RS49907B - Koncentrat delotvorne supstance sa formoterolom koji je duže upotrebljiv - Google Patents
Koncentrat delotvorne supstance sa formoterolom koji je duže upotrebljivInfo
- Publication number
- RS49907B RS49907B YUP-267/01A YU26701A RS49907B RS 49907 B RS49907 B RS 49907B YU 26701 A YU26701 A YU 26701A RS 49907 B RS49907 B RS 49907B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- active substance
- formoterol
- concentrate
- formulation
- concentration
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Koncentrat delotvorne supstance, koji ne sadrži potisno sredstvo, koji može da se skladišti (očuva). za pripremanje aerosolske formulacije koja ne sadrži potisno sredstvo, koji sadrži, formoterol u obliku njegove slobodne baze, njegovu farmakološki podnošljivu so ili neki njegov adicioni proizvod kao delotvornu supstancu, u farmaceutski podnošljivom rastvaraču ili suspenzionom sredstvu, pri čemu koncentracija formoterola iznosi između 75 mg/ml i 500 mg/ml. Prijava sadrži još 2 nezavisna zahteva i 15 zavisnih zahteva
Description
Ovaj pronalazak odnosi se na koncentrat delotvorne supstance, sa formoterolom, bez potisnog gasa, koji je duže upotrebljiv (može da se skladišti), za primenu u inhalatorima za inhalacionu i nazalnu terapiju.
Formoterol je anilid formule I, dobijen iz adrenalina, i kao P2-stimulator koristi se u inhalativnoj terapiji oboljenja plućnih puteva, naročito za tretman bronhijalne astme. Kod pacijenata sa reverzibilnim obstruktivnim oboljenjima disajnog puta formoterol deluje bronhodilataciono. Već 1 - 3 minuta posle inhalacije dolazi do delovanja a bronhodilataciono dejstvo je i posle 12 sati još prisutno u znatnoj meri. Formoterol sprečava oslobađanje leukotriena i drugih supstanci koje su u vezi sa zapaljivim procesom, kao npr. histaminima. Osim toga, formoterol može da izazove hiperglikemijsko delovanje.
Do sada je se pokazalo da tečne aerosolne formulacije formoterola, za upotrebu u inhalatorima nisu pogodne za ambulantnu inhalativnu primenu, pošto rastvor formoterola ne može dovoljno stabilno da se očuva (skladišti), kako bi farmaceutski kvalitet formulacije moga da se garantuje i posle dužeg vremena skladištenja. Zbog toga je formoterol do sada, u inhalativnoj terapiji, korišćen samo u obliku praha.
Opis pronalaska
Ovaj se pronalazak odnosi na tečan koncentrat delotvorne supstance sa formoterolom, u obliku njegove slobodne baze ili u obliku njegove farmakološki podnošljive soli ili adicionog proizvoda (adukata), kao delotvorne supstance. Kao so posebnu prednost ima formoterol-fumarat, a kao adicioni proizvod, hidrat formoterola. U daljem kontekstu ovog opisa pod nazivom formoterol podrazumeva se takođe i slobodna baza, prema formuli I, kao i formoterol so, i drugi adicioni proizvodi, ukoliko ništa drugo nije navedeno ili se jednoznačno može shvatiti na osnovu konteksta.
Koncentrat delotvorne supstance, prema pronalasku, može da se prevede u lekoviti preparat (aerolsolska formulacija), razblaživanjem sa farmakološki podnošljivom tečnošću, koja u datom slučaju sadrži farmaceutsko pomoćno i dodatno sredstvo, koji se uz pomoć sredstva za raspršivanje prevodi u aerosol koji može da se inhalira.
Zbog toga se pronalazak takođe odnosi i na upotrebu takvog koncentrata delotvorne supstance u inhalacionoj terapiji.
Koncentrat delotvorne supstance, prema pronalasku, predstavlja rastvore ili suspenzije, u kojima je formoterol prisutan u velikoj koncentraciji, rastvoren ili suspendovan u farmakološki pogodnoj tečnosti, a koji se odlikuju time što u njima delotvorna supstanca formoterol može da se očuva (skladišti) u periodu od nekoliko meseci, u datom slučaju do više godina, bez štete za farmaceutski kvalitet
Pod izrazom "koncentrat delotvorne supstance" podrazumeva se rastvor ili suspenzija delotvorne supstance u kojoj se delotvorna supstanca formoterol nalazi u velikoj koncentraciji, u farmakološki podnošljivoj tečnosti, kao rastvor ili suspenzija. Prednost imaju suspenzije pošto su se one pokazale kao naročito stabilne za skladištenje.
Pod "velika koncentracija" podrazumeva se koncentracija delotvorne supstance koja je obično isuviše velika da bi odgovarajući rastvor ili suspenzija bez razblaži-vanja mogli, na terapeutski odgovarajući način, da se upotrebe za inhalativne svrhe. Na osnovu pronalaska, koncentracija formoterola, u koncentratu delotvorne supsatnce, iznosi između 10 mg/ml i 500 mg/ml. Prvenstveno, najniža koncentracija iznosi najmanje 75 mg/mi. Koncentracije koje imaju prednost iznose između 100 mg/ml do 400 mg/ml, naročito između 250 mg/ml do 350 mg/ml. Podaci o koncentraciji odnose se na miligrame slobodne baze formoterola na 1 ml koncentrata delotvorne supstance. U slučaju soli formoterola ili njegovih adicionih jedinjenja podaci o koncentraciji treba da se preračunaju da odgovaraju slobodnoj bazi.
