RS50373B

RS50373B - Čvrste lipidne smeše

Info

Publication number: RS50373B
Application number: YUP-136/02A
Authority: RS
Inventors: Christiaan DE SMIDT PASSCHIER; Paul Hadvary; Hans Lengsfeld; Hans Steffen; Joseph TARDIO; David MacFarland SMALL; Marcel SCHMID
Original assignee: F. Hoffmann-La Roche Ag.,
Priority date: 1999-09-13
Filing date: 2000-09-11
Publication date: 2009-11-10
Also published as: EG24225A; MXPA02002662A; PT1216048E; US6703369B1; EP1216048B1; PL199869B1; YU13602A; DE60017156D1; CN1197554C; RU2248218C2; IL148570A0; NO328889B1; JP4217017B2; CA2383036A1; HUP0202762A3; CN1373659A; ES2233444T3; ZA200201249B; AU7517700A; ME00675B

Abstract

Farmaceutska smeša koja sadrži najmanje jedan inhibitor lipaza i najmanje jedan estar masne kiseline poliola, naznačena time što estar masne kiseline ima temperaturu topljenja >37°C a polioli su izabrani iz grupe koju čine glicerol, šećeri, derivati šećera i njihove smeše, i što smeša nije oblanda koja se sastoji od 5 g hitozana, 5 g maltodekstrina, 120 mg orlistata i 2 g tripalmitina. Prijava sadrži još 26 patentnih zahteva.

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske smeše koje sadrže najmanje jedan inhibitor lipaze.

Primeri ovakvih inhibitora lipaze su lipstatin i orlistat. Drugi je takođe poznat kao tetrahidrolipstatin ili THL i dobijen je iz prirodnog proizvoda koji izluči Strptomvces toxytricini. Otkriveno je da ova klasa jedinjenja deluje in vitro kao i in vivo protiv raznih lipaza, kao što su jezična lipaza, pankreasna lipaza, želudačna lipaza i karboksilester lipaza. Njegova primena u kontroli ili prevenciji gojaznosti i hiperlidemije je opisana, na primer, u US Patent 4,598,089.

Orlistat se trenutno daje u dozama od 120 mg po obroku i doziranje je nezavisno od telesne mase ljudskog subjekta. Orlistat deluje lokalno u gastrointestinalnom (GI) traktu i sprečava lipazu da vari trigliceride i zatim sprečava stvaranje absorbujućih proizvoda degradacije lipida. Zbog toga, sistemska dostupnost inhibitora lipaze nije potrebna i, umesto toga, poželjno je lokalno prisustvo u gastrointestinalnom traktu.

Smeše inhibitora lipaze koje se trenutno daju sprečavaju oko 30% absorpcije masti nakon uzimanja mešane hrane; povećanje koncentracije inhibitora lipaze u farmaceutskoj smeši ne povećava njenu kliničku efikasnost i/ili moć dok se intenzitet lokalnih nus efekata povećava.

Analno isticanje ulja (uljano prljanje) je nepovoljan efekat koji je povremeno primećen kod pacijenata treu>anih sa inhibitorima lipaze. Ovaj fenomen prikazuje fizičko odvajanje tečne neabsorbovane masnoće iz hrane od čvrste mase u donjem delu debelog creva.

Problem u korenu ovog pronalaska je zato da obezbedi smeše inhibitora lipaze koje mogu da poboljšaju kliničku efikasnost i/ili moć samog inhibitora, i da minimiziraju ili savladaju gore pomenute mane.

Prema ovom pronalasku, problem je rešen farmaceutskom smešom koja sadrži najmanje jedan inhibitor lipaze i najmanje jedan estar masne kiseline poliola, okarakterisan time da estar masne kiseline ima temperaturu topljenja iznad temperature tela, tj. >37°C, a polioli su izabrani iz grupe koju čine glicerol, šećeri, derivati šećera i njihove smeše.

Začuđujuće je nađeno da davanje inhibitora lipaze u smeši koja sadrži najmanje jedan od gornjih estara masne kiseline jasno poboljšava efikasnost i moć samog inhibitora lipaze. Dalje, promenljivost u efikasnost i /ili moći među delovima je smanjena, kao i učestanost i intenzitet nus pojava.

