,5,5,5-pentafluor-pentan-l-ola i po završenom dodavanju meša na sobnoj temperaturi 2 sata. U cilju obrade šarža se izlije u ledeno hladnu 2N sonu kiselinu, ekstrahuje tri puta sa dietil etrom, ispira sa
zasićenim ratsvorom natrijum hlorida, suši iznad magnezijum sulfata i upari u vakuumu. Hromatografsko prečišćavanje na koloni na silikagelu sa heksan-etil acetatnim gradijentom daje 8.7 g 4,4,5,5,5-pentafluor-pentiltozilata kao bistru tečnost.
Primer 45
5-[4-(5-benziltio-pentiloksi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H- benzociklohepten-2-ol
a) Benzil-5-{4-[6-fenil-2-(tetrahidropiran-2-iloksi)-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-5-il]-fenoksi}-pentil)-sulfid
1.5 g S-(5-{4-[6-fenil-2-(tetrahidropiran-2-iloksi)-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-5-il]-fenoksi}-pentil)-tioacetata (Pr.: 12b) se rastvori u 10 ml tetrahidrofurana i 22 ml metanola i na sobnoj temperaturi pomeša dokapavajući sa 0.6 ml 230%tnog metanolnog rastvora natrijum metilata. Po završenom dodavanju meša se na sobnoj temperaturi još 30 min, pre nego što se pri istoj temperaturi dokapa 0.5 ml benzil bromida. Posle 2 sata reakciona smeša se pomeša sa razblaženim rastvorom natrijum hlorida, ekstrahuje tri puta sa etil acetatom, ispira do neutralnog, suši iznad magnezijum sulfata i upari u vakuumu. Hromatografsko prečišćavanje na koloni na silika gelu sa heksan-etil acetatnim gradijentom daje 1.12 g benzil-5-{4-[6-fenil-2-(tetrahidropiran-2-iloksi)-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-5-il]-fenoksi} -pentil)-sulfida kao penu.
b) 5-[4-(5-benziltio-pentiloksi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol
1.12 g benzil-5-{4-[6-fenil-2-(tetrahidropiran-2-iloksi)-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-5-il]-fenoksi}-pentil)-sulfida se rastvori u 27 ml metanola, 3 ml tetrahidrofurana i 2.7 ml vode, pomeša sa 1.16 g oksalne kiseline i 3 sata meša na 50°C. Zatim se reakciona smeša ohladi na sobnu temperaturu, pomeša sa 5 ml vode i meša 5 minuta. Ispali talog se ocedi i suši. Dobija se 855 mg 5-[4-(5-benziltio-pentiloksi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-a benzociklohepten-2-ola tt.: 178-186°C.
Primer 46
5-[4-(5-benzilsulfinil-pentiloksi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-a benzociklohepten-2-ol
555 mg 5-[4-(5-benziltio-pentiloksi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-a benzociklohepten-2-ola (Pr,: 45) se rastvori u 15 ml etil acetata i 1 ml vode, pomeša sa 241 mg natrijum perjodata i meša najpre na sobnoj teeemperaturi kasnije 3 sata na 50°C. U cilju obrade reakciona smeša se pomeša sa razblaženim rastvorom natrijum hlorida, ekstrahuje tri puta sa metilen hloridom, ispira sa vodom, suši iznad magnezijum sulfata i upari u vakuumu. Hrornatografski prečišćavanjem na koloni na silikagelu sa heksan-etil estarskimf gradijentom dobija se 469 mg 5-[4-(5-benzilsulfinil-pentiloksi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihiđro-7H-a benzociklohepten-2-ola tt.: 196°C.
Primer 47
5-{4-[5-(4- metil-benziltio)-pentiloksi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H- 8,9-dihidro-7H-a) (4-metil-benzil)-(5-{4-[6-fenil-2- (tetrahidropiran-2-iloksi)- 8,9-dihidro--7H- benzociklohepten-5-il]-fenoksi}-pentil)-sulfid
1.5 g S-5-{4-[6-fenil-2-(tetrahidropiran-2-iloksi)-8.9-,9-đihidro -7H-benzociklohepten-5-il]-fenoksi}-pentil)-tioacetata (Pr.: 12b) se rastvori u 5 ml tetrahidrofurana i 20 ml metanola i na sobnoj teemperaturi dokapavajući pomeša sa 0.6 ml 30%tnog metanolnog rastvora natrijum metilata. Po završenom dodavanju se meša još 30 min na sobnoj temperaturi, pre nego što se pri istoj temperaturi dokapa 757 mg 4-metil-benzilbromida u 5 ml tetrahidrofurana. Posle 2 sata reakciona smeša se pomeša sa razblaženim rastvorom natrijum hlorida, ekstrahuje tri puta sa etil acetatom, ispere do neutralnog, suši iznad magnezijum sulfata i upari u vakuumu. Hromatografsko prečišćavanje na koloni na silika gelu sa heksan-etil acetatninm gradijentom daje 1.24 g (4-metil-benzil)-(5-{4-[6-fenil-2- (tetrahidropiran-2-iloksi)- 8,9-dihidro-7H- benzociklohepten-5-il]-fenoksi}-pentil)-sulfida kao penu.
b) 5-{4-[5-(metil-benziltio)-pentiloksi]-fenil}-6-fenil- 8,9-dihidro—7H-benzociklohepten-5-ol
250 mg (4-metil-benzil)-(5-{4-[6-fenil-2-(tetrahidropiran-2-iloksi)- 8,9-dihidro-7H- benzociklohepten-5-il]-fenoksi}-pentil)-sulfida se rastvori u 6 ml metanola, 1 ml tetrahidrofurana i 0.6 ml vode, pomeša sa 258 mg oksalne kiseline i na 50°C meša 3 sata. Zatim se reakciona smeša ohladi na sobnu temperaturu, pomeša sa 5 ml vode i meša 5 minuta. Ispali talog se ocedi i suši. Dobija se 196 mg 5-{4-[5-(metil-benziltio)-pentiloksi]-fenil}-6-fenil- 8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-5-ola tt: 165-169°C
Primer 48
5-{4-[5-(metil-benzilsulfinil)-pentiloksi]-fenil}-6-fenil- 8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol
600 mg 5-{4-[5-(metil-benziltio)-pentiloksi]-fenil}-6-fenil- 8,9-dihiđro--7H-benzociklohepten-5-ola (Pr.: 47b) se rastvori u 18 ml metanola, 15 ml etil acetata i 1 ml vode, pomeša sa 252 mg natrijum perjodata i najpre se meša na sobnoj temperaturi, kasnije 3 sata na 50°. U cilju obrade reakciona smeša se pomeša sa razblaženim rastvorom natrijum hlorida, ekstrahuje tri puta sa metilen hloridom, ispira sa vodom, suši iznad magnezijum sulfata i upari u vakuumu. Hromatografskim prečišćavanjem na koloni na silikagelu saheksan-etilacetatnim gradijentom dobija se 248 mg 5-{4-[5-(metil-benzilsulfmil)-pentiloksi]-fenil}-6-fenil- 8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ola.
