RS50341B - Veterinarska formulacija za davanje vodo-nerastvornih lekova željenoj životinji kroz sistem za distribuciju vode - Google Patents

Abstract

Postupak pripremanja veterinarske kompozicije koja se sastoji od aktivnog jedinjenja nerastvornog u vodi pogodnog za davanje željenoj životinji pomoću sistema za distribuciju vode, naznačen time, što se sastoji iz mešanja aktivnog jedinjenja sa tečnošću koja se ne mesa sa vodom na takav način da smeša aktivnog jedinjenja i tečnosti koja se ne meša sa vodom ima gustinu između 0.85 i 1.2 i suspendovanja pomenute smeše u vodenom nosaču. Prijava sadrži još 9 patentnih zahteva.

Description

OPIS POSTUPKA

Prikazani sistem odnosi se na postupak za pripremanje veterinarske komozicije koja se sastoji od vodo-nerastvoraih veterinarskih aktivnih jedinjenja, naročito benzimidazola, anthelmintika, pogodnih za davanje željenim životinjama kroz sistem za distribuciju vode u cilju terapeutskog i profilatičkog davanja leka.

Stanje tehnike

Parazitske infekcije i dalje su važan problem pri proizvodnji životinja. Profilatičke ili terapeutska upotreba lekova anthelmintika je normalna praksa za svaku farmu gde se gaje svinje ili sve vrste živine. Uslovi da anthelmintički proizvod bude pogodan za upotrebu u intenzivnoj idustriji svinja i živine su: široki spektar aktivnosti (aktivan protiv svih važnih vrsta glista koje se javljaju kod svinja), jaka aktivnost protiv odraslih crva kao i stadijuma larve i proizvodi treba da imaju široku sigurnosnu granicu.

Pri proizvodnji svinja koriste se tri glavne vrste proizvoda:

• imidatiazoli (levamisol)

• avermektini (ivermektin, doramektin,...)

• benzimidazoli (flubendazol, fenbendazol, mebendazol, oksfendazol, albendazol, kambendazol, parbendazol, oksibendazol i ciklobendazol) i pro-benzimidazoli (febantel, tipofanat i netobimin).

U industriji živine, avermektini su isključeni iz razloga specifične toksičnosti i izbor je zbog toga u velikoj meri ograničen na levamisol i nekoliko benzimidazolnih jedinjenja.

Davanje benzimidazolnih jedinjenja svinjama i živini je do sada ograničeno na oralno davanje, kao krajnji preliv na stočnoj hrani ili pomešane sa stočnom hranom. Benzimidazoli su nerastvorni u vodi i zato njihovo davanje preko vode za piće je bilo praktično nemoguće.

Davanje leka preko vode za piće se rutinski koristi u profilaksi i lečenju infektivnih bolesti intenzivno odgajanih životinja. Povećana fleksibilnost pružena davanjem leka preko vode je atraktivna alternativa, u poređenju sa ili parenteralnim davanjem ili sa davanjem u stočnoj hrani,.

Lečenjem sa pijacom vodom glavni, nedostatci davanja leka u stočnoj hrani mogu se izbeći: • stočna hrana sa lekom može da ne bude odmah dostupna kada su životinje bolesne

• slaba homogenost mešavine

• odvajanje od stočne hrane u toku transporta

• promenjiv pojedinačni unos

• zahteva dosta prostora za skladištenje

• unakrsna kontaminacija (prenošenja) partija stočne hrane u mlinu za stočnu hranu

• teškoće u postizanju vremena povlačenja

• nedostatak fleksibilnosti u lečenju i rasporedu doza

• bolesne životinje prestaju da jedu i prema tome prestaju da uzimaju neophodne količine leka.

Efikasnost davanja leka preko pijaće vode u visokom stepenu zavisi od kvaliteta formulacije i ukusa leka. Ovakve formulacija treba da obezbeđuje:

• maksimalnu dostupnost leka

• minimalno razdvajanje aktivnog jedinjenja u sistemu za raznošenje vode, pumpi za lek, cevnom priključku, šolji... itd.

