RS49976B - Bifunkcionalni agensi koji poseduju antioksidantnu i antiaritmičku aktivnost - Google Patents

Abstract

Jedinjenje sa formulom I u kojoj je X= CH2, NC(O)CH2NR'R", CHNHC(O)CH2NR'R", NC(O)R"', CHNHC(O)R"', i n= 1, ili X= CH2, i n= O R,= H, alkil, alkenil, alkinil, aril koji svi mogu biti po slobodnom izboru supstituisani . R2= Alkil, aril, C(O)Y C(O)R"', CH2 Y(CO)R'" CH2 YCH2R"', R3= Alkil, C(O)NH(CH2CH2)mNR'R", NHC(O)CH2NR'R", NHC(O)R'" R4, R5 = niži alkil Y = NH(CH2CH2)mNH, HNCHR,NH, HN-cikloalkil-NH, HN-aril-NH, heterociklični diamin, m= 1-5 R', R" = Alkil R'" = (metansulfonil)amino-N-aril, gde se pojam " po slobodnom izboru supstituisani ", odnosi se na grupe supstituisane sa jednim do pet supstituenata, od kojih je svaka za sebe odabrana od nižeg alkila (aciklični i ciklični), aril (karboaril i heteroaril), alkenil, alkinil, alkoksi, hale, haloalkil, (uključujući trihaloalkil, na primer, trifluorometil), amino, merkapto, alkiltio, alkisulfinil, alkilsulfonil, nitro. alkanoil, alkanoiloksi, alkanoiloksialkanoil, alkoksikarboksi, karboalkoksi, karboksamido, formil, karboksi, hidroksi, cija no, azido, keto i njihovi ciklični ketali, alkanoilamido, heteroariloksi. Prijava sadrži još 8 zahteva.

Description

OBLAST PRONALASKA

Dati pronalazak odnosi se na nove bifunkcionalne agense sa antioksidantnom i antiaritimičkom aktivnošću, postupke za sintezu istih i na njihove primene u lečenju oštećenja kod procesa ishemije i reperfuzije, kao i velikog broja poremećaja koji se odnose na slobodne radikale i/ ili aritmije.

OSNOVA PRONALASKA

Većina ventrikularnih aritimija opasnih po život javlja se kod pacijenata koji pate od ishemične bolesti srca. Reperfuzija (reoksigenacija) ishemičnog srčanog tkiva i primena lekova za antiaritmiju, prati slučajeve miokardijalnih infarkta. Medjutim upotreba lekova za antiaritmiju radi suzbijanja aritmija i za zaštitu od iznenadne kardijačne smrti ima ograničen uspeh (Woosley R. L. " Antiarrhvtmic drugs " Annu. Rev. Pharmacol. Toxikol. 1991, 31, 427). Nagomilani dokazi sugerišu da se oštećenje izazvano radom srca, a koje ide uz slučaj akutne mikardijalne ishemije javlja tokom reoksigenacije. Veruje se da biohemijske promene koje se javljaju tokom ishemičnog perioda dovode do izliva aktivnih kiseoničnih supstanci (AOS) kada se molekulska oksigenacija ponovo javlja (Mc Cord J. M. " Oxygen-derived free radicals in postischemic tissue injury" N. Engl. J. Med. 1985, 312, 159). Ovi kiseonični radikali uključuju superoksid (O<2->) koji je prekusor za nekoliko još toksičnijih radikala kao što je hidroksil radikal (OH). Predpostavka je da ovi slobodni radikali reaguju sa fosfolipidinim komponentama iz miokardijuma. Takve reakcije utiču na selektivnu permeabilnost ćelijskih membrana i odnose se na pojavu ventrikularne aritmije opasne po život i/ ili fibrilacije. Pod normalnim uslovima ćelije su zaštićene od takvih reakcija pomoću različitih enzima i pomoću nekih od malih molekula koji su normalno uključeni u ćelijske redoks reakcije. Medjutim, ovi biohemijski procesi su nedovoljni tokom trajanja hipoksiČnih uslova. Pokazano je da lečenje antioksidansima kao što je a-tokoferol utiče na smanjenje alteracije koja se odnosi na membranu što dovodi do ishemije i reperfuzije (Massev K. D., Burton K.P. " a-Tocopherol attenuates mvocardial membrane-related alterations resulting from ischemia and reperfusiion" Am. J. Phvsiol. 1989, 256, Hl 192).

Shodno tome, korisno je razviti bifunkcionalne agense koji deluju kao antiaritmični antioksidansi. Ove bifunkcionalni lekovi treba selektivno da se razdvajaju u membrani i da proizvode njihove antiaritmičke efekte dok u isto vreme treba da pomažu u zaštiti membranskih lipida sakupljanjem slobodnih radikala.

Tako su farmakoforna osnova strukturnih analoga vitamina E i glavne karakteristike odgovorne za antiaritmička svojstva klase I ili klase III aritimika sjedinjene u jednu molekulsku strukturu. Lipofilne karakterisitike uključene su da da bi se postiglo poželjno razdvajanje u miokardijalnim membranama.

Za formiranje molekulskog oblika takodje se uzimaju u obzir sve raspoložive informacije o strukturnoj aktivnosti za optimalnu antiaritmičku aktivnost sa minimalnim neželjenim efektima.

SAŽETAK PRONALASKA

Dati pronalazak obuhvata jedinjenja predstavljena formulom I.

gde je X= CH2, NC(0)CH2NR'R", CHNHC(0)CH2NR'R", NC(0)R"', CHNHCCOR"', n= 1, X= CH2, n= 0

R,= H, alkil, alkenil, alkinil, aril koji svi mogu biti po slobodnom izboru supstituisani

R2= Alkil,aril,C(0)NH(CH2CH2)fflNR'R<n>,C(0)YC(0)R'", CH2Y(CO)R'" CH2YCH2R"\ pod uslovom da kada je X= CHZ, n= 1, R1=R3=R4=Rs=Me, Rzne može biti C(0)NHCH2CH2N(Me)2

R3= Alkil, C(0)NH(CH2CH2)mNR"R\ NHC(0)CH2NR'R<w>, NHC(0)R"'

R4, R5= niži alkil

Y = HN(CH2CH2)mNH, HNCHR,NH, HN-cikloalkil-NH, HN-aril-NH, heterociklični diamin, m= 1-5

R\ R" = Alkil

R'" = (metansulfonil)amino-N-aril

U saglasnosti sa datirn pronalaskom i kao što je korišćeno u samom tekstu, sledeći izrazi kada se javljaju samostalno ili kao deo polovine, definisani su sa sledećim značenjem, ukoliko eksplicitno nije drugačije naznačeno.

Pojam "alkil", kako se koristi pri svakom pojavljanju, odnosi se zasićene alifatične grupe koje obuhvataju nerazgranati lanac, razgranati lanac, i ciklične grupe, od koje sve mogu biti supstituisane po slobodnom izboru. Poželjne alkil grupe sadrže 1 do 16 atoma ugljenika.

Pojam "alkil", kako se koristi pri svakom pojavljanju, odnosi se na nezasićene grupe koje sadrže najmanje jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik i uključuje ravnočlani lanac, razgranati lanac, i ciklične grupe koje sve mogu biti po slobodnom izboru supstituisane.

Poželjne alkil grupe imaju od 2 do 16 atoma ugljenika.

Pojam "alkinil" kako se koristi pri svakom pojavljivanju, odnosi se na nezasićene ugljovodonične grupe koje sadrže najmanje jednu trostruku vezu ugljenik-ugljenik i uključuje grupe sa ravnočlanim i razgranatim lancima, koje po slobodnom izboru mogu biti supstituisane. poželjne alkinil grupe imaju od dva do šesnaest atoma ugljenika. Pojam "aril" odnosi se na aromatične grupe koje imaju najmanje jedan prsten sa konjugovanim tt elektronskim sistemom i uključuje karbociklični aril i biaril, od kojih oba mogu biti supstituisana. Poželjne aril grupe imaju od 6 do 10 atoma ugljenika.

Pojam " po slobodnom izboru supstituisan" ili "supstituisan", ukoliko drugačije nije definisano u tekstu, odnosi se na grupe supstituisane sa jednim do pet supstituenata, od kojih je svaka za sebe odabrana od nižeg alkila (aciklični i ciklični), aril (karboaril i heteroaril), alkenil, alkinil, alkoksi, halo, haloalkil, (uključujući trihaloalkil, na primer, trifluorometil), amino, merkapto, alkiltio, alkisulfinil, alkilsulfonil, nitro, alkanoil, alkanoiloksi, alkanoiloksialkanoil, alkoksikarboksi, karboalkoksi, karboksamido, formil, karboksi, hidroksi, cijano, azido, keto i njihovi ciklični ketali, alkanoilamido, heteroariloksi.