Primer 49
6-fenil-5-{4-[5-4-trifluormetil-benziltio)-pentiloksi]-fenil}- 8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol
a) 5-{4-[6-fenil-2-(tetrahidropiran-2-iloksi)- 8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-5-il]-fenoksi}-pentil)-(4-trifluormetil-benzil)-sulfid
1.5 g S-5-{4-[6-fenil-2-(tetrahidropiran-2-iloksi)-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-5-il]-fenoksi}-pentil)-tioacetata (Pr.: 12b) se rastvori u 10 ml tetrahidrofurana i 20 ml metanola i na sobnoj temperaturi dokapavajući pomeša sa 0.6 ml 30%tnog metanolnog rastvora natrijum metilata. Po završenom dodavanju meša se još 30 minuta na sobnoj temperaturi, pre nego što se pri istoj temperaturi dokapa 977 mg 4-(trifluormetil)-benzil bromida u 5 ml tetrahidrofurana. Posle 2 sata se reakciona smeša pomeša sa razblaženim rastvorom natrijum hlorida, ekstrahuje tri puta sa etil acetatom, ispira do neutralnog, suši iznad magnezijum sulfata i upari u vakuumu. Hromatografsko prečišćavanje na koloni na silikagelu sa heksan-etil acetatnim gradijentom daje 1.15 g 5-{4-[6-fenil-2-(tetrahidropiran-2-iloksi)- 8,9-dihidro-7H-
benzociklohepten-5-il]-fenoksi}-pentil)-(4-trifluormetil-benzil)-sulfida kao penu.
b) 6-fenil-5-{4-[5-(4-trifluoim^ 7H-benzociklohepten-2-ol
1.14 g 5-{4-[6-fenil-2-(tetrahidropiran-2-iloksi)- 8,9-dihidro~7H-benzociklohepten-5-il]-fenoksi} -pentil)-(4-trifluormetil-benzil)-sulfida se rastvori u 27 ml metanola, 3 ml tetrahidrofurana i 2.7 ml vode, pomeša sa 1.16 g oksalne kiseline i na 50°C meša 3 sata. Zatim se reakciona smeša ohladi na sobnu temperaturu, pomeša sa 5 ml vode i meša 5 min. Ispali talog se ocedi i suši. Dobija se 933 mg 6-fenil-5-{4-[5-(4-trifluormetil-benziltio)-pentiloksi]-fenil}-8,9-dihidro- 7H-benzociklohepten-2-olatt: 147°C.
Primer 50
6-fenil-5"{4-[5-(4-trifluormetil-benzilsulfmil)-pentiloksi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol
600 mg 6-fenil-5-{4-[5-(4-trifluormetil-benziltio)-pentiloksi]-fenil}-8,9-dihidro- 7H-benzociklohepten-2-ola (Pr.: 49b) se rastvori u 16 ml metanola, 15 ml etil acetata i 1 ml vode, pomeša sa 230 mg natrijum perjodata i najpre se meša na sobnoj temperaturi, kasnije 3 sata na 50°C. U cilju obrade reakciona smeša se pomeša sa razbklaženim rastvorom natrijum hlorida, trti puta ekstrahuje sa metilen hloridom, ispira sa vodom, suši iznad magnezijum sulfata i upari u vakuumu. Hromatografskim prečišćavanjem na koloni na silika gelu sa heksan-etil acetatnim gradijentom dobija se 494 mg 6-fenil-5-{4-[5-(4-
trifluormetil-benzilsulfinil)-pentiloksi]-fenil}-8,9-dihidro- 7H-benzociklohepten-2-ola.
Primer 51
6-fenil-5-[4-(feniltio-pentiloksi)-fenil]-8,9-dihidro- 7H-benzociklohepten-2-ol.
a) Fenil-5-{4-[6-fenil-2-(tetrahidropiran-2-iloksi)- 8,9-dihidro-7H-. benzociklohepten-5-il]-fenoksi}-pentil)-sulfid
1.0 g2-{5-[4-(5-jodpentiloksi)-fenil]-6- fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-iloksi}-tetrahidropirana (Pr.: 12a) se rastvori u 5 ml tetrahidrofurana i pomeša na sobnoj temperaturi sa 0.34 ml 30%tnog vodenog rastvora kalijum hidroksida i 0.17 ml tiofenola. Zatim se 4 sata meša na 90°C U cilju obrade ostavi se da reakciona smeša dodje na sobnu temperaturu, razblaži sa etil etrom, ispira tri puta sa vodom, suši iznad magnezijum sulfata i upari u vakuumu. Hromatografsko prečišćavanje na koloni na silikagelu sa heksan-etil acetatnim gradijentom daje 8.16 mg fenil-5-{4-[6-fenil-2-(tetrahidropiran-2-iloksi)- 8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-5-il]-fenoksi}-pentil)-sulfida kao penu.
b) 6-fenil-5-[4-(5-feniltio-pentiloksi)- fenil]-8,9-dihidro-7H-enzociklohepten-2-ol
816 mg fenil-5-{4-[6-fenil-2-(tetrahidropiran-2-iloksi)- 8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-5-il]-fenoksi}-pentil)-sulfida se rastvori u 20 ml metanola, 5 ml tetrahidrofurana i 2 ml vode, pomeša sa 890 mg okslane kiseline i meša 90 min na 50°C. Zatim se reakciona smeša ohladi na sobnu temperaturu, pomeša sa 25 ml vode i meša 30 min. Ispali talog se ocedi i suši. Dobija se 670 mg 6-
fenil-5-[4-(5-feniltio-pentiloksi)- fenil]-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ola tačke topljenja 192°C.
