RS50301B - Postupak za dobijanje amlodipin benzensulfonata visoke čistoće - Google Patents

Abstract

Postupak za dobijanje 3-etil 5-metil (+/-) 2-[(2-aminoetoksi)metil]-4-(2-hlorofenil)-l,4-dihidro-6-metil-3,5-piridindikarboksilat benzensulfonata (amlodipin benzensulfonata) prevođenjem supstance 3-(etil 5-metil (+/-) 2-[2-(N-tritilamino)etoksimetil]-4-(2-hlorofenil)-l,4-dihidro-6-metil-3,5-piridinkarboksilata i benzensul fonske kiseline, gde se prevođenje supstance vrši u etanolu, na temperaturi izmedju 20°C i temperature refluksa, uz izolovanje i prečišćavanje amiodipin benzensulfonata. Prijava sadrži 2 patentna zahteva

Description

OBLAST TEHNIKE U KOJU SPADA PRONALAZAK (MKP C 07 D 211/90)

Ovaj pronalazak spada u oblast hernije heterocikličnih jedinjenja i farmaceutske industrije i odnosi se na postupak za dobijanje amlodipin benzensulfonata visoke čistoće, koji sadrži ukupnu količinu nečistoća koja je bitno manja od 0.3 %, kao i na novi postupak za dobijanje farmaceutske kompozicije koja sadrži pomenuti amlodipin benzensulfonat. Amlodipin benzensulfonat predstavjla efikasno sredstvo za blokiranje kalcij umovih kanala i može biti korisno kao antiishemično i antihipersenzitivno sredstvo.

Tehnički problem

Postoji potreba za amlodipin benzensulfonatom visoke čistoće, prema novom postupku za njegovo dobijanje kojim bi se dobila željena supstanca na lako izvodljiv način i sa visokim prinosom i visokom čistoćom.

STANJE TEHNIKE

Amlodipin predstavlja generičko ime za 3-etil 5-metil (+/-)-2-(2-aminoetoksi)metil]-4-(l-hlorofenil^l^-dihidro-ć-metil-S.S-piridindikarboksilat, koji je bio opisan kao nova supstanca u Evrospkom Patentu br. EP-B-00 89 167, kao korisno antiishemijsko i antihipertenzivno sredstvo. Opisane su bile i farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli amlodipina, medju kojima je naročito pogodna za upotrebu, maleatna so.

Amlodipin se u obliku proste baze može dobiti na osnovu postupaka koji su opisani u Evropskom Patentu EP-B-0 89 167. Prema ovim postupcima, amlodipinska baza se dobija od prekusora amlodipina, a to je derivat 1,4-dihidropiridina, koji ima amino grupu u položaju 2 zaštićenu odabranim zaštitinim grupama, na način da se ove amino zaštitne grupe uklanjaju iz derivata 1,4-dihidropiridina sa zaštićenom aminogrupom. U slučaju daje amino grupa zaštićena sa benzil grupom, zaštitna grupa se uklanja katalitičkom hidrogenizacijom sa paladijumskim katalizatorom u sredstvu za rastvaranje, kao što je metanol na sobnoj temperaturi. U naročito pogodnom postupku, gde je grupa za zaštitu amino grupe u derivatu 1,4-dihidropiridina po mogućstvu ftaloil zaštitna grupa, gde se zaštitna amino grupa od derivata uklanja prevodjenjem derivata 1,4-dihidropiridina sa zaštitnom amino grupom u alkalnoj sredini, sa a) primarnim aminom, kao što je metilamin, b) hidrazin hidratom ili c) alkalnim metalnim hidroksidom, uz tretman sa hlorovodoničnom i sumpornom kiselinom. Ukoliko je potrebno, rezultujuća amlodipinska baza se prevodi u njenu farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so.

U Evropskom Patentu EP-B-00 89 167, opisan je još i postupak za pripremu amlodipinske baze od prekusora amlodopina, sa azidnom grupom u položaju 2, koji smanjuje prinos amlodipinske baze, i zatim po želji se prevodi u njenu farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so.

Prinosi za pomenute amlodipinske prekusore, koji se pripremaju prema dobro poznatom postupku po Hantzsch-u za pripremu asimetričnih, 1,4-dihidropiridinskih diestara, relativno su niski. Postupak u kojem se ftaloil grupa koristi za zaštitu amino grupa, zahteva upotrebu toksičnih sredstava, koja u poželjnoj farmaceutski prihvatljivoj kiseloj adicionoj soli nisu dozvoljena. Toksična i kancerogena hemijska jedinjenja su metilamin, i posebno hidrazinhidrat. Pored toga, redukcija azidnog derivata 1,4-dihidropiridina dovodi do nižih prinosa željenog hemijskog jedinjenja, a pored toga rad sa azidnim hermjskim jedinjenjima je neprijatan, zbog poznate eksplozivnosti azidnih struktura.

