RS50283B - Mezoprogestini za lečenje i prevenciju benignih ginekoloških poremećaja - Google Patents

Abstract

Upotreba efikasne količine mezoprogestina odabranih od grupe koja se sastoji od J867. J912 i J956. naznačena time. što služi za pravljenje medikamenta za lečenje endometritisa, fibroida materice, disfunkcionalnog krvavljenja materice (metroragija, menoragija) i dismenoreje, pri čemu je dnavna doza mezoprogestina od 5,0 do 50 mg. Prijava sadrži još 2 patentna zahteva.

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na lečenje i prevenciju glavnih benignih hormonski zavisnih ginekoloških poremećaja, uključujući proliferativna stanja kao Što su endometritis, fibroidi materice i post operativne peritonealne priraslice, kao i menstrualni sindromi, nekontrolisana krvavljenja (metroragija, menoragija) i dismenoreja.

Stanje tehnike

Klasično, ovi poremećaji se leće srednjim ili visokim dozama progestina. Ovakvo lečenje, čija je efikasnost ponekad promenljiva, je ipak, povezano sa neželjenim sporednim efektima, uključujući metaboličke promene (povišenje koncentracije LDL-a i smanjenje koncentracije HDL-a). promene u ponašanju i nekontrolisana krvavljenja.

Skorije, kompetetivni progesteron receptor antagonist (antiprogestini), uključujući onapriston, RU 486 (mifepriston) su predloženi kao noviji pristup lečenju endometritisa i dismenoreje (EP 0 266 303 BI), fibroida materice [Yen SSC (1993) Use of antiprogestins in the management of endometriosis and Ieiomvomala. U Donaldson, M:s, Dorflinger (eds). Clinical application of Mifepristone (RU 486) and other antiprogestins, National Academv Press, Washington, DC, pp. 189 - 209; KetterI L.M., Murpliv A. A., Morales A..T. et al., (1996) Treatment of endometriosis with the antiprogesterone mifepristone (RU 486), Fertli Steril 65: 23 - 28] i poremećaja krvavljenja materice (WO 96/23503).

Potencijalna mana antiprogestina je da njihova upotreba za abortus ne može biti potpuno isključena.

Endometritis

Endometritis je hronično obol jenje okarakterisano ektopičnim rastom endometrijuma. t.j. izvan materice. Tačna ukupna učestanost događanja endometritisa nije poznata uprkos naporima da se utvrdi koliko često se događa i da se uspostave odnosi učestanosti sa specifičnim.kliničkim situacijama (6,8,9,11). Brojevi su u opsegu od 5% do 55%. Oboljenje je okarakterisano histološki benignom proliferacijom i funkcijom endometrialnog glanda i strome izvan njihove fiziološke lokacije.

Jajnik je najuobičajenije mesto za endometritis (50-60%). Druge uobičajene oblasti su: uterosakralni ligamenti, cul-de-sac, uterovezikalni peroteum, retrovaginal septum i ligamenti materice. Endometritske ozlede mogu biti nađene i na organima, uključujući sigmonoidno debelo crevo. slepo crevo, rektum, bešika. itd.

Endometritis mora da se shvati kao oboljenje različite ozbiljnosti koje se često pojavljuje vezano sa neplodnošću i sa značajnom disfunkcijom karličnog bola. Klinički simptomi endometritisa uključuju, dismenoreju. dispareniju. hronične karlične bolove, dizuriju, razne genito urinarne simptome sekundarne zbog opstrukcije uretra i/ili oboljenja bešike, bolne defekacije, rektalni pritisak, urgencija čišćenja, crevne zastoje, nenormalnosti krvavljenja, uključujući menoragiju i metroragiju, neplodnost, primarnu ili sekundarnu, ponavljajući spontani abortusi.

Glavni klinički simptomi su primarna ili stečena dismenoreja, disparenija i karlični bol posebno u periodu ovulacije.