Pod izrazom "farmakološki pogodna tečnost", na osnovu suštine ovog pronalaska podrazumeva se rastvarač ili suspeziono sredstvo koje nije kondenzovan (u tečnom stanju) potisni gas. Prednost imaju polarne tečnosti, a naročito su pogodne protonske tečnosti.
Primeri polarnih rastvarača ili suspenzionih sredstava su npr. đimetilsulfoksid ili jedinjenja koja sadrže hidroksil grupe ili druge polarne grupe, na primer voda ili alkoholi, naročito etanol, izopropilalkohol, glikoli, naročito propilenglikol, polietilenglikol, polipropilenglikol, glikoletar, glicerol, polioksietilenalkoholi i estri poli-oksietilen/mansa kiselina idr.
Primeri protonskih tečnosti, koje su prema kontekstu pronalaska, rastvarači, odn. suspenziona sredstva sa najvećom prednošću, jesu voda, vodeni rastvori soli sa jednom ili sa više farmakološki podnošljivih soli, etanol ili njihova smeša.
U slučaju vodenih smeša sa etanolom, odnos zapremine etanola prema vodi, odn. vodenom rastvoru soli, nalazi se između 5:95 i 99:1, prvenstveno između 40:60 i 96:4, a naročito je povoljno između 75:25 i 96:4. Odnos koji ima posebnu prednost leži između 40:60 i 60:40.
Za rastvor soli koji služi kao rastvarač ili suspenziono sredstvo, ili kao kao njihov sastavni deo, naročito su dobro pogodne one soli koje posle primene ne izazivaju bilo kakvo farmakološko dejstvo, ili je ono samo zanemarljivo malo.
Rastvori soli prvenstveno se unose u koncentrate suspenzija. Dodavanjem soli sposobnost vode za rastvaranje formoterola znatno je smanjena tako da se na sus-pendovanim česticama postiže stabilizujući efekt
U datom slučaju, mogu se upotrebiti zasićeni rastvori soli. Količina soli pritom zavisi od tačnog sastava rastvarača ili suspenzionog sredstva, i njegove sposobnosti da delotvornu supstancu rastvori. U vodenim suspenzijama koncentrata delotvorne supstance, prema pronalasku, formoterol bi trebalo daje rastvoren manje od 0,5%, prvenstveno manje od 0,1%, pri čemu se podaci odnose na celokupnu količinu (masu) formoterola. Ukoliko rastvorena količina iznosi ipak vise od navedenih vrednosti, ona može dodavanjem soli da se spusti ispod tih vrednosti. Po pravilu, dodavanjem soli, rastvorljivost može da se spusti na polovinu, u nekim slučajevima na petinu ili još i niže.
Prednost imaju rastvori soli sa sadržajem soli do 50 mas.%, a naročito je povoljno do 20 mas.%.
Kao soli mogu da se upotrebe kako neorganske tako i organske soli. Prednost imaju neorganske soli, kao natrijum-hlorid, alkalne ili amonijumske halogene soli. Naročito povoljan je natrijum-hlorid. Kao organske soli pogodne su na primer natrijum-, kalijum- ili amonijum-soli sledećih kiselina: askorbinske, Umunske, jabučne, vinske, maleinske, ćilibarne, fumarne, sirćetne, mravlje i/ili propionske kiseline.
Rastvaraču ili suspenzionom sredstvu mogu da se dodadu ko-rastvarači. Ko-rast-varači su pogodni za to da povećaju rastvorljivost pomoćnih supstanci, a u datom slučaju i formoterola.
Ko-rastvarači koji imaju prednost jesu oni koji sadrže hidroksil grupe ili druge polarne grupe, na primer alkoholi - naročito izopropilalkohol, glikoli - naročito propilenglikol, polietilenglikol, polipropilenglikol, glikoletar, glicerol, polioksietilenalkoholi i estri polioksietilen/raasne kiseline, ukoliko već nisu rastvarač ili suspenziono sredstvo.
U koncentrat delotvorne supstance, prema pronalasku, mogu se takođe dodati i druge pomoćne i aditivne supstance.
Pod nazivom pomoćne i aditivne supstance, u ovom slučaju se podrazumeva svaka farmakološki podnošljiva i terapeutski korisna supstanca, koja nije delotvorna susptanca, ali se zajedno sa formoterolom može formulisati u farmakološki pogo-dan rastvarač ili suspenziono sredstvo, kako bi se poboljšala kvalitativna svojstva odgovarajućeg koncentrata delotvorne supstance, ili pogodnog lekovitog peparata za inhalacionu primenu, koji se dobija razblaživanjem. Prvenstveno, ove supstance ne ispoljavaju bilo kakvo, ili u vezi sa terapijom kojoj se teži značajno, ili bar ne neželjeno farmakološko dejstvo. U pomoćne i aditivne supstance ubrajaju se npr. površinski aktivne supstance za stabilizovanje suspenzija, drugi stabilzatori, sredstva za stvaranje kompleksa, antioksidansi i/ili sredstva za konzerviranje, koja prod-užavaju vreme upotrebljivosti gotovih lekovitih formulacija, supstance za davanje ukusa, vitamini, antioksidansi i/ili drugi aditivi poznati na osnovu stanja tehnike.