Primer 52 i 53
6-fenil-5-[4-(5-fenilsulfmil-pentiloksi)-fenil]-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol i
6-fenil-5-[4-(5-fenilsulfonil-pentiloksi)-fenil]-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol
109 mg 6-fenil-5-[4-(5-feniltio-pentiloksi)- fenil]-8,9-dihidro-7H-enzociklohepten-2-ola (Pr.: 5 lb) se na 0°C stavi u 8 ml metilen hlorida i pomeša sa 57 mg m-hlorperbenzoeve kiseline. Posle 1.5 sati mešanja na hladno, reakcija se završava dodavanjem rastvora natrijum tiosulfata. Na kraju se šarža pomeša sa rastvorom natrijum bikarbonata, ekstrahuje tri puta sa metilen hloridom, ispira do neutralnog, suši iznad magnezijum sulfata i u vakuumu upari do suva. Preparativna hromatografija na tankonm sloju sa smešom heksan-etil acetata daje 22 mg 6-fenil-5-[4-(5-fenilsulfonil-pentiloksi)-fenil]-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-olatt.l62°C i 75 mg 6-fenil-5-[4-(5-fenilsulfmil-pentiloksi)-fenil]-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ola.
Primer 54
5-{4-[5-(4-tert.-butil-feniltio)-pentiloksi]-fenil}-6-fenil8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol
a) (4-tert.-butil-fenil)-5-(4-[6-fenil-2-(tetrahidropiran-2-iloksi)- 8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-5-il]-fenoksi}-pentil)-sulfid
1.5 g 2-{5-[4-(5-jodpentiloksi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-iloksi}-tetrahidropirana (Pr.: 12a) se rastvori u 7.5 ml tetrahidrofurana i na sobnoj temperaturi pomeša sa 0.51 ml 30%tnog rastvora kalijum hidroksida i 409 mg tert.-butiltiofenola. Zatim se meša 1 sata na 90°C. U cilju obrade ostavi se da reakciona smeša dodje na sobnu temperaturu, razblaži se dietil etrom, ispira dva puta sa vodom, suši iznad magnezijum sulfata i upari u vakuumu. Hromatografsko perčišćavanje na koloni na silika gelu sa heksan-etil acetatnim gradijentom daje 1.36 g (4-tert.-butil-fenil)-5-{4-[6-fenil-2-(tetrahidropiran-2-iloksi)- 8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-5-il]-fenoksi}-pentil)-sulfida kao penu.
b) 5-{4-[5-(4-tert.-butil-feniltio)-pentiloksi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol
1.34 g (4-tert.-butil-fenil)-5-{4-[6-fenil-2-(tetrahidropiran-2-iloksi)- 8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-5-il]-fenoksi}-pentil)-sulfida se rastvori u 30 ml metanola, 3 ml tetrahidrofurana i 3 ml vode, pomeša sa 1.33 g oksalne kiseline i meša 5 sati na 50°C. Zatim se reakciona smeša ohladi na sobnu temperaturu, pomeša sa 10 ml vode i meša 15 minuta. Ispali talog se ocedi i suši. Preparativna hromatografija na koloni na silikagelu sa heksan-etil acetatnim gradijentom daje 946 mg 5-{4-[5-(4-tert.-butil-feniltio)-pentiloksi]-fenil}-6-fenil- 8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ola tt.: 139°C.
Primer 55 i 56
5-{4-[5-(4-tert.-butil-fenilsulfinil)-pentiloksi]-fenil}-6-fenil- 8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol i
5- {4-[5-(4-tert.-butil-fenilsulfonil)-pentiloksi]-fenil}-6-feml- 8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol
450 mg 5-{4-[5-(4-tert.-butil-feniltio)-pentiloksi]-fenil}-6-fenil- 8,9-dihiđro-7H-benzociklohepten-2-ola (Pr.: 54b) se na 0°C stavi u 30 ml metilen hlorida i pomeša sa 200 mg m.hlorperbenzoeve kiseline. Posle 1 sata mešanja na hladno, šarža se pomeša sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, ekstrahuje tri
puta sa metilen hloridom, ispira do neutralnog, suši iznad magnezijum sulfata i u vakuumu upari do suva. Preparativna hromatografija na koloni na silika gelu sa heksan-etil acetatnim gradijentom daje 32 mg 5-{4-[5-(4-tert.-butil~fenilsulfonil)~pentiloksi]-fenil} -6-fenil- 8,9-dihidro-7H- benzociklohepten-2-ola i 412 mg 5-{4-[5-(4-tert.-butil-fenilsulfmil)-pentiloksi]-fenil}-6-fenil- 8,9-dihidro-7H- benzociklohepten-2-ola.
Primer 57
6- fenil-5-{4-[5-(4trifluormetil-feniltio)-pentiloksi]-fenilj-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol
a) (5-{4-[6-fenil-2-(tetrahidropiran-2-iloksi)- 8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-5-il]-fenoksi}-pentil)-(4-trifluometil-fenil)-sulfid
1.5 g g 2-{5-[4-(5-jodpentiloksi)-fenilJ-6~fenil-8,9-dihiđro-7H-benzociklohepten-2-iloksi}-tetrahidropirana (Pr.: 12a) se rastvori u 7.5 ml tetrahidrofurana i pomeša na sobnoj temperaturi sa 0.51 ml 30% tnog vodenog rastvora kalijum hidroksida i 438 mg 4-(trifluormetil)-tiofenola. Zatim se meša 1 sat na 90°C. U cilju obrade ostavi se da reakciona smeša dodje na sobnu temperaturu, razblaži sa dietil etrom, ispira dva puta sa vodom, suši iznad
magnezijum sulkfata i upari u vakuumu. Hromatografsko prečišćavanje na koloni na silikagelu sa heksan-dietil etarskim gradijentom daje 1.28 g (5-{4-[6-fenil-2-(tetrahidropiran-2-iloksi)- 8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-5-il]-fenoksi} -pentil)-(4-trifluormetil-fenil)-sulfida.
b) 6-fenil-5-{4-[5-(4-trifluormetil-feniltio)-pentiloksi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol
1.28 g 5-{4-[6-fenil-2-(tetrahidropiran-2-iloksi)- 8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-5-il]-fenoksi}-pentil)-(4-trifluormetil-fenil)-sulfida se rastvori u 29 ml metanola, 3 ml tetrahidrofurana i 3 ml vode, pomeša sa 1.25 g okslane kiseline i meša 5 sati na 50°C. Zatim se reakciona smeša ohladi na sobnu temperaturu, pomeša sa 10 ml vode i meša 15 min. Ispali talog se ocedi i suši. Prekristalizacija iz etil acetata daje 890 mg 6-fenil-5-{4-[5-(4-trifluonnetil-pentiltio)-feniloksi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ola tt.: 189°C.