Pojam "niži" koji seodnosi na ono što je u vezi organskih radikala ili jedinjenja , definiše jedan do šest, ukljuljučujući i šest. Takve grupe mogu biti ravnočlani lanci, razgranati lanci, ili ciklični.

Dati pronalazak uključuje sve moguće stereoizomere sa formulom I i ne uključuje samo racemska jedinjenja ali takodje i optički aktivne izmere. Neka specifična jedinjenja sa formulom I pokazana su u daljem tekstu, sinteza koja se priredjuje u saglasnosti sa primerima koji su izneti niže.

N-(3,4-dihidro-6-hidroksi-2,5,7,8-tetrametil-2H--l-benzopiran-2-karbonil)-N,N'-dietil etilendiamin

N-(3,4-dihidro-6-hidroksi-2-heksil-5,7,8-trimetil-2H-1-benzopiran-2-karbonil)-N,N'-dietil etilendiamin

N-(3,4-dihidro-2-dodecil-6-hidroksi-5,7,8-trimetil-2H-1-benzopiran-2-karbonil)-N,N'-dietil etilendiamin

N-(3,4-dihidro-6-hidroksi-2,2,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-5-karbonil)-N,N'-dietil etilendiamin

N-(3,4-dihidro-6-hidroksi-2-heksil-2,7,8-trimetil-2H-l-benzopiran-2-karbonil)-N,N'-dietil etilendiamin

N-(3,4-dihidro-2-dodecil-6-hidroksi-2,7,8-trimetil-2H-l-benzopiran-5-karbonil)-N,N'-dieti[ etilendiamin

N-(3,4-dihidrc-6-hidroksi-2,2,7,8-tetram (dietilamino) acetamid

N-(3,4-dihidro-2-heksil-6-hidro (dietilamino) acetamid

N-(3,4-dihidro-6-hldroksi-2,2,5,7F8-pentametil-2H-l-benzopiran-4-il)-(dietilamino) acetamid

N-(3,4-dihidro-2-heksil-6-hidroksi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-4-il)-(dietilamino) acetamid

Sinteza bilo kojeg jedinjenja sa formulom I koja nije specifično dato u ovom tekstu može se izvesti pomoću postupaka koji su analogni onima koji su iluustrovani u niže prikazanim šemama (A-D) kao i postupcima koji su opisani u odeljku sa primerima,

Jedinjenje a (R = Me) dobija se iz troloksa i N,N-dietiletilendimina u prisustvu CDI (Jacobsen E.J., VanDoornik F. J., Ayer D. E. Belonga K.L, Braughler J. M., Hll E. D., Houser D. J. " 2-(Aminoethyl)chromans that inhibit iron-dependent lipid peroxidation and protect against central nervous system trauma and ishemia ", J. Med. Chem., 1992, 35, 4464). Jedinjenja b,c koja sadrže duže alkilne lance u položaju 2 hromanske polovine sintetizuju se iz 6-hidroksihroman-2-karbonitrila 1 ( pripremaju se postupcima koji su opisani odstrane (Janero D.A., Cohen N., Burghardt B., Schaer B.H. " Novel 6-hydroxychroman-2-carbonitrile inhibitors of membrane peroxidative injury " Biochem. Pharmacol. 1990, 40, 551). Alkalna hidroliza nitrila daje kiseline 2 koje se konvertuje u odgovrarajuću kiselinski hloride i nakon toga u 6-hidroksi-hroman-2-amide (Šema A).

6-Metoksi-2-metil-2-alkilhromani 3 [ dobijeni kondenzacijom 2,3-dimetilhidrohinona sa pogodnim alilalkoholom (Mukai K., Kageyama Y., Ishida T., Fukuda K., " Synthesis and kinetic study of antioxidant activity of new tocopherol compounds " J. Org. Chem. 1989, 54, 552) i metiliranjem

rezultujućeg 6-hidroksi-2-metil-2-alkithromana3 koriste se kao polazni materijali za sintezu jedinjenja d-h (Šeme B,C).

Formilacijom proizvoda 3 (Schuda P.F., Priče W.A. " Total svnthesis of isoflavones. Friedel-Crafts Acylation reactions with acid sensitive substrates " J. Org. Chem. 1987, 52, 1972) dobija se 5-hromanoaldehidi 4 koji se odjednom prevode u odgovarajuće kiseline 5 oksidacijom sa natrijum hlorit-vodonik peroksidom (Dalcanale E., Montanari F. " Sensitive oxidation of aldehydes to carbocvđic acids with sodium chlorite-hydrogen peroxide " J. org. Chem. 1986, 51, 567). Kiseline se onda prevode do kiselinskih hlorida koji reakcijom sa N,n-dietil etilendiaminom i deprotekcijom metoksi grupe daju amide d-f (Sema B). Nitracija proizvoda 3 korišćenjem acetil nitrata (Okhkavva S., Fukatsu K., Miki S., Hashimoto T., SAkamoto J., Doi. T., Nagai Y., Aono T. "5-aminokumarant " Dual inhibitors of lipid peroxidation and dopamine release vvith protective effects against central nervous system trauma and ishemia " J. Med. Chem. 1997, 40, 559) praćena je redukcijom rezultujućeg 5-nitrohromana (Ono. A., Hiroi M, Shimazaki K. " Reduction of aromatic nitro-compounds by the sodium borohydride-copper (I) chloride system " Chem. Ind. 1984, 75) daje odgovararajuće amine 8 koji se acetiluju korišćenjem bromoacetilhlorida. Reakcija bromoamida 9 sa dietilaminom (Phillips G. B., Morgan T. K., Nickish K., Lind J. M., Gomez R. P., Wohl R. A., Argentieru T. M., Sullivan M.E. " Synhtesis and cardiac electrophysiological activity of aril-substituted derivties of the class III antiarrhythmic agent sematilde. " Med. Chem. 1990, 33, 627) uz rekciju deprotekcije metoksi grupe daje amide g, h (Šema C).

Za sintezu amida I, j 3,6-dihidroksi-2,4,5-trimetil acetofenon (11) (Pearce B.C., Parker R. A., DEason M. E., Dischino D. D., Gillepsie E., Quereshi A., A., Volk K., VVright K. J. J. " Inhibitors of cholesterol biosynthesis. 2. Hypocholisteronemic and antioxidant activities of benzofuran and tetrahydronaphthalene analogs of the tocotrienols " J. Med. Chem. 1994, 37, 5526) reaguje sa odgovrarajućim metil ketonom u prisustvu pirolidina da bi se dobili hromanoni 12 koji se prevode u oksime 13 (Phillips G. B., Morgan T. K., Nickish K., Lind J, M., Gomez R. P., Wohl R, A., Argentieri T. M., Sullivan M. E. " Synthesis and cardiac efetrophysiological activity of ryl-substituted derivatives of the class lil antarrhythmic agent sematilide ". J. Med. Chem. 1990, 33, 627). Redukcijom uz pomoć TiCL,/ NaBH4dobijaju se amini 14 (Kano S., Tnaka Y., Sugino E., Hibino S., " REduction of some functional groups with titanium(IV) chloride/ sodium borohydride". Synthesis 1980, 695) koji se aciluju korišćenjem bromoacetil hlorida da bi se dobili amidi 15. Reakcija amida 15 sa dietilaminom proizvodi jedinjenja i, j.

Dati pronalazk takodje obuhvata farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja sa formulom I kao i farmaceutskih formulacija koje sadrže takva jedinjenja.

OPŠTI POSTUPCI

NMR spektar se snima na Bruknerovom AC 300 spektrometru koji radi na 300 MHz za 1 H i 75.43 MHz za<13>C.<1>H NMR spektar se izražava u jedinicama relativne do unutrašnjeg CHCI3na 7.24 ppm.<13>C NMR pomeranja izražena su u jedinicama u odnosu na CDCI3na 77.00 ppm.,<3>C NMR protonski spektri su dekuplovani u smislu uklanja nespecifičnih signala. Svi NMR spektri su snimljeni u CDCI3. Posude sa silika gelom (Merck F254) korišćene su za tankoslojnu hromatografiju, Hromatografsko prečišćavanje dešava se na silika gelu (veličina sita 200-400).

