RS50309B - Soli proleka kombretastatin a-4 fosfata i jedinjenja koja sadrže azot - Google Patents

Soli proleka kombretastatin a-4 fosfata i jedinjenja koja sadrže azot

Info

Publication number
RS50309B
RS50309B YUP-348/02A YUP34802A RS50309B RS 50309 B RS50309 B RS 50309B YU P34802 A YUP34802 A YU P34802A RS 50309 B RS50309 B RS 50309B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
nitrogen atoms
ca4p
amino acid
quaternary ammonium
Prior art date
Application number
YUP-348/02A
Other languages
English (en)
Inventor
John J. Venit
Mandar V. Dali
Manisha M. Dali
Yande Huang
Charles E. Dahlheim
Ravindra W. Tejwani
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company, filed Critical Bristol-Myers Squibb Company,
Publication of YU34802A publication Critical patent/YU34802A/sh
Publication of RS50309B publication Critical patent/RS50309B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C211/14—Amines containing amino groups bound to at least two aminoalkyl groups, e.g. diethylenetriamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/10—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic with one amino group and at least two hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/12—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrocarbon groups substituted by hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/26—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one amino group bound to the carbon skeleton, e.g. lysine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/12—Esters of phosphoric acids with hydroxyaryl compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Jedinjenje koje ima opštu strukturu prema formuli I: gde je: jedan od -OR1 ili -OR2 -O-QH+ a drugi je hidroksilna grupa ili -O-QH+; a Q je (A) opciono supstituisani alifatični organski amin koji sadrži najmanje jedan azotov atom koji, zajedno sa protonom, gradi kvartenerni amonijum katjon QH+; (B) aminokiselina koja sadrži najmanje dva atoma azota gde jedan od atoma azota, zajedno sa protonom, gradi kvartenerni amonijum katjon QH+; ili (C) aminokiselina koja sardži jedan ili više atoma azota, gde jedan od atoma azota, zajedno sa protonom, gradi kvartenerni amonijum katjon QH+ i gde su, dalje, sve karboksilne grupe aminokiseline u obliku estara. Prijava sadrži još 29 patentnih zahteva

