RS50432B - Novi tetrahidropiridini, postupak njihovog dobijanja i farmaceutski preparati koji ih sadrže - Google Patents

Novi tetrahidropiridini, postupak njihovog dobijanja i farmaceutski preparati koji ih sadrže

Info

Publication number
RS50432B
RS50432B YUP-513/02A YUP51302A RS50432B RS 50432 B RS50432 B RS 50432B YU P51302 A YUP51302 A YU P51302A RS 50432 B RS50432 B RS 50432B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
formula
solvates
salts
group
Prior art date
Application number
YUP-513/02A
Other languages
English (en)
Inventor
Marco Baroni
Bernard Bourrie
Pierre Casellas
Rosanna Cardamone
Original Assignee
Sanofi-Aventis,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Aventis, filed Critical Sanofi-Aventis,
Publication of YU51302A publication Critical patent/YU51302A/sh
Publication of RS50432B publication Critical patent/RS50432B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)

Abstract

) Jedinjenja opšte formule (I): u kojoj R1 predstavlja atom vodonika ili halogena, ili grupu CF3; R2 i R3 predstavljaju nezavisno atom vodonika ili metil grupu; n i n' predstavljaju svaki nezavisno 0 ili 1; * predstavlja položaje vezivanja; A predstavlja N ili CH; X predstavlja atom sumpora ili kiseonika; R4 i R5 predstavljaju nezavisno atom vodonika ili (C1-C6) alkil grupu; i njegove soli ili solvat.Prijava sadrži 10 patentnih zahteva.