Osnovni cilj medicinskog lečenja endometritisa je da proizvede atropiju endometritskih ozleda i indukuje aciklično hormonsko okruženje upotrebom GnRH-agonist/antagonista ili kontinualnim lečenjem progestinom. Generalno, ovakva lečenja izazivaju hipoestrogensko okruženje koje dovodi do napredovanja oboljenja.

Najčešće korišćeni progestini za medicinsko lečenje endometritisa su danazol i gestrinom. Danazol je izoksazol derivat 17-etinil testosterona sa naglašenom delimičnom androgenskom aktivnošću. Gestrinon je derivat 19-nortestosterona sa snažnim gestagenskim i androgenskim svojstvima. On ima neke prednosti u odnosu na danazol kao što su rede davanje, bolju kontraceptivnu zaštitu i manji uticaj na lipidni metabolizam. Za danazol, najkorišćeniji progestin. se veruje da deluje sprečavanjem ciklične gonadotropinske sekrecije, ali postoje sve jači dokazi da ovo jedinjenje pokazuje višestruki mehanizam reakcije, uključujući direktnu inhibiciju ektopičnog endometrijuma. Lečenje sa danazolom je povezano sa naglašenim sporednim efektima. Čak 85% žena lečenih danazolom ima sporedne efekte (67,68) kao što su: androgene i anabolične promene (akne i masna koža, produbljivanje glasa, povećanje telesne težine, povišena koncentracija LDL-a i snižena koncentracija HDL-a, drugi sporedni efekti kao edem, hipertenzija usled glukokortikoidne i mineralkortikoidne delimične aktivnosti danazola i intermenstrualno krvavljenje. Sprečavanja služenja može da se ostvari s GnRH-agonistima i GnRH-antagonistima. Različiti GnRH-agonisti se trenutno upotrebljavaju za lečenje endometritisa. Ovaj terapeutski režim indukuje duboku hipoestrogenu, acikličnu sredinu bez ispoljavanja steroidnih sporednih efekata. GiiRM-analozi su efikasni u lečenju endometritisa. Subjektivni i objektivni efekti ovakvog lečenja su uporedivi ili čak bolji od danazola (72-77). Znaci i simptomi usled gubitka estrogena (napadi vrućine, psihičke promene, glavobolje, umor, itd.) su glavni sporedni efekti. Dodatno, terapija GnRH-analozima može da indukuje osteoporozu (76,77). Mogućnost ubrzanog gubitka kostiju tokom GnRH-analozima indukovanog sprečavanja stvaranja jajnih ćelija je glavna briga kod sa druge strane efikasnog lečenja endometritisa.

U međuvremenu različiti dodatni režimi podrške su razmotreni radi zamene estrogen supresije tokom lečenja sa GnRH. pomoću selektivnog estrogen receptor modulatea (SERM) kao što je raloksifen (SAG: WO 97/27863; Eli Lilly).

Menora<g>ija

Menoragija definisana kao menstrualno krvavljenje > 80 ml po periodu, sindrom nepoznatog porekla, je jedan od najčešćih problema u ginekologiji. 60% žena sa menoragijom ima histrektomiju u periodu od 5 godina. Trenutni medicinski tretmani ostaju još uvek nedovoljni. Najčešće prepisivani lek u Evropi za akutno lečenje tokom menstruacije je noretisteron (oko 40%), posle koga sledi nesteroidni lek protiv upala (NSAID) mefenaminska kiselina ( oko 30%) i anti fibrinolitični lek traneksaminska kiselina ( 5%) (Intercontinental Madical Statistics 1994). Ovo poslednje jedinjenje izgleda daje najefikasnije kod žena sa ovulatornom menoragijom (smanjenje gubitka krvi do 45%) posle akutnog davanja tokom krvavljenja. Skoro, levonorgestrilni intrauterinski sistem (Mirena) je uveden za sprečavanje menoragije. Skorašnje studije su pokazale da i levonorgestrilni intrauterinski sistem (Mirena) i oralni noretisteron dat u dozi ođ 5 mg tri puta dnevno od dana 5 do dana 26 ciklusa tokom tri ciklusa ostvaruju efikasno lečenje menoragije u smislu redukcije u normalne granice. Ipak, oba režima lečenja su povezana sa visokim nivoom intermenstrualnog krvavljenja (50% žena ledenih Mirenom i 36% koje su primale noretisteron)(Irvine et al., 1998).