• veoma precizno doziranje i homogenu distribuciju u vodi

• garantovana stabilnost aktivnog jedinjenja, bez obzira na kvalitet korišćene vode.

Mnoge svinjske farme i farme živine su već snabdevene sa neophodnim uređajima za davanje leka preko vode za piće. Ovakvi sistemi za raznošenje vode na farmi su kompleksni sistemi rezervoara, cevi, spiralnih cevi, pojilica u toru i cevnih priključaka. Prosečna štala može sadržati nekoliko stotina metara cevi sa monogo spiralnih cevi i hiljadama pojedinačnih šolja i/ili cevnih priključaka. Voda u sistemu za vodu u zgradi za svinje ili živinu pokorava se principima laminamog protoka kroz cevi i spiralne cevi, i podvrgnuta je takozvaniom silama smicanja koje će uticati na brzinu protoka. U takvom kompleksnom sistemu cevi postoji znatan rizik odvajanje ili taloženja leka, naročito kada se radi o vodo-nerastvornim jedinjenjima.

Kvalitet pijaće vode će varirati znatno od regiona do regiona, neki farmeri mogu koristiti njihove sopstvene zalihe vode. Ovo može imati veoma značajan uticaj na rastvorljivost ili dispergovanost leka u pijaćoj vodi.

Neki proizvodi koji se uobičajeno koriste u pijaćoj vodi (na pr. oksitetraciklin) nisu veoma lako rastvorljivi i često se koriste sredstva za povećavanje rastvori)ivosti kao što je limunska kiselina da bi povećali rastvorljivost. Međutim poznato je da upoteba jedinjenja na bazi limunske kiseline može pomeriti naslage što dovodi do blokiranja cevnih priključaka i pojilica. Niska rastvorljivost na primer amoksicilina, može dovesti do homogene kuglice praška koja pluta ne iskorišćena u glavnom sabirnom rezervoaru ili dovodi do blokade vodenih proporcionera. (L. Reeve-Lolinson,The Pig Journal 1998,42, 74-86).

Istraživački rad je pokazao da za davanje benzimidazolnih jedinjenja preko pijaće vode mora da se koristi veoma snažan sistem nosača. Dole opisan pronalazak pokazuje da emulzija "Čvrsta supstanca u ulju u vodi" sa specifično izabranim ekscipijentima obezbeđuje odličan nosač za prikazani problem.

Normalno, vodo-nerastvorni veterinarski lekovi se daju u suvom obliku na jedan od sledećih načina: - pomešani u suvu mešavinu stočne hrane, od koje su napravljene kuglice ili ne, a zatim hranjenje željenih životinja od interesa kao medicinskom

stočnom hranom

- mešanje sa kompozicijom sa specijalnim sastojcima, koji mogu biti formirani u kuglice ili ne, kao medicinski premiks (prethodna mešavina). Ovaj premiks doziraju farmeri na vrh normalnog snabdevanja životinja stočnom hranom.

Ovakvi načini davanja leka postaju manje popularni, zahvaljujući mogućnosti kontaminacije drugih mešavina stočne hrane sa aktivnim jedinjenjima pri mešanju i prenosne opreme kod olakšane proizvodnje, uglavnom mlina za stočnu hranu. Još jedan problem u vezi sa ovim načinom davanja leka je teškoća krajnjeg korisnika, normalno farmera, da kontroliše dozu aktivne komonente po životinji. U slučaju stočne hrane sa lekom u obliku kaše ili premiksa sa lekom u obliku praha, farmer takođe može biti izložen aktivnom jedinjenju, što može izazvati ugrožavanje zdravlja.

