RS50166B - Farmaceutska parenteralna kompozicija koja sadrži bisfosfonat - Google Patents

Farmaceutska parenteralna kompozicija koja sadrži bisfosfonat

Info

Publication number
RS50166B
RS50166B YUP-548/02A YUP54802A RS50166B RS 50166 B RS50166 B RS 50166B YU P54802 A YUP54802 A YU P54802A RS 50166 B RS50166 B RS 50166B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
kiselina
pharmaceutically acceptable
composition according
bisphosphonic acid
amino
Prior art date
Application number
YUP-548/02A
Other languages
English (en)
Inventor
Anke Diederich
Pierre Goldbach
Thomas Pfister
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag., filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag.,
Publication of YU54802A publication Critical patent/YU54802A/sh
Publication of RS50166B publication Critical patent/RS50166B/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

OPIS PRONALASKA
Predmetni pronalazak odnosi se na parenteralne smeše koje kao aktivni sastojak sadrže bisfosfonsku kiselinu ili neku njenu farmaceutski prihvatljivu so (bisfosfonat), zatim neki farmaceutski prihvatljivi helirajući agens, i farmaceutski prihvatljivi nosač, a takođe se odnosi na postupke dobijanja ovih smeša, postupke njihove primene u terapiji i prevenciji oboljenja povezanih sa resorpcijom kostiju, naročito osteoporoze, Paget-ove bolesti, hiperkalcemije maligniteta i metaboličkog oboljenja kostiju. Kompozicije se naročito mogu primeniti za poboljšavanje lokalne tolerancije aktivne komponente kod parenteralne primene, naročito potkožnim putem.
Bisfosfonati, to jest, bisfosfonska kiselina ili njene solubilne farmaceutski prihvatljive soli su sintetički analozi prirodnih pirofosfata. Zbog svog visokog afiniteta prema kalcijum fosfatu čvrste faze, bisfosfonati se snažno vezuju za koštane minerale. Farmakološki aktivni bisfosfonati su dobro poznati u stanju tehnike i oni su snažni inhibitori resorpcije kostiju, pa se stoga mogu primeniti u terapiji i prevenciji oboljenja kod kojih dolazi do abnormalne resorpcije kostiju, naročito osteoporoze, Paget-ove bolesti, hiperkalcemije maligniteta i metaboličke bolesti kostiju.
Bisfosfonati kao farmaceutski agensi opisani su, na primer u EP-A-170,228, EP-A-l97,478; EP-A-22,751; EP-A-252,504, EP-A-252,505; EP-A-258,618; EP-A-350,002; EP-A-273,190, WO-A-90/00798, itd.
Farmaceuitske forme bisfosfonata dostupnih na tržištu su oralne formulacije
(tablete ili kapsule) ili rastvori za intravensku injekciju ili infuziju. Oni se sistemski dobro podnose kada se primenjuju u terapeutskim dozama. Pa ipak, bisfosfonati kao klasa nadražuju kožu i sluzokožu, što dovodi do neželjeih efekata u digestivnom traktu, na primer, dovode do neželjenih efekata kod jednjaka ili do gastrointestinalnih smetnji.
Zbog toga, oralni put primene sledi nakon upozorenja o primeni datih pacijentu. Intravenski način primene komplikuju različiti neprijatni efekti u slučaju neuspešne primene. Ako vena nije precizno pogođena ili ako se lek nepažljivo primeni paravenskim putem, mogu se javiti različite lokalne tkivne reakcije, uključujući nekrozu. Stoga, postoji značajna potreba za poboljšavanjem faramaceutske formulacije bisfosfonata, kako bi se smanjilo ili sprečilo oštećenje tkiva nakon parenteralne primene, naročito nakon potkožne primene.
Patofiziološki mehanizam oštećenja tkiva izazvanog bisfosfosfonatima nije poznat. S obzirom da su lokalne reakcije izazvane različitim bisfosfonatima slične, bar u slučaju bisfosfonata koji sadrže azot (amino-bisfosfonati), moguće je pretpostaviti postojanje zajedničkog mehanizma. Kašnjenje u pogledu otpočinjanja i razvoja lokalnih reakcija ukazuje na uključenost nespecifičnih sistema imunološke odbrane.
Činjeni su pokušaji da se poboljša tkivna tolerancija na bisfosfonate, razvijanjem suspenzija nerastvornih ili slabo solubilnih soli bisfosfonata, što omogućava odloženo lokalno oslobađanje, na primer, kao što je opisano u EP-A-913007740, DE-A-4244422 i DE-A-4244423. Ovaj pristup je ipak omogućio samo slabo poboljšanje lokalne tolerancije.
Problem koji je u osnovi predmetnog pronalaska jeste obezbeđivanje smeše koja je podobna da umanji ili spreči navedene nedostatke.
Ovaj problem je rešen, saglasno predmetnom pronalasku, parenteralnom smešom koja sadrži bisfosfonat, farmaceutski prihvatljivi helirajući agens i farmaceutski prihvatljivi nosač.
Neočekivano je otkriveno da primena bisfosfonata u smeši koja sadrži farmaceutski prihvatljivi helirajući agens značajno poboljšava trajanje, frekvenciju i intenzitet sporednih efekata. Prisustvo dodatnog helatora dvovalentnih katjona, kao što su naročito EDTA i DTP A, značajno poboljšava neželjene lokalne reakcije na mestu primene, u odnosu na odgovarajuće formulacije bez dodatnog helatora dvovalentnih katjona.
Ukoliko nije drugačije naznačeno, sledeće definicije ilustruju i definišu značenje i domet različitih izraza, primenjenih da opišu pronalazak.
Termin »bisfosfonat« označava jedinjenje koje se odlikuje dvema C-PO3<2>" vezama. Ako se dve veze nalaze na istom atomu ugljenika, jedinjenja se nazivaju parni bisfosfonati. Treba naglasiti da se termin »bisfosfonat«, u značenju koje je ovde primenjeno u odnosu na terapeutske agense iz predmetnog pronalaska, treba takođe da obuhvati difosfonate, bisfosfonske kiseline i difosfonske kiseline, kao i soli i derivate ovih materija. Primena specifične nomenklature u odnosu na bisfosfonat ili bisfosfonate ne treba da ograniči domet predmetnog pronalaska, osim ukoliko nije drugačije naznačeno.
Izraz »helirajući agens« ili »helator« označava neko organsko ili neorgansko jedinjenje, koje, preko dve ili više svojih funkcionalnih grupa, obrazuje stabilne prstenaste komplekse sa metalnim katjonima. Treba naglasiti da i bisfosfonati takođe imaju helirajuću aktivnost. Stoga se pod izrazom »helirajući agens« podrazumeva helator koji hvata metalne jone u konkurenciji sa bisfosfonatima, koji čine aktivnu komponentu farmaceutske smeše.
Izraz »farmaceutski prihvatljiv« u značenju koje je ovde primenjeno označava da su soli ili helirajući agensi prihvatljivi sa toksikološke tačke gledišta.
