RS50475B - Derivati arilpiperazina kao selektivni ligandi dopaminskog receptora d3 - Google Patents

Derivati arilpiperazina kao selektivni ligandi dopaminskog receptora d3

Info

Publication number
RS50475B
RS50475B RSP-2007/0298A RSP20070298A RS50475B RS 50475 B RS50475 B RS 50475B RS P20070298 A RSP20070298 A RS P20070298A RS 50475 B RS50475 B RS 50475B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
piperazin
butyl
amino
trifluoromethylphenyl
pyridine
Prior art date
Application number
RSP-2007/0298A
Other languages
English (en)
Inventor
Marc Capet
Denis Danvy
Nicolas Levoin
Marcel Morvan
Isabelle Berrebi-Bertrand
Thierry Calmels
Philippe Robert
Jean-Charles Schwartz
Jeanne-Marie Lecomte
Original Assignee
Bioprojet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bioprojet filed Critical Bioprojet
Publication of RS50475B publication Critical patent/RS50475B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

DERIVATI ARILPIPERAZINA
KAO SELEKTIVNI LIGANDI
DOPAMINSKOG RECEPTORA D3
Ovaj pronalazak odnosi se na nove derivate arilpiperazina, postupak za nihovo dobijanje i upotrebu kao terapeutskih sredstava.
Tačnije rečeno, jedinjenja prema ovom pronalasku imaju osobinu selektivnih liganada za dopaminski receptor D3.
Brojni derivati arilpiperazina su već poznati kao antagonisti receptora D2 dopaminskog tipa, neki od njih imaju neuroleptičke osobine, ili su još antagonisti serotonina ili noradrenalina.
Patent DE 2 143 7 30 opisuje derivate arilpiperazina koji imaju analgetske i antihipertenzivne osobine; pri tome ova jedinjenja imaju heteroarilni prsten, eventualno supstituisan raznim nearomatičnim grupama.
Prijave WO 99/21848, WO 97/43271, WO 00/18767, WO 98/56786 i DE 2258561 takodje opisuju jedinjenja slične strukture.
Sada je otkriveno, i to na sasvim neočekivani način, da jedinjenja prema pronalasku, koja predstavljaju novu seriju derivata arilpiperazina pokazuju jak afinitet prema dopaminskom receptoru D3.
Ovi selektivni ligandi D3 su korisni kao lekovi u neuropsihijatriji, naročito u lečenju psihotičnih ili depresivnih stanja, u lečenju motornih poremećaja kao što su diskinezija ili esencijalni tremor. Osim toga, korisni su u lečenju zavisnosti od nikotina, kokaina, alkohola, raorfijuma, kao i za olakšavanje odvikavanja zavisnosti od lekova.
Ovaj pronalazak odnosi se na jedinjenja formule (I):
u kojoj:
• Rl predstavlja petočlani ili šestočlani heteroaril, koji sadrži jedan ili više heteroatoma, izabran od 2-piridil, 2-pirimidinil, 2-piridazinil, 2-pirazinil, 2-imidazolil, 2-oksazolil, 2-tiazolil, 3-izoksazolil, 3-izotiazolil, 1, 2,4-triazol-2-il, 1, 3, 4-oksađiazol-2-il, 1,3,4-tiadiazol-2-il, eventualno supstituisan sa jednom ili više identičnih ili različitih grupa odabranih izmedju atoma halogena ili hidroksi, alkil, monofluoroalkil, polifluoroalkil, alkoksi, polifluoroalkoksi, alkilsulfanil, polifluoro-alkilsulfanil grupa; • Ar je aril ili heteroaril, eventualno supstituisan sa jednim ili više identičnih ili različitih supstituenata izabranih od atoma halogena ili hidroksi, alkil, monofluoroalkil, polifluoroalkil, alkoksi, polifluoroalkoksi, alkilsulfanil, polifluoroalkilsulfanil, cijano, karbamoil, dialkilkarbamoil, alkil-C(=0)-, alkil-O-C(=0)-, H0-C(=0)-, (OH)alkil- grupe, ili je Ar spojen sa zasićenim, nezasićenim ili aromatičnim ugljovodoničnim ili heterocikličnim prstenom; • a= 2, 3 ili 4;
• b i c identični ili različiti predstavljaju 1 ili 2
• svaki od R2, R3, R4, R5 i R6 predstavlja nezavisno atom vodonika ili halogena ili hidroksi, alkil, monofluoroalkil, polifluoroalkil, alkoksi, polifluoroalkoksi, alkilsulfanil, polifluoroalkilsulfanil, cijano, -NRR',-C00R,-COR, - CONRR' grupe ili alternativno dva susedna R2,R3, R4, R5 i R6 su međusobno povezani kako bi obrazovali zasićen ili nezasićen ugljovodonični prsten ili heterocikl, spojen sa fenilnim jezgrom za koji su vezani;
gde R, R<1>identični ili različiti nezavisno predstavljaju atom vodonika, ili alkil grupu;
zajedno sa njihovim stereoizomerima ili smešama, njihovim tautomernim oblicima, njihovim hidratima, solvatima, i njihovim solima i estrima koji su farmaceutski prihvatljivi.
Ovaj pronalazak se prvenstveno odnosi na jedinjenja formule (I) u kojoj: • Rl predstavlja petočlani ili šestočlani heteroaril koji sadrži jedan ili više heteroatoma, izabran od 2-piridil, 2-pirimidinil, 2-piridazinil, 2-pirazinil, 2-imidazolil, 2-oksazolil, 2-tiazolil, 3-izoksazolil, 3-izotiazolil, 1, 2, 4-triazol-2-il, 1,3,4-oksadiazol-2-il, 1,3,4-tiadiazol-2-il, eventualno supstituisan sa jednom ili više identičnih ili različitih grupa izabranih od atoma halogena ili hidroksi, alkil, monofluoroalkil, polifluoroalkil, alkoksi, polifluoroalkoksi, alkilsulfanil, polifluoroalkil-sulfanil grupe; • Ar je aril ili heteroaril, eventualno supstituisan sa jednim ili više identičnih ili različitih supstituenata izabranih izmedju atoma halogena ili hidroksi, alkil, monofluoroalkil, polifluoroalkil, alkoksi, polifluoroalkoksi, alkilsulfanil, polifluoroalkilsulfanil, cijano, karbamoil, dialkilkarbamoil, alkil-C(=0)-, alkil-O-C(=0)-,HO-C{=0)-, (HO)alkil- grupe, ili je Ar spojen sa zasićenim, nezasićenim ili aromatičnim ugljovodoničnim ili heterocikličnim prstenom;
• a= 2, 3 ili 4
• b i c identični ili različiti predstavljaju 1 ili 2; • svaki od R2, R3, R4, R5 i R6 nezavisno predstavlja atom vodonika ili halogena ili hidroksi, alkil, monofluoroalkil, polifluoroalkil, alkoksi, polifloroalkoksi, alkilsulfanil, polifluoroalkilsulfanil, cijano, -NRR', -COOR, -COR, - CONRR' grupu ili su dva susedna R2, R3, R4, R5 i R6 medjusobno povezani kako bi obrazovali zasićen ili nezasićen ugljovodonični prsten ili heterocikl spojen sa fenilnim jezgrom za koji su vezani;
gde identični ili različiti R, R' nezavisno predstavljaju atom vodonika ili alkil grupu;
zajedno sa njihovim stereoizomerima ili smešama, njihovim tautomernim oblicima, njihovim hidratima, solvatima, njihovim solima i estrima koji su farmaceutski prihvatljivi.
Poželjno je da Rl predstavlja 2-piridil.
Poželjno je da je Ar aril, a još poželjnije fenil, eventualno supstituisan sa jednim ili više identičnih ili različitin supstituenata izabranih izmedju atoma halogena ili alkil grupe.
Poželjno je da je -a=3.
Poželjno je da b i c predstavljaju 1.
Poželjno je da svaki od R2, R3, R4, R5 i R6 predstavlja nezavisno atom vodonika ili halogena ili polifluoroalkil grupu, kao što je perf luoroalkil grupa kao što je trifulorometil.
Jedinjenja formule (I) naročito mogu biti izabrana iz grupe koju čine: - 2-{4-[4-(2-fluorofenil)piperazin-l-il]butil)amino-5-fenilpiridin - 2-{4-[4-(2-fluorofenil)piperazin-l-il]butil}amino-4-fenilpiridin - 2-{4-[4-(3-trifluororaetilfenil)piperazin-1-il]butil}amino-4-fenilpiridin - 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il]butil}amino-4-fenilpiridin dihidrohlorid - 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]butil}amino-5-fenilpiridin - 2-{4-[4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-l-il]butil}amino-4- fenilpiridin - 2-{4-[4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-l-il]butil}amino-5- fenilpiridin - 2- {4-[4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-l-il]butil}amino-5-(2-metilfenil)piridin - 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il ] butil}amino-5-(2-metilfenil)piridin - 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il] butil}amino-5-(4-fluorofenil)piridin - 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il ]butil}amino-4- (2-metilfenil)piridin - 2-{4- [4- (2, 3-dihloroiaetilfenil)piperazin-l-il] butil}amino-4-(2-metilfenil)piridin - 2-{4-[4-(2-cijano-3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il ]butil}amino-4-fenilpiridin - 2-{4-[4-(3-hlorofenil)piperazin-l-il]butil}amino-4-fenilpiridin - 2-{4-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-l-naftil)piperazin-l-il] butil}amino-4-fenilpiridin dihidrohlorid - 2-{4-[4-(2-cijano-3-izopropoksifenil)piperazin-l-il] butil }amino-4-f enilpiridin - 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il]butil}amino-4- (4-fluorofenil)piridin - 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il] butil} amino-4- (4-hlorofenil)piridin - 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il]butil}amino-4-(3-fluorofenil)piridin - 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il] butil } amino-4-(4-metoksifenil)piridin - 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il] butil} amino-4- (3-tienil)piridin - 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il]butil}araino-4-(2-furil)piridin - 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il]butil}amino-4- (2-tienil)piridin - 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il ]butil}amino-4-(2-fluorofenil)piridin - 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il] butil }amino- [4,4']bipiridin - 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il ]butil}amino-4-(3-metilfenil)piridin - 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il ] butil } amino-4- (3-metoksifenil)piridin - 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il ]butil}amino[4,3']bipiridin - 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il] butil } amino-4-(4-trifluorometoksifenil)piridin - 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]butil}amino-4- (4-acetilfenil)piridin - 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il ]butil}amino-4- (3-acetilfenil)piridin - 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il]butil}amino-4-(4-hidroksimetilfenil)piridin - 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il] butil} amino-4- (benzo[1,3]dioksol-5-il)piridin - 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il] butil }amino-4-(4-etoksikarbonilfenil)piridin - 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il] butil}amino-4-(4-(1-hidroksietil)fenil)piridin - 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il] butil} amino-4- (4-(1-hidroksi-l-metiletil)fenil)piridin - 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]butil}amino-4-(3-(1-hidroksi-l-metiletil)fenil)piridin - natrijumova so 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il]butil}amino-4-(4-karboksifenil)piridina - 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il] butil }amino-4-feniltiazol - 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]butil}amino-5-feniloksazol
kao i njihovi stereoizomeri ili njihove smeše, njihovi tautomerni oblici, njihovi hidrati, solvati, njihove soli, slobodni oblici i estri koji su farmaceutski prihvatljivi.
Poželjnije jedinjenja formule (I) mogu biti izabrana iz grupe koju čine: - 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il]butil}amino-4-fenilpiridin - 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il] butil} amino-4- f enilpiridin dihidrohlorid - 2-{4-[4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-l-il]butil}amino-4-fenilpiridin,
kao i njihovi stereoizomeri ili smeše, njihovi tautomerni oblici, njihovi hidrati, solvati, njihove soli, slobodni oblici i estri koji su farmaceutski prihvatljivi.
Prema ovom pronalasku, alkil radikali predstavljaju zasićene ugljovodonične radikale sa ravnim lancem ili razgranate, od 1 do 20 atoma ugljenika, poželjnije od 1 do 5 atoma ugljenika.
Kada su linearni, posebno se mogu pomenuti metil, etil, propil, butil, pentil, heksil, oktil, nonil, decil, dodecil, heksadecil i oktadecil radikali.
Kada su razgranati ili supstitusani sa jednim ili više alkil radikala posebno se mogu pomenuti izopropil, terc-butil, 2-etilheksil, 2-metilbutil, 2-metilpentil, 1-metilpentil i 3-metilheptil radikali.
Alkoksi radikali su, prema ovom pronalasku, radikali formule -O-Alkil, a alkil je kao što je prethodno definisano.
Među atomima halogena naročito se navode atomi fluora, hlora, broma i joda, poželjnije fluora.
Alkenil radikali predstavljaju ugljovodonične radikale, u ravnom ili razgranatom lancu i obuhvataju jedno ili više etilenskih nezasićenja. Medju alkenil radikalima mogu se posebno pomenuti alil ili vinil radikali.
Među atomima halogena naročito se navode atomi fluora, hlora, broma i joda, poželjnije fluora.
Alkenil radikali predstavljaju ugljovodonične radikale, u ravnom ili razgranatom lancu i obuhvataju jedno ili više etilenskih nezasićenja. Medju alkenil radikalima mogu se posebno pomenuti alil ili vinil radikali.
Alkinil radikali predstavljaju ravnolančane ili linearne ugljovodonične radikale i obuhvataju jedno ili više acetilenskih nezasićenja. Medju alkinil radikalima treba pomenuti acetilen.
Cikloakil radikal je nearomatićan, zasićeni ili delimično nezasićeni mono-, bi- ili triciklični radikal ugljovodonika, sa 3 do 10 atoma ugljenika, posebno kao što su ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil ili adamantil, zajedno sa odgovarajućim prstenima koji sadrže jedno ili više nezasićenja.
Aril označava mono- ili biciklični aromatični ugljovodonični sistem sa 6 do 10 atoma ugljenika.
Aril radikali koji naročito mogu biti pomenuti su fenil ili naftil radikal, određenije supstituisan sa bar jednim atomom halogena.
Radikali -AlkilAril koji naročito mogu biti pomenuti su benzil ili fenetil radikal.
Heteroaril radikali označavaju mono- ili biciklične aromatične sisteme sa 5 do 10 atoma ugljenika koji sadrže jedan ili više heteroatoma izabranih između azota,. kiseonika ili sumpora. Heteroaril radikali koji mogu biti pomenuti su pirazinil, tienil, oksazolil, furazanil, pirolil, 1,2,4-tiadiazolil, naftiridinil, piridazinil, hinoksalinil, ftalazinil, imidazo[l, 2-a]piridin, imidazo[2,l-b]tiazolil, cinolinil, triazinil, benzofurazanil, azaindolil, benzimidazolil, benzotienil, tienopiridil, tienopirimidinil, pirolopiridil, imidazopiridil, benzoazaindol, 1,2,4-triazinil, benzotiazolil, furanil, imidazolil, indolil, triazoLil, tetrazolil, indolizinil, izoksazolil, izohinolinil, izotiazolil, oksadiazolil, pirazinil, piridazinil, pirazolil, piridil, pirimidinil, purinil, hinazolinil, hinolinil, izohinolil, 1,3,4-tiadiazolil, tiazoilil, triazinil, izotiazolil, karbazolil, zajedno sa odgovarajućim grupama koje nastaju kao rezultat njihovog spajanja ili spajanja sa fenilnim jezgrom.
Izraz 'farmaceutski prihvatljive soli' odnosi se na adicione soli relativno netoksičnih neorganskih i organskih kiselina i bazne adicione soli, jedinjenja prema prikazanom pronalasku. Ove soli mogu biti pripremljenein situu toku krajnje izolacije i prečišćavanja jedinjenja. Naročito, kisele adicione soli mogu biti pripremljene odvojenim reagovanjem prečišćenih jedinjenja u njihovom čistom obliku sa organskim ili neorganskim kiselinama i izolovanjem rezultujuće soli. Primeri kiselih adicionih soli uključuju hidrobromide, hidrohloride, sulfate, bisulfate, fosfate, nitrate, acetate, oksalate, valerate, oleate, palmitate, stearate, laurate, borate, benzoate, laktate, fosfate, tozilate, citrate, maleate, fumarate, sukcinate, tartarate, naftilate, mezilate, glukoheptanate, laktobionate, sulfamate, malonate, salicilate, propionate, metilenbis-beta-hidroksinaftoate, gentizinska kiselina, izetionate, di-p-toluoiltartarate, metansulfonate, etansulfonate, benzensulfonate, p-toluensulfonate, cikloheksil sulfamate i hinatlaurilsulfonate i slično (Videti na primer S.M. Berge et al. 'Pharmaceutical Salts'J. Pharm. Sci.,66: str.1-19
(1977) koji je uključen ovde kao referenca). Kisele adicione soli mogu takođe biti pripremljene odvojeno reagovanjem prečišćenih jedinjenja u njihovom kiselinskom obliku sa organskim ili neorgasnkim bazama i izolovanjem rezultujuće soli. Kisele adicione soli uključuju soli amina i metala. Pogodne soli metala čine soli natrijuma, kalijuma, kalcijuma, barijuma, cinka, magnezijuma i aluminijuma. Naročito su poželjne soli natrijuma i kalijuma. Pogodne neorganske bazne adicione soli su pripremljene iz metalnih baza koje se sastoje od natrijum hidrida, natrijum hidroksida, kalijum hidroksida, kalcijum hidroksida, aluminijum hidroksida, litijum hidroksida, magnezijum hidroksida, cink hidroksida. Pogodne bazne adicione soli amina su pripremljene od amina koji su dovoljno alkalni da obrazuju stabilne soli i poželjno obuhvataju amine koje su često korišćeni u medicinskoj herniji usled njihove niske toksičnosti i njihove pristupačnosti za medicinsku upotrebu: amonijak, etilendiamin, N-metilglukamin, lizin, arginin, ornitin, holin, N,N'-dibenziletilendiamin, hloroprokain, đietanolamin, prokain, N-benzilfenetilamin, dietilamin, piperazin, tris(hiđroksimetil)aminometan, tetrametilamonijum hidroksi, trietilamin, dibenzilamin, efenamin, dehidroabietilamin, N-etilpiperiđin, benzilamin, tetrametilamonijum, tetraetilamonijum, metilamin, dimetilamin, trimetilamin, etilenamin, bazne amino kiseline, na primer lizin i arginin i dicikloheksilamin i slično.