Opšti postupak za dobijanje 3,4-dihidro-6-hidroksi-2-alkil-5,7,8-trialkil-2H-1 -benzopiran-2-karboksilne kiseline

4.65 mmol odgovarajućeg nitrila dodaje se u rastvor od 20 mL 85% KOH u etilenglikolu i smesa se refluktuje tokom noći. Rastvarač se onda uklanja na vakuumu i ostatak se rastvara u hladnoj vodi. Rastvor se zakišeljava sa 2N HCI i ekstrahuje sa AcOEt. 3,4-dihidro-6-hidroksi-2-alkil-5,7,8-trialkil-2H-1-benzopiran-2-karboksilna kiselina, rekristalizuje se iz smeše rastvarača AcOEt/ petroletar (40-60).

Primer 1

3,4-dihidro-2-heksil-6-hidroksj-5,7,8-trimetil-2H-l-benzopiran-2-karboksilna kiselina

Upotrebom 3,4-dihidro-6-htdroksi-2-heksil-5,7,8-trimetil-2H-1-benzopiran-2-karbonitrila na način na koji je već ranije korišćen, dobija se 1.18 g (79.1%) gore imenovanog željenog jedinjenja: ' H NMR 6 4.42 (s, IH), 2.64-2.57 (m, 2H), 2.33-2.28 (m, IH), 2.17 (s, 6H), 2.11 (s, 3H), 1.9-1.85 (m, IH), 1.5-1.25 (m, 10H), 0.86 (t, J= 6.3 Hz, 3H);<13>C NMR5176.9, 145.7, 144.2, 81.0, 37.0, 31.8, 29.4, 28.8, 23.4, 22.6, 20.4, 14.1, 12.3, 11.9, 11.3; Anal.

(CigH^CU) C,H.

Primer2

3,4-dihidro-2-dodecil-6-hidroksi-5,7,8-trimetil-2H-1-benzopiran-2-karboksilna kiselina

Upotrebom 3,4-dihidro-6-hidroksi-2-dodecil-5,7,8-trimetil-2H-1-benzopiran-2-karbonitrila na ranije korišćeni način dobija se 1.39 g (73.8%) gore imenovanog željenog jedinjenja:<1>H NMR 6 2.62-2.59 (m,2H), 2.4-2.2 (m, IH), 2.18 (s, IH), 2.18 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.91-1.86 (m, IH), 1.5-1.24 (m, 22H), 0.88 (t, J« 6.3 Hz, 3H); Anal. (C25H4o04) C,H.

Opštipostupak zadobijanje N(3,4-dihidro-6-hldroksi-2,5,7,8-tetraalkil-2H-1-benzopiran-2-karbonil)-N',N'-dialkil-etilendiamina

1,1 '-karbonilimidazol (537 mg, 3.3 mmol) dodaje se u rastvor hroman karboksilne kiseline (3 mmol) u 15 ml_ THF. Posle mešanja 1h na sobnoj temperaturi, dodaje se u kapima rastvor dialkil etilendiamina u 12 mL THF-a. Smesa se ostavlja da se mesa 24 h na sobnoj temperaturi. Rastvarač onda isparava na vakuumu i ostatak se apsorbuje u etil acetatu i organski sloj se ispire sa koncentrovanim rastvorom soli i suši (Na2S04).

Primer 3

N-(3,4-dihidro-6-hidroksi-2,5,7r8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-karbonil)-N%N'-dietii-etilendiamin

Korišćenje troloksa (750 mg, 3 mmol) na ranije korišćeni način daje 0.73 g (70%) gore imenovanog željenog jedinjenja:<1>H NMR67.13 (bs, 1H), 3.28-3.18 (m,2H), 2.59-2.31 (m, 9H), 2.18 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.89-1.85 (m, IH), 1.50 (s, 3H), 0.90 (t, J= 7.2 Hz, 6H);<13>C NMR 6 174.3, 145.5, 144.3, 121.9, 121.6, 119.1, 117.6, 78.1, 51.3, 46.4, 36.5, 29.4, 24.4, 20.5, 12.2, 11.9, 11.7, 11.3; Anal. (C20H32NzO3) C,H, N.

Primer 4

N-(3,4-dlhidro-2-heksil-6-hidroksi-5,7,8-trimetil-2H-1-benzopiran-2-karbonil)-N\N'-dietil-etilendiamin

Upotreba 3,4-dihidro-2-heksil-6-hidroksi-5,7,8-trimetil-2H-1-benzopiran-2-karboksilne kiseline na ranije korišćeni način daje 0.308 g (65.5%) gore imenovanog željenog jedinjenja:<1>H NMR 6 7.10 (bs, IH), 4.5 (bs, IH), 3.37-3.29 (m,2H), 2.61-2.49 (m, 6H), 2.29-2.2 (m, IH), 2.16 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.95-1.69 (m, 3H), 1.44-1.23 (m, 10H), 1.0 (t, J= 7 Hz, 6H),0.84 (t, J=6.3 Hz, 3H);<13>C NMR 6 175.3, 146.2, 143.1, 122.5, 121.9, 119.6, 117.2, 80.4, 51.2, 46.9, 37.8, 36.3, 31.4, 29.1, 28.4, 23.1, 22.3, 20.0, 13.8, 12.1, 11.8, 11.2;

Primer 5

N-O^-dihidro-a-dodecil-S-hidroksi-B.Z^-trimetil-ZH-l-benzopiran-2-karbonil)-N\N'-dietil-etilendiamin

Upotrebom 3,4-dihidro-6-hidroksi-2-dodecil-5,7,8-trimetil-2H-1-benzopiran-2-karboksilne kiseline na ranije korišćeni način dobija se 0.323 g (58.4%) gore imenovanog željenog jedinjenja: ' H NMR 6 7.15 (bs,1H), 4.6 (bs, 1H), 3.36-3.34 (m, 2H), 2.61-2.43 (m, 6H), 2.29-2.22 (m, IH), 2.1 7 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (s,3H), 2.01-1.73 (m,3H), 1.44-1.23 (m, 22H),1.01 (t, J= 7.1 Hz, 6H) 0.87 (t, J= 6.1 Hz, 3H); ? C NMR 5 175.7, 146.1, 143.3, 1 22.4, 121.9, 119.6, 117.5, 80.7, 50.0, 47.6, 47.4, 36.6, 34.8, 31.8, 29.5, 29.3, 28.4, 23.3, 22.5, 20.1, 13.9, 12.4,11.9, 11.5;

Opšti postupak za dobijanje 3,4-dihidro-6-metoksi-2,2,7,8-tetraalkil-2H-1-benzopiran-5-karboksaldehida

U rastvor odgovarajućeg 3,4-dihidro-6-metoksi-2,2,7,8-tetraakil-2H-1-benzopirana ( 5.45 mmol) u 4 ml_ CH2CI2dodaje se a , a -hlorometil metil etar (1.2 mL, 14.5 mmol). Smesa se hladi na 0°C i dodaje se u kapima rastvor TiCL (0.8 mL, 7.8 mmol) u 4 mL CH2CI2. Rezultujuća smesa se mesa 2 h na sobnoj temperaturi, sipa u led, ekstrahuje sa CH<2>CI2i organski sloj se ispire sa zasićenim rastvorom NaHC03, koncentrovanim rastvorom soli i suši (Na2S04).

Primer 6

3,4-dihidro-6-hidroksi-2,2,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-5-karboksaldehid

Upotrebom 3,4-dihidro-6-metoksi-2,2,7,8-tetrametil-2H-1 -benzopirana ranije korišćeni način dobija se 1.35 g (100%) gore imenovanog željenog jedinjenja: :<1>H NMR810.49 (s, 1H), 3.76 (s,3H), 3.09 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 2.2 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.73 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 1.29 (s, 6H).

Primer 7

3,4-dihidro-2-heksiI-6-metoksi-2,7,8-trimetil-2H-1-benzopiran-5-karboksaldehid

Upotrebom 3,4-dihidro-2-heksil-6-metoksi-2,7,8-trimetil-2H-1 -benzopirana na ranije korišćeni način dobija se 1.56 g (90%) gore imenovanog željenog jedinjenja: :<1>H NMR 6 10.47 (s, 1H), 3.74 (s,3H), 3.05 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.8-1.6 (m, 2H), 1.55-1.51 (m,2H), 1.36-1.25

(m, BH), 1.22 (s, 3H), 0.85 (t, J= 6.6 Hz, 3H). « C NMR6193.0, 156.5, 148.0, 134.4, 128.8, 124.4, 120.1, 75.6, 63.5, 39.5, 31.8, 30.8, 29.8, 23.8, 23.5, 22.6, 21.1, 14.0, 13.0, 11.9; Anal. (C20H3OO3) C,H.