Izraz »farmaceutski prihvatljiva so« označava amonijum soli, soli alkalnih metala, kao što su kalijum i natrijum (uključujući mono, di- i tri-natrijum) soli (koje su poželjne), soli alkalno—zemnih metala, kao što su kalcijumske i magnezijumske soli, soli organskih baza, kao što su dicikloheksilamin i N-metil-D-glukamin, kao i soli sa amino kiselinama, kao što su arginin, lizin, i tako dalje.
Izraz »alkil«, samostalno ili u kombinaciji, označava linearnu, razgranatu ili cikličnu alkil grupu koja sadrži najviše 30, poželjno najviše 10 i još poželjnije najviše 7 atoma ugljenika, na primer, metil, etil, n-propil, 2-metilpropil (izo-butil), 1-metiletil (izo-propil), n-butil, 1,1-dimetiletil (t-butil) i pentil. Izraz »alkil« takođe obuhvata prethodno definisane grupe, opciono supstituisane fenil, piridil, furanil, pirolidinil, imidazolil, amino, mono- ili dialkilamino, hidroksi, SH i alkoksi grupom.
Izraz »diluent« označava sastojak medicinskog preparata koji ne poseduje farmakološku aktivnost, ali je farmaceutski neophodan ili poželjan. Na primer diluent može biti tečnost za rastvaranje lek(ov)a koji će biti injektovani, na primer, voda.
Izraz »rastvarači« označava tečnost koja nosi drugu supstancu u rastvoru, tojest rastvara je, na primer, voda.
Izraz »prezervativi« označava supstancu koja se dodaje u farmaceutski preparat kako bi se sprečio razvoj bakterija.
Izraz »uređaj« označava sredstvo za specifičnu svrhu. U predmentom pronalasku, specifična svrha je da se omogući, podrži ili olakša parenteralna primena leka.
Izraz »lokalni anestetik« odnosi se na jedinjenje koje reverzibilno smanjuje neuronalnu funkciju na mestu primene, izazivajući gubitak sposobnosti osećaja bola i/ili drugih senzacija, na primer, lidokain hlorovodonik.
Detaljnije, predmetni pronalazak je usmeren na parenteralnu smešu koja sadrži bisfosfonat i farmaceutski prihvatljivi helirajući agens. Parenteralna smeša može imati oblik tečnosti, na primer vodenog rastvora, ili sterilnog praška i/ili liofilizata. Tečnost, na primer voda, može se dodati sterilnom prašku i/ili liofilizatu kako bi se dobio rastvor za primenu.
U poželjnom obliku izvođenja predmetnog pronalaska prethodna kompozicija je tečnost, poželjno neki vodeni rastvor.
Bisfosfonati kao farmaceutski agensi opisani su na primer, u US patentu 4,509,612, US patentu 4,666,895, US patentu 4,719,203, EP-A-252,504, EP-A-252,505, US patentu No. 4,777,163, US patentu No. 5,002,937, US patentu No. 4,971,958 i US patentu No. 4,958,839.
Postupci pripreme bifosfonskih kiselina mogu se naći, na primer, u US patentu No. 3,962,432; US patentu 4,054,598; US patentu No. 4,267,108; US patentu 4,327,039; US patentu No. 4,407,761; US patentu No. 4,621,077; US patentu No. 4,624,947; US patentu No. 4,746,654; US patentu No. 4,922,077; US patentu No. 4,970,335; US patentu No. 5,019,651; US patentu No. 4,761,406; US patentu No. 4,876,248; J. Org. Chem. 32, 4111 (1967) i EP-A-252,504. Farmaceutski prihvatljive soli bisfosfonskih kiselina mogu se takođe primeniti u pronalasku. Primeri baznih soli bisfosfonskih kiselina obuhvataju amonijumove soli, soli alkalnih metala, kao što su kalijum i natrijum (uključujući mono, di- i tri-natrijum) soli (koje su poželjne), soli alkalno-zemnih metala, kao što su kalcijumove i magnezijumove soli, soli organskih baza, kao što su dicikloheksilamin soli, N-metil-D-glukamin i soli sa amino kiselinama, kao što su arginin, lizin, i tako dalje. Poželjne su netoksične, fiziološki prihvatljive soli. Soli se mogu dobiti postupcima poznatim u stanju tehnike, kao što je to opisano u Evropskoj patentnoj publikaciji broj 252,504 ili u US patentu broj 4,922,077.
U poželjnom obliku izvođenja predmetnog pronalaska, izraz »bisfosfonat« predmetnog pronalaska predstavlja jedinjenje opšte formule
gde su A i X nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, hidroksi, halogen, amino, SH, fenil, alkil, mono- ili dialkilamino, mono- ili dialkilaminoalkil, alkoksi, tioalkil, tiofenil i aril ili heteroaril ostataka izabranih iz grupe koja se sastoji od fenil, piridil, furanil, pirolidinil, imidazolil, i benzil, pri čemu je aril ili heteroaril ostatak opciono supstituisan alkil grupom.
U prethodnoj formuli, A može obuhvatiti X i X može obuhvatiti A, tako da dva dela mogu biti deo iste ciklične strukture.
Prethodna formula treba da obuhvati karboksilne, aromatične ili heteroaromatične strukture za A i/ili X supstituente, na primer, naftil, kvinolil, izokvinolil, adamantil ili hlorofeniltio.
Poželjne strukture su one u kojima je A izabrano iz grupe koja se sastoji od vodonika, hidroksi i halogena, dok je X izabrano iz grupe koja se sastoji od alkil, halogen, tiofenil, tioalkil i dialkilaminoalkil grupe.
Poželjnije strukture su one u kojima je A izabrano iz grupe koja se sastoji od vodonika, hidroksi i Cl, dok je X izabrano iz grupe koja se sastoji od alkil, Cl, hlorofeniltio i dialkilaminoalkil grupe.
Još poželjnije strukture odnose se na prethodno opisana jedinjenja, uz uslov da aledronat nije obuhvaćen.
Najpoželjnije je da A predstavlja hidroksi grupu, dok je X (N-metil-N-pentil)amino-etil, to jest, ibandronat.