Description

Oblast pronalaska
Pronalazak spada u oblast preparativne hernije.
Tehnički problem
Ovaj pronalazak se odnosi na nove tetrahidropiridine, postupak za njihovo dobijanje i farmaceutske preparate koji ih sadrže.
Stanjetehnike
WO92/07831 opisuje tetrahidropiridine supstituisane sa grupom benzofuran-6-il-alkil koja nosi trostruku vezu u alkilskom lancu, koji imaju dopaminergijsku aktivnost.
Sada je nađeno da neki tetrahidropiridini, supstituisani sa radikalom benzofuril-alkila ili benzotienil-alkila, poseduju jaku aktivnost prema modulaciji TNF-alfa (od engleskogTumor
Necrosis Factor).
TNF-alfa je citokin koji od nedavno izaziva kao posrednik imnosti, zapaljenja, ćelijske proliferacije, fibroze, itd. Ovaj posrednik je veoma istaknut u zapaljenom sinovialnom tkivu i igra značajnu ulogu u patogenezi autoimunosti (Annu. Rep. Med. Chem., 1997, 32:241-251).
Opis rešenja tehničkog problema
Tako, ovaj pronalazak se odnosi, prema jednom od aspekata, na tetrahidropiridine formule (I):
u kojoj
Ripredstavlja atom vodonika ili halogena, ili grupu CF3;
R2i R3predstavljaju nezavisno atom vodonika ili metil grupu;
n i n' predstavljaju svaki nezavisno 0 ili 1;
<*>predstavlja položaje vezivanja;
A predstavlja N ili CH;
X predstavlja atom sumpora ili kiseonika;
R4i R5predstavljaju nezavisno atom vodonika ili (Ci-C6) alkil grupu;
isto kao na njihove soli ili solvate.
U ovom opisu, termin "(Ci-C6)alkil" označava monovalentni radikal ugljovodonika u Ci- C6 zasićenom u normalnom ili račvastom lancu.
U ovom opisu, termin "halogen" označava atom izabran između hlora, broma, joda i fluora.
Poželjna jedinjenja su ona u kojima nje nula.
Druga poželjna jedinjenja su ona gdeR\je u položaju 3 benzola.
Druga poželjna jedinjenja su ona gde Rije CF3grupa.
Druga poželjna jedinjenja su ona gde R2i R3su svaki atom vodonika.
Druga poželjna jedinjenja su ona gde R4i R5su svaki metil grupa.
Soli jedinjenja formule (I) prema ovom pronalasku sadrže takođe adicione soli sa neorganskim ili organskim farmaceutski prihvatljivim kiselinama takve kao hlorohidrat, bromohidrat, sulfat, hidrogensulfat, dihiđrogenosulfat, citrat, maleat, tartrat, fumarat, glukonat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, itd., adicione soli koje dozvoljavaju podesno izdvajanje ili kristalizaciju jedinjenja formule (1), takve kao pikrat, oksalat ili adicione soli sa optički aktivnim kiselinama, na primer kamfosulfonskim kiselinama i mandelinskim kiselinama ili mandelinskim supstituisanim kiselinama.
Optički čisti stereoizomeri, isto kao smeše izomera jedinjenja formule (I), prouzrokovani u asimetričnom ugljeniku, kada jedan od R2i Raje metil a drugi je vodonik, u bilo kom odnosu, čine deo ovog pronalaska.
Jedinjenja formule (I) mogu da se sintetizuju sa postupkom koji predviđa (a) reagovanje jedinjenja formule (II):
u kojoj A i Risu kako je ranije definisano,
sa funkcionalnim derivatom kiseline formule (IH):
u kojoj R.2, R3, R4, R5, n i X su kako je gore definisano, (b) redukovanje karbonil grupe jedinjenja formule (IV): (c) dehidrataciju piperidinol intermedijera formule (V): (d) izolovarije jedinjenja formule (I) tako dobijenog i, eventualno, transformisanje u jednu od njegovoh soli ili solvata, ili njegov N-oksiđ (n' = 1, u formuli I).
Kao podesni funkcionalni derivat kiseline formule (III), može se koristiti slobodna kiselina, eventualno aktivna (na primer sa BOP = tri(dimetilamino)benzotriazol-l-iloksifosfonijum heksafluorofosfat), anhidrid, mešovit anhidrid, aktivni estar ili halogenid kiseline, poželjno bromid. Između aktivnih estara, estar p-nitrofenil je naročito poželjan, ali estri metoksifenila, tritila, benzhiđrila i slični takođe su podesni.
Reakcija iz faze (a) može podesno da se vrši u organskom rastvaraču na temperaturi koja ej izmđeu -10°C i temperature refluksa reakcione smeše.
Može da bude poželjno da se realizuje reakcija na hladno kada je ona egzotermna, kao u slučaju gde se koristi hlorid kao funkcionalni derivat kiseline formule (III).
Kao rastvarač reakcije, koristi se poželjno halogeni rastvarač takav kao metilen hlorid, dihloroetan, 1,1,1-trihloroetan. hloroform i slično, ali takođe drugi organski rastvarači kompatibilni sa korišćenim reaktivnim supstancama, na primer dioksan, tetrahidrofuran ili ugljovodonik takav kao heksan, mogu se takođe koristiti.
Reakcija može podesno da se vrši u prisustvu akceptora protona, na primer alkalnog karbonata ili terciamog amina takvog kao trietilamin.
Redukcija iz faze (b) može podesno da se realizuje sa podesnim agensima redukcije takvim kao kompleksi borana, na primer boran dimetilsulfid ((CH3)2S-BH3), aluminijum hidridi ili kompleksi hidrida od litijuma i aluminijuma u inertnom organskom rastvaraču na temperaturi koja je između 0°C i temperature refluksa reakcione smeše, prema uobičajenim tehnikama.
Pod "inertnim organskim rastvaračem" podrazumeva se rastvarač koji ne utiče na reakciju. Takvi rastvarači su na primer etri, takvi kao dietil etar, tetrahidrofuran (THF), dioksan ili 1,2-dimetoksietan.
Prema poželjnom operativnom modu, radi se sa boran dimetilsuifidom koji se koristi sa viškom u odnosu na polazno jedinjenje (II), na temperaturi refluksa eventualno pod inertnom atmosferom. Redukcija se normalno završava posle nekoliko sati.