Primer 58 i 59
6-fenil-5-{4-[5-(4-trifluormetil-fenilsulfinil)-pentiloksi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol
i
6-fenil-5-{445-(4-trifluomietil-fem benzociklohepten-2-ol
425 mg 6-fenil-5-{4-[5-(4-trifluormetil-feniltio)-pentiloksi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ola (Pr.: 57b) se na 0°C stavi u 28 ml metilen hlorida i pomeša sa 190 mg m-hlorperbenzoeve kiseline. Posle 1 sata mešanja na hladno, šarža se pomeša sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata,
ekstrahuje tri puta sa metilen hloridom, ispira do neutralnog, suši iznad magnezijum sulfata i u vakuumu upari do suva. Preparativna hromatografija na koloni na silikagelu sa heksan-etil acetatnim gradijentom daje 71 mg 6-fenil-5-{4-[5-(4-trifluormetil-fenilsulfonil)-pentiloksi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-olatt: 187°C i 325 mg 6-fenil-5-{4-[5-(4-trifluormetil-fenilsulfinil)-pentiloksi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ola.

Claims (13)

1. Benzociklohepteni opšte formule I u kojoj stoji R<1>i R<2>nezavisno jedan od grugog za atom vodonika, hidroksi grupu, u datom slučaju supstituisanu CpCio-alkoksi grupu, u datom slučaju supstituisanu CrCio-alkanoiloksi grupu ili u datom slučaju supstituisanu C7-Ci5-aroiloksi grupu, kao i SK za bočni lanac -A-B-Z, pri čemu je A direktna veza ili atom kiseonika, B ravnolančasta ili račvasta, u datom slučaju supstituisana alkilen, alkenilen ili alkinil grupa sa do 10 ugljenikovih atoma, Z je grupa -D-SOx-E-G, amino grupa -NR7R6ili supstituent G, u kojoj znači D direktnu vezu ili * grupu -NR 3 (R 4 -), R 3 ravnolančastu ili račvastu alkil, alkenil ili alkinil grupu sa do 10 ugljenikovih atoma kao i R<4>ravnolančastu ili račvastu, u datom slučaju supstituisanu alkilen, alkenilen ili alkinil grupu sa do 10 ugljenikovih artoma, pri čemu atom azota takodje može da bude ugradjen u 4 - 7-člani prstenasti sistem, x 0, 1 ili 2, E ravnolančastu ili račvastu, u datom slučaju supstituisanu alkilen, alkenilen ili alkinilen grupu sa do 10 ugljenikovih atoma, G delimično ili potpuno fluorovanu, ravnolančastu ili račvastu alkil grupu sa do 5 ugljenikovih atoma, u datom slučaju supstituisani aril ili heteroaril ostatak, karbamoil ostatak -C(O)-NR<5>R<6>sa R<5>i R<6>u značenju R<7>i R<8>, halogeni atom ili atom vodonika, R<7>i R<8>nezavisno jedan od drugog atom vodonika, ravnolančasti ili račvasti, u datom slučaju delimično fluorovan alkil, alkenil ili alkinil ostatak sa do 14 ugljenikovih atoma, koji može da bude prekinut sa do tri heteroatoma -O- i -S- i grupacijama -NR<9->, u kojima je R<9>atom vodonika ili C1-C3- alkil ostatak, u datom slučaju jedno ili dvostruko supstituisani aril ili heteroaril ostatak, u datom slučaju jedno ili dvostruko supstituisani C3-Cio-cikloalkil ostatak, u datom slučaju jedno ili dvostruko supstituisani C4-Ci5-cikloalkil ostatak, u datom slučaju jedno ili dvostruko supstituisani C7-C2o-aralkil ostatak, u datom slučaju jedno ili dvostruko supstituisan heteroaril-CpCg-alkil ostatak ili u datom slučaju aminoalkil ostatak, bifenilen ostatak ili ostatak formule -C(0)R<10>, u kojoj R<10>može da ima za R<7>odn.R<8>prethodno navedena značenja, R<7>i R<8>sa atomom azota, na koji su vezani, grade zasićeni ili nezasićeni heterocikl sa 5 ili 6 članova lanca, koji u datom slučaju sadrži jedan ili dva dalja heteroatoma, koji su odabrani od azota, kiseonika i sumpora i u datom slučaju je supstituisan, i u -A-B-Z, kada A stoji za atom kiseonika i Z za G, G ne može da bude atom vodonika ili halogeni atom, ili kada A stoji za atom kiseonika i Z za amino grupu -NR 7 R8 kojoj R 7 i R 8 svakad znače metil grupu ili zajedno sa atomom kiseonika grade pirolidinski prsten, B ima najmanje 3 ugljenikova atoma. kao i izuzev jedinjenja opšte formule I, u kojoj je R<l>:=R<2=>vodonik, SK= -A-B-Z, A=0, B=-(CH2)2- i Z=N(CH2H5)2.