Primeri bisfosfonata, to jest bisfosfonskih kiselina i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli koje mogu biti upotrebljene kao aktivni sastojak pronalska obuhvataju:
a) 4-amino-l-hidroksibutiliden-l,l-bisfosfonsku kiselinu (alendronat),
b) N-metil-4-amino-1 -hidroksibutiliden-1,1 -bisfosfonsku kiselinu,
c) 4-(N,N-dimetilamino)-1 -hidroksibutiliden-1,1 -bisfosfonsku kiselinu,
d) 3-amino-1-hidroksipropiliden-1,1-bisfosfonsku kiselinu (pamidronat),
e) 3-(N-metil-N-pentil) amino-1-hidroksipropan-1,1-bisfosfonsku kiselinu (ibandronsku kiselinu), f) [3 -(N-metil-N-pentil) amino-1 -hidroksipropan-1,1 -bisfosfonsku kiselinu, mononatrijumsku so, monohidrat] (ibandronat), g) l-Mdroksi-3-(N-metil-N-pentilamino)propiliden-1,1-bisfosfonsku kiselinu, h) l-hidroksi-2-[3-pMdinil]etiliden-l, 1-bisfosfonsku kiselinu (rizedronat), i) 4-(hidroksimetilen-1,1-bisfosfonsku kiselinu)piperidin,
j) cikloheptilaminometilen-1,1 -bisfosfonsku kiselinu (kimadronat),
k) 1,1 -dihlorometilen-1,1 -disfosfonsku kiselinu i dinatrijumovu so
(klodronat),
1) l-Mo^oksi-3-(l-pkoUdinil)-propiliden-l,l-bisfosfonsku kiselinu (EB-1053),
m) l-hidroksietan-l,l-difosfonsku kiselinu (etidronska kiselina),
n) 6-aniino-1 -hidroksiheksiliden-1,1 -bisfosfonsku kiselinu (neridronat), o) 3-(ctimetilamino)- 1-hidroksipropiliden-1,1-bisfosfonsku kiselinu
(olpadronat),
p) [2-(2-pMdinil)etiliden]-1,1-bisfosfonsku kiselinu (piridronat),
q) (4-hlorofenil)tiometan-1,1 -difosfonsku kiselinu (tiludronat),
r) l-hidroksi-2-(lH-imidazol-l-il)-l, 1-bisfosfonsku kiselinu (zolendronat), s) [(ciUoheptilamino)-metilen]-bisfosfonsku kiselinu (ikadronat), i/ili t) [l-hidroksi-2-imidazo-(l,2-a)pMdin-3-iletiliden]-bisfosfonsku kiselinu
kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
U poželjnom obliku izvođenja pronalaska, bisfosfonati mogu biti izabrani iz grupe koja se sastoji od jedinjenja b) do t) i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
Poželjni su bisfosfonati izabrani iz grupe koja se sastoji od kimadronata, klodronata, tiludronata, etidronata, ibandronata, rizedronata, piridronata, pamidronata, zolendronata i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
U još poželjnijem obliku izvođenja predmetnog pronalaska, bisfosfonat je 3-(N-metil-N-pentil) amino-l-hidroksipropan-l,l-bisfosfonska kiselina (ibandronska kiselina) ili njena farmaceutski prihvatljiva so, ili, još poželjnije, 3-(N-metil-N-pentil) amino-1-hidroksipropan-l,l-bisfosfonska kiselina, mononatrijumska so, monohidrat.
Farmaceutski helirajući agens ili helator ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u skladu sa pronalaskom predstavlja jedinjenje, koje preko svoje dve ili više funkcionalnih grupa, formira stabilne prstenaste komplekse sa metalnim katjonima, na primer, poželjna je neka polisirćetna kiselina ili njena stabilna farmaceutski prihvatljiva so, kao što je EDTA ili DTP A. Helirajući agensi su kompleksi koji su, za razliku od jednostavnih liganada, kao što je ferocijanid (Fe(CN)ć<4>"), koji formiraju kompleksne soli uspostavljanjem jedne veze preko samo jednog para elektrona, sposobni da formiraju više od jedne veze. Etilen diamin, na primer, je bidentat (dve veze), tripiridil je tridentat (tri), dok je etilen diamin tetrasirćetna kiselina (EDTA) heksadentat (šest), što je čini naročito efikasnim farmaceutskim helirajućim agensom. Jedna od posledica heliranja je formiranje ciklične strukture koja poseduje visoku termodinamičku i termalnu stabilnost, analognu aromatičnim prstenovima. Takođe, helatni kompleks je često stabilniji od Uganda, s obzirom da se moraju raskinuti dve veze, pa čak i ako se jedna od njih raskine, reformacija se dešava pre nego se raskine druga veza. Ovo je poznato kao helatni efekat.
Poželjno je daje helirajući agens helator dvovalentnih katjona, i još poželjnije je daje helator izabran iz grupe koja se sastoji od etilendiamintetrasirćetne kiseline (EDTA), dietilentriaminpentasirćetne kiseline (DTPA), etilen glikol-bis(P-aminoetil etar)-tetrasirćetne kiseline (EGTA), N (hidroksietil) etilendiamintrisirćetne kiseline (HEDTA), nitrilotrisirćetne kiseline (NTA), trietanolamina, 8-hidroksikvinolina, limunske kiseline, tartarne kiseline, fosforne kiseline, glukonske kiseline, saharne kiseline, tiodipropionske kiseline, acetondikarbonske kiseline, lecitina, di(hidroksietil)glicina, fenilalanina, triptofana, glicerina, sorbitola, i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
Poželjnije je da je helirajući agens izabran iz grupe koja se sastoji od EDTA, DTP A, limunske kiseline, tartarne kiseline, fosforne kiseline, glukonske kiseline ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, a još poželjnije je daje farmaceutski helirajući agens EDTA i DTPA ili neka njihova farmaceutski prihvatljiva so.
U poželjnom obliku izvođenja predmetnog pronalaska molarni odnos između bisfosfonata i farmaceutski prihvatljivog helirajućeg agens je od oko 1: 0.01 do oko 1:500, poželjnije od oko 1:0.1 do oko 1:50, a još poželjnije je oko 1:10.
Na primer, formulacija koja sadrži 1 mg ibandronata / ml fiziološkog rastvora podešenog na pH 7.4 EDTA se dodaje rastvoru ibandronata u koncentracionom opsegu od 0.1 do 10 mg/ml. Ovo odgovara molarnom odnosu ibandronata prema EDTA od oko 1:0.1 do 1:10. Pokazano je da je pozitivni efekat EDTA dozno zavisan. Kod molarnog odnosa od 1:0.1 postoji mali poboljšavajući efekat, a kod najvišeg odnosa 1:10 lokalne negativne reakcije još uvek nisu potpuno eliminisane. Stoga, znatno veći i manji molarni odnosi mogu takođe biti od koristi za poboljšanje lokalne tolerancije parenteralno primenjene formulacije bisfosfonata. Može se takođe demonstrirati efekat EDTA na alendronatom izaazvanu lokalnu reakciju, kao i efikasnost DTPA kao helirajućeg agensa.
Prethodno opisane kompozicije mogu sadržati jedan ili više dodatnih farmaceutski prihvatljivih helirajućih agenasa.
Nosači mogu biti odabrani diluenti, rastvarači i/ili prezervativi, na primer, voda, alkohol, polioli, glicerin i biljna ulja. Kompozicije u skladu sa pronalaskom mogu sadržati jedan ili više ovih farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.
U poželjnom obliku izvođenja predmetnog pronalaska, prethodno definisana kompozicija može sadržati neki bisfosfonat ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, farmaceutski prihvatljivi helirajući agens, tonični agens (agens za podešavanje toničnosti, kao što će biti opisano), agens za podešavanje pH (to jest, kiselinu, bazu, pufer kao što je opisano) i rastvarač. Ove kompozicije opciono mogu sadržati neki lokalni anestetik.
