RS49973B - Derivati rezorcinola - Google Patents

Abstract

Topikalna farmaceutska kompozicija za izbeljivanje kože-ili smanjenje pigmentacije kože, naznačena time, što sadrži određenu količinu jedinjenja formule I, gde X je vodonik; OR1, gde R1 predstavlja vodonik, (C1-C6)alkil ili aril-(C1-C6)alkil; OCOR2 gde R2 predstavlja (C1-C6)alkil, aril-(C1-C6)alkil ili fenil; halogen; (C1-C6)alkil; aril-(C1-C6)alkil; SR3 gde R3 predstavlja vodonk, (C1-C6)alkil ili aril-(C1-C6)alkil; ili NHR1 gde je R1 definisan kao što je prethodno dato; n je 0do 3;i ispekidana linija predstavlja duplu vezu po izboru; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kojaje delotvorna za izbeljivanje kože ili smanjenje pigmentacije kože; i farmaceutski prihvatljiv nosač. Prijava sadrži 34 zahteva.

Description

Predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu određenih derivata rezorcinola kao sredstava za izbeljivanje kože.

Termini "sredstvo za izbeljivanje" i "sredstvo za depigmentaciju" se kroz ceo ovaj tekst koriste u istom značenju to jest međusobno su zamenjivi.

Boja kože kod ljudi potiče od serije kompleksnih procesa u ćelijama koji se odigravaju unutar jedinstvene grupe ćelija koje zovemo melanociti. Melanociti se nalaze u donjem sloju epiderma, i imaju funkciju da sintetišu pigment, meianin, koji štiti telo od štetnog delovanja ultravioletnog zračenja.

Kada je koža izložena ultravioletnom zračenju, poput onog koje se nalazi u sunčevoj svetlosti, melanociti pojačavaju sintezu melanina. Meianin je smešten u melanozomima, vezikulama koje se nalaze u ćeliji. Melanozomi se odvajaju iz ćelija i prenose na površinu kože pomoću keratinocita, koji oslobađa meianin u melanozomima. Krajnji rezultat je da vidljivi deo kože dobija braon boju opšte poznatu kao "ten". Koža dobija tamnu boju proporcionalno količini meianina koji je sintetizovan u meianocitima i transferisan keratinocitima.

Mehanizam formiranja pigmentacije kože, melanogeneza, je posebno kompleksan i šematski uključuje sledeće glavne faze: Tirozin—>-L - Dopa —»Dopahinon —>Dopahrom —> Melanini. Prve dve reakcije u seriji su katalizovane pomoću enzima tirozinaze. Aktivnost tirozinaze je izazvana delovanjem stimulativnog hormona a-melanocita ili UV zracima da bi se meianin eventualno formirao kao nenormalno boljenje ili pigmentacija u koži. Opšte je poznato da supstance koje imaju izbeljujući efekat deluju ili direktno na vitalnost epidermalnih melanocita u kojima se normalno odigrava melanogeneza i/ili ometaju neku od faza u biosintezi melanina. Aktivna jeđinjenja koja se koriste u raznim postupcima i formulacijama u ovom pronalasku inhibiraju tirozinazu i tako inhibiraju ili smanjuju biosintezu biomelanina.

Postoji velika potreba za sredstvima koja omogućavaju da se mesta u kojima je natataožen meianin, kao što su mrlje ili pege, vrate u normalnu boju kože. U ovu svrhu su razvijena su različita sredstva (agensi) i postupci i izneti su na tržište. Primeri takvih psotupaka su (a) postupak u kome se vitamin C (L-askorbinska kiselina), koji ima dobre redukcione sposobnosti, administrira oralno u velikim količinama, (b) postupak u kome se glutation administrira parenteralno, (c) postupak u kome se administrira peroksid, kao što je vodonik peroksid, cink peroksid, natrijum peroksid i slični, za koje se veruje da imaju mogućnost izbeljivanja melamina i (d) postupak u kome se vitamin C ili cistein administrira lokalno (topikalno) u obliku masti, kreme, losiona ili slično. Problem kod vitamina C se odnosi na stabilnost i postaje toliko nestabilan, u sistemima koji sadrže vodu što dovodi do promena u mirisu i boji. Jedinjenja tiola, kao što su glutation i cistein, ne pokazuju zadovoljavajuće depigmentaciono dejstvo budući daje proces izbeljivanja veoma spor.

Supstance koje se u današnje vreme najviše koriste kao sredstva zadepigmentaciju su, naročito, hidrohinon i njegovi, derivati, posebno etri kao što je hidrohinon monometil etar. Poznato je da ova jedinjenja, dok deluju, izazivaju i sporedne efekte, što može biti opasno. Hidrohinon čija je upotreba ograničena na koncentraciju od 2%, deluje i nadražajuće i citotoksično na melanocite.

U, S. Patent 4,526,179 odnosi se na izvesne estre hidrohinona sa mastima, koji imaju dobro dejstvo, veću stabilnost, a manje su nadražujući od hidrohinona.

Japanska patentna prijava broj 27909/86 se odnosi na druge derivate hidrohinona koji nemaju nedostatke hidrohinona, ali pokazuju relativno slabo dejstvo.

U. S. Patent 5,449,518 se odnosi na derivate 2,5-dihidroksifenil karboksilne kiseline kao sredstva za depigmenataciju kože.

Evropska patentna prijava EP 341,664A1 se odnosi na izvesne derivate rezorcinola kao inhibitore tirozinaze i sredstva za depigmenataciju kože.

Upotreba sredstava za topikalnu depigmenataciju koja su efikasna (delotvorna) i bezopasna je posebno poželjno u lečenju sledećih slučajeva: regionalna hiperpigmentacija izazvana hiperaktivnošću melanocita, kao što je idiopatska melazma do koje dolazi ili u toku trudnoće (maska za trudnoću ili hloazma) ili kao sekundarna pojava prilikom korišćenja kontraceptivnih sredstava tipa estrogen-progesteron; lokalna hiperpigmentacija do koje dolazi zbog benigne hiperaktivnosti melanocita i proliferacije kao što su staračke mrlje ili jetraste mrlje, aksidentalna hiperpigmentacija nastala kao posledica fotosenzibilizacije i nastanka ožiljaka; i izvesnih oblika leukoderma kao stoje vitiligo gde, ako povređena koža ne može da se repigmentuje, ostatak zona normalne kože se izbeljuje

da se izjednači u homogenu belu boju ostatka kože.

