RS50089B - Suspenzija ziprasidona - Google Patents

Abstract

Suspenzija, naznačena time, što sadrži slobodnu bazu ziprasidona ili farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so ziprasidona, vodu, polisorbat, viskozno sredstvo i koloidni silicijum-dioksid. Prijava sadrži još 13 patentnih zahteva.

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na oralnu suspenziju koja sadrži slobodnu bazu ziprasidona ili farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so ziprasidona, polisorbat, koloidni silicijum-dioksid, viskozno sredstvo i vodu. U specifičnijem aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na ovu suspenziju čiji je ukus maskiran. Formulacija pronalaska se može upotrebiti za lečenje psihoze.

Ziprasidone je poznato jedinjenje koje ima strukturu:

Ziprasidon je opisan u U.S. patentima 4,831,031 i 5,312,925, i upotrebljava se kao neuroleptik, pa je tako, između ostalog, koristan i kao antipsihotik. Tipično, on se ordinira oralno kao hidrohloridna kisela adiciona so, ziprasidon hidrohlorid monohidrat. Hidrohloridna so je pogodna zbog toga što je to lek koji ima visoku permeabilnost, faktor koji povoljno utiče na bioraspoloživost. Međutim, hidrohloridna so, isto kao i druge kisele adicione soli ziprasidona, poseduje relativno slabu rastvorljivost u vodi, faktor koji nepovoljno utiče na bioraspoloživost.

Sa stanovišta formulisanja, problemi sa kvašenjem farmaceutski prihvatljivih jedinjenja može predstavljati problem u stanju tehnike u farmaciji. Na primer, ziprasidon hidrohlorid, pored toga što ima nisku rastvorljivost, teško se kvase u vodenoj sredini, i tako predstavlja poseban problem sa stanovišta pokušaja stvaranja vodenih suspenzija. U diskusiji koja sledi, opisan je ziprasidon hidrohlorid kao primer klase jedinjenja koja se sastoji od slobodne baze ziprasidona i kiselih adicionih soli ziprasidona, koje se teško kvase. Međutim, ne treba uzeti da se ovaj pronalazak ograničava samo na ziprasidon hidrohlorid.

Zbog teškoća u kvašenju kiselih adicionih soli ziprasidona, kao što je ziprasidon hidrohlorid, ovaj materijal je teško adekvatno suspendovati u vodenom medijumu, bez pribegavanja dugotrajnom mešanju smicanjem. Tipičan laboratorijski homogenizator obično ne može da nakvasi ziprasidon hidrohlorid, ukoliko se ne upotrebljava vrlo dugo vreme. Dugi periodi mešanja skoro neizbežno vode penušanju, a još uvek daju slabe rezultate, sa agregatima leka koji su još uvek vidljivo prisutni, inkorporirani u penu. Tako, ziprasidon hidrohlorid teži da pliva po površini vode i drugih vodenih medijuma i može se indukovati da formira suspenziju samo fizičkim merama (dugotrajno mešanje jakim smicanjem), što se smatra ekstremnim.

Alternativni postupak mešanja sastoji se prvo u dodavanju samo male količine vode soli ziprasidona, nakon čega sledi mlevenje u cilju kvašenja lekovite supstance. Ovako se dovoljno ovlaži masa, tako da se može suspendovati u vodi. Međutim, ova procedura je još uvek nepodesna, zbog toga što se ne može obavljati u većim razmerama. Pored toga, kada se jedanput ziprasidon hidrohlorid prisili da na ovaj način formira vodenu suspenziju, sledeći izazov je sprečavanje ili usporavanje brzog ponovnog raslojavanja, koje se dešava relativno brzo sa ziprasidon hidrohloridom, obično u toku jednog sata ili slično, zavisno od veličine čestica. Raslojavanje je naročito problematično za farmaceutsku suspenziju, zato što se suspenzija mora adekvatno ponovo suspendovati, kako bi se osiguralo adekvatno doziranje ordinirano pacijentu.

Jedan pristup poboljšavanju svojstava protiv raslojavanja suspenzije je upotreba viskoznog sredstva, kao što je bilo koja od prirodnih guma ili derivata celuloze, kao što su hidroksipropilceluloza (HPC) ili hidroksipropilmetilceluloza (HPMC), za povećanje viskoznosti, sa kojim se usporava brzina ponovnog raslojavanja ovlaženih čestica u suspenziji. Nađeno je da je u slučaju ziprasidon hidrohlorida ovakav pristup problematičan, jer ako se viskozno sredstvo doda, a ziprasidon hidrohlorid konačno rasloji, isti teži da formira tanak kompaktan kolač (zgrušani sloj) koji pokriva dno, a vrlo je teško da se razbije i ponovo suspenduje. Ovakvo stvaranje kolača olakšavaju fluktuacije temperature i vibracije, kao što su one do kojih dolazi za vreme rukovanja i transportovanja.