Utvrđeno je da farmceutske smeše prema ovom pronalasku ispoljavaju veoma povoljno dejstvo kada se daju oralno za vreme uzimanja jela kod ljudi. Iznenađujuće, primećeni su povećana efikasnost i moć upoređeno sa već poznatim smešama. Ovo je bilo neočekivano jer su smeše prema pronalasku u čvrstom stanju u ljudskom telu i trebalo bi zato da se slabo disperguju među delićima masti iz hrane u stomaku.

Dalje, smeše prema ovom pronalasku smanjuju neprijatne nus pojave u testu pojedinačnog obroka u poređenju sa već poznatim smešama, uprkos većoj količini masti koja ostaje neapsorbovana. Za vreme studija pojedinačnog obroka sa ljudskim subjektima, primećeno je da stolice dobijene nakon uzimanja smeše prema ovom pronalasku pokazuju manje odvajanja ulja od glavne mase stolice u poređenju sa konvencionalnim formulacijama. Ovo je bilo neočekivano, jer su bile prisutne jednake ili veće količine masti u sakupljenim stolicama.

Prema ovom pronalasku, pojmovi "inhibitori lipaza" i "lipazni inhibitori" se odnose na jedinjenja koja su sposobna da inhibiraju dejstvo lipaza, na primer želudačne i pankreasne lipaze. Na primer orlistat i lipstatin kako je opisano u U.S.Patent No. 4,598,089 su moćni inhibitori lipaza. Lipstatin je prirodni proizvod mikrobnog porekla, a orlistat je rezultat hidrogenacije lipstatina. Drugi lipazni inhibitori uključuju klasu jedinjenja obično navedenu kao panklincini, analogi orlistata (Mutoh et al, 1994). Pojam "lipazni inhibitor" se odnosi takođe na polimerno vezane lipazne inhibitore na primer opisane u Međunarodnoj patentnoj prijavi W099/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.). Ovi polimeri su karakteristični po tome što su supstituisani sa jednom ili više grupa koje inhibiraju lipaze. Pojam "lipazni inhibitor" takođe obuhvata farmaceutski prihvatljive soli ovih jedinjenja. Pojam "lipazni inhibitor" se poželjno odnosi na orlistat.

Orlistat je poznato jedinjenje korisno za kontrolu ili sprečavanje gojaznosti i hiperlipidemije. Videti, U.S.Patent No. 4,598,089 izdat 1. jula 1986, koji takođe objavljuje postupke za dobijanje orlistata i U.S.Patent No. 6,004,96 koji objavljuje prikladne farmaceutske smeše. Dalje prikladne farmaceutske smeše su opisane na primer u Međunarodnoj patentnoj prijavi WO 00/09122 i WO00/09123. Dodatni postupci za dobijanje orlistata su objavljeni uz Evropskim patentnoj prijavama Nos. 185,359, 189,577, 443,449, i 524,495.

Orlistat se poželjno daje oralno od 60 do 720 mg dnevno u podeljenim dozama dva do tri puta dnevno. Poželjno je gde se od 180 do 360 mg, najpoželjnije 360 mg dnevno lipaznog inhibitora daje subjektu, poželjno u podeljenim dozama dva ili, naročito, tri puta dnevno. Poželjno je da je subjekat gojazan ili čovek sa viškom kilograma, tj. čovek sa indeksom telesne mase od 25 i više. Obično, poželjno je da se lipazni inhibitor daje tokom uzimanja obroka koji sadrži mast. Obično, za davanje lipaznog inhibitora kako je gore definisano poželjno je da se tretman daje čoveku koji ima jaku porodičnu istoriju gojaznosti i postigao je indeks telesne mase od 25 ili više.

Prema tome, ovaj pronalazak se odnosi na smeše koje sadrže najmanje jedan inhibitor lipaza i najmanje jedan estar masne kiseline poliola, okarakterisan time što estar masne kiseline ima temperaturu topljenja iznad telesne temperature i polioli su izabrani iz grupe koju čine glicerol, šećeri, derivati šećera i njihove smeše.