Evropski Patent EP-B-00 244 944 opisuje novu benzensulfonsku (benzilatnu) so amlodipina i njene farmaceutske oblike. Zbog svoje dobre rastvorljivosti u vodi, visoke stabilnosti, nehigroskopnostti i dobrih osobina za preradu, ova so je izuzetno povoljna za pripremu farmaceutskih oblika amlodipina.

U skladu sa opisom iz patenta, amlodipin benzensulfonat se priprema prevodjenjem amlodipinske baze sa benzensulfonskom kiselinom ili sa amonijum benzensulfonatom u inertnom sredstvu za rastvaranje, kao što je industrijski metilovani metanol.

Evropski Patent EP-B-0 599 220 opisuje postupak za pripremanje amlodipin benzensulfonata, prema kojem se vrši prevodjenje novog prekursora amlodipina, koji je hemijski 3-etil 5-metil (+/-)-2-[2-(N-tirtilamino)-etoksimetil]-4-(2-hlorofenil)-l,4-dihidro-6-metil-3,5-piridindikarboksilat, pripremljen prema postupku po Hantzsch-u, sa benzensulfonskom kiselinom u smeši rastvarača voda/metanol, na temperaturi izmedju 20°C do temperature refluksa, uz izolovanje soli amlodipin benzensulfonata i prečišćavanje. Postupak se karakteriše dobrim ukupnim prinosima željenog hemijskog jedinjenja, izbegavanje rada sa toksičnim i kancerogenim hemikalijama, kao i izbegavanje dobijanja i izolovanja amlodipinske baze potrebne u postupuku, kako ga opisuju Evropski Patenti EP-O-00 89 167 i EP-B-00 244 944. Prema opsegu pronalaska opisanog u patentu EP-B-0 599 220, amlodipinska baza se generalno ne dobija postupkom prevodjenja jednog jedinjenja u drugo.

OPIS REŠENJA TEHNIČKOG PROBLEMA SA IZVRŠENIM PRIMERIMA

Predmet pronalaska odnosi se na postupak za dobijanje amlodipin benzensulfonata visoke čistoće, koji sadrži ukupnu količinu nečistoća koja je bitno manja od 0.3 %, na osnovu kojeg se dobija amlodipin benzensulfonat visoke Čistoće i koji se lako može izolovati iz reakcione smeše. Ovaj cilj se postiže kombinacijom karakteristika iz patentnih zahteva 1 i 2.

Dalji predmet pronalaska odnosi se na postupak za dobijanje farmaceutskih preparata, i to tableta, kapsula i sterilnih vodenih rastvora, koji sadrže amlodipin benzensulfonat sa ukupnom količinom nečistoća koja je manja od 0.3% zajedno sa farmaceutski prihvatljivim diluentima i/ili nosačima. U odnosu na dati pronalazak, opisan je postupak za pripremanje tableta koje sadrže amlodipin benzensulfonat u kombinaciji sa ekscipijentima.

Poželjne kompozicije prema datom pronalasku su one koje sadrže amlodipin benzensulfonat u kombinaciji sa sredstvom za zgušnjavanje, kao što je mikrokristalna celuloza, aditivi za postizanje sjaja tablete kao što je anhidrovani dvobazni kalcijum fosfat, dezintegrant, kao što je skorb natrijum glikolat i lubrikant kao što je magnezij um stearat.

Neočekivano je utvrdjeno da se postižu veliki prinosi amlodipin benzensulofhata visoke čistoće, koji se lako izoluje kao željena supstanca iz reakcione smeše nakon prevodjenja iste, u saglasnosti sa postupkom koji je opisan u Evropskom Patentu EP-B-0 599 220, ukoliko se postupak prema datom pronalasku vrši u etanolu, umesto u metanolu ili u vodenoj sredini za metanol.

Kao prvo, reakcijom kondenzacije 1,4-dihiđropiridina, dobijenog postupkom prema Hantzsch-u za dobijanje asimetričnih diestara, sa etil 4-2-(N-tritilamino)etoksi acetoacetatom, metil-(E)-3-amino krotonatom i 2-hlorobenzaldehidom, u etanolu, na temperaturi refluksa reakcione smeše, dobija se 3-etil 5-metil (+/-) 2-[2-(N-tritilarmno)etoksimetil]-4-(2-M^bez izolovanja iz reakcione smeše sa etanolom, vrši se prevodjenje supstance sa benzensulfonskom kiselinom u etanolu, na temperaturi izmedju 20°C i temperature refluksa. Nakon što je završen postupak prevodjenja, rezultujući amlodipin benzensulfonat se izoluje i prečišava, uključujući mešanje po završenom prevodjenju supstance, na temperaturi ispod 0°C, najbolje oko -10°C, da bi se uklonio tirfenilmetil etil estar, koji se odvaja nakon prevodjenja supstance.