Dalje, u specifičnom slučaju kiselih adicionih soli ziprasidona, te soli obično imaju vrlo gorak ukus, a stepen gorčine raste sa povećanjem rastvorljivosti posmatrane soli. Šećeri, sa ili bez drugih sredstava za zaslađivanje i/ili aromatizovanje, obično su nedovoljni da dovoljno maskiraju gorak ukus. Opcija za snižavanje gorčine je podešavanje pH, da se formira manje rastvorna, pa i manje gorka, slobodna baza. Međutim, ovakvo podešavanje može da dovede do promena u veličini čestica, ukoliko se ne vodi vrlo pažljiva i kontinualna kontrola. Suštinske promene u veličini čestica mogu, za uzvrat da vode nepoželjnim promenama u bioraspoloživosti.

Dakle, suspenzija koja sadrži slobodnu bazu ziprasidona ili ziprasidon hidrohlorid (ili drugu farmaceutski prihvatljivu adicionu so ziprasidona) koja daje poboljšano vreme skladištenja (tj. koja održava suspenziju duže vreme pre ponovnog raslojavanja) i koja se lako može ponovo suspendovati, predstavljala bi vredan doprinos stanju tehnike formulacija. U posebnom slučaju suspenzije kisele adicione soli ziprasidona, suspenzija sa poboljšanim ukusom bila bi sledeći vredan doprinos.

Opis pronalaska

Sada je pronađeno da suve komponente, koje sadrže slobodnu bazu ziprasidona ili teško kvašljivu farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so ziprasidona, polisorbat, viskozno sredstvo i koloidni silicijum-dioksid, lako formiraju dobru suspenziju u vodenim medijumima. Dakle, jedan aspekt ovog pronalaska je kompozicija materijala koji predstavlja suspenziju koja sadrži slobodnu bazu ziprasidona ili teško kvašljivu farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so ziprasidona, vodu, polisorbat, viskozno sredstvo i koloidni silicijum-dioksid. Pod "teško kvašljivom" podrazumeva se farmacutski prihvatljiva so ziprasidona koja, kada se meša uobičajenim načinima, kao stoje laboratorjski mikser, koji radi normalnom brzinom 10 min, ne formira lako suspenziju sa vodom. Ove soli ne formiraju "dobru suspenziju" u vodi, kako je definisano u daljem tekstu.

Ponovo se napominje da se ovde koristi ziprasidon hidrohlorid u svrhu davanja primera za predmetni pronalazak, a podrazumeva se da se upotrebu primera ne treba smatrati ogriničavajućom.

Veličina čestica ziprasidon hidrohlorida se ne smatra naročito važnom u smislu sposobnosti kvašenja, mada je srednja veličina čestica obično ispod ili je jednaka 85 pm.

Prethodno konstituisane suspenzije u skladu sa ovim pronalskom, pokazuju se dobre suspenzije koje se mogu ponovo izmešati nakon raslojavanja. Pod "dobra suspenzija" podrazumeva se: (1) da u suspenziji u skladu sa predmetnim pronalaskom nema vidljivog raslojavanja za duže od 24 h na sobnoj temperaturi (obično 25°C), poželjno duže od jedne nedelje, i (2) da kada dođe do vidljivog raslojavanja, da se ponovno suspendovanje izvodi lako, prostim fizičkim kretnjama, kao što je blago ručno mešanje ili umereno ručno mućkanje, a nije potrebno jako mešanje smicanjem.

U predmetnom pronalasku iznenađuje to što su polisorbati jedina sredstva za kvašenje od mnogih testiranih sredstava za kvašenje, koja su dala pozitivne rezultate. Druga sredstva za kvašenje, kao što je natrijum-laurilsulfat, izazivaju stvaranje pene, pre nego što se može postići adekvatno kvašenje. Ovo stvaranje pene je problematično zbog toga, mada izgleda da se neke čestice ovlaže, što druge čestice soli bivaju obuhvaćene penom, dok se ostale čestice soli nalaze kao suva masa po površini vode, tako da se kao rezultat ne formira homogena suspenzija. Dakle, polisorbati su korisna sredstva u ovom pronalasku, koja dozvoljavaju kompletno kvašenje, ispod granice na kojoj se stvara pena.