Kao površinski aktivne supstance, koncentrat delotvorne supstance može na primer da sadrži, u uobičajenim koncentracijama, lecitin soje, oleinsku kiselinu, sorbitanestar, kao sorbitantrioleta ili druge, na osnovu stanja tehnike, poznate površinski aktivne supstance (serfaktante).
Pokazalo je se da dodatak organske ili neorganske kiseline, prvenstveno u kombi-naciji sa sredstvom koje stvara komplekse, dovodi do poboljšanja stabilnosti (stabilnost pri skladištenju) rastvora ili suspenzija koje sadrže formoterol, naročito kada one kao rastvarač sadrže etanol.
U vezi sa tim, primeri neorganskih kiselina koje imaju prednost jesu: sona, azotna, sumporna i/ili fosforna kiselina.
Primeri posebno pogodnih organskih kiselina, između ostalih, jesu: askorbinska, limunska, jabučna, vinska, maleinska, ćilibarna, fumarna, sirćetna, mravlja i/ili propionska kiselina. Kiseline koje imaju prednost jesu sona i/ili fumarna kiselina. Koncentracija kiseline se tako odabira da koncentrat delotvorne supstance ima pH-vrednost od 2,0 do 7,0, prvenstveno između 4,0 i 6,0, a naročito je povoljno između 4,5 i 5,5.
Kao sredstva koja stvaraju komplekse mogu se na primer uneti EDTA (etilenđi-amintetrasirćetna kiselina, npr. njena so, kao na primer dinatrijumova so), limunska kiselina, nitrilotrisirćetna kiselina i njihove soli. Prednost ima EDTA.
Sredstva za konzerviranje mogu da se unesu da bi se koncentrat zaštitio od kontaminacije patogenim klicama. Kao sredstva za konzerviranje pogodna su ona poznata na osnovu stanja tehnike, naročito benzalkonijumhlorid ili benzoeva kiselina, odn. benzoati kao natrijum-benzoat.
Kao antioksidansi pogodni su poznati farmakološki podnošljivi antioksidansi, naročito vitamini ili provitamini koji se javljaju u čovečjem organizmu, na primer askorbinska kiselina ili vitamin E.
Ako se formoterol nalazi u koncentratu delotvorne supstance, prema pronalasku, kao suspenzija, čestice se formulišu u veličini od do 20 um, prvenstveno do 10 (im, a naročito je povoljno do 5 um.
Suspenzije imaju najveću prednost kao koncentrat delotvorne supstance.
U datom slučaju, koncentrat delotvorne supstance prema pronalasku, može da sadrži još jednu ili više drugih delotvornih supstanci iz grupe betamimetika, antiholinergika, antialergika, antagonista leukotriena, a naročito steroida.
Koncentrat delotvorne supstance prema pronalasku, ima prednost u tome što formoterol može tako da bude formulisan da tokom dužeg vremenskog perioda ostane stabilan. Pritom nije neophodno da sastav koncentrata, u pogledu koncentracije delotvorne supstance, odgovara gotovom lekovitom preparatu. Na primer, pH -vrednost koncentrata može znatno da odstupa od pH -vrednosti lekovitog preparata koji se koristi, ako je time moguće stabilnije skladištenje formoterola.
Koncentrat delotvorne supstance prema pronalasku, obično nije kao takav pogo-dan za direktnu medicinsku upotrebu, naročito ne za inhalacionu primenu. Kao što je već opisano, upotreba koncentrata delotvorne supstance sastoji se u tome da se on prevede u lekoviti preparat (formulisanje aerosola). Pritom se pod nazivom "lekoviti preparat" podrazumeva formulacija leka koja je pogodna za inhalacionu primenu, pri kojoj se lek ili smeša lekova može primeniti u potrebnoj i/ili preporu-čenoj koncentraciji.
Lekoviti preparat je prvenstveno takve vrste da se može upotrebni za inhaliranje pomoću pogodnog sredstva za raspršivanje.
Postupak koji ima prednost pri prevođenju koncentrata delotvorne supstance u lekoviti preparat koji se može primeniti, predstavlja razblaživanje koncentrata delotvorne supstance prema pronalasku, pomoću farmakološki pogodnog rastvarača ili suspenzionog sredstva.
Da bi se dobila upotrebljiva formulacija, koncentrat delotvorne supstance, formoterola, razblažuje se pomoću razblaživaČa, na primer, na 0,9 mg/ml do 1,5 mg/ml.
Za razblaživanje, kao rastvarač ili suspenziono sredstvo, prednost imaju tečnosti koje ne sadrže potisno sredstvo, prvenstveno polarne, a naročito su pogodne protonske tečnosti. Na ovom mestu treba primetiti, da su pojedinačne komponente ili sastojci razblaživaČa tako definisani, kao što je izneto u vezi sa koncentratom delotvorne supstance, ukoliko su ove komponente ili sastojci tamo opisani ili ukoliko nije drugo naznačeno.
Naročito pogodni razblaživači su voda, vodeni rastvori soli, sa jednom ili sa više farmakološki podnošljivih soli, etanol ili neka od njihovih smeša. U slučaju smeša vode i etanola zapreminski odnos etanola prema vodi, odn. prema vodenom rastvoru soli, leži između 5:95 i 99:1, prvenstveno između 40:60 i 96:4, a naročito je povoljno između 75:25 i 96:4. Odnos koji ima naročitu prednost je između 40:60 i 60:40.