Dismenoreja

Dismenoreja je izazvana bolnim kontrakcijama materice. Žene sa dismenorejom imaju više pritiske tokom kontrakcije i između njih u poređenju sa. normalnim kontrolama. Tačan mehanizam bola kod dismenoreje je još uvek nejasan. Dismenoreja je najverovatnije izazvana pojačanim kontrakcijama materice i osnovnim tonusom kao i vazokonstrikcijom spiralnih arterija tokom menstruacije (Pickels et al., 1965; Csapo et al., 1977). Prevencija i kontrakcija materice i vazokonstrikcije krvnih sudova materice, traba stoga da obezbedi olakšanje od perimenstrualnog bola. Dismenoreja može da se klasifikuje kao primarna i sekundarna dismenoreja (Davvood 1985; 1990). Kod primarne dismenoreje postoje bolni menstrualni grčevi ali nema uočljive pelvične patologije kojoj bi se propisali. Kod sekundarne dismenoreje, ipak, postoji uočljiva pelvična patologija (e.g. endometritis) koji izaziva bolne menstrualne grčeve.

Primarna dismenoreja je jedna od najčešćih ginekoloških tegoba i javlja se kod čak 50% postpubertetskih žena (Davvood 1985; 1990). Raspolaganjem oralnim kontraceptivnim sredstvima i NSAID-om, koji oba olakšavaju primarnu dismenoreju efikasno, uočena rasprostranjenost može u suštini biti unekoliko manja. Deset provenata žena sa primarnom dismenorejom imaju jake bolove koje ih čine nesposobnim od 1 do 3 dana svakog meseca, situacija koja vodi do značajne odsutnosti (Svennerud, 1959) i posledičnog ekonomskog gubitka (Dawood 1985). Dismenoreja je stoga značajni medicinski i ekonomski problem i bolje (jednostavnije, sigurnije) lečenje može smanji teret bolesti i ženi i zajednici.

Primarna dismenoreja se čini daje bolest jediničnog entiteta dok sekundarna dismenoreja može biti izazvana različitim poremećajima, uključujući endometritis i fibroide materice. Uopšteno, lečenje primarne dismenoreje se vrši medikamentima, dok sekundama dismenoreja obično zahteva hirorški tretman usled skrivene patologije(izuzeci: sekundarna dismenoreja izazvana prisustvom IUD-a i endometritis). Preimarna dismenoreja preovladava među devojkama u njihovim tinejdžerskim ili ranim dvadesetim godinama, sa opadanjem posle uzrasta od 30 godina (VVidholm, 1979). Primarna dismenoreja može da se dijagnosticira na osnovu medicinske istorije i kliničkih pokazatelja, fizičkog pregleda i transvaginalnog ultrazvučnog pregleda radi isključivanja abnormalnosti (Davvood, 1990).

Kombinovani OC I NSAID se resprostranjeno koriste za lečenje perimenstrualnog bola. Oba medikamenta su efikasna kod oko 80 - 90% žena sa primarnom dismenorejom

(Dawood, 1990). Ipak, 10 - 20% žena sa jakom primarnom dismenorejom su otporne na bilo kakvo lečenje. U Nemačkoj, ibuprofen (Urem<R>, GynofugRj je najpopularniji NSAID za dismenoreju. Ipak, nežele sve žene/devojke da uzimaju OC ili ne podnose lečenje sa NSAID-om. Ovo je posbno slučaj sa devojčicama između 13-16. Alternativne medicinske terapije uključuju tokolitične lekove kao što su blokatori kalcijumovih kanala (Sandah et al., 1979) ili betamimetike (Dawood, 1990). Oni deluju sprečavanjem

kontrakcija materice ali nisu prihvaćeni u većoj razmeri od strane pacijenata, ginekologa i lekara opšte prakse. Isto se odnosi na IUS koji oslobađa progesteron. Transkutalna električna stimulacija nerava se pokazala efikasnom samo 30% kod žena sa jakom dismenorejom (Lundberg et al., 1985).