Dehidratacija iz faze (c) lako se vrši na primer sa korišćenjem smeše sirćetna kiselina/sumporna kiselina na temperaturi koja je između temperature ambijenta i temperature refluksa korišćenog rastvarača ili sa korišćenjem paratoluensulfonske kiseline u organskom rastvaraču, takvom kao na primer benzol, toluen, hlorobenzoi.
Jedinjenja formule (I) mogu takođe da se dobiju sa kondenzacijom tetrahidropiridina formule
(VI):
u kojoj A i Ri su takvi kako je gore definisano, sa jedinjenjem formule (VII):
u kojoj R2, R3, R4, Rs, n i X su takvi kako je gore definisano a Q je grupa učesnik, izolovano od jedinjenja formule (I) tako dobijenog i eventualnom transformacijom u jednu od njegovih soli ili solvata, ili njegov N-oksid.
Kao Q grupa učesnik, može se koristiti na primer atom halogena ili svaka grupa podesna za kondenzaciju sa jednim aminom. Reakcija kondenzacije se realizuje na konvencionalan način sa smešom polaznih jedinjenja (VI) i (VII) u organskom rastvaraču takvom kao alkohol, na primer metanol ili butanol, u prisustvu baze takve kao alkalni karbonat, na temperaturi koja je između temperature ambijenta i one od refluksa izabranog rastvarača.
Željeno jedinjenje se izoluje prema konvencionalnim tehnikama u obliku slobodne baze ili jedne od njenih soli. Slobodna baza može da se transformiše u jednu od njenih soli sa jednostavnim pretvaranjem u so u organskom rastvaraču takvom kao alkohol, poželjno etanol ili izopropanol, etar kao 1,2-dimetoksietan, etil acetat, aceton ili ugljovodonik kao heksan. Ona može da se transformiše u N-oksid sa oksidacijom prema konvencionalnim tehnikama, na primer sa 3-hloro-perbenzoevom kiselinom.
Polazna jedinjenja formula (II), (III), (VI) i (VII) su poznata ili se sigurno mogu dobiti na način koji je analogan sa poznatim jedinjenjima.
Jedinjenja iz pronalaska poseduju interesantne osobine prema inhibiciji TNF-a.
Ove osobine se evidentiraju pomoću testa koji je namenjen za merenje efekta molekula na sintezu TNF-a izvedenog kod miševa Balb/c sa lipolisaharidom (LPS) Escherichia Coli (055:B5, Sigma, St Louis, Mo).
Proizvodi za testiranje unošeni su oralnim putem u grupe od 5 miševa Balb/c ženki (Charles River, Francuska) starosti od 7 do 8 neđelja. Jedan sat kasnije, LPS je unet intravenskim putem (10 u.g/miš). Krv svake životinje je uzeta 1.5 sat posle unošenja LPS. Uzorci su centrifugirani, plazma je uzeta i zamrznuta na -80°C. TNF-a je izmeren pomoću komercijalnih kitova (R. et D, Abingdon, UK).
U ovom testu, reprezentativna jedinjenja iz pronalaska su se pokazala veoma aktivnim u inhibiciji sinteze TNF-a Čak u vrlo malim dozama.
Zahvaljujući ovoj aktivnosti i njihovoj maloj toksičnosti, jedinjenja formule (I) i njihove soli i solvati mogu se sigurno koristiti u tretmanu obolenja vezanih za probleme imunosti i zapaljenja. Naročito jedinjenja formule (I) mogu da se koriste za tretiranje ateroskleroze, obolenja autoimunosti, obolenja koja prouzrokuju demielinizaciju neurona (takva kao skleroza pločica), astme, reumatskog artritisa, fibrotskih obolenja, plućne idiopatske fibroze, cistične fibroze, glumerulonefrita, reumatske spondiloze, osteoartritisa, kapi, koštane i hrskavičeve resorpcije, osteoporoze, Paget obolenja, višestrukog mieloma, uveoretinitisa, šokova trovanja, septpcemie, endotoksičnih šokova, reakcije transplantata protiv domaćina, odbijanja transplantata, sindroma plućne opasnosti odraslih, silikoze, asbestoze, plućne sarkoidoze, Chron obolenja, ulcerativnog kolitisa, amiotrofhe sporedne skleroze, Alzheimer obolenja, Parkinson obolenja, raširenog eritematskog lupusa, hemodinamičkih šokova, ishemijskih patologija (miokardni infarkt, miokardna ishemija, koronarni vasospasm, grudna angina, srčana slabost, srčani napad), post-ishemijskih napada reperfuzije, malarije, mikobakterijskih infekcija, meningitisa, lepre, virusnih infekcija (HIV, citomegalovirus, virus lepre), oportunih infekcija vezanih za sidu, tuberkulozu, psorijazu, lokalnu i kontaktnu dermatozu, dijabetes, kakeksiju, rak, oštećenja vezana za zračenja.
Jedinjenja formule (I) i njihove soli i solvati koji su farmaceutski prihvatljivi unose se oralnim ili parenteralnim putem, gde je poželjan oralni put.
U farmaceutskim preparatima iz ovog pronalaska sa oralnim putem, aktivni sastojak može da se unosi obliku jedinica unošenja, u smeši sa klasičnim farmaceutskim nosačima, u životinje i ljude radi tretmana pomenutih obolenja. Oblici podesnih jedinica unošenja obuhvataju, na primer, pilule eventualno razdeljive, gelule, praškove, granule i rastvore ili oralne suspenzije.
Kada se dobija čvrst preparat u obliku pilula, meša se glavni aktivni sastojak sa farmaceutskim nosačem takvim kao želatin, amidon, laktoza, magnezijum stearat, gumarabika ili sa analognim supstancama. Mogu se prevući pilule sa saharozom ili sa drugim podesnim supstancama ili se još može tretirati takva vrsta da one imaju produženu ili zakasnelu aktivnost i da se oslobađa na kontinualan način prethodno određena količina aktivnog sastojka.
Dobija se jedan preparat gelula sa mešanjem aktivnog sastojka sa rastvaračem i sa sipanjem dobijene smeše kao mekane ili čvrste gelule.
Jedno dobijanje u obliku sirupa ili eliksira može da sadrži aktuvni sastojak zajedno sa zaslađivačem, nekaloričnim poželjno, od metilparabena i propilparabena kao antiseptika, isto kao sa agensom koji daje podesni ukus i boju.