U još poželjnijem obliku izvođenja predmentog pronalaska, pH rastvora prethodno opisanih smeša je u opsegu 2-10, poželjno 4-9, još poželjnije 6-8, a najpoželjnije 7-8, na primer oko 7.4.
U još poželjnijem obliku izvođenja predmetnog pronalaska, prethodno opisana kompozicija je parenteralna kompozicija koja sadrži a) 0.1 -10 mg 3-(N-metil-N-pentil) amino-l-hidroksipropan-l,l-bisfosfonske kiseline, mononatrijumsku so, monohidrat i
b) 0.5-50 mg EDTA, Na2, 2H20.
Na primer, prethodna kompozicija može sadržati
a) 0.1 -10 mg 3-(N-metil-N-pentil) amino-1 -hidroksipropan-l,l-bisfosfonske kiseline, mononatrijumsku so, monohidrat; b) 0.5-50 mg EDTA, Na2, 2H20; c) oko 9.0 mg natrijum hlorida;
d) natrijum hidroksid, q.s. do oko pH 7.4; i
e) voda za injekciju q.s. do 0.5 ili 1.0 ml.
Detaljnije, parenteralna kompozicija može sadržati oko 1.125 mg ibandronat
natrijumske soli, oko 10 mg EDTA, Na2, 2H20, oko 9.0 mg natrijum hlorida, natrijum hidroksida q.s. do pH 7.4 i vodu za injekcije do q.s. do 1.0 ml.
Poželjno parenteralna kompozicija može sadržati oko 1.125 mg ibandronat natrijumske soli, oko 10 mg EDTA, Na2, 2H20, oko 5.78 mg lidokain hlorovodonika, oko 9.0 mg natrijum hlorida, natrijum hidroksida q.s. do pH 7.4 i vode za injekciju q.s. do 1.0 ml.
Dalje, pronalazak sadrži postupak za dobijanje kompozicije kao što je prethodno opisana, koji obuhvata mešanje najmanje jednog bisfosfonata sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim helirajućim agensom i farmaceutski prihvatljivim nosačem.
Pronalazk takođe obuhvata postupak dobijanja prethodno opisane kompozicije, mešanjem najmanje jednog bisfosfonata sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim helirajućim agensom i loklanim anestetikom.
Kompozicije iz predmetnog pronalaska mogu se primeniti u terapiji i prevenciji oboljenja koja uključuju resorpciju kostiju, naročito osteoporoze, Paget-ove bolesti, hiperkalcemije maligniteta i metaboličke bolesti kostiju. Pronalazak dalje obuhvata postupak tretiranja ili prevencije bolesti koje obuhvataju resoprciju kostiju, naročito osteoporoze, Paget-ove bolesti, hiperkalcemije maligniteta i metaboličkeu bolesti kostiju, koji se sastoji od primene na pacijentima prethodno opisane kompozicije.
Pronalazak dalje obuhvata uređaje za lokalno i sistemsko odloženo oslobađanje prethodno opisane kompozicije.
Detaljnije, prethodno opisana kompozicija može sadržati dodatne nosače izabrane od rastvarača i ko-rastvarača (voda za injekcije, etanol, glicerol, propilen glikol, polietilen glikol, različita ulja), solubilizatora, ovlaživača, suspendora, emulzifikatora ili učvršćivača (karboksimetilceluloza, Cremophore EL, dezoksiholat natrijum, želatin, lecitin, polisorbat 20 i 80, poloksamer), antioksidanata i redukujućih agenasa (askorbinska kiselina, natrijum bisulfit, natrijum metabisulfrt), antimikrobnih prezervativa (benzil alkohol, paraben propil i metil), pufera i agensa za podešavanje pH (acetati, citrati, laktati, hlorovodonična kiselina, natrijum hidroksid), agensa za povećanje volumena, protektivnih agensa i agensa za podešavanje toničnosti (natrijum hlorid, glukoza, manitol) ili lokalnog anestetika (lidokain, benzokain, buvikain, prokain, tetrakain).
U poželjnom obliku izvođenja predmetnog pronalaska, kompozicija je parenteralna kompozicija koja sadrži bisfosfonat i farmaceutski prihvatljivi helirajući agens ili agense, kao što je prethodno opisano.
Parenteralni put primene kompozicije koja je prethodno opisana, načelno obuhvata potkožnu, intramuskulamu, intravensku, transdermalnu, intradermalnu, intranazalnu, intraarterijalnu i intraperitonelanu injekciju ili infuziju. Poželjno, parenteralni put obuhvata potkožnu, intramsukularnu i intravensku injekciju ili infuziju i još poželjnije potkožnu injekciju ili infuziju.
Dalje, pronalazak se odnosi na primenu prethodno opisanih kompozicija za dobijanje medikamenata koji se mogu primeniti u terapiji ili prevenciji oboljenja koja uključuju resorpciju kostiju, naročito osteoporoze, Paget-ove bolesti, hiperkalcemije maligniteta i metaboličkog oboljenja kostiju. Pronalazak se takođe odnosi na primenu prethodno opisane kompozicije za dobijanje medikamenata koji se mogu primeniti u prevenciji oštećenja tkiva nakon parenteralne primene bisfosfonata, poželjno primenom nekog vodenog rastvora.
Takođe, pronalazak se odnosi na uređaj za lokalno i sistemsko odloženo oslobađanje koji sadrži prethodno opisanu kompoziciju. Na primer, ovakav uređaj može se sastojati od ugrađene osmotske pumpe ili spoljašnje infuzione pumpe, povezane sa dovodnom cevi i/ili potkožno ubačenom kanilom.
Dalje, pronalazak se takođe odnosi na uređaj za omogućavanje, olakšavanje ili podržavanje primene prethodno opisane kompozicije. Na primer, uređaj se može koristiti za postizanje lokalnog ili sistemskog odloženog oslobađanja, a sastoji se od pokretne infuzione pumpe povezane sa dovodnom cevi i/ili potkožno ubačenom kanilom (na primer, priručni injekcioni uređaj, US patent No. 4,886,499), ili za umanjenje bola uzrokovanog injekcijom, na primer injektori bez igle (na primer, MicroPor™, Medi-jector™).
Pronalazak se dalje odnosi na formulacije za injektovanje, koje odloženo oslobađaju prethodno opisanu kompoziciju i koje mogu smanjiti bol uzrokovan injekcijom. Formulacije za odloženo oslobađanje mogu, na primer, sadržati depo jedinjenja, kao što su različita farmaceutski prihvatljiva ulja, agensi za zgušnjavanje (karboksimetil celuloza, poloksamer, želatin), biološki razgradljive mikropartikule koje formiraju polimere (laktid/glikolid polimeri, polianhidridi, kitozan) ili farmaceutski prihvatljive polielektrolite (albumin, protamin).
Pronalazak će biti detaljno ilustrovan narednim primerima i crtežima.