Pronalazak se takođe odnosi na stereoizomere ili njihove smeše, njihove tautomerne oblike ili hidrate, solvate, soli i estre jedinjenja formule (I) koji su farmaceutski prihvatljivi.
Jedinjenja formule (I) prema pronalasku kao što je gore definisano koja imaju dovoljno kiselu funkcionalnu grupu ili dovoljno baznu funkionalnu grupu ili oboje, mogu obuhvatati odgovarajuće farmaceutski prihvatljive soli organskih ili neorganskih kiselina organskih ili neorganskih baza.
Jedinjenja opšte formule (I) mogu biti pripremljena primenom ili prilagođavanjem bilo kog poznatog postupka per se i/ili u okviru sposobnosti osobe iz struke, naročito onih opisanih kod Larock uComprehensive Organic Transformations,VCH Pub., 1989, ili primenom ili prilagođavanje postupaka opisanih u sledećim Primerima.
Takođe prema drugom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak dobijanja prethodno opisanih jedinjenja formule (I) koji' obuhvata korak spajanja jedinjenja formule (II) i
(III) prema sledećoj šemi:
gde, u formulama (II) i (III), Ar, Rl, R2, R3, R4, R5, R6, a, b i c imaju isto značenje kao u formuli (I) i Hal predstavlja atom halogena, poželjno hlora.
Generalno supstitucija je izovođena zagrevanjem na 300-350°C ili zagrevanjem u mikrotalasnoj peći. Ova reakcija može biti katalizovana organskim jedinjenjima (derivatima fenola, 4-dimetilaminopiridina, trifluoroetanola) ili neorganskim jedinjenjima (fluoriđima alkalinih i zemnoalkalnih metala, prelaznim metalima kao što su paladijum ili nikl).
Derivati formule (II) u kojoj Rl je formula
i A nezavisno predstavlja atom ugljenika ili azota, predstavlja strukturnu jedinicu azina ili diazina u kojoj Ar ima isto značenje kao u formuli (I), mogu biti pripremljeni iz njegovog N-oksida formule (IV) u kojoj Ar ima isto značenje kao u formuli (I) u svakom od slučaja A nezavisno predstavlja atom ugljenika ili azota u skladu sa sledećom šemom:
Ova reakcija može biti izvedena reakcijom halogenovanja, naročito sredstvom za hlorovanje kao što je fosfor oksihlorid, fosfor trihlorid, fosfor pentahlorid ili sulfonil hlorid, eventualno u prisustvu neorganskog hlorida (natrijum hlorida) u organskom rastvaraču kao što je toluen ili hloroform ili bez rastvarača na temperaturi između 0°C i tačke ključanja reakcionog medijuma.
N-oksidi azina ili diazina formule (IV) u kojoj Ar ima isto značenje kao u formuli (I) i u svakom od slučajeva A nezavisno predstavlja atom ugljenika ili azota, može biti dobijen ili spajanjem arilboronskog jedinjenja i N-oksida haloazina ili halodiazina (V) u kojoj Ar ima isto značenje kao u formuli (I) i u svakom od slučajeva A nezavisno predstavlja atom ugljenika i azota u skladu sa sledećom šemom:
Ova reakcija može biti izvedena u prisustvu katalitičke količine prelaznih metala kao što je paladijum.
Derivati formule (I) u kojoj Rl predstavlja azin ili diazin strukturnu jedinicu mogu takođe biti pripremljeni redukcijom njihovih N-oksiđa formule (VI) u kojoj Ar, R2, R3, R4, R5, R6, a, b i c imaju isto značenje kao u formuli (I) i u svakom od slučaja A nezavisno predstavlja ugljenikov ili azotov atom.
Redukcija funkcionalne grupe N-oksida može biti izvedena uz pomoć fosfor trihlorida u hloroformu na temperaturi okoline, sa fosfinima kao što su trifenilfosfin u toluenu, hidrogenizacijom uz pomoć molekularnog vodonika ili transferom (mravlje kiseline, formijata, cikloheksana, cikloheksadiena) u prisutvu prelaznog metala (paladijuma na ugljeniku) u organskom rastvaraču kao što je toluen ili alkohol.
N-oksidi. formule (VI) u kojoj Ar, R2, R3, R4, R5, R6, a, b i c imaju isto značenje kao u formuli (I) i svaki od slučajeva A nezavisno predstavlja atom ugljenika ili azota, može biti pripremljen od N-oksida haloazina ili N-oksida halodiazina formule (VII) naročito N-oksida hloroazina ili N-oksida hlorodiazina, u kojoj Ar imaju isto značenje kao u formuli (I) i u svakom od ovih slučajeva A nezavisno predstavlja atom ugljenika ili azota i amina formule (III) u kojoj R2, R3, R4, R5, R6, a, b i c imaju isto značenje kao u formuli (I) .
Supstitucija derivata N-oksida haloazina ili N-oksida halodiazina formule (VII) može biti izvedena u prisustvu baze kao što je natrijum hidrogen karbonat na primer, u terc-amil-alkoholu pri refluksu u toku noći. Ova reakcija može takođe biti izvedena zagrevanjem do 300-350°C ili zagrevanjem u mikrotalasnoj peći. Ova reakcija može takođe biti katalizovana organskim jedinjenjima (derivatima fenola, 4-dimetilaminopiridina, trifluoroetanola) ili neorganskim jedinjenjima (alkalnim ili zemnoalkalnim metalima, floridima, prelaznim metalima kao što je paladijum ili nikl).
N-oksidi haloazina ili N-oksidi halodiazina formule (VII), u kojoj Ar ima značenje kao u formuli (I) i u svakom od slučaja A nezavisno predstavlja atom ugljenika ili azota, može biti dobijen oksidacijom haloheterocikla formule (II) u kojoj Rl predstavlja strukturnu jedinicu azina ili diazina i u kojima Ar ima isto značenje kao u formuli (I) i u svakom od slučaja A nezavisno predstavlja atom ugljenika ili azota
Ova oksidacija može biti izvedena meta-hloroperbenzoevom kiselinom u hloroformu na temperaturi okoline ili uz zagrevanje. Takođe može biti izvedena drugim oksidujućim sredstvima kao što je vodonik peroksid u prisustvu sirćetne kiseline, mravlje kiseline, anhidrida sirćetne kiseline ili anhidrida trifluorosirćetne kiseline; sa kompleksom urea-vodonik peroksid u dihlorometanu ili mravljoj kiselini na primer i eventualno u prisustvu soli metala kao što su oksidi renijuma ili volframa.
Hloroheterocikli formule (II), u kojoj Rl predstavlja strukturnu jedinicu azina ili diazina i u kojoj Ar ima isto značenje kao u formuli (I) i u svakom od slučaja A nezavisno predstavlja atom ugljenika ili azota, mogu biti pripremljeni iz N-oksida formule (IV) u kojoj Ar ima isto značenje kao u formuli (I) i u svakom od slučaja A nezavisno predstavlja atom ugljenika ili azota kao što je gore opisano. Takođe mogu biti dobijeni spajanjem arilboronskog jedinjenja sa haloazinom ili halodiazinom formule (VIII) u kojoj Ar ima isto značenje kao u formuli (I), u svakom od slučaja A nezavisno predstavlja atom ugljenika ili azota i Hal' predstavlja brom, jod ili pseudohalogen (paratoluensulfonat, mezilat, triflat):
Ova reakcija može biti izvedena u prisustvu katalitičke količine prelaznog metala kao što je paladijum u prisustvu baze kao što je natrijum karbonat u rastvaraču kao što je tetrahiđrofuran ili toluen na temperaturi između 0°C i tačke ključanja reakcionog medijuma.
Amini formule (III) u kojoj R2, R3, R4, R5, R6, a, b i c imaju značenje kao u formuli (I), mogu biti pripremljeni redukcijom nitrila formule (IX) u kojoj R2, R3, R4, R5, R6, a, b i c imaju isto značenje kao u formuli (I)
Ova redukcija može biti izvedena sa molekulskim vodonikom u prisustvu prelaznog metala (na primer, Raney nikla ili paladijuma) ili sa hidridom (na primer, dvostrukim hiđridom litijuma i aluminijuma).
Nitrili formule (IX) u kojoj R2, R3, R4, R5, R6, a, b i c imaju isto značenje kao u formuli (I) mogu biti pripremljeni iz cikličnih amina (X) u kojima R2, R3, R4, R5, R6, a, b i c imaju isto značenje kao u formuli (I)
gde Hal predstavlja atom halogena, poželjno brom.
Ova reakcija može biti pripremljena u prisustvu neorganske baze (kalijum karbonata) i u prisustvu ili odsustvu katalitičke količine kalijum jodida u acetonitrilu pri refluksu.
Amini formule (III) u kojoj R2, R3, R4, R5, R6, a, b i c imaju isto značenje kao u formuli (I) mogu takođe biti pripremljeni iz ftalimidnih derivata (XI) u kojima R2, R3, R4, R5, R6, a, b i c imaju isto značenje kao u formuli (I)
Ftalimidna funkcionalna grupa se može skinuti sa hidrazin monohidratom ili metilhidrazinom u alkoholu (metanol ili etanol) pri temperaturi od približno 0°C i 40°C ili alternativno korišćenjem opisanih postupaka ili pomenutih u J.O. Osby, M.G. Martin i B. Ganem,Tetrahedron Lett.25(20) 2093-2096 (1984).
Ftalimidni derivati (XI) u kojima R2, R3,R4, R5, R6, a, b i c imaju ista značenja kao u formuli (I), mogu biti dobijeni iz derivata cikličnih amina (X) u kojima R2, R3, R4, R5, R6, b i c imaju isto značenje kao u formuli (I)
gde Hal predstavlja atom halogena poželjno brom.
Ova alkilacija može biti izvedena sa N-(a>-bromoalkil)ftalimidom u prisustvu neorganske baze kao što je karbonat ili hidrogenkarbonat, u prisustvu ili odsustvu kalijum jodida i u organskim rastvaračima kao što je acetonitril, N,N-dimetilformamid, dimetil sulfoksid, N, N-dimetilacetamid ili toluen pri temperaturi između 20°C i tačke ključanja reakcionog medijuma.
Ciklični amini formule (X) u kojima R2, R3, R4, R5, R6, b i c imaju ista značenja kao u formulama (I) mogu biti pripremljeni dialkilovanjem anilina formule (XII) u kojoj R2, R3, R4, R5, R6, b i c imaju isto značenje kao u formuli
(I) :
gde Hal predstavlja atom halogena, poželjno hlor.
Ova reakcija može biti izvedena zagrevanjem u aromatičnom rastvaraču-
Ciklični. amini formule (X) u kojoj R2, R3, R4, R5, R6, b i c imaju isto značenje kao u formuli (I) mogu takođe biti dobijeni supstitucijom haloaromatičnih jedinjenja, poželjno fluoroaromatičnih jedinjenja formule (XIII) u kojoj R2, R3, R4, R5 i R6 imaju isto značenje kao u formuli (I) kada poslednji nosi elektron privlačnu grupu sa diaminom formule (XIV) u kojem b i c imaju isto značenje kao u formuli (I) gde Hal predstavlja atom halogena, poželjno fluor.
Generalno, ova reakcija je izvedena zagrevanjem u organskom rastvaraču.
Ciklični amini formule (X) mogu takođe biti pripremljeni supstitucijom haloaromatičnih jedinjenja, halogen je poželjno jod, brom ili hlor ili pseudohaloaromatično jedinjenje, a pseudohalogen je arilsulfonat ili alkilsulfonat (na primer, paratoluensulfonat, mezilat, triflat) formule (XIV).
Ova reakcija može eventualno biti katalizovana sa prelaznim metalima.
Derivati formule (I) mogu takođe biti pripremljeni iz amina formule (III) u kojima R2, R3, R4, R5, R6, a, b i c imaju isto značenje kao u formuli (I) obrazujući heterociklični deo.
Ove heterociklične konstrukcione reakcije mogu biti izvedene prema postupcima opisanim uBuli. Soc. Chim. Fr.1163 (1956),J. Med. Chem.1158 (1983),J. Het. Chem.1377
(1979)J. Prakt. Chem. 249 ( 1979) Zh. Ob. Khim.(Engl. Tr.) 2129 (1979),J. Org. Chem.3736 (1974),J. Het. Chem.873
(1976),Carbohydrate Res.307 (1987),J. Amer. Chem. Soc.2292 (1994),Ber2110 (1966),Rec. Trav. Chim. Netherlands463 (1942),J. Org. Chem.2069 (1981),Org. Lett.2091
(2002) ,Phos. Sulf. Sil. Rel. El.81 (1991),Bioorg. Med. Chem. Lett.3305 (2002),Bioorg. Med. Chem. Lett.1345
(2003) ,Bioorg. Med. Chem. Lett.3557 (2003),Buli. Chem. Soc. Japan2450 (1984),Heterocycles149 (1995),J. Med. Chem.3977 (1994),Helv. Chim. Acta 1981 ( 1999), Tetrahedron Lett.7825 (2003),Pharm. Pharmacol. Commun.31
(2000),J. Het. Chem.191 (2003),J. Het. Chem.121 (2003),Bioorg. Med. Chem.769 (2003),Farmaco577 (2002).
Pomenuti postupak može takođe eventualno sadržati korak izolovanja dobijenog proizvoda.
U ovde opisanim reakcijama, može biti neophodno zaštititi reakcione funkcionalne grupe, na primer hidroksi, amino, imino, tio, karboksi grupe, kada su poželjne u krajnjim proizvodima, u cilju izbegavanja njihovog neželjenog učešća u reakcijama. Mogu biti korišćene konvencionalne zaštitne grupe prema standardnoj praksi, videti na primer T. W. Greene i P.G.M. Wuts uProtective Groups in Organic Chemistry,John Wiley and Sons, 1991; J.F.W. McOmie uProtective Groups in Organic Chemistry,Plenum Press, 1973.
Jedinjenje dobijeno na ovaj način može biti regenerisano iz reakcione smeše konvencionalnim postupcima. Na primer, jedinjenja mogu biti regenerisana destilovanjem rastvarača iz reakcione smeše ili ukoliko je potrebno posle destilovanja rastvarača iz smeše rastvora, sipanjem ostatka u vodu, a zatim ekstrakcijom sa organskim rastvaračem koji se ne meša sa vodom i destilovanjem rastvarača iz ekstrakta. Pored toga, ukoliko je poželjno proizvod može biti dalje prečišćavan različitim postupcima, kao što je rekristalizacija, ponovno taloženje ili različitim hromatografskim metodama, naročito hromatografijom na koloni ili preparativnom tankoslojnom hromatografijom.
Razume se da korisna jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu sadržati asimetrične centre. Ovi asimetrični centri mogu nezavisno biti R ili S konfiguracije. Očigledno je za osobu iz struke da neka od korisnih jedinjenje prema pronalasku mogu takođe pokazivati geometrijsku izomeriju. Razume se da prikazana jedinjenja sadrže idividualne geometrijske izomere i stereoizomere i njihove smeše, uključujući racemske smeše, jedinjenja gornje formule (I) . Ovaj tip izomera može biti odvojen od smeša primenom ili prilagođavanjem poznatih postupaka, na primer, hromatografskih postupaka ili postupaka za rekristalizaciju ili su pripremljeni odvojeno od odgovarajućih izomera i njihovih intermedijera.
Za svrhe ovog dokumenta, razume se da su tautomerni oblici obuhvaćeni kada je pomenuta data grupa, na primer tio/merkapto ili okso/hidroksi.
Kisele adicione soli su obrazovane sa korisnim jedinjenjima prema pronalasku u kojima je prisutna bazna funkcionalna grupa, kao što je amino, alkilamino ili dialkilamino grupa. Poželjne su farmaceutski prihvatljive, tj. netoksične, kisele adicione soli. Izabrane soli su idealno izabrane kao kompatibilne sa konvencionalnim farmaceutskim sredstvima za oralno ili paranteralno davanje. Kisele adicione soli korisnih jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu biti dobijene reakcijom slobodne baze sa odgovarajućom kiselinom, primenom ili prilagođavanjem poznatih postupka. Na primer, kisele adicione soli korisnih jedinjenja prema ovom pronalasku mogu biti dobijene ili rastvaranjem slobodne baze u vodi ili u alkoholnom vodenom rastvoru ili pogodnim rastvaračima koji sadrže odgovarajuće kiseline i izolovanjem soli uparavanjem rastvora ili reagovanjem slobodne baze i kiseline u organskom rastvaraču, a u kom slučaju se so direktno odvaja ili može biti dobijena koncentrovanjem rastvora. Pogodne kiseline za upotrebu u pripremanju ovih soli uključuju hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, fosfornu kiselinu, sumpornu kiselinu, različite organske karboksilne i sulfonske kiseline, kao što je sirćetna kiselina, limunska kiselina, propionska kiselina, ćilibarna kiselina, benzoeva kiselina, vinska kiselina, fumarna kiselina, bademova kiselina, askorbinska kiselina, jabučna kiselina, metansulfonska kiselina, toluensulfonska kiselina, masne kiseline, adipat, alginat, askorbat, aspartat, benzensulfonat, benzoat, ciklopentilpropinat, diglukonat, dodecilsulfat, bisulfat, butirat, laktat, laurat, lauril sulfat, maleat, hidrojodid, 2-hidroksietansulfonat, glicerofosfat, pikrat, pivalat, pamoat, pektinat, persulfat, 3-fenilpropionat, tiocijanat, 2-naftalensulfonat, undekanoat, nikotinat, hemisulfat, heptonat, heksanoat, kamforat, kamforsulfonat i drugi.