Rezultujući amlodipin benzensulfonat, prema datom pronalasku ima visoku čistoću i sadrži ukupnu količinu nečistoća koja je značajno manja od 0.3%.

2-Hlorobenzaldehid i metil (E)-3-aminokrotonat, koji su potrebni za sintezu po Hantzsch-u asimetričnih 1,4-dihidropiridinskih estara, komercijalno su dostupni, dok se etil 4-[2-(N-tritilamino)-etoksi]acetoacetat dobija na način naveden u u Evropskom

Patentu EP-B-0 599 220 kako je opisano u niže navedenom primeru.

Dati pronalazak je objašnjen sledećim primerima:

Primer 1

U prvi reaktor se stavlja 10.7 mol (0.428 kg) 60%-tnog natrijum hidrida u mineralnom ulju i 2.4 litra anhidrovanog tetrahidrofurana. U drugi reaktor, stavlja se rastvor 4.4 mol (1.337 kg) N-tritil-2-aminoetanola (dobijenog na način kako je opisano u Evropskom Patentu EP-B-O-599 220) u 3.4 litra anhidrovanog tetrahidrofurana. U suspenziju natrijum hidrida, lagano se dodaje (2 do 2.5 sata) uz snažno mešanje i u struji azota, rastvor N-tritil-2-aminoetanola, na temperaturi izmedju 20°C i 30°C. Nakon toga, reakciona smeša se meša naredna 2 časa, na temperaturi izmedju 25°C i 30°C.

U trećem reaktoru, priprema se smeša 4.45 mol (0.773 kg) etil-4-hloroacetata i 0.9 litara anhidrovanog tetrahidrofurana koja se ohladi na temperaturi od 0°C do 5°C. Rastvor etil-4-hloroacetatoacetata se lagano dodaje (3-4 sata) uz snažno mešanje i u struji azota, u reakcionu smešu N-tritil-2-aminoetanola, na temperaturi izmedju 20°C i 30°C. Onda se reakciona smeša meša pet sati na temperaturi izmedju 5°C i 10°C, na temperaturi izmedju 20°C i 30°C, sve vreme uz blago produvavanje struje suvog azota.

Reakciju se tokom produvavanja azota prekida dodatkom etanola (0.45 litara) i deminerilizovane vode (14 litara). Nakon toga se produvavanje azota prekida. Reakciona smeša se neutralizuje sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom do pH vrednosti 7 (potrošnja kiseline je 0.25 litara), nakon toga se meša još 20 minuta na temperaturi izmedju 25° C i 35°C, i svaki od slojeva se odvaja.

Gornji organski sloj se razblažuje sa 5.6 litara etilacetata, dodaje se 0.25 kg natrijum hlorida, i ispere se sa 6.56 litara demineralizovane vode. Vodena faza se odvaja, I ponovo ispire sa 6.5 litara demineralizovane vode, uz dodatak 0.25 kg natrijum hlorida. Organska faza se koncentruje na rotacionom vakuum uparivaču, i preostalo ulje (1.95 kg) se ponovo rastvara u 2.7 litara apsolutnog etanola. Rezultujući rastvor se dalje koristi prema datom pronalasku.

Rastvor etil-4-(2-N-tritilamino)etoksi acetoacetata u etanolu, dobijen prema gorenavedenom postupku, 3.9 litara apsolutnog etanola, I 3.72 mol (0.429 kg) metil (E)-3-aminokrotonata stavljaju se u reaktor. Reakciona smeša se zagreva do 45 temperature od 45°C do 55°C i meša na toj temperaturi u vremenu od 30 minuta. Nakon toga, se u reakcionu smeši dodaje dodatna količina od 3.70 mol (0.520 kg) 2-hlorobenzaldehida, zagreva do temperature refluksa reakcione smeše, i zagreva na temperaturi refluksa u vremenu od 20 minuta.

U drugom reaktoru, priprema se rastvor tehničke 95%-tne benzensulfonske kiseline (3.86 mol, 0.643 kg) u 0.8 litara apsolutnog etanola. Rastvor etanola se lagano dodaje (1.5 h) na temperaturi refluksa u reakcionu smešu, i ona se zagreva na toj temperaturi dodatnih lh, nakon toga se ohladi do temperature od 0°C do -10°C, i meša se na toj temperaturi naredna tri sata. Precipitat (1.1 kg) trifenilmetil etil etra, se izoluje i filtrira, i filtrat se koncentruje na vakuumu do pojave taloga (2.6 kg).