2. Jedinjenja opšte formule I prema zahtevu 1, u kojoj R<1>i/ili R<2>stoje za. atom atom vodonika.
3. Jedinjenja opšte formule I prema zahtevu 1, u kojoj A je atom kiseonika.
4. Jedinjenja opšte formule I prema zahtevu 1, u kojoj je B ravnolančasti alkenilen lanac sa 1 do 6 ugljenikovih atoma.
5. Jedinjenja opšte formule I prema zahtevu 1, u kojoj je bočni lanac SK odabran od grupe sledećih bočnih lanaca -0-(CH2)5S(CH2)3C2F5-0-(CH2)5SO(CH2)3C2F5-0-(CH2)5S02(CH2)3C2F5-0-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)3-S-(CH2)3C2F5-0-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)3-SO-(CH2)3C2F5-0-(CH2)5-S(CH2)-C(0)N(CH3)-(CH2)3CH3-0-(CH2)5-SO(CH2)-C(0)N(CH3)-(CH2)3CH3-0-(CH2)2-NH(CH2)OH -0-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2-SO(CH2)-C(0)N(CH3)-(CH2)3CH3-0-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2-S02(CH2)-C(0)N(CH3)-(CH2)3CH3-0-(CH2)6-S(CH2)-C(0)N(CH3)-(CH2)3CH3-0-(CH2)6-SO(CH2)-C(0)N(CH3HCH2)3CH3-OCH3-0-(CH2)5-<F>-0-(CH2)4F -0-(CH2)3F -0-(CH2)2F -0-(CH2)5-Cl -0-(CH2)4-Cl -0-(CH2)3-Cl -0-(CH2)2-Cl -0-(CH2)6-S(CH2)3C2F5-0-(CH2)6-SO(CH2)3C2F5-0-(CH2)6-SO(CH2)-2-piridil -0-(CH2)5-SO(CH2)-2-piridil -0-(CH2)5-S(CH2)2C3F7-0-(CH2)4-S(CH2)3C2F5-0-(CH2)4-SO(CH2)3C2F5-0-(CH2)4-S02(CH2)3C2F5-0-(CH2)4-S(CH2)-2-piridil -0-(CH2)4-SO(CH2)-2-piridil -0-(CH2)5-S(CH2)-2-piridil -0-(CH2)5-SO(CH2)-2-piridil -0-(CH2)ć-S(CH2)-2-piridil -0-(CH2)6-SO(CH2)-2-piridil -0-(CH2)5-S(CH2)-2-furil -0-(CH2)5-SO(CH2)-2-furil -0-(CH2)5-S02(CH2)-2-furil -0-(CH2)5-S(CH2)-2-tienil -0-(CH2)3-SO(CH2)-2-tienil -0-(CH2)5-S(CH2)4-F -0-(CH2)5-SO(CH2)4-F -0-(CH2)5-S(CH2)3-CF3-0-(CH2)5-SO(CH2)3-CF3-0-(CH2)5-N(CH3)-(CH2)3-C2F5-0-(CH2)5-S(CH2)-fenil -0-(CH2)5-SO(CH2)-2-fenil -0-(CH2)5-S(CH2)-p-tolil -0-(CH2)5-SO(CH2)-p-tolil -0-(CH2)rS(CH2)-p-CF3-fenil -0-(CH2)5-SO(CH2)-p-CF3-fenil -0-(CH2)5S-fenil -0-(CH2)5SO-fenil -0-(CH2)5S-(p-tolil) -0-(CH2)5SO-(p-tolil) -0-(CH2)5S-(p-eF3-fenil) -0-(CH2)5SO-(p-CF3-fenil).
6. Jedinjenja opšte formule I prema zahtevu 1, u kojoj je bočni lanac SK odabran iz sledećih bočnih lanaca -(CH2)5N(CH3)(CH2)3C2F5-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C2F5-(CH2)5N(CH3)(CH2)7C2F5-(CH2)5N(CH3)(CH2)8C2F5-(CH2)6N(CH3)(CH2)6C2F5-(CH2)6N(CH3)(CH2)7C2F5-(CH2)6N(CH3)(CH2)8F5-(CH2)5N(CH3)(CH2)2C4F9-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C6F!3-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C8F17-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C4F9-(CH2)5N(CH3XCH2)6C6F13-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C8F17-(CH2)5N(CH3)H -(CH2)5N(CH3XCH2)9H -(CH2)5-l-pirolidinil -(CH2)9S(CH2)3C2F5-(CH2)9SO(CH2)3C2F5-(CH2)9S02(CH2)3C2F5
7. Jedinjenje opšte formule I prema zahtevu 1, u kojoj je bopni lanac odabran iz opšte delimične formule lpri čemu je a 4, 5 ili 6, b 0, 1 ili 2, c 0, 1 ili 2, R<x>atom vodonika ili C^-alkil grupa R'<v>i R<z>uvek atom vodonika, ili R<x>i Ry zajedno alkilen grupa —(CH2)d— sa d = 2, 3, 4 ili 5 i R<z>atom vodonika ili R<x>i R<z>zajedno alkilen grupa —(CH2)e— sa e = 2, 3 ili 4 i R<y>atom vodonika, i Uje nesupstituisani ili jedno do pet puta fluorovani etil ostatak, ili je terminalni supstituent -(CH2)3-U u bočnom lancu zamenjen u datom slučaju supstituisanim aril ili heteroaril ostatkom, koji je direktno ili preko mono, di ili trimetilen grupe vezan na atom sumpora,
8. Jedinjenja opšte formule I prema zahtevu 1, u kojoj je SK bočni lanac -(CH2)5N(CH3)(CH2)3S(CH2)3C2F5..
9. Jedinjenja opšte formule I prema zahtevu 1, u kojoj je SK bočni lanac (CH2)5NR<x>)(CHR<y>)CH2S(CH2)3C2F5sa R<x>+ R<y><=>-(CH2)3-.