Kisele adicione soli korisnih jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu biti regenerisane iz soli primenom ili prilagođavanjem poznatih postupaka. Na primer, korisna osnovna jedinjenja prema pronalasku mogu biti regenerisana iz njihovih kiselih adicionih soli tretiranjem sa alkalijama, na primer vodenim rastvorom natrijum bikarbonata ili vodenog rastvora amonijaka.
Korisna jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu biti regenerisana iz njihovih baznih adicionih soli primenom ili prilagođavanjem poznatih postupaka. Na primer, korisna osnovna jedinjenja prema pronalasku mogu se regenerisati iz njihove bazne adicione soli tretiranjem sa kiselinom, na primer hlorovodoničnom kiselinom.
Bazne adicione soli mogu biti obrazovane sa korisnim jedinjenjima prema pronalasku koja sadrže karboksilnu grupu ili dovoljno kiseo bioizoster. Baze koja mogu biti korišćene za pripremanje baznih adicionih soli poželjno obuhvataju one koje kada su zajedno sa slobodnom kiselinom daju farmaceutski prihvatljive soli, tj. soli čiji su katjoni netoksični za pacijenta u farmaceutskim dozama soli, tako da korisni inhibitorni efekti koji potiču od slobodne baze nisu poništeni sekundarnim efektima katjona. Farmaceutski prihvatljive soli, koje obuhvataju one koje potiču od soli zemnoalkalnih metala u okviru obima pronalaska, obuhvataju one koji potiču od sledećih baza: natrijum hidrida, natrijum hidroksida, kalijum hidroksida, kalcijum hidroksida, aluminijum hidroksida, litijum hidroksida, magnezijum hidroksida, cink hidroksida, amonijaka, etilendiamina, N-metil-glukamina, lizina, arginina, ornitina, holina, N,N'-dibenziletilendiamina, hloroprokaina, dietanolamina, prokaina, N-benzilfenetilamin, dietilamin, piperazin, tris(hidroksi-metil)aminometana, tetrametil-amonijum hidroksida i slično.
Korisna jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu lako biti pripremljena ili obrazovana u toku postupka prema pronalasku, u obliku solvata (na primer hidrata). Hidrati korisnih jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu lako biti pripremljeni rekristalizacijom iz smeše vodenih/organskih rastvarača, korišćenjem organskih rastvarača kao što su dioksan, tetrahidrofuran ili metanol.
Korišćeni bazni proizvodi ili reagensi su komercijalno dostupni i/ili mogu biti dobijeni primenom ili prilagođavanjem poznatih postupaka, na primer postupaka koji su opisani u preporučenim Primerima ili njihovim očiglednim hemijskim ekvivalentima.
Prema prikazanom pronalasku, jedinjenja formule (I) pokazuju aktivnost selektivnih liganada za receptor D3.
Prikazani pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje prema pronalasku sa farmaceutski prihvatljivim sredstvom ili ekscipijentom.
Poželjno, pomenute kompozicije sadrže efikasnu količinu jedinjenja prema pronalasku.
Prema još jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja opšte formule (I):
u kojoj:
• Rl predstavlja petočlani ili šestočlani heteroaril, koji sadrži jedan ili više heteroatoma, izabran od 2-piridil, 2-pirimidinil, 2-piridazinil, 2-pirazinil, 2-imidazolil, 2-oksazolil, 2-tiazolil, 3-izoksazolil, 3-izotiazolil, 1, 2, 4-triazol-2-il, 1, 3, 4-oksadiazol-2-il, 1,3,4-tiadiazol-2-il, eventualno supstituisan sa jednom ili više identičnih ili različitih grupa odabranih izmedju atoma halogena ili hidroksi, alkil, monofluoroalkil, polifluoroalkil, alkoksi, polifluoroalkoksi, alkilsulfanil, polifluoro-alkilsulfanil grupa; • Ar je aril ili heteroaril, eventualno supstituisan sa jednim ili više identičnih ili različitih supstituenata izabranih od atoma halogena ili hidroksi, alkil, monofluoroalkil, polifluoroalkil, alkoksi, polifluoroalkoksi, alkilsulfanil, polifluoroalkilsulfanil, cijano, karbamoil, dialkilkarbamoil, alkil-C(=0)-, alkil-O-C(=0)-, H0-C{=0)-, (OH)alkil- grupe, ili je Ar spojen sa zasićenim, nezasićenim ili aromatičnim ugljovodoničnim ili heterocikličnim prstenom; • a= 2, 3 ili 4;
• b i c identični ili različiti predstavljaju 1 ili 2
• svaki od R2, R3, R4, R5 i R6 predstavlja nezavisno atom vodonika ili halogena ili hidroksi, alkil, monofluoroalkil, polifluoroalkil, alkoksi, polifluoroalkoksi, alkilsulfanil, polifluoroalkilsulfanil, cijano, -NRR',-COOR,-COR,-CONRR<1>grupe ili alternativno dva susedna R2, R3, R4, R5 i R6 su međusobno povezani kako bi obrazovali zasićen ili nezasićen ugljovodonični prsten ili heterocikl, spojen sa fenilnim jezgrom za koji su vezani;
gde R, R<*>identični ili različiti nezavisno predstavljaju atom vodonika, ili alkil grupu;
zajedno sa njihovim stereoizomerima ili smešama, njihovim tautomernim oblicima, njihovim hidratima, solvatima, i njihovim solima i estrima koji su farmaceutski prihvatljivi.
za dobijanje farmaceutskih kompozicija koje deluju kao Ugandi za dopaminski receptor D3.
Poželjno pomenuti ligand je D3 antagonist; poželjnije selektivni D3 antagonist.
Prema još jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na jedinjenja opšte formule (I) za pripremanje farmaceutskih kompozicija koje su namenjene sprečavanju i/ili lečenju neuropsihijatrijskih bolesti ili bilo koje terapeutske bolesti koja uključuje dopaminski receptor D3. Pomenute bolesti su poželjno izabrane od zavisnosti od lekova, seksualnih poremećaja, motornih poremećaja, Parkinson-ove bolesti, psihoza ili psihotičnih stanja, depresija ili zavisnosti od lekova.
Prema pronalasku, zavisnost od lekova zanači bilo koje stanje koje je u vezi sa odustajanjem, apstinencijom i/ili detoksifikacijom pojedinaca zavisnih od bilo koje supstance, naročito terapeutski aktivnih sredstava, kao što su
Prema pronalasku, zavisnost od lekova zanači bilo koje stanje koje je u vezi sa odustajanjem, apstinencijom i/ili detoksifikacijom pojedinaca. zavisnih od bilo koje supstance, naročito terapeutski aktivnih sredstava, kao što su morfin i/ili droge kao što su kokain, heroin ili pak alkohol i/ili nikotin.
Prema pronalasku, seksualni poremećaji naročito označavaju impotenciju, naročito mušku impotenciju.
Prema pronalasku, pomenuta prevencija i/ili lečenje Parkinson-ove bolesti je poželjno pomoćna terapija za Parkinson-ovu bolest.
Prema pronalasku, motorni poremećaji naročito znače esencijalnu ili ijatrogenu diskineziju i/ili esencijalni ili ijatrogeni tremor.
Prema još jednom aspektu, prikazani pronalazak se takođe odnosi na gore pomenute postupke terapeutskog lečenja koji obuhvataju davanje jedinjenja prema pronalasku pacijentu kome su potrebni.
Poželjno, pomenuta kompozicija se daje pacijentu kome je potrebna.
Mogu se predpostaviti oblici farmaceutske kompozicije prema pronalasku namenjeni za davanje paranteralnim, oralnim, rektalnim, permukoznim ili perkutanoznim putem.
Prema tome, prikazaće se oblik injektibilnih rastvora ili suspenzija ili višedoznih fiola, neobloženih ili obloženih
tableta, tableta obloženih sa šećerom, kapsula, želatinskih kapsula, pilula, vafer kapsula, praškova, supozitorija ili rektalnih kapsula, rastvora ili suspenzija za perkutanoznu upotrebu u polarnom rastvaraču za perkutanoznu upotrebu u polarnom rastvaraču za permukoznu upotrebu.
Pogodni ekscipijenti za takve oblike za davanje su derivati celuloze ili mikrokristalne celuloze, zemno-alkalni karbonati, magnezijum fosfat, škrob, modifikovani škrob, laktoza za čvrste oblike.
Za rektalnu upotrebu, poželjni ekscipijenti su kakao puter ili polie'tilen glikol stearati.
Za parenteralnu upotrebu, najpoželjnije korišćena sredstva su voda, vodeni rastvori, fiziološki serum, izotonični rastvori.
Doze mogu varirati u okviru širokih granica (0.5 mg do 1000 mg) u zavisnosti ne samo od terapeutske indikacije i načina davanja, nego takođe od godina i težine pojedinca.
Sledeći Primeri prikazuju pronalazak, ali ga ne ograničavanju. Korišćeni polazni proizvodi su proizvodi koji su poznati ili pripremljeni poznatim postupcima.
Ukoliko drugačije nije izneto, procenti su težinski procenti.
PRIMERI
Primer 1: Dobijanje 2-{4-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]butil}amino-5-fenilpiridina
Stupanj a: Dobijanje 4-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]butironitrila
U rastvor 7.2 g (40 mmol) 1-(2-fluorofenil)piperazina u 100 ml acetonitrila redom je dodat na vrh špatule kalijum jodid, 5.5 g (40 mmol) kalijum karbonata i 6.0 g (40 mmol) 4-bromobutironitrila. Suspenzija je grejana do refluksa u toku noći.
Reakcioni medijum je koncentrovan pod vakumom i ostatak je sakupljen sa dietil oksidom i vodom. Posle odvajanja vodene faze, organska faza je osušena iznad magnezijum sulfata, proceđena i koncentrovana pod vakumom.
Na ovaj način dobijeno je 9.25 g (93%) 4-[4-(2-fluorofenil)piperazin-l-il]butironitrila u obliku viskoznog ulja koje je korišćeno u sledećoj sintezi.
Stupanj b: Dobijanje 4-[4-(2-fluorofenil)-piperazin-1-iljbutilamina
U rastvor 9.25 g (37.4 mmol) prethodno dobijenog 4-[4-(2-f luorofenil) piperazin-l-il]butironitrila u smeši 50 ml vodenog rastvora koncentrovanog amonijaka i 50 ml približno 8N rastvora amonijačnog etanola, dodato je približno 1 g Raney nikla prethodno ispranog sa etanolom.
Suspenzija je postavljena na hidrogenizaciju pod vodonikom od 3 bar na 30°C u toku 3 sata.
Smeša je proceđena kroz celit, isprana sa etanolom i koncentrovana pod vakumom. Uljasti ostatak je sakupljen sa 50 ml etanola i koncentrovan. Ovaj postupak je jednom ponovljen.
Na ovaj način dobijeno je 8.8 g (94%) 4-[4-(2-f luorof enil)-piperazin-l-il]butilamina u obliku viskoznog ulja koje je korišćeno u sledećoj sintezi.
Stupanj c: Dobijanje 2-hloro-5-fenilpiridina
Rastvor 0.7 g (5.7 mmol) fenilboronske kiseline u 3 ml etanola , je dodat u smešu 0.18 g (0.15 mmol) tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma, 1 g (5.15 mmol) 5-bromo-2-hloropiridina, 5.7 ml vodenog rastvora 2M natrijum karbonata i 10 ml toluena. Smeša je intezivno mešana i zagrejana na 80°C u toku 90 minuta.
Posle vraćanja na sobnu temperaturu, reakcioni medijum je ekstrahovan sa 20 ml etil acetata, a zatim je ispran sa 10 ml vode. Organska faza je osušena iznad magnezijum sulfata, proceđena i koncentrovana pod vakumom. Dobijeno je kestenjasto braon ulje prečišćeno hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa gradijentom etil acetat/heptan) da bi se dobilo 0.7 g (70%) 2-hloro-5-fenilpiridna u obliku belih kristala.
Rf=0.6 heptan/etil acetat 2/1
<X>H NMR (DMSO d6) : 8.7 (multiplet, IH); 8.1 (multiplet, IH); 7.8 do 7.65 (nejasni signali, 2H) ; 7.6 (multiplet, IH); 7.55 do 7.35 (nejasni signali, 3H)
Stupanj d: Dobijanje 2-{ 4-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-iljbutil}amino-5-fenilpiridina
Uepruveti, 0.189 g (1.0 mmol) prethodno dobijenog 2-hloro-5-f enilpiridina i 0.25 g (1.0 mmol) 4-[4-(2-fluorofenil)-piperazin-l-il]butilarnina (primer 1, stupnj b) su zagrejani u toku jednog minuta u mikrotalasnoj peći. Smeša je razblažena sa 3 ml dihlorometana i hromatografisana na silika gelu (eluent: dihlorometan/etanol 98/2).
Posle koncentrovanja eluacionih frakcija proizvod kristališe. Posle triturisanja u diizopropil oksidu, ceđenja i sušenja dobijeno je 2-{4-[4-(2-f luorof enil) piperazin-l-il]butil} amino-5-f enilpiridina u obliku čvrste krem supstance.
Tačka topljenja: 95°C.
<X>H NMR (CDC13) : 8.35 (singlet, IH); 7.65 (dublet, 1 H); 7.6 do 7.35 .(nejasni signali, 4H) ; 7.3 (multiplet, IH); 7.15 do 6.85 (nejasni signali, 4H); 6.45 (dublet, IH); 4.95 do 4.7 (široki nejasni signali, IH); 3.35 (široki triplet, 2H); 3.2 do 3.0 ( nejasni signali, 4H); 2.85 do 2.65 (nejasni signali, 4H); 2.5 (triplet, 2H); 1.85 do 2.5 (nejasni signali, 4H).
Primer 2: 2- { 4-[4- (2-f luorof enil) piperazin-l-il]butil} amino-4-fenilpiridin
2- {4-[4- (2-f luorof enil) piperazin-l-il]butil} amino-4-fenilpiridin je dobijen reagovanjem 2-hloro-4-fenilpiridina (dobijanje je opisano u EP 036 638) i 4-[4-(2-f luorof enil) piperazin-l-il]butilamina (primer 1, stupanj b) korišćenjem istog postupaka kao što je opisano u Primeru 1, stupanj d.
Prinos: 10% (crveno ulje)
<X>H NMR (CDC13) : 8.1 (dublet, IH); 7.7 do 7.5 (nejasni signali, 2 H); 7.5 do 7.3 (nejasni signali, 3H); 7.1 do 6.85 (nejasni signali, 4H); 6.8 (multiplet, IH); 6.55 (singlet, IH); 4.8 (široki nejasni signali, IH); 3.4 (široki triplet, 2H) ; 3.25 do 3.0 (nejasni signali, 4H); 3.1 do 2.55 (nejasni signali, 4H); 2.5 (triplet, 2H) ; 1.8 do 2.55 (nejasni signali, 4H).
Primer 3j_ 2-{4-[4- (3-trif luorometilf enil) piperazin-1-il]butil}amino-4-fenilpiridin
Stupanj a: Dobijanje 4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il]butironitrila
Smeša 12.02 g (52 mmol) 1-(3-trifluorometilfenil)-piperazina, 7.9 g (57 mmol) kalijum karbonata, 8.5 g (57 mmol) 4-bromobutironitrila i 120 ml acetonitrila je zagrevana do refluksa u toku noći.
Reakcioni medijum je koncentrovan, sakupljen sa etil acetatom i ispran sa vodom. Posle odvajanja vodene faze , organska faza je osušena iznad magnezijum sulfata, proceđena i koncentrovana pod vakumom. Na ovaj način dobijeno je 15 g (97%) 4-[4-(3-trifluorometilfenil)-piperazin-l-il]butironitrila kao viskoznog ulja koje je korišćeno u sledećoj sintezi.
Supanj b: Dobijanje 4-[4-(3-trifluorofenil)piperazin-1-iljbutilamina
4-[4-(3-trif luorometilf enil) piperazin-l-iljbutilamin se može dobiti redukcijom 4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]butironitrila korišćenjem istog postupka koji je korišćen u Primeru 1, stupanj b.
Prinos: 92% (viskozno ulje)
U sleđećem stupnju korišćen je proizvod u svom sirovom stanju.
Stupanj c: Dobijanje 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil) piperazin-l-il]butil }amino-4-f enilpiridina
U epruveti, 0.38 g (2.0 mmol) 2-hloro-4-fenilpiridina, 0.6 g (2.0 mmol) 4-[4- (3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]butilamina i na vrh špatule 4-dimetilaminopiridina su zagrejani do približno 300-350°C u toku 3 minuta. Smeša je razblažena sa etil acetatom i hromatografisana na silika gelu (eluent: dihlorometan/etanol 90/10).
Posle koncentrovanja eluacionih frakcija, proizvod je kristalisao. Posle triturisanja u dietiloksidu, ceđenja i sušenja, dobijeno je 80 mg 2-{4-[4-{3-trif luorometilfenil) piperazin-l-il]butil }amino-4-fenilpiridina u obliku bele čvrste supstance.
Tačka topljenja: 120°C (epruveta)
<X>HNMR (CDC13) : 8.1 (dublet, IH) ; 7.65 do 7.55 (nejasni signali, 2H); 7.5 do 7.25 (nejasni signali, 4H); 7.2 do 7.0 (nejasni signali, 3H) ; 6.8 (multiplet, IH); 6.55 (singlet, IH); 4.8 (široki triplet, IH); 3.35 (multiplet, 2H) ; 3.35 do 3.15 (nejasni signali, 4H); 2.7 do 2.55 (nejasni signali, 4H) ; 2.45 (triplet, 2H) ; 1.85 do 1.65 (nejasni signali, 4H) .
Primer 4j_ Dobijanje 2-{4-[4-(3-trif luorometilfenil) piperazin-1-i ljbutil} amino-4-f enilpiridin dihidrohlorida
U rastvor 0.15 g (0.33 mmol) 2-{4-[4-(3-trifluoro-metilf enil) piperazin-l-il]butil} amino-4-f enilpiridina (primer 3) u 5 ml acetona dodato je 0.5 ml zasićenog rastvora hlorovodonika u dietil oksidu na temepraturi okoline. Taloženje je momentalno. Suspenzija je mešana u toku 15 minuta, proceđena i osušena pod vakumom do konstantne mase. Na ovaj način, dobijeno je 0.12 g 2-{4-[4-(3-trif luorometil-f enil) piperazin-l-il]butil }amino-4-fenilpiridin dihidrohlorida u obliku bele čvrste supstance.