U slučaju tečnog doziranja vodo-nerastvornih veterinarskih lekova, opisane su samo trivijalne formulacije kao partije tečnih doza, sa ograničenom stabilnošću. Ove formulacije nisu pogodne za pouzdano i reproducibilno doziranje u sistemu za distribuciju vode. Problem je nemogućnost dodavanja ovih nerastvomih aktivnih jedinjenja direktno u sistem za snabdevanje vodom, bez slučaja taloženja ili izdvajanja na površini aktivnog jedinjenja u sudu za skladištenje ili u cevima za vodu u toku praktične vremenske skale od 3 do 12 sati, normalno korišćene tokom davanje leka kroz sistem za pijaću vodu. Do sada nije bio dostupan povoljan rastvor za ovaj način davanja vodo-nerastvornih lekova životinjama na farmi.

Opis pronalaska

Prikazani pronalazak obezbeđuje rešenje ovog problema prikazivanjem novog postupka formulacije, koji daje proizvode sa takvim karakteristikama koje su pogodni za davanje vodo-nerastvornih aktivnih jedinjenja kroz sistem za pijaću vodu i koji se sada koristi u održavanju životinja i/ili proizvodnim postrojenjima.

Prema pronalasku postupak je opisan za dobijanje preparata stabilne veterinarske formulacije koji je pogodan za kontrolisano doziranje vodo-nerastvornih veterinarskih lekova ili smeša vodo-rastvornih i nerastvomih veterinarskih lekova u sistemu za distribuciju pijaće vode koji se koristi u proizvodnji životinja. Postupak se sastoji od mešanja aktivne komponente sa tečnošću koja se ne meša sa vodom, na takav način da smeša aktivnog jedinjenja i tečnosti koja se ne meša sa vodom ima gustinu koja je blizu gustine vode, i suspendovanja te smeše u vodenom nosaču. Postupak je dalje karakterisan karakteristikama zavisnih zahteva. Pronalazak takođe obezbeđuje emulziju koja se može pripremiti prema ovom postupku i koja je pogodna za davanje pomoću obezbeđivanja pijaćom vodom.

Kroz ovu novu formulaciju veterinarski lek ili smeša veterinarskih lekova, alternativno nazavana "aktivno jedinjenje" može se isporučiti željenoj životinji

- kroz rezervoar sa vodom koji sadrži aktivno jedinjenja, koji je priključen za uobičajene ili pojedinačne automate za razlivanje vode

koji snabdevaju vodom životinje, ili

- kroz visok ili nizak pritisak vode koja cirkuliše u pojedinačnim cevnim priključcima za vodu.

Aktivno jedinjenje može biti dozirano u vodeni sistem prema izboru ili pomoću mešanja ili razblaživanja formulacije sa vodom u centralnom rezervoaru za vodu ili odvojenom rezervoaru za skladištenje. Alternativno formulacija je injektovana kontinualno u kružni sistem za distribuciju vode sa visokim ili niskim pritiskom, korišćenjem automata za razlivanje za doziranje. Formulacija ima znatnu stabilnost skladištenja do dve godine i pokazuje izneneđujuću dobru stabilnost "pri upotrebi" u svakom tipu sistema za distribuciju vode. U slučaju sistema doziranja sa vodenim rezervoarom, formulacija sa koncentrovanim aktivnim jedinjenjem može biti dozirana direktno u rezervoar da bi se dobio željeni nivo koncentracije davanog leka u sistemu za distribuciju vode. U slučaju sistema doziranja u okviru sistema, predhodno razređena originalna formulacije će biti stabilna u jedinici automata za razdeljivanje i takođe tokom i posle ubrizgavanja u mrežu za distribuciju vode do krajnjeg uzimanja željene životinje. Sa ovom novom formulacijom nije primećeno prljanje i začepljivanje sistema za raznošenje, i veoma konstantan nivo aktivnog jedinjenja je meren na izlazu, što je preduslov za adekvatano unošenje od strane željene životinje.