Praškovi ili granule koji se mogu rasprši vati u vodu mogu da sadrže aktivni sastojak u smeši sa agensima disperzije ili agensima vlaženja, ili sa agensima stavljanja u suspenziju, kao polivinilpirolidon, takođe sa zaslađivačima ili korektorima ukusa.
Aktivni sastojak može da se formuliše takođe u obliku mikrokapsula, eventualno sa jednim ili više nosača ili aditiva.
U farmaceutskim preparatima prema pronalasku, aktivni sastojak može takođe da bude u obliku kompleksa sadržanog u ciklodekstrinima, njihovim etrima ili njihovim estrima.
Količina aktivnog sastojka za unošenje zavisi kao uvek od stepena napredovanja obolenja, isto kao od starosti i težine pacijenta. Ipak, jedinične doze sadrže generalno od 0.001 do 100 mg, bolje od 0.01 do 50 mg, poželjno od 0.1 do 20 mg aktivnog sastojka, korisno od 0.5 đo 10 mg.
Prema drugom od svojih aspekata, ovaj pronalazak se odnosi na udruživanje koje obuhvata jedinjenja formule (I) ili jedne od njegovih soli ili solvata koji su farmaceutski prihvatljivi, i bar jednog jedinjenja izabranog između agenasa potiskivača imunosti, takvih kao interferon beta-lb; hormon adrenokortikotrop; glukokortikoidi takvi kao prednison ili metilprednisolon; inhibitori interleukin-1, metatreksat.
Određenije, pronalazak se odnosi na udruživanje koje obuhvata jedinjenje formule (I), ili jedne od njegovih soli ili solvata koji su farmaceutski prihvatljivi i bar jedno jedinjenje izabrano između roquinimex (l,2-dihiđro-4-hidroksi-N,l-dimetil-2-okso-3-hinolinkarboksanilid), mvloran (proizvod od Autoimmune koji sadrži mielin govečeta), antegren (monoklonalna ljudska antitela od Elan/Athena Neurosciences) rekombinantni interferon P-lb.
Druga moguća udruživanja su ona obrazovana sa jedinjenjem formule (I) ili sa njegovim solima ili solvatima koji su farmaceutski prihvatljivi i blokatorom kanala kalijuma, takvim kao, na primer, fampridin (4-aminopiridin).
Prema drugom od svojih aspekata, pronalazak se odnosi na postupak tretmana obolenja vezanih sa problemima imunosti i zapaljenja, naročito ateroskleroze, obolenja autoimunosti, obolenja obolenja koja prouzrokuju demielinizaciju neurona (takva kao skleroza pločica), astme, reumatskog artritisa, fibrotskih obolenja, plućne idiopatske fibroze, cistične fibroze, glumerulonefrita, reumatske spondiloze, osteoartritisa, kapi, koštane i hrskavičeve resorpcije, osteoporoze, Paget obolenja, višestrukog mieloma, uveoretinitisa, šokova trovanja, septpcemie, endotoksičnih šokova, reakcije transplantata protiv domaćina, odbijanja transplantata, sindroma plućne opasnosti odraslih, silikoze, asbestoze, plućne sarkoidoze, Chron obolenja, ulcerativnog kolitisa, amiotrofne sporedne skleroze, Alzheimer obolenja, Parkinson obolenja, raširenog eritematskog lupusa, hemodinamičkih šokova, ishemijskih patologija (miokardni infarkt, miokardna ishemija, koronarni vasospasm, grudna angina, srčana slabost, srčani napad), post-ishemijskih napada reperfuzije, malarije, mikobakterijskih infekcija, meningitisa, lepre, virusnih infekcija (HIV, citomegalovirus, virus lepre), oportunih infekcija vezanih za sidu, tuberkulozu, psorijazu, lokalnu i kontaktnu dermatozu, dijabetes, kakeksiju, rak, oštećenja vezana za zračenja, koji obuhvata unošenje jedinjenja formule (I) ili jedne od njegovih soli ili solvata koji su farmaceutski prihvatljivi, samog u udruživanju sa drugim aktivnim sastojcima.
Primeri koji slede ilustruju pronalazak.
Primer 1
5-(2-(4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)ctil)-benzotiofen i njegov oksalat.
la) 5-(2-(4-hidroksi-4-(3-trifluorometilfenil)piperidino)etil)-benzotiofen
Trese se na temperaturi ambijenta tokom 3 sata smeša od 1.47 g (0.006 mol) 4-hidroksi-4-(3-trifiuorometilfenii)piperidina, 30 ml metilen hlorida, 2.25 ml (0.0162 mol) trietilamina, 1.15 g (0.006 mol) bcnzotiofen-5-sirćetne kiseline (dobijena prema postupku opisanom u J. Med. Chem. 1997, 40(7): 1049.72) i 2.7 g (0.006 mol) BOP. Doda se smeša etil acetata, ispere se sa hlorovodoničnom kiselinom 1N, zatim sa vodom, sa rastvorom NaHCChi opet sa vodom. Suši se organska faza na natrijum sulfatu, filtrira se i ispari se rastvarač. Greje se na refluksu tokom 5 sati sirov proizvod tako dobijen, rastvori se u 20 ml tetrahidrofurana (THF), anhidruje i tu se doda 1.1 ml rastvora BH3MC2S i 15 ml anhidrovanog THF. Ohladi se na 0°C i tu se oda kap po kap 20 ml metanola. Greje se tokom 30 minuta na refluksu, ispari se metanol i uzme se ostatak u smeši NFLtOH/setil acetat = 1/1. Osuši se organska faza na natrijum sulfatu, filtrira se i ispari rastvarač. Prečisti se sirova supstanca sa hromatografijom na koloni silika gela u eluantu sa etil acetatom. Dobija se 0.9 g proizvoda iz naslova.
lb) 5-(2-(4-(3-trifluorometilfenil)-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)etil)-benzotiofen i njegov oksalat
Greje se 0.8 g (0.0042 mol) paratoluensulfonske kiseline i 45 ml hlorobenzola i destiluje se 25 ml rastvarača.Pripremi se Markusson aparat pod atmosferom azota i doda se u smešu, posle hlađenja, 0.9 g (0.0022 mol) proizvoda iz prethodne faze rastvorenog u 25 ml hlorobenzola. Greje se na refluksu tokom 2 sata i sipa se u rastvor zasićen u NaHC03. Izdvoje se dve faze, suši se organska faza na natrijum sulfatu, filtrira se i ispari rastvarač. Dobija se jedinjenje iz naslova (baza) i dobija se njegova oksalat so pomoću rastvora izopropanola zasićenog u oksalnoj kiselini.