Description

OBLAST PRONALASKA
Predmetni pronalazak odnosi se na nove i korisne kombretastatin A-4(CA4) fosfate prolek mono- i diorganskih soli opciono supstituisanog alifatičnog amina, mono- i di soli amino kiseline i mono- i di soli estra amino kiseline, soli koje imaju veću rastvorljivost od prirodnog kombretastatina A-4 i brzo regenerišu kombretastatin A-4 u fiziološkim uslovima.
STANJE TEHNIKE
Kancer se smatra ozbiljnom i prodornom bolesti. Nacionalni institut za kancer je procenio da će samo u Sjedinjenim državama 1 od 3 čoveka biti napadnut kancerom tokom svog života. Mnogo približnije 50% do 60% ljudi koji su u kontaktu sa kancerom će eventualno podleći bolesti. Prema tome, od vremena nastanka Nacionalnog instituta za kancer u ranim sedamdesetim količina sredstava usmerenih na istraživanja kancera se dramatično poboljšala.
I ako se kancer često smatra pojedinačnom bolešću on ustvari sadrži porodicu bolesti gde je normalna diferencijacija ćelija modifikovana tako da postane nenormalna i nekontrolisana. Kao rezultat ove maligne ćelije brzo proliferiraju. Eventualno, ćelije se šire ili metastaziraju sa mesta porekla i kolonizuju druge organe, eventualno ubijajajući svog domaćina. Zahvaljujući velikoj raznovrsnosti kancera koja je do sada zapažena, razvijene su brojne strategije da se kancer uništi u telu. Jedan takav metod upotrebljava citotoksične hemoterapeutike. Ova jedinjenja se daju onima koji pate od kancera sa ciljem da se unište maligne ćelije dok se normalne, zdrave ćelije ostavljaju neporemećene. Pojedini primeri takvih jedinjenja uključuju 5-fluorouracil, cisplatin i metotreksat.
Kombretastatin A-4 je prvobitno izolovan iz debla afričkog drvetaCombretum caffrum(Combretaceae), i pronađeno je da je potentan inhibitor mikrotubulinskog vretena. Štaviše, pronađeno je da je kombretastatin A-4 značajno aktivan protiv ćelijskih limtocitnih linija leukemije L1210 i P338 US Nacionalnog instituta za kancr (NCI). Sem toga nađeno je da je kombretastatin A-4 u kompeticiji sa kombretastatinom A-1, drugim jedinjenjem izolovanim izCombretum caffrum,kao inhibitor vezivanja kolhicina za tubulin.
Takođe je određeno da snažno usporava VoLo, DLD-1 i HCT-15 humani kancer debelog creva (ED^O.01 (u.g/ml) ćelijskih linija, i da je jedan od jačih anti-mitotičkih agenasa nađenih među sastojcimaCombretum caffrum(US patent 4,996,237).
Prema tome, obavljena su istraživanja da se odredi efikasnost kombretastatina A-4 kao hemoterapeutika u tretiranju razližitih humanih kancera. Nažalost, kombretastatin A-4 je u osnovi nerastvorljiv u vodi. Ova karakteristika je značajno uticala na razvitak farmaceutskih preparata koji sadrže kombretastatin A-4. Sa ciljem da se poveća rastvorljivost kao i efikasnost, napravljen je napor da se kreiraju derivati proleka kombretastatina A-4 koji će regenerisati kombretastatin A-4 u fiziološkim uslovima. Na primer, Koji Ohsumi i sar., opisuju sintezu proleka amino kiseline HCI analoga kombretastatina, gde je so amino kiseline pričvršćena za grupu amino kiseline derivata kombretastatina koji sadrži bazičnu amino grupu [derivati su opisani u Ohsumi i sar.,Anti- Cancer Drug Design,14, 539-548 (1990)]. I ako takvi prolekovi mogu imati povećanu rastvorljivost u poređenju sa prirodnim kombretastatinom A-4, oni poseduju bitno ograničenje u tome što je regeneracija kombretastatina A-4 zavisna od endogene aminopeptidaze u krvi subjekta kojem je dat prolek.
Slobodna kiselina kombretastatin A-4 fosfat ("CA4P slobodna kiselina") koja ima sledeću strukturu:
postoji samo u uljanoj masi. CA4P slobodna kiselina je u suštinivrlo neznatno rastvorljiva(prema definiciji USP) na 25°C u vodi, sa rastvorljivošću u vodi koja raste sa povećanjem pH. Ona ima dve kisele grupe sa pKavrednostima od 1.2 i 6.2, koje su odgovorne za formiranje soli. Pošto postoje praktična uputstva za rukovanje sa CA4P slobodnom kiselinom zbog njenog fizičkog stanja, poželjna je identifikacija kristalnog, stabilnog oblika soli ovog jedinjenja.
Pokušaji da se derivatizuje kombretastatin A-4 uključili su formiranje derivata soli kombretastatin A-4 fosfata (derivati soli "CA4P"). Posebni primeri takvih soli su izneti u US patentu 5,561,122. I ako ove prolek soli poseduju veću rastvorljivost od prirodnog kombretastatina A-4, one mogu takođe posedovati zatne nedostatke kao što je higroskopnost.
Higroskopnost je jedan od nekoliko važnih kriterijuma u odabiranju soli. Vidi K. Morris i sar. "Integrisani pristup selekciji optimalnih oblika soli za nove iekove kandidate", Int. J. Pharm., 105, 209-217 (1994). Raspon higdroskopnosti za bilo koju supstancu leka ima značajan uticaj na rukovanje sa njim i stabilnost tokom veka trajanja produkta leka.
Shodno tome ono što je potrebno su nove i korisne soli proleka kombretastatina A-4 sa povoljnim fiziološkim karakteristikama i koje povećavaju rastvorljivost i poželjno efikasnost kombretastatina A-4 u tretiranju mnoštva neoplastičnih poremećaja.
Ono što je takođe potrebno su nove i korisne soli prolekovi kombretastatina A-4 koje lako regenerišu prirodni kombretastatin A-4in vivoi ne produkuje neželjene i potencijalno štetne sporedne efekte kada prolaze kroz regeneraciju.
Navođenje bilo koje reference ovde ne treba da se shvati kao priznanje da je ta referenca dostupna kao "prethodna praksa" za ovu prijavu.
5ADBŽAJ_EBQNALASKA
U skladu sa pronalaskom obezbeđene su nove i korisne kombretastatin A-4 fosfate prolek mono- i diorganskih soli opciono supstituisanog alifatičnog amina, mono- i di soli amino kiseline i mono- i di soli estra amino kiseline, soli koje imaju veću rastvorljivost od prirodnog kombretastatina A-4 i brzo regenerišu kombretastatin A-4 in vivo. Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenja koja su značajno manje higroskopna nego prethodno poznate prolek soli kombretastatina A-4 (na primer, ne menjaju se značajno u fizičkom obliku u sredinskim uslovima temperature i vlažnosti), lakše su za rukovanje i stabilnije su i koje mogu formirati rastvore na pH koji minomizuje ili eliminiše bol na mestu injekcije. Jedinjenja pronalaska prema tome obezbeđuju značajne prednosti za farmaceutsku upotrebu.
Ukratko, predmetni pronalazak odnosi se na jedinjenje koje ima opštu strukturu formule I:
gde jedno od -OR<1>ili OR<2>je -0-QH<+>, i drugo je hidroksil ili -0"QH<+>; i Q je (A) opciono supstituisani alifatični organski amin koji sadži najmanje jedan atom azota koji, zajedno sa protonom formira kvaternerni amonijum katjon QH<+>; (B) amino kiselina koja sadrži najmanje dva atoma azota gde jedan od atoma azota zajedno sa protonom formira kvaternerni amonijum katjon QH<+>; ili (C) amino kiselina koja sadrži jedan ili više atoma azota gde jedan od atoma azota zajedno sa protonom formira kvaternerni amonijum katjon QH<*>i gde su dalje
sve karboksilne grupe amino kiseline u obliku estara.
Kroz ovu specifikaciju, gde i -OR' i OR<2>su -0-QH<+>, Q je preferentno identično u obe -OR<1>i OR<2><gr>upe.
Kada Q ima definiciju (A), preferirani organski amin koji je primenjen ovde je trometamin (tj., tris(hidroksimetil)aminometan, skraćen ovde kao "TRIS").
Soli trometamina formule I ilustrovane su sledećim formulama la i lb koje predstavljaju soli mono-trometamina i di-trometamina formule I respektivno:
So mono-trometamina formule la je poželjnija.
Kada Q ima definiciju (B) bilo koja amino kiselina koja ima najmanje dva atoma azota ima primene ovde. Bilo koji od azota amino kiseline može formirati kvaternerni amonijum katjon formule I, na primer, bilo koji azot bočnog lanca amino kiseline ili azot a-amino grupe. Amino kiseline koje imaju primene ovde uključuju, ali svakako nisu ograničene na, ornitin, histidin, lizin, arginin, triptofan itd.
Kada Q ima definiciju (B), preferirana amino kiselina koja ima primene ovde je histidin. Na primer, bilo koji od azota imidazol grupe bočnog lanca histidina, ili alternativno, azot a-amino grupe histidina može formirati kvaternerni amonijum katjon formule I. Odmah je jasno, zahvaljujući aromatičnoj prirodi imidazol grupe, da bilo koji od azota imidazol grupe histidinskog bočnog lanca može formirati strukturu formule (I). Poželjne mono-histidinske strukture formule I su ilustrovane sledećim formulama Ic i Id: Kada Q ima definiciju (C) bilo koja amino kiselina ima ovde primene, ka što je, ali bez ograničenja na glicin. Preferirani estri su alkil estri kao što su metil ili etil estri.
Dalje, predmetni pronalazak obuhvata farmaceutski preparat koji sadrži:
(a) jedinjenje opšte strukture formule I:
gde:
jedno od -OR<1>ili OR<2>je -0-QH<+>, i drugo je hidroksil ili -O QH+; i Q je
(A) opciono supstituisani alifatični organski amin koji sadži najmanje jedan atom azota koji, zajedno sa protonom formira kvaternerni amonijum katjon QH<+>; (B) amino kiselina koja sadrži najmanje dva atoma azota gde jedan od atoma azota zajedno sa protonom formira kvaternerni amonijum katjon QH<+>; ili (C) amino kiselina koja sadrži jedan ili više atoma azota gde jedan od atoma azota zajedno sa protonom formira kvaternerni amonijum katjon QH+ i gde su
dalje sve karboksilne grupe amino kiseline u obliku estara; i
(b) njegov farmaceutski prihvatljiv nosač.
Posebni primeri jedinjenja predmetnog pronalaska koja imaju primene u takvim farmaceutskim preparatima opisani su ovde. Štaviše, bilo koji pogodan farmaceutski prihvatljiv nosač ima primene u farmaceutskom preparatu predmetnog pronalaska. Posebni primeri opisani suinfra.Posebni oblik farmaceutskog preparata predmetnog pronalaska sadrži jedinjenje predmetnog pronalaska u kojem je trometamin organski amin, i u kojem je preferentna troamin so koja ima strukturu formula la i lb, najpoželjnije la:
Drugi posebni oblik farmaceutskog preparata predmetnog pronalaska sadrži jedinjenje predmetnog pronalaska u kojem je histidin amino kiselina i koje je preferentno mono-histidin so koja ima strukturu formule Ic ili Id:
Prirodno, takav farmaceutski preparat će dalje sadržati njegov farmaceutski prihvatljiv nosač.
Sem toga, predmetni pronalazak dalje obuhvata preparate koji sadrže soli predmetnog pronalaska. Posebno, preparat predmetnog pronalaska može biti formiran mešanjem jedinjenja koja sadrže:
(a) CA4P slobodnu kiselinu koja ima strukturu:
(b) jedinjenje Q, gde je Q
(A) opciono supstituisani alifatični organski amin koji sadži najmanje jedan atom azota koji, zajedno sa protonom formira kvaternerni amonijum
katjon QH<+>;
(B) amino kiselina koja sadrži najmanje dva atoma azota gde jedan od atoma azota zajedno sa protonom formira kvaternerni amonijum katjon
QH+; ili
(C) amino kiselina koja sadrži jedan ili više atoma azota gde jedan od atoma azota zajedno sa protonom formira kvaternerni amonijum katjon
QH+ i gde su dalje sve karboksilne grupe amino kiseline u obliku estara.
Po poterbi, preparat predmetnog pronalaska može dalje sadržati farmaceutski prihvatljiv nosač.
Štaviše, kada Q ima definiciju (A), bilo koji organski amin kao što je ovde definisano ima primene u preparatu predmetnog pronalaska. Posebni primeri uključuju, ali nisu ograničeni na trometamin, dietanolamin, giukamin, N-metilglukamin, etilendiamin i 2-(4-imidazoiH)eti! amin. Kada Q ima definiciju (B) bilo koja amino kiselina koja ima najmanje dva atoma azota ima primene u preparatu predmetnog pronalaska. Posebni primeri uključuju ornitin, histidin, lizin, arginin, triptofan, itd. Kada Q ima definiciju (C) bilo koji estar amino kiseline kao što je definisano ovde ima primene u preparatu predmetnog pronalaska. Posebni primeri uključuju glicin.
U drugom obliku, predmetni pronalazak obuhvata upotrebu jedinjenja koje ima opštu strukturu:
u pripremi medikamenata za modulaciju rasta tumora ili metastaza kod životinja,
gde:
jedno od -OR<1>ili OR<2>je-0-Qr<T>, i drugo je hidroksil ili -O QH+; i Q je
(A) opciono supstituisani alifatični organski amin koji sadži najmanje jedan atom azota koji, zajedno sa protonom formira kvaternerni amonijum katjon QH<+>; (B) amino kiselina koja sadrži najmanje dva atoma azota gde jedan od atoma azota zajedno sa protonom formira kvaternerni amonijum katjon QH<+>; ili (C) amino kiselina koja sadrži jedan ili više atoma azota gde jedan od atoma azota zajedno sa protonom formira kvaternerni amonijum katjon QH<+>i gde su dalje sve
karboksilne grupe amino kiseline u obliku estara.
U posebnom obliku predmetni pronalazak obuhvata upotrebu jedinjenja u kojem trometamin je organski amin i koje je preferentno trometamin so koja ima strukturu formula la ili lb, napoželjnije la:
u pripremi medikamenata za modulaciju rasta tumora ili metastaza kod Životinja.
U drugom posebnom obliku, predmetni pronalazak obuhvata upotrebu jedinjenja u kojem histidin je amino kiselina, i koje preferentno je mono-histidin so koja ima strukturu formula Ic ili Id:
u pripremi medikamenata za modulaciju rasta tumora ili metastaza kod životinja.
Prema tome predmetni pronalazak obezbeđuje novi i koristan kombretastatin A4 fosfat prolek mono- i di- soli opciono supstituisanog alifatičnog organskog amina, mono- i di- soli amino kiseline i mono- i di-estre soli amino kiseline, soli koje su bolje rastvorljive u vodenom rastvoru od prirodnog kombretastatina A4. Prema tome, efikasnost ovog leka može biti povećana.
Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje kombretastatin A4 fosfat prolek mono- i di- soli opciono supstituisanog alifatičnog organskog amina, mono- i di- soli amino kiseline i mono- i di-estre soli amino kiseline, soli koje lako regenerišu kombretastatina A4in vivokoje nakon disocijacije oslobađaju organski amin, amino kiselinu ili estar amino kiseline kao fiziološki podnošljive sporedne produkte.
U najpoželjnijem obliku, predmetni pronalazak obezbeđuje novu kristalnu 1:1 trometamin (TRIS) so antivaskularnog antitumorskog agensa kombretastatin A4 fosfat proleka koji ima strukturnu formulu la. Ovo jedinjenje je prolek so fosfat estar gde fosfatna grupa prolazi kroz defosforilaciju pod fiziološkim uslovima da se dobije aktivna grupa leka, kombretastatin A4 (kao što je pomenuto gore, olefin grupa premošćuje fenil grupe jezgra kombretastatina A4 u cis konfiguraciji; olefin grupa preferirane mono TRIS soli kombretastatin A4 fosfata je slično u cis konfiguraciji). 1:1 (mono) TRIS so CA4P pokazuje dobre karakteristike čvrstog stanja i neočekivano je praktično nehigroskopna. Ova i druge povoljne karakteristike čine TRIS so CA4P poželjnim jedinjenjem za farmaceutsku doziranu formulaciju.
KRATAK OPIS ILUSTRACIJA
Slika 1 pokazuje profil apsorpcije/desorpcije vlage mono-TRIS soli CA4P (pripremljene u primeru 1) na 25°C. Podaci su dobijeni pomoću VTI Model MB-300VV Moisture vage sa nivoima relativne vlažnosti od 10% do 90% sa prirastom od 10%. Maksimalno vreme ravnoteže pri svakoj vlažnosti bilo je postavljeno na 4 časa.
Slika 2 pokazuje krivu difrakcije X-zraka praha uzoraka mono-TRIS soli CA4P (pripremljene u primeru 1), koji su pretvoreni u kašu u različitim rastvaračima (voda, izopropanol, etanol, acetonitril, i aceton) inicijalno na 70 do 75°C tokom 5 do 10 minuta i onda na sobnoj temperaturi preko noći. Difraktogrami X-zraka zabeleženi su koristeći Rigaku Model Miniflex difraktometar X-zraka sa Cu-Ka izvorom pri stopi skaniranja od 1° po minutu od 2° do 40° 29.
Slika 3 pokazuje termogram diferencijalne skaning kolorimetrije (DSC) (model DSC 2910, TA instrumenti) mono-TRIS soli CA4P (pripremljene u primeru 1) dobijen pod mlazom azota pri stopi zagrevanja od 10 stepeni u minutu.
Slika 4 prikazuje profile pH-rastvorljivosti mono-TRIS soli CA4P (pripremljene u primeru 1) na 25°C. pH je doteran sa natrijum hidroksidom.
Slika 5 prikazuje termogram diferencijalne skaning kolorimetrije (DSC) mono-L-histidin soli CA4P (pripremljene u primeru 3) (2.0900 mg veličina uzorka).
Slika 6 prikazuje termogram diferencijalne skaning kolorimetrije (DSC) mono-L-histidin soli CA4P (pripremljene u primeru 3).
Slika 7. prikazuje termogram diferencijalne skaning 'kolorimetrije (DSC) mono-L-histidin soli CA4P (pripremljene u primeru 3).
Slika 8. pokazuje krivu difrakcije X-zraka praha uzoraka mono-L-histidin soli CA4P (pripremljene u primeru 3).
Slika 9. pokazuje krivu difrakcije X-zraka praha uzoraka mono-L-histidin soli CA4P (pripremljene u primeru 3).
Slika 10. prikazuje termogram diferencijalne skaning kolorimetrije (DSC) mono-L-histidin anhidridne soli CA4P (pripremljene u primeru 3).
Slika 11. pokazuje krivu difrakcije X-zraka praha uzoraka mono-L-histidin anhidridne soli CA4P (pripremljene u primeru 3).
Slika 12. prikazuje termogram diferencijalne skaning kolorimetrije (DSC) monoglicin metil estar soli CA4P (pripremljene u primeru 4).
Slika 13. pokazuje krivu difrakcije X-zraka praha uzoraka monoglicin metil estar soli CA4P (pripremljene u primeru 4).
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Predmetni pronalazak je zasnovan na otkriću da iznenađujuće i neočekivano organske soli estra mono- i di-amino, mono- i di-amino kiseline i mono- i di-amino kiseline kombretastatin A4 proleka mogu biti formirane tako da imaju povećanu rastvorljivostin vivou odnosu na prirodni kombretastatin A4, i da lako regenerišu kombretastatin A4 u fiziološkim uslovima, i da tokom regeneracije produkuju fiziološki podnošljive organske amine, ili fiziološki podnošljive amino kiseline ili estre amino kiseline koji se lako metabolišuin vivo.
Ukratko, predmetni pronalazak obuhvata jedinjenje koje ima generalnu stukturu:
gde:
jedno od -OR<1>ili OR<2>je-0-QH<+>, i drugo je hidroksil ili -0"QH<+>; i Q je
(A) opciono supstituisani alifatični organski amin koji sadži najmanje jedan atom azota koji, zajedno sa protonom formira kvaternerni amonijum katjon QH<+>; (B) amino kiselina koja sadrži najmanje dva atoma azota gde jedan od atoma azota zajedno sa protonom formira kvaternerni amonijum katjon QH<+>; ili
<C) amino kiselina koja sadrži jedan ili više atoma azota gde jedan od atoma azota zajedno sa protonom formira kvaternerni amonijum katjon QH<+>i gde su dalje sve karboksilne grupe amino kiseline u obliku estara.
Svi izomeri predmetnih jedinjenja (na primer, onih koja mogu postojati zahvaljujući asimetričnim ugljenicima, kao i različitim supstituentima), uključujući enantiomerne oblike i diastereomerne oblike, uključeni su u obim pronalaska. Pojedinačni steroizomeri jedinjenja pronalaska mogu, na primer, biti potpuno bez drugih izomera (npr. Kao čisti ili gotovo potpuno žisti optički izomer, koji ima određenu aktivnost), ili mogu biti pomešani, na primer, kao racemati ili sa svim drugim, ili drugim odabranim stereoizomerima. Hiralni centri predmetnog pronalaska mogu imati S ili R konfiguraciju kao što je definisano preporukama IUPAC 1974. Racemski oblici mogu biti otopljeni fizičkim metodima, kao što je na primer, frakciona kristalizacija, separacija ili kristalizacija diastereomernih derivata ili separacija hromatografijom na hiranoj koloni. Pojedinačni optički izomeri mogu biti dobijeni iz racemata bilo kojim pogodnim metodom. Olefin grupa koja premošćava fenil grupe jezgra kombretastatina A4 je u cis konfiguraciji, što je preferirana komfiguracija za jedinjenja predmetnog pronalaska. Upotreba termina "kombretastatin A4" ili "CA4" kao imena, ili dela imena ovog jedinjenja označava jedinjenje u ovoj cis konfiguraciji. Rastvarači, kao što su hidrati, jedinjenja formule I su razmotreni ovde.
Putem prijave, mogu biti odabrani grupe i supstituenti da obezbede stabilne grupe i jedinjenja.
Oblici koji su ovde uključeni su primerni ili poželjni i imaju ulogu da budu ilustrativni bez ograničenja.
U drugom obliku, predmetni pronalazak obuhvata farmaceutski preparat koji sadrži jedinjenje predmetnog pronalaska i njegov farmaceutski prihvatljiv nosač. Prirodno, jedinjenja predmetnog pronalska mogu biti upotrebljena u bilo kojem obliku, kao što je čvrst oblik ili rastvor (posebno vodeni rastvor) opisan dodatno niže. Jedinjenje, na primer, može biti dobijeno i upotrebljeno u liofiliziranom obliku samo ili sa pogodnim aditivima.
U još jednom obliku, predmetni pronalazak obuhvata upotrebu jedinjenja koje ima opštu strukturu formule I:
u pripremi medikamenata za modulaciju rasta tumora ili metastaza kod životinja,
gde:
jedno od -OR<1>ili OR<2>je-0-QH<+>, i drugo je hidroksil ili -0"QH+; i Q je
(A) opciono supstituisani alifatični organski amin koji sadži najmanje jedan atom azota koji, zajedno sa protonom formira kvaternerni amonijum katjon QH<+>; (B) amino kiselina koja sadrži najmanje dva atoma azota gde jedan od atoma azota zajedno sa protonom formira kvaternerni amonijum katjon QH<+>; ili (C) amino kiselina koja sadrži jedan ili više atoma azota gde jedan od atoma azota zajedno sa protonom formira kvaternerni amonijum katjon QH<+>i gde su dalje sve
karboksilne grupe amino kiseline u obliku estara.
Prirodno, jedinjenje predmetnog pronalaska može se davati samo ili u farmaceutskom preparatu.
Termini i fraze koje se koriste ovde definisani su niže i imaju naznačene definicije sem ako je naznačeno drugačije.
Onako kako se koriste ovde termini "modulisati", "modulisanje" ili modulacija" odnose se na menjanje stope u kojoj se određeni proces odvija, inhibiranje određenog procesa, reverziju određenog procesa, i/ili sprečavanje inicijacije određenog procesa. Tako, na primer, kada određeni proces sadrži rast tumora ili metastaze, "modulacija" procesa uključuje smanjenje stope rasta tumora i/ili u kojoj se odigravaju metastaze, inhibiranje rasta tumora i/ili metastaza, reverziju rasta tumora i/ili mestaza (uključujući smanjenje tumora i/ili eradikciju) i/ili sprečavanje rasta tumora i/ili metastaziranje, posebno kod subjekta koji je podložan takvom procesu.