Druge prednosti nove tehnike formulacije za tečne suspoemulzije za doziranje je jednostavnost i samim tim niska cena dobijanja, mogućnost kombinovanja različitih aktivnih jedinjenja u ovoj formulaciji i lako inkorporiranje drugih pomoćnih sredstava (tečnih ili čvrstih). Takođe je povoljno odsustvo neželjenih rastvarača korišćenih za povećanje rastvaranj a nerastvomih aktivnih jedinjenja kao stoje N-metilpirolidon [EP 427582, Crook, M.J.]. Svi sastojci koji su potrebni za dobijanje suspoemulzije, odgovaraju preporukama opisanim u primedbi vodiča:Development of Pharmaceutics for Veterinary Medicinal Products in

Europe[Directive 81/852EEC].

Formulacije suspoemulzije prema prikazanom pronalasku mogu se dobiti kao što sledi: aktivno jedinjenje od interesa nerastvomo u vodi (ili smeša aktivnih jedinjenja) je normalno dostupno u obliku praška sa raspodelom Čestica malih veličina, poželjno u opsegu od 0 do 100 pm, i poželjnije sa veličinom čestica oko 1 pm do ok30pm,naročito od 4 do 2/ m,što može biti određeno uobičajenim tehnikama, kao što su na primer merenja statičkog rasejavanja svetla. Primer aktivnih jedinjenja koja su od interesa su anthelmintici, još specifičnije derivati benzimidazola, koji normalno pokazuju veoma ograničenu rastvorljivost u vodi. Njihov nivo davanja kroz sistem za distribuciju vode, normalno je u opsegu između 0.01 i 1 tež.% aktivnog jedinjenja, koji može biti dobijen razblaživanjem od koncentrovanih suspoemulzija kroz različite gore opisane sisteme za distribuciju vode.

U poželjnom izvođenju pronalaska, aktivno jedinjenje može biti suspendovano pri nivou od između 1 i 90 tež.% aktivnog jedinjenja, poželjnije između 10 i 30 tež.% u pogodnoj teČnosti koja se ne meša sa vodom. Izabrana tečnost koja se ne meša sa vodom, normalno pokazuje dobar afinitet prema čvrstim česticama aktivnog jedinjenja, olakšavajući dobro kvašenje čvrstih čestica. U slučaju ograničenog kvašenja praha aktivnog jedinjenja, mogu se koristiti sredstva za kvašenje kao što su na primer lignosulfonati i ne-jonski etoksilati. Normalno ova jedinjenja nisu neophodna za poželjni postupak formulacije.

U zavisnosti od gustine aktivnog jedinjenja, tečnost koja se ne meša sa vodom, je poželjno da ima gustinu, koja kompenzuje gustinu aktivnog jedinjenja. Ovo vođi spajanju specifične gustine agregata čvrsta supstanca-tečnosti koja se ne meša sa vodom, koja je manje više, jednaka gustini vode (smatra se da je 1000 kg/m<3>). Ovo će usporiti izdvajanje na površini ili taloženje aktivnog jedinjenja u toku skladištenja i upotrebe. U slučaju kada aktivno jedinjenje ima srednju gustinu veću od 1000 kg/m<3>, poželjno je koristiti tečnost koja se ne meša sa vodom sa gustinom nižom od 1000 kg/m<3>. U slučaju anthelmintika kao Flubendazole<®>sa gustinom od 1420 kg/m<3>, treba izabrati ulje kao što je suncokretovo ulje sa gustinom približno 920 kg/m<3>. U slučaju aktivnog jedinjenja sa gustinom ispod 1000 kg/m<3>može se izabrati tečnost koja se ne meša sa vodom sa gustinom većom od 1000 kg/m<3>, kao što je na primer saharozni acetat izobutirat, silikonsko ulje ili bromovana biljna ulja. Poželjna zapremina tečnosti koja se ne meša sa vodom potrebna za dobijanje globalne gustine 1000 kg/m<3>može se izračunati formulom 1:

Vtav= Potrebna zapremina lečnosti koja se ne meša sa vodom (m<3>) Mak= Masa aktivne komponente (kg)

Pak= Gustina aktivne komponente (kg/m<3>)

Ptnv = Gustina tečnosti koja se ne meša sa vodom (kg/m<3>).