10. Jedinjenje opšte formule I, naime (4,4,5,5,5-pentafluorpentil)- {5-[4-(6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-5-il)-fenoksi]-pentil}-sulfid (4,4,5,5,5-pentafluorpentil)-{5-[4-(6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-5-il)-fenoksi]-pentil}-sulfoksid metil-[3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentiltio)-propil]-{2-[4-(6-feniI-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-5-il)-fenoksi]-etil}-amin metil-[3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentilsulfinil)-propil]-{2-[4-(6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-5-il)-fenoksi]-etil}-amin S-{2-[4-(6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-5-il)-fenoksi]-pentil}-tioacetat N-butil-N-metil-2{5-[4-(6~fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-5-il)-fenoksi]-pentiltio}-acetaamid N-butil-N-metil-2{5-[4-(6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-5-il)-fenoksi]-pentansulfmil} -acetamid 5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentiltio)-pentiloksi}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol 5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentanuor-pentansulfinil)-pentiloksi}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol 5-[4-(2-metil-[3-(4,455,5,5-pentafiuor-pentansulfinil)-propil]-amino-etoksi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol 5-[4-(2-metil-[3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentiltio)-propil]-amino-etoksi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol N-butil-N-metil-2- {5-[4-(2-hidroksi-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-5-il)-fenoksi]-pentiltio}-acetamid 5- {4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfonil)-pentiloksi]-fenil}-6-fem 8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol N-butil-N-metil-2- {5-[4-(2-hidroksi-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-5-il)-fenoksi]-pentansulfinil} -acetamid N-butil-2-[2-({2-[4-(2-hidroksi-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-5-il)-fenoksi]-etil}-metil-amino)-etansulfinil]-N-metil-acetamid-acetamid N-butil-2-[2-({2-[4-(2-hidroksi-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-5-il)-fenoksi]-etil}-metil-amino)-etansulfonil]-N-metil-acetamid-acetamid 6- (4-hidroksi-fenil)-5-{4-[5-(4,4,5,5>5-pentafiuor-pentansulfonil)-pentiloksi]-fenil} -8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol N-butil-N-metil-2-{6-[4-(2-hidroksi-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-5-il)-fenoksi]-heksansulfinil}-N-metil -acetamid N-butil-2-{6-[4-(2-hidroksi-6-fenil-8,9-dihidro-7H benzociklohepten-5-il)-fenoksi]-heksiltio}-N-metil -acetamid 6-(4-hidroksi-fenil)-5-{4-[5-(4,4,5)5,5-pentafluorpentiltio)-pentiloksi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol 6-(4-hidroksi-fenil)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluorpentan-sufinil)-pentiloksi]-fenil }-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol 5- {4-[4-(4)4,5,5,5-pentafluor-feniltio)-butiloksi]-fenil}-6-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol 6- fenil-5-{4-[4-(piridin-2-ilmetiltio)-butiloksi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol 6-fenil-5-{4-[5-(piridin-2-ilmetiltio)-pentiloksi]-feniI}-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol 6-fenil-5-{4-[6-(piridin-2-ilmetiltio)-pentiloksi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol 5- {4-[4-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentasulfmil)-butiloksi]-fenil}-6-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol 6- fenil-5-{4-[4-(piridin-2-ilmetansulfinil)-butiloksi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol 5-{4-[6-(4,4,5,5,5-pentafluor-feniltio)-heksiloksi]-fenil}-6-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol 5- {4-[6-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfmil)-heksiloksi]-fenil}-6-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol 6- fenil-5-{4-[6-(piridin-2-ilmetansmfmil)-heksiloksi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol 6-fenil-5-{4-[5-(piridin-2-ilmetansulfinil)-pentiloksi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol 5-{4-[5-(furan -2-ilmetmetiltio)-pentiloksi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol 6-fenil-5-{4-[5-(tien -2-ilmetmetiltio)-pentiloksi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol 5-{4-[5-(furan -2-ilmetansulifnil)-pentiloksi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol 5- {4-[5-(furan -2-ilmetansulfonil)-pentiloksi]-fenil}-6-fenil--8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol 6- fenil-5-{4-[5-(tien -2-ilmetansulfonil)-pentiloksi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol 6-fenil-5-{4-[5-(tien -2-ilmetansulfinil)-pentiloksi]-fenil}-8,9-đihidro-7H-benzociklohepten-2-ol 5-{4-[5-(3,3,5,5,5-heptafluor-pentiltio)-pentiloksi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol 5-{4-[2-(2-hidroksi-etilairiino)-etoksi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol 5-{4-[5-(4-fluor-butiltio)-pentiloksi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol 5- {4-[5-(4-fluor-butansulinil)-pentiloksi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol 6- fenil-5-{4-[5-(4,4,4-trifluor-butiltio)-pentiloksi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol 6-fenil-5-{4-[5-(4,4-yrifluor-butansulfinil)-pentiloksi]-fenil}-8,9-dih 7H-benzociklohepten-2-ol 5-(4-{5-[metil-(4,4,5,5,5-pentaflu^ fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol 5-[4-(5-benziltio-pentiloksi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol 5-[4-(5-benzilsulfinil-pentiloksi)-fenil]-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol 5-{4-[5-(4-metil-benziltio)-pentiloksi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidr^ benzociklohepten-2-ol 5- {4-[5-(4-metil-benzilsulfinil)-pentiloksi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihid^ benzociklohepten-2-ol 6- fenil-544-[5-(4-trifluormetil-benziltio)-pentiloksi]-fenil}-8,9-dihidro 7H-benzociklohepten-2-ol 6-fenil-5-{4-[5-(4-trifluormetil-benzilsulfinil)-pentiloksi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol 6-fenil-5-[4-(5-feniltio-pentiloksi)-fenil]-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol 6-fenil-5-[4-(5-fenilsulfinil-pentiloksi)-fenil]-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol 6-fenil-5-[4-(5-fenilsulfonil-pentiloksi)-fenil]-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol 5-{4-[5-(4-tert.-butil-feniltio)-pentiloksi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol 5-{4-[5-(4-tert.-butil-fenils^ 7H-benzociklohepten-2-ol 5- {4-[5-(4-tert.-butil-fe^^ 7H-benzociklohepten-2-ol 6- fenil-5-{4-[5-(4-trifluormetil-feniltio)-pentiloksi]-fenil}-8,9-dihid 7H-benzociklohepten-2-ol 6-fenil-5-{4-[5-(44rifluormetil-fenilsulfinil)-pentiloksi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol 6-fenil-5-{4-[5-(4-trifluormetil-fenilsulfonil)-pentiloksi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociklohepten-2-ol
11. Lek, koji sadrži najmanje jedno jedinjenje opšte formule I prema zahtevu I kao i farmaceutski podnošljivi nosač.
12. Primena jedinjenja opšte formule I prema zahtevu 1 za proizvodnju medikamenta za lečenje od estrogena zavisnih bolesti.