Opis pronalaska

Stoga su bolje tolerisane/prihvatljivije strategije lečenja gore pomenutih stanja jako poželjne.

Ovaj pronalazak obuhvata upotrebu mezoprogestina, nove klase progesteron receptor modulatora (PRM), za lečenje i prevenciju benignih hormonskih ginekoloških poremećaja.

Jedan aspekt ovog pronalaska je upotreba mezoprogestina odabranih od grupe koja se sastoji od J867, .1956 i J912 za pravljenje medikamenata za lečenje ginekoloških poremećaja endometritisa, fibroida materice, disfunkcionalnih krvavljenja (metroragija, menoragija) i dismenoreje.

Drugi aspekt ovog pronalaska je upotreba ovih mezoprogestina za pravljenje medikamenata za prevenciju ginekoloških poremećaja disfunkcionalnih krvavljenja materice (metroragija. menoragija) i dismenoreje.

Još jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na lečenje i prevenciju gore pomenutih poremećaja kod ženki, poželjno kod žena, kojima treba lečenje ili prevencija jednog ili više ovih poremećaja, efikasnom količinom ovih mezoprogestina..

Dnevna doza je 5.0 do 50 mg mezoprogestina a najpoželjnija dnevna doza je 10 do 25 mg mezoprogestina.

Jedinjenja J867. J912 i J956 [J 867 [4-[17<p->metoksi-17a-(metoksimetil)-3-oksoestra-4.9-dien-l ip-il]benzaldehid-l(lE)-oksim] i .1 912 [4-[l7p-hidroksi-17a-(metoksimetil)-3-oksoestra-4.9-dien-l 1 p-il]benzaldehid-(l E)-oksim] (oba DE 43 32 283) i J956 [4-[17p-metoksi-17a-(metoksimetil)-3-oksoestra-4,9-dien-l lp-il]benzaldehid-(l E)-[0-(etilamino)karbonil]oksim] (svi DE 43 32 284), se upotrebljavaju za lečenje i prevenciju gore pomenutih stanja kao i mezoprogestin komponenta u farmaceutskim kompozicijama.

J 867 je opisan u DE 43 32 283 kao i u korespondentnim patentnim prijavama kao jedinjenje koje ima snažnu antiprogestageničnu i u poređenju sa RU 486 značajno smanjenu antiglukokortikoidnu aktivnost. Šta više. za ova jedinjenja je spomenuto da imaju (indirektno) antiestrogenska svojstva što se odražava smanjenom težinom materice kod zamoraca sa ciklusom.

Ovi efekti treba da obećaju ispoljavanje posebno željenog uticaja na patološki modifikovana tkiva u kojim estrogeni stimulišu rast (endometriotični fokusi, miomi, itd.) ali se izričito ne kaže da samo opisana jedinjenja treba da budu pogodna za ove indikacije. Takođe. pomenute prijave ne pominju bilo kakvu aktivnu dozu koja treba da se koristi za lečenje pomenutih stanja.

Progestagenična aktivnost obuhvaćenih jedinjenja uopšte nije pomenuta u ovim patentnim prijavama.

Prema ovom pronalasku mezoprogestini su definisani kao jedinjenja koja poseduju i agonistične i antagonističke aktivnosti na progesteron receptor (PR) in vivo. Kao progestini i antiprogestini, mezoprogestini pokazuju visoki afinitet za vezivanje za PR. Ipak, mezoprogestini pokazuju različite farmakodinamičke osobine u poređenju sa drugim progestinima i antiprogestinima. Prisustvo progesteron agonistične aktivnosti kod mezoprogestina izmerene u uobičajeno urađenim biloškim testovima predstavljaju glavnu osobinu ove nove klase PRM-a. Ova aktivnost ostaje, ipak, manja od one koju ima progesteron na platou krive reakcije na dozu. Mezoprogestini ne uspevaju da održe trudnoću kod nosećih glodara kao što su miševi i pacovi kojima su podvezani jajovodi.