Polioli se mogu izabrati, nezavisno jedan od drugog, iz grupe koji čine glicerol, šećeri, derivati šećera i njihove smeše. Ova grupa posebno obuhvata saharozu, glicerol i šećerne alkohole, a najpoželjnije glicerol, tj. najpoželjnije se koriste glicerid estri u smešama prema ovom pronalasku.

Pojam "šećerni alkoholi" se odnosi na jedinjenja koja obuhvataju mono-, oligo-, i polisaharide i njihove redukcione proizvode, npr. manitol.

Pojam "glicerid estar" se odnosi na estar glicerola. Prema ovom pronalasku, estar može da sadrži jednu do tri, poželjno jednu ili tri dela C12 do C20 masne(ih) kiseline(a) po delu glicerola ili može da bude fosfolipid, poželjno lecitin ili njihova smeša. Na primer, glicerid estri se mogu izabrati iz grupe koju čine jedan ili više triglicerida, jedan ili više monoglicerida, jedan ili više fosfolipida i njihova smeša. Poželjno, delovi masne kiseline u estru masne kiseline poliola imaju, nezavisno jedan od drugoga, dvanaest ili više ugljenikovih atoma, poželjno dvanaest do dvadeset ugljenikovih atoma. Najpoželjnije, delovi masne kiseline u estru masne kiseline poliola imaju dvanaest do dvadeset ugljenikovih atoma i zasićeni su.

U poželjnom ostvarenju ovog pronalaska prikladni trigliceridi su trilaurin, trimiristin, tripalmitin i tristearin u njihove smeše. Najpoželjniji trigliceridi su trimiristin i trilaurin.

Monogliceridi se mogu izabrati iz grupe koja se sastoji od monokaprina, monolaurina, monomiristina i monopalmitina i njihovih smeša.

U poželjnom ostvarenju ovog pronalaska fosfolipid je poželjno lecitin, npr. ne-, parcijalno ili potpuno hidrogenovani lecitin i njihove smeše. Pojam "lecitin" u kontekstu ovog pronalaska se odnosi na estre formirane od glicerola, dve masne kiseline i dela fosforilholina. Lecitin ima sledeću strukturu:

gde su R'-COO- i R<2->COO- delovi dobijem od masnih kiselina kako je definisano gore.

Fosfolipidi, npr. lecitini, mogu da se izaberu iz grupe koja se sastoji od prirodnog lecitina, sintetičkog lecitina, sojalecitina, lecitina jaja, sintetskog dipalmitoillecitina, delimično ili potpuno hidrogenovanog lecitina i njihovih smeša.

Estri masnih kiselina poliola su poznate u tehnici i dostupne su na tržištu.

Poželjno, glicerid estar je prisutan u količini koja varira između 0.5 i 90% ukupne mase smeše.

Korisno, farmaceutske smeše ovog pronalaska dalje obuhvataju najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Dodatni ekscipijens može biti koristan za poboljšanje disperzije i distribucije u stomaku. Ekscipijens može biti izabran iz grupe koju čine dezintegranti, efervescenti i njihove smeše. Dalje ekscipijensi kao ugljeni hidrati, škrob i/ili njegovi derivati, maltodekstrini, celuloza, derivati celuloze, šećeri, punioci, antioksidanti, anjonski i nejonski surfaktanti kao što je natrijum dodecilsulfat, soli masne kiseline, npr. Na-stearat, poli(oksietilen) alkil estri, poli(oksietilen)alkil etri i njihove smeše se takođe mogu dodati. Primeri dodatnih ekscipijensa su glukoza, laktoza, sorbitol, maltodekstrin, talk, magnezijum stearat, manitol, natrijum bikarbonat, krospovidon, glikofurol, vinska kiselina i njihove smeše.

Pronalazak je koristan sa bilo kojim inhibitorom lipaza, ali je posebno koristan za inhibitore želudačne i pankreasne lipaze i, naročito, za aktivno jedinjenje orlistat.

Prema ovom pronalasku, lipazni inhibitor je prisutan u količini koja varira od 1 do 50%, poželjno od 5 do 30% ukupne mase smeše.

U poželjnom ostvarenju ovog pronalaska farmaceutska smeša kao što je opisano gore može da sadrži a) 1 do 50% ukupne mase smeše je lipazni inhibitor; b) 0.5 do 90% ukupne mase smeše je najmanje jedan estar masne kiseline poliola; i

proizvoljno

smeša sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijensa.