U talog se dodaje demineralizovana voda (7.2 litre), zagreva se na temperaturi od 40°C do 50°C, i odvaja se vodena faza. Postupak se ponavlja dva puta, nakon toga se dodaje još 4 litre smeše toluena i n-heptana (1 : 1) i dodaje se 4 litre demineralizovane vode; nakon toga se smeša zagreva do 60°C do 70°C, i stavlja u kontinualni ekstraktor za ekstrakciju sa specifično lakim rastvaračima. U uzorak đobijen ekstrakcijom, dodaje se smeša rastvarača koju čine toluen i n-heptan (1:1).

Smeša u obliku taloga (trofazni sistem: smola-voda-toluen/ n-heptan) se kontinualno ekstrahuje u intervalu od 24 sata, pri čemu je temperatura ekstraktora izmedju 50°C i 60°C. Po završetku ekstrakcije, odvaja se tolen/n-heptanska faza i vodena faza i ostatak se koncentruje na vakuumu, nakon čega se dobija 1.35 kg taloga čvrstog amorfnog ostatka.

Uparenom ostatku dodaje se etilacetat (3.0 litra) i voda (0.1 litar), uz zagrevanje da bi došlo do rastvaranja (na temperautri od 40 do 50°C), i nakon toga ohladimo na - 10°C do -15°C. Na toj temperaturi reakciona smeša se meša u vremenu od 20 sati, dobijeni precipitat se filtrira i ispire sa 0.5 litara ohladjenog etilacetata pri čemu se dobija 1.05 kg vlažnog precipitata.

Ponovo se dodaju sveži etilacetat (2.1 litra) i voda (0.08 litara) u mokri precipitat; reakciona smeša se zagreje radi rastvaranja (50oC do 60oC), i rastvor se ohladi na - 10°C do -15°C. Na toj temperaturi, reakciona smeša se meša 10 sati, rezultujući precipitat se filtrira i ispire sa 0.5 litara hladnog etilacetata, nakon čega se dobija 0.85 kg mokrog precipitata.

Mokri precipitat se stavlja u reaktor, dodaje se 7.2 litra demineralizovane vode i reakciona smeša se zagreva da bi se rastvorila (50° do 60°C). Kompozicija se se hladi veoma sporo na 0°C do 10°C (do 10 sati), i rezultujući kristali se filtriraju i suše na vakuumu, nakon čega se dobija 0.57 kg suvog kristalizovanog amlodipin benzensulfonata.

Dobijeni proizvod kristališe iz metanola (1.1 litar) i rezultujući kristali se filtriraju (0.45 kg mokrih kirstala), i onda se postupak kristaliziacije iz metanola (0.8 litara ) ponavlja. Nakon filtriranja i sušenja na vakuumu, dobija se 0.38 kg (0.67 mola) belih kristala amlodipin benzensulfonata visoke Čistoće, koji sadrže značajno manje od 0.3% nečistoća (kao što je utvrdjeno postupkom HPLC-a). Tačka topljenja dobijenog amlodipin benzensulfonata iznosi 201.0°C.

Claims (3)

1. Postupak za dobijanje 3-etil 5-metil (+/-) 2-[(2-aminoetoksi)metil]-4-(2-hlorofenil)-1,4-dihidro-6-metil-3,5-piridinđikarboksilat benzensulfonata (amlodipin benzensulfonata) prevodjenjem supstance 3-(etil 5-metil (+/-) 2-[2-(N-tritilamino)etoksimeuU]-4-(2-Worofenil)-l,4-dihidro-6-metil-piridinkarboksilata i benzensulfonske kiseline, gde se prevodjenje supstance vrši u etanolu, na temperaturi izmedju 20°C i temperature refluksa, uz izolovanje i prečišćavanje amiodipin benzensulfonata.

2. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što dobijeni 3-etil 5-metil (+/-) 2-[(2-aminoetoksi)metil]-4-(2-hlorofenil)-l,4-dihidro-6-metil-3,5-piridindikarboksilat benzensulfonat (amlodipin benzensulfonat) sadrži ukupnu količinu nečistoća koja je značajno manja od 0.3%.

3. Postupak za dobijanje farmaceutske kompozicije koja sadrži amlodipin benzensulfonat, naznačen time, što obuhvata korake iz patentnog zahteva 1 i naknadno sjedinjanjvanje amlodipin benzensulfonata sa farmaceutski prihvatljivim diluentom ili nosačem.