Onako kako se koristi ovde, fraza "efektivna količina" ili "količina efektivna za to" jedinjenja koje se daje životinji je količina dovoljna da modulira rast tumora ili metastaze kod životinje. Neko ko ima uobičajeno iskustvo u praksi može lako odrediti efektivnu količinu jedinjenja predmetnog pronalaska koji treba da se da životinji, na primer, koristeći rutinske tehnike. Primerne dozne količine za odraslog čoveka su od oko 0.05 do oko 1000 mg/kg telesne težine aktivnog jedinjenja po danu, koje mogu biti date u pojedinačnoj dozi (na primer, kao bolus ili kao infuzija tokom vremena na ili ispod maksimalne tolerisane doze) ili u obliku pojedinačnih podeljenih doza (na primer, kao uzastopno doziranje ispod maksimalne tolerisane doze), kao što je od 1 do 4 puta dnevno. Biće razumljivo da će nivoi specifičnih doza i frekvenca doziranja za svaki pojedinačni subjekt varirati u zavisnosti od mnoštva faktora uključujući aktivnost specifičnog upotrebljenog jedinjenja, metaboličku stabilnost i dužinu delovanja jedinjenja, vrstu, starost, telesnu težinu, opšte zdravlje, pol i ishranu subjekta, način i vreme davanja, stopu ekskrecije, kombinaciju lekova i težinu posebnog stanja.
Onako kako se koristi ovde termin "životinja" preferentno uključuje subjekte kao što su domaće životinje i najpoželjnije ljudi.
Onako kako se koristi ovde termin "prolek" odnosi se na prolek jedinjenja koje će proći kroz metaboličku aktivacijuin vivoda se produkuje aktivni lek. Tako, na primer, jedinjenje pronalaska koje se daje subjektu će proći kroz metaboličku aktivaciju i regenerisati kombretastatin A4 zahvaljujući disocijaciji jedinjenja predmetnog pronalaska, na primer, putem delovanja endogene ne-specifične fosfataze u plazmi.
Onako kako se koristi ovde termin "organski amin" odnosi se na organsko (tj., koje sadrži ugljenik) jedinjenje koje sadrži najmanje jednu primarnu (tj., -NH2),
I
sekundarnu (tj., -NH-) ili tercijernu(tj. —N—) amino grupu sposobnu da formira fosfatnu so u jedinjenju formule I predmetnog pronalaska. Kada postoji više nego jedna primarna, sekundarna i/il tercijerna amino grupa u pomenutom organskom aminu, bilo koja takva grupa koja je sposobna da to radi može formirati kvaternernu amonijum grupu QH<+>formule I. Predmetna definicija "organskog amina" ne uključuje jedinjenja amino kiseline (vidi prethodnu prijavu naslovljenu „Prolek soli kombretastatina A-4 fosfata mono- i di-amino kiseline", podnete od strane Venit kao U.S. patentna prijava serijski br. 60/232,568 14. septembra 2000., inkorporina ovde referencom u celini) niti određena jedinjenja kao što je opisano u WO 99/35150 (glukozamin, piperazin, piperidin, 6'-metoksi-cinhonan-9-ol, cinhonan-9-ol, pirazol, piridin, tetraciklin, imidazol, adenozin, verapamil, morfolin). Upotrebljeni opciono supstituisani alifatični organski amin poželjno je fiziološki podnošljivo jedinjenje odabrano od sledećih grupa: (a) organskih amini koji imaju pKaveći od ili jednak 7, još poželjnije pKaveći od ili jednak 8;
organski amini gde je azot koji formira kvaternerni amonijum katjon QH<+>u formuli I vezan za po potrebi supstituisanu alifatičnu grupu (ili dve ili tri takve po potrebi supstituisane alifatične u slučaju sekundarnih ili tercijernih amina, respektivno). "Alifatična grupa" je prav ili razgranat lanac, zasićenog ili nezasićenog ugljovodonika (npr., alkan, alken ili alkin) koji ima od 1 do 20, poželjno 1 do 12, još poželjnije 1 do 6 atoma ugljenika u lancu.
"Opcioni supstituenti" su preferentno jedan ili više supstituenata koji obezbeđuju organski amin koji, kada je upotrebljen u formuli I predmetnog pronalaska, rezultira fosfatnim solima formule I koje su kristalne i gotovo nehigroskopne ili nehigroskopne. Preferirani "opcioni supstituenti" uključuju hidroksil, amino (tj., -NH2, ili alkoksi (tj., -O-alkil) grupe, najpoželjnije jednu ili više hidroksilnih grupa;
i/ili
(b) organski amini gde je azot koji formira kvaternerni amonijum katjon QH<+>u formuli I je primarno amin vezan za opciono supstituisanu alifatičnu grupu ili sekundarni amin vezan za dve opciono supstituisane alifatične grupe, gde su preferirani opcioni supstituenti jedna ili više hidroksil ili amino grupa, najpoželjnije hidroksil grupe.
Naravno, bilo koji dati organski amin odabran kao poželjni amin za upotrebu u predmetnom pronalasku može imati karakteristike dve ili više grupa (a) do (c) opisanih gore (na primer, koje imaju pKaveći od ili jednak 7 i koje su opciono supstituisani alifatični amin kao što je opisano u (c)).
Bilo koji organski amin definisan ovako je pogodan za upotrebu u jedinjenjima formule I predmetnog pronalaska, kao i u predmetnim farmaceutskim preparatima i metodima. Termin "organski amin" uključuje jedinjenja i soli formirane sa drugim kiselim i/ili baznim grupama (gde, na primer, jedna amino grupa formira fosfatne soli formule I druga amino grupa formira soli sa kiselom grupom). Tako, ostatak organskog amina sadržan u jedinjenju predmetnog pronalaska može takođe sadržati grupe soli.
Primerni organski amini uključuju, ali svakako nisu ograničeni na trometamin, dietanolamin, glukamin, N-metilglukamin, etilendiamin i 2-(4-imidazolil)etil amin.
So kombretastatin A4 fosfat "mono-organski amin" formule I sadrži jednu organsku amino grupu Q kao deo P>1 ili R<2>kao što je definisano gore; so kombretastatin A4 fosfat "di-organski amin" formule I sadrži dve organske amino grupe Q jednu kao deo R<1>i jednu kao deo R<2>kao što je definisano gore. Poželjne su "Mono-organski amin" soli formule I. Odgovarajuće definicije odnose se na "mono-amino kiselinu", "di-amino kiselinu", "estar mono-amino kiseline" i "estar di-amino kiseline".
Bilo koja pogodna amino kiselina ima ovde primenu, uključujući brojne prirodne i ne-prirodne amino kiseline koje imaju primene u jedinjenju predmetnog pronalaska. Posebni primeri uključuju, ali svakako nisu ograničeni na ornitin, histidin, lizin, arginin i triptofan, da se imenuju samo neke.
Onako kako se koristi ovde termin "amino kiselina" odnosi se na jedinjenje koje sadrži bazičnu amino grupu (NH2) i kiselu karboksilnu grupu (COOH), uključujući takva jedinjenja u obliku zvitertonika (gde amino i karboksilne grupe zajedno formiraju zviter jon ili internu so), ili u obliku soli sa drugim kiselim i/ili baznim grupama (gde, na primer, amino kiselina sadrži karboksilnu kiselu grupu u dodatku na a-COOH grupu i ova prethodna je u obliku soli sa alkalnim metalom). Tako, ostatak amino kiseline sadržan u jedinjenju predmetnog pronalaska može takođe sadržati grupe soli. Termin uključuje ne-prirodne, kao i prirodne amino kiseline, kao što su a-amino kiseline (posebno L-amino kiseline) od kojih su mnoge gradivni blokovi proteina. Termin "prirodne amino kiseline" odnosi se na 20 amino kiselina koje su uobičajene u svim proteinima, tj., glicin, alanin, valin, leucin, izoleucin, prolin, serin, treonin, cistein, metionin, asparagin, glutamin, fenilalanin, tirozin, triptofan, lizin, arginin, histidin, aspartat i glutamat. Fraza "ne-prirodne amino kiseline" odnosi se na amino kiseline koje generalno nisu česte u svim proteinima, kao što su 4-hidroksiprolin, 5-hidroksilizin, A/-metillizin, y-karboksiglutamat, selenocistein, ornitin i citrulin. Amino kiseline koje imaju dva ili više atoma azota su pogodne za upotrebu u jedinjenjima formule I predmetnog pronalaska kada Q ima definiciju (B), kao i u farmaceutskim preparatima i metodima.
Onako kako se koristi ovde fraza "bočni lanci" u odnosu na amino kiseline je grupa amino kiseline koja je različita za svaku amino kiselinu, posebno grupa koja je vezana za ugljenik koji vezuje -NH2i COOH grupe amino kiseline.
Onako kako se koristi ovde fraza "gotovo u potpunosti nehigroskopna" u odnosu na jedinjenje preferentno označava manje od 1% vode težinski po težini jedinjenja (još poželjnije, manje od 0.5% vode težinski po težini jedinjenja) mereno pod sledećim uslovima: temperatura 25°C, relativna vlažnost od 20% do 95%, i pri ravnotežnim uslovima (tj. mereno u vreme kada su stope apsorpcije i desorpcije vlage u ravnoteži) u odnosu na merenje u uslovima ispod 25°C i 0% vlažnosti. Onako kako se koristi ovde termin "nehigroskopski", u odnosu na jedinjenje preferentno označava ne merljivi porast težine jedinjenja kao što je mereno gore.
Onako kako se koristi ovde u odnosu na amino kiselinu, termin "estar" odnosi se na karboksilnu kiselu grupu (tj, grupu -COOH) amino kiseline koja je u obliku -COO(G) gde je G organska grupa kao što je nesupstituisani ili supstituisani alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril ili heterociklo grupa. Kao grupa G preferirane su C,_6alkil grupe kao što su metil ili etil. Najpoželjniji estri amino kiseline su Cf.6alkil estri glicina kao što su glicin metil estar ili glicin etil estar.
Onako kako se koristi ovde termin "so" odnosi se na jedinjenje predmetnog pronalaska koje je jonsko jedinjenje, na primer, koje ima jonsku vezu između kvaternernog azota organskog amina, amino kiseline ili grupe estar amino kiseline QH<+>i fosfatne grupe kombretastatin A4 fosfata.
Onako kako se koristi ovde "jonska veza" je hemijska veza koja se formira putem elektrostatičkog privlačenja između pozitivnih i negativnih jona ili hemijskih struktura. Ovakva veza može se lako disocirati (ili jonizovati) u vodenom rastvoru. Disocijacija jedinjenja predmetnog pronalaska u rastvaraču, posebno u vodenom rastvaraču, kao i liofilizacija takvog rastvora su oblici obuhvaćeni predmetnim pronalaskom.
Onako kako se koristi ovde fraza "fiziološki tolerantan" u opisivanju hemijskog tipa prisutnogin vivo,kao što je organski amin, amino kiselina ili estar amino kiseline, odnosi se na nesposobnost hemijskog tipa da indukuje sporedne efekte neprihvatljive pod uslovima tretiranja životinje. Preferentno "fiziološki tolerantan" hemijski tip ne produkuje štetne sporedne efekte.
Kao što je objašnjeno gore, predmetni pronalazak je usmeren na metod modulisanja rasta metastaza ili tumora, preferentno čvrstih tumora, korišćenjem jedinjenja predmetnog pronalaska. Onako kako se koristi ovde termini "tumor" ili "rast tumora" mogu se upotrebiti naizmenično i odnose se na nenormalan rast tkiva koji je nastao iz nekontrolisane deobe ćelija i koji nema fiziološku funkciju. Čvrsti tumor može biti maligan, npr., ima tendenciju da metastazira i opasan je po život, ili je benigan. Primeri čvrstih tumora koji mogu biti tretirani u skladu sa metodom predmetnog pronalaska uključuju sarkome i karcinome kao što su, ali bez ograničenja na: fibrosarkom, miksosarkom, liposarkom, hondrosarkom, limfom, ka što je ne-Hodgkin-ov limfom, osteogeni sarkom, ezofagne tumore, angiosarkom, osteosarkom, endoteliosarkom, limfangiosarkom, limfangioendoteliosarkom, sinoviom, sinovijalni sarkom, mezoteliom, Ewing-ov tumor, leimiosarkom, rabdomiosarkom, karcinom debelog creva, kolorektalni kancer, kancer želudca, kancer pankreasa, kancer dojke, kancer dojke kao što je metastatički kancer dojke, kancer ovarijuma, kancer prostate, karcinom skvamoznih ćelija, karcinom bazalnih ćelija, adenokarcinom, adenokarcinom debelog creva i rektuma, karcinom znojne žlezde, karcinom sebaceozne žlezde, papilarni karcinom, papirarni adenokarcinomi, cistoadenokarcinom, karcinom medule, bronhogeni karcinom, karcinom renalne ćelije, hepatom, metastaze jetre, karcinom žučnog kanala, seminom, embrionalni karcinom, tiroidni karcinom kao što je anaplazični tiroidni kancer, medularni tiroidni tumor, Wilms-ov tumor, kancer cerviksa, testikulami tumor, tumori pluća kao što je tumor ne-malih ćelija pluća, karcinom malih ćelija pluća, karcinom bešike, karcinom epitelijuma, gliom, astrocitom, meduloblastom, karaniofaringiom, ependimom, pinealom, hemangioblastom, akustička neuroma, oligodendrogliom, meningiom, melanom, neuroblastom i retinoblastom.
Štaviše, tumori koji sadrže disproliferativne promene (kao što su metaplazija i displazija) mogu biti tretirani ili sprečeni sa jedinjenjem ili metodom predmetnog pronalaska u epitelijalnim tkivima kao što su ona u cervuksu, jednjaku i plućima. Prema tome, predmetni pronalazak obezbeđuje tretman stanja poznatih ili pod sumnjom za produžetak progresije neoplazije ili kancera, posebno gde se rast ne-neoplastičnih ćelija sastoji od hiperplazije ili naj specifičnije, kada se odigrala displazija (za prikaz stanja ovakvog nenormalnog rasta vidi Robbins i Agell, 1997,Basic Pathology,2. izd., W.B. Saunders Co., Philadelphia, str. 68-79). Hiperplazija je oblik kontrolisane proliferacije ćelija koji uključuje porast broja ćelija u tkivu ili organu, bez značajne izmene u strukturi ili funkciji. Kao, na primer, endometrijalna hiperplazija često prethodi endometrijalnom kanceru. Metaplazija je oblik kontrolisanog rasta ćelija u kojem jedan tip odraslih ili potpuno diferenciranih ćelija supstitušte drugi tip odraslih ćelija. Metaplazija se može odigrati u ćelijama epitelijalnog ili vezivnog tkiva. Atipična metaplazija uključuje donekle poremećen meteplazijski epitelijum. Displazija je često prethodnik kancera i uglavnom se nalazi u epitelijumu; to je najneuređeniji oblik neoplastičnog rasta ćelija uključujući gubitak individualne uniformnosti ćelija i gradivnu orijentaciju ćelija. Displazične ćelije vrlo često imaju nenormalno velike, duboko obojene nukleuse i pokazuju pleomorfizam. Tipično se dispalzija javlja tamo gde postoji hronično nadraživanje ili upala i često se nalazi u cerviksu, respiratornim prolazima, usnoj duplji i zvučnom mehuru. Za prikaz ovakvih poremećaja vidi Fishman i sar., 1985,Medicine,2. izd. J.B. Lippincott Co., Philadelphia.
Drugi primeri tumora koji su benigni i koji mogu biti tretirani sa jedinjenjem ili metodom predmetnog pronalaska uključuju arteriovenusne (AV) malformacije, posebno na intrakranijalnim mestima i mielome.
Jedinjenja predmetnog pronalaska takođe su korisna u metodima za tretman ne-malignih vaskularnih proliferativnih poremećaja kao što je makularna degeneracija, psorijaza i restenoza i generalno, u tretmanu inflamatornih bolesti koje karakteriše vaskularna proliferacija. Takve bolesti i poremećaji opisani su u VVO 00/48606, inkorporiranom ovde sa referencom u celini.
Farmaceutski preparati
Predmetni preparat takođe obuhvata farmaceutske preparate koji sadrže jedinjenje predmetnog pronalaska kao što je opisano gore i njegov farmaceutski prihvatljivi nosač. Fraza "farmaceutski prihvatiljiv" odnosi se na molekularne entitete i preparate koji su fiziološki podnošljivi i poželjno obično ne produkuju alergijske ili slične neprijatne reakcije, kao što su gastrično uznemirenje, vrtoglavica i tome slično, kada se daju ljudima. Poželjno, onako kako se koristi ovde, termin "farmaceutski prihvatiljiv" znači potvrđen od strane regularne agencije federalne ili državne vlade ili navedenog u U.S. Pharmacopeia ili drugim opšte poznatim farmakopejama za upotrebu kod životinja i posebno kod ljudi. Termin "nosač" odnosi se na pomoćno sredstvo, isparivač ili nosač sa kojim se jedinjenje daje. Takvi farmakološki nosači mogu biti sterilne tečnosti, kao što su voda i ulja, uključujući one od petroleja, životinjskog, biljnog ili sintetičkog porekla, kao što je ulje kikirikija, ulje soje, mineralno ulje, ulje sušama, alkoholi, npr., etanol, propanol, polietilen glikol, propilen glikol, sorbitol, glicerin itd, Cremophor i tome slično uključujući njegove mešavine. Voda ili vodeni rastvori soli i vodena dekstroza i rastvori glicerola preferentno su upotrebljeni kao nosači, posebno za injektibilne rastvore. Pogodni farmaceutski nosači opisani su u "Remingtonovim farmaceutskim naukama" od E.VV. Martin-a.
Farmaceutski preparat predmetnog pronalaska može biti za davanje putem injekcije, ili za oralni, plućni, nazalni, transdermalni, okularni ili drugi oblik davanja. Generalno, pronalaskom su obuhvaćeni farmaceutski preparati koji sadrže efektivne količine jedinjenja predmetnog pronalaska zajedno sa, na primer, farmaceutski prihvatljivim razblazivačima, prezervativima, rastvaračima, emulzifikatorima, pomoćnim sredstvima i/ili nosačima. Takvi preparati uključuju razblaživače različitih pufera (npr., TRIS ili drugi amini, karbonati, fosfati, amino kiseline, na primer glicinamid hidrohlorid (posebno u fiziološkom rasponu pH), N-glicilglicin, natrijum ili kalijum fosfat (dibazični, tribazični), itd. Ili TRIS-HCI ili acetat), pH i jonsku snagu; aditive kao što su deterdženti ili agensi rastvaranja (e.g. površinska sredstva kao što su Pluronics, Tvveen 20, Tvveen 80 (polisorbat 80), Cremophor, polioli, kao što su polietilen glikol, propilen glikol itd.), anti-oksidante (npr., askorbinska kiselina, natrijum metabisulfat), prezervative (npr., Thimersol, benzil alkohol, parabens itd.) i masene supstance (npr., šećeri kao što su sukroza, laktoza, manitol, polimere kao što su polivinilpirolidoni ili dekstran itd.); i/ili inkorporaciju materijala u određene preparacije polimernih jedinjenja kao što su polilaktična kiselina, poliglikolna kiselina itd. Ili u lipozome. Može se upotrebiti hiialuronska kiselina. TakviDreDarati moau se uootrebiti tako da utiču na fizičko stanifi. stabilnost, stopu oslobađanjain vivo,i stopu in vivo otklanjanja jedinjenja predmetnog pronalaska. Vidi npr., Remingtonove farmakološke nauke, 18. izdanje (1990, Mack Publishing Co., Easton, PA 18042) strane 1435-1712. Preparati mogu, na primer, biti pripremljeni u tečnom obliku ili mogu biti u formi suvog praha, kao što je liofilizirani oblik. Posebni metodi davanja takvih preparata opisani suinfra.
Doterivanje pH može se obaviti kao što je opisano. Preferirano je - na primer, da se pojača rastvorljvost jedinjenja predmetnog pronalaska - da se dotera pH farmaceutskih preparata koji sadrže ova jedinjenja do pH većeg od 7, još poželjnije do pH većeg od 8 (kao što je do pH od oko 8.5).
Za CA4P prolek soli kao što su one iz formule I predmetnog pronlaska, formiranje aktivnog roditelja (CA4) odigrava se na nižem pH. Predmetni pronalazči su našli da dodavanje pufer/pH agensa doterivanja sprečava pad pH tokom zamrzavanja obezbeđujući tako stabilnije liofilne formulacije. Dalje je iznenađujuće otkriveno da za liofilne formulacije CA4P prolek soli kao što su one iz formule I predmetnog pronalaska, doterivanje pH koristeći natrijum hidroksid kao agens doterivanja pH može rezultirati formiranjem aktivnog ishodnog (cis) CA4 (koji je minimalno rastvorljiv u vodi i može formirati neželjene čestice u vodenom rsatvoru), i da upotreba drugog agensa za doterivanje pH sem natrijum hidroksida može oslabiti formiranje CA4. Upotreba TRIS-a kao agensa za doterivanje pH pufera, na primer, slabi formiranje aktivnog roditelja (cis) CA4 u odnosu na upotrebu natrijum hidroksida za doterivanje pH, i to je posebno preferirano za upotrebu u preparatu predmetnog pronalaska. Na primer, zapažanja su napravljena za jedinjenja formule I gde je Q ili TRIS ili histidin tako da su liofilati pripremljeni koristeći NaOH kao agens za doterivanje pH pokazali hidrolizu do roditeljskog cis-CA4 nakon skladištenja, dok doterivanje pH korišćenjem pogodnog agensa za puferisanje drugog sem NaOH, na primer TRIS-a slabi formiranje nerastvorljivog roditelja. Drugi aspekt predmetnog pronalaska se prema tome odnosi na farmaceutske liofilne preparate (poželjno pripremljene iz rastvora sa doteranim pH), koji sadrže jedinjenje predmetnog pronalaska i drugi agens za doterivanje pH sem natrijum hidroksida, koji poželjno sadrži organsku bazu kao što je amino kiselina ili organski amin, posebno TRIS, kao agens za doterivanje pH. Tako, dok je upotrena natrijum hidroksida obuhvaćena u liofilnim preparatima predmetnog pronalaska, ovakva upotreba je manje poželjna, na primer, za farmaceutske preparate koji se daju intravenski gde su čvrste materije nepoželjne.
Farmaceutski preparati, na primer, rastvori (posebno vodeni rastvori, na primer, u koncentracijama od 15 mg/mL, 30 mg/mL i 60 mg/mL) mogu takođe biti pripremljeni tako da sadrže jedinjenje predmetnog pronalaska i agens za doterivanje pH uključujući natrijum hidroksid, poželjno da sadrže organsku bazu kao što je amino kiselina kao što su arginin, glicin ili organski amin, npr., etanolamin, posebno TRIS, kao egens za doterivanje pH. Stabilnost vodenog rastvora raste kako raste pH formulacije od pH 9.0 do pH 10.5. Stabilnost rastvora je takođe bolji pri višoj jonskoj snazi. Na primer, formulacija rastvora sa NaOH kao agensom za doterivanje pH na 10 može indicirati uporednu stabilnost u odnosu na liofiliziranu formulaciju pripremljenu sa TRIS-om kao agensom za puferisanje na pH 8.5.
Zaštita od svetla se preferentno korisi za farmaceutske preparate predmetnog pronalaska.
Met odi za modulisanje rasta tumora ili metastaza
Kombretastain A-4 je vrlo potentan antimitogeni agens izveden iz debla drvetaCombretum caffrum,i pokazuje potentnu toksičnost protiv velikog mnoštva linija humanih ćelija kancera. Shodno tome, davanje jedinjenja ili farmaceutskog preparata predmetnog pronalaska subjektu može redukovati rast tumora i/ili metastaze subjekta ili alternativno, ako subjekt nema detektabilnih metastaza ili rasta tumora, sprečiće metastaze ili/ili rast tumora. Svakako, jedinjenje predmetnog pronalaska može biti dato samo ili sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