PRIMERI
Primer1:Test lokalne tolerancije I
Grupe od po tri pacova tretirane su test formulacijom koja sadrži 1 mg ibandronata/ml fiziološkog rastvora pH 7.4. Jedna grupa pacova primila je test formulaciju bez dodatnih aditiva, druga grupa je primila test rastvor sa 1 mg EDTA/ml kao aditivom. Leđa pacova su obrijana jedan dan pre tretmana. Zapremina od 0.5 ml svake injekcije ubrizgana je potkožno na tri različita mesta desnog dela obrijanog regiona leđa. Leva strana leđa tretirana je odgovarajućom formulacijom bez dodatog ibandronata (placebo). Lokalne reakcije su procenjene ocenjivanjem stepena otečenosti: 0 = bez reakcije, 0.5 = jedva primetan otok, 1= lagani otok, 2 = umereni otok, 3 = uočljiv otok, 4 = snažan otok. Životinje su posmatrane tokom 9 dana, a zatim su podrvgnute nekropsiji. Prilikom analize meren je dijametar potkožne lezije, naročito one koja je pocrvenela i otekla. Rezultati su prikazani na crtežima 1 i 2.
Primer 2: Test lokalne tolerancije II
Primenjen je isti dizajn ispitivanja kao u primeru 1, u cilju ispitivanja doznog efekta EDTA. EDTA je dodata u koncentracija od 0.1, 1.0 i 10 mg/ml. Rezultati su prikazani na crtežima 3 i 4.
Primer 3: Test lokalne tolerancije III
Primenjen je isti dizajn ispitivanja kao u primeru 1, kako bi se ispitao uticaj DTPA na lokalne reakcije izazvane s.c. injekcijom ibandronata. DTPA je dodata u koncentraciji od 10 mg/ml. Rezultati su predstavljeni na crtežima 5 i 6.
Primer 4: Test lokalne tolerancije IV
Primenjen je isti dizajn ispitivanja kao u primeru 1 kako bi se ispitao uticaj EDTA na lokalnu reakciju izazvanu s.c. injekcijom alendronata. Test formulacije su sadržavale 3 mg alendronata / ml fiziološkog rastvora puferisanog na pH 7.4. EDTA je dodata u koncentraciji od 10 mg/ml. Rezultati su predstavljeni na crtežima 7 i 8.
Kao zaključak, jasno je dokazano da prisustvo helirajućeg agensa, kao što je EDTA ili DTPA, u injkecionoj formulaciji bisfosfonata kao što su alendronat ili ibandronat, smanjuje intenzitet i trajanje lokalnog otoka na mestu injektovanja, kao i težinu potkožnog nalaza na nekropsiji nakon 9 dana.
Pržmer 5: Parenteralna kompozicija I
Primer 6: Parenteralna kompozicija II
Primer 7: Parenteralna kompozicija Hl Primer 8: Parenteralna kompozicija IV
Crteži:
Crtež 1: Srednja procena otoka nakon s.c. injekcije rastvora ibandronata, pH 7.4, sa ili bez0.1%EDTA(n = 9);
Crtež 2: Srednja vrednost dijametra potkožnog nalaza, 9 dana nakon s.c. injekcije rastvora ibandronata, pH 7.4, sa ili bez prisustva 0.1 % EDTA (n = 9);
Crtež 3: Srednja procena otoka nakon s.c. injekcije rastvora ibandronata, pH 7.4, sa ili bez prisustva EDTA (n = 9). Podaci sa 0.1% EDTA su kombinovani sa rezultatima prvog testa (n = 18);
Crtež 4: Srednji dijametar potkožnog nalaza 9 dana nakon s.c. injekcije rastvora ibandronata, pH 7.4, sa ili bez EDTA (n = 9). Podaci sa 0.1 % EDTA su kombinovani sa rezultatima prvog testa (n = 18).
Crtež 5: Srednja procena otoka nakon s.c. injekcije rastvora ibandronata, pH 7.4, sa ili bez l%DTPA(n= 12).
Crtež 6: Srednji dijametar potkožnog nalaza 9 dana nakon s.c. injekcije rastvora ibandronata, pH 7.4, sa ili bez DTPA (n = 12).
Crtež 7: Srednja procena otoka nakon s.c. injekcije rastvora alendronata, pH 7.4, sa ili bez 1% EDTA (n = 9).
Crtež 8: Srednji dijametar potkožnog nalaza 9 dana nakon s.c. injekcije rastvora alendronata, pH 7.4, sa ili bez EDTA (n = 9).

Claims (23)

1. Parenteralna kompozicija koja sadrži: (1) bisfosfonat, izabran iz grupe koju čine a) N-metil-4-amino-1 -hidroksibutiliden-1,1 -bisfosfonska kiselina, b) 4-(N,N-dimetilamino)-1 -hidroksibutiliden-1,1 -bisfosfonska kiselina, c) 3-amino-1-hidroksipropiliden-1,1-bisfosfonska kiselina (pamidronat), d) 3-(N-metil-N-pentil) amino-1-hidroksipropan-1,1-bisfosfonska kiselina (ibandronska kiselina), e) [3-(N-metil-N-pentil) amino-l-hidroksipropan-l,l-bisfosfonska kiselina, mononatrijumska so, monohidrat] (ibandronat), f) 1 -hidroksi-3-(N-metil-N-pentilamino)propiliden-1,1 -bisfosfonska kiselina, g) l-hidroksi-2-[3-piridinil]etiliden-l,l-bisfosfonska kiselina (rizedronat), h) 4-(hidroksimetilen-l,l-bisfosfonska kiselina)piperidin, i) cikloheptilaminometilen-1,1-bisfosfonska kiselina (kimadronat), j) l,l-dihlorometilen-l,l-difosfonska kiselina i dinatrijumska so (klodronat), k) l-hidroksi-3-(l-pirolidinil)-propiliden-l,l-bisfosfonska kiselina (EB-1053), 1) l-hidroksietan-l,l-difosfonska kiselina (etidronska kiselina) m) 6-amino-l-hidroksoheksiliden-1,1-bisfosfonska kiselina (neridronat), n) 3-(dimetilamino)-1 -hidroksipropiliden-1,1 -bisfosfonska kiselina (olpadronat), o) [2-(2-piridinil)etiliden]-l,l-bisfosfonska kiselina (piridronat), p) (4-hlorofenil)tiometan-l,l-difosfonska kiselina (tiludronat) i/ili q) l-hidroksi-2-(lH-imidazol-l-il)etiliden-l, 1-bisfosfonska kiselina (zolendronat), r) [(cikloheptilamino)-metilen]-bisfosfonska kiselina (ikadronat), i/ili s) [l-hidroksi-2-imidazo-(l,2-a) piridin-3-iletiliden]-bisfosfonska kiselina, i njihove farmaceutski prihvatljive soli; (2) farmaceutski prihvatljivi helirajući agens odabran is grupe koju čine EDTA i DTPA i njihove farmaceutski prihvatljive soli; i (3) farmaceutski prihvatljivi nosač.
2. Kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time što je bisfosfonat izabran iz grupe koja se sastoji od kimadronata, klodronata, tiludronata, etidronata, ibandronata, rizedronata, piridronata, pamidronata, zolendronata i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
3. Kompozicija prema zahtevu 1 ili 2, naznačena time što je bisfosfonat 3-(N-metil-N-pentil) amino-l-hidroksipropan-l,l-bisfosfonska kiselina (ibandronska kiselina) ili njena farmaceutski prihvatljiva so.