Dervati rezorcinola formule I, koji su niže definisani, se koriste u različitim postupcima i formulacijama ovog pronalaska, korisni su u lečenju prethodno navedenih dermatoloških stanja kao i drugih dermatoloških stanja, od kojih su neka kasnije navedena u ovom dokumentu, kod osoba koje se leče i žele, iz medicinskih ili kozmetičkih razloga, da izbele ili smanje pigmentaciju kože u zavisnosti od stanja.

Derivati rezorcinola formule I su takođe korisni u lečenju inflamatornih (upalnih) oboljenja kao što su psorijaza i akne.

Opis pronalaska

Pronalazak se odnosi na upotrebu 4-cikloalkil rezorcinola koji ima formulu:

gde je X vodonik; OR<1>gde R<!>predstavlja vodonik, ( C\- Cš) alkil ili aril-(C|-C6)alkil; OCOR<2>gde R2 predstavlja (C,-C6)a!kil, aril(C,-C6)alkil ili fenil; halogen; (Cr C6) alkil;

aril-( C]-C6)alkil; SR<3>gde R<3>predstavlja vodonik, (Ci-C6)alkil ili aril-( C|-C6)alkil; ili NHR<1>gde je R<1>kako je gore definisano.

nje Odo 3; i

isprekidana linija ukazuje na mogućnost dvostruke veze na tom položaju.

Predmetni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski prihvatljive adicione soli kiselina i baza jedinjenja formule I. Kiseline koje se koriste za dobijanje farmaceutski prihvatljivih adicionih soli kiselina prethodno pomenutih baznih jedinjenja ovog pronalaska su one koje formiraju netoksične soli adicione soli kiselina, to jest, soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anjone, kao što su hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, kiseli fosfat, acetat, laktat, citrat, kiseli citrat, tartarat, bitartarat, sukcionat, maleat, fumarat, glukonat, saharat, benzoat, metalsuifonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat i pamoat [tj: l,l-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat)] soli.

Izraz "alkil", kako je ovde korišćen, ukoliko nije drugačije naznačeno, uključuje zasićene monovalentne radikale ugljovodonika koji imaju ravne, račvaste ili ciklične grupe ili njihove kombinacije.

Izraz "ari!", kako je ovde koriSćen, odnosi se na fenil ili naftil po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata, poželjno od 0 do 2 supstituienta, nezavisno izabrana od halogena, (d-CeJalkii, (Ci-C6)alkoksi, amino, (Ci-C6)alkilamino, di-[( Cr C6)]amino, nitro,

cijano i trifluorometila.

Izraz "jedan ili više supstituenata", kako je ovde korišćen, odnosi se na broj supstituenata koji može biti od jedan do maksimalnog mogućeg broja supstituenata u zavisnosti od broja slobodnih mesta za vezivanje.

Naziv "halogen", kako je ovde korišćen, ukoliko nije drugačije ukazano, uključuje hlor, fluor, brom i jod.

Primeri koji specifičnijih ostvarenja predmetnog pronalaska su:

(a) jedinjenja formule I gde isprekidana linija predstavlja jednostruku vezu između dva atoma ugtjenika; (b) jedinjenja formule I gde n je jedan; (c) jedinjenja formule I gde X je vodonik; (d) jedinjenja formule I gde je X vodonik, metil ili etil; (e) jedinjenja formule I gde je n 0;

(0 jedinjenja formule I gde je n 2; i

(g) jedinjenja formule I gde X je benziloksi.

U preferentnoj realizaciji, jedinjenje formule 1 je 4-cikIoheksilrezorcinol ili 4-ciklopentilrezorcinol.

Predmetni pronalazak se takođe odnosi na topikalnu farmaceutsku kompoziciju, za izbeljivanje kože ili smenjenje pigmentacije kože kod ljudi, koja sadrži količinu jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja je efikasna za izbeljivanje kože ili smanjenje pigmentacije kože i farmaceutski prihvatljiv nosač.

Predmetni pronalazak se takođe odnosi na postupak izbeljivanja kože ili smenjenje pigmentacije kože kod ljudi, koji obuhvata administraciju ljudima količinu jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja je efikasna za izbeljivanje kože ili smanjenje pigmentacije kože.

Predmetni pronalazak se takođe odnosi na topikalnu farmaceutsku formulaciju za inhibiciju tirozinaze kod ljudi,koja sadrži količinu jedinjenja formule I koja efikasno inhibira tirozinazu (tirozinaza-inhibirajuća efikasna količina), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljiv nosač.

Predmetni pronalazak se takođe odnosi na postupak inhibicije tirozinaze kod ljudi, koji obuhvata administriranje sisarimatirozinaza-inhibirajuću efikasnu količinu jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

Predmetni pronalazak se takođe odnosi na topikalnu farmaceutsku kompoziciju za lokalnu primenu za izbeljivanje kože ili smenjenje pigmentacije kože kod ljudi, koja sadrži tirozinaza-inhibirajuću efikasnu količinu jedinjenja formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljiv nosač.

Predmetni pronalazak se takođe odnosi na postupak izbeljivanja kože ili smanjenje pigmentacije kože kod ljudi, koji obuvhata administriranje ljudima tirozinaza-inhibirajuću efikasnu količinu jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

Predmetni pronalazak se takođe odnosi na topikalnu ili transdermalnu farmaceutsku formulaciju za lečenje upalnih oboljenja kao Što su akne ili psorijaza kod ljudi, uključujući određenu količinu jedinjenja formule 1 ili njegvu farmaceutski prihvatljive soli, koja je efekasna u lečenju takvih oboljenja, i farmaceutski prihvatljiv nosač.