Samo se po sebi razume da nije potrebno da razblaživač bude identičan sa rastvara-čem ili suspenzionitn sredstvom koncentrata delotvorne supstance. U datom sluča-ju, koncentrat može takođe da sadrži samo jedan ili neke sastojke razblaživaČa.
Na ovom mestu izričito treba ukazati na to da već u zavisnosti od koncentrata delotvorne supstance prema pronalasku, pomenuti ko-rastvarači i/ili pomoćna sredstva ili aditivi i/ili druge delotvorne supstance, mogu da su prisutni kao takvi, ili samo rastvoreni ili suspendovani u razblaživaču.
Oblici u kojima se unosi razblaživač prvenstveno sadrže sredstvo za konzerviranje i/ili sredstvo za stvaranje kompleksa.
U datom slučaju, u razblaživaču može biti prisutna puferska supstanca, kao npr. trinatrijum-fosfat, dinatrijum-hidrogenfosfat, natrijum-dihidrogenfosfat, Na-EDTA, EDTA, njihova smeša, a između ostalog i supstance poznate na osnovu stanja tehnike. Prednost imaju, natrijum-dihidrogenfosfat, dinatrijum-hidrogenfosfat, trinatrijum-fosfat, kalijum-dihidrogenfosfat, dikalijum-hidrogenfosfat, trikalijum-fosfat i njihove smeše. Puferske supstance imaju naročito prednost kada koncentrat delotvorne supstance, prema pronalasku, koji može da se skladišti ima pH -vrednost koja znatno odstupa od one koja je potrebna za primenu, npr. kada ona za vreme skladištenja povećava stabilnost delotvorne supstance. U tom slučaju puferska supstanca je u razblaživaču prisutna u tolikoj koncentraciji da se posle mešanja koncentrata delotvorne suspstance sa razblaživačem dobija aerosolska formulacija koja može da se primenjuje, sa željenom pH -vrednošću, prvenstveno između 2,0 i 7,0, povoljnije je između 4,0 i 6,0, a naročito je povoljno između 4,5 i 5,5.
Prema jednom od načina pripremanja, koji ima prednost, lekoviti preparat sadrži sredstvo za stvaranje kompleksa, koje je prvenstveno odabrano od sredstava za stvaranje kompleksa pomenutih u vezi sa koncentratom delotvorne supstance. Količina sredstva za stvaranje kompleksa iznosi do 100 mg/ml, prvenstveno do 50 mg/ml. Sredstvo za stvaranje kompleksa koje ima prednost jeste EDTA.
Lekovit preparat za primenu, zajedno sa koncentratom delotvorne supstance, određuje tačan sastav razblaživaČa.
Ni koncentrat delotvorne supstance, prema pronalasku, koji može da se skladišti, a ni putem razblaživanja dobijen lekoviti preparat koji se primenjuje, ne sadrže potisno sredstvo.
Mešanje se izvodi na temperaturi okoline a pod normalnim pritiskom. Prednost koncentrata delotvorne supstance, prema pronalasku, sastoji se u tome što se on razblaživanjem, za veoma kratko vreme, na primer za nekoliko minuta ili u datom slučaju za nekoliko sekundi, može prevesti u terapeutski delotvornu i/ili za primenu u raspršivaču (atomizeru) pogodnu formulaciju. Pritom, mešanje može i sam pacijent da izvede, koji po pravilu nema farmaceutsko znanje.
Radi primene u inhalacionoj terapiji koncentrat delotvorne supstance, prema pronalasku, prvenstveno se pre prve primene razblažuje pomoću pogodnog sredstva za raspršivanje, pa se dobijeni lekoviti preparat zatim raspršuje pomoću atomizera (raspršivača).
U tom smislu, pogodni atomizeri su oni koji mogu da rasprše (prevedu u stanje magle) tečne formulacije koje ne sadrže potisno sredstvo. Atomizeri koji imaju prednost su na primer inhalatori ili raspršivači pod visokim pritiskom, kao što su oni obnarodovani u WO 91/14468 "Atomizing Device and Methods", ili u WO 97/12687, naročito tu, oni opisani uz pomoć
slika 6a i 6b, koji se ovim u celini uzimaju u obzir. U takvim atomizerima, po pravilu, za primenu određenih lekovitih preparata prednost imaju oni kao rastvori, u odnosu na suspenzije.
Koncentrat delotvorne supstance, prema pronalasku, i razblaživač, prvenstveno se čuvaju odvojeno u zatvorenoj posudi (rezervoaru) pogodnoj za inhalatore, koja je tako konstruisana da se obe komponente automatski prilikom postavljanja te posude u atomizer ili neposredno pre prve upotrebe - quasiin situ-mešaju jedna sa drugom. U vezi sa tim, takve zatvorene posude, koje imaju prednost, obnarodo-vane su opisom patrona, na primer u PCT/EP 95/03183, u WO 97/39831, a tu posebno na slikama 1, 2, 2a ili 3b, ili u nemaČkoj patentnoj prijavi, zavedenoj pod brojem 198 47 968.9, a tu posebno na slikama 1 do 11, naročito na slici 3, što se ovim u celini uzima u obzir. Takve zatvorene posude su naročito pogodne za upotrebu u raspršivaču pod visokim pritiskom, goreopisane vrste.