Primer 8

3,4-dihidro-2-dođecil-6-metoksi-2,7,8-trlmetll-2H-1-benzopfran-5-

karboksaldehid

Upotrebom 3,4-dihidro-2-dodecil-6-metoksi-2,7,8-trimetil-2H-1 -benzopirana na ranije korišćeni način dobija se 2.19 g (100%) gore imenovanog željenog jedinjenja: :<1>H NMR 6 10.48 (s, IH), 3.75 (s,3H), 3.06 (t, J= 7 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.76-1.55 (m, 2H), 1.54-1.49 (m,2H), 1.40-1.25 (m, 20H), 1.23 (s, 3H), 0.86 (t, J= 6.7 Hz, 3H). Anal. (C26H4203) C,H.

Opštipostupak zadobijanje3,4-dihidro-6-metoksl-2,2,7,8~tetraalkil-2H-1 -benzopiran-5-karboksilne kiseline Rastvor NaCI02( 800 mg, 7 mmol) u 7 mL H20 dodaje se u kapima mešanoj smesi odgovarajućeg 3,4-dihidro-6-metoksi-2,2,7,8-tetraalkil-2H-1 - benzopirankarboksaldehida (4 mmol) , NaH2P04■ H20 (160 mg, 1.3 mmol), 0.5 mL H20235% i 2 mL H20 i 10 mL MeCN na 10°C. Smesa se meša na sobnoj temperaturi tokom noći. Nakon toga, dodaje se 50 mg Na2S03da bi se uništio H0CI i višak H20z i vodena faza se ekstrahuje sa CH2CI2. Organska faza se ispire sa 2N NaOH. Zakišeljavanjem vodene faze (konc. HCI) i ekstrakcijom sa CH2CIZdobija se jedinjenje iz naslova.

Primer 9

3,4-dihidro-6-metoksi-2,2,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-S-karboksilna kiselina

Upotrebom 3,4-dihidro-6-metoksi-2,2,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-5-karboksaldehida na već ranije korišćeni način dobija se 0.760 g (72%) gore imenovanog željenog jedinjenja: :<1>H NMR 5 11.0 (bs, 1H), 3.77 (s,3H), 2.93

(t, J- 6.7 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.1 3 (s, 3H), 1.76 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 1.31 (s, 6H). Anal. (C15H20O4) C,H.

Primer10

3f4-dihidro-2-heksil-6-metoksi-2,7l8-trimetil-2H-l-benzopiran-5-

karboksilna kiselina

Upotrebom 3,4-dihidro-2-heksil-6-metoksi-2,7,8-trimetil-2H-1-benzopiran-5-karboksaldehida na već ranije korišćeni način dobija se 1.24 g (93%) gore imenovanog željenog jedinjenja: :<1>H NMR 6 3.67 (s,3H), 2.8-2.7 (m,2H), 2.12 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.6-1.4 (m, 4H), 1.4-1.25 (m, 8H), 1.17 (s, 3H), 0.85 (t, J= 6.5 Hz, 3H).

Primer 11

3,4-dihidro-2-dodecil-6-metoksi-2,7,8-trimetil-2H-1-benzoplran-5-

karboksilnakiselina

Upotrebom 3,4-dihidro-2-dodecil-6-metoksi-2,7,8-trimetil-2H-1-benzopiran-5-karboksaldehida na već ranije korišćeni način dobija se 1.60 g (96%) gore imenovanog željenog jedinjenja: :<1>H NMR 5 3.76 (s,3H), 2.95 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.74-1.37 (m, 4H), 1.35-1.24 (m, 20H), 1.23 (s, 3H), 0.87 (t, J= 6.2 Hz, 3H).

Opšti postupak za dobijanje N-(3,4-dihrdro-6-metoksl-2,2,7,8-tetraalkil-2H-1-benzopiran-5-karbonll)-N', N'-dialkil etilen diamina U rastvor odgovarajućeg 3,4-dihidro-6-metoksi-2,2,7,8-tetraalkil-2H-1 - benzopiran-5-karboksilne kiseline (1.9 mmol) u 5 mL benzena dodaje se S0CI2 (0. mL, 7.5 mmol) i smesa se refluktuje 2 h. Rastvarao i višak tionil hlorida se uklanja na vakuumu. Ostatak se rastvara sa 7mL THF, dodaje se N,N-dialkiletilendiamin i smesa se meša tokom noći na sobnoj temperaturi. Rastvarač onda isparava, ostatak se dodaje u AcOEt i organski sloj se ispire sa koncentrovanim rastvorom soli. Sirovi proizvod se prečišćava fleš hromatografijom na koloni (CH2CI2/MeOH).

Primer 12

N-(3l4-dihidro-6-metoksi-2,2,7,8-tetrametil-2H-1-benzopirart--5-karbonil)-N',N'-dietil etilendiamina

Upotrebom 3,4-dihidro-6-metoksi-2,2,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-5-karboksilne kiseline na već ranije korišćeni način dobija se 0.51 g (74.5%) gore imenovanog željenog jedinjenja: :<1>H NMR 5 6.67 (bs,1H), 3.67 (s, 3H), 3.62-3.56 (m, 2H), 2.73 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.71-2.63 (m, 6H), 2.15 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.72 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 1.3 (s, 6H), 1.09 (t, J= 7.2 Hz, 6H). Anal. (C21H34N203) • 0.5 H20 C,H, N.

Primer 1 3

N-(3,4-dihidro-6-metoksi-2,7,8-trimetil-2H-l-benzopiran-5-karbonil)-N',N'-dietil etilendiamina

Upotrebom 3,4-dihidro-2-heksil-6-metoksi-2,7,8-trimetil-2H-1-benzopiran-5-karboksilne kiseline na već ranije korišćeni način dobija se 0.68 g (82.5%) gore pomenutog željenog jedinjenja: :<1>H NMR 5 6.8 (bs,1H), 3.63 (s, 3H), 3.61-3.57 (m, 2H), 2.81 (t, J= 6 Hz, 2H), 2.72 (q, 6H), 2.11 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.8-1.6 (m,2H), 1.6-1.24 (m, 10H), 1.21 (s, 3H), 1.11 (t, J= 7.2 Hz, 6H), 0.84 (t, J= 6.7 Hz, 3H).<13>C NMR 5 1 68.3, 148.0, 1 47.5, 128.5, 127.4, 127.3, 1 16.1, 75.6, 62.1, 51.6, 46.9, 39.8, 36.4, 31.8, 30.8, 29.7, 24.1, 23.5, 22.5, 20.0, 14.0, 12.3, 12.1, 10.6; Anal. (C26H44N203). 1.5 H20 C,H, N.

Primer14

N-(3,4-dihldro-2-dodecil-6-metoksi-2,7>8-trimetil-2H-1-benzopiran-5-karbonil)-N',N'-dietiletilendiamin Upotrebom 3,4-dihidro-6-metoksi-2,7,8-trimetil-2H-1-benzopiran-5-karboksilne kiseline na već ranije korišćeni način dobija se 0.83 g (85%) gore pomenutog željenog jedinjenja: :<1>H NMR 5 6.6 (bs,1H), 3.67 (s, 3H), 3.63-3.54 (m, 2H), 2.77-2.6 (m,8H), 2.15 (s, 3H), 2.090 (s, 3H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.6-1.24 (m, 22H), 1.23 (s, 3H), 1.06 (t, J=7.7 Hz, 6H), 0.84(t, J= 6.2 Hz, 3H). Anal. (C32H56N203) C,H, N.

Opšti postupak za dobijanje N-(3,4-dihidro-6-hidroksi-2,2,7,8-tetraalkil-2H-1-benzopiran-5-karbonil)-N', N'-dialkil etilen diamina

U talog NaH hladjen ledom (240 mg, 10 mmol) u 5 mL DMF-s dodaje se EtSH (0.9 mL, 12 mmol) i smesa se refluktuje 15 min na 0oC. Dodaje se rastvor N-(3,4-dihidro-6-metoksi-2,2,7,8-tetraalkil-2H-1-benzopiran-5-karbonil)-N', N'-dialkil etilen diamina (1.24 mmol) u 10 mL DMF-a, i smesa se tokom noći meša na 90°C. Smesa se onda sipa u H20 i ekstrahuje sa AcOEt. Organski sloj se ispire sa koncentrovanim rastvorom soli, suši (Na2S04) i rastvarač se uklanja na vakuumu. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni (CH2CI2/Me0H 95 : 5) dobija se jedinjenje iz naslova.