Predmetni pronalazak se takođe odnosi na postupak lečenja upanih oboljenja kao što su psorijaza i akne kod ljudi, koji obuhvata administriranje ljudima određene količine jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja je efikasna u lečenju takvih oboljenja.

Predmetni pronalazak se takođe odnosi na topikalnu ili transdermalnu farmaceutsku kompozicijz za lečenje upalnih oboljenja kao što su akne ili psorijaza kod ljudi, koja sadrži tirozinaza-inhibirajuću efikasnu količinu jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutki prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljiv nosač.

Predmetni pronalazak se takođe odnosi na postupak lečenja upalnih oboljenja kao što su psorijaza i akne kod ljudi, koji obuhvata administriranje tirozinaza-inhibirajuću efikasnu količinu jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Jedinjenja formule I mogu da imaju hiralne centre i zbog toga mogu da se jave u različitim, enantiomernim i diastereomerinim oblicima. Predmetni pronalazak se odnosi na sve optičke izomere i sve stereoizomere jedinjenja formule I i njihove smeše, i na sve farmaceutske kompozicije i postupke za lečenje koji su prethodno definisani, a koji ih sadrži ili uključuje.

Gore navedena formula I uključuje jedinjenja koja su identična opisanim jedinjenjima, ali je činjenica da su jedan ili. više vodonika, ugljenika ili drugih atoma zamenjeni njihovim izotopima. Takva jedinjenja mogu se koristiti kao sredstvo za istraživanje i dijagnostiku u farmakokinetičkim ispitivanjima metabolizma i u analizama vezivanja.

Detaljan opis pronalaska

Jedinjenja formule 1 mogu se dobiti kao stoje opisao u reakcionim shemama i razmatranjima koja su data u daljem tekstui. Ukoliko nije drugačije naznačeno, X, n, R<1>, R<2>i R<3>i strukturna formula I u reakcionim shemama ri razmatranju koje sledi su kao što je prethodno opisano.

Reakcione sheme 1 do 4 ilustruju različite postupke sinteze jedinjenja formule 1.

Pozivajući se na shemu 1, jedinjenja formule I mogu se dobiti zagrevanjem rezorcinola sa odgovarajućim cikloalkanolom formule (1) uz korišćenje polifosforme kiseline (PPA) ili drugog odgovarajućeg kiselog katalizatora. Kada se koristi PPA, reakcija se obično odvija uz pomoć jednog do tri ekvivalenta alkohola u čistoj PPA na temperaturi između 100°C i 160°C.

Pozivajući se na shemu 2, početni materijal formule (2) može se dobiti zaštitom 4-bromrezorcinola koji je komercijalno dostupan na tržištu. Odgovarajuće zaštitne grupe (PG) su metil (CH3) i benzil (CH2CćHs), i mogu biti uvedene konvencionalnim postupcima koji su dobro poznati prosečnom stručnjaku. Na primer, metil i benzil zaštićena jedinjenja mogu se dobiti alkiiovanjem 4-bromrezorcinola sa dva ekvivalenta metil jodida ili sa dva ekvivalenta benzil bromida, i pet ekvivalenata kalijum karbonata u acetonu kao rastvaraču na približno sobnoj temperaturi.

Jedinjenja opšte formule (3) su poznata i mogu se dobiti konvencionalnim postucima koji su dobro poznati proečnom stručnjaku. Jedinjenja formule (4) mogu se dobiti reakcijom jedinjenja formule (2) i jedinjenja formule (3) pod Heck -ovim uslovima. Detaljnije, Heck-ova reakcija se izvodi korišćenjem paladijum (II) acetata (jedan molski procenat), trifenilfosfina (dva molska procenata) i trietilamina (jedan ekvivalent) i zagrevanjem reaktivne smeše u odgovarajućem rastvaraču (na primer N,N-dimetilformamidu (DMF)) na temperaturi od oko 80°C do oko 130°C. Redukcijom jedinjenja koje ima formulu (4) sa di(izobutil)aluminijum hidridom (DIBAL-H) dobijaju se odgovarajući alilni alkoholi formule (5). Hidrogenolizom alkohola formule (5) na primer, korišćenjem gasnog vodonika i metala kao katalizatora, poput pa!adijum-na -uglju u etanolu, na temperaturi koja je približna sobnoj, dobijaju se zasićeni analozi formule (6), kojima se tada može ukloniti zaštita, pod povoljnim uslovima da bi se dobili odgovarajući rezorcinoli formule I, u kojoj je X, hidroksilna grupa. Alternativno, sličnim uklanjanjem zaštite sa alkil alkohola formule (5) dobijaju se odgovarajući rezorcinoli formule 1 u kojoj je X, hidroksilna grupa.

Pozivajući sa na shemu 3, dolazi do esterifikacije jedinjenja formule (5) ili (6) sa pogodnim acil hloridom (R<2>COCl) pod uobičajenim uslovima koji su dobro poznati prosečnom stručnjaku, zatim se uklanjana zaštita, i dobijaju odgovarajuća jedinjenja formule I u kojoj je X, OCOR<2>. Na primer, esterifikacij a se može izvršiti reakcijom alkohola formule (5) ili (6) sa jednim ekvivalentom acil hlorida i jednim ekvivalentom trietilamina u dihlormetanu na temperaturi koja je približna sobnoj. Alkilovanje jedinjenja formule (5) ili (6) pomoću alkil jodida (R'l) u prisustvu baze (koristi se na primer jedan ekvivalent natrijum hidrida i poželjeno sredstvo za alkilovanje u obliku alkil hlorida, bromida ili jodida, u tetrahidrofuranu (THF) na temperaturi koja je pribl ižna temperaturi refluksovanja) koristeći postupke koje su dobro poznatu prosečnom stručnjaku, zatim se uklanja zaštita i dobijaju se odgovarajuća jed injenja formule I u kojoj je X, OR<1.>