U jednoj takvoj zatvorenoj posudi mogu da postoje dve ili više, međusobno odvojenih komora, pri čemu se u bar jednoj od komora nalazi koncentrat delotvorne supstance, prema pronalasku, a u drugoj komori se nalazi razblaživač. Posuda je tako konstruisana da se obe komponente, koje se razdvojeno čuvaju, mogu odmah međusobno pomešati kada se posuda postavi u određeni inhalator. Pritom je količina obeju kompenata tako dimenzionisana da posle mešanja obeju komponenata nastaje aerosolna formulacija u kojoj je (su) delotvorna(e) supstanca(e) tako koncentrovana(e) da se prilikom jedne ili nekoliko primena odgovarajućeg atomizera može uneti preporučena terapeutska jedinična doza. U okviru ovog opisa može takav ili sličan postupak za pripremanje aerosolnih formulacija za primenu, da bude nazvan kao" in situ",odn. "quasiin situ",ako se od korisnika ne traži neka prethodna obučenost (veština) koja prevazilazi uobičajene veštine za upotrebu inhalatora i primenu aerosolne formulacije pomoću inhalatora. Radi skladištenja (čuvanja) u gore pomenutim patronama, prema rešenjima koja imaju prednost, količina koncentrata delotvorne supstance, prema pronalasku, koja može da se očuva, tako se određuje da odgovara zapremini od 0,001 do ca. 0,05 ml, prvenstveno 0,001 do 0,02 ml.
Osim opisanih mogu takođe da se koriste i druge zatvorene posude za skladištenje formulacije, prema ovom pronalasku.
Razume se, razblaživanje sa farmakološki podnošljivim razblaživačem može takođe da se izvede i drukčije, npr. tako što se razblaživač meša u otvorenoj posudi sa koncentratom delotvorne supstance, ili na neki drugi način.
Primeri
Primer 1
5 mg formoterola (veličina čestica: 5 um) formulisano je radi čuvanja, kao suspenzija sa 0,015 ml vode. Sa fumarnom kiselinom pH -vrednost je podešena na 5,0.
Pripremanje lekovitog preparata koji se može inhalativno upotrebni:
Za inhalativnu primenu suspenzija se razblaži sa 4,5 ml 1:1 rastvora voda/etanol (v/v), pri čemu rastvor za razblaživanje sadrži 0,45 mg benzalkonijumhlorida i 2,25 mg Na-EDTA, pa se pH -vrednost podesi na 5,0.
Koncentracija koncentrata delotvorne supstance je ca. 300 puta veća od koncentracije rastvora koji se primenjuje.
Primer 2
5 mg formoterola (veličina čestica: 5 um) formulisano je radi čuvanja, kao suspenzija sa 0,015 ml 20 mas.% vodenog rastvora NaCl. Sa fumarnom kiselinom pH -vrednost je podešena na 5,0.
Pripremanje lekovitog preparata koji se može inhalativno upotrebni:
Za inhalativnu primenu suspenzija se razblaži sa 4,5 ml 1:1 rastvora vođa/etanol (v/v), pri čemu rastvor za razblaživanje sadrži 0,45 mg benzalkonijumhlorida i 2,25 mg Na-EDTA, pa se pH -vrednost podesi na 5,0.
Koncentracija koncentrata delotvorne supstance je ca. 300 puta veća od koncentracije rastvora koji se primenjuje.
Primer 3
U vodenom rastvoru čija je pH -vrednost 5,0, formoterol se na 40 °C za 3 meseca razloži na 10%. U suspenziji prema kojoj se vrši upoređivanje posle 6 meseci skladištenja (čuvanja) na 40 °C ne zapaža se bilo kakvo razlaganje.
Claims (18)
1. Koncentrat delotvorne supstance, koji ne sadrži potisno sredstvo, koji može da se skladišti (očuva), za pripremanje aerosolske formulacije koja ne sadrži potisno sredstvo, koji sadrži, formoterol u obliku njegove slobodne baze, njegovu farmakološki podnošljivu so ili neki njegov adicioni proizvod kao delotvornu supstancu, u farmaceutski podnošljivom rastvaraČu ili suspenzionom sredstvu, pri čemu koncentracija formoterola iznosi između 75 mg/ml i 500 mg/ml.
2. Koncentrat delotvorne supstance, prema zahtevu 1, naznačen time, što koncentracija formoterola iznosi između 100 mg/ml i 400 mg/ml.
3. Koncentrat delotvorne supstance, prema zahtevu 1, naznačen time, što koncentracija formoterola iznosi između 250 mg/ml i 350 mg/ml.
4. Koncentrat delotvorne supstance, prema nekom od prethodnih zahteva, naznačen time, što rastvarač ili suspenziono sredstvo jeste polarna, prvenstveno protonska tečnost.
5. Koncentrat delotvorne supstance, prema nekom od prethodnih zahteva, naznačen time, što rastvarač ili suspenziono sredstvo jeste voda, vodeni rastvor soli, prvenstveno rastvor natrijum-hlorida, etanol ili njihova smeša.
6. Koncentrat delotvorne supstance, prema nekom od prethodnih zahteva 1 do 5, naznačen time, što je formoterol rastvoren.