Odnos između tečnosti koja se ne meša sa vodom i aktivne komponente dobijen formulom l, opisuje da princip kompenzacije gustine nije imperativan za izbor stvarnih nivoa korišćenih u formuli. Oni takođe zavise od praktičnih zahteva za izbor komercijalne formulacije. Na primer, zakonski, farmaceutski ili ostali zahtevi i prisutnost smeše aktivnog jedinjenja nerastvornog u vodi, mogu sprečiti upotrebu gore opisanog principa kompenzacije gustine. Tečna faza koja se ne meša sa vodom može čak imati istu nisku ili visoku gustinu, u odnosu na vodenu fazu, kao jedno ili više izabranih aktivnih jedinjenja. U ovom slučaju rezultujuća suspoemulzija može biti zaštićena od procesa fizičke destabilizacije korišćenjem odgovarajućeg sredstva za emulgovanje i/ili sredstva za zgušnjavanje kao što je kasnije opisano. U opšte devijacija od jedinične gustine od -15% do +20%, naročito +5% može se podesiti, ukoliko je potrebno upotrebom pogodnih sredstava za emulgovanje i sredstava za zgušnjavanje i si.

Takođe zbog stabilnosti skladištenja na niskim temperaturama oko 0-10°C, specijalne mere predostrožnosti treba preduzeti, kada se bira tečna faza koja se ne meša sa vodom u cilju sprečavanja mogućih efekata kristalizacije ove tečne supstance. Kristalizacija će voditi destabilizaciji supoemulzionog sistema. Za biljna ulja, ovo ukazuje da može biti izabrano ulje koje sadrži više nivoe triglicerida sa nižom dužinom lanca. Za pripremljene suspoemulzije, čak je posmatrana stabilnost smrzavanje-topljenje za jedan ciklus smrzavanja topljenja.

U cilju dobijanja pogodne suspenzije aktivnog jedinjenja u tečnosti koja se ne meša sa vodom, nekoliko mešalica se može koristiti, na primer pumpe paralelne sa rezervoarom, koloidni mlinovi, homogenizeri sa visokim pritiskom i druge industrijski bitne konfiguracije.

Da bi se dobila krajnja formulacija, u kojoj su čestice prevučene sa pogodnom količinom tečnosti koja se ne meša sa vodom, sveže pripremljena suspenzija je emulgovana u vodenu fazu, korišćenjem uređaja za mešanje, koji obezbeđuju dovoljno energije da se postigne podesno kvašenje čvrste supstance, koje dovodi do srednje specifične gustine agregata tečnosti koja se ne meša sa vodom-aktivne supstance od oko 1000 kg/m<3>. Za ovu svrhu, ponovo ista konfiguracija instrumenta koja je korišćena za dobijanje suspenzije se može koristiti. U stvari, čvrsta faza-tečna faza koja se ne meša sa vodom je emulgovana u vodenu fazu, dovodeći do takozvane suspoemulzije [Knovvles, D.A.,Chemistry and Technology of Agrochemical Formulations,Dordrecht, Kluvver Academic Publisher, 1998, 440p, ISBN 0-7514-0443-8]. Korišćene su normalno podignute energetske gustine, poželjno u opsegu između 10-50 MJ/m<3>, korišćenjem postupka sa jednim ili višestrukim stupnjevima mešanja. Homogenizacioni postupak ne izaziva promenu u distribuciji veličina čestica vodo-nerastvornog aktivnog jedinjenja. Odnos čvrste supstance, tečnosti koja se ne meša sa vodom i vode može biti izabran na osnovu reoloških zahteva postavljenih doziranjem, sistemom vode za piće i prethodno opisanim principom kompenzacije gustine. Normalno formulacija je učinjena najpovoljnijom do najvišeg nivoa praktično mogućeg za aktivno jedinjenje.