U klasičnom bio ogledu, McPhail-ovom testu, ocenjujući progestagenične i

antiprogestagenične efekte kod zečeva (Selye H., Textbook of Endocrinologv, 1947, pp. 345 - 346), progesteron daje maksimalni McPhail rezultat od 4 (po definiciji). Lečenje sa mezoprogestinom u odsustvu pmgesterona dovodi do, ipak, McPhail rezultata koji je viši nego onaj pod bilo kojom dozom RU 486, t.j. iznad 0,5 — 1,0, očekivano 2,0 - 3,0 , ali do vidno manjeg rezultata od 4 na platou krive odgovora na dozu pri klinički

relevantnim dozama za zaštićene indikacije (t.j. 0,01 mg - 30 mg/zecu)

Svojstvo mezoprogestina da antagonizuje progesteron funkciju je takođe testirano u McPhail-ovom testu upotrebom progesteron doze koja indukuje McPhail rezultat u opsegu između 3 i 4. Mezoprogestin inhibira efekat progesterona do značajnog nivoa, ali maksimalna inhibicija je ispod nivoa one koja je idnukovana sa RU 486 ili dgugim čistim antiprogestinima (e.g. onapriston)

Mezoprogestini, stoga stabilizuju funkciju PR na srednjem nivou aktivnosti obezbeđujući osnov za nove kliničke primene u ginekološkoj terapiji.

Farmakološki rezultati koji demonstriraju korisnost meziprogestina u zaštićenim

indikacijama

PR antagonistične i agonistične osobine mezoprogesina su ocenjene kod estrogen pripremljenih zečeva u McPhail-ovom testu prem Selye-u (Textbook of Endocrinologv, 1947, pp. 345-346).

A) Ocenjivanje PR agonističnih osobina mezoprogestina kod zečeva (slika 1A)

Progestagenična aktivnost J867, J956, J1042 i RU 486 (opseg doze: 0,003 - 100 mg/zecu) je ocenjena kod estradiol pripremljenih mlađih zečeva posle 4 dana od subkutanog tretmana (s.c.) u odsustvu progesterona. Progestagenični efekat mezoprogestina je uočen pri dozama jednakim ili većim od 0,03 mg/zecu. Endnmetrična transformacija indukovana progesteronom pri dozama jednakim ili većim od 0,1 mg (aproksimativan McPhail rezultat 4), Nijedan testirani mezoprogestin (JI 042, J867,

J956) nije dostigao maksimalni efekat progesterona. J956 pokazuje dvo fazni odgovor u ovom testu sa maksimalnim efektom McPhail rezultata 1,5 pri 0,3 - 1 mg/zecu.

B) Ocenjivanje PR antagonističnih osobina mezoprogestina kod zečeva (slikalB)

Slično, antiprogestagenična aktivnost J867, J956, J1042 i RU 486 (opseg doze: 0,001 - 100 mg/zecu) je ocenjena kod estradiol pripremljenih mladih zečeva posle 4 dana od subkutanog tretmana (s.c.) u prisustvu progesterona (1 mg/zecu s.c-.). Prvi antiprogestagenični efekat mezoprogestina i RU 486 je uočen pri dozi od 0,3 - 1

mg/zecu (McPhail indeks 0 = nema transformacije; 4 — potpuna transformacija) Antiprogestagenična aktivnost mezoprogestina pri viSim klinički značajnim dozama (t j. 3-30 mg/zecu) je bila niža od one kod RU 486.

U modelu zamorca koji omogućava dobro predviđanje efekata kod ljudi u odnosu na pobačajnu aktivnost (Elger W, BeierS.,Chwalisz K, Fahnrich M, Hasan SH, Henderson D, Neef G, Rohde R (1986): Studies on the mechanism of action of progesterone antagonists. J Steroid Biochem 25: 835 - 845) mezoprogestini J 867, J 912, J 956, J

1042 daju pri 100 mg/kg/dan maksimalnu pobačajnu aktivnost od 20%.