Smeša prema ovom pronalasku se može davati primenom konvencionalnih oblika doziranja kao što su hidroksipropilmetilcelulozne (HPMC) kapsule, tvrde želatinozne kapsule, škrobne kapsule, tablete, tablete i kapsule za žvakanje, praškovi, pelete, granule itd.

Ovaj pronalazak se odnosi takođe na postupak za dobijanje farmaceutskih smeša kako je opisano gore, gde postupak obuhvata mešanje najmanje jednog inhibitora lipaza sa najmanje jednim estrom masne kiseline poliola, u čvrstom ili rastopljenom stanju, pri čemu estar masne kiseline poliola ima temperaturu topljenja iznad telesne temperature i polioli su izabrani iz grupe koju čine glicerol, šećeri, derivati šećera i njihove smeše.

Dalji aspekt ovog pronalaska je da obezbedi postupak za kontrolu ili sprečavanje gojaznosti koji obuhvata korak davanja pacijentu farmaceutske smeše kako je opisano gore.

Pronalazak se takođe odnosi na primenu smeše kako je gore definisano za dobijanje medikamenta za sprečavanje i tretiranje gojaznosti.

Pronalazak će sada biti ilustrovan detaljno sledećim primerima.

Efikasnosti izlučivanja masti formulacijama orlistata prema primerima 1-10 i Xenical<®>om kao referentnim su date u tabeli 1.

PRIMERI

Primer 1

lOg istopljenog trimiristina (Dvnasan 114, Hiils AG) se meša sa 20 g orlistata tokom 30 minuta na temperaturi od 57-63°C. Doda se 20 g glukoze tako dobijenoj stopljenoj mešavini i meša do očvršćavanja na sobnoj temperaturi. Tako dobijeni kolač je ostavljen sat na sobnoj temperaturi, samleven suvim mikserom i onda prosejan kroz sita od 1.6 mm. Dobijeni delići se zagrevaju na 39 °C tokom 4.5h pod inertnom atmosferom, kriološki samelju sa suvim ledom i onda izmešaju sa laktozom (laktoza : dobijeni delići = 100 : 15 m:m). Tako dobijena mešavina se na kraju presuje u tablete za žvakanje prečnika 16 mm, mase 1.15 g koje sadrže svaka 60 mg orlistata, 30 mg trimiristina, 60 mg glukoze i lOOOmglaktoze.

Gore navedene tablete za žvakanje su primenjene na ljudima dobrovoljcima tokom testa pojedinačnog obroka. Ljudski subjekti su konzumirali obrok koje se sastojao od 130 mg mesa hamburgera, 10 g putera i 100 g pomfrita (prženog u ulju kikirikija) koji sadrži ukupno oko 35 g masti. Stolice su skupljane od dana -1 (dan pre uzimanja pojedinačnog obroka) do 5. dana nakon test obroka. Prva i poslednja stolica su upotrebljene da se proceni pozadinsko izlučivanja masti. Stolice su čuvane u smrznutom stanju i ekstrahovane za ukupne lipide prema Blighu i Dyeru (Bligh, E.G., and Dyer W.J.,Can. J. Biochem. Physiol.,37, (1959), 911). Pozadinsko izlučivanje lipida je oduzeto da se dobije količina izlučene masti zahvaljujući tretmanu orlistatom. Izlučena masnoća je kvantifikovana gravimetrijski i izražena u procentima sadržaja masti u test obroku.

Primer 2

100 g trimiristina (Dvnasan 114, Hiils AG) se istopi na 65 °C u prikladnom visoko smicajnom mikserskom sudu. 200 g orlistata se stavi u sud i istopi blagim mešanjem (smeša = stopljena mešavina). Istopljena faza se meša 2 minuta. Tokom mešanja, 1800 g maltodekstrina DE 21 (odnos stopljena mešavina : maltodekstrin =1:6 m:m) se doda u dva dela i meša do očvršćavanja na sobnoj temperaturi i dobije se tekući granulat. Granulat

se proseje kroz sita od 0.85 mm. Odvojeno, 4950 g sorbitola se proseje kroz sita od 0.85 mm i meša sa stopljenim granulatom tokom 3 minuta. Uz to, spoljna faza (375 g talka i 75 g magnezijum stearata) se ručno proseje kroz sita od 0.5 mm i meša sa granulatom 3 minuta. Tako dobijena mešaina se na kraju presuje u tablete za žvakanje prečnika 20 mm, mase 1.5 g koje sadrže svaka 40 mg orlistata, 20 mg trimiristina, 360 mg maltodekstrina, 960 mg sorbitola, 75 mg talka i 15 mg magnezijum stearata.