P.F. (oksalat) 195-197°C.
Primer 2
5-(2-(4-(3-trifluorometilfenil)-l ,2,3,6-tetrahidropiriđ-l-il)etil)-benzofuran i njegov oksalat 2a) Benzofuran-5-sirćetna kiselina
Izmeša se 5 g (0.033 mol) 4-hidroksifenilsirćetne kiseline u 30 ml DMSO (dimetilsulfoksid) i tu se doda 5.7 ml vodenog rastvora NaOH 'na 50%. Posle 10 minuta na temperaturi ambijenta tu se doda 5.16 ml (0.033 mol) bromoacetalđehid dimetilacetala i greje se na 110°C tokom 4 sata. Sipa se u hlorovodoničnu kiselinu 1N i ekstrahije se sa dietiletrom, suši se organska faza na natrijumsulfatu, filtrira se i ispari rastvarač. Izmeša se 7.85 g (0.029 mol) tako dobijenog proizvoda u 50 ml apsolutnog etanola i tu se doda 1.5 mmol p-toluensulfonske kiseline. Greje se na refluksu tokom 3 sata. Ispari se etanol i uzme se sa rastvorom NaHCOjna 5% do neutralnog pH, suši se organska faza an natrijum sulfatu, filtrira se i ispari rastvarač. Greje se na refluksu 6.57 g polifosfome kiseline sa 40 ml benzola i posle 15 minuta tu se doda 7.06 g proizvoda gore dobijenog, rastvori se u 4 ml benzola i greje se na refluksu tokom jednog sata. Eliminiše se benzol, ispere se u vodi, sa rastvorom zasićenim u NaHCOji sa slanim rastvorom. Dobija se jedinjenje iz naslova koje je prečišćeno sa impulsnom hromatografijom u eluantu sa smešom heksan/etil acetat = 9/1. Dobija se 0.93 g proizvoda iz naslova.
2b) 5-(2-(4-(3-trifluorometilfeniI)-l,2,3,6-tetrahidropiriđ-l'il)etil)-benzoftu^n i njegov oksalat
Postupajući kako je opisano u primeru la) ali koristeći proizvod iz faze 2a) umesto benzotiofen-5-sirćetne kiseline, dobija se jedinjenje iz naslova.
P.F. (oksalat) 189-191°C.
Primer 3
6-(2-(4-(3-trifluorometilfenil)-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)etil)-benzofuran i njegov oksalat 3a) Benzofuran-6-sirćetna kiselina
Postupajući kako je opisano u primeru 2a) ali koristeći 3-hidroksifenilsirćetnu kiselinu umesto 4-hidroksifenil-sirćetne kiseline, dobija se jedinjenje iz naslova.
3b) 6-(2-(4-(3-trifluorometilfenil)-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)etil)-benzofuran i njegov oksalat Postupajući kako je opisano u primeru la) ali koristeći proizvod iz faze 3a) umesto benzotiofen-5-sirćetne kiseline, dobija se jedinjenje iz naslova.
P.F. (oksalat) 179-18I°C.
Primer 4
2,3-dimetil-5-(2-(4-(3-trifluorometilfenil)-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)etil)benzofuran i njegov oksalat
4a) 2,3-dimetilbenzofuran-5-sirćetna kiselina
Izmeša se 5 g 4-hidroksifenilsirćetne kiseline (0.033 mol) u 100 ml apsolutnog etanola i tu se doda 1.6 mmol p-toluensulfonske kiseline. Greje se na refluksu tokom 3 sata. Ispari se etanol, uzme se sa etil etrom i ispere sa rastvoromNal ICO3 od 5% do neutralnog pH, osuši se organska faza na natrijum sulfatu, filtrira se i ispari rastvarač. Greje se na refluksu 6 g (0.33 mol) proizvoda tako dobijenog u 150 ml anhidrovanog acetona. Tu se doda 4.45 g (0.033 mol) krptil bromida, 9.33 g kalijum karbonata i 480 mg natrijum jodida i greje se na refluksu tokom 12 sati. Filtrira se kalijum karbonat, ispari se aceton, uzme se sa etil etrom i ispere u vodi. Ispari se rastvarač i greje se proizvod na 220°C bez rastvarača tokom 30 minuta. Rastvori se 500 mg proizvoda tako dobijenog u 20 ml metilen hlorida i tu se doda 0.548 g joda i 0.124 mikrol SnCU. trese se tokom 3 sata, sipa se u smešu voda/led i neutrališe se sa rastvorom NaOH 0.5 N. Ispere se organska faza sa vodenim rastvorom natrijum bisulfita od 5% a zatim sa vodom. Greje se na refluksu tokom 24 sata 0.37 g proizvoda tako dobijenog sa 150 ml metanola i 0.43 g NaOH. Ispari se rastvarač, doda se hlorovodonična kiselina 1N do kiselog pH i ekstrahuje se u etil acetatu. Dobija se proizvod iz naslova koji je prečišćen sa impulsnom hromatografijom u eluantu sa smešom etil acetat/heksan - 7/3.
4b) 2,3-dirnetil-5-(2-(4-(3-trifluorometilfenil)-l,2,3,6-tetrahidropiriđ-Ml)etil)-benzofuran i njegov oksalat
Postupajući kako je opisano u primeru la) i lb) ali koristeći proizvod iz faze 4a) umesto benzotiofen-5-sirćetne kiseline, dobija se jedinjenje iz naslova.
P.F. (oksalat) 206-208°C.
Primer 5
2- metil-5-(2-(4-(3-trifluorometilfenil)-l ,2,3,6-tetrahidropirid-l -il)etil)bertzofuran i njegov oksalat
5a) 2-metiIbenzofuran-5-sirćetna kiselina
Postupajući kako je opisano u primeru 4a) ali koristeći alil bromid umesto krotil bromida dobija se jedinjenje iz naslova.
5b) 2-metil-5-(2-(4-(3-trifluorometilfenil)-l ,2,3,6-tetrahidropirid-l -il)etil)-benzofuran i njegov oksalat.
Postupajući kako je opisano u primeru la) i lb) ali koristeći proizvod iz faze 5a) umesto benzotiofen-5-sirćetne kiseline, dobija se jedinjenje iz naslova.
P.F. (oksalat) 161-163°C.
Primer 6
3- metil-5-(2-(4-(3-trifluorometilfenil)-l ,2,3,6-tetrahidropirid-l -il)etil)benzofuran i nejgov oksalat
6a) (3-metilbenzofura-5-il)sirćetna kiselina