Pozivajući sa na shemu 4, pretvaranje alkoholne funkcije ujedinjenjima formule (5) ili (6) u pogodnu odlazeću grupu (L), kao na primer mezilat, daje odgovarajuće jedinjenje formule (7). Mezilat se može dobiti od jednog ekvivalenta mezil hlorida i jednog ekvivalenta trietilamina u dihlormetanu na temperaturi koja je približna sobnoj. Zamena sa tioalkoksidom (na primer reakcijom jedinjenja formule (7) sa pogodnim litijum ili natrijum tioalkoksidom u THF na temperaturi refluksovanja), i naknadnim uklanjanjem zaštite porema konvencionalnim postupcima koji su dobro poznati prosečnom stručnjaku, dovodi do odgovarajućih jedinjenja formule I u kojoj je X, SR<3>. Alternativno, zamena sa nekim aminom, na primer, reakcijom jedinjenja formule (7) sa jednim ekvivalentom dogovarajućeg amina formule R'NFbu THF-u na temperaturi refluksocanja, posle čega dolazi do uklanjanja zaštite, dobijaju se odgovarajuća jedinjenja formule I gde je X, NHR<1>.

Jedinjenja formule I u kojoj je X, halogen, mogu se dobiti od odgovarajućih jedinjenja formule (7), zamenom sa pogodnim halidom metala i naknadnim uklanjanjem zaštite prema konvencionalnim postupcima koji su dobro poznati prosečnom stručnjaku.

Jedinjenja formule I koja su po ptirodi bazna, mogu da da formiraju veliki broj različitih soli sa različitim neorganskim i organskim kiselinama. Mada takve soli moraju biti farmaceutski prihvatljive za administraciju životinjama, u praksi je često poželjno da se u početku iz reaktivne smeše izoluje jedinjenje formule I kao farmaceutski neprihvatljiva so i zatim jednostavno pretvari u slobodnu bazu reakcijom sa alkalnim reagensom, posle čega se slobodna baza pretvari u farmaceutski prihvatljivu adicionu so kiseline. Adicione soli kiselina aktivnih baza jedinjenja ovog pronalasku lako se dobijaju rakcijom baznog jedinjenja sa ekvivalentnom količinom odabrane mineralne ili organske kiseline u nekom vodenom rastvaraču ili u odgovarajućem organskom rastvaraču kao poput metanola ili etanola. Posle pažljivog uparavanja rastvarča lako se dobija željena so u čvrstom obliku.

Ona jedinjenja formule I koja su po prirodi kisela, mogu da formiraju bazne soli sa različitim farmaceutski prihvatljivim katjonima. Primeri takvih soli su soli alkalnih metala i soli zemno-alkalnih metala, a posebno soli natrijuma i kalijuma. Ove soli se dobijaju prema konvencionalnim tehnikama. Hemijske baze koje se koriste kao reagensi za dobijanje farmaceutski prihvatljivih baznih soli predmetnog pronalaska su one koje grade netoksične bazne soli sa kiselim jedinjenjima formule 1. Takve netoksične bazne soli su one koje su izvedene od takvih farmaceutski prihvatljivih katjona kao što su natrijum, kalijum, kalcijum, magnezijum itd. Ove soli se lako dobijaju reakcijom odgovarajućih kiselih jedinjenja sa nekim vodenim rastvorom koji sadrži željene farmaceutski prihvatljive katjone i zatim se dobijem' rastvor uparava do suva, poželjno pod smanjenim pritiskom. Alternativno, soli se takođe, mogu dobiti mešanjem nižih alkanolnih rastvora kiselih jedinjenja i željenih alkoksida alkalnih metala, i zatim uparavanjem dobijenog rastvora do suva, kao što je prethodno opisano. U oba slučaja, preferentno se upotrebljavaju stehiometrijske količine reagenasa da bi se reakcija izvela do kraja i da bi dobiio maksimalni prinos željenog finalnog proizvoda.

Jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli (u daljem tekstu "aktivna jedinjenja koja se koriste u ovom pronalasku") su korisna u lečenju poremećaja pigmentacije kod ljudi, uključujući pege od sunca i obične mrlje na koži (uključujući starosne/jetraste mrlje), inelazma/hloazma i postinflamatronu hiperpigmentaciju. Takva jedinjenja smanjuju nivo melanina u koži inhibirajući produkciju melanina, bilo da se meianin proizvodi regularno bilo kao odgovorna UV zračenje (npr. izlaganje sunčevim zracima). Prema tome, aktivna jedinjenja upotrebljena u predmetnom pronalasku mogu se upotrebni za smanjenje sadržaja melanina u koži kod nepatoloških stanja, tako što indukuju svetliju boju kože, po želji korisnika. Takođe se mogu uppotrebiti u kombinaciji sa sredstvima za piling kože (uključujući glikolnu kiselinu ili trihlorsirćetnu kiselinu za piling lica) da bi se posvetlila boja kože i spreči repigmentacija.

Aktivna jedinjenja upotrebljena u ovom pronalasku mogu takođe biti upotrebljena u kombinaciji sa sredstvima za zaštitu od sunca (UVA ili UVB blokeri) za sprečavanje repigmentacije, u cilju zaštite od sunca ili od tamnjenja kože izazvanog UV zracima, ili da povećaju svoju sposobnost da smanje sadržaj melanina u koži i proces izbeljivanja kože. Ova jedinjenja takođe se mogu koristiti u kombinaciji sa retinskom kiselinom ili njenim derivatima ili bilo kojim jedinjenjima koja su interaktivna sa receptorima retinske kiseline i ubrzaju ili pojačaju sposobnost jedinjenja predmetnog pronalaska da smanje nivo melanina u koži i proces izbeljivanja kože.

Aktivna jedinjenja koja se koriste u ovom pronalasku mogu se takođe upotrebiti u kombinaciji sa askorbinskom kiselinom, njenim derivatima i proizvodima zasnovanim na askorbinskoj kiselini (kao što je magnezijum askorbat) ili drugim proizvodima sa anti-oksidacionim delovanjem (kao stoje rezveratrol) koji ubrzavaju ili pojačavaju sposobnost ovih jedinjenja da smanje nivo melanina u koži i proces izbeljivanja kože.