7. Koncentrat delotvorne supstance, prema nekom od prethodnih zahteva 1 do 5, naznačen time, što je formoterol suspendovan u vodi ili vodenom rastvoru soli.
8. Koncentrat delotvorne supstance, prema nekom od prethodnih zahteva 1 do 7, naznačen time, što formulacija sadrži površinskiaktivnu supstancu,
kao npr. sorbitanestar, prvenstveno sorbitantrioleat, oleinsku kiselinu i/ili lecitin.
9. Koncentrat delotvorne supstance, prema nekom od prethodnih zahteva 1 do 8, naznačen time, što koncentrat delotvorne suspstance sadrži farmakološki podnošljivu kiselinu, kao npr. sonu, azotnu, sumpornu, fosfornu, askorbin-sku, limunsku, jabučnu, vinsku, maleinsku, fumarnu, ćilibarnu, sirćetnu, mravlju i/ili propionsku kiselinu, prvenstveno sonu kiselinu i/ili fumarnu kiselinu.
10. Koncentrat delotvorne supstance, prema nekom od prethodnih zahteva 1 do 9, naznačen time, što pH -vrednost koncentrata delotvorne supstance iznosi između 2,0 i 7,0, prvenstveno između 4,0 i 6,0, a naročito je povoljno između 4,5 i 5,5.
11. Koncentrat delotvorne supstance, prema nekom od prethodnih zahteva 1 do 10, naznačen time, što koncentrat delotvorne supstance sadrži sredstvo za konzerviranje, antioksidans i/ili sredstvo za stvaranje kompleksa.
12. Koncentrat delotvorne supstance, prema nekom od prethodnih zahteva 1 do 11, naznačen time, što formulacija sadrži jednu ili više drugih inhalativno delotvornufih) supstancu (i), prvenstveno iz grupe betamimetika, antiholinergika, antialergika, antagonista leukotriena i/ili steroida.
13. Koncentrat delotvorne supstance, koji može da se skladišti, sa formoterolom kao delotvornom supstancom, naznačen time, što je formoterol u obliku suspenzije u vodi sa koncentracijom između 250 mg/ml i 350 mg/ml, što je koncentrat delotvorne supstance podešen na pH -vrednost od 4,5 do 5,5, a u datom slučaju sadrži farmakološki podnošljivu so u tolikoj količini da je rastvoreni formoterol prisutan sa manje 0,5 mas.%, prvenstveno manje od 0,1 mas.%.
14. Upotreba koncentrata sa formoterolom kao delotvornom supstancom, prema nekom od prethodnih zahteva 1 do 13, za pripremu formulacije za inhalativnu primenu, naznačena
time, što se formulacija pre primene razblažuje sa farmakološki podnošljivim razblaživačem, koji ne sadrži potisni gas, tako da koncentracija formoterola iznosi između 0,9 i 1,5 mg/ml.
15. Upotreba koncentrata sa formoterolom kao delotvornom supstancom, prema zahtevu 14, naznačena time, što razblaživač jeste voda, vodeni rastvor soli, etanol ili njihova smeša.
16. Upotreba koncentrata sa formoterolom kao delotvornom supstancom, prema zahtevu 14, naznačena time, što formoterolska formulacija jeste formulacija prema zahtevu 13, a razblaživač je smeša voda- etanol, što sadrži sredstvo za konzerviranje i Na-EDTA, i što je pH -vrednost podešena između 4,5 i 5,5.
17. Formulacija rastvora za inhalativnu terapiju, koja sadrži, smešu rastvarača etanol/voda, koja je podešena na pH -vrednost od ca. 4,5 do 5,5, rastvoren formoterol u koncentraciji od ca. 0,9 do 1,5 mg/ml računato na formoterol, sredstvo za konzerviranje u farmakološki podnošljivoj količini i Na-EDTA u farmakološki podnošljivoj količini.