Tačka topljenja: 217°C
<X>H NMR (DMSO d6) : 13.8 (široki singlet, IH); 11.0 (široki singlet, IH); 9.1 (široki singlet, IH); 7.95 (dublet, IH) ; 7.9 do 7.7 (nejasni signali, 2H); 7.6 do 7.5 (nejasni signali, 3H) ; 7.5 do 7.3 (nejasni signali, 2H); 7.3 do 1.05 (nejasni signali, 4H) ; 3.95 (široki triplet, 2H); 3.7 do 3.55 (nejasni signali, 4H) ; 3.55 do 2.9 (nejasni signali, 6H); 2.0 do 1.8 (nejasni signali, 2H), 1.8 do 1.5 (nejasni signali, 2H).
Primer 5: Dobijanje 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil) piperazin-l-il]butil}amino-5-fenilpiridina
2-{4-[4 - (3-trif luorometilfenil) piperazin-l-il]butil} amino-5-fenilpiridin može biti dobijen reakcijom 2-hloro-5-fenilpiridina (Primer 1, stupanj c) sa 4-[4-(3-trif luorometilf enil) piperazin-l-iljbutilaminom (primer 3, stupanj b) korišćenjem istog postupka kao što je onaj opisan u Primeru 3, stupanj c.
Prinos: 12%
Tačka topljenja: 115°C (epruveta)
<*>H NMR (DMSO d6) : 8.25 (singlet, IH); 7.65 (dublet, IH); 7.55 do 7.4 (nejasni signali, 2H) ; 7.45 do 7.3 (nejasni signali, 3H); 7.3 do 7.15 (nejasni signali, 2H); 7.1 (singlet, IH); 7.0 (dublet, IH); 6.65 (triplet, IH); 6.5 (dublet, IH); 3.3 (široki triplet, 2H) ; 3.2 do 3.05 (nejasni signali, 4H); 2.55 do 2.4 (nejasni signali, 4H), 2.3 (široki triplet, 2H); 1.65 do 1.4 (nejasni signali, 4H) .
Primer 6: Dobijanje 2-{4-[4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il]butil)amino-4-fenilpiridina
Stupanj a: Dobijanje 4-[4- (2,3-dihlorofenil)piperazin-l-il]butironitrila
4-[4-{2, 3-dihlorof enil) piperazin-l-il]butironitril može biti dobijen alkilovanjem 1-(2,3-dihlorofenil)piperazin hidrohlorida sa 4-bromobutironitrilom korišćenjem istog postupka kao u Primeru 1, stupanj a.
Prinos: 65% (viskozno ulje). Proizvod je korišćen u sledećem stupnju u svom sirovom stanju.
Stupanj b: Dobijanje 4-[4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il]butilamina
4-[4-(2, 3^-Dihlorofenil) piperazin-l-il]butilamin može biti dobijen redukcijom 4-[4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il]butironitrila korišćenjem istog postupka kao onog korišćenog u Primeru 1, stupanj b.
Prinos: 91% (viskozno ulje)
Proizvod je korišćen u sledećem stupnju u svom sirovom stanju.
Stupanj c: Dobijanje 2-{4-[4-(2, 3-dihlorofenil)piperazin-1-il]butil}amino-4-fenilpiridina
U epruveti je zagrevano 0.19 g (2.0 ml) 2-hloro-4-fenilpiridina, 0.3 g (1.0 mmol) 4-[4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-l-il]butilamina i na vrh špatule 4-dimetilaminopiridina u toku 4 minuta u mikrotalasnoj peći. Smeša je razblažena sa etil acetatom i hromatografisana na silika gelu (eluent: etil acetat/etanol).
Posle koncentrovanja eluacionih frakcija, dobijeno je 20 mg (4%) 2-{4-[4- (2, 3-dihlorofenil)piperazin-l-iljbutil}amino-4-fenilpiridina u obliku žućkastog viskoznog ulja.
<*>H NMR (CDCI3) : 8.15 (dublet, IH); 7.65 do 7.5 (nejasni signali, 2H); 7.5 do 7.35 (nejasni signali, 3H); 7.2 do 7.05 (nejasni signali, 2H); 6.9 (multiplet, IH); 6.75 (multiplet, IH); 6.55 (singlet, IH); 4.9 (široki singlet, IH); 3.4 (triplet, 2H); 3.2 do 3.0 (nejasni signali, 4H) ; 2.8 do 2.5 (nejasni signali, 4H); 2.5 (triplet, 2H); 1.8 do 1.6 (nejasni signali, 4H).
Primer 7: Dobijanje 2-(4-[4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il]butil}amino-5-fenilpiridina
U epruveti je zagrevano 0.2 g (1.0 mmol) 2-hloro-5-fenilpiridina (Primer 1, stupanj c), 0.3 g (1.0 mmol) 4-[4-(2,3-dihlorofenil )piperazin-l-il]butilamina (Primer 6, stupanj b) na 300-350 °C u toku 4 minuta. Smeša je razblažena sa etil acetatom i hromatografisana na silika gelu (eluent: etil acetat/metanol) .
Posle koncentrovanja eluacionih frakcija, talog je triturisan u dietil oksidu, proceđen i osušen pod vakumom. Na ovaj način, dobijeno je 20 mg (4%) 2-{4-[4-(2,3-dihlorof enil) piperazin-l-il]butil} amino-5-f enilpiridina u obliku bele čvrste supstance.
Tačka topljenja: 110°C (epruveta)
<X>H NMR (DMSO d6) : 8.25 (singlet, IH); 7.6 (dublet, IH); 7.55 do 7.45 (multiplet, 2H); 7.4 do 7.3 (multiplet, 2H); 7.3 do 7.15 (multiplet, 2H) ; 7.15 do 7.5 (multiplet, IH); 6.6 (triplet, IH); 6.5 (dublet, IH); 5.7 (singlet, IH); 3.4 do 3.2 (nejasni signali, 4H); 3.1 (široki triplet, 2H) ; 3.0 do 2.85 (nejasni signali, 4H), 2.3 (široki triplet, 2H); 1.6 do 1.4 (nejasni signali, 4H).
Primer 8: Dobijanje 2-{4-[4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il]butil}amino-5-(2-metilfenil)piridina
Stupanj a: Dobijanje 2-hloro-5-(2-metilfenil)piridina
2-Hloro-5-(2-metilfenil)piridin može biti pripremljen Suzuki reakcijom polazeći od 2-hloro-5-bromopiridina i 2-metil-fenilboronske kiseline korišćenjem istog postupka kao što je opisano u Primeru 1, stupanj c.
Prinos: 47% (kristalni proizvod)
"""H NMR (CDCI3) : 8.4 (singlet, IH) ; 7.6 (multiplet, IH); 7.5 do 7.1 (nejasni signali, 5H); 2.25 (singlet, 3H)
Stupanj b: Dobijanje 2-{4-[4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-1-il]butil}amino-5-(2-metilfenil)piridina
2-{ 4-[4- (2, 3-Dihlorofenil) piperazin-l-il]butil}amino-5- (2-metilfenil)piridin može biti dobijen iz prethodno dobijenog 2-hloro-5-(2-metilfenil)piridina i 4-[4-(2,3-dihlorofenil) piperazin-l-il]butilamina (Primer 6, stupanj b) korišćenjem istog postupka kao što je opisan u Primeru 7.
Prinos: 7% (narandžasto ulje)
<*>H NMR (CDC13) : 8.05 (singlet, IH); 7.4 (dublet, IH); 7.3 do 7.05 (nejasni signali, 6H); 6.95 (multiplet, IH); 6.45 (dublet, IH); 4.85 (široki singlet, IH); 3.35 (široki triplet, 2H) ; 3.2 do 3.0 (nejasni signali, 4H) ; 2.8 do 2.55 (nejasni signali, 4H) ; 2.5 (triplet, 2H); 2.3 (singlet, 3H) , 1.8 do 1.6 (nejasni signali, 4H)
Primer 9: Dobijanje 2-{4-[4-(3-trif luorometilf enil) - piperazin-l-il]butil}amino-5- (2-metilfenil) piridina
2- {4-[4- (3-trif luorometilf enil) piperazin-l-il]butil} amino-5-(2-metilfenil)piridin može biti pripremljen iz 2-hloro-5-(2-metil-fenil)piridina (Primer 8, stupanj a) i 4-[4-(3-trifluoro-metilfenil)piperazin-l-il]butilamina (Primer 3, stupanj b) korišćenjem istog postupka kao što je opisano u Primeru 7.
Prinos: 7% (narandžasto ulje)
<X>HNMR (CDCI3) : 8.05 (dublet, IH) ; 7.5 do 7.0 (nejasni signali, 9H); 6.45 (dublet, IH); 4.85 (široki singlet, IH); 3.35 (široki triplet, 2H) ; 3.3 do 3.15 (nejasni signali, 4H); 2.75 do 2.55 (nejasni signali, 4H); 2.5 (triplet, 2H) ; 2.3 (singlet, 3H), 1.9 do 1.55 (nejasni signali, 4H)
Primer 10: Dobijanje 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)-piperazin-l-il]butil}amino-5-(4-fluorofenil)piridina
Stupanj a: Dobijanje 2-hloro-5-(4-fluorofenil)piridina
2-Hloro-5-(4-fluorofenil)piridin može biti pripremljen Suzuki reakcijom 2-hloro-5-bromopiridina i 4-fluoro-fenilboronske kiseline korišćenjem istog postupka kao što je opisan u Primeru 1, stupanj c.
Prinos: 74% (kristalni proizvod)
<X>H NMR (CDC13) : 8.9 (singlet, IH); 8.55 (dublet, IH); 8.05 (dublet, IH); 7.8 do 7.5 (multiplet, 2H) ; 7.35 do 7.05
(multiplet, 2H)
Stupanj b: Dobijanje 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)-piperazin-l-il]butil}amino-5-(4-fluorofenil)piridina
2-{4-[4- (3-Trif luorometilf enil) piperazin-l-il]butil}amino-5-(4-fluorofenil)piridin može biti pripremljen iz prethodno dobijenog 2-hloro-5-(4-fluoro-fenil)piridina i 4-[4-(3-fluorometil-fenil) piperazin-l-il]butilamina (Primer 3,
stupanj b) korišćenjem istog postupka koji je opisan u Primeru 7.
Prinos: 4% (crveno viskozno ulje)
<X>H NMR (CDCI3) : 8.3 (dublet, IH); 7.65 do 7.55 (nejasni signali, 2H); 7.5 do 7.2 (nejasni signali, 3H); 7.2 do 7.0 (nejasni signali, 4H) ; 6.45 (dublet, IH); 4.9 (široki singlet, IH); 3.35 (triplet, 2H) ; 3.3 do 3.1 (nejasni signali, 4H); 2.7 do 2.5 (nejasni signali, 4H); 2.5 (triplet, 2H); 1.85 do 1.5 (nejasni signali, 4H)
Primer 11: Dobijanje 2-{4-[4-(3-trif luorometilfenil) - piperazin-l-il]butil}amino-4-(2-metilfenil)piridina
Stupanj a: Dobijanje N-oksida 4-(2-metilfenil)piridina
Smeša 10 ml toluena, 0.268 g (0.23 mmol) tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma, 0.776 g (5.71 mmol) 2-metil-fenilboronske kiseline, 2.85 ml (5.71 mmol) 2M vodenog rastvora natrijum karbonata i 0.737 g (5.19 mmol) N-oksida 4-hloropiridina je zagrejano do refluksa u toku 4 sata.
Reakcioni medijum je zatim koncentrovan pod vakumom i sakupljen sa etil acetatom. Organska faza je isprana sa vodom, osušena iznad magnezijum sulfata, proceđena i koncentrovana pod vakumom. Ostatak je hromatografisan na silika gelu (eluiran sa smešom 95/5 dihlorometan/etanola). Na ovaj način dobijeno je 0.6 g (56%) N-oksida 4-(2-metilfenil)-piridina koji je korišćen u sledećim sintezama.
Stupanj b: Dobijanje 2-hloro-4-(2-metilfenil)piridina
Smeša 0.6 g (3.24 mmol) ranije dobijenog N-oksida 4-(2-metil-fenil piridina, 1.8 g (31 mmol) natrijum hlorida i 3.3 ml (35.5 mmol) fosfor oksihlorida je zagrevana do refluksa u toku noći.
Reakcioni medij um je zatim koncentrovan pod vakumom. Ostatak je razblažen u toluenu i ponovo koncentrovan pod vakumom. Uljani ostatak je ohlađen do približno 5°C, zabažen do pH=9 sa normalnim vodenim rastvorom natrijum hidroksida i zatim ekstrahovan sa etil acetatom. Organska faza je isprana sa vodom, osušena iznad magnezijum sulfata, proceđena i koncentrovana pod vakumom. Uljani ostatak je hromatografisan na silika gelu (eluiran sa 3/1 smešom heptan/etil acetata). Na ovaj način dobijeno je 0.5 g (74%) 2-hloro-4-(2-metilfenil)piridina u obliku obojenog ulja koje je korišćeno kao što jeste u sledećim sintezama.
Stupanj c: Dobijanje 2-{4-[4-(3-trif luorometilfenil) - piperazin-l-il]butil}amino-4-(2-metilfenil)piridina
2- {4-[4- (3-Trif luorometilf enil) piperazin-l-il]butil} amino-4-(2-metilfenil)piridin može biti dobijen iz ranije pripremljenog 2-hloro-4-(2-metil-fenil)piridina i 4-[4-(3-trif luorometil-fenil)piperazin-l-il]butilamina (Primer 3, stupanj b) korišćenjem istog postupka kao što je opisan u Primeru 3, stupanj c.
Prinos: 10% (crveno ulje)
<X>H NMR (CDC13) : 8.1 (dublet, IH); 7.35 do 7.15 (nejasniSignali, 5H); 7.15 do 6.95 (nejasni signali, 3H); 6.55
(dublet, IH); 6.35 (singlet, IH); 5.15 (široki singlet, IH); 3.3 do 3.15 (nejasni signali, 4H); 3.35 (široki triplet, 2H) ; 2.8 do 2.6 (nejasni signali, 4H); 2.5 (triplet, 2H) ; 2.3 (singlet, 3H); 1.85 do 1.6 (nejasni signali, 4H)
Primer 12: Dobijanje 2-{4-[4-(2, 3-dihlorometilfenil)-piperazin-l-il]butil}amino-4-(2-metilfenil)piridina
2-{4-[4- (2, 3-Dihlorometilfenil)piperazin-l-il]butil}amino-4-(2-metil-fenil)piridin može biti pripremljen iz 2-hloro-4-(2-metil-fenil)piridina (Primer 11, stupanj b) i 4-[4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-l-il]butilamina (Primer 6, stupanj b) korišćenjem istog postupka koji je opisan u Primeru 7.
Prinos: 7% (narandžasto ulje)
<*>H NMR (CDC13) : 8.1 (dublet, IH); 7.3 do 7.1 (nejasni signali, 6H) ; 6.95 (multiplet, IH); 6.55 (dublet, IH); 6.3 (singlet, IH); 4.8 (široki singlet, IH); 3.3 (triplet, 2H) ; 3.15 do 3.0 (nejasni signali, 4H) ; 2.7 do 2.5 (nejasni signali, 4H); 2.45 (triplet, 2H); 2.3 (singlet, 3H); 1.8 do 1.55 (nejasni signali, 4H)
Primer 13: Dobijanje 2-{4-[4-(2-cijano-3-trifluorometilfenil) piperazin-1-i l]butil} amino-4-f enilpiridina
Stupanj a: Dobijanje 4-(2-cijano-3-trifluorometilfenil)-piperazina
Smeša3 g (15.8 mmol) 2-fluoro-6-trifluorometil-benzonitrila, 7.5 g (87 mmol) piperazina i 24 ml dioksana je zagrevana do refluksa u toku 5 sati.
Reakcioni medijum je koncentrovan pod vakumom i ostatak je sakupljen sa etil acetatom. Posle ispiranja sa vodom, organska faza je osušena iznad magnezijum sulfata, proceđena i koncentrovana. Proizvod je kristalisao na temperaturi okoline. Posle sušenja pod vakumom dobijeno je 3.6 g (82%) 4-(2-cijano-3-trifluorometilfenil)piperazina koji je korišćen u tom obliku u sledećoj sintezi.
Stupanj b: Dobijanje 2-{4-[4-(2-cijano-3-trifluorometilfenil) piperazin-l-il]butil} f talimida
Smeša 2.55 g (10 mmol) ranije pripremljenog 4- (2-cijano-3-trifluorometilfenil)piperazina, 1.5 g (10.9 mmol) kalijum karbonata, 3.1 g (10.9 mmol) N-(4-bromobutil)ftalimida i 30 ml acetonitrila je zagrevana do refluksa u toku noći.
Reakcioni medijum je zatim koncentrovan pod vakumom, posle čega je sakupljen sa etil acetatom. Posle ispiranja sa vodom, organska faza je osušena iznad magnezijum sulfata, proceđena i koncentrovana pod vakumom. Uljani ostatak je mešan sa diizopropil oksidom. Supernatant je uklonjen i ostatak je osušen pod vakumom. Na ovaj način je dobijeno 3.8 g (100%) 2-{4-[4-(2-cijano-3-trif luorometilfenil)-piperazin-l-il]butil} ftalimida u obliku viskoznog ulja koje je korišćeno kao takvo u sledećoj sintezi.
Stupanj c: Dobijanje 4-(4-aminobutil)-1-(2-cijano-3-trifluorometil-fenil)piperazina
Rastvor 1 g (2.57 mmol) prethono pripremljenog 2-{4-[4-(2-cijano-3-trif luoro-metilf enil) piperazin-l-il]butil} ftalimida i 1 ml hidrazin hidrata u 10 ml etanola je mešan u toku noći na temperaturi okoline.