Gore date tablete za žvakanje su primenjene na ljudima volonterima prema postupku opisanom u primeru 1.

Primer 3

1.25 g HPMC /Pharmacoat 603, Shin-Etsu Chemical Co) se rastvori u 39.5 g vode na oko 75 °C. Rastvor se ohladi na sobnu temperaturu (25 °C) i dobije se disperzija dodavanjem u rastvor 5 g manitola, 2.5 g natrijum bikarbonata i 1 g krospovidona. o.75 g Krvosomes 1703 H (hidrogenovani lecitin, Lipoid AG) se disperguje u 7.5 ml vode sa homogenizatorom (Polvtron) tokom 30 sekundi i zatim meša sa gornjom disperzijom. Dobijem vodeni sistem se koristi za dobijanje emulzije emulzifikovanjem sa Polvtronom tokom 1.5 minuta na 65 °C, 4.5 g istopljene uljne smeše dobijene stapanjem 3.15 g trimiristina (Dvnasan 114, Hiils AG) i 6.3 g orlistata na 65 °C. Ova emulzija se smrzne na - 80°C u rotirajućoj 250 ml okrugloj boci u smeši suvog leda-etanola i onda se liofizuje. Liofilizat se onda melje na sobnoj temperaturi i 3 g o toga se mešaju i seju kroz sita od 0.5 mm. 1.3 g smeše se presuje u tablete za žvakanje prečnika 16 mm, mase 1.3 g koje sadrže svaka 60 mg orlistata, 30 mg trimiristina, 15 mg Krvrosome, 25 mg HPMC, 20 mg Crospovidone, 100 mg manitola, 50 mg natrijum bikarbonata i 1000 mg laktoze.

Primer 4

30 g orlistata i 15 g Mrniristina (Dvnasan 114, Hiils AG) su raspršeni kroz sita od 0.9 mm i mešani tokom 10 minuta. Smeša se ponovo proseje kroz sita od 0.9 mm i meša tokom 10 minuta. Tako dobijena smeša se grubo samelje (u delovima) tokom 0.5 minuta u suvom mikseru dodavanjem trostruke količine suvog leda. Ova hladna smeša se onda kriološki samelje sa klinastim mlinom da se dobiju fini delići. Dobijeni delići se suše tokom 15 minuta pod visokim vakuumom i naknadno mešaju sa 2/3 (m/m) dela glukoze. 15 g ove suve mešavine se meša sa 100 g laktoze tokom 10 minuta i onda seje kroz sita od 0.5 mm. Tako dobijen mešano mleveni granulat se na kraju presuje u tablete za žvakanje prečnika 16 mm, mase 1.15 g koje sadrže svaka 60 mg orlistata, 30 mg trimiristina, 60 mg glukoze i 1000 mg laktoze.

Primer 5

1.2 g orlistata i 1.8 g glukoze se seje kroz sita od 0.9 mm i meša tokom 2 minuta. Nakon toga se 4.0 g Krvosome 1702 (sojalecitin : saharoza =1:2 m:m, Lipoid AG) se takođe proseje kroz sita od 0.9 mm i meša sa prvom mešavinom tokom 2 minuta. Kombinovana mešavina se onda kriološki melje sa vazdušno mlaznim mlinom primenom suvog leda za hlađenje. Dobijeni delići se suše tokom 15 minuta pod visokim vakuumom. 3.5 g sušenih delića se meša sa 10 g laktoze tokom 15 minuta. Tako dobijena praškasta smeša se na kraju presuje u tablete za žvakanje prečnika 16 mm, mase 1.35 g koje sadrže svaka 60 mg orlistata, 90 mg glukoze, 200 mg Krvosome i 1000 mg laktoze.