4. Kompozicija prema bilo kojem od zahteva 1-3, naznačena time što je bisfosfonat 3-(N-metil-N-pentil) amino-1 -hidroksipropan-1,1 -bisfosfonska kiselina, mononatrijumska so, monohidrat.
5. Kompozicija prema bilo kojem od zahteva 1-4, naznačena time što je molarni odnos između bisfosfonata i farmaceutski prihvatljivog helirajućeg agensa od oko 1 : 0.01 do oko 1: 500.
6. Kompozicija prema bilo kojem od zahteva 1-5, naznačena time što je molarni odnos između bisfosfonata i farmaceutski prihvatljivog helirajućeg agensa od oko 1 .0.1 do oko 1: 50.
7. Kompozicija prema bilo kojem od zahteva 1-6, naznačena time stoje molarni odnos između bisfosfonata i farmaceutski prihvatljivog helirajućeg agensa od oko 1:10.
8. Kompozicija prema bilo kojem od zahteva 1-7, naznačena time što sadrži jedan ili više dodatnih farmaceutski prihvatljivih helirajućih agenasa.
9. Kompozicija prema zahtevu 8, naznačena time što su nosači izabrani između diluenata, rastvarača i/ili prezervativa.
10. Kompozicija prema zahtevima 1-9 koja sadrži bisfosfonat ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, farmaceutski prihvatljiv helirajući agens, agens za održavanje toničnosti, agens za podešavanje pH i rastvarač.
11. Kompozicija prema bilo kojem od zahteva 1-10, koja dodatno sadrži lokalni anestetik.
12. Kompozicija prema bilo kojem od zahteva 1-11, naznačena time što je pH u opsegu od 2-10.
13. Kompozicija prema bilo kojem od zahteva 1-12, naznačena time što je pH u opsegu od 4 -9.
14. Kompozicija prema bilo kojem od zahteva 1-13, naznačena time što je pH u opsegu od 6-8.
15. Kompozicija prema bilo kojem od zahteva 1-14, naznačena time što je pH u opsegu 7-8.
16. Kompozicija prema bilo kojem od zahteva 1-15, naznačena time što je pH oko 7.4.
17. Kompozicija prema bilo kojem od zahteva 1-16, naznačena time što je parenteralna kompozicija koja sadrži a) 0.1 - 10 mg 3-(N-metil-N-pentil) amino-l-hidroksipropan-l,l-bisfosfonske kiseline, mononatrijumsku so, monohidrat, i b) 0.5 - 50 mg EDTA, Na2, 2H20.
18. Kompozicija prema bilo kojem od zahteva 1-17, koja sadrži đ) natrijum hidroksid q.s. do oko pH 7.4, i e) vodu za injekciju q.s. do 0.5 ili 1.0 ml.
19. Kompozicija prema bilo kojem od zahteva 1-18, koja sadrži oko 1.125 mg ibandronat natrijumske soli, oko 10 mg EDTA, Na2, 2H20, oko 9.0 mg natrijum hlorida, natrijum hidroksid q.s. do pH 7.4, i vodu za injekciju q.s. do 1.0 ml.
20. Kompozicija prema bilo kojem od zahteva 1-19, koja sadrži oko 1.125 mg ibandronat natrijumske soli, oko 10 mg EDTA, Na2, 2H20, oko 5.78 mg lidokain hlorovodonika, oko 9.0 mg natrijum hlorida, natrijum hidroksid q.s. do pH 7.4, i vodu za injekciju q.s. do 1.0 ml.
21. Postupak za dobijanje kompozicije prema bilo kojem od zahteva 1-20, koji obuhvata mešanje najmanje jednog bisfosfonata sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim helirajućim agensom.
22. Postupak za dobijanje kompozicije prema zahtevu 21, koji obuhvata mešanje najmanje jednog bisfosfonata sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim helirajućim agensom i lokalnim anestetikom.
23. Uređaj za lokalno i sistemsko odloženo oslobađanje koji sadrži kompoziciju prema bilo kojem od zahteva 1-20.
YUP-548/02A 2000-01-20 2001-11-16 Farmaceutska parenteralna kompozicija koja sadrži bisfosfonat RS50166B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00101044 2000-01-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU54802A YU54802A (sh) 2006-01-16
RS50166B true RS50166B (sr) 2009-05-06

Family

ID=8167661

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-548/02A RS50166B (sr) 2000-01-20 2001-11-16 Farmaceutska parenteralna kompozicija koja sadrži bisfosfonat

Country Status (29)

Country Link
US (1) US6677320B2 (sr)
EP (1) EP1251857B1 (sr)
JP (1) JP3933933B2 (sr)
KR (1) KR100518391B1 (sr)
CN (1) CN1311835C (sr)
AR (1) AR027245A1 (sr)
AT (1) ATE318137T1 (sr)
AU (1) AU779677B2 (sr)
BR (1) BR0107755A (sr)
CA (1) CA2406798C (sr)
CY (1) CY1106482T1 (sr)
CZ (1) CZ301961B6 (sr)
DE (1) DE60117362T2 (sr)
DK (1) DK1251857T3 (sr)
ES (1) ES2258070T3 (sr)
HR (1) HRP20020594B1 (sr)
HU (1) HU229054B1 (sr)
IL (2) IL150549A0 (sr)
MA (1) MA26865A1 (sr)
MX (1) MXPA02007057A (sr)
NO (1) NO329930B1 (sr)
NZ (1) NZ519881A (sr)
PL (1) PL199784B1 (sr)
PT (1) PT1251857E (sr)
RS (1) RS50166B (sr)
RU (1) RU2238736C2 (sr)
SI (1) SI1251857T1 (sr)
WO (1) WO2001052859A1 (sr)
ZA (1) ZA200205241B (sr)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1202828C (zh) * 1999-05-21 2005-05-25 诺瓦提斯公司 二膦酸在制备抑制或逆转血管发生的药物中的用途
CA2347330C (en) * 2001-05-10 2002-03-12 Pharmaceutical Partners Of Canada Inc. Liquid injectable formulation of disodium pamidronate
ITTO20020406A1 (it) * 2002-05-13 2003-11-13 Chiesi Farma Spa Formulazioni di bisfosfonati ad uso iniettabile.
ES2311142T3 (es) * 2003-01-17 2009-02-01 Teva Pharmaceutical Industries Limited Procedimiento para reducir el contenido de hierro del risedronato sodico.