Rastvor je koncentrovan pod vakumom. Ostatak je sakupljen sa vodom, ponovo koncentrovan pod vakumom, zakišeljen do pH 1 sa 0.5 M vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i ispran sa etil acetatom. Vodena faza je ohlađena. Dodat je normalni vodeni rastvor natrijum hidroksida do pH 9. Bazna vodena faza je dva puta ekstrahovana sa etil acetatom. Ekstrakcione faze su spojene, isprane sa vodom, osušene iznad magnezijum sulfata, proceđene i koncentrovane. Na ovaj način, dobijeno je 0.7 g (83%) 4-(4-aminobutil)-1-(2-cijano-3-trifluorometilfenil)piperazina u obliku ulja koje je korišćeno kao takvo u sledećoj sintezi.
Stupanj d: Dobijanje 2-{4-[4-(2-cijano-3-trifluorometilfenil) piperazin-l-il]butil }amino-4-f enilpiridina
2-{4-[4- (2-Ci jano-3-trif luorometil-f enil) piperazin-1-il]butil}amino-4-fenilpiridin može biti dobijen iz prethodno dobijenog 4-(4-aminobutil)-1-(2-cijano-3-trifluorometilfenil) piperazina i 2-hloro-4-fenilpiridina korišćenjem istog postupka koji je opisan u Primeru 3, stupanj c.
Prinos 4% (bež čvrsta supstaca)
Tačka topljenja: 102°C (epruveta)
<X>H NMR (CDCI3) : 8.1 (dublet, IH); 7.7 do 7.5 (nejasni signali, 3H); 7.5 do 7.35 (nejasni signali, 3H); 7.3 (dublet, IH); 7.2 (multiplet, IH); 6.8 (dublet, IH); 6.55 (singlet, IH); 4.95 do 4.7 (široki singlet, IH); 3.35 (široki triplet, 2H); 3.3 do 3.2 (nejasni signali, 4H); 2.8 do 2.6 (nejasni signali, 4H); 2.5 (triplet, 2H); 1.85 do 1.6 (nejasni signali, 4H)
Primer 14 : Dobijanje 2-{5-[4-(3-trif luorometil-f enil)-piperazin-l-il]pentil}amino-4-fenilpiridin dihidrohlorida
Stupanj a: Dobijanje 2-hloro-4-fenilpiridin-l-oksida
U rastvor 3.3 g (17.4 mmol) 2-hloro-4-fenilpiridina u 35 ml dihlorometana ohlađenog na 5°C dodato je 10.73 g (62.2 mmol) raeta-hloroperbenzoeve kiseline u porcijama. Suspenzija je mešana u toku noći na temperaturi okoline.
Reakcioni medijum je razblažen sa 150 ml etil acetata i sukcesivno ispiran sa vodom sa zasićenim vodnenim rastvorom natrijum* metabisulfita, sa zasićenim vođenim rastvorom natrijum bikarbonata i vode.
Organska faza je zatim osušena iznad magnezijum sulfata, proceđena i koncentrovna.
Čvrsti ostatak je mešan sa smešom acetonitril/diizopropil oksid, proceđen i osušen pod vakumom.
Prinos: 51%
Tačka topljenja: 152°C
<l>H NMR (CDCI3) : 8.4 (dublet, IH,3=6. 1Hz); 7.7 (d, IH, J=2.5 Hz); 7.65 do 7.35 (nejasni signali, 6H).
Stupanj b: Dobijanje 2-{5-[4-(3-trifluorometilfenil )piperazin-l-il]pentil}amino-4-fenilpiridin-l-oksida
U rastvor 0.41 g (2 mmol) 2-hloro-4-fenilpiridin-l-oksida u 5 ml terc-arail alkohola je dodato 0.75 g (2.4 mmol) 3-[5-(3-trif luorometilf enil) piperazin-l-il]pentilamina i 0.18 g (2.2 mmol) natrijum hidrogenkarbonata. Smeša je zagrevana do refluksa u toku noći.
Posle koncentrovanja pod vakumom, ostatak je sakupljen sa etil acetatom i ispran dva puta sa vodom. Organska faza je osušena iznad magnezijum sulfata, proceđena i koncentrovana. Rezultujuće ulje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (eluent: dihlorometan/metanol 98/2).
Prinos: 66% (kestenjasto braon viskozno ulje)
<X>H NMR (CDCI3) : 8.15 (d, IH, J=6.7 Hz); 7.65 do 7.55 (nejasni signali, 2H); 7.55 do 7.3 (nejasni signali, 4H); 7.2 do 7.0 (nejasni signali, 3H); 6.9 do 6.7 (nejasni signali, 3H); 3.35 (multiplet, 2H, J=6 Hz); 3.25 (multiplet, 4H); 2.6 (multiplet, 4H); 2.4 (triplet, 2H, J=7 Hz); 1.9.do 1.4 (nejasni signali, 6H)
Stupanj c: Dobijanje 2-{5-[4- (3-trif luorometil-f enil) - piperazin-l-il]pentil}amino-4-fenilpiridin dihidrohlorida
Rastvor 0.51 g (1.05 mmol) 2-{5-[4-(3-trif luorometilfenil) piperazin-l-il]pentil}amino-4-f enilpiridin-l-oksida u 5 ml hloroforma je ohlađen na 5°C. Posle dodavanja 0.2 ml (2.3 mmol) fosfortrihlorida, reakcioni medijum je mešan u toku noći na temperaturi okoline.
Smeša je koncentrovana pod vakumom i zatim hidrolizovana sa 10 ml vode i 2 ml IN vodenog rastvora natrijum hidroksida. Proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom (dve porcije od 25 ral) .Organske faze su spojene, osušene iznad magnezijum sulfata, proceđene i koncentrovane. Rezultujuće ulje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (eluent: đihlorometan/metanol 98/2).
Rezultujuće ulje je rastvoreno u dietil oksidu. Dodat je zasićeni rastvor hlorovodonika u dietil oksid do postizanja taloženja, čvrsta supstanca je proceđena isprana sa etil acetatom i osušena pod vakumom.
Bela čvrsta supstanca.
Tačka topljenja: 94°C
<X>H NMR (CDCI3) : 8.15 (d, IH, J=5 Hz); 7.7 do 7.55 (nejasni signali, 2H); 7.55 do 7.25 (nejasni signali, 4H) ; 7.2 do 7.0 (nejasni signali, 3H) ; 6.8 (dublet, IH, J=5 Hz); 6.6 (singlet, IH); 4.6 (široki triplet, IH); 3.4 (multiplet, 2H); 3*2 (multiplet, 4H) ; 2.6 (multiplet, 4H); 2.4 (triplet, 2H, J=7 Hz); 1.8 do 1.4 (nejasni signali, 6H).
Proizvodi Primera 15 do 20 su pripremljeni korišćenjem iste reakcione sekvence kao što je opisano u Primeru 14.
Primer 15: Dobijanje 2-{4-[4-(1,2-dimetil-fenil)piperazin-1-iljbutil}amino-4-fenilpiridin dihidrohlorida
Kestenjasto braon ulje dobijeno posle stupnja redukcije sa fosfor trihloridom (videti Primer 14, stupanj c) je rastvoreno u dietil oksidu. Zasićeni rastvor hlorovodonika u dietil oksidu je dodavan do pojave taloga. Čvrsta supstanca je proceđena, isprana sa etil acetatom i osušena pod vakumom.
Bela čvrsta supstanca.
Tačka topljenja: 101°C
<X>H NMR (DMSO D6) : 8.0 (dublet, IH, J=6.7 Hz); 7.85 do 7.7 (nejasni signali, 2H); 7.65 do 7.5 (nejasni signali, 3H); 7.35 (singlet, IH) ; 7.2 (dublet, IH, J=5 Hz); 7.05 (triplet, IH, J=6.7 Hz); 6.95 do 6.8 (nejasni signali, 2H) ; 3.5 (multiplet, 4H); 3.2 do 3.0 (nejasni signali, 8H); 2.2 (singlet, 3H) ; 2.15 (singlet, 3H); 2.0 do 1.75 (nejasni signali, 2H); 1.75 do 1.55 (nejasni signali, 2H)
Primer 16: Dobijanje 2-{4-[4-(2-cijano-3-metilfenil) - piperazin-l-il]butil}amino-4-fenilpiridina
Svetio kestenjasto braon ulje
<*>H NMR (CDC13): 8.1 (dublet, IH, J=5 Hz); 7.7 do 7.55 (nejasni signali, 2H); 7.55 do 7.3 (nejasni signali, 4H) ; 6.95 do 6.75 (nejasni signali, 3H) ; 6.6 (singlet, IH); 5.5 (široki singlet, IH); 3.4 (multiplet, 2H); 3.2 (multiplet,
4H); 2.7 (multiplet, 4H) ; 2.65 do 2.4 (nejasni signali, 5H); 1.85 do 1.6 (nejasni signali, 4H)
Primer 17: Dobijanje 2-{4-[4-(3,5-dihlorofenil)piperazin-1-iljbutil}-amino-4-fenilpiridina
Bela čvrsta supstanca.
Tačka topljenja: 108°C
<X>H NMR(CDC13) : 8.1 (dublet, IH, J=5 Hz); 7.75 do 7.55 (nejasni signali, 2H); 7.55 do 7.35 (nejasni signali, 3H) ; 6.85 do 6.7 (nejasni signali, 4H) ; 6.5 (singlet, IH) ; 4.9 (široki singlet, IH); 3.4 (multiplet, 2H); 3.2 (multiplet, 4H); 2.6 (multiplet, 4H) ; 2.45 (triplet, 2H, J=6.7 Hz); 1.85 do 1.6 (nejasni signali, 4H)
Primer 18: Dobijanje 2-{4-[4-(3-hlorofenil)piperazin-1-il]butil}amino-4-fenilpiridina
Bela čvrsta supstanca.
Tačka topljenja: 104"C.
<l>H NMR (CDCI3) : 8.1 (dublet, IH, J=5 Hz); 7.7 do 7.55 (nejasni signali, 2H); 7.55 do 7.35 (nejasni signali, 3H) ; 7.2 (triplet, IH, J=7 Hz); 6.9 (singlet, IH); 6.9 do 6.75 (nejasni signali, 3H); 6.55 (singlet, IH); 4.8 (Široki singlet, IH); 3.35 (multiplet, 2H); 3.2 (multiplet, 4H);
2.6 (multiplet, 4H); 2.45 (triplet, 2H, J=6.7 Hz); 1.85 do 1.5 (nejasni signali, 4H)
Primer 19: Dobijanje 2-{4-[4- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-l-naftil) piperazin-l-il]butil}amino-4-f enilpiridin dihidrohlorida
Bela čvrsta supstanca.
Tačka topljenja: 168°C
<X>H NMR (DMSO De) : 8.0 (dublet, IH, J=7 Hz); 7.7 do 7.55 (nejasni signali, 2H) ; 7.55 do 7.35 (nejasni signali, 3H); 7.1 (triplet, IH, J=7 Hz); 6.9 do 7.65 (nejasni signali, 4H); 3.55 do 3.2 (nejasni signali, 6H); 3.2 do 2.95 (nejasni signali, 6H); 2.8 do 2.55 (nejasni signali, 4H); 1.85 do 1.45 (nejasni signali, 8H)
Primer 20: Dobijanje 2-{4-[4-(2-cijano-3-izopropoksifenil)-piperazin-1-ilj-butil)amino-4-fenilpiridina
Žuta kristalna čvrsta supstanca.
Tačka topljenja: 148°C
<X>H NMR (CDC13) : 8.1 (dublet, IH, J=5 Hz); 7.65 do 7.55 (nejasni signali, 2H); 7.5 do 7.35 (nejasni signali, 3H) ; 7.3 (triplet, IH, 3=1 Hz); 6.8 (multiplet, IH); 6.65 do 6.45 (nejasni signali, 3H); 5.0 (široki singlet, IH); 4.6 (septet, IH, J=6 Hz); 3.35 (multiplet, 2H); 3.25
(multiplet, 4H) ; 2.7 (multiplet, 4H) ; 2.5 (triplet, IH, J=7Hz); 1.85 do 1.6 (nejasni signali, 4H); 1.4 (dublet, 6H, J=6 Hz)
Primer 21: Dobijanje 2-{ 4-[4-(3-trifluorometilfenil) - piperazin-l-il]butil} -amino-4- (4-fluorofenil) piridina Stupanj a: Dobijanje 4-(4-fluorofenil)piridina
Smeša 0.34 g (0.3 mmol) tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma, 1.94 g (10 mmol) 4-bromopiridin hidrohlorida, 19 ml toluena, 15 ml vodenog rastvora natrijum karbonata i 1.54 g (11 mmol) 4-fluoroboronske kiseline je zagrevana na 80°C pod argonom u toku 5 sati.
Medijum je sakupljen sa etil acetatom, ispran sa vodom, osušen iznad magenzijum sulfata, proceđen i koncentrovan. Rezultujući ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluent: heptan/etil acetat 2/1) .
Prinos: 70% (bela čvrsta supstanca)
<*>H NMR (CDC13) : 8.75 do 8.6 (nejasni signali, 2H) ; 7.7 do 7.55 (nejasni signali, 2H); 7.55 do 7.4 (nejasni signali, 2H); 7.3 do 7.1 (nejasni signali, 2H) ;
Stupanj b.: Dobijanje 4-(4-fluorofenil)piridin-l-oksida
U rastvor 1.18 g (6.81 mmol) 4-(4-fluorofenil)piridina u 5 ml hloroforma ohlađenog na 0°C dodato je 3.5 g (10.2 mmol) meta-hloroperbenzoeve kiseline. Suspenzija je mešana u toku 30 minuta.
Proizvod je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu
(eluent: etil acetat, a zatim dihlorometan/metanol 90/10)
Prinos: 70% (čvrsta bela supstanca)
<X>H NMR (CDC13) : 8.3 do 8.15 (nejasni signali, 2H); 7.7 do 7.55 (nejasni signali, 2H); 7.55 do 7.4 (nejasni signali, 2H); 7.3 do 7.1 (nejasni signali, 2H);
Stupanj c: Dobijanje 4-(4-fluorofenil)-2-hloropiridina
Smeša 0.9 g (4.8 mmol) 4-(4-fluorofenil)piridin-l-oksida i 10 ml fosforil hlorida je zagrevana pri refluksu u toku noći.
Posle uklanjanja viška fosforil hlorida vakum destilacijom, ostatak je sakupljen sa 10 ml toluena, posle čega je ponovo koncentrovan. Ostatak je rastvoren u 25 ml toluena, ispran sa 10 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogenkarbonata. Organska faza je osušena iznad magnezijum sulfata, proceđena i koncentrovana. Rezultujuća čvrsta supstanca je sakupljena sa heptanom i proceđena pod vakumom.
Prinos: 64% (bela čvrsta supstanca)
<X>H NMR (CDC13) : 8.4 (dublet, IH, J=5 Hz); 7.7 do 7.55 (nejasni signali, 2H); 7.5 (singlet, IH); 7.4 (dublet, IH, J=5 Hz); 7.3 do 7.1 (nejasni signali, 2H)
Stupanj d: Dobijanje 2-{4-[4-(3-trif luorometilfenil) - piperazin-l-iljbutil}amino-4-(4-fluorofenil)piridina
2-{4-[4- (3-Trif luorometilfenil) -piperazin-l-il]butil}amino-4-(4-fluorofenil)piridin je zatim dobijen iz 4-(4-fluorofenil)-2-hloropiridina korišćenjem iste reakcione sekvence kao što je opisano u Primeru 14, stupanj a do c.
Bela čvrsta supstanca.
Tačka topljenja: 85°C.
<*>H NMR (CDC13) : 8.1 (dublet, IH, J=5 Hz); 7.7 do 7.5 (nejasni signali, 2H) ; 7.35 (triplet, IH, J=7 Hz); 7.25 (nejasni signali, 5H) ; 6.75 (dublet, IH, J=5 Hz); 6.55 (singlet, IH); 5.2 (široki singlet, IH); 3.4 (multiplet, 2H) ; 3.3 (multiplet, 4H); 2.6 (multiplet, 4H); 2.55 (triplet, 2H, J=7 Hz); 2.05 do 1.65 (nejasni signali, 4H)
Primer 22: Dobijanje 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil) - piperazin-l-il]butil}-amino-4-(4-hlorofenil)piridina Stupanj a: Dobijanje 4-(4-hlorofenil)piridina
4-(4-Hlorofenil)piridin je dobijen iz 4-bromopiridin hidrohlorida i 4-hlorofenilbbronske kiseline korišćenjem istog postupka opisanog u Primeru 21, stupanj a.
Prinos: 90% (bela čvrsta supstanca)
<*>H NMR (CDCI3) : 8.75 do 8.6 (nejasni signali, 2H) ; 7.6 do 7.5 (nejasni signali, 2H) ; 7.55 do 7.4 (nejasni signali, 4H)
Stupanj b: Dobijanje 4-(4-hlorofenil)-2-hloropiridina
4-(4-Hlorofenil)-2-hloropiridin je pripremljen iz 4-(4-hlorofenil)-piridina korišćenjem iste reakcione sekvence kao što je ona opisana za dobijanje 4-(4-fluorofenil)-2-hloropiridina (Primer 21, stupnjevi b i c) .
<X>H NMR (CDCI3) : 8.45 (dublet, IH, J=5 Hz); 7.65 do 7.35
(nejasni signali, 6H)
Stupanj c: Dobijanje 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)-piperazin-l-il]butil}-amino-4-(4-hlorofenil)piridina
2- {4-[4- (3-Trif luorometilf enil) piperazin-l-il]butil} amino-4-(4-hloro-fenil)piridin je pripremljen iz 4-(4-hlorofenil)-2-hloropiridina korišćenjem iste reakcione sekvence kao što je ona opisana u Primeru 14, stupanj a do c.