Primer 6

4.25 g sojalecitina i 4.24 g orlistata su jedan po jedan rastvoreni u 31.52 g glvcofurola 75 (Roche). Prazne tvrde želatinozne kapsule su zatvorene sa 25% želatinskog rastvora u vodi i ostavljene da se suše. Zatvorene tvrde želatinozne kapsule su probušene i zatim napunjene sa 565 mg orlistat/lecitin/glycofurol rastvorom. Rupe su zatvorene sa gornjim želatinskim rastvorom i zatvorene kapsule su ostavljene da se osuše tokom najmanje 15 minuta. Svaka kapsula je sadržala 60 mg orlistata, 60 mg sijalecitina i 445 mg glvcofurola.

Ovako dobijene kapsule su primenjene na ljudima volonterima prema postupku opisanom u primeru 1.

Primer7

lOg istopljenog trimiristina (Dvnasan 114, Hiils AG) se meša sa 20 g orlistata tokom 30 minuta na temperaturi od 57-63°C. Doda se 20 g glukoze tako dobijenoj stopljenoj mešavini i meša do očvršćavanja na sobnoj temperaturi, samelje suvim mikserom i onda proseje kroz sita od 1.6 mm. 48 g dobijenih delića se drži na 39°C u zatvorenoj epruveti pod inertnom atmosferom tokom 4.5 h kriološki samelju sa suvim ledom na klinastom mlinu. 15 g dobijenih delića se zatim meša sa 10 g Kryosome 1702 (Lipoid AG) i 100 g laktoze tokom 30 minuta. Tako mešavina se seje kroz sita od 0.5 mm i presuje u

tablete za žvakanje prečnika 16 mm, mase 1.25 g koje sadrže svaka 60 mg orlistata, 30 mg trimiristina, 60 mg glukoze, 100 mg Kryosome i 1000 mg laktoze.

Primer 8

0.75 g stopljenog i kriolološki samlevenog materijala (orlistat-trimiristin-glukoza 2:1:2) iz primera 7 i 0.5 g Kryosome 1702 se seje kroz sita od 0.5 mm i meša tokom 10 minuta. 3.0 g natrijum bikarbonata i 1.5 g vinske kiseline se samelje na sobnoj temperaturi

u laboratorijskom mlinu sa sečivima, proseje kroz sita od 0.5 mm i meša tokom 10 minuta. 2.7 g ove efervescentne mešavine se doda prvoj smeši i meša ponovo tokom 10 minuta. 0.395 g ove smeše se sipa u HPMC kapsule veličine 0, koje sadrže 30 mg orlistata, 15 mg trimiristina, 30 mg glukoze, 50 mg Krvosome, 180 mg natrijum bikarbonata i 90 mg vinske kiseline.

Gore navedene kapsule su primenjene na ljudima volonterima prema postupku opisanom u primeru 1.

Primer 9

20 g orlistata i 10 g trilaurina (Dvnasan 112, Hiils AG) se proseje kroz sita od 0.5 mm i meša. Smeša se kriološki samelje u klinastom mlinu zajedno sa suvim ledom i zatim suši pod vakuumom tokom 15 minuta. 10 g ove smeše se spoji sa 15 g glukoze. 3 g ove mešavine i 2 g Krvosomes 1702 (Lipoid AG) se kriološki samelje zajedno sa suvim ledom u laboratorijskim mlinom sa sečivima i osuši preko noći u eksikatoru pod vakuumom. 1.25 g dobijenog praška se presuje u tablete za žvakanje prečnika 16 mm, mase 1.25 g koje sadrže svaka 60 mg orlistata, 30 mg trilaurina, 60 mg glukoze, 100 mg Krvosome i 1000 mg laktoze.