Primer 1 5

N-(3,4-dihidro--6-hidroksi-2F2f7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-5-karbonil)-N\N'-dietil etilendiamin

Upotrebom 3,4-dihidro-6-metoksi-2,2,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-5-karbonil)-N",N'-dietil etilendiamina na već ranije korišćeni način dobija se 0.42 g (97%) gore pomenutog željenog jedinjenja: :<1>H NMR 6 6.8 (bs,1H), 3.48 (bs, IH), 2.82 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 2.64-2.52 (m,6H), 2.12 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.68 (t, J=6.5 Hz, 2H), 1.28 (s, 6H), 1.0 (t, J=7.1Hz, 6H). Anal.

(CZoH32N203) C,H, N.

Primer 1 6

N-(3,4-dihidro-2heksil-6-hidroksi-2,7,8-trimetil-2H-1-benzopiran-5-karbonil)-N',N'-dietil etilendiamin

Upotrebom N-(3,4-dthidro-2-heksil-6-metoksi-2,7,8-trimetil-2H-l-benzopiran-5-karbonil)-N',N'-dietil etilendiamina na već ranije korišćeni način dobija se 0.48 g (93%) gore pomenutog željenog jedinjenja: :<1>H NMR 8 6.74 (bs,1H), 3.52 (bs, 2H), 2.84 (t, J= 6 Hz, 2H), 2.66-2.56 (m,6H), 2.16 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1,8-1.6 (m, 2H), 1.6-1.28 (m, 10H), 1.25 (s, 3H), 1.01 (t, J=7 Hz, 6H), 0.87 (t, J=6.2Hz, 3H). ™ C NMR 8 170.1, 150.1, 144.5, 130.2, 124.2, 114.6, 11 4.1, 74.8, 51.0, 46.1, 39.8, 36.9, 31.3, 29.8, 24.1, 23.6, 22.6, 22.3, 14.1, 12.5, 11.9, 11.3; Anal. <C25H4zN203) C,H, N.

Primer 17

N-(3,4-dihidro--2-dodecil-6-hidroksi-2,7f8-trimetii-2H-1-benzopiran-5-karbonil)-N\N'-dietiletilendiamin

Upotrebom 3,4-dihidro-2-dodecil-6-metoksi-2,7,8-trimetil-2H-1 -benzopiran-5-karbonil)-N',N'-dietil etilendiamina na već ranije korišćeni način dobija se 0.60 g (97%) gore pomenutog željenog jedinjenja: :<1>H NMR 6 7.1 (bs,1H), 3.56 (bs, 2H), 2.88 (t, J= 6 Hz, 2H), 2.69-2.60 (m,6H), 1.03 (t, J=7.1Hz, 6H), 0.87 (t, J=6.3Hz, 3H).<13>C NMR 5 170.1, 149.9, 144.5, 130.1, 124.2, 114.1, 74.7, 51.0, 46.1, 39.8, 36.7, 31.8, 31.3, 29.6, 29.3, 24.0, 23.6, 22.6, 22.2, 14.0, 12.4, 11.9, 10.9; Anal. (C31HS4N203) C,H, N.

Opšti postupak za dobijanje 3,4-dihidro-6-hidroksi-5-nitro-2,2,7,8-tetraalkil-2H-l -benzopirana

1.8 mL acetil nitrata (dobijenog od 0.4 mL HN03, 70% i 1.4 mL Ac20 na OoC) dodaje se u rastvor 3,4-dihidro-6-metoksi-2,2,7,8-tetraalkil-2H-1-benzopirana (1.6 mmol) u 2 mL Ac20 i 2 mL AcOH na 0°C. Smesa se meša 1 h na 0°C i onda sipa u smesu led-voda. Vodena smesa se ekstrahuje sa AcOEt i organski sloj se ispire sa zasićenim vodenim rastvorom NAHC03, koncentrovanim rastvorom soli i suši. Jedinjenje iz naslova se prečišćava hromatografijom na koloni (pet. etar/ AcOEt 9:1).

Primer 1 8

3,4-dihidro-6-metoksi-2,2,7f8-tetrametil-2H-1 -benzopiran

Upotrebom 3,4-dihidro-6-metoksi-2,2,7,8-tetrametil-2H-1 -benzopiran na već ranije korišćeni način dobija se 0.40 g (94.8%) gore pomenutog željenog jedinjenja: :<1>H NMR 8 3.75 (s, 3H), 2.65 (t, J- 6.6 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.75 (t, J=6.8Hz, 2H), 1.32 (s, 6H). Anal. (C14H,9N04) C,H, N.

Primer19

S^-dihidro-e-metoksi-S-nitro-Z-heksil-aj.S-trimetil-ZH-l-benzopiran

Upotrebom 3,4-dihidro-6-metoksi-2,7,8-trimetil-2H-1 -benzopiran na već ranije korišćeni način dobija se 0.40 g (74.5%) gore pomenutog željenog jedinjenja: :<1>H NMR 6 3.75 (s, 3H), 2.63 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.76-1.36 (m, 4H), 1.36-1.28 (m, 8H), 1.25 (s, 3H), 0.85 (t, J=6.9 Hz, 3H). Anal. (C19Hz9N04) C,H, N.

Opšti postupak za dobijanje 5-amino-3,4-dlhidro-6-metoksi-2,2,7,8-tetraalkil-2H-l-benzopirana

U rastvor 3,4-dihidro-6-metoksi-5-nitro-2,2,7,8-tetraalkil-2H-1 -benzopirana (1.4 mmol) u 15 mL EtOH na 0°C, dodaju se jedan za drugim CuCI (620 mg, 6.3 mmol) i NaBH4(480 mg, 12.6 mmol). Smeša se ostavlja da stoji na refluksu 1h, nakon toga se hladi do sobne temperature, zaalkali (NaHC03), filtrira i ispire sa CH2CI2. Filtrat se ostavi da isparava i ostatak se ekstrahuje sa CH2CI2i ispire sa koncentrovanim rastvorom soli. Organski sloj se suši i rastvarač se uklanja na vakuumu.

Primer 20

5-amino-3,4-dihidro-6-metoksi-2,2,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran

Upotrebom 3,4-dihidro-6-metoksi-5-nitro-2,2,7,8-tetrametil-2H-1-benzopirana, na već ranije korišćeni način dobija se 0.27 g (82.3%) gore pomenutog željenog jedinjenja: :<1>H NMR 8 3.69 (s, 3H), 3.58 (bs, 2H), 2.49 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.82 (t, J=6.7 Hz, 2H), 1.31

(s, 6H).<13>C NMR8148.0, 138.7, 134.6, 127.6, 114.3, 104.7, 72.8, 59.7, 32.4, 26.7, 18.5, 12.3, 11.1.

Primer 21

5-amino-2-heksi]-3,4-dihidro-6-metoksi-2,7t8-trimetil-2H-1-benzopiran

Upotrebom 3,4-dihidro-2-heksil-6-metoksi-5-nitro-2,7,8-trimetil-2H-1-benzopirana na već ranije korišćeni način dobija se 0.39 g (91.6%) gore pomenutog željenog jedinjenja: : 1 H NMR 8 3.67 (s, 3H), 3.55 (bs, 2H), 2.46 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.9-1.65 (m, 2H), 1.55-1.5 (m, 2H), 1.5-1.27 (m, 8H), 1.22 (s, 3H), 0.87 (t, J=6.6 Hz, 3H).<13>C NMR8147.8, 139.0, 134.5, 127.5, 114.4, 105.0, 74.8, 59.4, 39.6, 31.8, 30.8, 29.8, 23.8, 23.6, 22.6, 18.2, 14.1, 12.3, 11.1.

Opšti postupak za dobijanje N-(3,4-dihidro-6-metoksi-2,2,7,8-tetraaIkli-2H-1-benzopiran-5-i.)-bromoacetamida

U rastvor 5-amino-3,4-dihidro-6-metoksi-2,2,7,8-tetraalkil-2H-1 -benzopirana (1.28 mmol) u 8 mL THF-a dodaju se 1 mL BrCH2COCI i trietilamin na 0°C. Pošto se mesa 1 h na sobnoj temperaturi smesa se sipa u H20 i ekstrahuje sa AcOEt. Organski sloj se ispire sa zasićenim rastvorom NaHC03, koncentrovanim rastvorom soli i suši.

Primer 22

N-(3,4-dihidro-6-metoksi-2,2,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-5-il)-bromoacetamid

Upotrebom 5-amino-3,4-dihidro-6-metoksi-2,2,7,8-tetrametil-2H-1-benzopirana na već ranije korišćeni način dobija se 0.43 g (94.9%) gore pomenutog željenog jedinjenja: : 1 H NMR 8 7.88 (bs, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.58 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.72 (t, J=6.7 Hz, 2H), 1.31 (s, 6H).<13>C NMR 5 164.4, 148.0, 128.3, 125.2, 116.5, 73.7, 61.1, 32.3, 29.0, 26.9, 1 9.4, 1 2.4, 12.0.