Naziv "polisorbat" korisiti se za sredstvo priznato u stanju tehnike, tj. estre polioksietilensorbitana i masne kiseline, kako su opisani i definisani u "Handbook Of Pharmaceutical Excipients", urednici Ainley Wade i Paul VVeller, The Pharmaceutical Press, London, 1994. Korisni polisorbati su polisorbat 20, 21, 40, 60, 61, 65, 80, 81, 85 i 120. Poželjan je polisorbat 80.

Koloidni silicijum-dioksid koji se ovde koristi, je od vrste koja je poznata u stanju tehnike (npr. tip koji se komercijalno dobija kao CAB-O-SIL<®>, zaštićena marka firme Cabot Corporation, Boston, MA), i pošto se ne žeii vezivanje za bilo koju posebnu teoriju ili mehanizam, smatra se da je on sredstvo protiv zgrušavanja. Naime, čak ukoliko i dođe do izvesnog raslojavanja u suspenziji u skladu sa ovim pronalaskom, ponovo raslojeni materijal se ne zgrušava, što znači, da u prisustvu koloidnog silicijum-dioksida, čak i ako je prisutno viskozno sredstvo, ponovo raslojeni materijal ne formira čvrstu masu koja se teško može razbiti i ponovo dispergovati. U prisustvu koloidnog silicijum-dioksida, svojstva protiv zgrušavanja tako funkcionišu da se ponovno suspendovanje može ostvariti prostim fizičkim mešanjem, kao što je ranije opisano. Prema tome, prednost ovog pronalaska je u kombinaciji polisorbata i koloidnog silicijum-dioksida, kojom se postiže dobro kvašenje, zajedno sa lakom mogućnošću ponovnog suspendovanja, ukoliko dođe do raslojavanja.

U posebnom aspektu ovog pronalaska daje se vodena suspenzija ziprasidona koja se sastoji od kisele adicione soli ziprasidona suspendovane u vodenom farmaceutski prihvatljivom nosaču, koji sadrži hlorid alkalnog metala (npr. natrijum, litijum ili kalijum) ili hlorid zemnoalkalnog metala (npr. magnezijum, ili kalcijum). Pronađeno je da su ove soli vrlo efikasni agensi za maskiranje ukusa, lako se ne želi vezivanje za teoriju ili postavljanje mehanizma, smatra se da ove soli smanjuju rastvorljivost, a time i rastvorenu količinu i/ili koncentraciju soli ziprasidona u suspenziji. Smanjena koncentracija rastvorenog ziprasidona ne predstavlja nedostatak u suspenziji kao obliku za doziranje, a u ovom primeru je pogodna, pošto je suspendovani ziprasidon hemijski stabilniji od rastvorenog ziprasidona, čime se poboljšava hemijska stabilnost, a isto tako i ukus.

Efikasna količina suspenzije koja sadrži slobodnu bazu ziprasidona ili farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so ziprasidona, polisorbat, viskzono sredstvo, koloidni silicijum-dioksid i vodu, a naznačena suspenzija je već objašnjena i opisana ovde, može se administrirati pacijentu kojem je potrebno tečenje od psihoze.

Ziprasidon hidrohlorid se može koristiti u bilo kom aktivnom kristalnom ili amorfnom obliku, mada je poželjan kristalni ziprasidon hidrohlorid monohidrat.

Detaljan opis

Generalno, polisorbat se koristi u najmanjoj količini koja je dovoljna da se ostvari potpuno kvašenje, tj. to znači da se lek lako disperguje unutar razumnog perioda vremena. Gornja granica količine upotrebljenog polisorbata ne treba da dostigne ili pređe onu količinu koja izaziva stvaranje pene.

Koloidni silicijum-dioksid se najmanje u količini koja uslovljava stvaranje kolača (zgrušavanje), tj u takvoj količini da se pod normalnim uslovima transportovanja i skladištenja spreči stvaranje kolača, koji se teško ponovo suspenduje. Moguće je da dođe do ponovnog raslojavanja, ali se lako ponovo suspenduje blagim fizičkim kretnjama (npr. mešanjem ili mućkanjem). Gornja granica količine koloidnog silicijum-dioksida je ona iznad koje se, zajedno sa viskoznim sredstvom, izaziva želatinizaciju. Nađeno je da nije kritičan posebni kvalitet koloidnog silicijum-dioksida, dokle god je farmaceutski prihvatljiv.