Greje se na refluksu tokom 5 sati 5 g (0.027 mol) etil 4-hidroksifenilacetata, 120 ml acetona, 7.8 g K2CO3, 400 mg natrijum jodiđa i 2.19 ml hloroacetona. Filtrira se K2CO3, 400 mg natrijum jodida i 2.19 ml hloroacetona. Filtrira se K2CO3, ispari se rastvarač, uzme se etil etru i ispere se uvodi. Izmeša se 3.64 g dobijenog proizvoda u 25 ml 2,2-dimetoksipropana i tu se doda 0.4 mmol p-toluensulfonske kiseline. Greje se na refluksu tokom 3 sata. Tu se doda etil acetat, ispere se sa rastvorom natrijum bikarbonata od 5% a zatim sa slanim rastvorom. Greje se na refluksu 4.2 g polifosforne kiseline, 24 ml benzola a posle 15 minuta tu se doda 3.66 g proizvoda koji je gore dobijen. Eliminiše se benzol, ispere se u vodi, sa rastvorom zasićenim sa NaHCCba zatim sa slanim rastvorom. Prečisti se proizvod sa impulsnom hromatografijom u eluantu sa smešom heksan/etil acetat = 9/1. Izmeša se tako dbijen proizvod u rastvoru od 0.22 g KOH u 5.5 ml metanola i greje se na 80°C tokom 2 sata. Ispari se rastvarač i uzme se ostatak u rastvoru hlorovodonične kiseline 1N i ekstrahuje se u metilen hloridu. Izdvoje se dve faze, osuši se organska faza na natrijum sulfatu, filtrira se i ispari rastvarač. Dobija se jedinjenje iz naslova.
6) 3-metil-5-(2-(4-(3-trifluorometilfenil)-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)etil)-benzofuran i njegov oksalat
Postupajući kako je opisano u primeru la) i lb) ali koristeći proizvod iz faze 6a) umesto benzotiofen-5-sirćetne kiseline, dobija se jedinjenje iz naslova.
P.F. (oksalat) 197-198°C.
Primer 7
6-(2-(4-(3-trifluorometilfenil)-l,23,64etrahidropirid-l-il)etil)benzotiofen i njegov oksalat Postupajući kako je opisano u primeru la) i lb) ali koristeći benzotiofen-6-sirćetnu kiselinu umesto benzotiofen-5-sirćetne kiseline, dobija se jedinjenje iz naslova. P.F. (oksalat) 200-201°C.
Primer 8
2,3-dimetil-6-(2-(4-(3-trifluorometilfenil)-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)en^)-berizofuran i njegov oksalat
Postupajući kako je opisano u primeru 1 a) i lb) ali koristeći 2,3-dimetilbenzofuran-5-sirćetnu kiselinu umesto benzotiofen-5-sirćetne kiseline, dobija se jedinjenje iz naslova. P.F. (oksalat) 196-198°C.
Primer 9
2,3-dimetil-6-(2-(4-(3-trifIuorometilfenil)-l ,2,3,6-tetrahidropirid- l-il)etil)-benzotiofen i njegov oksalat
Postupajući kako je opisano u primeru la) i lb) ali koristeći 2,3-dimetilbenzotiofen-5-sirćetnu kiselinu umesto benzotiofen-5-sirćetne kiseline, dobija se jedinjenje iz naslova.
P.F. (oksalat) 194-196°C.
Primer 10
2,3-dimetiI-5-(2-(4-(3-trifluorofenil)-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-iI)etil)-benzomran i njegov oksalat
10a) 2-(2,3-dimetil-benzofuran-5-il)etil metansulfonat
U suspenziju od 3.06 g litijum aluminijum hidrida u 30 ml THF pod azotom, doda se rastvor od 6.3 g 2,3-dimetilbenzofuran-5-sirćetne kiseline u 125 ml THF. Greje se na refluksu tokom 4 sata, zatim se doda u reakcionu smešu 100 ml vode. Filtrira se so i ispari se filtrat pod redukoYanim pritiskom radi dobijanja ulja. Rastvori se u 35 ml metilen hlorida, doda se 3.5 ml trietilamina i ohladi se na 0-5°C. Doda se 1.4 ml mezil hlorida i trese se na temperaturi ambijenta tokom 2 sata. Ispere se u vodi, osuši i ispari se rastvarač pod ređukovanim pritiskom. Prečisti se sa hromatografijom u eluantu sa smešom cikloheksan/etil acetat = 8/2 i dobije se jedinjenje iz naslova.
10b) 2,3-dimetil-5-(2-(4-(3-fluorofenil)-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)etil)-benzofuran i njegov oksalat.
Rastvori se 0.65 g (2.4 mmol) proizvoda koji je opisan u prethodnoj fazi u 20 ml butanola. Tu se doda 0.52 g (2.4 mmol) 4-(3-fluorofenil)-l,2,3,6-tetrahidropiridina i 0.34 g (2.4 mmol) kalijum karbonata i greje se na refluksu tokom 5 sati. Ispari se rastvarač i ispere se ostatak u vodi. Ekstrahuje se u metilen hloridu, osuši se organska faza i ispari se rastvarač pod ređukovanim pritiskom. Prečisti se ostatak na koloni silika gela u eluantu sa smešom cikloheksan/etil acetat = 8/2 i dobija se proizvod iz naslova. Dobija se oksalat pomoću acetona zasićenog u oksalnoj kiselini.
P.F. (oksalat) 203-205°C.
Primer 11
2,3-dimetil-6-(2-(4-(6-hloropirid-2-il)-l,23,6-tetrahidro<p>irid-l-il)etil)-benzofliran i njegov oksalat
1 la) 2-(2,3-dimetil-benzofuran-6-il)etiI metansulfonat
Postupajući kako je opisano u primeru 10a) ali koristeći 2,3-dimetilbenzofuran-6-sirćetnu kiselinu umesto 2,3-dimetilbenzofuran-5-sirćetne kiseline, dobija se jedinjenje iz naslova.
1 lb) 2,3-dimem-6-(2-(4-(6-hloropirid-2-il>l,2,3,^ i njegov oksalat
Postupajući kako je opisano u primeru 10b) ali koristeći proizvod iz prethodne faze umesto proizvoda dobijenog u 10a) i 4-(6-hloropirid-2-il)-l,2,3,6-tetrahidropiridin umesto 4-(3-fluorofeni!)-l,2,3,6-tetrahidropiridina, dobija se jedinjenje iz naslova. P.F. (oksalat) 199-200°C.
Primer 12
2,3-dimetil-6-(2-(4-(3-trilfuorometilfenil)-l,2^ N-oksid
U rastvor od 0.2 g (0.5 mmol) 2,3-dimetil-6-(2-(4-(3-trilfuorometilfenil)-I,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)etil)-benzofurana u 25 ml metilen hlorida na temperaturi od 0-5°C, doda se 0.086 g 3-hloro-perbenzoeve kiseline. Ostavi se da se trese na 0-5°C tokom 2 sata, ispere se sa rastvorom vodenog zasićenog natrijum bikarbonata i izdvoje se dve faze. Osuši se organska faza, filtrira se i ispari pod ređukovanim pritiskom. Prečisti se sa hromatografijom u eluantu sa smešom metanol/etil acetat = 1/1 i dobije se jedinjenje iz naslova.
P.F. 83-86°C.