Primer 23

N-(3,4-dihiđro-6-metoksi-2,7f8-trimetih2H-l-faenzopiran-5-il)-bromoacetamid

Upotrebom 5-amino-3,4-dihidro-6-metoksi-2-heksil-2,7,8-trimetil-2H-1-benzopirana na već ranije korišćeni način dobija se 0.50 g (92%) gore pomenutog željenog jedinjenja: :<1>H NMR 5 7.9 (bs, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.56 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.8-1.65 (m, 2H), 1.65-1.5 (m, 2H), 1.48-1.27 (m, 8H), 1.23 (s, 3H), 0.86 (t, J=6.7 Hz, 3H).<13>C NMR 5 164.4, 148.3, 145.7,128.2, 125.2, 124.5, 116.5, 75.7, 61.0, 53.4, 40.0, 31.8, 30.7, 29.8, 29.0, 23.9, 23.6, 22.6, 19.0, 14.1, 12.4, 12.0.

Opšti postupak za dobijanje N-(3,4-dihidro-6-metoksi-2,2,7,8-tetraalkil-2H-1 -benzoptran-5-il)-(diaIkilamino) acetamida U rastvor N-[3,4-dihidro-6-metoksi-2,2,7,8-tetraalkil-2H-1 -benzopiran-il]-bromoacetamida (1.18 mmol) u 7 mL toluena na 0°C dodaje se 3 mmol-a dialkilamina. Posle 2 dana mešanja na sobnoj temperaturi smesa se ekstrahuje sa 2N HCI. Vodeni sloj se učini baznim sa 2N NaOH i ekstrahuje sa CH2CI2. Organski sloj se suši i isparava.

Primer 24

N-(3,4-dihidro-6-metoksi-2,2,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-5-U)-(dietilamino)-acetamid

Upotrebom N-(3,4-dihidro-6-metoksi-2,2,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-il)-bromoacetamida na već ranije korišćeni način dobija se 0.29 g (72%) gore pomenutog željenog jedinjenja: :<1>H NMR 8 8.97 (bs, IH), 3.59 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.66 (q, 6H), 2.59 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.71 (t, J=6.7 Hz, 2H), 1.30 (s, 6H), 1.13 (t, J- 7.1 Hz, 6H).<13>C NMR S 170.7, 148.3, 145.8, 128.0, 125.4, 124.3, 116.6, 73.5, 60.9, 57.7, 48.9, 32.5, 26.9, 19.6, 12.4, 12.3, 11.9.

Primer 25

N-(3,4-dihidro-2-heksil-6-metoksi-2,7,8-trimetil-2H-1 -benzopiran-5-il)-(dietilamino)-acetamid

Upotrebom N-(3,4-dihidro-2-heksil-6-metoksi-2,7,8-trimetil-2H-1-benzopiran-il)-bromoacetamida na već ranije korišćeni način dobija se 0.36 g (74.5%) gore pomenutog željenog jedinjenja: :<1>H NMR 6 8.96 (bs, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.66 (q, 6H), 2.57-2.50 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.8-1.56 (m, 4H), 1.5-1.27 (m, 8H), 1.23 (s, 3H), 1.12 (t, J= 7.1 Hz, 6H), 0.86 (t, J= 6.5 Hz, 3H).<13>C NMR 5 170.7, 149.3, 145.7, 128.0, 125.4, 124.3, 116.8, 75.5, 60.9, 57.6, 48.8, 40.0, 31.8, 30.8, 29.8, 23.9, 23.6, 22.6, 19.2, 14.1, 12.5, 12.4, 11.8.

Opšti postupak za dobijanje (3,4-dihidro-6-hidroksi-2,2,7,8-tetraalkil-2H-1 -benzopiran-5-ii)-(dialkilamino) acetamida

Deprotekcija metoksi grupe se odigrava prema generalnoj proceduri d-e. Amidi se prečišćavaju hromatografijom na koloni (CH2CI2/MeOH 95: 5) .

Primer 26

N-(3,4-dihidro-6-hidroksi-2,2,7,8-tetrametiI-2H-1-benzopiran-5-il)-(dietilamino)-acetamid

Upotrebom N-[3,4-dihidro-6-metoksi-2,2,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-il]-bromoacetamida (0.72 mmol) dobija se 0.19 g (81%) gore pomenutog željenog jedinjenja: :<1>H NMR 5 9.5 (bs, IH), 8.27 (bs, IH), 3.23 (s, 2H), 2.69 (q, 6H), 2.54 (t, J= 6 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.79 (t, J=7 Hz, 2H), 1.23 (s, 6H), 1.09 (t, J- 7 Hz, 6H).<13>C NMR8171.2, 145.1, 140.8, 126.2, 124.0, 120.4, 109.3, 72.5, 57.4, 48.6, 32.4, 26.5, 19.4, 1 2.4, 1 2.3, 11.8. Anal. (C19H30N203) C,H, N.

Primer 27

N-(3,4-dihidro-2-heksil-6-hidroksl-2,7,8-trimetil-2H-1-benzopiran-5-il)-(dietiiamino)-acetamid

Upotrebom N-(3,4-dihidro-6-metoksi-2,7,8-trimetil-2H-1-benzopiran-il)-bromoacetamida (0.5 mmol) dobija se 0.12 g (62%) gore pomenutog željenog jedinjenja: :<1>H NMR 8 9.5 (bs, IH), 8.27 (bs, IH), 3.24 (s, 2H), 2.69 (q, 6H), 2.54 (t, J= 6 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.8-1.65 (m, 2H), 1.6-1.26 (m, 10H), 1.21 (s, 3H), 1.09 (t, 6H), 0.86 (t, 3H).<13>C NMR 8 171.2, 145.0, 140.8, 126.2, 124.1, 120.4, 109.5, 73.7, 57.4, 48.6, 39.4, 31.8, 31.0, 29.7, 23.6, 23.5, 22.6, 19.1, 14.0, 12.4, 11.8. Anal.

(C24H40N203) C,H, N.

Opšti postupak za dobijanje 2,3-dihidro-6-hidroksl-2,2,5,7,8-pentaalkil-4H-1 -benzopiran-4-on

U rastvor 2,4,5-trialkil-3,6-dihidroacetofenona (15 mmol) u 15 mL apsolutnog etanola dodaje se odgovarajući keton (15 mmol), pirolidin (45 mmol) i molekulska sita za prah veličine 3A (2.5 g). Rezultujuća smesa se zagreva na 50-60°C tokom noći. Reakciona smesa se sipa na led, dodaje se 10N HCI i smesa se ekstrahuje sa etrom. Organski sloj se ekstrahuje sa zasićenim vodenim rastvorom NaCI i suši se sa anhidrovanim Na2S04. Rastvarač isparava na vakuumu i sirovi proizvod se prečišćava fleš hromatografijom na koloni korišćenjem odgovarajuće smese pet. etar/ etil acetat koja se koristi kao rastvarač za eluiranje.

Primer 282,3-dihidro-6-hidroksi-2,2,5,7,8-pentametil--4H-1-benzopiran-4-

on)

Upotrebom 2,4,5-trimetil-3,6-dihidroksiacetofenona dobija se 1.59 g (38%) gore pomenutog željenog jedinjenja: :<1>H NMR 6 11.90 (s, 1H), 2.65 (s, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.41 (s, 6H).<13>C NMR6198.17, 156.87, 154.14, 147.62, 115.30, 114.50, 104.96, 77.88, 47.92, 26.65, 16.93, 11.18, 10.53.

Primer 29

2,3-dihidro-2-heksil-6-hidroksi-2,5,7,8-trimetll-4H-1-benzopiran-4-on

Upotrebom 2,4,5-trimetil-3,6-dihidroksiacetofenona i 2-oktanona dobija se 3.22 g (62%) gore pomenutog željenog jedinjenja::<1>H NMR 6 11.95 (s, IH), 2.72, 2.59 (AB q, J= 16.88 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.48-1.73 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.35-1.16 (bs, 8H), 0.83 (t, J= 6.3 Hz, 3H) .<13>C NMR8198.63, 157.05, 154.56, 147.90, 115.49, 114.75, 105.43, 80.26, 47.12, 39.56, 31.82, 29.60, 24.10, 23.65, 22.68, 17.24, 14.17, 11.42, 10.81.