Primer 10

16 g monolaurina (Rylo MG 12, Danisco Ingredient AG) i 4 g monokaprin emulzifikatora TS-PH003 (Danisco Ingredient AG) se stopi na oko 70 °C, ohladi do sobne temperature (25°C) i time potpuno očvrsne. Nakon jednog dana film se zgrebe sa zida špatulom, grubo samelje, u delovima, u suvom mikseru na niskoj temperaturi dodavanjem suvog leda (trostruka zapremina materijala koji treba samleti) za oko pola minuta i onda fino kriološki samleti u klinastom mlinu i sušiti u vakuumu tokom 15 minuta. 15 g ove smeše i 15 g orlistata se spoji. 50 g suvog leda se doda i smeša se grubo samelje u delovima svaki po pola minuta. Nakon vakuum sušenja dobijena smeša se seje kroz sita od 0.9 mm i dino kriološki melje u klinastom mlinu dajući sinu orlistat-monokaprin-monolaurin (50-10-40) praškastu mešavinu. 2.4 g zajedno samlevene smeše od 2.16 g vinske kiseline i 4.56 g natrijum bikarbonata se doda u 5.6 g gornje praskaste mešavine i 2 g anhidrovane laktoze, meša tokom 5 minuta i seje kroz sita od 0.5 mm i meša ponovo. 500 mg dobijenog praška se puni u tvrde želatinozne kapsule koje sadrže 60 mg orlistata, 48 mg monolaurina, 12 mg monokaprina, 100 mg laktoze, 190 mg natrijum bikarbonata i 90 mg vinske kiseline.

Kao što je prikazano u Tabeli 1, efikasnost i/ili moć smeša prema ovom pronalasku je mnogo veća nego kod konvencionalnih formulacija. Smeše prema pronalasku sa samo polovinom ili čak četvrtinom lipaznog inhibitora poznate smeše su slično ili čak efikasnije i/ili moćnije. Za isti steoen lipazne inhibicije, sada je moguće jako smanjiti količinu aktivnog jedinjenja u smeši, tako minimizujući neželjene nus pojave.

Tabela 1 pokazuje takođe broj uzoraka stolice koje sadrže slobodno ulje za svaku od gore navedenih smeša. Uzorci stolica dobijeni nakon uzimanja smeša prema ovom pronalasku pokazuju samo slučajno odvajanje ulja od mase glave stolice ili ga uopšte ni nema. Smeše prema ovom pronalasku omogućavaju tako da se minimizuje ili potpuno spreči analno curenje ulja koje je najnepoželjniji nus efekat prethodnih smeša.

Claims

1. Farmaceutska smeša koja sadrži najmanje jedan inhibitor lipaza i najmanje jedan estar masne kiseline poliola, naznačena time što estar masne kiseline ima temperaturu topljenja >37°C a polioli su izabrani iz grupe koju čine glicerol, šećeri, derivati šećera i njihove smeše, i što smeša nije oblanda koja se sastoji od 5 g hitozana, 5 g maltodekstrina, 120 mg orlistata i 2 g tripalmitina.

2. Farmaceutska smeša prema zahtevu 1, naznačena time što je poliol šećer ili derivati šećera i/ili njihova smeša.

3. Farmaceutska smeša prema zahtevu 1, naznačena time što su polioli izabrani iz grupe koju čine saharoza, glicerol, i šećerni alkoholi.

4. Farmaceutska smeša prema bilo kojem od zahteva 1 do 3, naznačena time stoje poliol šećerni alkohol.

5. Farmaceutska smeša prema bilo kojem od zahteva 1 do 3, naznačena time što je poliol saharoza.

6. Farmaceutska smeša prema bilo kojem od zahteva 1 ili 3, naznačena time što poliol glicerol.

7. Farmaceutska smeša prema bilo kojem od zahteva 1, 3 i 6, naznačena time što je estar masne kiseline glicerid estar i izabran je iz grupe koju čine jedan ili više triglicerida, jedan ili više monoglicerida, jedan ili više fosfolipida i njihove smeše.

8. Farmaceutska smeša prema bilo kojem od zahteva 1 do 7, naznačena time što delovi masne kiseline u estru masne kiseline poliola imaju, nezavisno jedan od drugog, dvanaest ili više ugljenikovih atoma i delovi masne kiseline u estru masne kiseline poliola su zasićeni.

9. Farmaceutska smeša prema zahtevu 8, naznačena time što delovi masne kiseline u estru masne kiseline poliola imaju, nezavisno jedan od drugog, dvanaest do dvadeset ugljenikovih atoma.