US20050181043A1 (en) * 2004-02-12 2005-08-18 Indranil Nandi Alendronate salt tablet compositions
US20050260272A1 (en) * 2004-05-05 2005-11-24 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method of forming microparticles that include a bisphosphonate and a polymer
US7645460B2 (en) * 2004-05-24 2010-01-12 The Procter & Gamble Company Dosage forms of risedronate
US20080287400A1 (en) * 2004-05-24 2008-11-20 Richard John Dansereau Low Dosage Forms Of Risedronate Or Its Salts
US20080286359A1 (en) * 2004-05-24 2008-11-20 Richard John Dansereau Low Dosage Forms Of Risedronate Or Its Salts
US7645459B2 (en) * 2004-05-24 2010-01-12 The Procter & Gamble Company Dosage forms of bisphosphonates
AU2005275193A1 (en) * 2004-07-15 2006-02-23 Nanobac Life Sciences Methods and compositions for the administration of calcium chelators, bisphosphonates and/or citrate compounds and their pharmaceutical uses
US20060069068A1 (en) * 2004-07-15 2006-03-30 Nanobac Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of diseases characterized by pathological calcification
US7728038B2 (en) * 2004-08-04 2010-06-01 University Of Utah Research Foundation Methods for chelation therapy
ATE495747T1 (de) * 2004-08-23 2011-02-15 Teva Pharma Kristalline form des ibandronat-natriums und herstellungsverfahren dafür
KR20070067189A (ko) * 2004-12-02 2007-06-27 비너스 레머디스 리미티드 주사제에 유용한 베타-락타마제 억제제를 이용한베타-락타마제-매개 항생제 내성에 대처하기 위한 조성물
US20060134190A1 (en) * 2004-12-16 2006-06-22 Banner Pharmacaps Inc. Formulations of bisphosphonate drugs with improved bioavailability
WO2006081963A1 (en) * 2005-02-01 2006-08-10 F.Hoffmann-La Roche Ag Ibandronate polymorph a
EP2610261A1 (en) * 2005-02-01 2013-07-03 F. Hoffmann-La Roche AG Ibandronate polymorph B
US8071574B2 (en) * 2005-02-22 2011-12-06 John Dennis Bobyn Implant improving local bone formation
EA200701997A1 (ru) * 2005-03-17 2008-02-28 Элан Фарма Интернэшнл Лтд. Композиция из наночастиц бисфосфоната
US20070088161A1 (en) * 2005-10-19 2007-04-19 Stockel Richard F Novel chelated bisphosphonates for use as pharmaceutical agents
WO2007074475A2 (en) * 2005-12-27 2007-07-05 Natco Pharma Limited Novel polymorphic forms of ibandronate
US20070264130A1 (en) * 2006-01-27 2007-11-15 Phluid, Inc. Infusion Pumps and Methods for Use
US20070191315A1 (en) * 2006-02-16 2007-08-16 Bengt Bergstrom Method for administering ibandronate
US8974801B2 (en) * 2006-12-21 2015-03-10 Amphastar Pharmaceuticals Inc. Long term sustained release pharmaceutical composition containing aqueous suspension of bisphosphonate
US20090023683A1 (en) * 2007-07-16 2009-01-22 Chandrasekhar Kocherlakota Complexes comprising zoledronic acid and cyclodextrins
CN101835496B (zh) 2007-10-23 2015-11-25 尼克塔治疗公司 靶向羟基磷灰石的多臂聚合物以及由其制造的偶联物
US8986253B2 (en) * 2008-01-25 2015-03-24 Tandem Diabetes Care, Inc. Two chamber pumps and related methods
CN101530415A (zh) * 2008-03-10 2009-09-16 北京德众万全医药科技有限公司 一种含有双膦酸盐的药物组合物及其制备方法
WO2009143188A2 (en) * 2008-05-19 2009-11-26 Diperna Paul M Disposable pump reservoir and related methods
US20100056483A1 (en) * 2008-09-02 2010-03-04 Ohio University Methods and compositions for the treatment and prevention of bone loss
US8408421B2 (en) 2008-09-16 2013-04-02 Tandem Diabetes Care, Inc. Flow regulating stopcocks and related methods
CA2737461A1 (en) * 2008-09-19 2010-03-25 Tandem Diabetes Care, Inc. Solute concentration measurement device and related methods
EP2180003A1 (en) * 2008-10-21 2010-04-28 Zentiva, k.s. Preparation of ibandronate trisodium
US8926561B2 (en) 2009-07-30 2015-01-06 Tandem Diabetes Care, Inc. Infusion pump system with disposable cartridge having pressure venting and pressure feedback
WO2011014766A2 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Thar Pharmaceuticals, Inc. Crystallization method and bioavailability
US20160016982A1 (en) 2009-07-31 2016-01-21 Thar Pharmaceuticals, Inc. Crystallization method and bioavailability
US9169279B2 (en) 2009-07-31 2015-10-27 Thar Pharmaceuticals, Inc. Crystallization method and bioavailability
PL2531200T3 (pl) * 2010-02-06 2017-10-31 Gruenenthal Gmbh Sposób krystalizacji i biodostępność
WO2012054807A2 (en) 2010-10-22 2012-04-26 President And Fellows Of Harvard College Vaccines comprising bisphosphonate and methods of use thereof
US9340565B2 (en) 2010-11-24 2016-05-17 Thar Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms
GB201200868D0 (en) * 2012-01-19 2012-02-29 Depuy Int Ltd Bone filler composition
US9180242B2 (en) 2012-05-17 2015-11-10 Tandem Diabetes Care, Inc. Methods and devices for multiple fluid transfer
CN103070824B (zh) * 2013-01-24 2014-07-16 天津红日药业股份有限公司 一种含有伊班膦酸钠的注射液
US9173998B2 (en) 2013-03-14 2015-11-03 Tandem Diabetes Care, Inc. System and method for detecting occlusions in an infusion pump
CN103385882B (zh) * 2013-07-03 2016-02-24 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种伊班膦酸钠注射用组合物
CN105232451B (zh) * 2015-09-27 2019-02-05 青岛斯蒂朗机电设备有限公司 一种含有唑来膦酸的注射用组合物
CN105267145B (zh) * 2015-11-01 2019-06-21 袁旭东 双膦酸盐的自乳化配方和相关剂型
RU2657833C2 (ru) 2015-12-01 2018-06-15 Общество С Ограниченной Ответственностью "Остерос Биомедика" Стабилизированная лекарственная форма конъюгата этидроната с цитарабином и её применение
EA033181B1 (ru) * 2015-12-09 2019-09-30 Общество С Ограниченной Ответственностью "Остерос Биомедика" Стабилизированная лекарственная форма конъюгата этидроната с цитарабином и ее применение
US10195218B2 (en) 2016-05-31 2019-02-05 Grunenthal Gmbh Crystallization method and bioavailability
EA030671B1 (ru) 2016-07-20 2018-09-28 Общество С Ограниченной Ответственностью "Остерос Биомедика" Препарат для лечения костных поражений, вызванных злокачественными новообразованиями
MX2021000016A (es) * 2018-07-03 2021-03-09 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones de factor de crecimiento de fibroblastos (fgf-21).