Prisustvo agonistične aktivnosti na progesteron receptom je korisna u odnosu na endometrijsku zaštitu, t.j. prevenciju endometrijske hiperplazije usled ne suzbijenog efekta estrogena na endometrijum. Znaci endometrijalne hiper stimulacije su prethodno opisani posle produženog lečenja endometritisa sa RU 486 (Murphy aa, Kettel LM, Morales AJ, et al., (1995) Endometrial effects of long-term, low đose administration of RU 486, Fertil. Steril. 63: 761 - 766).

C) Evaluacija pobačaj nih efekata

Fiziološka osnova:

Zamorče se smatra za relevantan model ljudske trudnoće i porođaja (Elger W, Fahnrich M, Beier S, Quing SS, Chvvalisz K (1987). Endometrial and mvometrial effects of progesterone antagonists in pregnant guinea pigs.Am J Obstet Gynecol 157:1065- 1074; Elger W, Neef G, Beier S, Fahnrich M, Grundel M, Heerman J, Malmendier A, Laurent D, Puri CP, Singh MM, Hasan SH, BeckerH (1992). Evaluation of antifertility activities of antigestagens in animal model. In: Puri Cp and Van Look PFA (eds),Current Concepts in Fertility Regulation and Reproduction.Wiley Eastem Limited, New Delhi, pp. 303 - 328; Elger W, Faehnrich M, Beier S, Qing SS, Chvvalisz K

(1986). Mechanism of action of progesterone antagonists in pregnant guinea pigs.Contraception6: 47 - 62; Elger W, Chwalisz K, Faehnrich M, Hasan SH, Laurent D,

Beier S, Ottow E, Neef G, Garfield RE (1990). Studies on labor-conditioning and Iabor-inducing effects of antiprogesterones in animal model. In: Garfield RE (eds), Norvvell, pp. 153 - 175). Mehanizam pobačaja antiprogestina kod ovih vrsta je inicijacija trudova i konačno izbacivanje zametka. Pobačajni efekti kod pacova tokom vrlo rane trudnoće reflektuju inhibitorne efekte na nidaciju pre nego na inicijaciju kontrakcija materice. Studije na modelu pacova dovode do precenjivanja potencijala antiprogestina za prekidanje trudnoće kod ljudi Suprotno, kod modela zamorca, ne uzimajući u obzir doze antiprogestina, postojao je veći broj održanih trudnoća slično situaciji kod ljudi (Elger et al.,Current Concepts on Fertility Regulation and Reproductiongore citirano). Šta više, i kod ljudi i kod zamoraca, postoji snažan sinergizam između antiprogestina i prostaglandina u odnosu na indukovanje trudova (vidi gore navedene Članke i Elger W, Beier S (1983). Prostaglandine und Antigestagene fur den Schvvangerschaftsabbruch

(Prostaglandins and antigestagens for pregnancy termination).German PatentDE 3337450 12; Van Look p, Bygdeman M (1989). Antiprogestational steroids: a new dimension in human fertility regulation.Oxford reviews of reproductive medicine11:2 -60).

Ocenjivanje aktivnosti indukovanja trudova: slika 2.

Trudni zamorci su tretirani u danima 43 i 44 trudnoće i posmatrani do dana 50 nošenja. Za efekte različitih tretmana vidi tabelu 1 i sliku 2. Tipično za ovaj model je da se izbacivanje dešava sa zadrškom od nekoliko dana posle tretmana. Može se videti da mezoprogestini imaju dosta manju pobačajnu aktivnost u poređenju sa RU 486. Nađeno je sledeće rangiranje pobačajne aktivnosti: RU486>J956>J867, J912>J1042. Razlike u odnosu na pobačajnu aktivnost izgledaju kvalitativne. Nije moguće prevazići nisku pobačajnu aktivnost mezoprogestina primenom većih doza.

<3>dani tretmana 5-7 trudnoće, dan autopsije 9,<4>dani tretmana 43 - 44 trudnoće, dan autopsije 50,<*>SAS, ispravnost procedure.