Bela čvrsta supstanca
<X>H NMR (CDC13) : 8.1 (dublet, IH, J=5 Hz); 7.6 do 7.25 (nejasni signali, 5H) ; 7.15 do 7.0 (nejasni signali, 3H) ; 6.75 (multiplet, IH); 6.5 (singlet, IH); 5.0 (široki singlet, IH); 3.4 (multiplet, 2H); 3.3 (multiplet, 4H); 2.6 (multiplet, 4H) ; 2.5 (triplet, 2H, J=7 Hz); 1.85 do 1.6
(nejasni signali, 4H)
Primer 23 : Dobijanje 2-{4-[4-(3-trif luorometilfenil) - piperazin-l-il]butil}-amino-4-(3-fluorofenil)piridina Stupanj a: Dobijanje 2-hloro-4-bromopiridina U 8.9 g (69.2 mmol) 2-hloro-4-amino piridina dodato je 81.5 ml vodenog rastvora 48% bromovodonične kiseline. Zatim je dodato 33.4 g (208.75 mmol) molekulskog broma u toku perioda od 10 minuta.
Rastvor je ohlađen na -10°C i sipan je rastvor 10.65 g (154 mmol) natrijum nitrita u 20 ml vode u toku perioda od 30 minuta. Rastvor je mešan još 10 minuta na -10°C, a zatim lh 30 na temperaturi okoline.
Rastvor je ohlađen na 5°C i dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum sulfita dok reakcioni medijum nije izgubio boju. Reakcioni medijum je zabažen uz pomoć 35% vodenog rastvora natrijum hidroksida. Vodena bazna faza je ekstrahovana dva puta sa dietil oksidom. Organske faze su spojene, osušene iznad magnezijum sulfata, proceđene i koncentrovane. Rezultujuće žuto ulje (13 g) je hromatografisano na silika gelu (eluent: 1/9 etil acetat/heptan).
Prinos: 52% (blago obojeno ulje)
<X>H NMR (CDC13) : 8.25 (dublet, IH, J=5 Hz); 7.55 (singlet, IH); 7.4 (dublet, IH, J=5 Hz)
Stupanj b: Dobijanje 2-hloro-4-bromopiridin-l-oksida
2-Hloro-4-bromopiridin-l-oksiđ je pripremljen iz 2-hloro-4-bromopiridina korišćenjem istog postupka koji je opisan u Primeru 14, stupanj a.
Prinos: 4 6% (ulje)
<*>H NMR (CDCI3) : 8.2 (dublet, IH, J=7 Hz); 7.65 (singlet, IH); 7.35 (multiplet, IH)
Stupanj c: Dobijanje 2-{4-{4- (3-trifluorometilfenil) - piperazin-l-il]butil}-amino-4-bromopiridin-l-oksida
2- (4-[4- (3-Trif luorometilf enil) piperazin-l-il]butil} amino-4-bromo-piridin-l-oksid je pripremljen iz 2-hloro-4-bromopiridin-l-oksida i 4-[4-(3-trifluorometil) fenil)piperazin-l-il]butilamina (Primer 3, stupanj b) korišćenjem istog postupka kao što je onaj opisan u Primeru 14, stupnja b.
Prinos 72% (kristalni proizvod)
<a>H NMR (CDCI3) : 7.95 (dublet, IH, J=7 Hz) ; 7.4 (triplet, IH, J=7Hz); 7.2 do 7.05 (nejasni signali, 3H) ; 7.0 (široki triplet, IH); 6.75 (singlet, IH); 6.65 (dublet, IH, J=7Hz); 3.4 do 3.2 (nejasni signali, 6H); 2.7 (nejasni signali, 4H); 2.5 (triplet, 2H, J=7 Hz); 1.9 do 1.6
(nejasni signali, 4H)
Stupanj d: Dobijanje 2-{4-[4-{3-trifluorometilfenil)-piperazin-l-il]butil}-amino-4-(3-fluorofenil)piridin-1-oksida
Smeša 0.4 g (1 mmol) 2-{4-[4- (3-trif luorometilfenil )piperazin-l-il]butil}amino-4-bromopiridin-l-oksida, 3 ml dioksana, 2.08 ml vodenog rastvora 2M natrijum karbonata, 36 mg (0.3 mmol) tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma i 15 g (1.1 mmol) 3-fluorofenilboronske kiseline je zagrevana do refluksa u toku 8 sati.
Reakcioni medijum je razblažen sa etil acetatom i ispran dva puta sa vodom. Organska faza je osušena iznad magnezijum sulfata, proceđena i koncentrovana. Dobijeni uljani ostatak (0.3 g) je hromatografisan na silika gelu (eluent đihlorometan/metanol 95/5).
Prinos: 38% (viskozno ulje)
<X>H NMR (CDC13): 8.15 (dublet, IH, J=7 Hz); 7.5 do 7.2 (nejasni signali, 4H) ; 7.2 do 7.0 (nejasni signali, 4H); 6.9 (široki triplet, IH); 6.85 do 6.65 (nejasni signali, 2H) ; 3.4 (multiplet, 2H); 3.25 (multiplet, 4H); 2.6 (multiplet, 4H) ; 2.5 (triplet, 2H, J=7 Hz); 1.9 do 1.6
(nejasni signali, 4H)
Stupanj e: Dobijanje 2-{4-[4-(3-trif luorometilf enil)-piperazin-l-il]butil}-amino-4-(3-fluorofenil)piridina
2- {4-[4- (3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il]butil} -amino-4-(3-fluorofenil)piridin je dobijen redukcijom 2-{4-[4-{3-trifluorometilfenil) piperazin-l-il]butil} -amino-4- (3-
fluorofenil)piridin-l-oksida sa fosfor tirhloridom na isti način kao što je opisano u Primeru 14, stupanj c.
Bela čvrsta supstanca
<X>H NMR (CDCI3): 8.1 (dublet, IH, J=5 Hz)/7.55 do 7.2 (nejasni signali, 4H); 7.2 do 7.0 (nejasni signali, 4H) ; 6.8 (dublet, IH, J=5 Hz); 6.6 (singlet, IH); 5.25 (široki singlet, IH); 3.5 do 3.2 (multiplet, 6H); 2.7 (multiplet, 4H); 2.6 (široki triplet, 2H); 1.85 do 1.65 (nejasni signali, 4H)
Proizvodi iz primera 24 do 38 su dobijeni istom reakcionom sekvencom koja je opisana u primeru 23.
Primer 24: Dobijanje 2-{4-[4-(3-trif luorometilf enil) - piperazin-l-iljbutil}-amino-4-(4-metoksifenil)piridina
Veoma viskozno ulje
<*>H NMR (CDCI3) : 8.1 (široki singlet, IH); 7.65 do 7.5 (nejasni signali, 2H) ; 7.35 (triplet, IH, J=7Hz); 7.15 do 7.0 (nejasni signali, 3H) ; 7.0 do 6.9 (nejasni signali, 2H); 6.8 (dublet, IH, J=5 Hz); 6.5 (singlet, IH); 4.9 (široki singlet, IH); 3.85 (singlet, 3H) ; 3.4 (multiplet, 2H); 3.3 (multiplet, 4H); 2.6 (multiplet, 4H); 2.45 (triplet, 2H, J=7 Hz); 1.85 do 1.6 (nejasni signali, 4H)
Primer 25: Dobijanje 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)-piperazin-l-il]butil}-amino-4-(3-tienil)piridina
Bela kristalna supstanca.
Tačka topljenja: 95°C
<X>H NMR (CDCI3) : 8.05 (dublet, IH, J=5 Hz); 7.6 (singlet, IH) ; 7.5 do 7.25 (nejasni signali, 3H); 7.2 do 7.0 (nejasni signali, 3H); 6.8 (dublet, IH, J=5 Hz); 6.55 (singlet, IH) ; 4.9 (široki singlet, IH); 3.35 (multiplet, 2H); 3.25 (multiplet, 4H); 2.6 (multiplet, 4H) ; 2.5 (triplet, 2H, J=7 Hz); 1.85 do 1.6 (nejasni signali, 4H)
Primer 26: Dobijanje 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]butil}-amino-4-(2-furil)piridina
Bela kristalna supstanca
Tačka topljenja: 98°C
<X>H NMR (CDCI3) : 8.05 (dublet, IH, J=5 Hz); 7.5 (singlet, IH); 7.35 (triplet, IH, J=7 Hz); 7.2 do 7.0 (nejasni signali, 3H); 6.9 do 6.7 (nejasni signali, 2H); 6.65 (singlet, IH); 6.5 (multiplet, IH); 4.85 (široki singlet, IH); 3.4 (multiplet, 2H) ; 3.25 (multiplet, 4H) ; 2.6 (multiplet, 4H); 2.45 (triplet, 2H, J=7 Hz); 1.85 do 1.55
(nejasni signali, 4H)
Primer 27: Dobijanje 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)-piperazin-l-il]butil}-amino-4-(2-tienil)piridina
Bela kristalna supstanca.
Tačka topljenja: 95°C
<X>H NMR (CDCI3) : 8.05 (dublet, IH, J=5 Hz); 7.5 do 7.25 (nejasni signali, 3H) ; 7.2 (nejasni signali, 4H); 6.8 (dublet, IH, J=5 Hz); 6.5 (singlet, IH); 5.0 (široki singlet, IH); 3.35 (multiplet, 2H); 3.25 (multiplet, 4H) ; 2.65 (multiplet, 4H) ; 2.5 (triplet, 2H, J=7 Hz); 1.85 do 1.6 (nejasni signali, 4H)
Primer 28: Dobijanje 2~{ 4-[4-(3-triflorometilfenil)-piperazin-l-il]butil}-amino-4-(2-fluorofenil)piridina
Bela kristalna supstanca.
Tačka topljenja: 100°C
<X>HNMR(CDCI3): 8.15 (dublet, IH, J=7 Hz); 7.5 do 7.0 (nejasni signali, 8H) ; 6.75 (dublet, IH, J=5.5 Hz); 6.56 (singlet, IH); 4.8 (široki triplet, IH); 3.35 (multiplet, 2H); 3.25 (multiplet, 4H); 2.6 (multiplet, 4H); 2.45 (triplet, 2H, J=7 Hz); 1.85 do 1.6 (nejasni signali, 4H)
Primer 29: Dobijanje 2-{ 4-[4-(3-trif luorometilf enil)-piperazin-l-il]butil}-amino[4, 4 ']bipiridina
Viskozno ulje
<X>H NMR (CDCI3) : 8.65 (dublet, IH, J=5 Hz); 8.1 (dublet, IH, J=5 Hz); 7.5 do 7.2 (nejasni signali, 4H); 7.2 do 7.0 (nejasni signali, 3H) ; 6.8 (multiplet, IH); 6.55 (singlet, IH); 5.5 (široki singlet, IH); 3.4 (multiplet, 2H); 3.2 (nejasni signali, 4H) ; 2.65 (multiplet, 4H) ; 2.5 (triplet, 2H, J=7 Hz); 1.85 do 1.5 (nejasni signali, 4H)
Primer 30: Dobijanje 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)-piperazin-l-il]butil}-amino-4-(3-metilfenil)piridina
Bela kristalna supstanca.
Tačka topljenja: 87°C.
<X>H NMR (CDCI3) : 8.05 (dublet, IH, J=5 Hz); 7.5 do 7.15 (nejasni signali, 5H); 7.2 do 7.0 (nejasni signali, 3H); 6.8 (multiplet, IH); 6.6 (singlet, IH); 4.4 (široki singlet, , IH); 3.4 (multiplet, 2H); 3.3 (multiplet, 4H); 2.65 (multiplet, 4H); 2.5 (triplet, 2H, J=7 Hz); 2.4 (singlet, 3H); 1.85 do 1.55 (nejasni signali, 4H)
Primer 31: Dobijanje 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil) - piperazin-l-il]but il}-amino-4-(3-metoksifenil)piridina
Bela čvrsta supstanca.
Tačka topljenja: 73°C
<*>H NMR (CDCI3) : 8.1 (dublet, IH, J=5 Hz); 7.45 do 7.25 (nejasni signali, 2H) ; 7.2 do 7.0 (nejasni signali, 5H) ; 6.95 (dublet, IH, J=5 Hz); 6.8 (multiplet, IH); 6.55 (singlet, IH); 5.05 (široki singlet, IH); 3.85 (singlet, 3H) ; 3.4 (multiplet, 2H); 3.3 (multiplet, 4H); 2.65 (multiplet, 4H); 2.45 (triplet, 2H, J=7 Hz); 1.85 do 1.65
(nejasni signali, 4H)
Primer 32: Dobijanje 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil) - piperazin-l-il]butil} -amino[4, 3 'Jbipiridina
Bela kristalna supstanca.
Tačka topljenja: 112°C
<X>H NMR (CDCI3) : 8.85 (singlet, IH); 8.65 (dublet, 1 H, J=5 Hz); 8.15 (dublet, IH, J=5 Hz); 7.9 (multiplet, IH); 7.45 do 7.25 (nejasni signali, 2H); 7.2 do 7.0 (nejasni signali, 3H); 6.8 (multiplet, IH); 6.55 (singlet, IH); 5.0 (široki singlet, IH); 3.4 (multiplet, 2H) ; 3.3 (multiplet, 4H) ; 2.65 (multiplet, 4H) ; 2.5 (triplet, 2H, J=7 Hz); 1.85 do 1.65 (nejasni signali, 4H)
Primer 33: Dobijanje 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)-piperazin-l-il]butil)-amino-4-(4-trifluorometoksifenil)-piridina
Bela kristalna supstanca.
Tačka topljenja: 72°C
<X>H NMR (CDCI3): 8.1 (dublet, IH, J=5 Hz); 7.65 do 7.5 (nejasni signali, 2 H); 7.45 do 7.2 (nejasni signali, 3H) ; 7.15 do 7.0 (nejasni signali, 3H) ; 6.75 (multiplet, IH) ; 6.5 (singlet, IH); 5.0 (široki singlet, IH); 3.35 (multiplet, 2H); 3.2 (multiplet, 4H); 2.65 (multiplet, 4H); 2.5 (triplet, 2H, J=7 Hz); 1.85 do 1.55 (nejasni signali, 4H)
Primer 34 : Dobijanje 2-{4-[4- (3-trif luorometilf enil) - piperazin-l-il]butil}-amino-4-(4-acetilfenil)piridina
Viskozno ulje
<L>H NMR (CDCI3) : 8.15 (dublet, IH, J=5 Hz); 8.1 do 7.95 (nejasni signali, 2 H) ; 7.75 do 7.6 (nejasni signali, 2H) ; 7.35 (triplet, IH, J=7.5 Hz); 7.2 do 7.0 (nejasni signali, 3H), 6.8 (dublet, IH, J=5 Hz); 6.6 (singlet, IH), 5.0 (široki triplet, IH); 3.4 (multiplet, 2H) ; 3.3 (multiplet, 4H) ; 2.7 do 2.55 (nejasni signali, 7H); 2.5 (multiplet, 2H); 1.85 do 1.6 (nejasni signali, 4H)
Primer 35: Dobijanje 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil) - piperazin-l-il]butil}-amino-4-(3-acetilfenil)piridina
Viskozno ulje
<X>H NMR (CDCI3) : 8.25 do 8.05 (nejasni signali, 2H) ; 8.0 (dublet, 1 H, J=7 Hz); 7.8 (dublet, IH, J=7 Hz); 7.55 (triplet, IH, J=7 Hz); 7.35 (triplet, IH, J=7 Hz), 7.2 do 7.0 (nejasni signali, 3H) ; 6.8 (singlet, IH), 6.65 (singlet, IH); 5.2 (široki triplet, IH); 3.4 (multiplet, 2H) ; 3.3 (multiplet, 4H); 2.7 (multiplet, 4H); 2.65 (singlet, 3H) ; 2.55 (multiplet, 2H); 1.85 do 1.6 (nejasni signali, 4H)
Primer 36: Dobijanje 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)-piperazin-l-iljbutil}-amino-4-(4-hidroksimetilfenil)piridina
Viskozno ulje
<*>H NMR (CDCI3) : 8.1 (dublet, IH, J=5 Hz); 7.65 do 7.5 (nejasni signali, 2 H) ; 7.5 do 7.4 (nejasni signali, 2H); 7.35 (triplet, IH, J=7.5 Hz); 7.15 do 7.0 (nejasni signali, 3H), 7.75 (dublet, IH, J=5 Hz); 6.5 (singlet, IH), 5.0 (široki triplet, IH); 4.7 (singlet, 2H) ; 3.4 (multiplet, 2H); 3.25 (multiplet, 4H); 2.8 (široki singlet, IH), 2.6 (multiplet, 4H) ; 2.45 (multiplet, 2H); 1.85 do 1.55
(nejasni signali, 4H)
Primer 37: Dobijanje 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)-piperazin-l-il]butil} -amino-4- (benzofl, 3jdioksol-5-il) - piridina
Amorfna bela supstanca .
^ NMR (CDCI3) : 8.1 (dublet, IH, J=5 Hz); 7.35 (triplet, IH, J=7.5Hz); 7.2 do 7.0 (nejasni signali, 5 H) ; 6.9 (dublet, IH, J=7.5 Hz); 6.75 (multiplet, IH); 6.5 (singlet, IH); 6.0 (singlet, 2H) ; 4.8 (široki triplet, IH); 3.35 (multiplet, 2H); 3.3 (multiplet, 4H) ; 2.6 (multiplet, 4H) , 2.5 (multiplet, 2H); 1.8 do 1.55 (nejasni signali, 4H)
Primer 38: Dobijanje 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)-piperazin-l-il]butil}-amino-4-{4-etoksikarbonilfenil)-piridina
Žuto ulje.
Tačka topljenja: 101°C
<X>HNMR(CDCI3) : 8.25 do 8.0 (nejasni signali, 3H) ; 7.8 do 7.55 (nejasni signali, 2 H); 7.35 (triplet, IH, J=7.5 Hz); 7.2 do 7.0 (nejasni signali, 3H) ; 6.8 (dublet, IH, J=5Hz); 6.6 (singlet, IH), 5.15 (široki triplet, IH); 4.4 (kvadriplet, 2H, J=7.5 Hz); 3.4 (multiplet, 2H); 3.3 (multiplet, 4H); 2.7 (multiplet, 4H); 2.55 (multiplet, 2H) ; 1.9 do 1.65 (nejasni signali, 4H); 1.4 (triplet, 3H, J=7.5Hz)
Primer 39: Dobijanje 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil )piperazin-l-il]butil}-amino-4-(4-(1-hidroksi-etil)fenil)piridina
U rastvor 50 mg (0.1 mmol) 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil) piperazin-l-il]butil } amino-4- (4-acetilf enil) piridina (Primer 34) u 5 ml metanola dodato je 10 mg (2.6 mmol) natrijumborohidrida na 5°C. Rastvor je mešan u toku 2 sata na temperaturi okoline.
Posle dodavanja 20 ml vode, proizvod je dva puta ekstrahovan sa 20 ml etil acetata. Organska faza je isprana sa vodom, osušena iznad magnezijum sulfata, proceđena i koncentrovana. Uljani ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluent: 95/5 dihlorometan/metanol).
Viskozno ulje
<X>H NMR (CDC13) : 8.1 (dublet, IH, J=5 Hz); 7.65 do 7.5 (nejasni signali, 2 H); 7.5 do 7.4 (nejasni signali, 2H) ; 7.3 (triplet, IH, J=7.5 Hz); 7.2 do 7.0 (nejasni signali, 3H) ; 6.8 (multiplet, IH); 6.5 (singlet, IH), 5.0 (široki triplet, IH); 4.95 (kvadriplet, IH, J=7 Hz); 3.35 (multiplet, 2H); 3.3 (multiplet, 4H) ; 2.6 (multiplet, 4H), 2.45 (multiplet, 2H); 2.4 (široki singlet, IH); 1.85 do 1.6 (nejasni signali, 4H); 1.5 (dublet, 3H, J=7 Hz)
Primer . 40: Dobijanje 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)-piperazin-l-il]butil}-amino-4-(4-(1-hidroksi-l-metiletil)-fenil)piridina
U rastvor 0.1 g (0.2 mmol) 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil )piperazin-1-iIjbutil)-amino-4-(4-acetilfenil)piridina (Primer 34) u 2 ml anhidrovanog tetrahidrofurana dodato je 2 ml 2.6 M rastvora metilmagnezijum hlorida u tetrahidrofuranu pod argonom na 0°C. Temperatura je održavana na 0°C u toku 30 minuta.
Posle vraćanja na sobnu temperaturu, rastvor je razblažen sa etil acetatom, ispran sa vodom, osušen iznad magnezijum sulfata, proceđen i koncentrovan. Preostalo ulje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (eluent: dihlorometan/metanol 96/4).
Viskozno ulje
<*>H NMR (CDC13) : 8.1 (dublet, IH, J=5 Hz); 7.55 (singlet, 4 H); 7.35 (triplet, IH, J=7.5 Hz); 7.15 do 7.0 (nejasni signali, 3H) ; 6.8 (multiplet, IH); 6.55 (singlet, IH); 5.1 (široki triplet, IH); 3.35 (multiplet, 2H); 3.25 (multiplet, 4H) ; 2.65 (multiplet, 4H), 2.5 (multiplet, 2H) ; 2.0 (široki singlet, IH); 1.85 do 1.65 (nejasni signali, 4H); 1.6 (singlet, 6H)
Primer 41: Dobijanje 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil) - piperazin-l-il]butil}-amino-4-(3-(1-hidroksi-l-metiletil)-fenil)piridina
2-{4-[4- (3-Trif luoromet il fenil )piperazin-l-il]butil}-amino-4-(3-(1-hidroksi-l-metiletil)fenil)piridin je dobijen iz 2-(4-[4- (3-trif luoromet il fenil) piperazin-l-il]butil }amino-4-(3-acetilfenil)piridina (Primer 35) korišćenjem istog postupka koji je korišćen u Primeru 40.
Viskozno ulje
<X>H NMR (CDCI3) : 8.1 (dublet, IH, J=5 Hz); 7.75 (singlet, 1 H) ; 7.6 do 7.4 (nejasni signali, 3H) ; 7.35 (triplet, IH, J=7.5 Hz); 7.2 do 7.0 (nejasni signali, 3H); 6.8 (dublet, IH, J=5Hz); 6.6 (singlet, IH); 5.15 (široki triplet, IH) ; 3.4 (multiplet, 2H); 3.3 (multiplet, 4H) ; 2.65 (multiplet, 4H) , 2.5 (multiplet, 2H); 2.2 (široki singlet, IH); 1.85 do 1.7 (nejasni signali, 4H); 1.65 (singlet, 6H)
Primer 42: Dobijanje natrijumove soli 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]butil} -amino-4- (4-karboksifenil)piridina
Smeša 80 mg (1.5 mmol) 2-{ 4-[4-(3-trif luorometilfenil) piperazin-l-iljbutil) amino-4- (4-etoksikarbonilf enil) piridina (Primer 38), 10 ml etanola i 1.5 ml 0.1 N vodenog rastvora natrijum hidroksida pri refluksu u toku 4 sata.
Rastvor je koncentrovan pod vakumom. Preostala čvrsta supstanca je triturisana u dietil oksidu, proceđena i osušena pod vakumom.
Čvrsta supstanca
<X>H NMR (metanol D4): 8.1 do 7.85 (nejasni signali, 3H); 7.6 do 7.5 (nejasni signali, 2 H) ; 7.35 (triplet, IH, J=7.5 Hz); 7.2 do 6.9 (nejasni signali, 3H) ; 6.9 do 6.65 (nejasni signali, 2H); 3.5 do 3.1 (nejasni signali, 6H); 2.6 (multiplet, 4H) ; 2.5 (multiplet, 2H) ; 1.8 do 1.5 (nejasni signali, 4H)
Primer 43: Dobijanje 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil) - piperazin-l-il]butil}amino-4-feniltiazola
Smeša 0.19 g (1 mmol) 2-hloro-4-feniltiazola{ Buli. Soc. Chim. Ft.,2498, 1963) i 0.3 g (1 mmol) 4-[4-(3-trif luorometilf enil) piperazin-l-il]butilamina (primer 3, stupanj b) je zagrevana na 150°C u toku 2 minuta.
Smeša je razblažena sa etil acetatom, isprana sa vodenim rastvorom 0.5 N natrijum hidroksida, a zatim sa vodom. Organska faza je osušena iznad magnezijum sulata, proceđena i koncentrovana. Dobijeni uljani ostatak je prečišćen na koloni od silika gela (eluent dihlorometan/metanol 95/5)
Žuti kristali čvrste supstance: 155°C
Prinos: 7%
<X>H NMR (CDC13) : 7.8 (multiplet, 2H) ; 7.45 do 7.2 (nejasni signali, 4 H); 7.2 do 7.0 (nejasni signali, 3H) ; 6.7 (singlet, IH); 6.4 (široki triplet, IH); 3.45 do 3.3 (nejasni signali, 6H); 2.7 (multiplet, 4H) ; 2.5 (triplet, 2H, J=7 Hz); 1.9 do 1.6 (nejasni signali, 4H)
Primer 44: Dobijanje 2-{4-[4-(3-trif luorometilfenil) - piperazin-l-il]butil}-amino-5-fenilokazola
Stupanj a: Dobijanje 2-hloro-5-feniloksazola
U smešu 0.5 g (2.8 mmol) 5-fenil-3H-oksazol-2-tiona (FR 1.450.443) i 2.3 ml fosforil hlorida ohlađenu na 0°C dodato je 0.29 g (2.8 mmol) trietilamina. Smeša je zagrevana do 120°C u toku 3 sata.
Medijum je razblažen sa etil acetatom i ispran sa vodom. Organska faza je osušena iznad magnezijum sulfata, proceđena i koncentrovana. Proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluent: 15/85 etil acetat/heptan).
Kestenjasto braon viskozno ulje
Prinos: 18%
<X>H NMR (CDC13) : 7.7 do 7.55 (nejasni signali, 2H) ; 7.5 do 7.3 (nejasni signali, 3 H); 7.25 (singlet, IH)
Stupanj b: Dobijanje 2-{4-[4-(3-trif luorometilf enil) - piperazin-l-il]butil}-amino-5-feniloksazola
U rastvor 62 mg (0.2 mmol) 4-[4-(3-trif luorometilf enil) piperazin-l-il]butilamina (Primer 3, stupanj b) i 20 mg (0.2 mmol) trietilamina u 0.2 ml tetrahidr.ofurana dodat je rastvor 35 mg (0.2 mmol) 2-hloro-5-feniloksazola u 0.5 ml tetrahidrfurana na 0°C. Smeša je mešana u toku noći pod argonom.
Posle koncentrovanja pod vakumom, proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluent: dihlorometan/metanol 97/3).
Bela čvrsta supstanca
Prinos: 12%
Tačka topljenja: 151°C
<1>HNMR (CDCI3) : 7.45 do 7.3 (nejasni signali, 4H) ; 7.2 do 7.05 (nejasni signali, 5 H); 7.0 (singlet, IH); 6.25 (široki singlet, IH); 3.5 do 3.3 (nejasni signali, 6H) ; 2.75 (multiplet, 4H) ; 2.55 (široki triplet, 2H); 1.9 do 1.7
(nejasni signali, 4H)
Primer 4_5: Dobijanje 2-( 4-[4-(3-trif luorometilfenil) piperazin-l-il]butil)-aminohinolina
Smeša 0.2 g (0.66 mmol) 4-[4-(3-trifluoro-metilf enil) piperazin-l-il]butilamina (primer 3, stupanj b) i 0.5 g (3.06 mmol) komercijalnog 2-hlorohinolina je zagrejana do refluksa u toku jedne minute. Reakcioni medijum je zatim razblažen sa 15 ml etil acetata i zatim ispran sa 10 ml vode. Organska faza je osušena iznad magnezijum sulfata, proceđena i koncentrovana. Uljani ostatak je hromatografisan na silika gelu (eluiranjem sa etil acetatom). Posle koncentrovanja eluacione frakcije, dobijeno je 0.15 g 2-{ 4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il]butil}amino-hinolina.
Stvaranje soli je izvedeno rastvaranjem u 10 ml dietil oksida i dodavanjem 1.5 ml zasićenog rastvora hlorovodonika u dietil oksidu. Posle mešanja u toku 5 minuta, talog je proceđen, ispran sa 5 ml dietil oksida i osušen pod va kumom.
Dobijena masa: 0.16 (52%) bele čvrste supstance Tačka topljenja: 170°C (epruveta)
<X>H NMR (D20): 8.25 do 8.0 (nejasni signali, IH); 7.85 do 7.5 (nejasni signali, 3 H) ; 7.55 do 7.35 (nejasni signali, 2H); 7.35 do 7.15 (nejasni signali, 3H) ; 7.05 do 6.85 (nejasni signali, IH); 3.9 (multiplet, 2H) ; 3.7 (multiplet, 2H) ; 3.55 (triplet, 2H) ; 3.35 do 3.05 (nejasni signali, 6H); 2.0 do 1.7 (nejasni signali, 4H)
Primer 4 6: Dobijanje 1-{4-[4-(3-trif luorometilfenil) - piperazin-l-il]butil}-aminoizohinolin hidrohlorida
1- {4-[4- (3-Tr i f luoromet il fenil) piperazin-l-il]butil} - aminoizohinolin hidrohlorid se može dobiti iz komercijalnog 1-hloroizohinolina i 4-[4-(3-trifluorometilfenil)-piperazin-l-il]butilamina (primer 3, stupanj b) korišćenjem istog postupka kao što je opisano u Primeru 14.
Prinos: 33% roze čvrste supstance
Tačka topljenja: 260°C (epruveta)
<X>H NMR (D20): 8.25 (dublet, IH); 8.0 do 7.8 (nejasni signali, 2H); 7.7 (triplet, IH); 7.55 do 7.3 (nejasni signali, 2H); 7.3 do 7.2 (nejasni signali, 3H); 7.15 (dublet, IH); 3.9 (multiplet, 2H) ; 3.7 (multiplet, 2H); 3.6 (triplet, 2H) ; 3.35 do 3.0 (nejasni signali, 6H); 2.0 do 1.7 (nejasni signali, 4H)
Primer 47: Dobijanje 2-(4-[4-(2,3-dihlorofenil)-piperazin-1-ilJbutiDraminoninolin hidrohlorida
2-{4-[4- (2, 3-Dihlorofenil) -piperazin-l-il]butil}-aminohinolin hidrohlorid se može dobiti iz 2-hlorohinolina
i 4-[4- (2, 3-dihlorofenil )piperazin-l-il]butilamina (Primer 6, stupanj b) korišćenjem istih postupaka kao što su oni opisani u Primeru 45.
Prinos: 38% bele čvrste supstance.
Tačka topljenja: 280°C (epruveta)
<*>H NMR (D20): 8.2 (dublet, IH); 7.7 5 do 7.6 (nejasni signali, 2H) ; 7.55 (multiplet, IH) ; 7.4 do 7.25 (nejasni signali, 3H); 7.15 (dublet, IH); 7.0 (dublet, IH); 3.9 do 2.9 (multiplet, 12H); 2.0 do 1.7 (nejasni signali, 4H)
Primer 48: Dobijanje 1-{ 4-[4-(2,3-dihlorofenil) -piperazin-1-il]butil}aminoizohinolin hidrohlorida
l-{4-[4- (2, 3-Dihlorof enil) -piperazin-l-il]butil}amino-izohinolin hidrohlorid se može dobiti iz 1-hloroizohinolina 1 4-[4-(2, 3-dihlorofenil)piperazin-l-il]butilamina (Primer 6, stupanj b) korišćenjem istog postupka koji je opisan u Primeru 45.
Prinos: 44% bele čvrste supstance
Tačka topljenja: 150°C (epruveta)
<X>H NMR (D20): 8.25 (dublet, IH) ; 8 do 7.8 (nejasni signali, 2 H); 7.7 (triplet, IH); 7.55 (dublet, IH); 7.4 do 7.2 (nejasni • signali, 2H); 7.2 do 7.05 (nejasni signali, 2H) ; 3.9 do 2.9 (multiplet, 12H); 2.05 do 1.75 (nejasni signali, 4H)
Primer 49; Određivanje afiniteta jedinjenja za humane D3 dopamin i alfa-1 adrenergične receptore
Vezivanje [<3>H] spiperona
CHO ćelije su transfektovane sa genom koji kodira humani D3 dopaminski receptor (hD3) . Vezivanje [<3>H] spiperona (0.5 do 2 nM) je izvedeno u prisustvu 5 do 10 fig proteina membrane u medijumu koji sadrži 120 mM NaCl, 5 mM KC1 i 50 ml tris-HCl pH 7.4; neophodna je inkubacija od 60 minuta na temperaturi okoline. Nespecifično vezivanje je procenjeno u prisustvu 5 uM haloperidola. Netransfektovane ćelije apsolutno nemaju aktivnost vezivanja.
Vezivanje [<3>H] prasozina
HEK 293 ćelije su transfektovane sa genom koji kodira humani alfa-1 adrenergični receptor (hal) . Vezivanje [<3>H] prasozina (0.02 do 2 nM) je izvedeno u prisustvu 5 do 10 ug membranskih proteina u medijumu koji sadrži 0.5 mM EDTA i 50 mM tris-HCl pH 7.4; neophodna je inkubacija u toku 60 minuta na temperaturi okoline. Nespecifično vezivanje je procenjeno u prisustvu 10 uM fentolamina. Netrasfektovane ćelije apsolutno nemaju aktivnost vezivanja.

Claims (23)

1. Jedinjenja formule (I) : u kojoj • Rl predstavlja petočlani ili šestočlani heteroaril, koji sadrži jedan ili više heteroatoma, izabran od 2-piridil, 2-pirimidinil, 2-piridazinil, 2-pirazinil, 2-imidazolil, 2-oksazolil, 2-tiazolil, 3-izoksazolil, 3-izotiazolil, 1,2,4-triazol-2-il, 1, 3, 4-oksadiazol-2-il, 1,3,4-tiadiazol-2-il, eventualno supstituisan sa jednom ili više identičnih ili različitih grupa odabranih izmedju atoma halogena ili hidroksi, alkil, monofluoroalkil, polifluoroalkil, alkoksi, polifluoroalkoksi, alkilsulfanil, polifluoro-alkilsulfanil grupa; • Ar je aril ili heteroaril, eventualno supstituisan sa jednim ili više identičnih ili različitih supstituenata izabranih od atoma halogena ili hidroksi, alkil, monofluoroalkil, polifluoroalkil, alkoksi, polifluoroalkoksi, alkilsulfanil, polifluoroalkilsulfanil, cijano, karbamoil, dialkilkarbamoil, alkil-C(=0)-, alkil-O-C(=0)-, H0-C(=0)-, (OH)alkil- grupe, ili je Ar spojen sa zasićenim, nezasićenim ili aromatičnim ugljovodoničnim ili aromatičnim heterocikličnim prstenom; • a= 2, 3 ili 4; • b i c identični ili različiti predstavljaju 1 ili 2 • svaki od R2, R3, R4, R5 i R6 predstavlja nezavisno atom vodonika ili halogena ili hidroksi, alkil, monofluoroalkil, polifluoroalkil, alkoksi, polifluoroalkoksi, alkilsulfanil, polifluoroalkilsulfanil, cijano, -NRR',-COOR,-COR, - CONRR' grupe ili alternativno dva susedna R2, R3, R4, R5 i R6 su međusobno povezani kako bi obrazovali ugljovodonični prsten ili zasićen ili nezasićen heterocikl, spojen sa fenilnim jezgrom za koji su vezani; gde R, R' identični ili različiti nezavisno predstavljaju atom vodonika ili alkil grupu; zajedno sa njihovim stereoizomerima ili smešama, njihovim tautomernim oblicima, njihovim hidratima, solvatima, i njihovim solima i estrima koji su farmaceutski prihvatljivi.
2. Jedinjenja prema zahtevu 1, gde Rl predstavlja 2-piridil.
3. Jedinjenja prema zahtevu 1 ili 2, gde je Ar aril, eventualno supstituisan sa jednim ili više identičnih ili različitih supstituenata izabranih od atoma halogena ili alkil grupe.
4. Jedinjenja prema bilo kom od prethodnih zahteva, gde je a=3.
5. Jedinjenja prema bilo kom od prethodnih zahteva, gde b i c su 1.
6. Jedinjenja prema bilo kom od prethodnih zahteva, gde svaki od R2, R3, R4, R5 i R6 nezavisno predstavlja atom vodonika ili halogena ili polifluoroalkil grupu.
7. Jedinjenja prema bilo kom od prethodnih zahteva, izabrana od - 2-{4-[4-(2-fluorofenil)piperazin-l-il]butil}amino-5-fenilpiridin - 2-{ 4'- [4 - (2-f luorofenil) piperazin-l-il] butil} amino-4-fenilpiridin - 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il]butil}amino-4-fenilpiridin - 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il] butil }amino-4-fenilpiridin dihidrohlorid - 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il] butil ) amino-5-fenilpiridin - 2-{4-[4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-l-il]butil}amino-4- fenilpiridin - 2-{4-[4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-l-il]butilJamino-5- fenilpiridin - 2-{4-[4-(2,3-dihlorofenil)piperazin-l-il]butil}amino-5-(2-metilfenil)piridin - 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]butil}amino-5- (2-metilfenil)piridin - 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il ] butil } amino-5-(4-fluorofenil)piridin - 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il] butil Jamino- 4- (2-metilfenil)piridin - 2-{4-[4-(2,3-dihlorometilfenil)piperazin-l-il] butil}amino-4 - (2-metilfenil)piridin - 2-{4-[4-(2-cijano-3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il] but i Damino-4-f enilpiridin - 2-{4-[4-(3-hlorofenil)piperazin-l-il]butil}-amino-4-fenilpiridin - 2-{4-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-l-naftil)piperazin-l-il ]butil}amino-4-fenilpiridin dihidrohlorid - 2-{4 - [4-(2-cijano-3-izopropoksifenil)piperazin-l-il] butil}amino-4-fenilpiridin - 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il] butil } amino-4-(4-fluorofenil)piridin - 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il] butil } amino- 4- (4-hlorofenil)piridin - 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il] butil } amino-4- (3-fluorofenil)piridin - 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il] butil} amino-4- (4-metoksifenil)piridin - 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il] butil } amino-4- (3-tienil)piridin - 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il] butil }amino-4-(2-furil)piridin - 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il ]butil}amino-4 - (2-tienil)piridin - 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il] butil }amino-4-(2-fluorofenil)piridin - 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il]butilJamino-[4,4']bipiridin - 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il] butil } amino-4- (3-metilfenil)piridin - 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il] butil }amino-4-(3-metoksifenil)piridin - 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il ] butil}amino[4,3']bipiridin - 2-{4-[4-{3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il] butil }amino-4-{4-trifluorometoksifenil)piridin - 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il] butil} amino-4- (4-acetilfenil)piridin - 2-{4 - [ 4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il] butil }amino-4-(3-acetilfenil)piridin - 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il ] butil} amino-4- (4-hidroksimetilfenil)piridin - 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il] butil }amino-4-(benzo[1,3]dioksol-5-il)piridin - 2-(4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il ] butil } amino-4- (4-etoksikarbonilfenil)piridin - 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il ] butil } amino-4- (4- (1-hidroksietil)fenil)piridin - 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il ] butil } amino-4- (4- (1-hidroksi-l-metiletil) fenil)piridin - 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]butil}amino-4-(3-(1-hidroksi-l-metiletil) fenil)piridin - natrijumova so 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil) piperazin-l-il]butil}amino-4-(4-karboksifenil)piridina - 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il] butil}amino-4-feniltiazol - 2-(4-[4-(3-trifluorometi1fenil)piperazin-l- il ] butil } amino-5-feniloksazol kao i njihovih steroizornera ili smeša, njihovih tautomernih oblika, njihovih hidrata, solvata, njihovih soli, slobodnih oblika i estra koji su farmaceutski prihvatij ivi.
8. Jedinjenja prema bilo kom od prethodnih zahteva, izabrana od - 2-{ 4-[4-(3-trif luorometilf enil) piperazin-l-il]butil} amino-4-fenilpiridin - 2-{4-[4- (3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il]butil} amino-4-fenilpiridin dihidrohlorid - 2-{4-[4- (2, 3-dihlorofenil) piperazin-l-il]butil} amino-4-fenilpiridin kao i njihovih steroizornera ili smeša, njihovih tautomernih oblika, njihovih hidrata, solvata, njihovih soli, slobodnih oblika i estra koji su farmaceutski prihvatij ivi.
9. Postupak za dobijanje jedinjenja prema bilo kom od prethodnih zahteva, koji obuhvata stupanj koji je naznačen time, što je izvođen polazeći od jedinjenja koja odgovaraju formuli (III): gde u formuli (III), R2, R3, R4, R5, R6, a, b i c imaju isto značenje kao u formuli (I).
10. Postupak prema zahtevu 9, što je pomenuto jedinjenje formule (III) kuplovano sa jedinjenjem formule (II) : gde Ar i Rl su definisani kao u formuli (I).
11. Postupak prema zahtevu 10, što je pomenuta reakcija spajanja izvedena zagrevanjem na 300-350°C ili zagrevanjem u mikrotalasnoj peći.
12. Postupak za dobijanje jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 8, što se sastoji od stupnja koji je naznačen time, što je izveden polazeći od jedinjenja koje odgovara formuli (VI): u kojoj Rl je definisan u formuli (I) i predstavljen je formulom i A označava nezavisno ugljenikov ili azotov atom, gde Ar, R2, R3, R4, R5, R6, a, b, c su definisani kao u formuli (I)-
13. Postupak prema zahtevu 12, u kome je N-oksidna grupa redukovana.
14. Postupak prema bilo kom od zahteva 9 do 13, što se sastoji od dodavanja stupnja odvajanja dobijenog proizvoda formule (I).
15. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što sadrži terapeutski efiksanu količinu bar jednog derivata prema bilo kom od zahteva 1 do 8, u obliku hidrata, solvata, soli, slobodnog oblika ili estra koji su faramcetuski prihvatljivi sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili ekscipijentom.
16. Upotreba jedinjenja opšte formule (I): u kojoj • Rl predstavlja petočlani ili šestočlani heteroaril, koji sadrži jedan ili više heteroatoma, izabran od 2-piri'dil, 2-pirimidinil, 2-piridazinil, 2-pirazinil, 2-imidazolil, 2-oksazolil, 2-tiazolil, 3-izoksazolil, 3-izotiazolil, 1, 2,4-triazol-2-il, 1, 3, 4-oksadiazol-2-il, 1,3,4-tiadiazol-2-il, eventualno supstituisan sa jednom ili više identičnih ili različitih grupa odabranih izmedju atoma halogena ili hidroksi, alkil, monofluoroalkil, polifluoroalkil, alkoksi, polifluoroalkoksi, alkilsulfanil, polifluoroalkilsulfanil grupa; • Ar je aril ili heteroaril, eventualno supstituisan sa jednim ili više identičnih ili različitih supstituenata izabranih od atoma halogena ili hidroksi, alkil, monofluoroalkil, polifluoroalkil, alkoksi, polifluoroalkoksi, alkilsulfanil, polifluoroalkilsulfanil, cijano, karbamoil, dialkilkarbamoil, alkil-C(=0)-, alkil-O-C(=0)-, H0-C(=0)-, (OH)alkil- grupe, ili je Ar spojen sa zasićenim, nezasićenim ili aromatičnim ugljovodoničnim ili heterocikličnim prstenom; • a= 2, 3 ili 4; • b i c identični ili različiti predstavljaju 1 ili 2 • svaki od R2, R3, R4, R5 i R6 predstavlja nezavisno atom vodonika ili halogena ili hidroksi, alkil, monofluoroalkil, polifluoroalkil, alkoksi, polifluoroalkoksi, alkilsulfanil, polifluoroalkilsulfanil, cijano, -NRR',-C00R,-COR, - CONRR' grupe ili alternativno dva susedna R2, R3, R4, R5 i R6 su međusobno povezani kako bi obrazovali zasićen ili nezasićen ugljovodonični prsten ili heterocikl, spojen sa fenilnim jezgrom za koji su vezani; gde R, R' identični ili različiti nezavisno predstavljaju atom vodonika, ili alkil grupu; zajedno sa njihovim stereoizomerima ili smešama, njihovim tautomernim oblicima, njihovim hidratima i solvatima, i njihovim solima i estrima koji su farmaceutski prihvatljivi, za dobijanje farmaceutske kompozicije koja je namenjena da deluje kao selektivni ligand za dopaminski D3 receptor.
17. Upotreba jedinjenja opšte formule (I) koja je definisana prema bilo kom od zahteva 1 do 8, za dobijanje farmaceutske kompozicije namenjene za sprečavanje i/ili lečenje neuropsihijatrijskih stanja.
18. Upotreba jedinjenja opšte formule (I) definisane prema bilo kom od zahteva 1 do 8, za dobijanje farmaceutskih kompozicija namenjenih za sprečavanje i/ili lečenje stanja koja uključuju dopaminski D3 receptor.
19. Upotreba prema zahtevu 18, u kora je pomenuto stanje izabrano od zavisnosti od lekova, seksualnih poremećaja, motornih poremećaja, Parkinson-ove bolesti, psihoza ili psihotičnih stanja, depresije ili zavisnosti od lekova.
20. Upotreba prema zahtevu 18, gde pomenuta zavisnost od lekova obuhvata bilo koje stanje koje je u vezi sa, odustankom, abstinencijom i/ili detoksifikacijom pacijenta koji je zavisan od bilo koje supstance, naročito terapeutski aktivnih sredstava kao što su derivati morfina i/ili droga kao što su kokain, heroin ili pak alkohol i/ili nikotin.
21. Upotreba prema zahtevu 18, u kojoj pomenuti seksualni poremećaji uključuju impotenciju, naročito mušku impotenciju.
22. Upotreba prema zahtevu 18, gde pomenuto sprečavanje i/ili lečenje Parkinsonove bolesti je dopunsko lečenje Parkinsonove bolesti.
23. Upotreba prema zahtevu 18, u kojoj pomenuti poremećaj kretanja uključuje esencijalnu i ijatrogenu diskineziju i/ili esencijalne ili ijatrogene tremore.
RSP-2007/0298A 2004-10-22 2005-10-18 Derivati arilpiperazina kao selektivni ligandi dopaminskog receptora d3 RS50475B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0411303A FR2877005A1 (fr) 2004-10-22 2004-10-22 Nouveaux derives d'arylpiperazine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS50475B true RS50475B (sr) 2010-03-02

Family

ID=34951190

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2007/0298A RS50475B (sr) 2004-10-22 2005-10-18 Derivati arilpiperazina kao selektivni ligandi dopaminskog receptora d3

Country Status (14)

Country Link
US (2) US7432269B2 (sr)
EP (1) EP1659112B1 (sr)
JP (1) JP2006117677A (sr)
AT (1) ATE365156T1 (sr)
CY (1) CY1107482T1 (sr)
DE (1) DE602005001434T2 (sr)
DK (1) DK1659112T3 (sr)
ES (1) ES2289671T3 (sr)
FR (1) FR2877005A1 (sr)
HR (1) HRP20070285T3 (sr)
PL (1) PL1659112T3 (sr)
PT (1) PT1659112E (sr)
RS (1) RS50475B (sr)
SI (1) SI1659112T1 (sr)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101861317B (zh) * 2007-03-29 2013-07-31 A.B.英特尔法玛有限公司 抗组胺类抗过敏剂及其制备方法
EP2238125A1 (en) * 2008-02-01 2010-10-13 NeuroSearch A/S Novel aryl piperazine derivatives useful as modulators of dopamine and serotonin receptors
HU1000676D0 (en) * 2010-12-17 2011-02-28 Pharmahungary 2000 Kft Inhibitors of matrix metalloproteinase, pharmaceutical compositions thereof and use of them for preventing and treating diseases where the activation of mmp is involved
CN112745261A (zh) * 2020-02-27 2021-05-04 广东聚华印刷显示技术有限公司 电子传输材料及其制备方法、电子器件和显示装置

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1450443A (fr) 1965-01-05 1966-06-24 Inst Orch Khim An Ukr Ssr 2-mercapto-5-aryloxazoles et leur procédé de préparation
DE2143730A1 (de) 1971-09-01 1973-03-08 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Substituierte pyridine, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel
BE792206A (sr) * 1971-12-02 1973-06-01 Byk Gulden Lomberg Chem Fab
EP0036638A3 (en) 1980-03-24 1982-10-20 Diamond Shamrock Corporation Herbicidal and plant growth regulant 2-sulfinyl and 2-sulfonyl pyridine n-oxides
ZA854887B (en) * 1985-06-27 1986-02-26 Beiersdorf Ag Benzo(c)(1,8)naphthyridines processes for their preparation and their use,and formulations containing these compounds
US4843077A (en) * 1987-06-09 1989-06-27 Ortho Pharmaceutical Corporation Isoquinoline derivatives having renal vasodilating properties and/or cardiotonic properties and/or phosphodiesterase inhibiting properties
FR2672052B1 (fr) * 1991-01-28 1995-05-24 Esteve Labor Dr Derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-alkyl-azoles, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
DE19600934A1 (de) * 1996-01-12 1997-07-17 Basf Ag Substituierte Aza- und Diazacycloheptan- und Cyclooctanverbindungen und deren Verwendung
TW593290B (en) * 1996-05-10 2004-06-21 Janssen Pharmaceutica Nv Alkylaminobenzothiazole and -benzoxazole derivatives
JP2002504125A (ja) * 1997-06-13 2002-02-05 ニューロゲン コーポレイション ドーパミンｄ▲下４▼リガンドとしての２−アミノアルキルアミノキノリン
US6313141B1 (en) * 1997-06-13 2001-11-06 Neurogen Corporation 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine D4 ligands
AU1122399A (en) * 1997-10-27 1999-05-17 Neurogen Corporation Novel 1-(n'-(arylalkylaminoalkyl))aminoisoindoles; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
US6031097A (en) * 1997-10-27 2000-02-29 Neurogen Corporation 1-(N-(arylalkylaminoalkyl) aminoisoquinolines; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
CN1325397A (zh) * 1998-09-30 2001-12-05 纽罗根公司 2－哌嗪烷基氨基苯并吡咯衍生物∶多巴胺受体亚型特异配体
IL157412A0 (en) * 2001-02-16 2004-03-28 Aventis Pharmaceuticals Inc Av Novel heterocyclic amide derivatives and their use as dopamine d3 receptor ligands
US7160888B2 (en) * 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20070285T3 (en) 2007-08-31
JP2006117677A (ja) 2006-05-11
EP1659112B1 (fr) 2007-06-20
DE602005001434T2 (de) 2008-02-07
US7432269B2 (en) 2008-10-07
FR2877005A1 (fr) 2006-04-28
US20080167320A1 (en) 2008-07-10
DE602005001434D1 (de) 2007-08-02
EP1659112A1 (fr) 2006-05-24
PT1659112E (pt) 2007-09-27
CY1107482T1 (el) 2013-03-13
ES2289671T3 (es) 2008-02-01
US20060089364A1 (en) 2006-04-27
DK1659112T3 (da) 2007-10-15
PL1659112T3 (pl) 2007-11-30
ATE365156T1 (de) 2007-07-15
SI1659112T1 (sl) 2007-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2015342887B2 (en) Substituted pyrazolo(1,5-a)pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders
JP5697163B2 (ja) 置換された３−ヒドロキシ−４−ピリドン誘導体
RU2285693C2 (ru) Производные пиридина и хинолина, способ их получения, фармацевтическая композиция, применение соединений для лечения заболеваний, ассоциированных с dpp-iv
CN105814022B (zh) 作为tnf活性调节剂的稠合的二环杂芳族衍生物
CN104854090B (zh) 杂芳基衍生物和其用途
JP5647675B2 (ja) 受胎障害治療用のｆｓｈ受容体アゴニストとしての（ジヒドロ）イミダゾイソ（５，１−ａ）キノリン
CN108558831B (zh) 取代吡咯-4-烷基胺类化合物及其用途
RS57542B1 (sr) Kompozicije korisne za lečenje poremećaja povezanih sa kit-om
HUP0301932A2 (hu) IL-1béta és TNF-a inhibitor benzofenon származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és ezek alkalmazása gyógyszerkészítmények elżállítására
JP2004521915A (ja) Ｔｇｆ過剰発現に対するピラゾール誘導体
EP1917245A1 (de) Heterocyclische verbindungen und ihre verwendung als bindungspartner für 5-ht5-rezeptoren
JP3080405B2 (ja) アミノスチルバゾール誘導体及び医薬
JP2010059169A (ja) カンナビノイドレセプターリガンド
KR20230069984A (ko) Tyk2 억제제 및 그의 용도
JP2002507613A (ja) ピペリジン誘導体
JPWO1995027699A1 (ja) アミノスチルバゾール誘導体及び医薬
KR20100031610A (ko) 아데노신 Ａ3 수용체 리간드로서의 트리아졸로[1,5-ａ]퀴놀린
WO2010057418A1 (zh) 苯氧基嘧啶衍生物及其制备方法和用途
JPWO2009041559A1 (ja) インダゾールアクリル酸アミド化合物
KR20010015787A (ko) 테트라히드로피리도피리미디논의 제3 위치 치환 유도체,그의 제조 방법 및 용도
US20080167320A1 (en) Novel arylpiperazine derivatives
JP2016539993A (ja) Ｎ−置換ピラゾリルグアニジンｆ１ｆ０−ａｔｐアーゼ阻害剤及びその治療用途
TW200404067A (en) New compounds
US20080214542A1 (en) Arylpiperazine Derivatives and their Use as Selective Dopamine D3 Receptor Ligands
JPH107571A (ja) 肺癌治療におけるナフタレン誘導体の使用