Opšti postupak za dobijanje 2,3-dihidro-6-hidroksi-2,2,5,7,8-pentaalkil-4H-1-benzopiran-4-on-oksima

U rastvor odgovarajućeg 2,3-dihidro-6-hidroksi-2,2,5,7,8-pentaalkil-4H-1-benzopiran-4-on (0.77 mmol) u 5 mL suvog piridina dodaje se hidroksilamin hidrohlorid (890 mg, 12.8 mmol) i rezultujuća smesa se meša na 70°C tokom noći. Posle hladjenja reakcione smese na sobnoj temperaturi piridin isparava na vakuumu i ostatak se sipa u etil acetat. Organski sloj se ekstrahuje sa zasićenim vodenim rastvorom NaCI i suši se sa anhidrovanim NazS04. Rastvarač isparava na vakuumu i sirovi proizvod se koristi bez daljeg prečišćavanja za sledeću fazu.

Primer 30

2,3-dihidro-6-hidroksi-2,2,5,7,8-pentametil-4H-l-benzopiran-4-on-oksim

Upotrebom 2,3-dihidro-6-hidroksi-2,2,5,7,8-pentametil-4H-1 -benzopiran-4-on-oksima dobija se 0.224 g (100%) gore pomenutog željenog jedinjenja: :<1>H NMR 8 10.97 (s, 1H), 7.50 (bs, 1H), 2.88 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.37 (s, 6H).<13>C NMR 8 155.67, 152.76, 140.14, 124.50, 115.25, 109.80, 100.81, 74.21, 33.71, 26.89, 16.46, 11.47, 11.34.

Primer 31

2,3-dihldro-2-heksil-6-hidroksi-2,5,7,8-trimetil-4H-1-benzopiran-4-on-oksim

Upotrebom 2,3-dihidro-2-heksil-6-hidroksi-2,5,7,8-trimetil-4H-1-benzopiran-4-on dobija se 0.278 g (100%) gore pomenutog željenog jedinjenja: :<1>H NMR611.10 (s, IH), 2.87 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.52-1.72 (m, 2H), 1.35-1.43 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.26 (bs, 6H), 0.86 (t,J=6.4 Hz, 3H).<13>C NMR 8 155.29, 152.74, 139.84, 124.10, 115.14, 115.042, 109.74, 101.16, 76.29, 39.49, 32.57, 31.74 29.57, 24.05, 23.55, 22.56, 16.42, 14.05, 11.45, 11.34.

Opšti postupak za dobijanje 4-amino-3,4-dihidro-,2,2,5,7,8-pentaalkll-2H-1-benzopiran-6-ol-a

U rastvor TiCI4(0.17 mL, 1.53 mmol) u dimetoksietanu (2 mL) na 0°C, dodaje se NaBH4(116 mg, 3.06 mmol). Smesa se meša na 0°C 10 minuta i nakon toga sedodaje u kapima rastvor odgovarajućeg 2,3-dihidro-6-hidroksi-2,2,5,7,8-pentaaikil-4H-1-benzopiran-4-on-oksima (0.51 mmola) u 2 mL dimetoksietana. Smesa se meša tokom noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smesa se hladi do 0°C i dodaje se voda. Smesa postaje bazna dodatkom 28%-tnog vodenog rastvora amonijaka i ekstrahuje se sa metilen hloridom. Organski sloj se ekstrahuje sa zasićenim vodenim rastvorom NaCi i suši se sa anhidrovanim Na2S04i rastvarač isparava na vakuumu. Proizvod se koristi kao takav za sledeću fazu.

Primer 32

4-amino-3,4-dihidro-2,2r5,7,8-pentametH-2H-1-benzopiran-6-ol

Upotrebom 2,3-dihidro-6-hidroksi-2,2,5,7,8-pentametil-4H-1-benzopiran-4-on-oksima dobija se 74 mg (52%) gore pomenutog željenog jedinjenja: :<1>H NMR64.16-4.10 (m, IH), 2.14 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.22-1.99 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.19 (s, 3H).

Primer 33

4-amino-3,4-dihidro-2-heksil-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-6-ol

Upotrebom 2,3-dihidro-2-heksil-6-hidroksi-2,5,7,8-trimetil-4H-1-benzopiran-4-on-oksima dobija se 97 mg (55%) gore pomenutog željenog jedinjenja::<1>H NMR54.20-4.15 (m, IH), 2.18 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.22-2.01 (m, 2H), 1.78-1.1 5 (m, 13H), 0.85 (t, J=6.4 Hz,3H).

Opšti postupak za dobijanje N-(3,4-d!hldro-6-hidroksi-2,2,5,7,8-pentaalkil-2H-1 -benzopiran-4-il)-bromoacetamlda

4-amino-3,4-dihidro-,2,2,5,7,8-pentaalkil-2H-1 -benzopiran-6-ol (0.3 mmol) rastvara se u smesi rastvarača tetrahidrofuran/ voda. U rastvor se dodaje NaHCQ3i odgovrarajuća količina kiselinskog hlorida u kapima sve dok polazni

materijal ne nestane. Smesa se sipa u dihlormetan i organski sloj se ekstrahuje uzastopno sa zasićenim vodenim rastvorom NaHC03i zasićenim vodenim rastvorom NaCI i suši se sa anhidrovanim Na2S04i rastvarač isparava na vakuumu. Proizvod se prečišćava fleš hromatografijom na koloni korišćenjem ogovarajuće smese petroletra/ etil acetata kao eluenta.

Primer 34

N-(3,4-dihidro-6-hidroksi-2,2,5,7,8-pentametil-2H-1-benzopiran-4-il)-bromoacetamid

Upotrebom 4-amino-2,2,5,7,8-pentametil-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-ol dobija se 0.1 g (82%) gore pomenutog željenog jedinjenja: :<1>H NMR 5 6.5 (bs, IH), 5.15-5.05 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.12 (s,3H), 2.11 (s, 3H), 2.22-1.98 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.25 (s, 3H).

Primer 35

N-(3,4-dihidro-2-heksil-6-hidroksi-2,5,7,8-tetrametil-2H-l - benzopiran-4-il)-bromoacetamid

Upotrebom 4-amino-2-heksil-2,5,7,8-tetrametil-2H-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-ol dobija se 0.110 g (79%) gore pomenutog željenog jedinjenja: 1 H NMR 5 7.12 (bs, 1H), 5.20-5.10 (m, IH), 3.81 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.05 (s,3H), 2.01 (s, 3H), 2.18-1.99 (m, 2H), 1.75-1.12 (m, 13H), 0.85 (t, J= 6.4 Hz, 3H).

Opšti postupak za dobijanje N-(3,4-dihidro-6-hidroksi-2,2,5,7,8-pentaalkil-2H-l-benzopiran-4-il)-(dietilamino)acetamida

Upotreba 4-(3,4-dihidro-6-hidroksi-,2,2,5,7,8-pentaalkil-2H-l-benzopiran-4-il)-bromoacetamida kao što je opisano za dobijanje primera 24 i 25 daje željena jedinjenja.

Primer 36

N-(3>4-dihidro-6-hidroksi-2l2,5,7t8-pentametii-2H-1-benzopiran-4-

il)-(dietilamino)-acetamida

Upotrebom N-(3,4-dihidro-6-hidroksi-2,2T5,7,8-pentametil-2H-1-benzopiran-4-il)-bromoacetamida kao što je već ranije korišćeno dobija se 93 mg (95%) gore pomenutog željenog jedinjenja: :<1>H NMR 5 8.41 (s, IH), 8.22 (d, J= 8.46 Hz, 1 H), 5.17-5.11 (m, 1H), 3.10, 3.05 (AB q, J = 1 7.48 Hz, 2H), 2.52 (q, J= 7.04 Hz, 4H), 2.22-2.01 (m, IH), 2.16 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.85-1.80 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 0.97 (t, J= 7.05 Hz, 6H);<13>C NMR5173.86, 151.28, 148.88, 136.89, 128.93, 128.13, 115.20, 105.06, 72.37, 56.99, 48.41, 39.92, 39.82, 28.50, 26.92,16.02, 12.22, 11.85, 11.52.