Tako je predmetni pronalazak usmeren, sadržećiinter alia,na upotrebu efektivne količine mono- ili di-organskog opciono supstituisanog alifatičnog amina proleka soli kombretastain A-4 fosfata predmetnog pronalaska koji lako regeneriše kombretastain A-4in vivo,u pripremi medikamenata za modulaciju rasta tumora ili metastaza kod životinja. Kao što je gore objašnjeno, fraza "efektivna količina" onako kako se ovde koristi odnosi se na količinu jedinjenja predmetnog pronalkaska datog subjektu, koja je dovoljna da moduliše rast tumora ili metastaza, tako da smanji rast tumora ili metastaze kod životinje, ili alternativno da spreči rast tumora kod životinje koja nije imala tumor pre davanja. Svako sa običnim iskustvom u praksi može lako odrediti efektivnu količinu jedinjenja predmetnog pronalaska za davanje, na primer, korišćenjem rutinske tehnike.
Štaviše, brojni načini za davanje jedinjenja predmetnog pronalaska su razmatrani. Posebno, jedinjenje ili farmaceutski preparat predmetnog pronalaska može biti uneseno parenteralno, transmukozno, npr., oralno, nazalno, ili rektalno ili transdermalno. Poželjno, davanje je parenteralno, npr., putem intravenske injekcije i takođe uključujući, ali bez ograničenja na, intraarterijski, intramuskularno, intradermalno, subkutano, intraperitonealno i intrakranijalno davanje. Jedinjenje ili farmaceutski preparat mogu, na primer, biti uneti putem injekcije u tumor(e) koji su tretirani ili u tkiva koja okružuju tumor(e). "Mukozni penetracioni pojačivać" odnosi se na reagens koji povećava stopu ili olakšanje transmukozalne penetracije jedinjenja predmetnog pronalaska, kao što su, ali bez ograničenja na, žučna so, masna kiselina i površinsko sredstvo ili alkohol. U specifičnim oblicima, pojačivać prožimanja može biti natrijum holat, natrijum dodecil sulfat, natrijum deoksiholat, taurodeoksiholat, natrijum glikoholat, dimetilsulfoksid ili etanol. Pogodni pojačivaći prožimanja takođe uključuju glicirretiničnu kiselinu (U.S patent br. 5,112,804 prema Kowalski-om) i polisorbat-80, ovaj poslednji u kombinaciji sa ne-jonskim površinskim sredstvom kao što su nonoksinol-9, lauret-9, poloksamer-124, oktaksinol-9 ili lauramid-DEA (Evropski patent EP 0 242 643 B1 od strane Stoltz-a).
U drugom obliku, prema metodu predmetnog pronalaska, jedinjenje ili farmaceutski preparat predmetnog pronalaska može biti isporučeno u vezikuli, posebo u lizozomu [vidi Langer,Science249:1527-1533 (1990); Treat isar., uLipozomi u terapiji infektivnih bolesti i kancera,Lopez-Berstein i Fidler (izd.), Liss: New York, str. 353-365 (1989); Lopez-Berstein,ibid,str. 317-327; vidi generalnoibid].
U još jednom obliku, takvo jedinjenje ili farmaceutski preparat mogu biti isporučeni sistemom kontrolisanog oslobađanja, kao što je upotreba intravenske infuzije, implantabilna osmotska pumpa, transdermalni flaster, lipozomi ili drugi načini davanja. U posebnom obliku može biti upotrebljena pumpa [vidi Langer,supra;Sefon,CRC Crit. Ref. Biomed. Eng.14:201 (1987); Buchvvald i sar.,Surgen/88:507 (1980); Saudek i sar.,N. Engl. J. Med.321:574 (1989)]. U drugom obliku, mogu biti upotrebljeni polimemi materijali [vidiMedical Applications of Controlled Release,Langer i Wise (izd.), CRC Press: Boca Raton, Florida (1974);Kontrolisana dostupnost tekova, dizajn produkcije leka i izvođenje,Smolen i Bali (izd.), Wiley: New York (1984); Ranger i Peppas,J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem.23:16 (1983); vidi takođe Levy i sar.,Science228:190
(1985); During i sar.,Ann. Neurol25:351 (1989); Hovvard i sar.,J. Neurosurg.71:105
(1989)]. U još jednom obliku, sistem kontrolisanog davanja može biti stavljen u susedstvo cilnjih tkiva subjekta, zahtevajući tako samo deo sistemske doze [vidi, npr., Goodson, uMedicinske primene kontrolisanog oslobađanja, supra,vol. 2 str. 115-138
(1984)]. Poželjno, naprava za kontrolisano davanje uvodi se u životinju u blizini mesta koje ne odgovara imunoj aktivaciji tumora. Drugi kontrolisani sistemi oslobađanja su diskutovani u revijskom prikazu Langer-a [Science 249:1527-1533 (1990)].
Parenteralno davanje
Kao što je objašnjeno gore jedinje ili farmaceutski preparat predmetnog pronalaska može biti davano subjektu parenteralno, i tako se može izbeći davanje preko intestinalnog trakta subjekta. Posebne parenteralne tehnike davanja koje imaju primenu ovde uključuju, ali nisu ograničene na intravenske (bolus ili infuzija) injekcije, intraperitonealne injekcije, subkutane injekcije, intramuskularne injekcije ili kateterizaciju, da se navedu samo neke. Primerni preparati za parenteralno davanje uključuju injektibilne rastvore ili suspenzije koje sadrže, na primer, pogodne ne-toksične, parenteralno prihvatljive razblaživače ili rastvarače kao što su manitol, 1,3-butendiol, voda, puferizovani vodeni sistemi, Ringer-ov rastvor, rastvor izotoničnog natrijum hlorida ili drugi pogodni agensi za dispergovanje ili vlaženje i suspendovanje, uključujući sintetičke mono- ili digliceride i masne kiseline, alkohole i/ili Cremophor. Po želji se može se upotrebiti doterivanje pH.
Nazalno isporučivanje
Takođe je obuhvaćeno nazalno transmukozalno isporučivanje jedinjenja ili farmaceutskog preparata predmetnog pronalaska. Nazalna isporuka omogućuje prolazak takvog jedinjenja kroz nos, a da pri tome nije neophodno odlaganje produkta u plućima. Formulacija za nazalnu isporuku uključuje one sa dekstranom ili ciklodekstrinom, kao i druge polimere kao što su polivinilpirolidoni, metil celuloza ili druge celuloze.
Za nazalno davanje korisna naprava je mala, čvrsta boca na koju je pričvršćen sprej sa mernom dozom. U jednom obliku, merna doza je isporučena stavljanjem farmaceutskog preparata predmetnog pronalaska u komoru definisane zapremine, koja ima pukotinu takve dimenzije da raspršuje aerosol formulaciju formiranjem spreja kada je tečnost u komori sabijena. Komora je kompresovana ka onom koji daje jedinjenje ili farmaceutski preparat. U specifičnom obliku komora je klipna. Ovakve naprave su dostupne uobičajeno.
Alternativno može biti upotrebljena plastična, stišljiva boca koja ima prorez ili otvor takve dimenzije da raspršuje aerosolnu formulaciju. Aeroraspršivanje se odigrava kada se boca stegne. Otvor se obično nalazi na vrhu boce i vrh je obično sužen da se delom uklopi u nosne otvore radi efikasnog davanja aerosolne formulacije. Poželjno, nazalnog inhalator za udisanje će obezbediti odmerenu količinu aerosolne formulacije, za davanje merene doze jedinjenja ili farmaceutskog preparata predmetnog pronalaska.
Za transmukozalno isporučivanje obuhvaćena je upotreba pojačivaća prožimanja.
Plućna is<p>oruka
Ovde je takođe obuhvaćena plućna isporuka jedinjenja ili farmaceutskog preparata predmetnog pronalaska. Jedinjenje ili farmaceutski preparat predmetnog pronalaska može biti isporučeno u pluća sisara dok se inhaliraju i prelaze kroz vezivni epitelijum pluća u krvotok. Drugi izveštaji o tome uključuju Adjel i sar.[ Pharmaceutical Research,7:565-569 (1990); Adjei i sar.,International Journal of Pharmaceutics,63:135-144 (1990)(leuprolid acetat); Braquet i sar.,Journal of Cardiovascular Pharmacology,13(suppl. 5):143-146 (1989)(endotelin-1); Hubbard i sar.,Annals of Internal Medicine,vol. III, str. 206-212 (1989)(al-antitripsin); Smith i sar.,J. Clin. Invest.84:1145-1146
(1989) (a-1-proteinaza); Oswein i sar., "Aerosolizacija proteina",Proceedings of Symposium on Respirator/Drug Delivery II,Kevstone, Colorado, mart,
(1990) (rekombinantni humani hormon rasta); Debs i sar.,J. Immunol.140:3482-3488
(1988)(interferon-y i faktor alfa nekrozisa tumora), Platz i sar., U.S. patent br. 5,284,656 (faktor stimulisanja kolonija granulocita)]. Metod i preparat za plućnu isporuku lekova za sistemski efekt je opisan u U.S. patentu br. 5,451,569, podnet 19 septembra, 1995 od strane VVong-a i sar.
U praksi ovog pronalaska za upotrebu je obuhvaćen širok raspon mehaničkih naprava dizajniranih za plućnu isporuku terapeutskih produkata, uključujući ali bez ograničenja na nebulizere, odmerene inhalatorte doza, inhalatore praha, koji su svi poznati onima sa iskustvom u praksi. Kada je u pitanju konstrukcija naprava za isporuku, može se u praksi pronalaska upotrebiti bilo koji oblik aerosolizacije poznat u praksi, uključujući ali bez ograničenja na sprej boce, nebulizaciju, atomizaciju ili aerosolizaciju pumpom tečnih formulacija i aerosolizaciju formulacije suvog praha.
Neki specifični primeri komercijalno dostupne naprave pogodne za praksu ovog pronalaska su Ultravent nebulizator, proizveden od strane Mallinckrodt, Inc., St Louis; Acom II, nebulizer, proizveden od strane Marquest Medical Products, Englevvood, Colorado; Ventolin inhalator odmerene doze, proizveden od strane Glaxo Inc.,
Research Triangle Park, North Carolina; i Sinhaler inhalator praha, proizveden od strane Fisons Corp., Bedford, Massachusetts.
Sve ovakve naprave zahtevaju upotrebu formulacija pogodnih za raspršivanje farmaceutskog preparata predmetnog pronalaska. Obično je svaka formulacija specifična prema tipu upotrebljene naprave i može uključiti upotrebu odgovarajućeg propelantnog materijala, u dodatku na uobičajene razblaživače, adjuvanse i/ili druge nosače korisne u terapiji. Takođe je obuhvaćena upotreba lipozoma, makrokapsula ili mikrosfera, kompleksa inkluzija ili drugih tipova nosača. Hemijski modifikovani farmaceutski preparati predmetnog pronalaska mogu biti takođe pripremljeni u različitim formulacijama u zavisnosti od tipa hemijske modifikacije ili tipa upotrebljene naprave.
Formulacije pogodne za upotrebu sa nebulizatorom, bilo sa mlazom ili sa ultrasoničnim, obično će sadržati jedinjenje ili farmaceutski preparat predmetnog pronalaska rastvoren u vodi u koncentraciji od oko 0.1 do 25 mg biološki aktivnih sastojaka po mL rastvora. Formulacija može takođe sadržati pufer i jednostavan šećer (npr., za stabilizaciju i regulaciju osmotskog pritiska farmaceutskog preparata predmetnog pronalaska). Formulacija za nebulizator može takođe sadržati površinsko sredstvo, da redukuje ili spreči indukovanje agregacija jedinjenja ili farmaceutskog preparata predmetnog pronalaska uzrokovano atomizacijom rastvora i formiranjem aerosola.
Formulacije za upotrebu sa inhalacionom napravom odmerene doze će generalno, na primer, sadržati konačno izdeljeni prah koji sadrži jedinjenje ili farmaceutski preparat predmetnog pronalaska suspendovan u propelantu sa dodatkom površinskog sredstva. Propelant može biti bilo koji pogodan materijal koji se koristi za tu svrhu, kao što je hlorofluorougljenik, hidrohlorofluorougljenik, hidroflorougljenik ili hidrougljenik, uključujući trihlorofluorometan, dihlorodifluorometan, dihlorotetrafluoroetanol i 1,1,1,2-tetrafluoroetan ili njegove kombinacije. Pogodna površinska sredstva uključuju sorbitan trioleat i sojin lecitin. Kao površinsko sredstvo takođe može biti korisna oleinska kiselina.
Formulacije tečnog aerosola sadrže jedinjenje ili farmaceutski preparat predmetnog pronalaska i agens dispergovanja u fiziološki prihvatljivom razblaživaču. Formulacije aerosola suvog praha predmetnog pronalaska mogu sadržati konačno izdeljen čvrsti oblik jedinjenja ili farmaceutskog preparata predmetnog pronalaska i agens za dispergovanje. Bilo sa tečnom ili sa suvom formulacijom praha aerosola, formulacija mora biti aerosolizovana. To znači da ona mora biti razdvojena u tečne ili čvrste čestice sa ciljem da se obezbedi da aerosolizovana doza stvarno stigne mukozne membrane nazalnih prolaza ili pluća. Termin "aerosol čestica" ovde se koristi da opiše tečnu ili čvrstu česticu pogodnu za nazalno ili plućno davanje, tj., onu koja će stići do mukoznih membrana. Druga razmatranja uključuju konstrukciju naprave za isporuku, dodatne komponente u formulaciji i karakteristike čestica. Ovi aspekti nazalnog plućnog davanja leka dobro su poznati u praksi, i manipulacije formulacija, načini aerosolizovanja i konstrukcija naparava za isporuku može lako biti postignuta od strane onih sa iskustvom u praksi.
U posebnom obliku, prečnik medijane masene dinamike biće 5 mikrometra ili manje sa ciljem da se obezbedi da čestice leka stignu u alveole pluća (VVearlev, L.L., 1991, 1991, Crit. Rev. In Ther. Drug. Carrier Svstems 8:333).
Kao što je napomenuto gore, u posebnom aspektu pronalaska, naprava za aerosolizaciju je inhalator odmerene doze. Inhalator odmerene doze obezbeđuje specifičnu dozu kada se inhalira radije nego varijabilnu dozu koja zavisi od davanja. Takav inahalator odmerene doze može se upotrebiti sa aerosol formulacijom bilo tečnom ili za suvi prah. Inhalatori odmerene doze su dobro poznati u praksi.
Aerosolizacija formulacije tečnog ili suvog praha za inhaliranje u pluća često će zahtevati propelant. Propelant može biti bilo koji propelant koji se generalno koristi u praksi. Specifični ne ograničavajući primeri takvih korisnih propelanata su hlorofluorougljenik, hidrofluorougljenik, hidrohlorofluorougljenik ili hidrougljenik, uključujući trifluorometan, dihlorodifluorometan, dihlorotetrafluoroetanol i 1,1,1,2-tetrafluoroetan ili njihove kombinacije.
Sistemi za isporuku aerosola, kao što su odmereni dozni inahalatori pod pritiskom i inhalatori suvog praha obelodanjeni su u Newman, S.P.,Aerosoli i pluća,Clarke, S.W. i Davia, D. Editori, str. 197-22 i mogu biti korišćeni u vezi sa predmetnim pronalaskom.
Tečne aerosol ne formulacije
Predmenti pronalazak obezbeđuje tečne aerosol formulacije i oblike doza jedinjenja ili farmaceutskog preparata predmetnog pronalaska. Generalno, takvi dozni oblici sadrže jedinjenje ili farmaceutski preparat predmetnog pronalaska u farmaceutski prihvatljivom razblaživaču. Farmaceutski prihvatljivi razblaživači uključuju, ali nisu ograničeni na sterilnu vodu, soli, puferizovane soli, rastvor dekstroze i tome slično. U specifičnom obliku, razblaživač može biti upotrebljen u predmetnom pronalasku ili farmaceutskoj formulaciji predmetnog pronalaska u fosfatnoj puferizovanoj soli ili puferizovanom rastvoru soli generalno između raspona pH 7.0-7.8, ili vodi.
Tečna aerosol formulacija predmetnog pronalaska može uključivati, kao opcione sastojke, farmaceutski prihvatljive nosače, razblaživače, stabilizatore ili agense emulzifikacije, površinska sredstva i isparivače.
Formulacije predmetnog pronalaska mogu takođe uključiti druge agense korisne za održavanje pH, stabilizaciju rastvora ili za regulaciju osmotskog pritiska. Primeri takvih agensa uključuju, ali nisu ograničeni na soli, kao što su natrijum hlorid ili kalijum hlorid i ugljovodonike kao što su glukoza, galaktoza ili manoza i tome slično.
Formulacije aerosola .suvog praha
Takođe je zamišljeno da predmetna aerosolna formulacija može biti pripremljena kao formulacija suvog praha koja sadrži fino izdeljen prah jedinjenja ili farmaceutskog preparata predmetnog pronalaska i disperzant.
Formulacije za disperziju iz naprave za inhalaciju praha mogu sadržati fino izdeljen suvi prah koji sadrži jedinjenje ili farmaceutski preparat predmetnog pronalaska i mogu takođe sadržati agens za popunjavanje, kao što su laktoza, sorbitol, sukroza ili manitol u količinama koje olakšavaju disperziju praha iz naprave, npr., 50 do 90% težinski od formulacije. Jedinjenje ili farmaceutski preparat predmetnog pronalaska mora biti najpogodnije pripremljen u posebnom obliku sa prosečnom veličinom čestica manjom od 10 mikrona, najpoželjnije 0.5 do 5 mikrona, zbog najefektnije isporuke u distalna pluća.
U drugom obliku formulacija suvog praha može sadržati fino izdeljeni suvi prah koji sadrži jedinjenje ili farmaceutski preparat predmetnog pronalaska, agens dispergovanja i takođe agens pupunjavanja. Agensi za popunjavanje koji su korisni zajedno sa predmetnom formulacijom uključuju takve agense kao što su laktoza, sorbitol, sukroza ili manitol u količinama- koje olakšavaju disperziju praha iz naprave.
Imasjlermalno davanje
U praksi transdermalnog davanja leka poznati su raznovrsni i brojni metodi, npr., transdermalni flaster. Transdermalni flasteri opisani su, na primer, u U.S. patentu br. 5,407,713, podnetom 18 aprila, 1995 od strane Rolando-a i sar; U.S. patentu br. 5,352,456, podnetom 4 oktobra od strane Fallon i sar.; patentu br. 5,332,213 podnetom 9 avgusta od strane D'Angeb i sar.; patentu br. 5,336,168 podnetom 9 avgusta od strane Sibalis-a; U.S. patentu br5,290,561 podnetom 1 marta, 1994 od strane Farhadieh i sar.: U.S patentu br. 5,254.346, podnetom 19 oktobra, 1993 od strane Tucker-a i sar.; U.S patentu br. 5,164.1896, podnetom 17 novembra, 1992 od strane Berger-a i sar., U.S patentu br. 5,163,899, podnetom 7 novembra, 1992 od strane Sibalis-a; U.S patentima br. 5,088,977 i 5,087240 oba podneta 18 februara, 1992 od strane Sibalisa; U.S patentu br. 5,008,110, podnetom 16 aprila, 1991 od strane Benecke-a i sar.; i U.S patentu br. 4,921,475, podnetom 1 maja, 1990 od strane Sibalisa, čija su sva otkrića ovde inkorporirana referencom u celini.
Može se lako shvatiti da transdermalni način davanja može biti pojačan upotrebom dermalnog penetracionog pojačivača, npr., kao što su pojačivači opisani u U.S patentu br. 5,164,189( supra),U.S patentu br. 5,008,110( supra)i U.S patentu br. 4,879,119 podnetom 7 novembra, 1989 od strane Argua i sar, čija su sva otkrića ovde inkorporirana referencom u celini.
Štaviše, jedinjenja ili farmaceutski preparat predmetnog pronalaska mogu biti davani površinski. Na primer, jedinjenje može biti pomešano sa melemom nosačem formirajući preparat koji može biti nanesen na kožu. Alternativno, jedinjenje ili farmaceutski preparat predmetnog pronalaska može biti rastvoren u rastvaraču za koji je dobro poznato da prodire u kožu. Posebni primer takvog rastvarača je dimetil sulfoksid (DMSO). Takođe su obuhvaćene formulacije gela.
Oralno davanje
Ovde su zamišljeni za upotrebu oralni čvrsti oblici doza, koji su opisani generalno u Remingtonovim farmaceutskim naukama, 18. izdanje 1990 (Marck Publishing Co. Easton PA 18042) u glavi 89, koja je ovde inkorporirana sa referencom. Oblici čvrste doze uključuju, na primer, tablete, kapsule, pilule, troheje ili lozenge, kesice i pilule. Takođe mogu biti upotrebljene lipozomalne ili proteinske kapsulacije da se formuliše jedinjenje ili farmaceutski preparat predmetnog pronalaska (kao, na primer, proteinizovane mikrosfere iznesene u U.S. patentu br. 4,925,673). Mogu biti upotrebljene lipozomalne kapsule i mogu biti izvedeni lipozomi sa različitim polimerima (npr., U.S. patent br. 5,013,556). Opis mogućih oblika čvrste doze za terapeutsku upotrebu dat je od strane Marshall, K. U:Moderna farmaceutika,izdano od strane G.S. Banker i C.T. Rhodes glava 10, 1979, ovde inkorporiran referencom. Formulacija može uključiti jedinjenje ili farmaceutski preparat predmetnog pronalaska i inertne sastojke koji omogućuju zaštitu protiv stomačne sredine i oslobađanje biološki aktivnog materijala u intestinumu.
Takođe su posebno zamišljeni oblici oralnih doza jedinjenja predmetnog pronalaska, gde jedinjenje može biti hemijski modifikovano tako da je oralna isporuka derivata efikasna. Generalno, hemijska modifikacija koja je zamišljena je priključivanje najmanje jedne grupe samoj komponenti molekula, gde grupa omogućuje (a) inhibiciju proteolize; (b) ulazak u krvotok iz stomaka ili creva. Takođe je poželjan porast ukupne stabilnosti jedinjenja predmetnog pronalaska i porast u telesnoj cirkulaciji. Primeri takvih grupa uključuju: polietilen glikol, kopolimere etilen glikola i propilen glikol, karboksimetil celulozu, dekstran, polivinil alkohol, polivinil pirolidon i pirolidon. Abuchovvski i Daviš, 1981, "Rastvorljivi polimer - enzimski aduktor" u:Enzimi kao tekovi,Hocenberg i Roberts, izd. VVilev-Interscience, New York, NY, str. 367-383; Nevvmark, i sar., 1982, J. Appl. Biochem. 4:185-189. Drugi polimeri koji se mogu upotrebiti su poli-1,3,6-tioksan. Preferirani za farmaceutsku upotrebu, kao što je naznačeno gore, su polietilen glikol grupe.
Za jedinjenje predmetnog pronalaska, lokacija oslobađanja može biti stomak, tanko crevo (dvanesto palačno crevo, drugi deo tankog creva, treći deo tankog creva), ili veliko crevo. Svako sa iskustvom u praksi može pripremiti formulacije koje neće biti rastvorene u stomaku, a ipak će osloboditi jedinjenje predmetnog pronalaska u dvanaestopalačnom crevu ili drugde u crevu. Poželjno će oslobađanje izbeći štetne efekte stomačne sredine, bilo zaštitom jedinjenja ili oslobađanjem biološki aktivnog materijala izvan stomačne sredine, kao što je crevo.
Da bi se obezbedila potpuna želudačna zaštita neophodan je nepropustljivi omotač na najmanje pH 5.0. Primeri češćih inertnih sastojaka koji se koriste u stomačnim obmotačima su celuloza acetat trtmelitat (CAT), ftalat hidroksipropilmetilceluloze (HPMCP), HPMMCP 50, HPMMCP 55, ftalat polivinil acetata (PVAP), Eudragit L30D, Aquateric, ftalat celoloza acetata (CAP), Eudragit L, Eudragit S, i šelak. Ovi obmotači mogu biti upotrebljeni kao mešani filmovi.
Obmotači ili mešavine obmotača mogu takođe biti upotrebljeni kao tablete, koje nisu predviđene da budu zaštićene od stomaka. One mogu uključivati šećerne obmotače ili obmotače koji čine da se tablete lakše progutaju. Kapsule se mogu sastojati od čvrstog omotača (kao što je želatin) za isporuku suvih terapeutika tj. praha, za tečne oblike može biti upotrebljena meka želatinozna školjka. Materija! omotača kesica može biti tanak škrob ili drugi jestivi papir. Za pilule, lozenge, modelirane tablete ili mlevene
tablete, mogu biti upotrebljene tehnike vlažne mase.
Jedinjenje predmetnog pronalaska može, na primer, biti uključeno u formulaciju kao fine višestruke čestice u obliku granulata ili pilula veličine čestica od oko 1 mm. Formulacija materijala za davanje kapsula može takođe biti kao prah, blago sabijeni zapušaći ili čak tablete. Takođe, jedinjenje ili farmaceutski preparat predmetnog pronalaska može biti pripremljen kompresijom.
Obojivači i agensi za ukus mogu takođe biti uključeni. Na primer, jedinjenje može biti formulisano (kao što su lipozomne ili mikrosferne kapsule) i zatim dalje sadržane u jestivom produktu, kao što su hlađeni sokovi koji sadrže bojena sredstva i agense za ukus.
Zapremina jedinjenja predmetnog pronalaska ili farmaceutskog preparata može se razblažiti ili povećati sa inertnim materijalom. Ovi razblaživači mogu uključiti ugljovodonike, posebno manitol, a-laktozu, anhidridnu laktozu, celulozu, sukrozu, modifikovane dekstrane i škrob. Određene neorganmske soli mogu takođe biti upotrebljene kao popunjivači uključujući kalcijum trifosfat, magnezijum karbonat i natrijum hlorid. Neki komercijalno dostupni razblaživači su Fast-Flo, Emdex, STA-Rx 1500, Emcompress i Avicell.
Dezintegranti mogu biti uključeni u formulacije farmaceutskog preparata predmetnog pronalaska u obliku čvrste doze. Materijali upotrebljeni kao dezintegranti uključuju, ali nisu ograničeni na škrob, uključujući komercijalne dezintegrante zasnovane na škrobu, Explotab. Natrijum škrob glikolat, Amberlite, natrijum karboksimetilcelulozu, ultramilopektin, natrijum alginat, želatin, ljusku pomorandže, kiselu karboksimetil celulozu, prirodni sundžer i nerastvorljive katjonsko izmenjivačke smole. Gume u parhu mogu biti upotrebljene kao dezitegranti i popunjivači i oni mogu uključiti gume kao što je agar, Larava ili tragakant. Alginska kiselina i njena natrijurnova so su takođe korisni kao dezintegranti.
Popunjivači mogu biti korisni da drže jedinjenje ili farmaceutski preparat predmetnog pronalaska zajedno da formiraju čvrstu tabletu i uključe materijale iz prirodnih produkata kao Što su akacia, tragakant, škrob i želatin. Drugi uključuju metil celulozu (MC), etil celulozu (EC) i karboksimetil celulozu (CMC). Polivinil pirolidon (PVP) i hidroksipropilmetil celuloza (HPMC) mogu obe biti biti upotrebljene u alkoholnim rastvorima za granulate i terapeutike.
Anti-frikcioni agens može biti uključen u formulaciju farmaceutskog preparata predmetnog pronalaska da se spreči slepljivanje tokom procesa formulacije. Masti mogu biti upotrebljene kao sloj ivmeđu terapeutika i zida kalupa i oni mogu uklljučiti, ali nisu ograničeni na; stearinsku kiselinu uključujući njene magnezijumove i kalcijumove soli, politetrafluoroetilen (PTFE), tečni parafin, ulja povrća i voskovi. Mogu se takođe upotrebiti rastvorljive masti kao Sto su natrijum lauril sulfat, magnezijum lauril sulfat, polietilen glikol različitih molekularnih težina, Carbowax 4000 i 6000.
Mogu biti dodani glidanti koji mogu popraviti karakteristike protoka jedinjenja predmetnog pronalaska tokom formulacije i da pomognu rearanžiranje tokom kompresije. Glidanti mogu uključiti škrob, talk, pirogeni silika i hidratisani silikoaluminat.
Aditivi koji potencijalno pojačavaju uzimanje jedinjenja predmetnog pronalaska datog oralno su, na primer, masne kiseline oleinske kiseline i linoleična kiselina.
Oralne formulacije za kontrolisano davanje mogu biti poželjne. Lek može biti inkorporiran u inertni matriks koji omogućuje oslobađanje bilo difuzijom ili mehanizmima kvašenja, npr., gume. Matriksi koji se polako degenerišu mogu takođe biti inkorporirani u formulaciju. Neki stomačni omotači takođe imaju efekat odloženog oslobađanja.
Drugi oblik kontrolisanog oslobađanja jedinjenja predmetnog pronalaska je metod zasnovan na Oros terapeutskom sistemu (Alza Corp.) tj. Lek je zatvoren u semipermeabilnu membranu koja omogućuje vodi da uđe i gurne lek napolje kroz jedan mali otvor zahvaljujući osmotskim efektima.
Za formulaciju mogu biti upotrebljeni drugi obmotači. Oni uključuju mnoštvo šećera koji mogu biti primenjeni u obmotačkoj oblogi. Jedinjenje predmetnog pronalaska može takođe biti dato u tableti obavijenoj filmom i materijali koji se upotrebljavaju u tom slučaju mogu biti, na primer, podeljeni u dve grupe. Prvi su neenerični materijali i uključuju metil celulozu, etil celulozu, hidroksietil celulozu, metilhidroksi-etil celulozu, providon i polietilen glikole. Druga grupa uključuje enterične materijale koji su uobičajeni estri ftalmične kiseline.
Može biti upotrebljena mešavina materijala da se obezbedi optimalno obavijanje filmom. Obavijanje filmom može biti obavljeno u posudi za omotač ili u flidiziranom koritu ili putem kompresionog obavijanja.
Metodipripremanja
Jedinjenja formule I opisana gore mogu se pripremiti bilo kojim pogodnim metodom, na primer, obavijanjem željenog jedinjenja Q (posebno, opciono supstituisanog alifatičnog organskog amina, amino kiseline ili estra amino kiseline) sa slobodnom kiselinom kombretastatin A-4 fosfatom ("CA4P slobodna kiselina") koji ima strukturu:
U relativnim količinama dovoljnim da se dobije mono- ili di-organska so amina, so mono- ili di-amnio kiseline ili estar soli mono- ili di-amino kiseline formule I predmetnog pronalaska (npr., 1:1 molarni odnos da se dobije 1:1 so mono-organskog amina so mono-amnio kiseline, ili molarni višak organskog amina u odgovarajućem rastvaraču (npr, rastvarač odabran za željeni pKa) da se dobije so di-organskog amina). CA4P slobodna kiselina može biti dobijena iz CA4P dinatrijum soli, na primer, kao što je opisano u primerimainfra.Jedinjenje Q, kao što su organski amin ili amino kiselina, i CA4P slobodna kiselina mogu, na primer, biti kontaktirane u pogodnom rastvaraču
(preferentno, C^Cg alkohol kao što je izopropanol ili njegove vodene mešavine), preferentno praćeni sakupljanjem jedinjenja formule I kao kristalnog jedinjenja putem filtracije. Termin "rastvarač;; uključuje pojedinačni rastvarač, ili mešavine dva ili više rastvarača formirajući međđšavine koje se mogu promešati ili bifazne mešavine rastvarača. Tamo gde je poželjno, jedinjenje Q može biti dodato u obliku soli, poželjno kao farmaceutski prihvatljiva so kao što je opisano u primerimainfra.
Tako, predmetni pronalazak obuhvata procese pripremanja jedinjenja koje ima opštu strukturu formule I:
gde jedno od -OR<1>ili OR<2>je-0-QH<+>, i drugo je hidroksil ili -0"QH<+>; i Q je
(A) opciono supstituisani alifatični organski amin koji sadži najmanje jedan atom azota koji, zajedno sa protonom formira kvaternerni amonijum katjon QH<+>; (B) amino kiselina koja sadrži najmanje dva atoma azota gde jedan od atoma azota zajedno sa protonom formira kvaternerni amonijum katjon QH<+>; ili (C) amino kiselina koja sadrži jedan ili više atoma azota gde jedan od atoma azota zajedno sa protonom formira kvaternerni amonijum katjon QH<+>i gde su dalje sve
karboksilne grupe amino kiseline u obliku estara.
Takav metod predmetnog pronalaska sadrži korak kontaktiranja, u rastvaraču, CA4P slobodne kiseline koja ima strukturu
sa jedinjenjem Q, gde je Q
(A) opciono supstituisani alifatični organski amin koji sadži najmanje jedan atom azota koji je sposoban zajedno sa protonom da formira kvaternerni amonijum katjon
QH<+>; (B) amino kiselina koja sadrži najmanje dva atoma azota gde jedan od atoma azota zajedno sa protonom formira kvaternerni amonijum katjon Qh<T>; ili (C) amino kiselina koja sadrži jedan ili više atoma azota gde jedan od atoma azota zajedno sa protonom formira kvaternerni amonijum katjon QH<+>i gde su dalje sve
karboksilne grupe amino kiseline u obliku estara.
Po potrebi jedinjenje predmetnog pronalaska produkovano procesom opisanim ovde može biti istaloženo u kristalnom obliku iz rastvarača.
Sem toga predmetni pronalazak obuhvata proces za pripremanje jedinjenja koje ima opštu strukturu formule I:
kao što je opisano gore, sadržeći korake kontaktiranja CA4P slobodne kiseline sa preferiranim jedinjenjem Q (kao što je histidin, glicin C^alkil estar ili, naj poželjnije trometamin) u rastvaraču i zatim prikupljanja nastalog CA4P histidina, glicin C^alkil estra najpoželjnije soli trometamina u kristalnom obliku iz rastvarača. Prirodno, kao Što je gore objašnjeno brojni rastvarači imaju primene u postupku predmetnog pronalaska. Posebni primeri uključuju, ali svakako nisu ograničeni na C^g alkohole, kao što je izopropanol ili njegove mešavine. U preferiranom obliku predmetnog pronalaska, postupak opisan ovde produkuje jedinjenje CA4P mono-trometamin ("mono-TRIS so CA4P" ili "CA4P mono tris so"). Drugom obliku predmetnog pronalaska ovde opisani postupak produkuje jedinjenje CA4P mono-L-histidin.
Mešavine jedinjenja Q (opciono supstituisani alifatični organski amin, amino kiselina ili estar amino kiseline) i CA4P slobodna kiselina, poželjno u rastvoru kao što je vodeni rastvor, su takođe ovde obuhvaćeni kao oblici pronalaska. Prema tome, predmetni pronalazak dalje obezbeđuje preparate formirane mešanjem jedinjenja koja sadrže:
(a) CA4P slobodnu kiselinu koja ima strukturu:
(b) jedinjenja Q, gde je Q
(A) opciono supstituisani alifatični organski amin koji sadrži najmanje jedan atom azota koji je sposoban zajedno sa protonom da formira kvaternerni amonijum
katjon QH<+>; (B) amino kiselina koja sadrži najmanje dva atoma azota gde jedan od atoma azota zajedno sa protonom formira kvaternerni amonijum katjon QH<+>; ili (C) amino kiselina koja sadrži jedan ili više atoma azota gde jedan od atoma azota zajedno sa protonom formira kvaternerni amonijum katjon QH<+>i gde su dalje sve
karboksilne grupe amino kiseline u obliku estara.
Po potrebi jedinjenje predmetnog pronalaska može dalje sadržati farmaceutski prihvatljivi nosač.
PRIMERI
So proleka CA4P mono-trometamina
U jednom obliku predmetnog pronalaska , so CA4P mono-trometamina je opisana kao ne-ograničavajući primer jedinjenja predmetnog pronalaska. Sa informacijom opisanom ovde, neko sa uobičajenim iskustvom u praksi može lako produkovati mnoštvo prolekova CA4P mono- ili di soli opciono supstituisanog alifatičnog organskog amina, kao što je dodavanjem željenog opciono supstituisanog alifatičnog organskog amina CA4P slobodnoj kiselini procedurom analognoj onoj dalje opisanoj, koje su sve obuhvaćene predmetnim pronalaskom i podnetim zahtevima.
Reagensi i metodi
Svi reagensi i hemikalije su dobijeni iz komercijalnih izvora i upotrebljeni bez daljeg prečišćavanja: Tris(hidroksimetil)aminometan (TRIS) (Aldrich Chemical Co. 99.9+%obeležen, Lot # 01404PU) izopropil alkohol (B&J Brand, visoke čistoće rastvarača). Multijedarni NMR spektri zabeleženi su na BrukerX 400 spektrometru.<1>H i<13>C NMR hemijska pomeranja su izneta u ppm u odnosu na tetrametilsilan. (<13>C NMR hemijska pomeranja su određena koristeći metanol ("MeOH") kao spoljni standard).<13>C NMR spektri su postignuti sa rasparenim protonom {<1>H}. 2D NMR eksperimenti (HMQC (Heteronuklearna višestruka kvantna korelaciona spektroskopija, eksperiment korelacionog inverznog hemijskog pomeranja da se odredi koji<1>H-ovi molekula su vezani za koji<13>C nukleus (ili drugi X nukleus)); i HMBC (Heteronuklearna korelaciona spektroskopija višestrukih veza, modifikovana verzija HMQC pogodna da se odredi dugački-raspon<1>H-<13>C vezanosti, kao i struktura1H i<13>C dodeljivanja molekulu)) su obavljena da se potpomogne dodeljivanje<1>H i<13>C signala strukturi. "CA4P dinatrijum so" je jedinjenje koje ima sledeću strukturu:
(Vidi U.S. patent br. 5,561,122 spomenut gore).
So CA4P mono-trojtietamina
Vodeni IPA TRIS rastvor(0.19 M). Rastvor 0.19 M TRIS-a je pripremljen rastvaranjem 1.61 g TRIS-a (13.3 mmola) u 7 ml_ dejonizovane vode, i dodano 63 ml_ izopropil alkohola ("IPA") nastalom vodenom rastvoru (10% vode u IPA).
Štok rastvor CA4P slobodne kiseline u izopropil alkoholu ( 0. 19 M).CA4P dinatrijum so (12.5 g, 27.6 mmola) je rastvoreno u 70 mL dejonizovane vode. Etil acetat (250 mL) i zasićeni vodeni rastvor natrijum hlorida (150 mL) je dodano nastalom rastvoru uz brzo mešanje. Formiran je beli kolač. Rastvor 0.5 N hlorovodonične kiseline (325 mL) je dodan u delovima da se rastvori kolač (konačni pH vodene faze bio je ca. 1 9pH papir). Organska faza je razdvojena. Vodena faza je razdvojena sa etil acetatom (3 x 200 mL). Organske faze su kombinovane i osušene preko anhidrovanog Na2S04. Filtracija i isparavanje rastvarača (rotacioni isparivač, temperatura vodenog kupatila = 40°C) dala je tanki film CA4P slobodne kiseline koji je rastvoren u 100 mL IPA. Koncentarcija nastalog rastvora je određena da bude 0.19 M sa<1>H NMR, koristeći sledeći metod titracije: pipetirano 45 u.L rastvora L-histidina (0.17 M) i 30 u,L rastvora CA4P slobodne kiseline u 4-mL HPLC vihal. Ovi rastvarači su ispareni do suvoče koristeći rotacioni isparivač. Čvrsta masa je rastvorena u 0.7 mL D20 i analizirana sa<1>H NMR da se dobije 1:0.75 odnos histidina prema CA4P slobodnoj kiselini. Dobijeno je ukupno 19 mmola slobodne kiseline.
CA4P mono- TRIS so.Boca ukruglog dna od 200-mL je napunjena sa 70 mL rastvora CA4P slobodne kiseline pripremljenog kao i gore (0.19 M, 13.3 mmola). Dodano je 70 mL vodenog rastvora IPA TRIS pripremljenog kao i gore (0.19 M, 13.3 mmola) u porcijama u rastvor CA4P slobodne kiseline uz brzo mešanje. Nastala bela cementna kaša je mešana na temperaturi okoline tokom 18 časova (preko noći), praćena sa hlađenjem do 0°C (ledeno kupatilo) tokom 30 min. Kristalna čvrsta masa je izolovana filtracijom kroz VVhatman # 54 filter papir sa usisavanjem, isprana sa izopropil alkoholom i osušena na vazdušnoj struji tokom 5 časova i zatim u vakumu (vakumski desikator) tokom 113 časova da se dobije 7.01 g so CA4P mono-TRIS-a kao belu čvrstu masu. Rezultati<1>H NMR analize pokazali su da je konačni produkt sadržao IPA (ca. 0.9 wt%) kao preostalog rastvarača (13.4 mmola, kvantitativni prinos). CA4P mono-TRIS so ima strukturu formule la, gde je olefin grupa koja premošćuje fenil grupe omotača, u cis konfiguraciji kao kombretastatin A-4 fosfat meterijal.
Karakterizacija..<C>A4P. mono TRIS soli
NMR i analiza elemenata
<1>H NMR (400 MHz, D20) S 3.52 (s, 6H, C(15)H3i C(17)H3), 3.56 (s, 6H, C(25)H2, C(21)H2, C(22)H2,3.59 (s, 3H, C(16)H3), (s, 3H, C(18)H3), 6,38 (d, J =11.7 Hz, 1H, C(8)H), 6.46 (d, J=11.7 Hz, 1H, C(7)H), 6.48(s, 2H, C(10)H), 6.79 (d, J=8.8 Hz, 1H,C(3)H,6.85(široki d, J=8.8 Hz, 1H, C(4)H), 7.06 (široki 1H, C(6)H);<13>C NMR (100 MHz, {<1>H}, D20) 8 5.69 (2đC, C15, C17), 57.0 (C18), 60.3 (3 C, C20, C21, C22), 62.0 (C16), 62.4(C19), 107.5 (2C, C10, C14), 113.9 (C3), 122.6 (d, JPC=3.1 Hz, C6)125.9 (C4), 130.0 (C8), 130.8(C7), 131.2(C5), 134.7(C9), 136.8(C12), 142.2(d, JPC=7.7 Hz, C1), 150.6 (d, JPC=6.1 Hz, C2), 153.2 (2C, C11 i C13). Analizom izračunato za Cj^NO^P: C, 51.06; H, 6.23; N, 2.70; P, 5.98. Nađeno: C, 51.07; H, 6.39; N, 2.58; P, 5.93.
Higroskopnost
Za mono TRIS so CA4P iz ovog primera je neđeno da je gotovo potpuno ne higroskopna na okruženju od 25°C i uslovima visoke vlažnosti. To je bio neočekivani rezultat, zato što druga so koja formira CA4P slobodnu kiselinu je higroskopna pri sličnim uslovima. Profil apsorpcije vlage mono TRIS soli CA4P prikazan je na slici 1. Promenjive relativne vlažnosti difrakcije X-zraka ("RH-XRD") eksperimenti su pokazali da kriva praha ostaje nepromenjena nakon ivlaganja različitim vlažnostima na 25°C.
Polimorfizam
Ispitivanja X-zracima pojedinačnih kristala CA4P mono TRIS soli iz ovog primera pokazuje je on čistog ahiralnog oblika (N-1), koji ne sadrži ni jedno rastvaračko mesto, i da ima centralno simetričnu monoklinalnu kristalnu strukturu. Simulisana kriva praha, koja je izvedena iz prečišćenih atomskih parametara u monoklinoj kristalnoj strukturi na sobnoj temperaturi, je konzistentna sa zapaženom krivom praha. Nekoliko lotova mono TRIS soli pripremljene iz IPA/voda je nađeno da je ponovljivo zasnovano na<1>H NMR, diferencijalnoj skaning kolorimetriji (DSC), termogravimetriji (TGA) i difrakciji X-zraka praha (p-XRD). CA4P mono TRIS so je pretvorena u cementnu kašu u nekoliko različitih rastvarača kao što su etanol, izopropanol, aceton, acetonitril i voda, inicijalno na 70-75°C za 5-10 minuta, a zatim na sobnoj temperaturi preko noći. Nastala čvrsta faza je analizirana sa DSC, TGA i p-XRD. Ni jedan od kašastih uvoraka nije pokazao prisustvo bilo kakvog rastvarača bilo u kaši ili u suvom stanju. Nije bilo razlike u DSC termogramima i p-XRD krivama (vidi sliku 2 ) u bilo kom od ovih uzoraka u poređenju sa "kakav je" materijalom. Ovo indicira da taj N-1 oblik relativno stabilan, pojedinačni polimrfni oblik.
Druge IteikoJiemijske karakteiistike
DSC termogram CA4P mono TRIS soli pokazuje jednu endotermu topljenja na 196°C (slika 3).Termogravimetrijska analiza nije otkrila bilo kakav gubitak težine između 150oC zbog volatilizacije. Ravnotežna vodena rastvorljivost CA4P mono TRIS soli na 25oC je određena da je 3.37 mg/mL (pH 4.8). Rastvorljivost u vodi raste sa porastom u pH i dostiže vrednost od 191 mg/mL na pH 8.2. Ovo je posebno pogodno za pripremanje doznog oblika jedinjenja rz ovog primera u rasponu pH 8-9 (uključujući, ali bez ograničenja na rastvore koji se direktno dati pacijentu ("rastvori spremni za upotrebu"), ili grupni rastvori za liofilizaciju) za intravensko davanje. Profil pH rastvorljivosti CA4P mono tris soli je prikazan na slici 4. Mono TRIS so je takođe pokazala dobru hemijsku stabilnost u čvrstom stanju nakon ivlaganja okolini i povećanog stanja temperature i vlažnosti.
So CA4P mono-trometamina (povećane_zapremine)
Rastvor CA4P slobodne kiseline u IPA.Trokraka flaša od 12 L okruglog dna snabdevena je sa mehaničkom mešalicom i dodatnim levkom. Rastvor CA4P dinatrijum soli (99.92 g, 0.227 mola) u 1.5 L dejonizovane vode i etil acetata (2.0 L) su dotati u flašu. Rastvor hlorovodonične kiseline (o.5 N, 950 mL, 0.475 mola) je lagano dodan kroz levak za adiciju uz snažno mešanje (konačni pH vodene faze bio je ca. 1 (pH papir)). Organske faze su razdvojene. Vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (5 x 1.6 L). Kombinovane organske faze su dodane preko Na2S04. Etil acetat je isparen rotaciono da se formira tanko ulje koje je rastvoreno u IPA (800 mL).
CA4P mono- TRIS so.Rastvor TRIS-a (25.0 g, 0.206 mola) u 800 mL dejonizovane vode je napunjen u trokraku flašu od 12 L okruglog dna. Rastvor CA4P slobodne kiseline u IPA pripremljen gore je polako dodan kroz levak za adiciju uz snažno mešanje. Nakon dodavanja nastali rastvor je zasejan sa soli CA4P mono-TRIS i mehanički mešan na RT tokom 1 časa. Zatime je polako dodano više IPA (2.0 L) u cementnu kašu i mešanje je produženo još jedfan čas. Kristalna bela čvrsta masa je izolovana filtracijom sa usisavanjam, isprana sa IPA (800 mL) i osušena u vakumskoj pećnici na oko 40°C tokom 4 dana da se dobije 101.55 g CA4P mono-TRIS soli. Rezultati<1>H NMR analize konačnog produkta pokazali su da je sadržao IPA (0.4 wt%) kao preostali rastvarač (0.196 mola, 86% ukupani prinos). Analizom izračunato za CjaH^NO^P: C, 51.06; H, 6.23; N, 2.70; P, 5.98. Nađeno: C, 50.95; H, 6.14; N, 2.69; P, 5.82.
PRIMER 2
CA4P prolek mono-tcometamin soli
TRIS formulacija
Vodeni rastvor i liofif (tj. osušen zamrzavanjem) farmaceutskog preperata jedinjenja iz primera 1 (CA4P mono TRIS soli) pripremljeni su na sledeći način.
Vodeni rastvor jedinjenja iz primera 1 dobijen je rastvaranjem jedinjenja u vodi za injekcije, USP do koncentracije od 60 mg/mL sa dodavanjem dovoljne količine TRIS-a (trometamin baze) da se dobije pH 8.5. Rastvaranje je obavljeno uz zaštitu od svetla.
Liofil je dobijen sledećom procedurom. Rastvor koji je gore oformljen je filtriran kroz pogodni sterilizujući filter od 0.2 mikrona i alikvotovan u sterilne staklene vijale. Rastvor je liofiliziran u Virtis liofilizatoru na -35°C pod visokim vakumom tokom perioda od 24 do 72 časa i zatim dalje osušen na 5°C pod visokim vakumom tokom 24 do 48 časova da se dobije liofil.
Drugi farmaceutski preparati, koji sadrže jedinjenje iz primera 1, mogu biti pripremljeni u skladu sa ovim procedurama. Na primer, kao što je opisano gore, agensi za popunjavanje mase (npr. amino kiseline kao što su arginin ili lizin, šećeri kao što su sukroza, laktoza, manitol, polimeri, kao što su polivinilpirolidoni ili dekstran, itd.) ili drugi ekscipijenti mogu biti dodani gornjem rastvoru.
Na primer, vodeni rastvor jedinjenja iz primera 1 je dobijen rastvaranjem jedinjenja u vodi za injekcije, USP do koncentracije od 30 mg/mL sa dodavanjem dovoljne količine pogodnog agensa za povećanje mase kao što su manitol, dekstran ili njihove kombinacije, do koncentracija od 100 mg/mL i dovoljnom količinom TRIS-a (trometamin baze) da se dobije pH od 6.8. Rastvaranje je obavljeno pri zaštiti od svetla.
Liofilat je zatim dobijen sa sledećom procedurom. Rastvor koji je oformljen gore je filtriran kroz pogodni sterilizujući filter od 0.2 mikrona i alikvotovan u sterilne staklene vijale. Rastvor je liofiliziran u Virtis liofilizatoru na -10°C pod visokim vakumom tokom perioda od 24 do 72 časa i zatim dalje osušen na 5°C pod visokim vakumom tokom 24 do 48 časova da se dobije liofil.
Kao što je objašnjeno gore, bilo koji pogodni opciono supstituisani alifatični organski amini uključujući ali bez ograničenja na dietanolamin, glukamin, N-metilglukamin, etilendiamin i 2-(4-imidazol) etil amin, mogu lako biti supstituisani sa trometaminom u primerima opisanim gore da se produkuje jedinjenje ili preparat predmetnog pronalaska. Na sličan način mogu biti formirani preparati gde Q ima druge definicije u okviru formule
I.
PRIMER 3
CA4P prolek mono-L-histidin soli
U jednom obliku predmetnog pronalaska, so CA4P mono-L-histidina je opisana kao ne-ograničavajući primer jedinjenja predmetnog pronalaska. Sa informacijom opisanom ovde, svako sa uobičajenim iskustvom u praksi može lako produkovati mnoštvo prolekova soli CA4P mono- ili di-amino kiseline, na primer, putem dodavanja željene amino kiseline CA4P slobodnoj kiselini putem procedure analogne onoj koja je dalje opisana, koji su svi obuhvaćeni predmetnim pronalaskom i podenetim zahtevima.
Reagensi! metodi
Sledeći reagensi i hemikalije su dobijeni iz komercijalnih izvora i upotrebljeni su bez daljeg prečišćavanja: L-histidin (Aldrich Chemical Co. 98% obeležen, Lot # 04821JR), metanol i izopropil alkohol (B&J Brand, visok stepen čistoće rastvarača) "CA4P dinatrijum so" je jedinjenje koje ima siedeću strukturu:
(vidi U.S. patent br. 5,561,122 pomenut gore).
Više-nuklearni NMR spektar je zabeležen na Bruker DPX 300 i DRX 400 spektrometrima.<1>H i<13>C NMR hemijska pomeranja izneta su u ppm u odnosu na tetrametilsilan (<13>C NMR hemijska pomeranja određena su koristeći metanol kao spoljni standard).<31>P NMR hemijska pomeranja izražena su u ppm u odnosu na 85% H3P04(spoljni standard).,3C i<31>P NMR spektri su postignuti sa rasparenim protonom |'H}. 2D NMR eksperimenti (HMQC i HMBC) su izvedeni da se pomogne pripisivanje 'H i,<3>C NMR signala strukturi. DSC je izveden na DSC/2920 diferencijalnom skaning kolorimetru, TA Instruments.
So CA4P mono-L-histidin
Vodeni Štok rastvor L- histidina ( 0. 2 M).L-histidin (0.3157 g, 2.0 mmola) je rastvoren u 10 mL dejonizovane vode da formira 0.2M rastvor.
Štok rastvor CA4P slobodne kiseline u metanolu ( 0. 6 M).So CA4P dinatrijuma (1.9194 g) je rastvorena u 5.0 mL dejonizovane vode. Zasićeni rastvor natrijum hlorida (40 mL) je dodan u nastali rastvor, (staložena je bela čvrsta masa. Dodan je etil acetat i nastala kašasta masa je mešana na magnetnoj mešalici i zakišeljena sa rastvorom 0.5 N hlorovodonične kiseline sve dok bifazna mešavina nije postala bistra (vodena faza je bila kisela (pH papir)). Organske faze su razdvojene. Vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 50 mL). Organske faze su kombinovane i osušene preko NasSO«. Filtracija i isparavanje rastvarača (rotaciono isparavanje, temperatura vodenog kupatila = 37°C) je dalo tanak film CA4P slobodne kiseline koja je pokupljena sa 10 mL metanola. Metanol je isparen rotacijom (37°C) da se dobije beličasta pena (1.52 g) koja je ponovo rastvorena u MeOH (4.79 mL) da se dobije rastvor sa očekivanom koncentracijom od 0.8 M.
Koncentracija koja je određena gore je dalje potvrđena mešanjem 100 uL 0.2 M rastvora histidina (20 umola) sa 25 uL rastvora CA4P slobodne kiseline. Rastvarači nastalog rastvora su rotaciono ispareni do suvog. Čvrsta masa je analizirana sa<1>H NMR da pokaže 1:0.75 molarni odos histidin: CA4P slobodna kiselina. Prema tome, koncentracija CA4P slobodne kiseline je iznela 0.6 M. (Ovaj rezultat je naznačio da je pena CA4P slobodne kiseline sadržala rastvarač.
So CA4P mono- L- histidina.U HPLC vijal od 4 mL dodani su L-histidin (900 uL, 0.2 M, 180 umola), Ca4P slobodna kiselina (300 u.L, 0.6 M, 180 ul) i izopropil alkohol (1.0 mL). Nastali rastvor je isparen rotacijom (temperatura vodenog kupatila = 39-40°C) de se zapremina redukuje do približno 1.5 mL. Dodano je dodatnih 1.0 mL izopropil alkohola i zapremina je dalje redukovana do približno 1.5 mL. U rastvoru je primećen mali kristal. Proces isparavanja je zaustavljen i vijal je poklopljen i omogućeno mu je da stoji na temperaturi okoline tokom 5 č. Kristalna -čvrsta masa je izolovana filtracijom kroz VVhatman # 54 filter papir uz usisavanje, isprana sa izopropil alkoholom (približno 2 mL) i osušena na mlazu azota preko noći da se dobije 82.7 mg CA4P mono-L-histidin kao bela čvrsta masa. Dobijeni prolek soli CA4P mono-L-histidina je bio kristalna čvrsta materija; Karl Fisher-ova analiza čvrste materije pokazala je da je sadržaj vode bio 4.66% što je preračunato za čvrsi kristal hidratisan sa 1.5 molekula vode po molekulu soli (143 umola, 79% prinos):<1>H NMR (300 MHz, D20) 8 3.33 (d,J=6.59 Hz, 26H, C(21)H2)), 3.67 (s, 6H, C(15)H3i C(17)H3, 3.74 (s, 3H, C(16)H3), 3.82 (s, 3H, C(18)H3), 4.01 (t, J =6.50 Hz, 1H, C(20)H), 6.53 (d, J=12.25Hz, 1H, C(8)H), 6.62 (d, J=12.25 Hz, 1H, C(7)H), 6.62 (s, 2H, C(10)H) i C(14)H), 6.94 (d, J=8.00 Hz, 1H, C(3)H), 7.01 (d,J=8.00 Hz, 1H, C(4)H), 7.21 (s, 1H, C(6)H), 7.37 (s 1H, C(23)H, 8.63 (s, 1H, C(24)H);<13>C NMR (100 MHz, fH}, D20) 8 26.12 (c21), 53.93 (C20), 56.26 (2C, C15, C17), 56.35 (C18), 61.32 (C16);106.86 (2C, C10, C14), 113.26 (C3), 118.03 (C23), 122.04 (d, JPC=2.3 Hz,.C6), 125.52 (C4), 127.80 (C22), 129.40 (C8), 130.05 (C7), 130.57(C5), 133.99 (C9), 134.34 (C24), 136.18 (C12), 141.37 (d, JPC=6.90 Hz, C1), 150.01 (d, JPC=4.60 Hz, C2), 152.52 (2C, C11 i C13), 172.87 (C19);31PNMR (121 MHz, {<1>H}, D2<0>), 8 -2.61 (s). Analizom izračunato za C24H30N3O10P»1.5 H20: C, 49.83; H, 5.75; N, 7.26; Nađeno: C, 50.13; H, 5.75; N, 7.26.
Karl Fisher i analiza elemenata produkta ove procedure pokazali su da je kristalna so seskvihidrat. DSC analiza ukazala je na jedan glavni kristalni oblik sa endotermom topljenja na 158.6 stepeni C (vidi sliku 5). Podaci dobijeni za X-zrake praha za ovaj materijal prikazani su na slici 8, gornja kriva.
Zapažene su razlike u polimorfizmu, na sobnoj temperaturi, kao funkcija mmola CA4P slobodne kiseline u odnosu na ukupnu zapreminu kristalne mešavine. U gornjoj proceduri je upotrebljeno 0.2 mmola CA4P slobodne kiseline po ml ukupne zapremine kristalizacione mešavine. Modifikovanje gornje procedure, tako da je upotrebljeno 0.03 mmola CA4P slobodne kiseline po ml ukupne zapremine kristalizacione mešavine, dalo je oblik CA4P mono-histidin soli koja je imala 1.8 molekula vode po molekulu soli (vidi sliku 6, veličina uzorka 3.8500 mg; DSC analiza pokazala je jedan kristalni oblik sa endotermom metilacije na 184.9 stepeni C.<1>H NMR analiza pokazala je odnos CA4P:histidin=1:1). Podaci dobijeni za X-zrake praha za ovaj materijal prikazani su na slici 8, donja kriva. Još jedna modifikacija gornje procedure tako da je upotrebljeno 0.07 mmola CA4P slobodne kiseline po ml ukupne zapremine kristalizacione mešavine, dala je mešavinu oblika CA4P mono-histidin soli, jednu koja je imala 1.5 molekul vode po molekulu soli i drugu koja je imala 1.8 molekula vode po molekulu soli (vidi sliku 7, veličina uzorka 4.4500 mg); Karl Fisher i analiza elemenata mešavine pokazali su da je kristalna so seskvihidrat. DSC analiza ilustrovala je dva kristalna oblika. Endoterme su slične onim na slikama 5 i 6, respektivno. Podaci dobijeni za X-zrake praha za ovaj materijal prikazani su na slici 9. DSC i podaci X-zraka praha naznačili su da su 1.5:1 i 1.8:1 (voda:so) oblici iznad svih drugih kristalnih oblika. Kao što je takođe napomenuto gore, mešavina ova dva oblika je lako oformljena. Sa zasejavanjem svaki oblik može biti napravljen u čistom stanju.
Oblik soli hemiheptahidrat CA4P mono-L-histidina može se takođe dobiti u prisustvu vode. Međutim, ovaj oblik se konvertuje u seskvihidratni oblik soli CA4P mono-L-histidina.
Kao što je objašnjeno gore, mnoštvo prirodnih ili ne-prirodnih amino kiselina uključujući, ali bez ograničenja na ornitin, lizin, arginin i triptofan mogu lako zameniti histidin u prethodno opisanom da se produkuje jedinjenje predmetnog pronalaska.
CA4P mono-L-histidin hidratisana so (povećana zapremina)
Vodeni štok L- histidina ( 0. 2 M).L-histidin (1.90 g, 12.0 mmola) je rastvoren u 60 mL dejonizovane vode da formira 0.2 M rastvor. (Ovaj rastvor može biti pripremljen
in situ).
Štok rastvor CA4P slobodne amino kiseline u izopropil alkoholu ( IPA)( 0. 17
M).Ca4P slobodna kiselina može biti pripremljena na sledeći način. Ekvivalent kiseline može biti redukovan na 2:1; dodavanje natrijum hlorida nije neophodno. Sledeća procedura je primema: dinatrijum so CA4P (8.94 g, 20.3 mmola) je rastvoreno u 50 mL dejonizovane vode. Nastalom rastvoru dodani su Etil acetat (200 mL) i zasićeni vodeni natrijum hlorid, uz mešanje. Formirana je bela masa. Rastvor 0.5 N hlorovodonične kiseline (220 mL) je dodan u delovima da se rastvori kolač (konačni pH vodene faze bi je oko 1 (pH papir)). Organske faze su razdvojene. Vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (1 x 200 mL i zatim sa 2 x 150 mL). Organske faze su kombinovane i osušene preko Na2S04. Filtracija i isparivanje rastvarača (rotavapor, temperatura vodenog kupatila=40°C) dali su tanak film CA4P slobodne kiseline koja je rastvorena u 100 mL IPA. Određeno je da je koncentracija nastalog rastvora 0.17 M sa<1>H NMR.
Sa ciljem da se potvrdi gore određena koncentracija, 60 uL rastvora histidina (0.2 M) i 70 uL CA4P slobodne kiseline je pipetirano u HPLC vijal od 4 mL. Rastvarači su rotaciono ispareni do suvog. Čvrsta masa je rastvorena u 0.7 mL D20 i analizirana sa<1>H NMR da se dobije 1:1 odnos histidina prema CA4P slobodnoj kiselini. Dobijeno je ukupno 17 mmola CA4P slobodne kiseline (prinos 84%).
CA4P mono- L- histidin hidratisane soli ( povećana masa).Boca sa okruglim dnom od 250 mL je napunjena sa 70.6 mL rastvora CA4P slobodne kiseline (0.17 M, 12.0 mmoia) i 50 mL IPA.
Rastvor L-histidina (60 mL, 0.2 M, 12.0 mmola) je dodan deo po deo u rastvor CA4P slobodne kiseline uz snažno mešanje. Nastala bela kaša je mešana na 40°C tokom 30 mimuta, na temperaturi okoline tokom 3 časa, nakon čega je ohlađena do 0°C (ledeno kupatilo) tokom 1 časa. Kristalna čvrsta masa je izolovana filtracijom kroz VVhatman # 54 filter papir uz usisavanje, isprana sa hladnim izopropil alkoholom, i osušena u vakumu (vakum desikator) tokom 88 časova da se dobije 6.07 g CA4P mono-L-histidina kao bela čvrsta masa. Karl Fisher analiza čvrste mase pokazala je da je sadržaj vode 4.48% što je preračunato za čvrst kristal hidratisan sa 1.5 molekula vode po molekulu soli (10.5 mmola, 87% prinos): 'H NMR (300 MHz, D20) 5 3.32 (d,J=6.6 Hz, 2H, C(21)H2), 3.68 (s, 6H, C(15)H3i C(17)H3, 3.74 (s, 3H, C(16)H3), 3.82 (s, 3H, C(18)H3), 4.00 (t, J =6.6 Hz, 1H, C(20)H), 6.53 (d, J=12.1 Hz, 1H, C(8)H), 6.62 (d, J=12.1 Hz, 1H, C(7)H), 6.64 (s, 2H, C(10)H) i C(14)H), 6.95 (d, J=8.3 Hz, 1H, C(3)H), 7.02 (d,J=8.3 Hz, 1H, C(4)H), 7.20 (široki s, 1H, C(6)H), 7.36 (široki s 1H, C(23)H, 8.62 (d,J=1.3 Hz, 1H, C(24)H);13CNMR (100 MHz, {<1>H}, D20) 5 26.11 (C21), 53.92 (C20), 56.22 (2C, C15, C17), 56.32 (C18), 61.28 (C16), 106.82 (2C, C10, C14), 113.20 (C3), 118.03 (C23), 122.01 (d, Jpc=2.3 Hz, C6), 125.48 (C4), 127.78 (C22), 129.38 (C8), 129.97 (C7), 130.54(C5), 133.92 (C9), 134.31 (C24), 136.16 (C12), 141.38 (d, JPC=6.1 Hz, C1), 149.98 (d, Jpc=5.4 Hz, C2), 152.48 (2C, C11 i C13), 172.86 (C19); Analizom izračunato za C^Np^P'I.S H20: C, 49.82; H, 5.75; N, 7.26; P, 5.35; Nađeno: C, 49.92; H, 5.84; N, 7.26; P, 5.44. Sem toga, koristeći diferencijalnu skaning kolorimetriju određeno je da dobijeno jedinjenje ima glavnu endotermu na 158°C i najmanju endotermu na 174°C.
Bilo koja pogodna prirodna ili ne-prirodna amino kiselina može lako biti supstituisana u ovoj proceduri da se produkuju druga jedinjenja predmetnog pronalaska.
Kada je so CA4P mono-L-histidin kristalizovana na sobnoj temperaturi generalno su dobijeni hidrat(i). Kada se proces kristalizacije obavlja na temperaturi podignutoj iznad sobne temperature, posebno višoj od 70°C, uvek se dobijaju anhidridne soli. Hidrati histidin soli mogu biti pretvoreni u anhidridne kristalne oblike (posebno, topljenjem na 210°C), na primer, pretvaranjem u kašu kristalnog oblika u rastvaraču kao što je etanol, metanol, izopropanol ili aceton, na temperaturi kao što je 40°C (za dva dana), nakon čega sledi filtracija, ispiranje i sušenje u vakumu na temperaturi kao što je 45°C (preko noći). Preferiran je anhidrovani oblik koji je gotovo nehigroskopan.
Anhidrovana so CA4P mono-L-histidina
Boca sa okruglim dnom od 200 mL je napunjena sa L-histidinom (0.2620 g, 1.65 mola) i 16.5 mL dejonizovane vode. Nastali rastvor je zagrejan na 74-76°C (temperatura uljanog kupatila) uz mešanje magnetnom mešalicom. Dodan je rastvor CA4P slobodne kiseline (8.7 mL, 0.19 M u IPA, 16.5 mmola), praćeno sa izopropil alkoholom (90 mL). Nastali rastvor je postao mlečan za približno 1 min. Mešanje je produženo na 75-76°C tokom 2 časa i zatim na temperaturi okoline (19.5 č) u u vakumskom desikatoru tokom 24 č da se dobije 0.7788g CA4P mono-L-histidin kao bela čvrsta masa (1.41 mmola, 86% prinos): mp 211.49 °C (DSC);<1>H NMR (400 MHz, D20) 5 3.30 (d,J=6.5Hz, 2H, H-21), 3.65 (s, 6H, H-15 i H-17), 3.72 (s, 3H, H-16), 3.80 (s, 3H, H-18), 3.99 (t, J =6.5 Hz, 1H, H-20), 6.50 (d, J=12.3 Hz, 1H, H-8), 6.59 (d, J=12.3 Hz, 1H, H-7), 6.60 (s, 2H, H-10 i H-14), 6.92 (d, J=8.5 Hz, 1H, H-3), 6.97 (široki d,J=8.5 Hz, 1H, H-4), 7.19 (široki s, 1H, H-6), 7.33 (široki s 1H, H-23), 8.58 (široki s, 1H, H-23), 8.58 (široki s, 1H, H-24);<13>C NMR (100 MHz, {<1>H}, DzO) 5 27.11 (C21), 54.88 (C-20), 57.17 (2C, C-15, C-17), 57.24 (C-18), 62.24 (C-16), 107.77 (2C, C-10, C-14), 114.17 (C-3), 118.90 (C-23), 122.93 (d, JPC=2.3 Hz, C-6), 126.40 (C-4), 128.88 (C-22), 130.29 (C-8), 131.00 (C-7), 130.54(C5), 131.47 (C-5), 134.93 (C-9), 135.32 (C-24), 137.08 (C-12), 142.31 (d, JPC=6.1 Hz, C-1), 150.91 (d, JPC=4.6 Hz, C-2), 153.45 (2C, C-11 i C-13), 173.84 (C19); Analizom izračunato za C24H30N3O10P: C, 52.27; H, 5.48; N, 7.62; P, 5.61; Nađeno: C, 52.03; H, 5.43; N, 7.57; P, 5.57.
Anhidrovana soC A4Pmono-Lrhistidina. (povećana masa)
Boca sa okruglim dnom od 2000 mL je snabdevena sa mehaničkom mešalicom, levkom za dodavanje od 500 mL i termomešalicom koja je vezana za Therm-0-WatchL7-1100SA/28T sa kontrolisanom površinom za zagrevanje. L-histidin (3.42 g, 21.6 mola) je dodan u flašu, a nakon toga 216 mL dejonizovane vode. Nastali rastvor je zagrejan na 74-80°C uz mešanje. CA4P slobodna kiselina (120 mL, 0.18 M u IPA, 21.6 mmola) je dodana a zatim IPA (1176 mL), kroz levak za adiciju u proporciji da se očuva temperatura rastvora od 73-74°C sledećih 1.5 č. Reakciona mešavina je ostavljena da se ohladi polako do 31 °C tokom 3.5 časa. Igličasta kristalna čvrsta masa je filtrirana kroz VVhatman # 4 filter papir sa usisavanjem, isprana sa IPA (100 mL) i osušena na vazdušnoj struji (usisavanje) preko noći (16 č) i vakumskom desikatoru tokom 21.5 č. da se dobije 10.11 g anhidrovane soli CA4P mono-L-histidina kao bele čvrste mase (18.3 mmola, 85% prinos): mp 213.65 °C (DSC);<1>H NMR (400 MHz, D20) 5 3.30 (d,J=6.5 Hz, 2H, H-21), 3.65 (s, 6H, H-15 i H-17), 3.72 (s, 3H, H-16), 3.80 (s, 3H, H-18), 3.99 (t, J =6.5 Hz, 1H, H-20), 6.49 (d, J=12.0 Hz, 1H, H-8), 6.58 (d, J=12.0 Hz, 1H, H-7), 6.59 (s, 2H, H-10 i H-14), 6.91 (d, J=8.5 Hz, 1H, H-3), 6.97 dd, J=8.3, 1.7Hz, 1H, H-4), 7.19 (široki t, J=1.7 Hz, 1H, H-6), 7.34 (široki s 1H, H-23), 8.60 d, J=1.4 Hz, 1H, H-24);13CNMR (100 MHz, {<1>H}, D20) 5 27.07 (C-21), 54.86 (C-20), 57.18 (2C, C-15 i C-17), 57.26 (C-18), 62.24 (C-16), 107.78 (2C, C-10, C-14), 114.18 (C-3), 118.94 (C-23), 122.95 (d, JPC=2.3 Hz, C-6), 126.43 (C-4), 128.79 (C-22), 130.31 (C-8), 130.98 (C-7), 131.49(C-9), 135.29 (C-24), 137.29 (C-24), 137.10 (C-12), 142.31 (d, JPC=6.9 Hz, C-1), 150.92 (d, JPC=4.6 Hz, C-2), 153.45 (2C, C-11 i C-13), 173.82 (C-19). Analizom izračunato za C24H30N3O10P: C, 52.27; H, 5.48; N, 7.62; P, 5.61; Nađeno: C, 52.23; H, 5.35; N, 7.60; P, 5.55.
Anhidrovana so CA4P mono-L-histidina može biti napravljena ponovljivo kao pojedinačni kristalni oblik. Slika 10 pokazuje DSC (veličina uzorka 2.3600 mg); Slika 11 pokazuje podatke X-zraka praha za ovaj materijal.
PRIMER 4
Pripremanje .soli cis-^^ estra
Za pripremanje CA4P monoglicin metil estra iz CA4P dinatrijuma preporučena je sledeća procedura. Procedura uključuje glicin metil estar hidrohlorid direktno u prisustvu N.N-diizopropilmetilamina, obezbeđujući pojačanu stabilnost u poređenju sa pripremanjem koje koristi slobodnu bazu glicin metil estra. Dalje, pripremanje CA4P slobodne kiseline je značajno poboljšano - upotrebljena je koncentrovana sumporna kiselina (radije nego, na primer, razblažena hlorovodonična kiselina). U neutralizaciji (kao rezultat, eliminisana je upotreba, na primer, etil acetata za ekstrakciju i zatim isparavanja). U ovoj poboljšanoj proceduri izbegnuto je formiranje trans-CA4P slobodne kiseline.
BeagensLLJMetod
Sledeći reagensi i hemikalije su dobijene iz komercijalnih izvora i upotrebljeni bez daljeg prečišćavanja: izopropil alkohol (IPA)(B&J Brand, visok stepen čistoće), sumporna kiselina (EM Science, 95-98%, Lot # 35310), glicin metil estar hidrohlorid (Aldrich Chemical Co. 99% obeležen, Lot # 03214 MU), N.N-diizopropiletilamin (Aldrich Chemical Co. 99.5% obeležen, Lot # 02819 ER). Multi-nukleusni NMR spektar je zabeležen na Bruker DRX 400 spektrometru.<1>H NMR i<13>C NMR hemijska pomeranja izneta su u ppm u odnosu na tetrametilsilan (<13>C NMR hemijska pomeranja su određena koristeći MeOH kao spoljni standard). 2D NMR eksperimenti [HMQC (heteronuklearna višestruka kvantna korelaciona spektroskopija, inverzni hemijski korelacioni eksperiment pomeranja da se odredi koji<1>H molekuli su vezani za koji<13>C nukleus (ili drugi X nukleusi)]; i HMBC (heteronuklearna korelaciona spektroskopija višestrukih veza, modifikovana verzija HMQC pogodna da se odredi dugi-raspon<1>H-<13>C povezanosti, kao i strukture<1>H i13Cpripisivanja molekula)) je izvedeno da se pomogne pripisivanje<1>H i<13>C NMR signala strukturi. Diferencijalna skaning kolorimetrija (DSC) je izvedena na DSC 2920 diferencijalnom skaning kolorimetru, TA Instruments.
So C/S-CA4P monoglicin metil estra
Boca sa okruglim dnom od 100 mL je napunjena sa natrijum soli c/s-CA4P (2.866 g, 6.51 mmola) i IPA (30 mL). Nastala kaša je mešana na magnetnoj mešalici na temperaturi ambijenta. Rastvor sumporne kiseline (0.365 mL, 6.51 mmola) u IPA (60 mL) je dodan u deiovima kaši. Mešavina je kontinuirano mešana oko 10 minuta i filtrirana usisavanjem koristeći VVhatman # 1 filter papir. Čvrsta masa (Na2S04koji je nerastvorljiv u IPA) je isprana sa IPA (10 mL). Filtrat i ispirak, koji je sadržao CA4P slobodnu kiselinu, kombinovani su u drugoj boci sa okruglim dnom od 100 ml. Glicin metil estar hidrohlorid (0.826 g, 6.51 mmola) i N,N-diizopropiletil amin (1.254 mL, 7.16 mmola) je dodani kombinovanom rastvoru. Nastala mešavina je zagrejana u uljanom kupatilu uz mešanje na magnetnoj mešalici. Na 60°C mešavina je postala bistar rastvor. Na 65°C mešavina je postala kaša. Na 78°C kaša se rasrtvorila da formira bistar rastvor. Zagrevanje je zaustavljeno i rastvor je ostavljen da se ohladi polako u uljanom kupatilu. Na 60°C seme soli c/s-CA4P monoglicin metil estra je dodano rastvoru da se formira kaša. Mešanje je produženo od 60°C do temperature okoline tokom oko 1 č i zatim na temperaturi okoline preko noći. Beli čvrsti kristali su izolovani filtracijom sa usisavanjem koristeći VVhatman # 1 filter papir i isprani sa IPA (3X10 mL) i osušeni na struji vazduha tokom 4 č da se dobije 2.609 g soli c/s-CA4P monoglicin metil estra (5.38 mmola, 82.6% prinos): HPLC analiza, 100% soliC/S-CA4P; mp 136.40°C (DSC);<1>H NMR (400 MHz, D20) 8 3.52 (s, 6H, H-15 i H-17), 3.61 (s, 3H, H-16), 3.71 (s, 3H, H-18), 3.77 (s, 3H, H-21), 3.87 (s, 2H, H-20), 6.26 (d, J=12.1Hz, 1H, H-8), 6.42 (s, 2H, H-10 i H-14), 6.43 (d, J=12.1 Hz, 1H, H-7), 6.70 (d, J=8.8 Hz, 1H, H-3), 6.79 (široki d, J=8.8 Hz, H-4), 7.16(široki s 1H, H-6);<13>C NMR (100 MHz, {'H}, D20) 8 41.27 (C-20), 54.58 (C-21), 56.99 (2C, C-15 i C-17), 57.21 (C-18), 62.09 (C-16), 107.60 (2C, C-10 i C-14), 113.89 (C-3), 122.98 (C-6), 126.22 (C-4), 130.25 (C-8), 130.69 (C-7), 131.37 (C5), 134.61 (C-9), 137.09 (C-12), 142.42 (d,<2>JPC=6.9 Hz, C-1), 150.89 (d,<3>Jrc=4.6 Hz, C-2), 153.33 (2C, C-11 i C-13), 169.95 (C19). Analizom izračunato za C^H^NO^P: C, 51.96; H, 5.81; N, 2.88; P, 6.38; Nađeno: C, 51.74; H, 5.79; N, 2.87; P, 6.30.
(Napomena: Sistemi obeležavanja koji su prikazani gore i bilo gde ovde gde su ovakvi sistemi obeležavanja prikazani, upoterbljeni su samo radi pogodnosti i ne moraju biti konzistenti sa IUPAC nomenklaturom).
DSC iz soli cis-CA4P monoglicin metil estra (veličina uzorka: 3.7400 mg) je prikazan na slici 12; Slika 13 pokazuje podatke X-zraka praha za ovaj materijal (2 gomile).
PRIMER 5
Pripjffimanj^^
Etil acetat (2 mL), rastvor izopropanol CA4P (150 mikro L, 0.42 M rastvora, 63 mikro mola) i rastvor glicin etil estra metil tert-butil etra (800 mikro L, 0.08 M rastvor, 64 mikro mola) su dodni HPLC vijalu i snažno mućkani tokom « 3 minuta. Nastali bistri rastvor je zasejan sa kapi kaše iz drugog eksperimenta i mešavina je ostavljena da stoji preko noći na temperaturi okoline. Formirana je bela čvrsta masa za koju se pokazalo da nije kristalna nakon mikroskopskog ispitivanja i tako je mešavina ostavljena da stoji na temperaturi okoline dodatna tri dana. Dodan je metil tert-butil etar (1 mL) i mešavina je mešana tokom oko 10 minuta. Mikroskopsko ispitivanje nastale mešavine ukazalo je da se čvrsta masa pretvorila u kristalne igle. Igle su izolovane filtracijom u vakumu i osušene da se dobije so glicin etil estra CA4P slobodne kiseline (22.4 mg, 66 M% prinos). NMR proton analiza naznačila je da je odnos glicin etil estra prema CA4P bio 1.7:1.<1>H NMR podaci za CA4P glicin etil estar:<1>H NMR (300 MHz, D20) 8 1.20 (t, J=7.2 Hz, 3H, CH3), 3.60 (s, 6H, H-15 i H-17), 3.66 (S, 3H, H-16), 3.74 (s, 3H, H-18), 3.79 (s, 2H, CH2N), 4.21 (q, J=7.2 Hz, 2H, CH2CH3), 6.44 (d, J=12.2 Hz, 1H, H-8), 6.55 (d, J=12.2 Hz, 1H, H-7), 6.57 (S, 2H, H-10 i H-14), 6.80 (d, J=8.7 Hz, 1H, H-3), 6.85 (široki d, J=8.7 Hz, 1H, H-4), 7.23 (široki s, 1H, H-6).

Claims (30)

1. Jedinjenje koje ima opštu strukturu prema formuli I: gdeje: jedan od -OR<1>ili -OR<2>-0-QH<+>a drugi je hidroksilna grupa ili -0-QH<+>; a Qje (A) opciono supstituisani alifatični organski amin koji sadrži najmanje jedan azotov atom koji, zajedno sa protonom, gradi kvartenerni amonijum katjon QH<+>; (B) aminokiselina koja sadrži najmanje dva atoma azota gde jedan od atoma azota, zajedno sa protonom, gradi kvartenerni amonijum katjon QH<+>; ili (C) aminokiselina koja sardži jedan ili više atoma azota, gde jedan od atoma azota, zajedno sa protonom, gradi kvartenerni amonijum katjon QH<+>i gde su, dalje, sve karboksilne grupe aminokiseline u obliku estara.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1,naznačeno timešto je Q opciono supstituisani alifatični organski amin koji sadrži najmanje jedan azotov atom koji, zajedno sa protonom, gradi kvartenerni amonijum katjon QH<+.>
3. Jedinjenje prema zahtevu2, naznačeno timešto je azot iz Q koji gradi kvartenerni amonijum katjon QH<+>u formuli I primarni amin vezan za opciono supstituisanu alifatičnu grupu ili sekundarni amin vezan za dve opciono supstituisane alifatične grupe, gde su opcioni supstituenti jedna ili veći broj hidroksilnih ili amino grupa.
4. Jedinjenje prema zahtevu 2,naznačeno timešto je navedeni opciono supstituisani alifatični organski amin izabran iz grupe koja se sastoji od trometamina, dietanolamina, glukamina, N-metilglukamina, etilendiamina, 2-(4-imidazolil)etilamina i njihovih stereoizomera.
5. Jedinjenje prema zahtevu 2,naznačeno timešto navedeno jedinjenje ima strukturu prema formuli la:
6. Jedinjenje prema zahtevu 1,naznačeno timešto je Q aminokiselina koja sadrži najmanje dva atoma azota, gde jedan od atoma azota, zajedno sa protonom, gradi kvartenerni amonijum katjon QH<+.>
7. Jedinjenje prema zahtevu 6,naznačeno timešto je navedena aminokiselina izabrana iz grupe koja se sastoji od histidina, lizina, triptofana, arginina, ornitina i njihovih stereoizomera.
8. Jedinjenje prema zahtevu 6,naznačeno timešto to jedinjenje ima jednu od sledećih struktura:
9. Jedinjenje prema zahtevu 1,naznačeno timešto je Q aminokiselina koja sadrži jedan ili veći broj atoma azota, gde jedan od atoma azota, zajedno sa protonom, gradi kvartenerni amonijum katjon QH<+>i gde su, dalje, sve karboksilne grupe aminokiseline u obliku estara.
10. Jedinjenje prema zahtevu 9,naznačeno timešto je Q Ci-6alkil estar glicina.
11. Farmaceutski preparatnaznačen timešto sadrži: (a) jedinjenje iz bilo kog od prethodnih patentnih zahteva; i (b) njegov farmaceutski prihvatljiv nosilac.
12. Farmaceutski preparat prema zahtevu 11,naznačen timešto je pH podešen pomoću nekog sredstva različitog od natrijum hidroksida.
13. Upotreba jedinjenja iz bilo kog od zahteva od 1 do 10 u pripremi medikamenta za modulaciju rasta tumora ili metastaza kod životinja.
14. Preparat koji može da se dobije mešanjem jedinjenja koja sadrže: (a) slobodnu kiselinu CA4P koja ima strukturu: i (b) jedinjenja Q, gde je Q (A) opciono supstituisani alifatični organski amin koji sadrži najmanje jedan atom azota koji, zajedno sa protonom, gradi kvartenerni amonijum katjon QH<+>; (B) aminokiselina koja sadrži najmanje dva atoma azota gde jedan od atoma azota, zajedno sa protonom, gradi kvartenerni amonijum katjonQH<+>;ili (C) aminokiselina koja sardži jedan ili više atoma azota, gde jedan od atoma azota, zajedno sa protonom, gradi kvartenerni amonijum katjon QH<+>i gde su, dalje, sve karboksilne grupe aminokiseline u obliku estara.
15. Preparat prema zahtevu 14,naznačen timešto je Q opciono supstituisani alifatični organski amin koji sadrži najmanje jedan atom azota koji, zajedno sa protonom, gradi navedeni kvartenerni amonijum katjon QH<+.>
16.Preparat prema zahtevu 15,naznačen timešto je navedeni opciono supstituisani alifatični organski amin izabran iz grupe koja se sastoji od trometamina, dietanolamina, glukamina, N-metilglukamina, etilendiamina, 2-(4-imidazolil)etilamina i njihovih stereoizomera.
17. Preparat prema zahtevu 14,naznačen timešto je Q aminokiselina koja sadrži najmanje dva atoma azota, gde jedan od atoma azota, zajedno sa protonom, gradi kvartenerni amonijum katjon QH<+.>
18. Preparat prema zahtevu 17,naznačen timešto je navedena aminokisellina izabrana iz grupe koja se sastoji od histidina, lizina, triptofana, arginina, ornitina i njihovih stereoizomera.
19. Preparat prema zahtevu 14,naznačen timešto je Q aminokiselina koja sadrži jedan ili veći broj atoma azota, gde jedan od atoma azota, zajedno sa protonom, gradi kvartenerni amonijum katjon QH<+>i gde su, dalje, sve karboksilne grupe aminokiseline u obliku estara.
20. Preparat prema zahtevu 19,naznačen timešto je Q Ci_6alkil estar glicina.
21. Preparat prema bilo kom od zahteva od 14 do 20,naznačen timešto dalje sadrži farmaceutski prihvatljiv nosilac.
22. Proces za dobijanje jedinjenja iz zahteva 1,naznačen timešto podrazumeva dovođenje u dodir, u rastvoru, slobodne kiseline CA4P koja ima strukturu: sajedinjenjem Q, gde je Q (A) opciono supstituisani alifatični organski amin koji sadrži najmanje jedan atom azota koji, zajedno sa protonom, gradi kvartenerni amonijum katjon QH<+>; (B) aminokiselina koja sadrži najmanje dva atoma azota gde jedan od atoma azota, zajedno sa protonom, gradi kvartenerni amonijum katjon QH<+>; ili (C) aminokiselina koja sardži jedan ili više atoma azota, gde jedan od atoma azota, zajedno sa protonom, gradi kvartenerni amonijum katjon QH<+>i gde su, dalje, sve karboksilne grupe aminokiseline u obliku estara.
23. Proces prema zahtevu 22,naznačen timešto se navedeno jedinjenje iz zahteva 1 taloži iz navedenog rastvarača u kristalnom obliku.
24.Proces prema zahtevu 22,naznačen timešto je navedeni opciono supstituisani alifatični organski amin izabran iz grupe koja se sastoji od trometamina, dietanolamina, glukamina, N-metilglukamina, etilendiamina, 2-(4-imidazolil)etilamina i njihovih stereoizomera.
25. Proces prema zahtevu 22,naznačen timešto se navedena slobodna kiselina CA4P dovodi u dodir sa trometaminom u vodenom izopropanolu kao navedenom rastvaraču, nakon čega se iz navedenog rastvarača skuplja monotrometaminska so CA4P u kristalnom obliku.
26. Proces prema zahtevu 22,naznačen timešto se navedena slobodna kiselina CA4P dovodi u dodir sa histidinom u vodenom izopropanolu kao navedenom rastvaraču, nakon čega se iz navedenog rastvarača skuplja mono-L-histidinska so CA4P u kristalnom obliku.
27. Proces prema zahtevu 22,naznačen timešto se navedena slobodna kiselina CA4P dovodi u dodir sa Ci.6alkil estrom glicina.
28. Jedinjenje CA4P monotrometamin.
29. Jedinjenje CA4P mono-L-histidin.
30. Jedinjenja koja su CA4P Ci_6alkil estri glicina.
YUP-348/02A 2000-09-14 2001-09-12 Soli proleka kombretastatin a-4 fosfata i jedinjenja koja sadrže azot RS50309B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23256800P 2000-09-14 2000-09-14
US25192100P 2000-12-07 2000-12-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU34802A YU34802A (sh) 2005-07-19
RS50309B true RS50309B (sr) 2009-09-08