Oblici primene mezoprogestina za svrhe iz ovog pronalaska:

dnevna doza od 5 do 50 mg

- intramuskularno 0,1 mg - 50 mg/dan

intramaterično (IUS), intravaginalno (gel, sunđer)

Galenske formulacije

Galenske formulacije se mogu dati konvencionalno, na primer, kao što je opisano u osnovnoj patentnoj prijavi za jedinjenja J867. J912. J956 (DE 43 32 283 i DE 43 32 284).

Takođe. aplikacije mogu da se daju. kao što je poznato, za transdermalno (gel. flaster) ili intravaginalno (gel, supozitorij) davanje.

Režimi primene upotrebliene kod različitih indikacija:

Lečenje disfunkcionalnog krvavljenja materice:

od početka krvavljenja do zaustavljanja krvavljenja

Prevencija disfunkcionalnog-krvavl jenja materice:

svakog dana od d 1 do kraja trećeg meseca (trajanje 28 do 60 dana)

Lečenje dismenoreje:

od dl do nestajanja simptoma

Prevencija dismenoreje:

od 3 do 28 dana pre početka menstruacije

Primeri:

1. Akutno lečenje disfunkcionalnog krvavljenja sa mezoprogestinom

Žene koje imaju menoragiju ili neki drugi oblik disfunkcionalnog krvavljenja se tretiraju tokom I -10 dana sa 5 - 100 mg J867 do okončanja tretmana.

2. Prevencija disfunkcionalnog krvavl jenja sa mezoprogestinom

Žene koje imaju menoragiju ili neki drugi oblik disfunkcionalnog krvavljenja se tretiraju sa 0,5 - 25 mg J867 počevši od prvog dana krvavljenja tokom 21-60 dana.

3. Lečenje endometritisa

Žene sa endometritisom se Ieče tokom 3 — 6 meseci sa 5 — 50 mg J876. Tokom lečenja zapažena je redukcija karličnog bola.

4. Sekvencijalno lečenje endometritisa sa LHRH agonistom i J867 (komparativni

primer)

Žene sa endometritisom se leče tokom 2-3 meseca sa LHRH agonistom kao što je Lupron. Po okončanju terapije sa LHRH agonistom žene se tretiraju tkom sledećih 3 - 6 meseci sa J867 u cilju izbegavanja osteoporoze indukovane produženim tretmanom sa LHRH agonistom. Tokom lečenja sa 5 - 50 mg J 867 terapeutski efekti LHRH agonista su održani. Lečenje sa J 867 ne stvara nedostatak estrogena, jer su nivoi plazma estradiola isti kao nivoi folikularne faze.

5. Lečenje fibroida materice

Žene sa fibroidima materice se Ieče tokom 3-6 meseci sa 5 - 50 mg J 867. Tokom lečen ja zapaženo je sman jenje karličnog bola.

Prethodni primeri mogu da se ponove sa sličnim uspehom zamenom generično ili specifično opisanog reaktanta i/ili radnih uslova prema ovom pronalasku za one korišćene u prethodnim primerima.

Iz prethodnog opisa, stručnjak iz ove oblasti može iako utvrditi suštinske karakteristike ovog pronalaska.

Literatura.

Preston JT, Cameron IT, Adams EJ, Smith SK (1995) Comparative stuđy of tranexamic acid and norethisterone in the treatment of ovulatory menorrhagia. Br. J Obstet Gynecol 102:401-406

Bonnar J. Sheppard BI (1996) Treatment of menorrhagia during menstruation: randomised controlled trial of ethamsylate, mefenamic acid and tranexamic acid. BMJ 313:579-582

Intercontinental Medical.Statistics Ltd. London:IMS,1994

Chvvalisz K., Buhimschi L, Gariieid R.E. (1996) Role of nitric oxide in obstetrics.Prenat Neonat Med 1,: 292-329.