Primer 37

N-(3,4-dihidro-2-heksil-6-hidroksi-2,5,7,8-tetrametii-2H-l-benzopiran-4-il)-(dietilamino)-acetamid

Upotrebom N-(3,4-dihidro-2-heksil-6-hidroksi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-4-il)-bromoacetamida kao što je već ranije korišćeno dobija se 0.102 g (94%) gore pomenutog željenog jedinjenja: :1 H NMR 6 8.47 (s, 1H), 8.22 (d, J= 9.1), 8.11 (s), 8.00 (d, J= 9.2Hz), 5.17-5.1 3 (m, 1H), 3.09-3.02 (m, 2H), 2.52 (q, J = 7.12 Hz, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.11-2.02 (m, 1H), 1.92-1.85 (m, IH), 1.79-1.25 (m, 13 H), 0.97 (t, J= 7.14 Hz, 6H), 0.85 (t, J= 6.7 Hz, 3H) ;<13>C NMR8174.01, 173.86, 151.27, 151.15, 148.97, 148.78, 136.91, 136.77, 115.44, 115.21, 115.11, 105.44, 105.27, 75.00, 74.35, 60.33, 57.04, 56.81, 48.57, 48.44, 41.25, 39.93, 39.80, 39.66, 39.50, 38.33, 31.71, 29.71, 29.59, 24.55, 24.34, 23.72, 23.37, 22.56, 16.03, 14.01, 12.27, 12.10, 11.86, 11.53.

Kao što je predhodno pomenuto, jedinjenja iz datog pronalaska kombinuju antioksidantnu i antiaritimičku aktivnost. Ona mogu biti korisna za lečenje širokog spektra poremećaja koji se odnose na slobodne radikale i/ ili aritimije. Treba da bude zabeleženo da se ova referenca za lečenje proširuje na profilaksu kao i na lečenje ustanovljenih bolesti.

Antioksidantna aktivnost novih jedinjenja procenjena je kao što je to prikazano u tekstu koji sledi.

in vitro lipidna peroksidacija (Bationi J. P. , Fontecave M., Jaouen M., M., Mansuv D. " Vitamin E derrivatives as new potent inhibitors of microsomal lipid peroxidation " Biochem. Biophvs. Res. Com. 1991, 174, 1103),

Za ove eksperimente, korišćena je hepatična mikrozomalna frakcija inaktivirana toplotom iz netretiranih Fišerovih pacova (220-220 g), koja odgovara 0.125 g jetre/ ml krajnje zapremine. Inkubaciona smesa koja sadrži mikrozomalnu frakciju, askorbinsku kiselinu (0,2 mM), u Tris puferu (50 mM, pH 7.4) i različite konenctracije (5 n.M-1mM) ispitivanih jedinjenja rastvorenih u DMSO. Reakcija lipidne peroksidacije inicirana je dodatkom sveže pripremljenog rastvora FeS04(10 \ M) i alikvoti su uzimani u različitim vremenskim intervalima na 45 minuta. Lipidna peroksidacija procenjuje se spektroskopski (535 nm prema 600 nm) kao reaktivni materijal 2-tiobarbiturna kiselina (TBA). Svaki eksperiment se izvodi najmanje tri puta. Efekat različitih koncentracija od predstavljenih jedinjenja iz datog pronalaska na lipidnu peroksidaciju pokazan je u Tabeli 1. Sva testirana jedinjenja pokazuju značajnu antioksidantnu aktivnost u mikromolarnom opsegu. Medjutim, postoje kvantitativne razlike koju su povezane sa položajem amidnog supstituenta i dužinom bočnog lanca.

Procena antiaritmičke aktivnosti jedinjenja koja je dalje izneta vrši se na izolovanim srčanim preparatima korišćenjem Langerdorfovog modela koji je povezan sa Krebsovim (Heisler B. E., Ferrier G. R. " Proarrvthmic actions of flecainide in an isolated tissue model of ischemia and reperfusion " J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996, 279, 317). Muškim VVistar pacovima, težine 250-300 g, davana je anestezija u vidu pentobarbitona (15mg/po pacovu=5 mg/ 100 g telesne težine) i ubrizgavanje heparin (1000 IU).

Za sledeću smesu u mM, srca se ispituju i ispiraju u modifikovanom Krebs-Henselajtovom (KHB) puferu hladjenom u ledu: NaCI 11 8, KCI 4.7, NaHC0325, KH2P041.2, MgS041.4, CaCI22.5, glukoza 11. Srca su montiraju na Langerdorfovu aparaturu, prskaju se na pritisku od 100 mmHg, na 37°C, sa KHB (9 ml/min) u vremenu od 30-40 minuta i onda se " ishemični " KHB rastvor primenjuje 15 minuta (ovaj rastvor je KH pufer u kojem je glukoza supstituisana pomoćuTris HCI. Srca se nakon toga prskaju 30 minuta sa normalnim KHB. Lekovi su prisutni tokom poslednjih 5 minuta ishemije i tokom reperfuzije u krajnjim koncentracijama od 30 ili 100^M. Elektrokardiogrami se snimaju tokom ekvilibracije, ishemije i reperfuzije. Izgleda da se najznačajnije aritmije javljaju tokom ranije faze reperfuzije (Li G-R., Ferrier G. R. " Effects of lidocaine on reperfusion arrhvthmias and electrophvsiological properties in an isolated ventricular muscle model od ischemia and reperfusion " J. Pharmacol. Exp. Ther. 1991, 257, 997). Tabela

2 pokazuje opseg javljanja aritmija tokom perioda reperfuzije za odabrane primere.

Claims (9)

1. Jedinjenje sa formulom I u kojoj je X= CH2, NC(0)CH2NR'R", CHNHC(0)CH2NR'R", NC(0)R"\ CHNHC(0)R"\ i n= 1, ili X= CH2, i n= 0 R,= H, alkil, alkenil, alkinil, aril koji svi mogu biti po slobodnom izboru supstituisani ' R2= Alkil, aril, C(0)Y C(0)R", CH2Y(C0)R"<*>CH2YCH2R<B>\ R3= Alkil, C(0)NH(CH2CH2)mNR'R", NHC(0)CH2NR'R", NHC(0)R"<*>R4, Rs= niži alkil Y = NH(CH2CH2)mNH, HNCHRiNH, HN-cikloalkil-NH, HN-aril-NH, heterociklični diamin, m= 1 -5 R', R" = Alkil R"' = (metansulfonil)amino-N-aril, gde se pojam " po slobodnom izboru supstituisani ", odnosi se na grupe supstituisane sa jednim do pet supstituenata, od kojih je svaka za sebe odabrana od nižeg alkila (aciklični i ciklični), aril (karboaril i heteroaril), alkenil, alkinil, alkoksi, halo, haloalkil, (uključujući trihaloalkil, na primer, trifluorometil), amino, merkapto, alkiltio, alkisulfinil, alkilsulfonil, nitro, alkanoil, alkanoiloksi, alkanoiloksialkanoil, alkoksikarboksi, karboalkoksi, karboksamido, formil, karboksi, hidroksi, cijano, azido, keto i njihovi ciklični ketali, alkanoilamido, heteroariloksi.

2. Jedinjertje prema patentnom zahtevu 1 u kojoj je X= CH2, n= 1 Rv- Me, Rz= Alkil R3= CONHCH2CH2N Et2 R4, Rs = Me

3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 u kojem je X= CH2, n= 1 r1= Me, R2= Alkil R3= NHCOCH2N Et2 Ra, R5- Me

4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 u kojem je X= CH2NHCOCH2NEtzn- 1 R]= Me, R2- Alkil R3, R4, R5= Me

5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, naznačen time, što je jedinjenje odabrano od jednog od sledećih jedinjenja: N-(3,4-dihidro-6-hidroksi-2,2,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-5-karbonil)-N',N'-dietil etilendiamin N-(3,4-dihidro-2-heksil-6-hidroksi-2,7,8-trimetil-2H-l-benzopiran-5-karbonil)-N\ N'-dietil etilendiamin N-(3,4-dihidro-2-dodecil-6-hidroksi-2,7,8-trimetil-2H-1-benzopiran~5-karbonil)-N', N'-dietil etilendiamin

6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 3, naznačen time, što je jedinjenje odabrano od jednog od sledećih jedinjenja: N-(3,4-dihidro-6-hidroksi-2,2,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-5-il)-(dietilamino) acetamid N-(3,4-dihidro-6-htdroksi-2-heksil-2,7,8-trimetil-2H-1-benzopiran-5-il)-(dietilamino) acetamid

7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4, naznačen time, što je jedinjenje odabrano od jednog od sledećih jedinjenja: N-(3,4-dihidro-6-hidroksi-2,2,5,7,8-pentametil-2H-1-benzopiran-4-il)-(dietilamino) acetamid N-(3,4-dihidro-6-hidroksi-2-heksil-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-4-il)-(dietilamino) acetamid

8. Jedinjenje sa formulom I, za upotrebu u proizvodnji lekova za lečenje/ smanjenje aritmija u fazi reperfuzije.

9. Farmaceutske formulacije koje sadrže jedinjenja sa formulom I i njene prihvatljive soli.