Količine polisorbata i koloidnog silicijum-dioksida su specifične za sistema, a optimalne količine zavise od oblika leka (npr. slobodna baza, u odnosu na kiselu so) i količina i vrsta ostalih dodataka, koji se takođe mogu koristiti kao deo ove suspenzije. Generalno, polisorbat se koristi u količini od oko 0,01 do oko 2,9 mas%, računato na ukupnu masu konačne suspenzije, poželjnije od oko 0,05 do oko 0,30 mas%. Koloidni silicijum-dioksid se Generalno koristi u količini od 0,05 mas% do 2,0 mas%, računato na masu suspenzije.

Kao komponenta koristi se i odgovarajuće viskozno sredstvo (u stanju tehnike navodi se takođe kao "sredstvo za zgušnjavanje"). Ova viskozna sredstva deluju kao sredstva za suspendovanje i to su, na primer, poznate za ove svrhe hidrokoloidne gume, čiji su primeri ksantan guma, guar guma, guma iz semena rogača, tragant guma i slično. Alternativno, mogu se koristiti sintetska sredstva za suspendovanje, kao što su natrijum-karboksimetilceluloza, polivinilpirolidon, hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza i slično. Ovakvo viskozno sredstvo se Generalno koristi u količini od oko 0,01 mas% do oko 10 mas%, računato na masu suspenzije. Količina koja se stvarno koristi u određenoj formulaciji zavisi od vrste sredstva i drugih prisutnih dodataka.

Slobodna baza ili kisela adiciona so ziprasidona se može koristiti u ovom pronalasku u bilo kom obliku, uključujući bezvodne i hidratisane oblike. Ziprasidon hidrohlorid koji se ovde koristi, uključujući primere, je ziprasidon hidrohlorid monohlorid, i obično će se ovde navoditi jednostavno, pogodnosti radi, kao ziprasidon hidrohlorid. Ovaj pronalazak je primenljiv isto tako i na druge kisele adicione soli ziprasidona, kao što su soli sirćetne, mlečne, ćilibarne, maleinske, vinske, limunske, glukonske, askorbinske, benzoeve, cimetne, fumarne, sumporne, fosforne, bromovodonične, jodovodonične, sulfaminske, sulfonske, kao što je metansulfonska, benzensulfonska, i srodnih kiselina.

Kao što je prethodno rečeno, pogodno je da se u suspenziju uključi i sredstvo za maskiranje ukusa, posebno u slučaju farmaceutski prihvatljivih kiselih adicionih soli ziprasidona. Ovakva sredstva za maskiranje ukusa su hloridi alkalnih metala ili zemnoalkalnih metala, kao što su natrijum-hlorid, litijum-hlorid, kalijum-hlorid, magnezijum-hlorid i kalcijum-hlorid. Poželjan je natrijum-hlorid. Sredstvo za maskiranje ukusa se obično dodaje u suspenziju u količini koja maskira ukus, Generalno u količini od oko 0,5 do oko 2,0 mas%, kao natrijum-hlorid, računato na masu suspenzije. Za druge soli, moraju se izračunati molski ekvivalentne mase.

Preparat u skladu sa ovim pronalaskom je oralna, prethodno konstituisana suspenzija, koja sadrži, kao neohodne sastojke, slobodnu bazu ziprasidona ili kiselu adicionu so ziprasidona, vodu, polisorbat, viskozno sredstvo i koloidni silicijum-dioksid. Preparati u skladu sa ovim pronalaskom mogu takođe da sadrže i druge konvencionalne, farmaceutski prihvatljive eksipijense, kao što su na primer: sredstva za aromatizovanje, puferi, sredstva za podešavanje pH, razblaživači, boje, prezervativi i sredstva za zaslađivanje. Neki od eksipijenasa mogu da služe u više svrha.

Sredstva za aromatizovanje koja se dodaju u preparat mogu da se biraju između sintetskih aromatičnih ulja i aromata i/ili prirodnih ulja, ekstrakata iz lišća, cveća, plodova biljaka i tako dalje, kao i između njihovih kombinacija. To mogu biti cimetno ulje, zimzeleno ulje, peprmint ulje, ulje karanfilića, lorberovo ulje, anisovo ulje, eukaliptus, ulje majčine dušice, ulje kedrovog lišća, ulje morskog oraščića, ulje žalfije, ulje gorkog badema i ulje iz cimeta. Kao arome, korisni su takođe vanila, ulje agruma, kao što su limun, pomorandža, grejp, limeta i grejpfrut, i voćne esencije, iz jabuke, banane, breskve, kruške, jagode, maline, trešnje, šljive, ananasa, kajsije i tako dalje. Količina sredstva za aromatizovanje može da zavisi od brojnih faktora, uključujući željeni organoleptički efekat. Generalno su sredstva za aromatizovanje prisutna u količini od oko 0,01 do oko 1,0 mas%, računato na ukupnu masu suspenzije, kada se koristi aroma.