18. Upotreba koncentrata sa formoterolom kao delotvornom supstancom, prema nekom od zahteva 1 do 13 i 17, za pripremanje aerosolne formulacije koja sadrži formoterol, za inhalativnu primenu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19847969A DE19847969A1 (de) | 1998-10-17 | 1998-10-17 | Lagerfähig flüssige Formulierung mit Formoterol |
| US11238098P | 1998-12-14 | 1998-12-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| YU26701A YU26701A (sh) | 2005-07-19 |
| RS49907B true RS49907B (sr) | 2008-09-29 |
Family
ID=7884831
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-267/01A RS49907B (sr) | 1998-10-17 | 1999-10-09 | Koncentrat delotvorne supstance sa formoterolom koji je duže upotrebljiv |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6150418A (sr) |
| AR (1) | AR020830A1 (sr) |
| AT (1) | ATE218331T1 (sr) |
| AU (1) | AU764126B2 (sr) |
| CO (2) | CO5261514A1 (sr) |
| DE (1) | DE19847969A1 (sr) |
| EG (1) | EG23820A (sr) |
| MY (1) | MY124329A (sr) |
| PE (1) | PE20001226A1 (sr) |
| RS (1) | RS49907B (sr) |
| SA (1) | SA99200700B1 (sr) |
| TW (1) | TW562676B (sr) |
| UA (1) | UA71585C2 (sr) |
| ZA (1) | ZA200103056B (sr) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19653969A1 (de) * | 1996-12-20 | 1998-06-25 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue wässrige Arzneimittelzubereitung zur Erzeugung treibgasfreier Aerosole |
| US20030215396A1 (en) * | 1999-09-15 | 2003-11-20 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Method for the production of propellant gas-free aerosols from aqueous medicament preparations |
| US20010031244A1 (en) * | 1997-06-13 | 2001-10-18 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical aerosol composition |
| DZ2947A1 (fr) * | 1998-11-25 | 2004-03-15 | Chiesi Farma Spa | Inhalateur à compteur de dose sous pression. |
| US7074388B2 (en) * | 1998-12-10 | 2006-07-11 | Kos Life Science, Inc. | Water stabilized medicinal aerosol formulation |
| US20060171899A1 (en) * | 1998-12-10 | 2006-08-03 | Akwete Adjei | Water-stabilized aerosol formulation system and method of making |
| GB9902689D0 (en) * | 1999-02-08 | 1999-03-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
| DE19921693A1 (de) * | 1999-05-12 | 2000-11-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika |
| US20100197719A1 (en) * | 1999-05-12 | 2010-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics |
| US20040002548A1 (en) * | 1999-05-12 | 2004-01-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics |
| US6315985B1 (en) * | 1999-06-18 | 2001-11-13 | 3M Innovative Properties Company | C-17/21 OH 20-ketosteroid solution aerosol products with enhanced chemical stability |
| IT1313553B1 (it) | 1999-07-23 | 2002-09-09 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni ottimizzate costituite da soluzioni di steroidi dasomministrare per inalazione. |
| IT1317720B1 (it) * | 2000-01-07 | 2003-07-15 | Chiesi Farma Spa | Dispositivo per la somministrazione di aerosol dosati pressurizzati inpropellenti idrofluoroalcani. |
| IT1317846B1 (it) | 2000-02-22 | 2003-07-15 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva. |
| IT1318514B1 (it) * | 2000-05-12 | 2003-08-27 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco glucocorticosteroide per iltrattamento di patologie broncopolmonari. |
| AU5070100A (en) | 2000-05-22 | 2001-12-03 | Chiesi Farma Spa | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers |
| JP2004509920A (ja) * | 2000-09-29 | 2004-04-02 | ボード オブ トラスティーズ オペレーティング ミシガン ステート ユニヴァーシティ | カテコールアミン医薬組成物および方法 |
| ITMI20010428A1 (it) * | 2001-03-02 | 2002-09-02 | Chemo Breath S A | Composizioni ad uso inalatorio a base di formoterolo |
| DE10111843A1 (de) * | 2001-03-13 | 2002-09-19 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verbindungen zur Behandlung von inflammatorischen Erkrankungen |
| US20020193394A1 (en) * | 2001-03-13 | 2002-12-19 | Bernd Disse | Compounds for treating inflammatory diseases |
| US20030055026A1 (en) * | 2001-04-17 | 2003-03-20 | Dey L.P. | Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof |
| US6667344B2 (en) * | 2001-04-17 | 2003-12-23 | Dey, L.P. | Bronchodilating compositions and methods |
| EP1273292B1 (en) * | 2001-07-02 | 2004-05-26 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Optimised formulation of tobramycin for aerosolization |
| SI3494995T1 (sl) * | 2002-03-01 | 2020-08-31 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Superfina formulacija formoterola |
| AU2003251303A1 (en) * | 2002-05-21 | 2003-12-12 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical products and methods of manufacture |
| US20040166065A1 (en) * | 2002-08-14 | 2004-08-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosol formulation for inhalation comprising an anticholinergic |
| AU2007231727B2 (en) * | 2002-09-03 | 2010-12-16 | Kos Life Sciences, Inc. | Water stabilized medicinal aerosol formulation |
| JP4933046B2 (ja) * | 2002-09-06 | 2012-05-16 | フィリップ モーリス ユーエスエー インコーポレイテッド | 液体エアロゾル製剤、エアロゾル発生装置およびエアロゾル発生方法 |
| TWI359675B (en) * | 2003-07-10 | 2012-03-11 | Dey L P | Bronchodilating β-agonist compositions |
| US20050026948A1 (en) * | 2003-07-29 | 2005-02-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic |
| DE10345065A1 (de) * | 2003-09-26 | 2005-04-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum |
| CN100457087C (zh) * | 2004-02-27 | 2009-02-04 | 奇斯药制品公司 | 用于加压计量吸入器的稳定的药用溶液制剂 |
| EP1595531A1 (en) * | 2004-05-13 | 2005-11-16 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers |
| IL177103A0 (en) * | 2004-02-27 | 2006-12-10 | Chiesi Farma Spa | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers |
| AU2005231479C1 (en) * | 2004-04-05 | 2012-03-15 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | (R,R)-formoterol in combination with other pharmacological agents |
| ITRM20050022A1 (it) | 2005-01-19 | 2006-07-20 | Italchimici S P A | Formulazione farmaceutica di una soluzione stabile di glicole propilenico contenente formoterolo per via inalatoria e suo procedimento di preparazione. |
| GB2468073B (en) * | 2008-02-26 | 2012-09-05 | Elevation Pharmaceuticals Inc | Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations |
| US20100055045A1 (en) * | 2008-02-26 | 2010-03-04 | William Gerhart | Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations |
| GB201113662D0 (en) * | 2011-08-08 | 2011-09-21 | Prosonix Ltd | Pharmaceutical compositions |
| KR20150002774A (ko) * | 2012-04-11 | 2015-01-07 | 시플라 리미티드 | 아르포르모테롤 및 플루티카손 푸로에이트를 포함하는 약학 조성물 |
| WO2020263994A1 (en) * | 2019-06-27 | 2020-12-30 | Cai Gu Huang | Inhalable formulation of a solution containing formoterol fumarate and aclidinium bromide |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8501015D0 (en) * | 1985-01-16 | 1985-02-20 | Riker Laboratories Inc | Drug |
| US5795564A (en) * | 1991-04-05 | 1998-08-18 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for treating pulmonary disorders using optically pure (R,R)-formoterol |
| SE9302777D0 (sv) * | 1993-08-27 | 1993-08-27 | Astra Ab | Process for conditioning substances |
| AU675633B2 (en) * | 1991-12-18 | 1997-02-13 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Suspension aerosol formulations |
| SK282826B6 (sk) * | 1991-12-18 | 2002-12-03 | Aktiebolaget Astra | Farmaceutická kompozícia na podávanie inhaláciou s obsahom formoterolu a budesonidu a jej použitie |
| AU679511B2 (en) * | 1993-03-17 | 1997-07-03 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Aerosol formulation containing an ester-, amide-, or mercaptoester-derived dispersing aid |
| GB9612297D0 (en) * | 1996-06-11 | 1996-08-14 | Minnesota Mining & Mfg | Medicinal aerosol formulations |
| GB9616237D0 (en) * | 1996-08-01 | 1996-09-11 | Norton Healthcare Ltd | Aerosol formulations |
-
1998
- 1998-10-17 DE DE19847969A patent/DE19847969A1/de not_active Ceased
-
1999
- 1999-09-10 UA UA2001053340A patent/UA71585C2/uk unknown
- 1999-10-09 AT AT99948972T patent/ATE218331T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-10-09 RS YUP-267/01A patent/RS49907B/sr unknown
- 1999-10-09 AU AU62019/99A patent/AU764126B2/en not_active Ceased
- 1999-10-12 US US09/416,474 patent/US6150418A/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-14 MY MYPI99004451A patent/MY124329A/en unknown
- 1999-10-14 CO CO99065439D patent/CO5261514A1/es unknown
- 1999-10-14 CO CO99065439A patent/CO5271759A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-10-15 TW TW088117879A patent/TW562676B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-10-15 PE PE1999001045A patent/PE20001226A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-10-15 AR ARP990105227A patent/AR020830A1/es unknown
- 1999-10-17 EG EG129599A patent/EG23820A/xx active
- 1999-10-24 SA SA99200700A patent/SA99200700B1/ar unknown
-
2001
- 2001-04-12 ZA ZA200103056A patent/ZA200103056B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU6201999A (en) | 2000-05-08 |
| YU26701A (sh) | 2005-07-19 |
| AR020830A1 (es) | 2002-05-29 |
| PE20001226A1 (es) | 2000-11-01 |
| AU764126B2 (en) | 2003-08-14 |
| UA71585C2 (uk) | 2004-12-15 |
| CO5271759A1 (es) | 2003-04-30 |
| ZA200103056B (en) | 2002-01-23 |
| MY124329A (en) | 2006-06-30 |
| SA99200700B1 (ar) | 2006-06-10 |
| TW562676B (en) | 2003-11-21 |
| ATE218331T1 (de) | 2002-06-15 |
| DE19847969A1 (de) | 2000-04-20 |
| EG23820A (en) | 2007-09-19 |
| CO5261514A1 (es) | 2003-03-31 |
| US6150418A (en) | 2000-11-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS49907B (sr) | Koncentrat delotvorne supstance sa formoterolom koji je duže upotrebljiv | |
| HRP20010255A2 (en) | Storable active substance concentrate with formoterol | |
| US11992038B2 (en) | Liquid nicotine formulation comprising partially water-soluble solvent | |
| RS49803B (sr) | Primena lekovitih preparata rastvorenih u vodi za dobijanje aerosolova bez potisnog gasa | |
| RS50269B (sr) | NOVE VRSTE LEKOVITIH KOMPOZICIJA NA BAZI JEDINJENJA KOJA DELUJU ANTIHOLINERGIJSKI I β-MIMETIKA | |
| EA006068B1 (ru) | Оптимизированный препарат тобрамицина для аэрозолизации | |
| JPH11502729A (ja) | エーロゾル投与全身麻酔薬 | |
| CN105748447A (zh) | 布地奈德和福莫特罗雾化吸入混悬液及其制备方法 | |
| KR20000035879A (ko) | 클로로플루오로카본-비함유 모메타손 푸로에이트 에어로졸 제형 | |
| TWI488656B (zh) | 妥布黴素調配物 | |
| RS50859B (sr) | Formulacija rastvora za inhalaciju sa soli tiotropijuma | |
| EP4188327B1 (en) | Combination therapy for inhalation administration | |
| DE19847970A1 (de) | Lagerfähige Wirkstoff-Formulierung | |
| WO2001015777A1 (en) | Pulmonary-administration of mineral ascorbates | |
| JPH05148185A (ja) | エーロゾル組成物の製造方法 | |
| CN104666281A (zh) | 细辛脑的雾化吸入剂及其制备方法 |