13. Primena jedinjenja opšte formule 1 prema zahtevu 12 za lečenje endometrioze, uterinih fibroida i kancera dojke.
YUP-33/01A 1998-07-18 1999-07-19 Benzociklohepteni, postupak za njihovo dobijanje, farmaceutski preparati koji ove sadrže kao i njihova primena za izradu lekova RS49906B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19833786A DE19833786A1 (de) 1998-07-18 1998-07-18 Benzocycloheptene, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU3301A YU3301A (sh) 2003-01-31
RS49906B true RS49906B (sr) 2008-08-07

Family

ID=7875476

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-33/01A RS49906B (sr) 1998-07-18 1999-07-19 Benzociklohepteni, postupak za njihovo dobijanje, farmaceutski preparati koji ove sadrže kao i njihova primena za izradu lekova

Country Status (33)

Country Link
US (3) US6495607B2 (sr)
EP (1) EP1098874B1 (sr)
JP (1) JP2002520388A (sr)
KR (1) KR100642690B1 (sr)
CN (1) CN1309635A (sr)
AR (1) AR024505A1 (sr)
AT (1) ATE243193T1 (sr)
AU (1) AU763189B2 (sr)
BG (1) BG65098B1 (sr)
BR (1) BR9912240A (sr)
CA (1) CA2337991C (sr)
CO (1) CO5080743A1 (sr)
CZ (1) CZ299624B6 (sr)
DE (2) DE19833786A1 (sr)
DK (1) DK1098874T3 (sr)
EA (1) EA004182B1 (sr)
EE (1) EE04273B1 (sr)
ES (1) ES2201753T3 (sr)
HR (1) HRP20010115B1 (sr)
HU (1) HUP0102921A3 (sr)
IL (1) IL140897A (sr)
NO (1) NO20010277L (sr)
NZ (1) NZ508957A (sr)
PE (1) PE20000864A1 (sr)
PL (1) PL200116B1 (sr)
PT (1) PT1098874E (sr)
RS (1) RS49906B (sr)
SK (1) SK285262B6 (sr)
TR (1) TR200100105T2 (sr)
TW (1) TWI250143B (sr)
UA (1) UA67790C2 (sr)
WO (1) WO2000003979A1 (sr)
ZA (1) ZA200101304B (sr)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19833786A1 (de) * 1998-07-18 2000-01-20 Schering Ag Benzocycloheptene, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE19916419B4 (de) * 1999-04-08 2005-06-16 Schering Ag Kombinationspräparat aus Vitamin-D-Metaboliten oder Vitamin-D-Analoga und einem Östrogenpartialagonisten zur Behandlung von Osteoporose
WO2003015820A1 (en) * 2001-08-10 2003-02-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. GnRH AGONIST COMBINATION DRUGS
RU2310643C2 (ru) * 2001-10-12 2007-11-20 Шеринг Акциенгезельшафт Синтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов
DE10151095A1 (de) * 2001-10-12 2003-04-30 Schering Ag Synthese von Sauerstoff-substituierten Benzocycloheptenen als wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung gewebeselektiver Estrogene
CA2576747A1 (en) * 2004-08-17 2006-03-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzoxazepine derivatives as selective estrogen receptor modulators
AU2006317486B9 (en) 2005-11-22 2011-08-04 Sumitomo Chemical Company, Limited Organic sulfur compounds and use thereof as arthropodicides
DE102005057224A1 (de) 2005-11-29 2007-05-31 Bayer Schering Pharma Ag Prodrugs ERß-selektiver Substanzen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE102007049630A1 (de) 2007-10-11 2009-10-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
DE102007023614A1 (de) 2007-05-21 2008-11-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
EP2129219A4 (en) * 2007-02-16 2012-08-29 Synta Pharmaceuticals Corp SUBSTITUTED FUSED CYCLE COMPOUNDS USED IN CASES OF INFLAMMATION OR IMMUNE DISORDERS
JP2009001551A (ja) 2007-05-18 2009-01-08 Sumitomo Chemical Co Ltd 有機硫黄化合物及びその有害節足動物防除用途
JP5298631B2 (ja) 2007-05-18 2013-09-25 住友化学株式会社 有機硫黄化合物及びその有害節足動物防除用途
TW200904329A (en) 2007-05-18 2009-02-01 Sumitomo Chemical Co Organic sulfur compound and its use for controlling harmful arthropod
DE102007032800A1 (de) 2007-07-10 2009-01-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
EP2048126A1 (de) * 2007-10-11 2009-04-15 Bayer Schering Pharma AG Benzocycloheptanderivate als selektiv wirksame Estrogene
DE102007058747A1 (de) 2007-12-05 2009-06-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
EP2070909A1 (de) 2007-12-15 2009-06-17 Bayer Schering Pharma AG Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
DE102010030538A1 (de) 2010-06-25 2011-12-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE102011087987A1 (de) 2011-12-08 2013-06-13 Bayer Intellectual Property Gmbh 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
WO2015028409A1 (de) * 2013-08-27 2015-03-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulen-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
MA46479A (fr) 2016-02-15 2019-08-14 Sanofi Sa Procédés et intermédiaires pour la préparation de nouveaux composés substitués de 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulène
KR102477513B1 (ko) * 2016-11-17 2022-12-16 사노피 신규 치환된 n-(3-플루오로프로필)-피롤리딘 화합물, 그의 제조 방법 및 그의 치료 용도
EP3434272A1 (en) 2017-07-25 2019-01-30 Sanofi Combination comprising palbociclib and 6-(2,4-dichlorophenyl)-5-[4-[(3s)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]-8,9-dihydro-7h-benzo[7]annulene-2-carboxylic acid
CN107674051B (zh) * 2017-09-20 2021-01-08 南京医科大学 4-羟基他莫昔酚环状衍生物乏氧活化前药及其药物用途
AR116299A1 (es) 2018-09-07 2021-04-21 Sanofi Sa Sales de 6-(2,4-diclorofenil)-5-[4-[(3s)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7h-benzo[7]anuleno-2-carboxilato de metilo y proceso de preparación de las mismas