Predmetni pronalazak se odnosi kako na postupke izbeljivanja ili redukovanja pigmentacije kože u kojima je jedinjenje formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, zajedno sa jednim ili više aktivnih sastojaka koji su napred navedeni administrirani zajedno, kao delo iste farmaceutske formulacije, tako i na psotupke u kojima seadministriraju odvojeno kao deo pogodnog režima doziranja koji je određen tako da se poboljša efekat kombinovane terapije. Pogodan režim doziranja, količina svake administrirane doze, i specifični intervali između doza za svaki aktivni sastojak, zavisiće od specifične kombinacije korišćenih aktivnih sastojaka, stanja pacijenta koji se leči i prirode i ozbiljnosti oboljenja ili stanja koje se leči. Takvi dodatni aktivni sastojci se, u principu, administriraju u količinama koje su manje ili jednake onima u kojima su efikasni kao jedno topikalno terapeutskoa sredstvo. Doze dozvoljene od strane FDA za data aktivna sredstva koja imaju odobrenje FDA za administraciju ljudima,su javno dostupne.

Aktivna jedinjenja predmetnog pronalaska se generalno administriraju u obliku farmaceutskih kompozicija koje sadrže najmanje jedno jedinjenje formule I, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem. Ove kompozicije su generalno formulisane na uobičajeni način, korišćenjem čvrstih ili tečnih nosača ili razblaživača koji su pogodni za topikalnu primenu u obliku rastvora, gelova, krema, želea, pasta, losiona, masti, melema i slično.

Primeri nosača za aplikaciju aktivnih jedinjenja predmetnog pronalaska su vodeni ili vodeno-alkohoini rastvori, emulzije tipa ulje-u-vodi ili tipa voda-u-ulju, emulgovani gel ili dvofazni sistemi. Poželjno, formulacije u skladu sa pronalaskom su u obliku losiona, krema, mleka, gelova, maski, mikrosfernih ili nanosfernih ili vezikularnih disperzija. U slučaju vezikularnih disperzija, masti od kojih se sastoji nosač, mogu biti jonskog ili nejonskog tipa ili njihova smeša.

U formulacijama za depigmentaciju, u skladu sa predmetnim pronalaskom, koncentracija aktivnih jedinjenja iz pronalaska se generalno kreće između 0.01 i 10%, poželjno izimeđu 0.1 i 10%, u odnosu na ukupnu težinu kompozicije.

Kompozicija predmetnog pronalaska može takođe po potrebi da sadrži ovlaživač, površinski aktivna sredstva, keratolitike, anti-inflamatorne agense, kompleksirajuće agense, antioksidans, konzervans, mirise ili sredstva za zaštitu od sunca.

Sposobnost jedinjenja formule I da inhibiraju tirozinazu može se odrediti prema jednom od sledećih procedura.

1. Analiza tirozinaze ( POPA oksidaze) korišćenjem ćelijskog lizata:

Ćelijska linija humanog melanoma, SKMEL 188 (licenca Memorial Sloan-Kettering), je upotrebljena u ćelijskom lizatu za analizu i skrining. U analizi, jedinjenja i L-dihidroksifenilalanin (L-DOPA) (100 u.g/ml) se inkubiraju sa ćelijskim lizatom koji sadrži humanu tirozinazu, 8 sati a zatim se očitava na 405 nm. Potentnost (jačina) jedinjenja u analizi DOPA oksidaze je u veoma dobrom uzajamnom odnosu sa analizom tirozin hidroksilaze pomoću 3H-tirozina kao supstrata. Kada se 4-cikloheksilrezorcinol ispituje u ovoj analizi, pokazuje IC50na 0.3 uM.

2. Analiza melanina u primarnim humanim melanocitima:

Jedinjenja su inkubirana sa primarnim humanim melanocitima u prisustvu ot-melanocit stimulišućeg hormona (a-MSH) u trajanju 2 do 3 dana. Ćelije se zatim liziraju dodatkom natrijum hidroksida i natrijum dodecil sulfata (SDS) i signali melanina se očitavaju na 405 nm. Alternativno, l4C-DOPA je dodat ćelijama u kombinaciji sa inhibitorima tirozinaze i<l4>C-melanin nerastvoran u kiselinama je kvanitativno određen pomoću scinitilacionog brojača. Vrednosti IC50odražavaju inhibitorni potencijal jedinjenja u procesima sinteza novog melanina stimulisan pomoću a-MSH.

3. Određivanje tirozin kinaze ( TK) :

Analize TK se mogu izvoditi korišćenjem prečišćenog tirozin kinaza domena c-met, erb-B2 ili IGF-r. U analizi se koristi specifično antitelo na defosforilizovan tirozinski ostatak. Kolorimetrijski signali se proizvode pomoću peroksidaze rena, koja je konjugovana sa antitelom.

4. Ekvivalentni model ljudske kože:

Mešavina humanih melanocita i keratinocita je gajena u vazduh-tečnost međufazi. Ova kultura tkiva formira trodimenzionalnu strukturu koja je histološki i mikroskopski slična epidermu ljudske kože. Jedinjenja koja se ispituju (testirana jedinjenja) se dodaju na vrh ćelija da podražavaju topikalnu aplikaciju leka. Posle inkubacije sa jedinjenjima (10 (iM) u trajanju od 3 dana, ćelije su dobro isprane i lizirane za analizu DOPA oksidaze.

5. Određivanje IL- 1 ( određivanje interleukina- l) :

Određivanje IL-1 a ELISA (R&D sistem) može se koristiti za procenu delovanja jedinjenja na sekreciju IL-1 u modelu koji je ekvivalentan ljudskoj koži. IL-la je pro-inflamatorni citokin i ima ulogu u upalnim procesima na koži koji su indukovani UV-zracima.

6.In vivoispitivanje:

Crni ili tamno braon zamorci sa homogenom bojom kože se mogu koristiti u ovom ispitivanju. Rastvor test jedinjenja formule 1 (5% u etanokpropilen glikolu, 70:30) i kontrolni rastvor se daju Životinjama 2 puta dnevno, 5 dana nedeljno u toku 4 do 8 nedelja. Koristeći ova određivanja depigmentacija kože je bila vidljiva u slučajevima kada se za ispitivanje kao test jedinjenje upotrebljavao 5% 4-cikloheksil rezorcinol ili 5% 4-ciklopentilrezorcinol.