Ove suspenzije se mogu proizvoditi konvencionalnih farmaceutskim postupcima, kombinovanjem raznih komponenata i koristeći konvencionalnu opremu, kao što su mikseri tipa tanka sa mešalicom, Generalno pri 100-500 o/min. Može se koristiti više različitih redosleda dodavanja koponenata u mikser. Tipičan redosied mešanja u ovom pronalasku, mada su izvesno i drugi mogući, je (1) dodavanje vode zagrejane na 70°C, za svaku od komponenata koja zahteva temperaturu višu od sobne temperature, kao pomoć pri rastvaranju (ukoliko se ne koriste takvi sastojci, tada zagrevanje nije potrebno); (2) hlađenje do sobne temperature (oko 30°C); zatim dodavanje po redu (predpostavljajući da se koristi svaka komponenta) viskozno sredstvo, zaslađivač, pufer, polisorbat, sredstvo za maskiranje ukusa, ako se koristi, ziprasidon, koloidni silicijum-dioksid i arome.

Ovaj pronalazak se još predstavlja primerima i opisom sledećih neograničavajućih primera:

Primer 1

Formulacija suspenzije se prirpema zagrevanjem 733,31 g vode do 70°C, nakon čega sledi dodavanje 1,36 g metilparabena i 0,17 g propilparabena, uz mešanje sa propelerskom mešalicom pri oko 200 o/min. Pošto se parabeni potpuno rastvore, temperatura se spusti na oko 30°C. Redom se dodaju sledeće komponente: 2,78 g ksantan gume, 333,90 g ksilitola, I, 13 g bezvodne limunske kiseline, 1,21 g trinatrijum-citrat dihidrata, 0,55 g polisorbata 80, II, 13 g NaCI, 11,33 g ziprasidon hidrohlorid monohidrata koji ima nominalnu veličinu čestica 38um, 11,13 g koloidnog silicijum-dioksida i 5,0 g arome trešnje. Podesi se pH na 4,0, korišćenjem vodenog rastvora natrijum-hidroksida i hlorodvodonične kisleine, ako je potrebno.

Primer 2

Ovaj primer opisuje postupak za pravljenje suspenzije slobodne baze ziprasidona.

U pehar od 2 L odmeri se 812,9 g vode i mesa propelerskom mešalicom brzinom od oko 200 o/min. Voda se zagreje do 70°C. Kada temperatura dostigne 70°C dodaju se 1,36 g metilparabena i 0,17 g propilparabena. Kada se parabeni potpuno rastvore temperatura se snizi na 40°C. U ovaj rastvor se lagano dodaje 3,27 g viskoznog sredstva CARBOPOL<®>smola 974P (Union Carbide Corporation, Danburv, CT), vodeći računa da se izbegavaju velike grudve, uz povećanje brzine mešanja, ukoliko je neophodno. Mešanje se obavlja sve dok se viskozno sredstvo kompletno ne disperguje i/ili rastvori. U rastvor se doda 218 g saharoze. Posle rastvaranja saharoze temperatura se snizi na 30°C. U rastvor se doda 2,94 g soli trinatrijum-citrata. U ovaj rastvor se doda 0,544 g polisorbata 80. U rastvor se lagano dodaje 11,325 g slobodne baze ziprasidona. Koristi se 10% rastvor NaOH za podešavanje pH formulacije na 5,7. Posle uravnotežavanja pH, doda se 1,09 g koloidnog silicijum-dioksida (CAB-O-SIL<®>, Cabot Corporation).

Primer 3

Ovaj primer ilustruje rezultate dobijene korišćenjem koloidnog silicijum-dioksida kao sredstva protiv zgrušavanja, u poređenju sa drugim sredstvima koja se koriste u istu svrhu.

Suspenzije slobodne baze ziprasidona (nominalna veličina čestica ziprasidona je 38 pm), koje sadrže sve iste komponente kao u Primeru 2, izuzimajući sredstvo protiv zgrušavanja, pripreme se sa iii bez svakog od dole navedenih sredstava protiv zgrušavanja, Svako sredstvo protiv zgrušavanja se dodaje u formulaciju u bočici od 60 ml_, koja se zatim 20 min centrifugira sa 2000 o/min, kako bi se ubrzalo raslojavanje, a ove bočice se zatim blago rotiraju, brzinom od oko jedne rotacije na svakih 2 s, kako bi se ponovo suspendovala raslojena čvrsta supstanca. Registruje se vreme neophodno da ove formulacije ponovo postanu homogene (vizuelnim uvidom se utvrdi da nema čvrste supstance zalepljene za dno bočice). Ovi podaci potvrđuju da se vreme neophodno za ponovo suspendovanje formulacije suštinski smanjuje upotrebom koloidnog silicijum-dioksida (CSD, u Tabeli niže), pri čemu se vreme ponovnog suspendovanja snižava na nivo od oko 0,3%.

Primer 4

Testirani su različiti surfaktanti u pogledu njihove sposobnosti kvašenja ziprasidon HCI monohidrata u vodi: natrijum-laurilsulfat (SLS), MIGLYOL® triglicerid (810) (zaštićena marka firme Dvnamit Nobel Aktiengesellschaft, Germanv), i polisorbat 80. U tri odvojene zapremine vode od 100 mL, svaki od gore navedenih surfaktanata je dodat u količini koja daje 1% rastvor. MIGLYOL<®>je dodat u višku, usled niske rastvorljivosti. Dok se meša sa propelerskom mešalicom pri 200 o/min, u svaki od tri rastvora surfaktanta je dodato 1,132 g ziprasidona (ekvivalentno 10 mgA/mL). Registrovane su sledeće brzine kvašenja:

Posle mešanja preko noći, samo rastvor polisorbata 80 nije pokazao vidljive agregate.

Sledeće testiranje različitih koncentracija polisorbata 80 pokazuje da i tako niska koncentracija, kao što je 0,05%, može značajno da snizi vreme kvašenja leka.

Claims (14)

1. Suspenzija, naznačena time, što sadrži slobodnu bazu ziprasidona ili farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so ziprasidona, vodu, polisorbat, viskozno sredstvo i koloidni silicijum-dioksid.

2. Suspenzija definisana u Zahtevu 1, naznačena time, što data kisela adiciona so ziprasidona je ziprasidon hidrohlorid.

3. Suspenzija definisana u Zahtevu 2, naznačena time, što dati polisorbat je polisorbat 20, 21, 40, 60, 61, 65, 80, 81, 85 ili 120.

4. Suspenzija definisana u Zahtevu 3, naznačena time, što dati polisorbat je polisorbat 80.

5. Suspenzija definisana u Zahtevu 2, naznačena time, što sadrži još i sredstvo za maskiranje ukusa odabrano od hlorida alkalnih metala i hlorida zemnoalkalnih metala.

6. Suspenzija definisana u Zahtevu 5, naznačena time, što dati hlorid alkalnog metala je natrijum-hlorid, kalijum-hlorid ili litijum-hlorid.

7. Suspenzija definisana u Zahtevu 6, naznačena time, što je dati hlorid alkalnog metala, natrijum-hlorid.

8. Suspenzija definisana u Zahtevu 5, naznačena time, što je dati hlorid zemnoalkalnog metala, magnezijum-hlorid ili kalcijum-hlorid.

9. Suspenzija definisana u Zahtevu 1, naznačena time, što pomenuti polisorbat predstavlja polisorbat 20, 21, 40, 60, 61, 65, 80, 81, 85 ili 120.

10. Suspenzija definisana u Zahtevu 9, naznačena time, što dati polisorbat je polisorbat 80.

11. Suspenzija definisana u Zahtevu 1, naznačena time, što sadrži još i sredstvo za maskiranje ukusa odabrano od hlorida alkalnih metala i hlorida zemnoalkalnih metala.

12. Suspenzija definisana u Zahtevu 11, naznačena time, što dati hlorid alkalnog metala je natrijum-hlorid, kalijum-hlorid ili litijum-hlorid.

13. Suspenzija definisana u Zahtevu 12, naznačena time, što dati hlorid alkalnog metala je natrijum-hlorid.

14. Suspenzija definisana u Zahtevu 1, naznačena time, što ddata so zemnoalkalnog metala je magnezijum-hlorid ili kalcijum-hlorid.