Claims (11)

1. Jedinjenje opšte formule (I): u kojoj Ripredstavlja atom vodonika ili halogena, ili grupu CF3; R2i R3predstavljaju nezavisno atom vodonika ili metil grupu; n i n' predstavljaju svaki nezavisno 0 ili 1; <*>predstavlja položaje vezivanja; A predstavlja N ili CH; X predstavlja atom sumpora ili kiseonika; R4i R5predstavljaju nezavisno atom vodonika ili (Ci-Cć) alkil grupu; i njegove soli ili solvati.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što nje nula.
3. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što Rije na položaju 3 benzola.
4. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time , što R2i R3su svaki atom vodonika.
5. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što Rije grupa CF3.
6. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što R4i R5su svaki metil grupa.
7. Postupak za dobijanje jedinjenja iz zahteva 1, naznačen time, što (a) jedinjenje formule (II): u kojoj A i Risu kako je definisano u zahtevu 1, reaguje sa funkcionalnim derivatom kiseline formule (III): u kojoj R2, R3, R4, Rs, n i X su kako je definisano u zahtevu 1, (b) karbonilna grupa jedinjenja formule (IV): se redukuje (c) intermedijer piperidinola formule (V): se dehidrira (d) tako dobijeno jedinjenje formule (I) se izoluje i, po potrebi, transformiše u jednu od njegovoh soli ili solvata, ili njegov N-oksid.
8. Postupak za dobijanje jedinjenja iz zahteva 1, naznačen time što se tetrahidropiridin formule (VI): u kojoj A i Risu kako je definisano u zahtevu 1, kondenzuje sa jedinjenjem formule (VII): u kojoj R2, R3, R4, R5, n i X su kako je definisano gore a Q je odlazeća grupa tako dobijeno jedinjenje fomiule (I) se izoluje i transformiše se po potrebi u jednu od njegovoh soli ili solvata, ili njegov N-oksid.
9. Farmaceutski preparat naznačen time što sadrži kao aktivni sastojak jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1 ili jednu od njegovih soli ili solvata koji su farmaceutski prihvatljivi.
10. Preparat prema zahtevu 9, naznačen time što sadrži od 0.01 do 50 mg aktivnog sastojka.
11. Upotreba jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1 ili jedne od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata za dobijanje lekova namenjenih za lečenje obolenja vezanih za probleme imuniteta i zapaljenskih oboljenja, ateroskleroze, autoimunih oboljenja, obolenja koja prouzrokuju demielinizaciju neurona, astme, reumatoidnog artrita, fibrotskih obolenja, plućne idiopatske fibroze, cistične fibroze, glomerulonefrita, reumatske spondiloze, osteoartritisa, giht, resorpcije kosti i hrskavice, osteoporoze, Paget-ova obolenja, višestrukog mieloma, uveoretinitisa, šokova trovanja, septikemie, endotoksičnih šokova, reakcije transplantata protiv domaćina, odbijanja transplantata, sindroma plućne opasnosti odraslih, silikoze, asbestoze, plućne sarkoidoze, Chron obolenja, ulcerativnog kolitisa, amiotrofne sporedne skleroze, Alzheimerova bolest, Parkinsonova bolest, eritematoznog lupusa, hemodinamičkog šoka, ishemijskih patoloških stanja, postishemijskih reperfuzionih povreda, malarije, mikobakterijskih infekcija, meningitisa, lepre, virusnih infekcija, oportunih infekcija kao posledica AIDS-a, tuberkuloza, psorijaza, atopična i kontaktna dermatoza, dijabetes, kaheksiju, rak, oštećenja kao posledica zračenja.
YUP-513/02A 2000-01-06 2000-12-29 Novi tetrahidropiridini, postupak njihovog dobijanja i farmaceutski preparati koji ih sadrže RS50432B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0000113A FR2803593B1 (fr) 2000-01-06 2000-01-06 Nouvelles tetrahydropyridines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU51302A YU51302A (sh) 2005-06-10
RS50432B true RS50432B (sr) 2009-12-31