Predmetni pronalazak je opisan sledećim primerima.Podrazumeva se, međutim, da se pronalazak ne ograničava specifičnim detaljima ovih primera. Tačke topljenja nisu korigovane. Proton nuklearna magnetna rezonanca ('H NMR) je merena iz rastvora u dć-DMSO i položaj pikova je izražen u milionitim delovima (ppm) niže od tetrametilsilana (TMS). Oblici pikova su označeni na sledeći način: s, singiet, d, dublet; t, triplet; q, kvartet; m, multiplet; b, široka linija spektra.

PRIMER!

Primer 1

4- cikloheksil rezorcinol

Rezorcinol (2.2g, 20 mmol) i cikloheksanol (6.33 ml, 6g, 60 mmol) su suspendovani u 85% polifosfornoj kiselini (8 ml). Smeša je zagrevana na 125°C 24 sata posle kog vremena je pomoću TLC utvrđeno daje došlo do potpunog utroška početnog materijala. Posle hlađenja, mešavina je podeljenj između vode (50 ml) i dietil etra (50 ml). Vodeni sloj je odbačen, a organski deo je ekstrahovan sa rastvorom natrijum hidroksida (2 x 50 ml, 2M). Bazni ekstrakt je ispiran etrom (3 x 50 ml), a zatim mu je povećana kiselost odatkom vodenog rastvora hlorovodonične kiseline (120 ml, 2M). Organske komponente su zatim ekstrahovane u dietil etru (2 x 50 ml), osušene (magnezijum sulfat), filtrirane i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Dobijeno braon ulje je zatim hromatografirano na silika gelu gde eliranjem sa etil acetat/petrol etar (t.k. 60 do 80°C) 1 : 2 dajući željeni proizvod u obliku beličasto čvrste supstance (1.7 g, 44%).

'HNMR(250MHz, de6-DMSO); 5 1.13-1.34 (5H,m); 1.65-1.71 (5H, m); 2.67-2.75 (IH, m); 6.11 (IH, dd J - 8.3, 2.4 Hz); 6.22 (IH, d, J = 2.4 Hz); 6.79 (IH, d, J = 8.3 Hz); 8.90 (IH, s); 9.00 (IH, s).

M/Z (ES-ve) daje 191.5 (M-H).

Sledeća jedinjenja su dobijena na isti način:

Primer 2

4- ciklopentil rezorcinol

Od ciklopentanola u obliku bele čvrste supstance.

'HNMR (250 MHz, d6-DMSO):51.34-1.75 (6H, m); 1.78-1.88 (2H, m); 3.06 (IH, kvint, J = 9.5Hz); 6.12 (IH, dd, J = 2.4, 8.2 Hz); 6.22 (IH, d, J = 2.4 Hz); 6.83 (IH, d, J = 8.3 Hz); 8.91 (IH, s); 9.01 (IH, s).

M/Z (ES-ve) daje 177.5 (M-H).

Primer 3

4-( 1 - metil- 1 - ciklopentil) rezorcionol

Od 1-metilciklopentanola u obliku čvrste supstance.

'HNMR (400 MHz, CDCl3-MeOH): 5 1.31 (3H, s); 1.74-1.89 (4H, m); 1.94-2.03 (4H, m); 6.33-6.34 (IH, m); 6.39 (IH, dd, J = 2.5, 8.4 Hz); 7.10 (IH, m).

M/Z (ES-ve) daje 191.6 (M-H).

Primer 4

4-( 1 - metil- 1 - cikloheksil) rezorcinol

Od 1-metilcikloheksanola u obliku narandžastog ulja. Dati podaci su prilagođeni za smešu konformera 1:1.

'HNMR(250 MHz, d6-DMSO): 8 1.20-1.80 (9H, m); 1.97 (3H, s); 2.60-3.00 (IH, m); 6.10-6.14 (IH, m); 6.22-6.70 (IH, m); 6.67-6.85 (IH, m); 8.89-8.90 (IH, m); 8.98-9.02 (IH, m).

M/Z (ES-ve) daje 411.6 (2M-H).

Primer 5

4- cikloheptil rezorcinol

Od cikloheptanola u obliku narandžastog ulja. Dati podaci su prilagođeni za smešu konformera 1:1.

'H NMR (250 MHz, d6-DMSO): 5 1.30-1.80 (12H, m); 2.60-2.90 (IH, m); 6.08-6.13 (IH, m); 6.20-6.22 (IH, m); 6.78-6.88 (IH, m); 8.86-8.87 (IH, m); 8.89-8.98 (IH, m).

M/Z (ES-ve) daje 205.5 (M-H).

Primer 6

4- ciklooktil rezorcinol

Od ciklooktanola u obliku narandžastog ulja. Dati podaci su prilagođeni za smešu konformera 1:1.

'HNMR(250 MHz, d6-DMSO): 6 1.20-1.80 (14H, m); 2.68-3.00 (IH, m); 6.09-6.15 (IH, m); 6.21-6.23 (IH, m); 6.73-6.84 (IH, m); 8.80-8.83 (IH, m); 8.90-9.00 (IH, m).

M/Z (ES-ve) daje 219.6 (M-H).

Primer 7

Podaci testain vivo

Eksperimentiin vivosu izvedeni da bi se utvrdili efekti depigmentacije

4-cikloheksilrezorcinola i 4-ciklopentilrezorcinola koji su korišćeni u analizama kako je prethodno opisano (Ispitivanjain vivo).Tako, 5% 4-cikloheksilrezorcinol i 5% 4-ciklopentil-rezorcinol, svaki u rastvoru etanol: propilen glikol (70 : 30), au posebno administrirani u uši crnih zamoraca. Depigmentacija se određuje oduzimanjem refleksije svetlosti na netretiranim ušima od refleksije svetlosti na tretiranim ušima. Kao što se vidi iz podataka u tabeli koja je data, obe testirane formulacije smanjuju pigmentaciju na tretiranim ušima 3 nedelje posle inicijalnog tretmana. Efekat depigmentacije je reverzibilan i repigmentacija se parcijalno nastavlja nedelju dana posle prekida tretmana.

Claims (35)

1. Topikalna farmaceutska kompozicija za izbeljivanje kože ili smanjenje pigmentacije kože, naznačena time, što sadrži određenu kličinu jedinjenja formule 1, gde X je vodonik; OR<1>, gde R<l>predstavlja vodonik, (C|-C6)alkil ili aril-(Cj-C6)alkil; OCOR<2>gde R<2>predstavlja (Ci-C6)alkil, aril-(Ci-C6)alkil ili fenil; halogen; (CrC6)aikil; aril-(Ci-C6)alkiI; SR<3>gde R<3>predstavlja vodonik, (Ci-C6)alkil ili aril-(Cr C6)alkil; ili NHR<1>gde je R<1>definisan kao što je prethodno dato; nje Odo 3; i ispekidana linija predstavlja duplu vezu po izboru; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koja je delotvorna za izbeljivanje kože ili smanjenje pigmentacije kože; i farmaceutski prihvatljiv nosač.

2. Topikalna farmaceutska kompozicija iz zahteva 1, naznačena time, što je jedinjenje formule 1, 4-cikloheksilrezorcinol.

3. Topikalna farmaceutska kompozicija iz zahteva 1, naznačena time, što je jedinjenje formule 1, 4-ciklopentilrezorcinol.

4. Ne-terapeutski postupak izbeljivanja kože ili smanjenja pigmentacije kože kod ljudi, koji obuhvata administriranje Čoveku količinu jedinjenja formule I gde X je vodonik; OR<1>, gde R<1>predstavlja vodonik, (Ci-C6)alkil ili aril-(Cj-C6)alkil; OCOR<2>gde R2 predstavlja (Ci-C6)alkil, aril-(CrC6)alkil ili fenil; halogen; (Ci-C6)alkil; aril-(Ci-C6)alkil; SR<3>gde R<3>predstavlja vodonik, (C,-C6)alkil ili aril-(Cr C6)alkil; ili NHR<1>gde je R<1>definisan kao što prethodno dato; n je 0 do 3; i ispekidana linija predstavlja duplu vezu po izboru; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja je delotvorna u izbeljivanju kože ili smanjenju pigmentacije kože.

5. Postupak iz zahteva 4, naznačen time, što je jedinjenje formule I, 4-ctkloheksilrezocinol.

6. Postupak iz zahteva 4, naznačen time, što je jedinjenje formule I, 4-ciklopentilrezorcinol.

7. Topikalna farmaceutska kompozicija za inhibiciju tirozinaze kod ljudi, naznačena time, što sadrži delotvornu količinu jedinjenja formule I, gde X je vodonik; OR<l>, gde R<1>predstavlja vodonik, (C|-C6)alkil ili aril-(C|-C6)alkil; OCOR<2>gde R<2>predstavlja (Ci-C6)alkii, aril-(Ci-C6)alkil ili fenil; halogen; (Ci-Cć)alkil; aril-(CrC6)alkil; SR<3>gde R<3>predstavlja vodonik, (Ci-C6)alkil ili aril-(C|-Cćjalkil; ili NHR<1>gde je R<1>definisan kao što je prethodno dato; nje 0 do 3; i ispekidana linija predstavlja duplu vezu po izboru; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i farmaceutski prihvatljiv nosač.

8. Topikalna farmaceutska kompozicija iz zahteva 7, naznačena time, što je jedinjenje formule 1,4-cikIoheksilrezorcinol.

9. Topikalna farmaceutska kompozicija iz zahteva 7, naznačena time, što je jedinjenje formule 1,4-ciklopentilrezorcinol.

10. Ne-terapeutski postupak inibicije tirozinaze kog ljudi, koji obuhvata adminsitriranje sisaru, tiriozinaza-inhibirajućudelotvornu količinu jedinjenja formule

1, gde X je vodonik; OR<1>, gde R<1>predstavlja vodonik, (CrC6)alkil ili aril-(Cj-C6)alkil; OCOR<2>gde R<2>predstavlja (C,-C6)alkil, aril-(CrC6)alkil ili fenil; halogen; (C,-C6)alkil; arii-(CrC6)alkil; SR<3>gde R<3>predstavlja vodonik; (C,-C6)alkil ili aril-(Ci-C6)alkil; ili NHR<1>gde je R<1>definisan kao što je prethodno dato; nje 0 do 3; i ispekidana linija predstavlja duplu vezu po izboru; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

11. Postupak iz zahteva 10, naznačen time, što je jedinjenje formule I, 4-cikloheksilrezorcinol.

12. Postupak iz zahteva 10, naznačen time, što je jedinjenje formule l, 4-ciklopentilrezorcinol.

13. Topikalna farmaceutska kompozicija za izbeljivanje kože ili smanjenje pigmentacije kože, naznačena time, što sadrži tirozinaza inhibirajuću delotvornu količinu jedinjenja formule I, gde X je vodonik; OR<1>, gde R<1>predstavlja vodonik, (Ci-Cć)alkil ili aril-(Cr C6)alkil; OCOR<2>gde R<2>predstavlja (C,-C6)alkil, ili aril-(C,-C6)aIkil ili fenil; halogen; (C,-C6)alkil; aril-(Ci-C6)alkil; SR<3>gde R<3>predstavlja vodonik; C,-C6)alkil ili aril-(Cr C6)alkil; ili NH R<1>gde je R<1>definisan kao što je prethodno dato; nje 0 do 3; i ispekidana linija predstavlja duplu vezu po izboru; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i farmaceutski prihvatljiv nosač.

14. Topikalna farmaceutska kompoziciju iz zahteva 13, naznačena time, što je jedinjenje formule 1,4-cikloheksilrezorcinol.