Da bi se stabilizovala sveže pripremljena suspoemulzija u odnosu na heteroflokulaciju i sjedinjavanje, opciono može se dodati sredstvo za emulgovanje, u zavisnosti od unutrašnje stabilnosti sistema, skladištenja i zahtevane stabilnosti "pri upotrebi". Sredstvo za emulgovanje, može se izabrati iz širokog opsega pogodnih sastojaka i komercijalnih smeša sastojaka, polazeći od proteinskih proizvoda kao što je kazein ili izolovanih proteina iz surutke i njihovih hidrolizata, ugljenih hidrata zasnovanih na sredstvima za emulgovanje kao što je gumi arabika ili malih molekula kao što je limunska kiselina esterifikovana sa mono ili digliceridima masnih kiselina. Selekcija pravog sredstva za emulgovanje zavisi od prave prirode tečnosti od interesa koja se ne meša sa vodom i veličine kapljica koje su potrebne oko čvrste faze. Normalno, sredstvo za emulgovanje je rastvarano u vodenoj fazi ili u tečnoj fazi koja se ne rastvara u vodi pre obrade nivoa doze preporučene od njenog snabdevača.

Dobijena suspoemulzija može biti stabilizovana čak bolje u odnosu na destabilizaciju usled fizičkih procesa kao što su sjedinjavanje, heteroflokulacija, izdvajanje na površini ili taloženja dodavanjem pogodnog sredstva za zgušnjavanje kao što su umrežene poliakrilne kiseline, hemijski modifikovani škrobovi ili hidrokoloidi kao što je ksantan, karegenan ili druge gume, propilen glikol alginat, metil celuloza i mnoga druga komercijalno dostupna sredstva za zgušnjavanje. U zavisnosti od strukturnih potreba i želja, i zahtevane stabilnosti koja je potrebna za veterinarske formulacije lekova, sredstvo za zgušnjavanje ili smeša sredstva za zgušnjavanje može biti odabrana od strane osobe iz struke. Poželjno sredstvo za zgušnjavanje u slučaju aktivnog jedinjenja kao što su anthelmintici je ksantan, koji daje proizvod sa visoko naglašenim nivoima doziranja, poželjno između opsega 0.2 i 0.4 tež.% na ukupni proizvod, tako sprečavajući čvrste čestice flokulata, izdvajanja na površini ili talog pod određenim uslovima skladištenja.

Dugoročna stabilnost naspram hemijske degradacije može biti ukoliko je potrebno poboljšana, odabirom stabilne tečnosti koja se ne meša sa vodom. U slučaju biljnih ulja, ovo ukazuje na ulje sa niskim sadržajem nezasićenih veza u lancima masnih kiselina i visok nivo anti-oksidativnih jedinjenja, kao što je tokoferol. Takođe anti-oksidativna dodatna sredstva, mogu se dodati u vodu i/ili tečnu fazu koja se ne meša sa vodom u cilju poboljšanja stabilnosti različitih sastojaka. Primeri koji ne ograničavaju dodatna sredstva koja ograničavaju oksidaciju su soli etilendiamin-tetra-aceta (EDTA), tipično u količini od 40-200 ppm, na pr. 100 ppm i limunska kiselina (opseg 0.1-0.5%) koja može biti dodata u vodenu fazu. Monoglicerid citrat (opseg 20-100 ppm) ili tokoferoli, butilovan hidroksitoluen i butilovan hidroksijanizol (opseg 100-200 ppm), takođe se mogu dodati pre obrade u fazu koja se ne meša sa vodom.

Na kraju stabilnost veterinarske formulacije leka protiv mikrobiološkog kvarenja može se poboljšati dodavanjem anti-mikrobnih dodatnih sredstava u vodu i/ili fazu koja se ne meša sa vodom i/ili promenom pH najboljeg nivoa inhibiranja rasta. Neki primeri anti-mikrobnih aktivnih jedinjenja su parabeni, natrijum benzoat i natrijum sorbat, koji mogu biti rastvoreni u vodenoj fazi pre obrade na njihovim aktivnim nivoima.

Primer1.Pripremanje suspoemulzije flubendazola

Za pripremanje veterinarske formulacije leka anthelmintika, flubendazol je izabran kao vodo-nerastvorno jedinjenje. Kao tečnost koja se ne meša sa vodom, izabrano je visoko oleinsko suncokretovo ulje (HOZOL) sa tačkom topljenja 0°C. 100 grama flubendazola je dispergovano u 384 ml HOZOL ulja dodavanjem flubendazola ulju mešanjem sa "ultraturrax" mešalicom. Vodena faza je pripremljena, pripremanjem 1 litra vodenog pufera koji ima seldeći sastav (doza u tež.%): limunska kiselina (ltež.%), kalijum sorbat (0.1 tež.%), natrijum benzoat (0.1 tež.%), dinatrijum etilendiamin-tetra-acetat (0.01 tež.%) i 2M rastvor natrijum hidroksida; pH je podešen na 5.

365 ml vodenog pufera je pomešano sa 150 grama gumi arabike i 2.5 grama ksantana uz mešanje i smeša je dodata u uljanu fazu koja sadrži flubendazol, dok se meša sa "ultraturrax"-om. Vodeni pufer je dodat da bi se dobila ukupna zapremina od 1 litra suspoemulzije sa ukupnim sadržajem flubendazola od 10% (t/v). Na kraju, sirova suspoemulzija je homogenizovana na 500 bara propuštanjem preparata u tri uzastopna ciklusa kroz homogenizer visokog pritiska.

Ovaj preparat je proučavan na stabilnost u uslovima skladištenja i situacijama "pri upotrebi" opisanim u primeru 2.

Primer2. Procena stabilnosti odvojenih suspoemulzija pod uslovima

skaldištenja i situacijama " pri upotrebi"

U cilju procene stabilnosti suspoemulzije napravljene i opisane u primeru 1, stabilnost pri skladištenju i stabilnost "pri upotrebi" je određena za suspoemulziju, kao i za 0.01 tež.% razblaženje sa česmenskom vodom, zasnovanom na sadržaju flubendazola, respektivno. 0.01 tež.% razblaženje je relevantno za situaciju razblaženja suspoemulzije u vodenom distribucionom sistemu, gde je normalno procenjeno maksimalno vreme rezistencije na 3 sata.

Stabilnost oba preparata je praćena u toku vremena merenjem pojava destabilizacije kao što su izdvajanje na površini ili taloženje uz pomoć makroskopskog optičkog snimanja sa uređajem "Turbiscan" dobijenog od Formulaction, Francuska. Razblažena 0.01 tež.% suspoemulzija flubendazola je merena na 0,3 i 17 sati.

Dodatno, raspodela veličina čestica originalne suspoemulzije je određen merenjima statičkog rasipanja svetla pomoću sočiva od 45 mm i vode iz slavine. Stabilnost nerazređene suspoemulzije merene pomoću rasipanja statičkog svetla je praćeno u periodu od 8 meseci. Rezultati merenja Turbiscan posmatranja su procenjena grafički. Ovi rezultati pokazuju da 10 tež.%o suspenzija flubendazola kao što je opisano gore ne pokazuje efekte destabilizacije koji se mogu izmeriti u poređenju sa nestabilizovanim 10% tež.% suspenzijom flubendazola. 0.01 tež.% razblažena suspoemulzija ne pokazuje značajne efekte izdvajanja na površini ili taloženja u toku 17 sati u poređenju sa slobodnom 0.01 tež.% suspenzijom flubendazola respektivno. Ovo ukazuje da razblaženi proizvodi ostaju stabilni pod statičkim uslovima, kao na primer u rezervoaru za doziranje sa automatskim injekcionim sistemom.