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2405254C2 (de) 1974-02-04 1982-05-27 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verwendung von 3-Amino-1-Hydroxypropan-1, 1-diphosphonsäure oder ihrer wasserlöslichen Salze bei der Beeinflußung von Calciumstoffwechselstörungen im menschlichen oder tierischen Körper
DE2534391C2 (de) 1975-08-01 1983-01-13 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf 1-Hydroxy-3-aminoalkan-1,1-diphosphonsäuren
DE2745083C2 (de) 1977-10-07 1985-05-02 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Hydroxydiphosphonsäuren und Verfahren zu deren Herstellung
US4252742A (en) 1979-07-13 1981-02-24 Ciba-Geigy Corporation Chemical process for the preparation of 2,6-dialkylcyclohexylamines from 2,6-dialkylphenols
DE2943498C2 (de) 1979-10-27 1983-01-27 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonsäure
DE3016289A1 (de) 1980-04-28 1981-10-29 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verfahren zur herstellung von omega -amino-1-hydroxyalkyliden-1,1-bis-phosphonsaeuren
IT1201087B (it) 1982-04-15 1989-01-27 Gentili Ist Spa Bifosfonati farmacologicamente attivi,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche
FR2531088B1 (fr) 1982-07-29 1987-08-28 Sanofi Sa Produits anti-inflammatoires derives de l'acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation
DE3428524A1 (de) 1984-08-02 1986-02-13 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3434667A1 (de) 1984-09-21 1986-04-03 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf 4-dimethylamino-1-hydroxybutan-1,1-diphosphonsaeure, deren wasserloesliche salze, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung
DE3512536A1 (de) 1985-04-06 1986-10-16 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue diphosphonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
IT1187828B (it) * 1985-05-24 1987-12-23 Gentili Ist Spa Composizione farmaceutica a base di difosfonati per il trattamento dell aretrosi
US4761406A (en) 1985-06-06 1988-08-02 The Procter & Gamble Company Regimen for treating osteoporosis
DE3540150A1 (de) 1985-11-13 1987-05-14 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3623397A1 (de) 1986-07-11 1988-01-14 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3626058A1 (de) 1986-08-01 1988-02-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3640938A1 (de) 1986-11-29 1988-06-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel
CA1283827C (en) 1986-12-18 1991-05-07 Giorgio Cirelli Appliance for injection of liquid formulations
CA1339805C (en) 1988-01-20 1998-04-07 Yasuo Isomura (cycloalkylamino)methylenebis(phosphonic acid) and medicines containing the same as an active
DE3822650A1 (de) 1988-07-05 1990-02-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4958839A (en) 1988-07-12 1990-09-25 Guzik Technical Enterprises, Inc. Disc clamp employing resilient cone for spreading balls
US4922077A (en) 1989-01-31 1990-05-01 Raytheon Company Method of laser marking metal packages
FI83421C (fi) * 1989-06-21 1991-07-10 Huhtamaeki Oy Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat.
CA2035179C (en) 1990-01-31 2001-08-14 Gerald S. Brenner Pharmaceutical compositions containing insoluble salts of bisphosphonic acids
US5019651A (en) 1990-06-20 1991-05-28 Merck & Co., Inc. Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid (ABP) or salts thereof
DE4244423A1 (de) 1992-12-29 1994-06-30 Boehringer Mannheim Gmbh Wasserlösliche Calciumsalze der 1-Hydroxy-3-(methylpentylamino)propan-1,1-bisphosphonsäure, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE4244422A1 (de) 1992-12-29 1994-06-30 Boehringer Mannheim Gmbh Schwerlösliche Zink- und Magnesiumsalze von 1,1-Bisphosphonsäuren, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US5462932A (en) * 1994-05-17 1995-10-31 Merck & Co., Inc. Oral liquid alendronate formulations
US5780455A (en) * 1994-08-24 1998-07-14 Merck & Co., Inc. Intravenous alendronate formulations
JP3672342B2 (ja) * 1994-09-26 2005-07-20 アステラス製薬株式会社 ビスホスホン酸又はその誘導体を含有する注射液とその安定化方法、及び注射液アンプル
US5616571A (en) * 1995-06-06 1997-04-01 Merck & Co., Inc. Bisphosphonates prevent bone loss associated with immunosuppressive therapy
US5730715A (en) * 1996-06-14 1998-03-24 Becton Dickinson And Company Method for the iontophoretic administration of bisphosphonates
US6720001B2 (en) 1999-10-18 2004-04-13 Lipocine, Inc. Emulsion compositions for polyfunctional active ingredients

Also Published As

Publication number Publication date
EP1251857B1 (en) 2006-02-22
ES2258070T3 (es) 2006-08-16
MA26865A1 (fr) 2004-12-20
WO2001052859A1 (en) 2001-07-26
KR20020073509A (ko) 2002-09-26
ZA200205241B (en) 2003-09-29
MXPA02007057A (es) 2002-12-13
DE60117362T2 (de) 2006-10-05
NO329930B1 (no) 2011-01-24
AU779677B2 (en) 2005-02-03
CA2406798C (en) 2008-04-29
BR0107755A (pt) 2002-11-12
CN1396830A (zh) 2003-02-12
NZ519881A (en) 2005-08-26
KR100518391B1 (ko) 2005-09-29
CA2406798A1 (en) 2001-07-26
NO20023469L (no) 2002-07-19
YU54802A (sh) 2006-01-16
DK1251857T3 (da) 2006-05-08
RU2238736C2 (ru) 2004-10-27
IL150549A0 (en) 2003-02-12
AU2516501A (en) 2001-07-31
HU229054B1 (en) 2013-07-29
IL150549A (en) 2007-06-03
HRP20020594B1 (en) 2011-03-31
ATE318137T1 (de) 2006-03-15
HUP0204114A3 (en) 2005-02-28
US20010011082A1 (en) 2001-08-02
JP3933933B2 (ja) 2007-06-20
EP1251857A1 (en) 2002-10-30
CY1106482T1 (el) 2012-01-25
HUP0204114A2 (hu) 2003-03-28
NO20023469D0 (no) 2002-07-19
PT1251857E (pt) 2006-06-30
SI1251857T1 (sl) 2006-06-30
CN1311835C (zh) 2007-04-25
DE60117362D1 (de) 2006-04-27
US6677320B2 (en) 2004-01-13
PL357675A1 (en) 2004-07-26
JP2003520240A (ja) 2003-07-02
CZ301961B6 (cs) 2010-08-11
AR027245A1 (es) 2003-03-19
HRP20020594A2 (en) 2004-08-31
PL199784B1 (pl) 2008-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS50166B (sr) Farmaceutska parenteralna kompozicija koja sadrži bisfosfonat
RU2002121643A (ru) Фармацевтическая парентеральная композиция, содержащая бифосфонат
EP1284754B1 (en) Gel-like pharmaceutical composition for subcutaneous administration comprising bisphosphonic acids or their salts
US20100055159A1 (en) Percutaneous preparations
WO2005044280A1 (en) Biphosphonate pharmaceutical formulations (water emulsion of lipids/phospholipids) and use thereof
CN101642427A (zh) 透皮制剂
KR20190050690A (ko) 포스포콜린 유도체를 포함하는 지방분해 조성물
WO2003094925A1 (en) Injectable bisphosphonate formulations