15. Topikalna farmaceutska kompozicija iz zahteva 13, naznačena time što je jedinjenje formule I, 4-ciklopentilrezorcinol.

16. Ne-terapeutski postupak izbeljivanja kože ili smanjenja pigmentacije kože kod ljudi, koji obuhvata adminsitriranje čoveku, tirozinaza-inhibirajuću delotvornu količinu jedinjenja formule I gde X je vodonik; OR<1>, gde R<1>predstavlja vodonik, (C|-C&)alkil ili aril-(C|-C6)alkil; OCOR<2>gde R<2>predstavlja (C|-C6)alkil, aril-(C,-C6)alkil ili fenil; halogen; (Ci-Cć)alkil; aril-(Ci-C6)alkil; SR<3>gde R<3>predstavlja vodonik, (CrC6)alkil ili aril-(C|-Cć)alkil; ili NH R' gde je R<1>definisan kao što je prethodno navedeno; nje 0 do 3; i ispekidana linija predstavlja duplu vezu po izboru; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

17. Postupak iz zahteva 16, naznačen time, što je jedinjenje formule I, 4-cikloheksilrezorcinol.

18. Postupak iz zahteva 16, naznačen time, što je jedinjenje formule I, 4-ciklopentilrezorcinol.

19. Kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time, što sadrži i sredstvo za zaštitu od sunca.

20. Kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time, što sadrži još i resveratrol ili drugi aktivni agens koji je anti-oksidant.

21. Kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time, što sadrži još i retinsku kiselinu ili derivat retinske kiseline.

22. Kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time, što sadrži glikolnu kiselinu, trihlorsirćetnu kiselinu ili drugi agens za piling kože.

23. Kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time, što je u obliku losiona, kreme ili masti.

24. Topikalna ili transdermalna farmaceutska kompozicija za tretiranje upalnih oboljenja kod ljudi, naznačena time, što sadrži određenu količinu jedinjenja formule I, gde X je vodonik; OR<1>, gde R<1>predstavlja vodonik, (C|-C6)alkil ili ariI-(C|-C6)alkil; OCOR<2>gde R<2>predstavlja (C,-C6)alkil, ili aril-(C,-C6)alkil ili fenil; halogen; (CrC6)alkil; ariHd-OOalkil; SR<3>gde R<3>predstavlja vodonik, Ci-C6)alkil ili aril-(CrCć)alkil; ili NHR<1>gde je R<1>definisan kao što je gore navedeno; nje Odo 3; i ispekidana linija predstavlja duplu vezu po izboru; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja je delotvorna u lečenju naznačenog poremećaja, i farmaceutski prihvatljiv nosač.

25. Kompozicija iz zahteva 24, naznačena time, što je jedinjenje formule I, 4-cikloheksilrezorcinol.

26. kompozicija iz zahteva 24, naznačena time, što je jedinjenje formule I, 4-ciklopentilrezorcinol.

27. Ne-terapeutski postupak lečenja upanih oboljenja kod ljudi, koji obuhvata administriranje čoveku određene količine jedinjenja formule I. gde X je vodonik; OR<1>, gde R<1>predstavlja vodonik, (Cs-C^alkil ili aril-(Ci-C6)aikil; OCOR<2>gde R<2>predstavlja (Ci-C6)aikil, aril-(C,-C6)alkiI ili fenil; halogen; (CrC6)alkil; aril-(CrC6)alkil; SR<3>gde R<3>predstavlja vodonik, (Ci-C6)alkil ili aril-(Cr C6)alkil; ili NHR<1>gde je R<1>definisan kao što je prethodno dato; nje 0 do 3; i ispekidana linija predstavlja duplu vezu po izboru; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; koja je delotvorna u lečenju naznačenog oboljenja.

28. Postupak iz zahteva27, naznačen time, što je jedinjenje formule I, 4-cikloheksilrezorcinol.

29. Postupak iz zahteva 27, naznačen time, što je jedinjenje formulel, 4-ciklopentilrezorcinol,

30. Topikalna ili transdermalna farmaceutska kompozicija za lečenje upalnog oboljenja kod ljudi, naznačena time, što sadrži tirozinaza-inhibirajuću delotvornu količinu jedinjenja formule l gde X je vodonik; OR<1>, gdeR<1>predstavlja vodonik, (Ci-Cć)alkil ili aril-(d-C6)alkil; OCOR<2>gde R<2>predstavlja (C,-C6)alkil, aril-(CrC6)aIkil ili fenil; halogen; (C-Cć)alkil; aril-(C,-C6)alkil; SR<3>gde R<3>predstavlja vodonik, (CrC6)alkil ili aril-(C,-C6)alkil; ili NH R<1>gde je R<1>definisan kao što je prethodno dato; nje 0 do 3; i ispekidana linija predstavlja duplu vezu po izboru; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i farmaceutski prihvatljiv nosač.

31. Postupak iz zahteva 30, naznačen time, što je jedinjenje formule I, 4-cikloheksilrezorcinol

32. Postupak iz zahteva 30, naznačen time, što je jedinjenje formule I, 4-ciklopentilrezorcinol.

33. Ne-terapeutski postupak lečenja upanih oboljenja kod ljudi, koji obuhvata administriranje čoveku tirozinaza-inhibirajuću delotvornu količinu jedinjenja formule I gde X je vodonik; OR<1>, gde R<l>predstavlja vodonik, (CrCć)alkil ili aril-(C|-C6)alkil; OCOR<2>gde R<2>predstavlja (C,-C6)alkil, ari!-(C,-C6)aIkil ili fenil; halogen; (C|-C6)aikil; aril-(C,-C6)alkil; SR<3>gde R<3>predstavlja vodonik, (CrC6)aikii ili aril-(CrC6)alkil; ili NHR<1>gde je R<l>definisan kao što je prethodno dato; nje0do 3; i ispekidana linija predstavlja duplu vezu po izboru; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

34. Postupak iz zahteva 33, naznačen time, što je jedinjenje formule 1,4-cikloheksilrezorcinol.

35. Postupak iz zahteva 33, naznačen time, što je jedinjenje formule I, 4-ciklopentilrezorcinol.