Davvood MY (1984) Ibuprofen and dysmenorrhea. Am J Med 77: 87

Davvood MY (1985) Etiology and treatment of dvsmenorrhoea Semin Reprod Endocrinol 3:283

Davvood MY (1990) Dysmenorrhoea Clin Obstet Gvnaecol 33:168

Davvood MY (1985) Overall approach to managing dysmenorrhoea. In Davvood MY, McGuire JL Demers LM, eds. Premenstrual syndrome and dysmenorrhoea. Baltimore: Urban Schwarzenberg. pp: 177

Lundberg T, Bondesson L, Lundstrom V (1985) Relief of primary dysmenorrhoea by transcutaneous electrical nerves stimulation. Acta Obstet Gynaacol Scand 64:491

Pittrof R, Lees C, Thompson C, Martin JF, Campbell S (1996) Glyceryl trinitrate patches reduce pain in vvomen vvith severe dysmenorrhoea. Brit Med J 312:884

6. VVilliams. T , Pratt, J H: Endometriosis in 1000 consecutive celiotomies: medicine and management. Am J Obstet Gvneco! 129:245 (1977) 8. Redvvine D B: The distribution of endometriosis in the pelvis by age groups and fertilily. Fertil Slerit 47:173 (1987) 9. Houston D E: Evidence for therisk of pelvic endometriosis by age. race and socioeconomic status. Epidemiol Rev 6:167 (1984) 11. Chartman, D L, M D: Modern diagnosis of endometriosis state of the art J Reproduct Med 33.11:861 (1988) 67. Dmovvskl," W P: Endocrine properties and clinical application of danazol. Fertil Steril 31:237(1979) 68. Buttram, V C, Reiter, R C, VVard. S: Treatment of endometriosis vvith danazol: report of a 6-vear prospective study. Fertil Steril 43: 3 (1985) 72. Rose, G L. Dovvsett. M, Mudge, J E, VVhite. J O. Jeffcoate. S L: 266. The inhibitory effects of danazol, danazol metabolites, gestrinone and testosterone on the grovvth of human endometrial cells in vitro. item 73. Schriock, E, Monroe, S E, Henzl. M, Jaffe, R B: Treatment of endometriosis vvith a potent agonist of gonadotropin-releasing hormone (nafarelin). Fertil and Steril 44:5 (1985) 74. Lemay, A, Maheux, R, Huot, C. Blanchet J. Faure. N: Efficacy of intranasal or subcutaneous luteinizing hormone-releasing hormone agonist inhibition of ovarian function in the treatment of endometriosis. Am J Obstet Gvneco! 158:233 (1988) 75. Cortes-Prieto, J. Lledo, A, Avila, C, Cortes-Garcia. L, D'acunto, A, Luisi. M, Comaru-Schally, A M, Schally, A V: Long-acting agonists of LH-RH in the treatment of large ovarian endometriomas. Int J Fertil 32,4:290 (1987) 76. Gudmundsson. J A. Ljunghall. S. Bergquist, C, VVide. L, Nillius, S J: Increased bone tumover during gonadotropin relea-sing hormone superagonist-inđuced ovulation inhibition. J Clin Endocrinol Metabol 65.1: 159 (1987) 77. Steingold, K A, Cedars, M, Lu, JKH, Randle, D, Judd, H L, Meldrum D R: Treatment of endometriosis vvith along-acting gonadotropin-releasing hormone agonist. Obstet Gynecol 69.3:49 (1987)

Claims (3)

1. Upotreba efikasne količine mezoprogestina odabranih od grupe koja se sastoji od J867, J912 i J956,naznačenalime,što služi za pravljenje medikamenta za lečenje endometritisa, fibroida materice, disfunkcionalnog krvavljenja materice (metroragija, menoragija) i dismenoreje, pri čemu je dnavna doza mezoprogestina od 5,0 do 50 mg.

2. Upotreba efikasne količine mezoprogestina odabranih od grupe koja se sastoji od J867, J912 i J956,naznačena time,što služi za pravljenje medikamenta za prevenciju disfunkcionalnog krvavljenja materice (metroragija, menoragija) i dismenoreje, pri čemu je dnevna doza mezoprogestina od 5,0 do 50 mg.

3. Upotreba prema zahtevima 1 ili 2,naznačena time,što je dnevna doza mezoprogestina od 10 do 25 mg..