Family

ID=26926130

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-348/02A RS50309B (sr) 2000-09-14 2001-09-12 Soli proleka kombretastatin a-4 fosfata i jedinjenja koja sadrže azot

Country Status (26)

Country Link
US (2) US6670344B2 (sr)
EP (1) EP1320534B1 (sr)
JP (2) JP4149804B2 (sr)
KR (1) KR100858464B1 (sr)
CN (1) CN100338077C (sr)
AR (1) AR030727A1 (sr)
AT (1) ATE293630T1 (sr)
AU (2) AU785183B2 (sr)
BR (1) BRPI0107210B1 (sr)
CA (1) CA2422359C (sr)
DE (1) DE60110249T2 (sr)
EE (1) EE200200249A (sr)
ES (1) ES2241872T3 (sr)
HK (1) HK1052356B (sr)
HU (1) HU229055B1 (sr)
IL (3) IL149601A0 (sr)
MX (1) MXPA03002209A (sr)
NO (1) NO329973B1 (sr)
NZ (1) NZ524926A (sr)
PE (1) PE20020445A1 (sr)
PT (1) PT1320534E (sr)
RS (1) RS50309B (sr)
SK (1) SK287117B6 (sr)
TW (1) TWI250163B (sr)
UY (1) UY26935A1 (sr)
WO (1) WO2002022626A1 (sr)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0019944D0 (en) * 2000-08-15 2000-09-27 Angiogene Pharm Ltd Compositions with vascular damaging activity
US20050153939A1 (en) * 2003-09-10 2005-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Combretastatin A-4 phosphate prodrug mono-and di-organic amine salts, mono-and di-amino acid salts, and mono-and di-amino acid ester salts
US6670344B2 (en) * 2000-09-14 2003-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Combretastatin A-4 phosphate prodrug mono- and di-organic amine salts, mono- and di- amino acid salts, and mono- and di-amino acid ester salts
WO2002086869A1 (en) * 2001-04-19 2002-10-31 Sony Corporation Digital recording/reproducing apparatus
JP2004536847A (ja) * 2001-07-13 2004-12-09 オキシジーン， インコーポレイテッド 眼の疾患の処置のためのチューブリン結合薬剤を投与するための組成物および方法
US20040229960A1 (en) * 2001-07-13 2004-11-18 David Sherris Compositions and methods of administering tubulin binding agents for the treatment of ocular diseases
US20090137687A1 (en) * 2003-02-28 2009-05-28 Oxigene, Inc. Compositions and Methods With Enhanced Therapeutic Activity
CN100365000C (zh) * 2003-09-18 2008-01-30 雍智全 Combretastatin A-4磷酰胆碱类前体药物以及其合成与应用
AR046970A1 (es) 2003-12-23 2006-01-04 Schering Plough Ltd Esteres de fosfato de florfenicol
TW200534879A (en) * 2004-03-25 2005-11-01 Bristol Myers Squibb Co Coated tablet formulation and method
US20050256314A1 (en) * 2004-05-04 2005-11-17 Soojin Kim Process employing controlled crystallization in forming crystals of a pharmaceutical
US7829720B2 (en) 2004-05-04 2010-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing atazanavir bisulfate and novel forms
TWI415635B (zh) * 2004-05-28 2013-11-21 必治妥施貴寶公司 加衣錠片調製物及製備彼之方法
ES2551086T3 (es) 2005-06-14 2015-11-16 Baylor University Análogos de combretastatina con actividad de unión a tubulina
CN1907989B (zh) * 2005-08-02 2011-08-17 浙江天皇药业有限公司 毛兰素盐及其制备方法和包含其的药物组合物
JP2009521424A (ja) * 2005-12-19 2009-06-04 メチルジーン インコーポレイテッド 抗真菌剤の活性を増強するためのヒストンデアセチラーゼ阻害剤
KR101784001B1 (ko) 2006-04-04 2017-10-23 케이지 액퀴지션 엘엘씨 항혈소판제와 산 억제제를 포함하는 경구 투여용 약학 조성물
WO2008001204A2 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Antares Pharma Ipl Ag Transdermal compositions of pramipexole having enhanced permeation properties
MX2009006542A (es) 2006-12-19 2009-06-30 Methylgene Inc Inhibidores de histona desacetilasa y sus profarmacos.
US8796330B2 (en) * 2006-12-19 2014-08-05 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase and prodrugs thereof
US20090012325A1 (en) * 2007-02-22 2009-01-08 Ajith Manage Methods for preparing phosphoric acids of combrestastatin and derivatives thereof
US20080214509A1 (en) * 2007-03-02 2008-09-04 Robert Kerbel Methods for enhancing the efficacy of vascular disrupting agents
DE602008005316D1 (de) * 2007-06-22 2011-04-14 Bristol Myers Squibb Co Tablettierte atazanavirhaltige zusammensetzungen
MX2009013499A (es) * 2007-06-22 2010-01-18 Bristol Myers Squibb Co Composiciones comprimidas que contienen atazanavir.
JP2010530892A (ja) * 2007-06-22 2010-09-16 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー アタザナビルを含む錠剤組成物
CN101778624A (zh) * 2007-06-22 2010-07-14 百时美施贵宝公司 含有阿扎那韦的压片组合物
WO2009067706A1 (en) 2007-11-21 2009-05-28 Oxigene, Inc. Method for treating hematopoietic neoplasms
CN102757338B (zh) * 2012-02-29 2015-02-25 郑州泰基鸿诺药物科技有限公司 一种非诺贝特酸氨基酸乙酯盐、制备方法及其用途
WO2014089177A2 (en) 2012-12-04 2014-06-12 Massachusetts Institute Of Technology Compounds, conjugates and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines
EP2972394A4 (en) 2013-03-15 2016-11-02 Sloan Kettering Inst Cancer HSP90-DESIGNING AND THERAPY
US11419934B2 (en) 2015-08-18 2022-08-23 Oncotelic Therapeutics, Inc. Use of VDAS to enhance immunomodulating therapies against tumors
WO2017197045A1 (en) 2016-05-11 2017-11-16 Movassaghi Mohammad Convergent and enantioselective total synthesis of communesin analogs
WO2018144910A1 (en) 2017-02-02 2018-08-09 Bioventures, Llc Methods of protecting against neurodegeneration
US11932650B2 (en) 2017-05-11 2024-03-19 Massachusetts Institute Of Technology Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis
US10640508B2 (en) 2017-10-13 2020-05-05 Massachusetts Institute Of Technology Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers
US11535634B2 (en) 2019-06-05 2022-12-27 Massachusetts Institute Of Technology Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof
WO2022182415A1 (en) 2021-02-24 2022-09-01 Massachusetts Institute Of Technology Himastatin derivatives, and processes of preparation thereof, and uses thereof
WO2025250885A1 (en) * 2024-05-31 2025-12-04 Oncotelic, Inc. In situ tumor-infiltrating lymphocyte therapeutics for cancer

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5231112A (en) 1984-04-12 1993-07-27 The Liposome Company, Inc. Compositions containing tris salt of cholesterol hemisuccinate and antifungal
DE3438386A1 (de) 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Phosphorsaeurevinylbenzylester, ihre herstellung und verwendung
GB9106177D0 (en) 1991-03-22 1991-05-08 Aston Molecules Ltd Substituted diphenylethylenes and analogues or derivatives thereof
US5561122A (en) * 1994-12-22 1996-10-01 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Combretastatin A-4 prodrug
DE19506885A1 (de) 1995-02-17 1996-08-22 Schering Ag Neue Borneolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
TW334418B (en) 1995-03-07 1998-06-21 Ajinomoto Kk Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions
WO1999035159A1 (en) * 1998-01-08 1999-07-15 Brigham & Women's Hospital, Inc. Lymphoma/leukemia oncogene, oncoprotein and methods of use
EP1045853B1 (en) * 1998-01-09 2010-08-04 ARIZONA BOARD OF REGENTS, A BODY CORPORATE OF THE STATE OF ARIZONA acting for and on behalf of ARIZONA STATE UNIVERSITY Synthesis of combretastatin a-4 prodrugs
GB9903403D0 (en) 1999-02-16 1999-04-07 Angiogene Pharm Ltd Substituted stilbene compounds with vascular damaging activity
GB9903404D0 (en) 1999-02-16 1999-04-07 Angiogene Pharm Ltd Methods of treatment and compositions useful for the treatment of diseases involving angiogenesis
GB0019944D0 (en) 2000-08-15 2000-09-27 Angiogene Pharm Ltd Compositions with vascular damaging activity
US6670344B2 (en) * 2000-09-14 2003-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Combretastatin A-4 phosphate prodrug mono- and di-organic amine salts, mono- and di- amino acid salts, and mono- and di-amino acid ester salts

Also Published As

Publication number Publication date
SK287117B6 (sk) 2009-12-07
SK6722002A3 (en) 2002-11-06
WO2002022626A1 (en) 2002-03-21
JP4149804B2 (ja) 2008-09-17
CA2422359C (en) 2008-12-23
US20040054212A1 (en) 2004-03-18
KR20020063187A (ko) 2002-08-01
PE20020445A1 (es) 2002-05-18
HUP0204423A3 (en) 2005-02-28
IL176088A0 (en) 2006-10-05
NO20022270D0 (no) 2002-05-13
AU785183B2 (en) 2006-10-19
NO329973B1 (no) 2011-01-31
AU2007200218A1 (en) 2007-02-08
WO2002022626A8 (en) 2002-04-18
DE60110249D1 (de) 2005-05-25
CA2422359A1 (en) 2002-03-21
CN1392876A (zh) 2003-01-22
JP2004509128A (ja) 2004-03-25
HK1052356B (zh) 2008-06-27
ATE293630T1 (de) 2005-05-15
EP1320534B1 (en) 2005-04-20
KR100858464B1 (ko) 2008-09-16
UY26935A1 (es) 2002-04-26
US6670344B2 (en) 2003-12-30
ES2241872T3 (es) 2005-11-01
HUP0204423A2 (en) 2003-05-28
IL149601A (en) 2007-06-17
US20020072507A1 (en) 2002-06-13
TWI250163B (en) 2006-03-01
NO20022270L (no) 2002-07-01
MXPA03002209A (es) 2004-03-02
NZ524926A (en) 2004-10-29
HU229055B1 (hu) 2013-07-29
IL149601A0 (en) 2002-11-10
BRPI0107210B1 (pt) 2017-09-26
CN100338077C (zh) 2007-09-19
DE60110249T2 (de) 2006-03-02
AR030727A1 (es) 2003-09-03
AU9077101A (en) 2002-03-26
BR0107210A (pt) 2003-02-25
HK1052356A1 (en) 2003-09-11
EE200200249A (et) 2003-06-16
JP2008195740A (ja) 2008-08-28
PT1320534E (pt) 2005-08-31
YU34802A (sh) 2005-07-19
US6855702B2 (en) 2005-02-15
EP1320534A1 (en) 2003-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS50309B (sr) Soli proleka kombretastatin a-4 fosfata i jedinjenja koja sadrže azot
KR20180058737A (ko) 암 선택적 표지화 및 표적화를 위한 트리거-활성화 대사성 당 전구체
CA3143865A1 (en) Lipid composition
JP2003518086A (ja) 追加的な官能化側鎖を有する新規なアシル−ジペプチド様化合物
CN105848718A (zh) Aramchol盐
US20090186857A1 (en) Combretastatin A-4 Phosphate Prodrug Mono- and Di- Organic Amine Salts, Mono- and Di- Amino Acid Salts, and Mono- and Di- Amino Acid Ester Salts
EP2691402B1 (fr) Derives d&#39;acide hydroxybisphosphonique bifonctionnels
EP1559718A1 (en) Combretastatin A-4 phosphate prodrug salts with nitrogen-containing compounds
RU2284331C2 (ru) Соли алифатических органических аминов, соли аминокислот и соли эфиров аминокислот фосфата комбретастатина а-4 для модулирования роста опухолей или метастазов и роста доброкачественных сосудистых пролиферативных расстройств
CN112442011B (zh) 一种前药化合物及其在治疗癌症方面的应用
WO2012174121A2 (en) Decoquinate prodrugs
CN101156861A (zh) 康普瑞汀a4磷酸前药单和双有机胺盐、单和双氨基酸盐和单和双氨基酸酯盐
HK1089368B (en) Water-soluble shps as novel alkylating agents