BR112021022216A2 (pt) * 2019-05-09 2021-12-28 Sanofi Sa Ácido 6-(2,4-diclorofenil)-5-[4-[(3s)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-di-hidro-7h-benzo[7]anuleno-2-carboxílico para uso em pacientes com câncer de mama metastático ou avançado
WO2021063967A1 (en) * 2019-10-01 2021-04-08 Sanofi Novel substituted 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulene compounds, processes for their preparation and therapeutic uses thereof
CA3160897A1 (en) 2019-12-09 2021-06-17 Sanofi Crystalline form of a 7h-benzo[7]annulene-2-carboxylic acid derivative
TW202146007A (zh) 2020-02-27 2021-12-16 法商賽諾菲公司 包含阿培利司（ａｌｐｅｌｉｓｉｂ）與６－（２，４－二氯苯基）－５－［４－［（３ｓ）－１－（３－氟丙基）吡咯啶－３－基］氧苯基］－８，９－二氫－７ｈ－苯并［７］輪烯－２－羧酸之組合
TW202313558A (zh) * 2021-07-08 2023-04-01 大陸商勤浩醫藥(蘇州)有限公司 一類苯并七元環類化合物及其應用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5552412A (en) * 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
DE19635525A1 (de) * 1996-08-20 1998-02-26 Schering Ag 7alpha-(xi-Aminoalkyl)-estratriene, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese 7alpha(xi-Aminoalkyl-estratriene enthalten sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE19806357A1 (de) * 1998-02-10 1999-08-12 Schering Ag 11beta-Halogen-7alpha-substituierte-Estratriene, Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, die diese 11beta-Halogen-7alpha-substituierte Estratriene enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE19833786A1 (de) * 1998-07-18 2000-01-20 Schering Ag Benzocycloheptene, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln

Also Published As

Publication number Publication date
SK532001A3 (en) 2001-07-10
US7145015B2 (en) 2006-12-05
NZ508957A (en) 2003-09-26
CN1309635A (zh) 2001-08-22
EP1098874A1 (de) 2001-05-16
HUP0102921A3 (en) 2002-12-28
PL345863A1 (en) 2002-01-14
NO20010277D0 (no) 2001-01-17
DE19833786A1 (de) 2000-01-20
US6495607B2 (en) 2002-12-17
EA004182B1 (ru) 2004-02-26
HRP20010115A2 (en) 2002-02-28
EE200100037A (et) 2002-06-17
KR20010083124A (ko) 2001-08-31
BG65098B1 (bg) 2007-02-28
CA2337991C (en) 2007-04-10
DE59906017D1 (de) 2003-07-24
EE04273B1 (et) 2004-04-15
SK285262B6 (sk) 2006-10-05
BR9912240A (pt) 2001-04-10
ES2201753T3 (es) 2004-03-16
DK1098874T3 (da) 2003-10-06
US20050182081A1 (en) 2005-08-18
US20020068765A1 (en) 2002-06-06
JP2002520388A (ja) 2002-07-09
PE20000864A1 (es) 2000-09-02
NO20010277L (no) 2001-03-15
HUP0102921A1 (hu) 2002-03-28
IL140897A0 (en) 2002-02-10
CZ299624B6 (cs) 2008-09-24
EP1098874B1 (de) 2003-06-18
AU5284399A (en) 2000-02-07
YU3301A (sh) 2003-01-31
WO2000003979A1 (de) 2000-01-27
CO5080743A1 (es) 2001-09-25
PT1098874E (pt) 2003-11-28
KR100642690B1 (ko) 2006-11-10
CA2337991A1 (en) 2000-01-27
EA200100154A1 (ru) 2001-08-27
US20030050324A1 (en) 2003-03-13
HRP20010115B1 (en) 2004-06-30
US6878750B2 (en) 2005-04-12
UA67790C2 (uk) 2004-07-15
ZA200101304B (en) 2002-05-15
PL200116B1 (pl) 2008-12-31
AU763189B2 (en) 2003-07-17
TR200100105T2 (tr) 2001-05-21
CZ200148A3 (en) 2001-05-16
BG105161A (en) 2001-08-31
AR024505A1 (es) 2002-10-16
IL140897A (en) 2005-12-18
TWI250143B (en) 2006-03-01
ATE243193T1 (de) 2003-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS49906B (sr) Benzociklohepteni, postupak za njihovo dobijanje, farmaceutski preparati koji ove sadrže kao i njihova primena za izradu lekova
US6780855B2 (en) 11β-HALOGEN-7α-SUBSTITUTED ESTRATRIENES, PROCESS FOR THE PRODUCTION OF PHARMACEUTICAL PREPARATIONS THAT CONTAIN THESE 11β-HALOGEN-7α-SUBSTITUTED ESTRATRIENES AS WELL AS THEIR USE FOR THE PRODUCTION OF PHARMACEUTICAL AGENTS
AU728843B2 (en) 7alpha-(epsilon-aminoalkyl)estratrienes, process for preparing the same, pharmaceutical preparations containing said 7alpha-(epsilo-aminoalkyl)estratrienes and their use for preparing medicaments
JP3954386B2 (ja) 抗エストロゲン作用を有する４−フルオルアルキル−２ｈ−ベンゾピラン
US6271403B1 (en) 7α-(xi-aminoalkyl)-estratrienes, process for their production, pharmaceutical preparations which contain these 7α-(xi-aminoalkyl-estratrienes as well as their use for the production of pharmaceutical agents
CA2858265A1 (en) 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulene derivatives, methods for the production thereof, pharmaceutical preparations that contain said 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulene derivatives, and use thereof to produce drugs
EA022547B1 (ru) Производные 6,7-дигидро-5h-бензо[7]аннулена, способы их получения, фармацевтические препараты, содержащие их, и их применение для получения лекарственных средств
US6790842B1 (en) 11β LONG-CHAIN SUBSTITUTED ESTRATRIENES, METHOD FOR THEIR PRODUCTION, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING SAID 11β LONG-CHAIN SUBSTITUTED ESTATRIENES, AND THEIR USE FOR PRODUCING MEDICAMENTS
MXPA00012820A (en) Benzocycloheptenes, method for the production thereof, pharmaceutical preparations containing these compounds, and their use for producing medicaments
EP1899315A1 (en) Benzofuranone derivatives as nonsteroidal progesterone receptor modulators
US6229029B1 (en) 11β-aryl substituted 14,17-ethanoestratriens, method for the production of these compounds and their use in the production of medicaments
HK1121152A (en) Benzofuranone derivatives as nonsteroidal progesterone receptor modulators