10. Farmaceutska smeša prema bilo kojem od zahteva 1, 3 i 6 do 9, naznačena time što su trigliceridi izabrani iz grupe koju čine trilaurin, trimiristin, tripalmitin, tristearin i njihove smeše.

11. Farmaceutska smeša prema zahtevu 10, naznačena time što je triglicerid trimiristin ili trilaurin ili njihove smeše.

12. Farmaceutska smeša prema bilo kojem od zahteva 7 do 9, naznačena time što su monogliceridi izabrani iz grupe koju čine monokaprin, monolaurin, monomiristin i monopalmitin i njihove smeše.

13. Farmaceutska smeša prema bilo kojem od zahteva 7 do 9, naznačena time što je fosfolipid lecitin.

14. Farmaceutska smeša prema zahtevu 13, n a z n a č e n a time što je fosfolipid ne-, parcijalno ili potpuno hidrogenovani lecitin i njihove smeše.

15. Farmaceutska smeša prema zahtevu 13 ili 14, naznačena time što su fosfolipidi izabrani iz grupe koju čine prirodni lecitin, sintetički lecitin, sojalecitin, lecitin jaja, sintetički dipalmitoillecitin, delimično ili potpuno hidrogenovani lecitin i njihove smeše.

16. Farmaceutska smeša prema bilo kom od zahteva 1 do 15, naznačena time što je estar masne kiseline poliola prisutan u količini koja varira između 0.5 i 90% ukupne težine smeše.

17. Farmaceutska smeša prema bilo kom od zahteva 1 do 16, naznačena time što dalje sadrži najmanje jedan farmaceutski prihvatljivi ekscipijens.

18. Farmaceutska smeša prema zahtevu 17, naznačena time što je ekscipijens izabran iz grupe koju čine ugljeni hidrati, škrob i/ili njegovi derivati, maltodekstrini, celuloza, derivati celuloze, šećeri, punioci, dezintegranti, efervescenti, antioksidanti, anjonski surfaktanti, nejonski surfaktanti i njihove smeše.

19. Farmaceutska smeša prema zahtevu 18, naznačena time što je surfaktant izabran iz grupe koju čine natrijum dodecilsulfat, soli masne kiseline, polioksietilenalkil estri i polioksietilenalkil etri i njihove smeše.

20. Farmaceutska smeša prema bilo kojem od zahteva 17 do 19, naznačena time što sadrži ekscipijens izabran iz grupe koju čine glukoza, laktoza, sorbitol, maltodekstrin, talk, magnezijum stearat, manitol, natrijum bikarbonat, Crospovidon, glikofurol, vinska kiselina i njihove smeše.

21. Farmaceutska smeša prema bilo kojem od zahteva 1 do 20, naznačena time što je inhibitor lipaza inhibitor gastrointestinalnih lipaza.

22. Farmaceutska smeša prema zahtevu 21, naznačena time što je inhibitor gastrointestinalnih lipaza orlistat.

23. Farmaceutska smeša prema bilo kojem od zahteva 1 do 22, naznačena time što je lipazni inhibitor prisutan u količini koja varira od 1 do 50% ukupne težine smeše.

24. Farmaceutska smeša prema zahtevu 23, n a z n a č e n a time što je lipazni inhibitor prisutan u količini koja varira od 5 do 30% ukupne težine smeše.

25. Farmaceutska smeša prema bilo kom od zahteva 1 do 24, naznačena time što a) 1 do 50% ukupne težine smeše je najmanje jedan lipazni inhibitor; b) 0.5 do 90% ukupne težine smeše je najmanje jedan estar masne kiseline poliola, i proizvoljno c) smeša sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijensa.

26. Postupak za dobijanje farmaceutske smeše prema bilo kojem od zahteva 1 do 25, koji obuhvata mešanje najmanje jednog inhibitora lipaza sa najmanje jednim estrom masne kiseline poliola, naznačen time što estar masne kiseline poliola ima temperaturu topljenja iznad temperature tela i polioli su izabrani iz grupe koju čine glicerol, šećeri, derivati šećera i njihove smeše.

27. Primena farmaceutske smeše prema bilo kom od zahteva 1 do 25 za proizvodnju leka za kontrolu i sprečavanje gojaznosti.