Rezultati merenja veličine čestica su sakupljeni u tabeli I. Tabela I takođe podržava nalaze da ne-razređena suspoemulzija je veoma stabilna formulacija, koja ne pokazuje procese zgušnjavanja ili heteroflokulacije u periodu od 8 meseci.

Tabela I. Raspodela veličina čestica suspoemulzije, koja sadrži flubendazol (Fb) kao funkcija vremena

Claims (10)

1. Postupak pripremanja veterinarske kompozicije koja se sastoji od aktivnog jedinjnja nerastvornog u vodi pogodnog za davanje željenoj životinji pomoću sistema za distribuciju vode, naznačen time, što se sastoji iz mešanja aktivnog jedinjenja sa tečnošću koja se ne meša sa vodom na takav način da smeša aktivnog jedinjenja i tečnosti koja se ne meša sa vodom ima gustinu između 0.85 i 1.2 i suspendovanja pomenute smeše u vodenom nosaču.

2. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što pomenuto aktivno jedinjenje čini jedan ili više anthelmintika.

3. Postupak prema patentnom zahtevu 2, naznačen time, što se pomenuti anthelmintici sastoje od benzimidazola ili pro-benzimidazola.

4. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, naznačen time, što se aktivno jedinjenje i tečnost koja se ne meša sa vodom koriste u težinskom odnosu između 10:90 i 75:25.

5. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, naznačen time, što ili aktivno jedinjenje ili tečnost koja se ne meša sa vodom ima nižu gustinu nego voda, a drugi ima višu gustinu nego voda.

6. Postupak prema bilo kom od patennih zahteva 1-5, naznačen time, što se pomenuta smeša ili suspenzija u vodenom nosaču sastoji od jednog ili više sredstava za stabilizaciju koja spadaju u grupu sredstva za emulgovanje, površinski aktivnih supstanci, sredstava za zgušnjavanje, anti-oksidanata i anti-mikrobnih sredstava.

7. Postupak prema bilo kom patentnom zahtevu 1-6, naznačen time, što tečnost koja se ne meša sa vodom je biljno ulje.

8. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-7, naznačena time, što je prosečna veličina čestica aktivnog jedinjenja između 1 i 30 pm.

9. Suspoemulzija pogodna, opciono posle razređivanja, za davanje vetrinarski aktivnog jedinjenja željenoj životinji kroz vodeni distribucioni sistem, naznačena time, što se sastoji od homogene suspenzije u vodi, smeše aktivnog jedinjenja i tečnosti koja se ne meša sa vodom, i pomenuta smeša ima gustinu između 0.85-1.2.

10.Suspoemulzija prema patentom zahtevu 9, naznačena time, što ima jednu ili više ovih karakteristika: a) aktivno jedinjenje i tečnost koja se ne meša sa vodom se koriste u težinskom odnosu između 10:90 i 75:25; b) aktivno jedinjenje je benzimidazol anthelmintik; c) tečnost koja se ne meša sa vodom je biljno ulje; d) suspoemulzija koja se sastoji od jednog ili više sredstava za stabilizaciju izabranih od sredstava za emulgovanje, površinski aktivnih supstanci, sredstava za zgušnjavanje, anti-oksidanasa i anti-mikrobnih sredstava; e) težinski odnos između pomenute smeše aktivnog jedinjenja i tečnosti koja se ne meša sa vodom i pomenute vode je između 80:20 i 10:90; f) gustina smeše aktivnog jedinjenja i tečnosti koja se ne meša sa vodom je između 0.95 i 1.05.