Family

ID=8845654

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-513/02A RS50432B (sr) 2000-01-06 2000-12-29 Novi tetrahidropiridini, postupak njihovog dobijanja i farmaceutski preparati koji ih sadrže

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6689797B2 (sr)
EP (1) EP1248785B1 (sr)
JP (1) JP2004501861A (sr)
KR (1) KR100755103B1 (sr)
CN (1) CN1200939C (sr)
AT (1) ATE297918T1 (sr)
AU (1) AU782650B2 (sr)
BR (1) BR0016921A (sr)
CA (1) CA2395969C (sr)
CZ (1) CZ300658B6 (sr)
DE (1) DE60020885T2 (sr)
EA (1) EA004858B1 (sr)
EE (1) EE04814B1 (sr)
FR (1) FR2803593B1 (sr)
HU (1) HU224815B1 (sr)
IL (1) IL150605A0 (sr)
IS (1) IS2472B (sr)
ME (1) MEP21808A (sr)
MX (1) MXPA02006709A (sr)
NO (1) NO322598B1 (sr)
NZ (1) NZ519723A (sr)
PL (1) PL202761B1 (sr)
RS (1) RS50432B (sr)
SK (1) SK285557B6 (sr)
UA (1) UA72017C2 (sr)
WO (1) WO2001049684A1 (sr)
ZA (1) ZA200205223B (sr)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA02003979A (es) * 1999-10-22 2003-01-28 Sanofi Synthelabo Fenil- y piridil-tetrahidro-piridinas que tiene una actividad inhibidora de tnf.
FR2831166B1 (fr) * 2001-10-18 2004-02-27 Sanofi Synthelabo Aralkyl-tetrahydro-pyridines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2832405B1 (fr) * 2001-11-19 2004-12-10 Sanofi Synthelabo Tetrahydropyridyl-alkyl-heterocycles azotes, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
UA77526C2 (en) * 2002-06-07 2006-12-15 Sanofi Aventis Substituted derivatives of 1-piperazineacylpiperidine, a method for the preparation thereof and their use in therapy
FR2862968B1 (fr) * 2003-12-01 2006-08-04 Sanofi Synthelabo Derives de 4-[(arylmethyl)aminomethyl]piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2862967B1 (fr) * 2003-12-01 2006-08-04 Sanofi Synthelabo Derives de (4-phenylpiperazin-1-yl)acylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
JP5550352B2 (ja) * 2007-03-15 2014-07-16 ノバルティス アーゲー 有機化合物およびその使用
US20100041663A1 (en) 2008-07-18 2010-02-18 Novartis Ag Organic Compounds as Smo Inhibitors
FR2953836B1 (fr) * 2009-12-14 2012-03-16 Sanofi Aventis Nouveaux derives (heterocycle-tetrahydro-pyridine)-(piperazinyl)-1-alcanone et (heterocycle-dihydro-pyrrolidine)-(piperazinyl)-1-alcanone et leur utilisation comme inhibiteurs de p75
US11129746B2 (en) 2010-06-23 2021-09-28 Dental Choice Holdings Llc Method and oral appliance for improving air intake and reducing bruxism
EP2606894A1 (en) 2011-12-20 2013-06-26 Sanofi Novel therapeutic use of p75 receptor antagonists
WO2019113693A1 (en) * 2017-12-12 2019-06-20 Queen's University At Kingston Compounds and methods for inhibiting cyp26 enzymes

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2060816C3 (de) * 1970-12-10 1980-09-04 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt 4-Phenylpiperidinderivate Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen enthaltend diese Verbindungen
US5273977A (en) * 1990-11-05 1993-12-28 Warner-Lambert Company Substituted tetrahydropyridines and hydroxypiperidines as central nervous system agents
PT100441A (pt) * 1991-05-02 1993-09-30 Smithkline Beecham Corp Pirrolidinonas, seu processo de preparacao, composicoes farmaceuticas que as contem e uso
FR2736053B1 (fr) * 1995-06-28 1997-09-19 Sanofi Sa Nouvelles 1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines
GB9604036D0 (en) * 1996-02-26 1996-04-24 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
FR2751645B1 (fr) * 1996-07-29 1998-12-24 Sanofi Sa Amines pour la fabrication de medicaments destines a empecher la proliferation de cellules tumorales
DE19826841A1 (de) * 1998-06-16 1999-12-23 Merck Patent Gmbh Arylalkanoylpyridazine

Also Published As

Publication number Publication date
CN1433412A (zh) 2003-07-30
EA004858B1 (ru) 2004-08-26
YU51302A (sh) 2005-06-10
SK9622002A3 (en) 2003-03-04
HUP0204394A3 (en) 2005-04-28
US6689797B2 (en) 2004-02-10
MEP21808A (en) 2010-06-10
IS6452A (is) 2002-06-28
NO322598B1 (no) 2006-10-30
CN1200939C (zh) 2005-05-11
CA2395969C (en) 2009-05-19
EE200200382A (et) 2003-12-15
NO20023251L (no) 2002-09-06
CZ20022302A3 (cs) 2002-10-16
ATE297918T1 (de) 2005-07-15
AU782650B2 (en) 2005-08-18
EA200200611A1 (ru) 2002-12-26
NZ519723A (en) 2005-08-26
DE60020885T2 (de) 2006-05-11
KR100755103B1 (ko) 2007-09-04
WO2001049684A1 (fr) 2001-07-12
HUP0204394A2 (en) 2003-05-28
ZA200205223B (en) 2004-01-26
IL150605A0 (en) 2003-02-12
EP1248785B1 (fr) 2005-06-15
US20030083347A1 (en) 2003-05-01
FR2803593B1 (fr) 2002-02-15
AU3031101A (en) 2001-07-16
EP1248785A1 (fr) 2002-10-16
EE04814B1 (et) 2007-04-16
BR0016921A (pt) 2002-10-15
CZ300658B6 (cs) 2009-07-08
UA72017C2 (en) 2005-01-17
PL202761B1 (pl) 2009-07-31
KR20020063291A (ko) 2002-08-01
CA2395969A1 (en) 2002-07-03
MXPA02006709A (es) 2002-10-23
HK1050532A1 (en) 2003-06-27
IS2472B (is) 2008-12-15
FR2803593A1 (fr) 2001-07-13
HU224815B1 (en) 2006-02-28
NO20023251D0 (no) 2002-07-04
DE60020885D1 (de) 2005-07-21
JP2004501861A (ja) 2004-01-22
SK285557B6 (sk) 2007-03-01
PL357082A1 (en) 2004-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2944402B2 (ja) インドリン誘導体
RS50432B (sr) Novi tetrahidropiridini, postupak njihovog dobijanja i farmaceutski preparati koji ih sadrže
JP4831908B2 (ja) Ｔｎｆ阻害活性を有するフェニル−およびピリジル−テトラヒドロピリジン類
JP4324381B2 (ja) Ｔｎｆ活性を有するフェニル−およびピリジル−ピペリジン類
HK1050532B (en) Novel tetrahydropyridines, preparation method and pharmaceutical compositions containing same
EP1448550B1 (fr) Tetrahydropyridyl-alkyl-heterocycles azotes avec une activite du tnf
FR2800071A1 (fr) Tetrahydropyridines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2810984A1 (fr) Pyridyl-tetrahydropyridines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant