RS50484B - Nova spiro jedinjenja - Google Patents
Nova spiro jedinjenjaInfo
- Publication number
- RS50484B RS50484B YUP-108/02A YUP10802A RS50484B RS 50484 B RS50484 B RS 50484B YU P10802 A YUP10802 A YU P10802A RS 50484 B RS50484 B RS 50484B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- carboxamide
- unbranched
- branched chain
- oxo
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/94—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems, e.g. griseofulvins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
- C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Oblast pronalaska
Ovaj pronalazak koristan je u medicinskim oblastima. Detaljnije, nova spiro jedinjenja prema ovom pronalasku su korisna kao antagonisti neuropeptidnog Y receptora i kao sredstva za upotrebu u lečenju raznih vrsta kardiovaskularnih obolenja, obolenja centralnog nervnog sistema, metaboličkih obolenja i si.
Stanje tehnike
Neuropeptid Y (u daljem označen kao NPY), peptid koji se sastoji od 36 amino kiselina, prvi put je izolovan iz mozga svinja od strane Tatemoto-a i dr., 1982 (Nature, 296 : 659 (1982)). NPY je široko rasprostranjeni u centralnom nervnom sistemu (CNS) i igra različite uloge kao jedan od najbogatijih peptida u nervnom sistemu. To znači, NPY deluje kao oreksigenska supstanca u CNS-u i značajno pomaže nagomilavanje masti preko upravljanja sekrecijom raznih hormona ili dej stava nervnog sistema. Poznato je da kontinualno intracerebroventrikularno davanje NPY indukuje gojaznost i otpornost na insulin, zasnovanu na tim dejstvima (International Journal of Obesitv, vol.19: 517 (1995)); Endocrinologv vol.113 : 1753
(1993)). Takodje je poznato da NPY poseduje središnja dejstva, na oboljenja kao što su depresija, uznemirenost, šizofrenija, bol, demencija i si (Drugs, vol.52, 371
(1996)). Dalje, na periferiji NPY koegzistira sa norepinfrinom i simpatičkim završecima i učestvuje u toničnosti simpatičkog nervnog sistema. Poznato je da periferno davanje NPY uzrokuje vazokonstrikciju i potpomaže aktivnosti bilo vazokonstriktivnih supstanci kao što je norepinefrin (British J. of Pharmacology, vol.95 : 1988)). Takodje je izveštavano da NPY učestvuje u razvoju srčane hipertrofije, kao rezultat simpatičke stimulacije (Proc. Natl.Acad. Sciences USA, vol.97,1995 (2000)). S druge strane, izveštavano je da NPY učestvuje i u sekrecionim funkcijama seksualnih hormona i hormona rasta, seksualnog ponašanja i reproduktivnih funkcija, gastro-intestinalnog motiliteta, bronhokonstrikcije, zapalenja i sklonosti ka alkoholu (Life Science, vol.55, 551 (1994); The J. of Allergy and Immunology, vol.101, S.345
(1998); Nature, vol.396, 366 (1998)).
NPY poseduje čitav skup raznih farmakoloških dejstava, koje dolaze od vezivanja NPY za NPY receptore. Drugi peptidi, srodni NPY, uključujufii peptide YY i pankreatinske peptide, takodje se vezuju za NPY receptore. Poznato je da ovim farmakološkim dejstvima upravljaju dejstva bar pet podtipova receptora, sa ili bez sinergističnih medjudejstava. (Trends in Neuroscince, vol.20, 294, (1997)).
Yl : Izveštavano je da središno dejstvo upravljano NPY receptorom Yl uključuje značajno oreksigenično dejstvo (Endocrinologv, vol.137, 3177 (1996) ; Endocrinologv, vol. 141, 1011 (2000)). Dalje, izveštavano je da je Yl receptor povezan sa uznemirenošću i bolom (Nature, vol. 259, 528 (1993) Brain Research, vo!859, 361 (2000)). Pored toga, izveštavano je o efektima presora koji su posredovani jakim dejstvom vazokonstrukcije u periferiji od strane NPY, kao i o posredovanju putem Yl (FEBS Letters, vol.362, 192 (1995); Nature Medicine, vol. 4, 722 (1998)).
Y2 : Poznato je da se inhibitorsko dejstvo ispuštanja raznih neutrotransmitera u krajeve simpatičkih živaca posredovano od strane NPY Y2 receptora (British J. of Pharmacologv, vol.102, 41 (1991) ; Svnapse, vol 2, 299 (1998)). Na perfireriji, NPY uzrokuje konstrikciju krvnih sudova direktno ili putem upravljanja ispuštanjem raznih neurotransmitera (The J. of Pharmacologv and Experimental Therapeutics, vol.261, 863 (1992) ; British J. of Pharmacology, vol.100, 190 (1990)). Pored toga, inhibicija lipolize u adipoznim tkivima je poznata (Endocrinologv, vol.131, 1970 (1992)). Dalje, izveštavano je o inhibiciji sekrecije jona u gastro-intestinalni trakt (British J. of Pharmacologv, vol.101,247 (1990)).
S druge strane, takodje je izveštavano o inhibitorskim dejstvima na funkcije CNS-a, kao što su memorija i uznemirenost, (Brain Res., vol.503, 73 (1989) ; Peptides, vol.19, 359 (1998)).
Y3 : Izveštavano je da se NPY Y3 uglavnom nalazi u korenu mozga i u srcu i da je povezan sa regulacijom krvnog pritiska i ritma srca (The J. of Pharmac. and Exp.Therapeut., vol.258, 633 (1991) ; Peptides, vol.ll, 545 (1990)). Dalje, poznato je da je Y3 receptor povezan sa upravljanjem sekrecije kateholamina iz adrenalne žljezde (The J. of Pharmac. and Experim.Therapeut., vol.244, 468 (1988) ; Life sci., vol.50, PL7(1992)).
Y4 : NPY receptor Y4 poseduje jak afinitet prema pankretanskim polipeptidima. Povezana farmaceutska dejstva, o kojima je izveštavano da se upravljaju pomoću Y4 receptora, uključuju inhibiciju pankreatske sekrecije i gastro-intestinalnog motiliteta (Gastroenterologv, vol.85, 1411 (1983)). Dalje, izveštavano je da NPY podržava sekreciju seksualnog hormona u CNS-u (Endocrinologv, vol.140, 5171 (1999)).
Y5 : Dejstvo kojim upravlja Y5 receptor uključuje napajanje stimulacije i akumulaciju masnoća (Nature, vol. 382, 168, (1996)) ; American Journal of Physiology, vol 277, R1428 (1999)). Izveštavano je da NPY Y5 receptor takodje posreduje kod nekih efekata CNS-a, kao što su grčevi i epilepsija, ili bol i simptomi skidanja sa morfijuma (Natural Medicine, vol.3, 761 (1997) ; Proc.Acad.Sci. USA, vol. 96, 13518 (1999) ; The Journal of Pharmacology and Experimental Theraputics, vol. 284, 633 (1998)). Na periferiji, izveštavano je da Y5 receptor učestvuje u diurezi i hipoglikemičnom efektu prouzrokovanom od strane NPY (British Journal of Pharmacologv, vol.120, 1335 (1998) ; Endocrinology, vol.139 018 (1998)). Takodje je izveštavano da NPY potpomaže srčanu hipertrofiju, kao rezultat simpatičke acentuacije (Proc.Natl.Acad.Sci. USA, vol.97, 1595 (2000)).
Dejstva NPY dešavaju se usled vezivanja za NPY receptore u centralnom ili perifernom nervnom sistemu. Stoga, dejstvo NPY se može sprečiti blokiranjem vezivanja za NPY receptore. Supstance, koje su antagonisti vezivanja za NPY receptore mogu biti korisne za profilaksu ili tretman različitih obolenja, za koje je izveštavano da imaju veze sa NPY, kao što su kardiovaskularna oboljenja (na primer, hipertenzija, nefropatija, oboljenje srca, vasospazam), oboljenja centralnog nervnog sistema (na primer, bulimija, depresija, anksioznost, iznenadni napad bolesti, epilepsija, demencija, bol, alkoholizam, odvikavanje od droga), metabolička oboljenja (kao što su na primer, gojaznost, dijabetes, abnormalni rad hormona), seksualna i reproduktivna disfunkcija, poremećaj gastrointestinalnog motiliteta, oboljenja respiratornog trakta, zapaljenja ili glaukom i slično (Trend in Pharmacological Sciences, 15: 153 (1994); Life Science, 55, 551 (1994); Drugs, vol. 52, 371 (1996); The Journal of Allergy and Immunolog<y>, vol. 101, S345(1998); Nature vol. 396, 366(1998); The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 284, 633 (1998); Trends in Pharmacological Science, vol. 20, 104 (1999); Proceeding National Academic Science USA, vol 97.1595(2000)).
Na osnovu istraživanja datih pronalazača, skoro je pronadjeno da je neka vrsta antagonista NPY receptora korisna u profilaksi ili tretmanu hiperholesterolemije, hiperlipidernije i arteroskleroze [Int.Publ.WO 99/27965].
W099/29696 opisuje jedinejnja koja predstavljaju antagoniste OFQ receptora. Jedinjenja obuhvataju piperidinski prsten i vezana su preko atoma azota za piperidinski prsten preko relativno dugog lanca aromatičnog prstenastog sistema. Evropski patent br. EP615977A opisuje spiropiperidine koji izazivaju oslobadjanje rasta hormona. U ovim jedinjenjima dugi lanac je vezan preko karbonil grupe za atom azota iz piperidinskog prstena.
Opis pronalaska
Predmet ovog pronalaska predstavlja dobijanje novih lekova, koji poseduju antagonistička dejstva za NPY.
Ovi pronalazači otkrili su da jedinjenja opšte formule (I) :
u kojoj Ari predstavlja aril ili heteroaril, koja može biti supstituisana, pri čemu se supstituent bira iz grupe, koja se sastoji od halogena, nitro, niže alkil, halo(niže)alkil, hidroksi(niže)alkil, ciklo(niže)alkil, niže alkenil, niže alkoksi, halo(niže)alkoksi, niže alkiltio, karboksil, niže alkanoil, niže alkoksikarbonil, niže alkilen, koje po želji mogu biti supstituisane sa okso i grupom predstavljenoj formulom -Q-Ar2 ;
Ar2 predstavlja aril ili heteroaril, koja može biti supstituisana, pri čemu se supstituent bira iz grupe sastavljene od halogena, cijano, niže alkil, halo(niže)alkil, hidroksi(niže)alkil, hidroksi. niže alkoksi, halo(niže)alkoksi, niže alkilamino, di-niže alkilamino,niže alkanoil i aril;
n znači 0 ili 1 ;
Q znači jednostruku vezu ili karbonil;
T, U, V i W označavaju nezavisno vodonikov atom ili metin grupu, koja može posedovati supstituent izabran iz grupe sastavljene od halogena, niže alkil, hidroksi ili niže alkoksi, pri čemu bar poslednje dve od istih označavaju pomenutu metin grupu ;
X označava metin grupu ili azot;
Y označava imino, koja može biti supstituisana nižom alkil, ili kiseonikom ; pokazuju dejstvo NPY antagonista i korisna su kao terapeutska sredstva za tretman raznih obolenja u vezi sa NPY, čime se ovaj pronalazak kompletira.
Jedinjenja (I) prema ovom pronalasku su korisna kao sredstva za tretman raznih obolenja vezanih za NPY, a to su, na pr., kardiovaskularna (na pr. hipertenzija, nefropatija, srčana obolenja, vazospazme, aretrioskleroza), obolenja centralnog nervnog sistena (na pr. bulernija, depresija, uznemirenost, napadi, epilepsija, demencija, bol, alkoholizam, skidanje sa droga), metaboličkih obolenja (na pr. gojaznost, dijabetes, hormonska nenormalnost, hiperholesteTolemija, hiperlipidemija), seksualne i reproduktivne disfunkcije, gastro-intestinalne smetnje, zapalenja, ili glaukom, i si.
Još bliže, jedinjenja (I) prema ovom pronalasku su korisna kao sredstva za lečenje bulemije, gojaznosti, dijabetesa, i si.
Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I), njihove soli i estre, i postupke za njihovu proizvodnju i upotrebu.
U jednom drugom izvodjenju, ovaj pronalazak se odnosi na jedan intermedijer za proizvodnju jedinjenja opšte formule (I). Odredjenije, odnosi se na jedinjenje predstavljeno opštom formulom (VI-1) :
u kojoj t, u, v i w označavaju nezavisno azotov atom ili metin grupu, koja može biti supstituisana supstituentom, odabranim iz grupe sastavljene od halogena, niže alkil, niže alkoksi i po želji zaštićene hidroksi, pri čemu bar dve od istih predstavljaju pomenutu metin grupu.
Značenje naziva upotrebljenih u prijavi ovog pronalaska definisani su i bliže opisani u sledećem tekstu.
"Atom halogena" označava atom fluora, hlora, broma ili joda.
"Niža alkil" označava alkil grupu nerazgranantog ili razgranatog lanca sa Cl do C6 atoma ugljenika, kao što su na pr., metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek.-butil, terc.-butil, pentil, izopentil, heksil, izoheksil, i si.
"Halo(niža)alkil" označava ranije spomenutu alkil, supstituisanu sa 1,2 ili više od 2, preporučljivo 1 do 3 ranije spomenutih atoma halogena, identično ili proizvoljno na pozicijama supstitucije, na pr., fluorometil, difluorometil, trifluorometil, 2-fluoroetil, 1,2-difluoroetil, hlorometil, 2-hloroetil, 1,2-dihloroetil, bromometil, jodometil, i si.
"Hidroksi(niža)alkil" označava ranije spomenutu alkil, supstituisanu sa 1,2 ili više od 2, preporučljivo 1 ili 2 hidroksi grupe na pozicijama supstitucije, koje su proizvoljne, na pr., hidroksimetil, 2-hidroksietil, 1-hidroksi-l-metiletil, 1,2-dihidroetil, 3-hidroksipropil, i si.
"Ciklo(niža)alkil" označava cikloalkil grupu sa C3 do C6, na pr., ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, i si.
"Niža alkenil" označava alkenil grupu nerazgranatog ili razgranatog lanca sa C2 do C6 atoma ugljenika, kao što su na pr., vinil, 1-propenil, 2-propenil, izopropenil, 3-butenil, 2-butenil, 1-butenil, l-metil-2-propenil, 1-metil-1-propenil, 1-etil-l-etenil, 2-metil-2-propenil, 2-metil- 1-propenil, 3-metil-2-butenil, 4-pentenil, i si.
"Niža alkoksi" označava alkoksi grupu pravog ili razgranatog lanca sa Cl do C6 atoma ugljenika, kao što su na pr., metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, sek.-butoksi, izobutoksi, terc.-butoksi, pentiloksi, izopentiloksi, heksiloksi, izoheksiloksi, i si.
"Halo(niža)alkoksi" označava ranije pomenutu alkoksi, supstituisanu sa 1,2 ili više od 2, preporučljivo 1 do 3 atoma halogena, identično ili različito na pozicijama supstitucije, na pr., fluorometoksi, difluorometoksi, trifluorometoksi, 2-fluoroetoksi, 1,2-difluoroetoksi, hlorometoksi, 2-hloroetoksi, 1,2-dihloroetoksi, bromometoksi, jodometoksi, i si.
"Niža alkiltio" označava aliltio grupu sa Cl do C6 atoma ugljeniak, nerazgranantog ili razgranatog lanca, kao što je na pr., metiltio, etiltio, propiltio, izopropiltio, butiltio, sek.-butiltio, izobutiltio, terc.-butiltio, pentiltio, izopentiltio, heksiltio, izoheksiltio, i si.
"Niža alkanoil" označava alkanoil grupu koja sadrži ranije spomenuti niži alkil, tj., alkanoil grupu sa C2 do C7 atoma ugljenika, kao što na pr., acetil, propionil, butiril, izobutiril, valeril, izovaleril, pivaloil, i si.
"Niža alkoksikarbonil" označava alkoksikarbonil grupu, sa sadržajem ranije spomenute alkoksi, tj., alkoksikarbonil grupu sa C2 do C7 atoma ugljenika, kao što su na pr., metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil, izopropoksikarbonil, butoksikarbonil, izobutoksikarbonil, terc.-butoksikarbonil, pentiloksikarbonil, i si.
"Niža alkilen po želji supstituisana sa okso" označava alkilen grupu sa C2 do C6 atoma ugljenika, nerazgranantog ili razgranatog lanca, koja može biti supstituisana sa 1,2 ili više od 2, preporučljivo 1 okso grupom na proizvoljnoj poziciji supstitucije, na pr., etilen, trimetilen, tetrametilen, pentametilen, heksametilen, 1-oksoetilen, 1-oksotrimetilen, 2-oksotrimetilen, 1- oksotetrametilen, 2-oksotetrametilen, i si.
"Aril" obuhvata fenil, naftil, i si.
"Heteroaril" označava 5- ili 6-točlanu monocikličnu grupu sa sadržajem 1,2 ili više od 2, preporučljivo 1 do 3 ili 1 do 3 heteroatoma, identično ili različito izabranih iz grupe sastavljene od kiseonika, azota u sumpornih atoma ; ili kondenzovanu heteroaromatičnu grupu, gde je ranije spomenuta monocikliČna heteroaromatična grupa kondenzovana sa ranije spomenutom aril grupom, ili sa identifikovanom ili različitom prethodno spomenutom heteroaromatičnom grupom medjusobno, na pr., pirolil, furil, tienil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, 1.2.3- triazolil, 1,2,4-triazolil, tetrazolil, oksadiazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,3, 4-tiadiazolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridizinil, 1.2.4- triazinil, 1,3,5-triazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzisoksazolil, benzotiazolil, benzizotiazolil, indazolil, purinil,
hinolil, izohinolil, ftalazil, naftilidinil, hinoksalinil, hinazolinil, cinolinil, pteridinil, pirido[3.2b-]piridil, i si.
"Niža alkilamino" označava amino grupu, mono-supstituisanu sa prethodno spomenutom nižom alkil, na pr., metilamino, etilamino, propilamino, izopropilamino, butilamino, sek.-butilamino, terc.-butilamino, i si.
"Di-niža alkilamino" označava amino grupu di-supstituisanu sa identičnom ili različitom ranije spomenutom nižom alkil grupom, na pr., dimetilamino, dietilamino, etilmetilamino, dipopilamino, metilpropilamino, diizopropilamino, i si.
Soli jedinjenja formule (I) odnose se na farmaceutski prihvatljive i uobičajene soli, na pr., bazne adicione soli karboksilnih grupa, kada jedinjenje poseduje jednu karboksilnu grupu, ili kisele adicione grupe amino ili bazne heterociklične grupe, kada jedinjenje poseduje jednu amino ili baznu heterocikličnu grupu, i si.
Napred spomenute bazne adicione soli uključuju soli alkalnih metala (na pr., natrijuma, kalijuma) ; zemno-alkalnih metala (na pr., magnezijuma, kalcijuma); amonijuma ili organskih amina (na pr., trimetilamina, trietilamina, dicikloheksilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, prokaina, N,N'-dibenziletilendiamina), i si.
Napred spomenute kisele adicione soli uključuju soli neorganskih kiselina (na pr., hlorovodonične kiseline, sumporne kiseline, azotne kiseline, fosforne kiseline, perhlome kiseline), organskih kiselina (na pr., maleinske kiseline, fumarne kiseline, tartarne kiseline, limunske kiseline, askorbinske kiseline, trifluoro-sirćetne kiseline), sulfonskih kiselina (na pr., metansulfonske kiseline, izetionske kiseline, benzolsulfonske kiseline, p-toluolsulfonske kiseline), i si.
Estri jedinjenja formule (I) odnose se, na pr., na farmaceutski prihvatljive, uobičajene estre karboksilnih grupa, kada jedinjenje sadrži jednu karboksilnu grupu, na pr., estri sa nižim alkil (na pr., metil, etil, propil, izopropil, butil, sek.-butil, terc-butil, pentil, izopentil, neopentil, ciklopentil, ciklobutil, ciklopentil), aralkil (na pr., benzil, fenetil), nižim alkenil (na pr., alil, 2-butenil), nižim alkoksi (niže)alkil (na pr., metoksimetil, 2-metoksietil, 2-etoksietil), nižim alkanoiloksi(niže)alkil (na pr., acetoksimetil, pivaloiloksi-metil, 1-pivaloiloksietil), niže alkoksikarbonil(niže)alkil (na pr. metoksikarbonilmetil, izopropoksikarbonilnietil), karboksi-(niže)alkil (na pr., karboksimetil), niži-alkoksikarbonil-(niže)alkil (na pr., 1-etoksikarboniloksi)etil, 1-(cikloheksil-oksikarboniloksi)etil), karbamoil(niže)alkil (na pr., karbamoiloksimetil), ftalidil grupa, (5-supstituisana-2-okso-l,3-dioksol-4-il)metil (na pr., (5-metil-2-okso-l,3-dioksol-4-il)metil), i si.
"Sredstvo za upotrebu u lečenju" označava lek, koji se primenjuje za tretman i/ili profilaksu različitih obolenja.
Da bi se prethodno pomenuta jedinjenja opšte formule (I) detaljnije opisala, različiti simboli korišćeni u formuli (I) u primeni preporučljivih izvodjenja detaljno su objašnjeni.
Ari označava aril ili heteroaril, koja može biti supstituisan, pri čemu se supstituent bira iz grupe sastavljene od halogena, nitro, niže alkil, halo(niže)alkil, hidroksi(niže)alkil, ciklo(niže)alkil, niže alkenil, niže alkoksi, halo(niže)alkoksi, niže alkiltio, karboksil, niže alkanoil, niže alkoksikarbonil, niže alkilen, po želji supstituisane sa okso, i grupa predstavljena formulom -Q-Ar2.
"Aril ili heteroaril", koja može biti supstituisana, pri čemu se supstituent bira iz grupe sastavljene od halogena, nitro, niže alkil, halo(niže)alkil, hidroksi(niže)alkil, ciklo(niže)alkil, niže alkenil, niže alkoksi, halo(niže)alkoksi, niže alkiltio, karboksil, niže alkanoil, niže alkoksikarbonil, niže alkilen, po želji supstituisane sa okso, i grupa predstavljena formulom -Q-Ar2, koja se odnosi na nesupstituisanu prethodno spomenutu aril ili prethodno spomenutu heteroaril, ili prethodno spomenutu aril ili prethodno spomenutu heteroaril, koja poseduje supstiutent(e) na proizvoljnim pozicijama za supstituciju. Prethodno spomenuti supstituenti mogu biti identični ili različiti, 1,2 ili više od 2, preporučljivo 1 ili 2, izabrani iz grupe sastavljene od halogena, nitro, niže alkil, halo(niže)alkil, hidroksi(niže)alkil, ciklo(niže)alkil, niže alkenil, niže alkoksi, halo(niže)alkoksi, niže alkiltio, karboksil, niže alkanoil, niže alkoksikarbonil, niže alkilen, po želji supstituisane sa okso, i grupa predstavljena formulom -Q-Ar2.
Atom halogena, kao prethodno spomenuti supstituent, uključuje atom fluora, hlora i, preporučljivo slično.
Niža alkil kao prethodno spomenuti supstituent uključuje metil, etil, propil, izopropil, i preporuči]vo slično.
Halo(niža)alkil kao prethodno spomenuti supstituent uključuje difluorometil, trifluorometil, i preporučljivo slično.
Hidroksi(niža)alkil kao prethodno spomenuti supstituent uključuje hidroksimetil, 2-hidroksietil, 1-hidroksi-1-metiletil, i preporučljivo slično.
Ciklo(niža)alkil kao prethodno spomenuti supstituent uključuje ciklopropil, ciklobutil, i preporučljivo slično.
Niža alkenil kao prethodno spomenuti supstituent uključuje vinil, 1 -propenil, 2-metil-l-propenil, i preporučljivo slično.
Niža alkoksi kao prethodno spomenuti supstituent uključuje metoksi, etoksi, i preporučljivo slično.
Halo(niža)alkoksi kao prethodno spomenuti supstituent uključuje fluorometoksi, difluorometoksi, trifluorometoksi, i preporučljivo slično.
Niža alkiltio kao prethodno spomenuti supstituent uključuje metiltio, etiltio, i preporučljivo slično.
Niža alkanoil kao prethodno spomenuti supstituent uključuje acetil, propionil, i preporučljivo slično.
Niža alkoksikarbonil kao prethodno spomenuti supstituent uključuje metoksikarbonil, etoksikarbonil, i preporučljivo slično.
Niža alkilen kao prethodno spomenuti supstituent uključuje 1-oksotetrametilen, i preporučljivo slično.
U grupi formule : -Q-Ar2 kao prethodno spomenuti supstituent, Ar2 predstavlja aril ili heteroaril, koji može biti supstituisan, pri čemu se supstituent bira iz grupe sastavljene od halogena, cijano, niže alkil, halo(niže)alkil, hidroksi(niže)alkil, hidroksi, niže alkoksi, halo(niže)alkoksi, niže alkilamino, di-niže alkilamino, niže alkanoil i aril;
Q označava jednostruku vezu ili karbonil.
"Aril ili heteroaril, koji može biti supstituisan, pri čemu se supstituent bira iz grupe sastavljene od halogena, cijano, niže alkil, halo(niže)alkil, hidroksi(niže)alkil,
hidroksi, niže alkoksi, halo(niže)alkoksi, niže alkilamino, di-niže alkilamino, niže alkanoil i aril" odnosi se na nesupstituisane prethodno spomenute aril ili prethodno spomenute heteroaril, ili prethodno spomenute aril ili prethodno spomenute heteroaril, koji ima supstiuent(e) na proizvoljnim pozicijama za supstituciju. Prtehodno spomenuti supstituent može biti, identičan ili različit, jedan, dva i ne manje od 2, preporučljivo 1 ili 2, izabran iz grupe sastavljene od halogena, cijano, niže alkil, halo(niže)alkil, hidroksi(niže)alkil, hidroksi, niže alkoksi, halo(niže)alkoksi, niže alkilamino, di-niže alkilamino, niže alkanoil i aril.
Atom halogena kao prethodno spomenuti supstituent uključuje, preporučljivo, atom fluora, Mora, i si.
Niža alkil kao prethodno spomenuti supstituent uključuje, preporučljivo, metil, etil, propil, izopropil, i slično.
Halo(niža)alkil kao prethodno spomenuti supstituent uključuje, preporučljivo, difluorometil, trifluorometil, i slično.
Hidroksi(niža)alkil kao prethodno spomenuti supstituent uključuje, preporučljivo, hidroksimetil, 2-hidroksietil, 1 -hidroksi- 1-metiletil, i slično.
Niža alkoksi kao prethodno spomenuti supstituent uključuje, preporučljivo, metoksi, etoksi, i preporučljivo slično.
Halo(niža)alkoksi kao prethodno spomenuti supstituent uključuje, preporučljivo, fluorometoksi, difluorometoksi, trifluorometoksi, i preporučljivo slično.
Niža alkilalkilamino kao prethodno spomenuti supstituent uključuje, preporučljivo, metil, etil, propil, izopropil, i preporučljvo slično.
Di-niža alkilamino kao prethodno spomenuti supstituent uključuje, preporučljivo, dimetilamino, dietilamino, i preporučljvo slično.
Niža alkanoil kao prethodno spomenuti supstituent uključuje, preporučljivo, acetil, propionil, i preporučljivo slično.
Aril kao prethodno spomenuti supstituent uključuje, preporučljivo, fenil, i preporučljivo slično.
Supstituent(i) Ar2 uključuju, preporučljivo, halogen, cijano, nižu alkil, halo(nižu)alkil, hidroksi(nižu)alkil, hidroksi, halo(nižu)alkoksi, i si.
Aril u Ar2 uključuje, preporučljivo, fenil i si., a heteroaril uključuje imidazolil, piridil, benzofuranil, hinolil, i si.
Prema tome, grupa formule : -Q-Ar2 uključuje, na pr., fenil, 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 4-fluorofenil, 2,3-difluorofenil, 2,4-difluorofenil, 3,5-difluorofenil, 2-hlorofenil, 3-hlorofenil, 4-hlorofenil, 2-cijanofenil, 3-cijanofenil, 4-cijanofenil, 2-metilfenil, 30metilfenil, 4-metilfenil, 2-fluoro-5-metilfenil, 3-fluorometilfenil, 2-trifluorometilfenil, 3-trifluorometilfenil, 4-trifluorometilfenil, 2-metoksifenil, 3-metoksifenil, 4-metoksifenil, 3-fluoro-5-metoksifenil, 3-fluorometoksifenil, 3-difluorometoksifenil, 3-92-hidroksietil)fenil, 3-hidroksietilfenil, 3-( 1-hidroksi-1-metiletil)fenil, 3-hidroksifenil, 4-hidroksifenil, 2-imidazolil, l-etil-2-imidazolil, 1,2,4-tiadiazolil-5-il, 1 3 4-tiadiazol-2-il, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-etil-4-piridil, 4-pirimidinil, 5-oirimidinil, 4-henzo[b]furanil, 5-benzo[b]furanil, 7-benzo-[b]furanil, 2-hinolil, 3-hinolil, 4-hinolil, 5-hinolil, 6-hinolil, 8-hinolil, benzoil, 2-piridilkarbonil, i si. i preporučljivo, fenil, 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 3,5-difluorofenil, 3-hlorofenil, 4-hlorofenil, 3-cijanofenil, 3-trifluorometilfenil, 3-difluorometoksifenil, 3-(2-hidroksietil)fenil, 3-hidroksifenil, 4-hidroksifenil, 1-etil-2-imidazolil, 2-piridil, 7-benzo[b]furanil, 2-hinolil, 3-hinolil, benzoil, 2-piridilkarbonil, i si.
Supstituenti Ari uključuju, preporučljivo, halogen, nižu alkil, halo(nižu)alkil, nižu alkenil, nižu alkanoil, nižu alkilen po želji supstituisanu sa okso, i grupu formule -Q-A2, i si.
Aril u Ari uključuje, preporučljivo, fenil, i si., a heteroaril u Ari uključuje pirolil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, oksalil, izoksazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2 4-tiadiazolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, 1,2,4-triazinil, benzoksazolil, benzotiazolil, hinolil, pirido[3,2-b]piridil, i si.
Prema tome, Ari uključuje, na pr., 3-fluorofenil, 4-fluorofenil, 3,4-difluorofenil, 3-hlorofenil, 4-hlorofenil, 3,4-dihlorofenil, 4-acetilfenil, 5-okso-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil, 4-acetil—3-trifluorometilfenil, 4-(l-etil-2-imidazolil)fenil, 3-(2-piridil)fenil, 3-(4-piridil)fenil, 4-(2-piridil)fenil, 4-(3-piridil)fenil, 4-(2-etil-4-piridil)fenil, 4-(4-pirimidinil)fenil, 4-benzoilfenil, 4-(2-piridilkarbonil)fenil, l-fenil-3-pirolil, l-fenil-4-imidazolil, l-(2-fluorofenil)-4-imidazolil, l-(3-fluorofenil>4-imidazolil, l-(4-fluorofenil)-4-imidazolil, l-(2,3-difluorofenil)-4-imidazolil, l-(2,4-difluorofenil)-4-imidazolil, 1 -(3,5-difluorofenil)-4-imidazolil, 1 -(3-hlorofenil)-4-imidazolil, l-(2-cijanofenil)-4-imidazolil, l-(3-cijanofenil)-4-imidazolil, l-(4-cijanofenil)-4-imidazolil, 1 -(3-trifluorometilfenil)-4-imidazolil, 1 - [3 -(2-hidroksietil)fenil]-4-imidazolil, 1 -[3-(l -hidroksi-1 -metiletil)fenil]-4-imidazolil, 1 -(3-metoksifenil)-4-imidazolil, 1 -(2-difluorometoksifenil)-4-imidazolil, 1 -(3-difluorometoksifenil)-4-imidazolil, l-(4-difluorometoksi-fenil)-4-imidazolil, 1 -(2-piridil)-4-imidazolil, l-(4-benzo[b]furanil)-4-imidazolil, 1 -(5-benzo[b]furanil)-4-imidazolil, l-(7-benzo[b]furanil)-4-imidazolil, 1-(2-hinolil)-4-imidazolil, l-(3-hinolil)-4-imidazolil, 1-(4-hinolil)-4-imidazolil, l-(5-hinolil)-4-imidazolil, l-(6-hinolil)-4-imidazolil, l-(8-hinolil)-4-imidazolil, l-fenil-3-pirazolil, 5-fenil-3-pirazolil, 1- fenil-4-pirazolil, l-(2-fluorofenil)-3-pirazolil, 5-(2-fluorofenil)-3-pširazolil, 5-(3-fluorofenil)-3-pirazolil, 1-(3-fluorofenil)-4-pirazoIil, l-(4-fluorofenil)-3-pirazolil, 5-(4-fluorofenil)-3-pirazolil, 5-(2-hlorofenil)-3-pirazolil, 5-(3-hlorofenil)-3-pirazolil, 5-(4-hlorofenil)-3-pirazolil 5-(2-difluorometoksifenil)-3-pirazolil, 5-(3-difluorometoksifeml)-3-pirazolil, 2-metil-5-fenil-3-pirazolil, 5-(2-piridil)-3-pirazolil, 5-(2-inolil)-3-pirazolil, 5-(3-hinolil)-3-pirazolil, 4-fenil-2-tiazolil, 5-fenil-2-tiazolil, 5-(3-hlorofenil)-2-tiazolil, 5-(4-hlorofenil)-2-tiazolil, 5-(4-metoksifenil)-2-tiazolil, 5-(2-piridil)-2-tiazolil, 2-fenil-4-tiazolil, 4-fenil-2-oksazolil, 5-fenil-2-oksazolil, 4-(2-fluorometoksifenil)-2-oksazolil, 4-(3-fluorometoksifenil)-2-oksazolil, 5-fenil-3-izoksazolil, 3-fenil-5-izoksazolil, 3-(2-hlorofenil)-5-izoksazolil, 3-(3-hlorofenil)-5-izoksazolil, 3-(4-hlorofenil)-5-izoksazolil, 3-(2-piridil)-5-izoksazolil, 2-fenil-1,2,3-triazol-4-il, 5-fenil-l,2,4-tiadiazol-3-il, 5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-il, 5-(3-hlorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il, 5-(2-piridil) 1,3,4-tiadiazol-2-il, 5-(2-etil-4-piridil)-1,3,4-tiadiazol-2- il, 5-fenil-2-piridil, 6-fenil-3-piridil, 2-fenil-4-piridil, 5-(2-piridil)-2-piridil, 5-benzoil-2-piridil, 6-benzoil-3-piridil, 5-hloro-2-piraziniI, 5-(2-metil-l-propenil)-2-pirazinil, 5-(2-metil-l-propenil)-2-pirazinil, 5-acetil-2-pirazinil, 5-propionil-2-pirazinil, 5-(3-hidroksifenil)-2-pirazinil, 5-(4-Mdroksifenil)-2-pirazinil, 5-(l,2,4-tiadiazol-5-il)-2-pirazinil, 5-(l,3,4-uadiazol-2-il)-2-pirazinil, 5-(2-piridil)-2-pirazinil, 5-(3-piridil)-2-pirazinil, 5-(5-pirimidinil)-2-pirazinil, 5-93-hinoliI)-2-pirazinil, 5-benzoil-2-pirazinil, 5-(2-piridilkarbonil)-2-pirazinil, 5-acetil-2-pirimidinil, -5-acetil-3-metil-2-piirmidinil, 4-fenil-2-pirimidinil, 5-ferid-2-pirinudinil, 6-fenil-4-pirirnidinil, 2-fenil-5-pirimidinil, 5-(2-fluorofenil)-2-pkirriidinil, 5-(3-fluorofenil)-2-pirimidinil, 5-(4-fluorofeiul)-2-pirimidinil, 5-(2-hlorofenil)-2-pirimidinil, 5-(3-hlorofenil)-2-pirimidinil, 5-(4-hlorofenil)-2-pirimidinil, 5-(2-metufenil)-2-pirimidinil, 5-(3-metilfenil)-2-pirimidinil, 5-(2-fluorometilferitl)-2-pirimidinil, 5-(3-fluorometilfenil)-2-pirimidinil, 5 -(2-trilfuorometilfeml)-2-pirimidinil, 5 -(3 -trifluoroaretilfenil)-2-pirimidinil, 5-(4-1xifluorometilfenil)-2-piirmidirul, 5-(2-hidroksimetilfenil)-2-pirimidinil, 5-(3-Wdroksimetilfenil)-2-pirirnidinil, 5-(2-hidroksiferui)-2-piirmidinil, 5-(3-Mdroksifeml)-2-pirimidinil, 5-(2-metoksifenil)-2-pirirnidinil, 5-(3-metoksifenil)-2-pirimidinil, 5-(4-metoksifenil)-2-pirimidinil, 5-(2-fluorometoksifenil)-2-piirmidinil, 5-(3-fluorometoksifenil)-2-pirimidinil, 5-(2-fluoro-5-metilferul)-2-piirmidinil, 5-(3-fluoro-5-metoksifenil)-2-pirimidinil, 6-fenil-3-piridazinil, 6-fenil-l,2,4-triazin-3-il, 5-hloro-2-benzoksazolil, 5-fluoro-2-benzotiazolil, 4-metil-2-benzotiazolil, 2-metil-5-benzotiazolil, 4-metoksi-2-benzotiazolil, 3-hinolil, 6-hinolil, 7-metil-2-hinolil, 2-metil-6-hinolil, 6-hloro-2-hinoksainil, pirido[3,2-b]piridin-2-il, 7-hloropirido[3,2-b]piridin-2-il, 7-metilpirido[3,2-b]piridin-2-il, 7-trifluorometilpirido[3,2-b]piridin-2il, 7-difluorometoksipirido[3,2-b]piirdin-2-il, 7-acetilpirido[3,2-b]piridin-2-il, i si. preporučljivo, 3,4-dihlorofenil, 4-acetilfenil, 5-okso-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil, 4-acetil-3-trifluorometilfenil, 4-(l-etil-2-imidazolil)fenil, 4-benzoilfenil, 4-(2-piridilkarbonil)fenil, l-fenil-3-pirolil, 4-(2-piridilkarbonil)fenil, l-fenil-3-pirolil, 1-fenil-4-imidazolil, l-(2-fluorofenil)-4-imidazolil, l-(3,5-difluorofenil)-4-imidazolil, 1-(3-hlorofenil)-4-imidazolil, l-(3-cijanofenil)-4-imidazolil, l-[3-(2-hidroksietil)fenil]-4-imidazolil, 1 -(3-difluorometoksifenil)-4-imidazolil, 1 -(7-benzo[b]furanil)-4-imidazolil, l-(2-hinolil)-4-imidazolil, l-(3-hinolil)-4-imidazolil, l-fenil-3-pirazolil, 5-fenil-3-pirazolil, l-fenil-4-pirazolil, l-(3-fluorofenil)-4-pirazolil, l-(4-fluorofenil)-3-pirazolil, 5-(4-hlorofenil)-3-pirazolil, 5-(3-hinolil)-3-pirazolil, 5-fenil-2-tiazolil, 3-fenil-5-izoksazolil, 5-(2-metil-l-propenil)-2-pirazinil, 5-fenil-2-pirazinil, 5-(3-hidroksifenil)-2-pirazinil, 5-(4-hidroksifenil)-2-pirazinil, 5-(2-piridil)-2-pirazinil, 5-benzoil-2-pirazinil, 5-fenil-2-pirimidinil, 5-(2-fluorofenil)-2-pirimidinil, 5-(3-fluorofenil)-2-pkimidinil, 5-(3-Worofeml)-2-pirimidinil, 5-(3-trifIuorometil-fenil)-2-pirimidinil, 5-hloro-2-benzoksazolil, 4-metil-2-benzotiazolil, 7-metil-2-hinolil, 7-trifluorometdpirido[3,2-b]pmdm-2-il, i si., posebno l-fenil-3-pirazolil, 5-fenil-3-pirazolil, 5-fenil-2-pirazinil, 5-(3-hidroksifenil)-2-pirazinil, 5-(4-hidroksifenil)-2-pirazinil, 5-fenil-2-piramidinil, 5-(2-fluorofenil)-2-pirimidinil, 5-(3-fluorofenil)-2-pirimidinil, 7-trifluorometilpirido[3,2-b]piridin-2-il, i si.
n označava 0 ili 1, 0 je preporučljivo.
T, U, V i W označavaju nezavisno vodonikov atom ili metin grupu, koja može posedovati supstituent izabran iz grupe sastavljene od halogena, niže alkil, hidroksi ili niže alkoksi, pri čemu bar poslednje dve od istih označavaju pomenutu metin grupu.
"Metin koji može imati jedan supstituent izabran iz grupe sastavljene od halogena, niže alkil, hidroksi i niže alkoksi" odnosi se na nesupstituisani metin ili metin sa jednim supstituentom, izabranim iz grupe sastavljene od halogena, niže alkil, hidroksi i niže alkoksi.
Atom halogena kao prethodno spomenuti supstituent uključuje preporučljivo atom fluora, hlora i si.
Niža alkil kao prethodno spomenuti supstituent uključuje preporučljivo metil, etil, i si.
Niža alkoksi kao prethodno spomenuti supstituent preporučljivo uključuje metoksi, etoksi, i si.
Prethodno spomenuti supstituent uključuje preporučljivo halogen, i si.
Preporučljivi oblici T, U, V i W obuhvataju , na pr., da su T, U, V i W nezavisno metin, po želji sa prethodno spomenutim supstituentom, preporučljivo halogenom ; ili je jedan od T, U, V i W atom azota.
X označava metin ili azot.
Y označava irnino, koja može biti supstituisana sa nižom alkil, ili kiseonikom. "Imino koja može biti supstituisana sa nižom alkil" odnosi se na nesupstituisane irnino ili imino supstituisane sa nižom alkil.
Prethodno spomenuta niža alkil uključuje, preporučljivo, metil, etil, i si.
Y označava, preporučljivo, nesupstituisanu imino ili kiseonik, posebno kiseonik.
Detaljnije, grupa formule (15):
i si.
Preporučljiva jedinjenja opšte formule (I) su, na pr., jedinjenja opšte formule (I-a) :
u kojoj Rl predstavlja atom vodomka ili halogen, Ari ima prethodno opisano značenje;
ili jedinjenja opšte formule (I-b) :
u kojoj Ari, T, U, V i W imaju prethodno data značenja.
U pogledu jedinjenja predstavljenih opštom formulom (I-a), preporučljiva jedinjenja su, na pr., ona u kojima je aril grupa Ari fenil, ili heteroaril grupa Ari je imidazol, pirazolil, izoksazolil, 1,2,4-tiadiazolil, pirazinil, pirimidinil, hinolil ili pirido[3,2-b]piridil.
U pogledu jedinjenja opšte formule (I-b), preporučljiva jedinjenja su, na pr., ona u kojima je aril grupa Ari fenil, ili heteroaril grupa Ari je pirolil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, oksazolil, izoksazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-tiadiazolil, piridil, pirazinil, pirimidinil ili 1,2,4-triazinil.
Dalje, u pogledu jedinjenja opšte formule (I-b), preporučljiva jedinjenja su ona, u kojima, na pr., jedno od T, U, V i W predstavlja atom azota, dok su najpreučljivija jedinjenja ona, na pr., u kojima je V atom azota, a T,U, kao i W, predstavljaju nesupstituisanu metin grupu.
Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu uključivati stereoizomere, kao optičke izomere, diastereoizomere i geometrijske izomere, ili tautomere, u zavisnosti o vrsti supstituenata. Jedinjenja prema ovom pronalasku uključuju sve stereoizomere, tautomere i njihove mešavine.
Na pr., jedinjenja opšte formule (I-b) uključuju stereoizomere kao jedinjenja prelaznog oblika (trans-oblik) opšte formule (I-lb): i jedinjenja cis-oblika opšte formule (I-2b) :
poželjna su jedinjenja trans-oblika.
Takodje, obimom ovog pronalaska obuhvaćeni su polimorfi, hidrati i solvati jedinjenja prema ovom pronalasku.
Specifična jedinjenja opšte formule (I) su, na pr.,
N-(4-benzoilfenil)-3-oksospiro[izoindolm-l,4'-piperidm]-r-karboksamid, 3-okso-N-(5-fenil-2-phaziml)spiro[^ N-(7-metil-2-hinolil)-3-oksospiro[izoindolin-1,4'-piperidin]-1 '-karboksamid, N<4-bercoilfenil)-2-metil-3-oksospko[izomdolin4,4'-piperidin]-r-karboksamid, N<4-benzoilfenil)-3,4-dmidro-3-oksospiro[izohmolin-l(2H),4'-piperidin]-r-karboksamid,
3,4-dihidro-3 -okso-N-(5-fenil-2-pirazinil)spiro[izohinolin-1 (2H),4' -piperidin]-1' - karboksamid,
3,4-diUdro-N-(7-metil-2-hinoliI)-3-oksospiro[izohinolin-l(2H),4'-piperidin]-r-karboksamid,
N-(4-acetilfeml)-3,4-dihidro-3-oksospiro[izohinolin-l(2H),4'-piperidin]-r-karboksamid,
3,4-dihidro-3-okso-N- [ 1 -(2-hinolil)-4-imidazolil]spiro [izohinolin-1 (2H),4' -piperidinj-1 '-karboksamid,
3,4-diMdro-3-okso-N-(5-okso-5,6,7,8-tettahidro-2-naml)s<p>iro[izohinolin-l(2H),4'-piperidin] -1' -karboksamid,
3,4-dihidro-3 -okso-N- [5 -(2-metil-1 -propenil)-2-pirazinil] -3 -oksospiro [izohinolin-
1 (2H),4'-piperidin]-1'-karboksamid,
3,4-diWdro-3-okso-N-(3-fenil-5-izoksazolil)spiro[izobinolin-l(2H),4'-piperidin]-r-karboksamid,
N-[ 1 -(7-benzo[b]furanil)-4-imidazolil-3,4-dihidro-3 -oksospiro [izohinolin-1 (2H),4 '-piperidin]-1 '-karboksamid,
N- [ 1 -(3 -difluorometoksifenil)-4-imidazolil] -3,4-dihidro-3 -oksospiro[izohinolin-
1 (2H),4'-piperidin]-r-karboksamid,
3,4-dihidro-3-okso-N-[4-(2-piridilkarbonil)fenil]spiro[izohinoIin-l(2H),4'-piperidin]-1 '-karboksamid,
N-(3,4-dihidrofeml)-3,4-dihidro-3-oksospiro[izohmolm-l(2H),4'-piperidm^ karboksamid,
N-[ 1-(3-hlorofemTj-4-imidazolil]-3,^ piperidin]-l '-karboksamid,
3,4-diWdro-3-okso-N-(5-fenil-2-tiazolil)spiro[izohinolin-l(2H),4'-piperidin]-l'-karboksamid,
3,4-dihidro-3-okso-N-[5-(2-pm& 1'-karboksamid,
3,4-ditodro-N-(4-metil-2-berizoti r-karboksamid,
N-(5-hloro-2-benzokazolil)-3,4-imidazolil]-3,4-diMdro-3-oksospiro[izohinolin-1 (2H),4' -piperidin]-1' -karboksamid,
N-(4-benzoilfenil)-3-oksospiro [izohinolin-1 (2H),4' -piperidin]-1 '-karboksamid, 3-okso-N-(5-ferdl-2-oirazinil)-spiro[izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin]-r-karboksamid, N-(7-metil-2-hinolil)-3-oksospiro[izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin]-l '-karboksamid, 3-okso-N-(3-fenil-5-izoksazolil)spiro[izobenzofuran-1 (3H),4' -piperidin]-1'-karboksamid,
3-okso-N-(7-trifluorometilpirido[3,2-b]piridin-2-il)spiro[izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin]-l'-karboksamid,
3-okso-N-(5-fenil-2-pirimidinil)spiro [izobenzofuran-1 (3H),4' -piperidin]-1' - karboksamid,
3-okso-N-[l-(3-honolil)-4-imidazolil]spiro[izobenzomran-l(3H),4'-piperidin]-l'-karboksamid,
3-okso-N-(5-fenil-3-pirazolil)spiro[izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin]-l'-karboksamid,
N-[5-(4-Uorofenil)-3-pkazolil]-3-oksospiro[izobenzoruran-l(3H),4'-piperidin]-l'-karboksamid,
3-okso-N-[5-(3-hinolil)-3-pirazolil]spiro[izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin]-r-karboksamid,
N-[5-(3-fiuorofenil)-2-pirimidinil]-3-oksospiro[izobenzofuran-1 (3H),4'-piperidin]-1 '-karboksamid,
3-okso-N-[5-(3-trifluorometilfenil)-2-pirimidinil]spko[izobenzorur piperidin]-1 '-karboksamid,
N-[5-(3-hlorofeml)-2-pirimidinil]^ karboksamid,
N-(7-difluorometoksipirido[3,2-b]pmdin-2-il))-3-oksospko[izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin]-l '-karboksamid,
3-okso-N-(5-fenil-l,2,4-tiadiazol-3-il)oksospiro[izobenzofxiran-l(3H),4'-piperidin]-r-karboksamid,
N- {1 -[3-(2-hidroksietil)fenil]-4-imidazolil} -3-oksospiro[izobenzofuran-1 (3H),4' - piperidin]-! '-karboksamid,
N-[4-(l-etil-2-imidazolil)fen^^ karboksamid,
N-[l-(3-metoksifeml)-4-imidazolil]-3-oksospiro[izobenzomran-l(3H),4'-piperidin]-1'-karboksamid,
6-fluoro-3-okso-N-(5-fenil-2-pkazinil)spiro[izoberizofuran-l(3H),4'-piperid karboksamid,
6-fluoro-3-okso-N-(5-feml-2-pkimidiml)spiro[izobenzofuran-l(3H^ karboksamid,
5-fluoro-3-okso-N-(5-fenil-2-pirazinil)spiro[izobenzcfuran-1 (3 H),4'-piperidin]-1 '-karboksamid,
5-fluoro-3-okso-N-(5-fenil-2-pkimidM karboksamid,
N-(4-berizoilfenil)-34-dihidro-3-oksospiro|T3enzofuran-l(3H),4'-piperidin]-r-karboksamid,
3,4-dihidro-3 -okso-N-(5 -fenil-2-pirazinil)spiro [benzofuran-1 (3H),4' -piperidin]-1' - karboksamid,
N-(5-benzoil-2-pirazinil)-3.4-diWdro-3-oksospiro[lH-2-benzopiran-l,4'-piperidin]-1 '-karboksamid,
trans-N-(4-benzoilfenil)-3' -oksospiro[cikloheksan-1,1' (3' H)-izobenzofuran] -4-karboksamid,
trans-3' -okso-N-(5-fenil-2-pirazinil)spiro [cikloheksan-1,1' (3' H)-izo-benzofuran]-4-karboksamid,
trans-3'-okso-N-(l-fenil-4-imidazold)spiro[cikloheksan-l,r(3'H)-izo-benzofuran] karboksamid,
trans-3 '-okso-N-(5-fenil-2-pirimidiml)spiro[cikloheksan-l,r(3'H)-izo-benzofuran]-4-karboksamid,
trans-N-[ 1 -(3,5-difluorofenil)-4-imidazolil]-3' -oksospiro[cikloheksan-1,1 '(3 'H)-izobenzofuran]-4-karboksamid,
trans-3'-okso-N-(5-fenil-3-pirazolil)spiro[cikIoheksan-l,r(3'K0-izo-benzofuran]-4-karboksamid,
trans-N- [ 1 -(2-fluorofenil)-4-imidazolil] -3' -oksospiro[cikloheksan-1,1' (3' H)-izobenzofuran]-4-karboksamid,
trans-N-[4-acetil-3-trifluorometilfenil)-3' -oksospiro[cikloheksan-1,1' (3' H)-izoberizofuran]-4-karboksamid,
trans-3 '-okso-N-[l -(3-fenil-3-kvinolil)-4-imidazolil]spiro[cikJoheksan-l, 1 '(3 'H)-izobenzofuran]-4-karboksamiđ,
trans-N-[l -(3-cijanofenil)-4-imidazolil]-3'-oksospiro [cikloheksan-1,1 '(3 'H)~ izobenzofuran]-4-karboksamid,
1rans-N-[4-benzoilfenil)-3-oksospiro[4-azaizobcnzoruran-l,l'(3'H)-cikloheksan]-4'-karboksamid,
trans-N-[4-benzoilfenil)-3-oksospiro[4-azaizobenzofuran-l,(3H),r-cikloheksan]-4'-karboksamid,
trans-3 -okso-N-(5-fenil-3 -pirazini l)spiro [4-azaizobenzoruran-1 ,(3H), 1' -cikloheksan] - 4'-karboksamid,
trans-3-okso-N-(3-ferul-5-izoksazoli])spiro[4-azaizobenzofuran-1 ,(3H), 1 '-cikloheksan]-4'-karboksamid,
traris-3-okso-N-(5-feml-2-pirimidinil)spiro[4-azaizobenzofuran-l,(3H),r-cikIoheksan]-4' -karboksamid,
trans-N-(4-benzoilfenil)-3-oksospiro[5-azaizobeiizofuran-l,(3H),r-cikloheksan]-4'-karboksamid,
trans-N-(4-benzoilfenil)-3-oksospiro [6-azaizoberizofuran-1 ,(3 H), 1' -cikloheksan] -4' - karboksamid,
N-[5-(4-Mdroksifeml)-2-piraziml]-3-ota^ karboksamid,
N-[5-(3 -hidroksifenil)-2-pirazinil]-3 -oksospiro [izobenzofuran-1 (3 H),4' -piperidin]-l'-karboksamid,
4-fluoro-3 -okso-N-(5 -fenil-2-pirimidinil)spiro [izobenzofuran-1 (3H),4' -piperidin] -1' - karboksamid,
7-fluoro-3-okso-N-(5-fem^-2-pirimidmil)spho[izoberizofuran-l(3H),4'-piperia^ karboksamid,
6-etil-3 -okso-N-(5 -fenil-2-pirazinil)spiro [izobenzofuran-1 (3 H),4' -piperidin]-1' - karboksamid,
6-mdroksi-3-okso-N-(5-fenil-2-pirazinil)spiro[izobenzofuran-l(3H),4'-piperM karboksamid,
trans-3-okso-N-(5-fenil-2-pirimidiml)spiro[5-azaizobenzofuran-l,(3H),1'-cikloheksan]-4'-karboksamid,
tians-N-[5-(3-fluoroferm)-2-piri^ cikloheksan]-4' -karboksamid,
trans-N-[5-(2-fluorofeml)-2-pirirm^ 1 ,(3H), 1' - cikloheksan]-4' -karboksamid,
trans-3-okso-N-(4-feml-2-oksazolil)spiro[5-azaizobenzofuran-l,(3H) 4'-karboksamid,
trans-N-[5-(2-metilfenil)-2-pirimidinil]-3^ cikloheksan] -4' -karboksamid,
trans-N-[5-(3-metilfenil)-2-pirimidiml]-3-oksospiro[5-azaizobenzofuran-l ,(3H), 1 '-cikloheksan]-4' -karboksamid,
trans-N-[5-(3-fluorometoksifenil)-2-pMnndinil]-3-oksospiro[5-azaizo-benzofuran-1 ,(3H), 1 '-cikloheksan]-4'-karboksarnid,
trans-N-[5-(3-fluorometilfenil)-2-pirimidml]-3-oksospiro[5-azaizo-benzofuran-1 ,(3H), 1 '-cikloheksan]-4'-karboksamid,
trans-N-[5-(3-fluoro-5-metoksifenil)-2-p 1,(3H), 1 '-cikloheksan]-4'-karboksamid,
trans-N-[5-(2-fluoro-5-metilfenil)-2-pirim^ 1 ,(3H), 1' -cikloheksan]-4' -karboksamid,
trans-N-[4-(3 -fluorometoksifeni l)-2-oksazolil]-3 -oksospiro [5 -azaizo-benzofuran-1 ,(3H), 1 '-cikloheksan]-4'-karboksamid,
trans-N-[5-(3-hidroksimetilfenil)-2-pk^ 1 ,(3H), 1 '-cikloheksan]-4'-karboksamid,
trans-N-[5-(3-Wdroksifenil)-2-pirimidinil]-3-oksospiro[5-azaizo-benzofuran-1 ,(3H), 1 '-cikloheksan]-4'-karboksamid,
trans-3-okso-N-(5-fenil-2-pirimidinil)spko[6-azaizobenzofuran-1 ,(3H), 1 '-cikloheksan]-4'-karboksamid,
trans-N-[5-(3-fluorometilfenil)-2-pirimidinil]-3-oksospiro[5-azaizobenzofuran^1 ,(3H),1 '-cikloheksan]-4'-karboksamid,
trans-N-[5-(3-fluorometoksifenil)-2-pirimidmil]-3-oksospko[6-azaizo-benzofuran-1 ,(3H), 1' -cikloheksan]-4' -karboksamid,
trans-3-okso-N-(6-fenil-1,2,4-triazin-3-il)spho[6-azaizobenzofuran-1 ,(3H), 1 '-cikloheksan]-4'-karboksamid,
trans-N-[5-(2-difluorometoksifeml)-2-pirazolil]-3-oksos<p>iro[6-azaizo-benzofiiran-1 ,(3H), 1 '-cikloheksan]-4' -karboksamid,
trans-N-[5-(3-dilfuorometoksife^ 1 ,(3H), 1' -cikloheksan]-4' -karboksamid,
rxans-N-[5-(3-fluorofeml)-3-pirazolil]-3^ cikloheksan]-4' -karboksamid,
ttans-N-[5-(4-fluorofenil)-3-p^^ cikloheksan]-4' -karboksamid,
trans-N-[5-(3-fluorofenil)-3-pir^ cikloheksan]-4' -karboksamid,
trans-N-(-benzoilfenil)-3^ cikloheksan]-4'-karboksamid,
trans-N- [ 1 -(3,5-difluorofenil)-4-imidazoil]-3 -oksospiro [7-azaizobenzofuran-1 ,(3H), 1'-cikloheksan]-4'-karboksamid,
trans-3-okso-N-[2-fenil-4-piridil]spiro[7-azaizobenzofo karboksamid,
trans-3 -okso-N- [ 1 -fenil-4-pirazolil]spiro [7-azaizobenzofuran-1 ,(3H), 1' -cikloheksan]-4' -karboksamid,
trans-3 -okso-N- [ 1 -fenil-3 -pirolil]spiro [7-azaizobenzofuran-1 ,(3H), 1' -cikloheksan]-4' - karboksamid,
trans-N-[l-(4-fluorofenil)-3-pirazolil]-3-oksospiro[7-azaizoberrzofuran-l,(3H),r-cikloheksan]-4' -karboksamid,
trans-3-okso-N-[1 -fenil-3-pirazolil]spiro[4-azaizobenzofuran-1 ,(3H), 1'-cikloheksan] - 4' -karboksamid,
trans-3-okso-N-[l-feml-4-pirazolil]spiro[4-azaizobenzofuran-1 ,(3H), 1 '-cikloheksan]-4'-karboksamid,
trans-N-[l -(3-fluoroferul)-4-pirazolil]-3-oksospiro[4-azaizobenzofuran-1 ,(3H), 1 '-cikloheksan]-4' -karboksamid,
trans-3-okso-N-[l-fenil-3-pirazolil]spiro[6-azaizobenzofuran-l,(3H),l'-cikloheksan]-4'-karboksamid,
trans-N-[ 1 -(4-fluorofenil)-3 -pirazolil] -3 -oksospiro [6-azaizobenzofuran-1 ,(3H), 1' - cikloheksan]-4' -karboksamid,
trans-N-[l-(2-fluorofenil)-3-pirazolil]-3-oksospiro[6-azaizobenzofuran-l,(3H),r-cikloheksan]-4'-karboksamid,
txans-3-okso-N-[5-fenil-l,2,4-tiadiazol-3-il)]spiro[6-azaizobenzofuran-l,(3H),l'-cikloheksan]-4' -karboksamid,
trans-3-okso-N-[5-fenil-3-izoksazolil]spiro[6-a2aizobenzofuran- 1,(3H), 1 '-cikloheksan] -4' -karboksamid,
trans-3-okso-N-[6-fenil-3-piirdil]spiro[6-azaizobenzofuran-l,(3H),r-cikloheks karboksamid,
trans-3-okso-N-[2-feml-3-tiazolil]spiro^ 4'-karboksamid,
ili,
trans-3-okso-N-[2-fenil-l ,2,3-triazol-4-il]spiro[6-azaizobenzofuran-l ,(3II), 1 '-cikloheksan]-4' -karboksamid.
Medju ovim jedinjenjima preporučljiva su, na pr.,: 3-okso-N-(5-feml-2-pirazinil)-spiro[izobenzofuran-1 (3H),4'-piperidin]-l '-karboksamid, 3-okso-N-(7-trifluorometilpmdo[3,2-b]piirdm-2-il)spiro[izobenzofijran-l(3H),4'-piperidin]-1' -karboksamid, N-[5-(3-fluorofenil)-2-pirimidinil]-3-oksospiro[izobenzx)furan- l(3H),4'-piperidin]-1 '-karboksamid, trans-3'-okso-N-(5-fenil-2-pirimidinil)spiro[cikloheksan-l,l'(3'H)-izobenzofuran]-4-karboksamid, trans-3 '-okso-N-[l -(3-Mnolinil)-4-imidazolil]spiro[cikloheksan-l, 1 '(3 'H)-izobenzofuran]-4-karboksamid, trans-3-okso-N-(5-fenil-2-pirazinil)spiro[4-azaizobenzofuran)-l,(3 'H), 1 '-cikloheksan]-4-karboksamid, trans-N-[5-(3-fluoroferul)-2-pirirnidinil]-3-oksospiro-[5-azaizobenzofiiran-l,(3'H^ 1 '-cikloheksan]-4'-karboksamid, trans-N-[5-(2-fluorofeml)-2-piirnu^iml]-3-oksospiro-[5-azaizobenzofuran-l,(3'H), 1 '-cikloheksan]-4'-karboksamid,
trans-N-[l-(3,5-dfluorofenil)-4-imidazolil]-3-oksospiro-[7-az^zobenzoto
1,1' (3 'H)-cikloheksan]-4'-karboksamid,
trans-3 -okso-N-( 1 -fenil-4-pirazolil)spiro [4-azaizobenzofuran-1 ,(3' H), 1' - cikloheksan]-4' -karboksamid,
trans-3 -okso-N-( 1 -fenil-3 -pirazolil)spiro [6-azaizobenzofuran-1 ,(3 'H), 1' - cikloheksan]-4'-karboksamid, ili
trans-3-okso-N-(2-fenil-1,2,3 -triazol-4-il)spiro[6-azaizoberizofuran-1 ,(3' H), 1' - cikloheksan] -4' -karboksamid.
Postupak za proizvodnju jedinjenja prema ovom pronalasku prikazan je kroz sledeće primere.
Jedinjenja (I) prema ovom pronalasku se mogu sintetizovati, na pr., pomoću sledećih postupaka proizvodnje ili postupaka, prikazanih u primerima, ali ova izvodjenja ne ograničavaju postupak za proizvodnju jedinjenja (I) prema ovom pronalasku.
Postupak za proizvodnju 1
Jedinjenje opšte formule (II) :
u kojoj Arlp označava aril ili heteroaril, koja može biti supstituisana, pri čemu se supstituent bira iz grupe sastavljene od halogena, nitro, niže alkil, halo(niže)alkil, ciklo(niže)alkil, niže alkenil, niže alkoksi, halo(niže)alkoksi, niže alkiltio, niže alkanoil, niže alkoksikarbonil, grupe formule -Qp-Arlp i jedne po želji zaštićene, niže alkilen grupe, koja po slobodnom izboru može biti supstituisana sa okso, hidroksi(nižom)alkil ili karboksil grupom ;
Ar2p predstavlja aril ili heteroaril, koja može biti supstituisana, pri čemu se supstituent bira iz grupe koju čine halogen, cijan, niži alkil, halo(niže)alkil, niži alkoksi, halo(niže)alkoksi, di-niži alkilamino, niže alkanoil, aril, i po želji zaštićene hidroksi(niže)alkil, hidroksi ili niže alkil amino grupe ;
Ar3 predstavlja fenil, koja može biti supstituisana halogenom ili sa nitro ; Qp predstavlja jednostruku vezu ili po slobodnom izboru zaštićeni karbonil; reaguje sa jedinjenjem opšte formule (III):
u kojoj n, t, u, v, w i Y imaju isto značenje kao gore ;
radi dobijanja jedinjenja opšte formule (IV-1) :
u kojoj Arlp, n, t, u, v, w i Y imaju isto značenje kao gore ; a zatim po želji sledi eliminacija zaštitne grupe radi dobijanja jedinjenja opšte formule (1-1) :
u kojoj Ari, n, T, U, V, W i Y imaju isto značenje kao gore.
Ovaj postupak proizvodnje odnosi se na jedna postupak za dobijanje jedinjenja opšte formule (I), u kojoj je X azot, tj., jedinjenja opšte formule (1-1).
Kada reaktant poseduje jednu amino, hidroksi, karboksil, okso, karbonil, ili sličnu grupu, koja ne učestvuje u reakciji, reakcija se može voditi posle zaštite amino, hidroksi, karboksil, okso, karbonil, ili slične grupe pomoću jedne amino zaštitne grupe, hidroksi grupe, karboksilne grupe, ili okso- ili karbonil zaštitne grupe, a zatim skidanjem zaštite po završetku reakcije.
"Amino zaštitna grupa" uključuje aralkil (na pr. benzil, p-metoksibenzil, 3,4-dimetoksibenzil, o-nitrobenzil, p-nitrobenzil, benzhidril, tritil ; nižu alkanoil (na pr. formil, acetil, propionil, butiril, pivaloil); benzoil : arilalkanoil (na pr., fenilacetil, fenoksiacetil) ; nižu alkoksikarbonil (na pr., metoksikarbonil, etoksikarbonil, propiloksikarbonil, terc.-butoksikarbonil) ; aralkiloksikarbonil (na pr., benziloksikarbonil, p-nitrobenziloksikarbonil, fenetiloksikarbonii); nižu alkilsilil (na pr. trimetilsilil, terc.-butildimetilsilil) ; i si, posebno acetil, pivaloil, benzoil, etoksikarbonil, terc.-butoksikarbonil, i si.
"Hidroksi zaštitna grupa" uključuje nižu alkil (na pr., metil, etil, propil, izopropil, terc-butil); nižu alkilsilil (na pr., trimetilsilil, terc-butildimetilsilil); nižu alkoksimetil (na pr., metoksimetil, 2-metoksietoksimetil); tetrahidropiranil; trimetilsililetoksimetil ; aralkil (na pr., benzil, p-metoksibenzil, 2,3-dimetoksibenzil, o-nitrobenzil, p-nitrobenzil, tritil ; acil (na pr. formil, acetil), i si., posebno metil, metoksimetil, tetrahidropropanil, tritil, trimetilsililetoksimetil, terc-butildimetilsilil, acetil, i si.
"Karboksilna zaštitna grupa" uključuje nižu alkil (na pr., metil, etil, propil, izopropil, terc-butil) ; nižu haloalkil (na pr., 2,2,2-trihloroetil) ; nižu alkenil (na pr., 2-propenil) ; aralkil (na pr., benzil, p-metoksibenzil, p-nitrobenzil, benzhidril, tritil) ; i si., posebno metil, etil, terc-butil, 2-propenil, benzil, p-metoksibenzil, benzhidril, i si.
"Okso- ili karbonil-zaštitna grupa" uključuje acetal ili ketal (na pr., etilen ketal, trimetilen ketal, dimetil ketal) i si.
Reakcija izmedju jedinjenja opšte formule (II) i jedinjenja opšte formule (III) obično se vodi korišćenjem jednog ekvivalenta do viška mola, preporučljivo ekvivalenta do 1,5 mola jedinjenja (III), na osnovu 1 mola jedinjenja (II).
Reakcija se obično vrši u inertnom rastvaraču, i kao inertni rastvarač koristi se, na pr., metilen hlorid, hloroform, tetrahidrofuran, dimetilformamid, dimetil sulfoksid ili njihova mešavina, i, preporučljivo, slično.
Ranije spomenute reakcije se preporučljivo vode u prisustvu jedne baze, uključujući organske baze (na pr., trietialmin, diizopropiletilamin, piridin, 4-dimetilaminopiridin) ili neorganske baze (na pr., natrijum hidroksid, natrijum hidroksid), i si.
Količina korišćene baze je obično jedan ekvivalent do viška molova, preporučljivo 1 do 5 mola na osnovi 1 mola jedinjenja opšte formule (II).
Temperatura reakcije je obično -30 do 200°C, preporučljivo 20 do 100°C.
Vreme trajanja reakcije je obično 5 minuta do 7 dana, preporučljivo 30 minuta do 24 sata.
Po završetku reakcije, sirovi proizvod jedinjenja opšte formule (IV-1) može se dobiti uobičajenim tretmanom. Tako dobij eno jedinjenje (IV-1) se prečišćava uobičajenim postupkom, ili se ne prečišćava, ako je potrebno još kombinacijom ili eliminacionom reakcijom, po želji, amino-, hidroksi-, karboksil-, okso- i karbonil-zaštitne grupe i dobija se jedinjenje opšte formule (1-1).
Skidanje zaštitnih grupa se može obavijati u zavisnosti od vrste prethodno spomenutih zaštitnih grupa, stabilnosti željenog jedinjenja (1-1) itd., na pr., na način opisan u literaturi [Protective Groups in Organic Svnthesis, T.W. Greene, John Wiley & Sons
(1981)], ili na sličan način, na pr., solvolizom uz upotrebu kiseline ili baze, tj., na pr. 0,01 mola do velikog viška kiseline, preporučljivo trifluorosirćetne kiseline, formične kiseline, hlorovodonične kiseline, ili si., ili ekvivalenta mola do velikog viška baze, preporučljivo kalijum hidroksida, kalcijum hidroksida, ili si.; hemijskom redukcijom korišćenjem kompleksnih hidrida metala, ili si.; ili katalitičkom redukcijom korišćenjem katalizatora paladijum-ugalj, Raney-nikl katalizator, ili si.
Postupak za proizvodnju 2
Jedinjenje opšte formule (V) :
u kojoj Arlp ima isto značenje, opisano gore ; dovodi se u reakciju sa karboksilnom kiselinom opšte formule (VI): u kojoj n, t, u, v, w i Y imaju isto značenje kao gore ; ili njegovog reaktivnog derivata radi dobijanja jedinjenja opšte formule (IV-2): u kojoj Arlp, n, t, u, v, w i Y imaju isto značenje kao gore ; a zatim po želji eliminacijom zaštitinih grupa radi dobijanja jedinjenja opšte formule (1-2) :
u kojoj Ari, n, t, U, V, W i Y imaju isto značenje kao gore.
Ovaj postupak proizvodnje odnosi se na postupak proizvodnje jedinjenja opšte formule (I), u kome je X metin, tj., jedinjenja opšte formule (1-2).
Reakcija izmedju jedinjenja opšte formule (V) i karboksilne kiseline opšte formule (VI) obično se vodi korišćenjem 0,5 mola do velikog viška molova, preporučljivo 1 mola do 1,5 mola karboksilne kiseline (VI), na osnovi 1 mola jedinjenja (V).
Reakcija se obično vodi u nekom inertnom rastvaraču, i preporučljivi primeri inertnih rastvarača uključuju metilen hlorid, hloroform, tetrahidrofuran, dimetilformamid, piridin ili njihove mešavine, i si.
Prethodno spomenuta reakcija se obično vodi u prisustvu sredstva za kondenzaciju, na pr., N,N'-dicikloheksilkarbodiimida, N,N'-diizopropilkarbodiimida, l-(3-dimetilaminopropil)-3 -etilkarbodiimida, 1 -(3 -dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorida, benzotriazol-l-il-oksi-tris-(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfata, benzotriazol-1 -iloksi-tris-pirolidinofosfonijum heksafluorofosfata, bromotris-(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfata, difenilfosforil azida, 1,1'-karbonilirnidazola, ili si.
Ranije spomento sredstvo za kondenzaciju se obično koristi u količini od 1 mola do viška molova, preporučljivo 1 do 1,5 mola, na osnovi 1 mola jedinjenja (VI).
Reakciona temperatura je obično -50 do 100°C, preporučljivo -20 do 50°C.
Vreme reakcije je obično 30 minuta do 7 dana, preporučljivo 1 do 24 sata.
Jedinjenje formule (1-2) se takodje proizvodi reakcijom jedinjenja opšte formule (V) sa reaktivnim derivatom karboksilne kiseline (VI), umesto karboksilne kiseline (VI).
Reaktivni derivati karboksilne kiseline opšte formule (VI) uključuju kisele halide, mešane kisele anhidride, aktivirane estre, aktivirane amide, i si.
Halogenid anhidridi karboksilne kiseline opšte formule (VI) se mogu dobiti reakcijom karboksilne kiseline opšte formule (VI) sa sredstvom za halogenovanje, po uobičajenom postupku. Sredstvo za halogenaciju uključuje tionil hlorid, fosfor trihlorid, fosfor pentahlorid, fosfor oksihlorid, fosfor tribromid, oksalil hlorid, fosgen, i si.
Mešani kiseli anhidridi karboksilne kiseline opšte formule (VI) mogu se dobiti reakcijom karboksilne kiseline opšte formule (VI) sa alkil hlorokarbonatom (na pr., etil hlorokarbonatom) ; alifatični karboksilni kiseli hlorid (na pr., pivaloil hlorid), i si.. prema uobičajenim postupcima.
Aktivirani estri karboksilne kiseline opšte formule (VI) se mogu dobiti reakcijom karboksilne kiseline opšte formule (VI) sa N-bidroksi jedinjenjem (na pr., N-hidroksisukcinimidom, N-hidroksifMimidom, 1-hidroksibenzotriazolom) ; fenolnim jedinjenjem (na pr., 4-nitrofenolom, 2,4-dinitrofenolom, 2,4,5-trihlorofenolom, pentahlorofenolom), i si, u prisustvu sredstva za kondenzaciju (na pr., N,N'-dicikloheksilkarbodiimida, 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimida) prema uobičajenom postupku.
Aktivirani amidi karboksilne kiseline opšte formule (VI) se mogu dobiti reakcijom karboksilne kiseline opšte formule (VI) sa, na pr., l,r-karbom'ldiimidazolom, 1,1'-karbonilbis(2-metilimidazolom), ili si., uobičajenim postupkom.
Reakcija izmedju jedinjenja opšte formule (V) i reaktivnog derivata katrboksilne kiseline opšte formule (VI) obično se vodi korišćenjem 0,5 mola do viška molova, preporučljivo 1 do 1,5 mola reaktivnog derivata karboksilne kiseline (VI), na osnovi 1 mola jedinjenja (V).
Reakcija sc obično vodi u inertnom rastvaraču i preporučljivi primeri inertnih rastvarača uključuju metilen hlorid, hloroform, tetrahidrofuran, dimetilformamid, piridin ili njihove mešavine, i si.
Gore spomenuta reakcija dešava se u odsustvu baze, ali je preporučljivo da se ista vrši u prisustvu baze, radi lakšeg izvodjenja reakcije.
Prethodno spomenute baze uključuju organske baze (na pr., trietilamin, diizopropiletilamin, piridin, 4-dimetilaminopiridin) ili neorganske baze (na pr., natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, natrijum karbonat, kalij um karbonat, natrijum vodonični karbonat), i si.
Preporučljivo je da se koristi 1 mol do viška molova gorepomenutih baza na 1 mol jedinjenja opšte formule (V). Kada je gorepomenuta baza u tečnom stanju, ta baza se može koristiti i kao rastvarač.
Reakciona temperatura je obično od -50 do 100°C, preporučljivo od
-20 do 50°C.
Vreme reakcije je obično 5 minuta do 7 dana, preporučljivo 30 minuta do 24 sata.
Jedinjenje opšte formule (1-2) može se proizvesti obradom reakcione smeše na uobičajeni način, posle skidanja zaštite, ako proizvod poseduje zaštitnu grupu na završetku reakcije, ih obradom smeše direktno na uobičajeni način, ako zaštitna grupa nije prisutna.
Skidanje zaštitnih grupa i obrada posle toga, i si., može se sprovoditi prema postupku opisanom u prethodno opisanom Postupku proizvodnje 1.
Jedinjenja opšte formule (1-1) ili (1-2) mogu se lako izolovati i prečišćavati uobičajenim postupcima izdvajanja, na pr., ekstrakcijom rastvarača, rekristalizacijom, hromatografijom u koloni, prcparativnom tankoslojnom hromatografijom, i/ili si.
Ova jedinjenja se mogu prevoditi u farmaceutski prihvatljive soli i estre uobičajenim postupkom, i, obratno tome, pretvaranje soli i estara u slobodne kiseline se takodje može sprovoditi uobičajenim postupkom.
Jedinjenja opštih formula (II), (III), (V) ili (VI) su komercijalno dostupna, ili se pripremaju postupcima opisanim u literaturi (Japanski patent, neispitana publikacija br.94/263737-A, Patent SAD br.3301857, J.Org.Chem., 40 : 1427 (1975), IntPatent Publ. W095/28389 ili si.), ili analognim postupcima, prikazanim niže u Primerima, po želji u kombinacijama.
gde LI označava halogen ; Arlp i Ar3 imaju ista značenja kao gore.
Ovaj postupak odnosi se na postupak za proizvodnju jedinjenja opšte formule (II). Jedinjenje (II) se priprema reakcijom jedinjenja opšte formule (V) sa jedinjenjem opšte formule 1 prema ovom postupku.
Reakcija izmedju jedinjenja (V) i jedinjenja 1 obično se vrši korišćenjem 0,5 mola do viška molova, preporučljivo ekvivaletnim 1,5 mola jedinjenja I na osnovi 1 mola jedinjenja (V).
Reakcija se obično vodi u inertnom rastvaraču, i preporučljivi primeri inertnih rastvarača uključuju metilen hlorid, hloroform, tetrahidrofuran, etil etar, benzol, toluol, dimetilformamid ili njhove mešavine, i si.
Preporučljivo je da se reakcija vodi u prisustvu baza. Ranije spomenute baze uključuju organske baze (na pr., trietilamin, diizopropiletilamin, piridin, 4-dimetilaminopiridin) ili neorganske baze (na pr., natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, natrijum karbonat, kalijum karbonat, natrijum hvdrogen karbonat), i si. Preporučljivo je upotrebiti ekvivalent do viška molova spomenutih baza na l mol jedinjenja (V). Kada je spomenuta baza tečnost, ista se može koristiti i kao rastvarač. Temperatura reakcije je obično od -78°C do 100°C, preporučljivo izmedju -20 do 50°C.
Vreme trajanja reakcije je obično 5 minuta do 7 dana, preporučljivo 30 minuta do 24 sata.
Jedinjenja formule i su komercijalno dostupna, ili se pripremaju uobičajenim postupcima, opisanim u Primerima, ili sličnim postupcima, po želji u kombinacijama.
Proizvodni postupak B
gde Pl označava amino zaštitnu grupu;
RIO označava vodonik, nitro, nižu alkil ili nižu alkoksi;
LI, t, u, v i w imaju isto značenje kao gore.
Ovaj postupak se odnosi na postupak za proizvodnju jedinjenja opšte formule (III-l). Tako se jedinjenje (III-l) može pripremiti ovim postupkom, kada se jedinjenje opšte formule 2 kondenzuje dehidrogenizacijom, sa jedinjenjem opšte formule 3 i dobije jedinjenje opšte formule 4, koje se podvrgava reakciji sa jedinjenjem opšte formule 5 u prisustvu jedne baze i dobije jedinjenje opšte formule 6*a zatim se jedinjenje 6 cikliše medjumolekularnom Heck-reakcijom radi dobijanja jedinjenja opšte formule L. a zatim se jedinjenje 7 redukuje, po želji uz skidanje amino zaštitne grupe Plposle toga.
Amino zaštitna grupa Pl uključuje amino zaštitne grupe, opisane u prethodnom Proizvodnom postupku 1.
Korak za pripremu jedinjenja 4 kondenzacijom, dehidrogenizacijom jedinjenja 2 pomoću jedinjenja 3 obično se obavlja u inertnom rastvaraču, na pr., u benzolu, toluolu, ili si.
Temperatura reakcije je preporučljivo od sobne temperature (s.t.) do tačke ključanja upotrebljenog rastvarača a vreme reakcije je preporučljivo od 30 minuta do 24 sata. Korak pripreme jedinjenja 6 od jedinjenja 4 se obično vrši u inertnom rastvaraču (na pr. u benzolu, toluolu, metilen hloridu, hloroformu, acetonitrilu, dimetilformamidu) u prisustvu jedne baze (na pr., trietilamina, diizopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina).
Temperatura reakcije je preporučljivo od 0°C do tačke ključanja (t.k.) upotrebljenog rastvarača a vreme reakcije je preporučljivo od 30 minuta do 24 sata.
Tzv. Heck-ova reakcija, dobro poznata u oblasti organske hernije, može se primeniti u koraku pripremanja jedinjenja 7 iz jedinjenja 6.
Prethodno spomenuti korak se obično obavlja u inertnom rastvaraču (na pr. u toluolu, benzolu, teterahidrofuranu, acetonitrilu, dimetil formamidu, N-metilpirolidonu) u prisustvu paladijumskog katalizatora (na pr., paladijum acetata, paladijum hlorida), fosfin liganda (na pr., trifenilfosfina, tri-2-fuirlfosfina) i baze (na pr., kalijum karbonata, trietilamina), po želji aditiva (na pr., tetraetilamonijum hlorida).
Temepratura reakcije je preporučljivo od s.t. do t.k. upotrebljenog rastvarača, a vreme reakcije je preporučljivo od 30 minuta do 24 sata.
Kao postupak redukcije u koraku pripreme jedinjenja (III-l) od jedinjenja 7, preporučljiva je primena katalitičke redukcije.
Katalitička redukcija se obično vrši u inertnom rastvaraču (na pr. metanolu, etanolu, metilen hloridu, hloroformu, tetrahidrofuranu, dimetilformamidu, sirćetnoj kiselini) u prisustvu katalizatora, kao na pr., paladijuma na uglju, pri pritisku vodonika od 1 do 50 atmosferskog.
Temperatura reakcije je preporučljivo od s.t. do t.k. upotrebljenog rastvarača, a vreme reakcije je preporučljivo od 30 minuta do 24 sata.
Po završetku ove reakcije, jedinjenje (III-l) se može pripremiti za skidanje zaštitne grupe.
Skidanje zaštitne grupe se može obaviti prema postupku koji je opisan u prethodno navedenom Proizvodnom postupku 1.
Ovaj korak se može takodje obaviti skidanjem zaštitne grupe jedinjenja 7, a zatim redukcijom dobijenog jedinjenja.
Jedinjenja opšte formule 2. 3 ili 5 komercijalno su dostupna, ili se mogu pripremiti prema uobičajenim postupcima, pri čemu su isti prikazani u Primerima, ili sličnim postupcima, po želji u kombinacijama.
gde LI označava vodonik ili halogen;
Ph označava fenil;
Yl označava kiseonik ili imino, supstituisanu nižom alkil ili aril;
t, u, v i w imaju ista značenja kao gore.
Ovaj proizvodni postupak odnosi se na postupak za pripremanje jedinjenja opšte formule (VI-1). Jedinjenje predstavljeno opštom fomrulom (VI-1) je novo jedinjenje, neobjavljeno u literaturi. Jedinjenje se može proizvesti prema ovom proizvodnom postupku, tj., jedinjenje opšte formule 8 podvrgava se reakciji sa litijumom, pa se reakcijom sa jedinjenjem 9 jednom kiselinom, a zatim deketalizacijom dobija jedinjenje opšte formule 10 ; i 1) pri čemu se metilen grupa uvodi ujedinjenje 10, praćeno hidroboracijom i dobija se jedinjenje opšte formule \\, pa se isto podvrgava oksidacionoj reakciji, ili 2) jedinjenje 10 se redukuje i dobija jedinjenje opšte formule 12, koje se podvrgava uvodjenju jedne odlazeće grupe a zatim cijanizaciji i dobija se jedinjenje opšte formule 13, a zatim se vrši hidroliza jedinjenja 13. na cijano grupi.
Reakcija sa litijumom u koraku pripreme jedinjenja 1_0 od jedinjenja 8 se obično obavlja tako, što se jedinjenje 8 izlaže delovanju jednog organskog litijumskog reagensa (na pr. n-butilijuma, litijum-2,2,6,6-tetrametil-piperidida) u inertnom rastvaraču (na pr. tetraMdrofuranu, dietil etru).
Temperatura reakcije je obično os -120 do 0°C, preporučljivo od -100 do -50°C, a vreme reakcije je preporučljivo od 1 do 4 sata.
Reakcija izmedju dobijenog litijumskog tipa i ketona opšte formule 9 obavlja se obično u inertnom rastvaraču (na pr. tetrahidrofuranu, dietil etru).
Temperatura reakcije je preporučljivo od -100°C do s.t., a vreme reakcije preporučljivo od 10 minuta do 2 sata.
Dobijeno jedinjenje se može laktonizovati obradom nekom kiselinom (na pr., hlorovodoničnom kiselinom, sumpornom kiselinom).
Temperatura reakcije je obično od 0°C do t.k. upotrebljenog rastvarača,. a vreme reakcije je preporučljivo od 30 minuta do 8 sati.
Jedinjenje 10 se može pripremiti podvrgavanjem rezultujućeg tipa laktona deketalizaciji uobičajenim postupcima.
Temperatura reakcije je preporučljivo od 50°C do t.k. upotrebljenog rastvarača a vreme reakcije je preporučljivo od 1 do 24 sata.
Postupak korišćen za pretvaranje okso grupe u hidroksimetil grupu, koji je dobro poznat u oblasti organske hernije, može se primeniti u koraku pripremanja jedinjenja li od jedinjenja 10 i taj korak se obično obavlja reakcijom jedinjenja 10 sa, na pr., metilentrofenilfosforanom, radi uvodjenja metilen grupe, a zatim hidroboracijom u inertnom rastvaraču (na pr benzolu, toluolu, metilen hloridu, hloroformu, acetonitrilu, tetrahidrofuranu, dimetilformamidu).
U oba koraka uvodjenja metilen grupe i hidroboracije, temperatura reakcije je preporučljivo od 0°C do t.k. upotrebljenog rastvarača, a vreme reakcije je preporučljivo od 30 minuta do 8 sati.
Postupak korišćen za oksidaciju hidroksimetil grupe u karboksilnu grupu, koji je dobro poznat u oblasti organske hernije, može se primeniti u koraku pripreme jedinjenja (VI-1) od jedinjenja li i ovaj korak se obično sprovodi korišćenjem sredstva za oksidaciju, kao natrijum periodat i katalitičke količine rutenijum hlorida, u inertnom rastvaraču (na pr., benzolu, toluolu, metilen hloridu, hloroformu, acetonitrilu, dimetilformamidu).
Temperatura reakcije je preporučljivo od 0°C do t.k. upotrebljenog rastvarača a vreme reakcije je poreporučljivo od 30 minuta do 6 sati.
Postupak koji se koristi za redukciju okso grupe u hidroksilnu grupu, dobro poznat u oblasti organske hernije, može se primeniti u koraku pripreme jedinjenja 12 od jedinjenja 10 i ovaj korak se obično sprovodi korišćenjem sredstva za redukciju (na pr., natrijum borohidrida, litijum borobidriđa), u inertnom rastvaraču (na pr., vodi, metanom, etanolu, tetrahidrofuranu ili njihovim mešavinama).
Temperatura reakcije je obično od -20°C do 50°C a vreme reakcije je preporučljivo od 10 minuta do 4 sata.
Postupak korišćen za prevodjenje hidroksilne grupe u cijano grupu, dobro poznat u oblasti organske hernije, može se primeniti u koraku pripremanja jedinjenja 13 od jedinjenja12i taj korak se obično sprovodi reakcijom jedinjenja 12 sa, na pr., metansulfonil hloridom, p-toluolsulfonil hloridom, ili si., radi prevodjenja hidroksilne grupe u odlazeću grupu, u prisustvu jedne baze (na pr., trietilamina, piridina), a zatim reakcijom dobijenog jedinjenja sa cijanidom (na pr., natrijum cijanidom, kalijum cijanidom, tetraetilamonijum cijanidom, tetrabutilamonijum cijanidom).
Korak prevodjenja hidroksilne grupe u odlazeću grupu se obično sprovodi u inertnom rastvaraču (na pr., metilen hloridu, hloroformu, etil acetatu, acetonitrilu, tetrahidrofuranu, dimetilformamidu). Temperatura reakcije je preporučljivo od -20°C do s.t. a vreme reakcije preporučljivo od 10 minuta do 8 sati.
Korak reakcije sa cijanidom se obično sprovodi u inertnom rastvaraču (na pr., tetrahidrofuranu, dioksanu, dimetilformamidu, N-metilpirolidonu, dimetil sulfoksidu). Temperatura reakcije je preporučljivo od 50 do 120°C a vreme reakcije je preporučljivo od 2 do 24 sata.
Hidroliza cijano grupe, dobro poznata u oblasti organske hernije, može se primeniti na korak pripremanja jedinjenja (VI-1) hidrolizom cijano grupe iz jedinjenja 13. i ovaj korak se obično sprovodi korišćenjem jedne kiseline (na pr., hlorovodonične kiseline, sumporne kiseline) ili jedne baze (na pr., natrijum hidroksida, kalijum hidroksida, kalcijum hidroksida), u rastvaraču (na pr., u metanom, etanolu, tetrahidrofuranu, dioksanu, vodi ili njihovoj smeši).
Temperatura reakcije je obično od 50°C do t.k. upotrebljenog rastvarača a vreme reakcije je preporučljivo od 1 do 48 sati.
Jedinjenja opšte formule (VI-1) poseduju dve vrste stereoizomera, predstavljenih opštim formulama (VI-1-a) ili (VI-1-b):
u kojima t, u, v i w imaju ista značenja kao gore.
Ova dva stereoizomera mogu se izdvojiti iz smeše uobičajenim postupkom, kao hromatografijom, frakcionom rekristalizacijom, i si.
Jedinjenja opštih formula (VI-1-a) i (VI-1-b) se mogu pripremiti korišćenjem medjuproizvoda, koji se dobija razdvajanjem stereoizomera opštih formula li, 12 ili
U-
Jedinjenja opštih formula 8 i 9 su komercijalno dobavljiva, ili se pripremaju uobičajenim postupcima, pri čemu su ovi postupci opisani u Primerima, ili sličnim postupcima, po želji u njihovim kombinacijama.
Korisnost jedinjenja prema ovom pronalasku kao lekova dokazuje se opisom antagonističnog dejstva na NPY, u sledećim farmakološkim probama.
Farmakološka proba 1 ( proba inhibicije vezivanja NPY)
Humani NPY Y5 receptor, koji kodira cDNK sekvencu [Medjunarodna patentna objava br. WO/96/16542] kloniran je u vektore izražavanja pcDNK3, pRc / RSV (izradjen u Invitrogen Inc.) i pCT-neo (izradjen u Promega Inc.). Tako dobijeni vektori izražavanja prebačeni su u ćelije domaćine COS-7, CHO i LlVf(tk-) (American Type Culture Collection) katjonskim lipidnim postupkom [Proc.Natl.Acad.Sci. USA, 84 :7413 (1987)] i dobijene su ćelije izražavanja NPY Y5 receptora.
Uzorak membrane pripremljen je od ćelija, koje izražavaju receptor NPY i inkubirane su zajedno sa probnim jedinjenjem i [125] peptidom YY (NEN) (20000 cpm) u probnom puferu (25 mM Tris pufera, pH 7,4, sa 10 mM magnezijum hlorida, lmM fenilmetilsulfonil fluorida, o,l% bavitracina i 0,5% albumina iz govedjeg seruma) na 25 °C 2 sata, a zatim profUtriran kroz stakleni filter GF/C i opran sa 5 mM Tris pufera (pH 7,4) sa sadržajem 0,3% BSA. Izmerena je radioaktivnost taloga na staklenom filtru. Nespecifično vezivanje mereno je u prisustvu 1 mM peptida YY i 50% inhibitorske koncentracije (IC50) probnog jedinjenja i u odnosu na specifično vezivanje peptida YY je odredjeno [Endokrinology, 131 : 2090 (1992)]. Rezultati su sažeti u Tabeli 1.
Kako je prikazano gore, jedinjenja prema ovom pronalasku snažno inhibiraju vezivanje peptida YY (homologa NPY) za NPY Y5 receptore.
Farmakološka proba 2 f AntagonistiĆko dejstvo na ponašanje u ishrani indukovanoi sa
bPP
Vodeća kanila (spoljnog prečnika 0,8 mm, unutarnje 0,5 mm, dužine 10 mm) uvučena je stereotaksično u desnu bočnu moždanu komoru muških SD pacova (starih 7-8 nedelja, 200-300 g), anesteziranih pentobarbitalom (jedno intraperitonealno davanje u dozi 50 mg/kg) i pričvršćena je zubarskom smolom. Vrh kanile smešten je 0,9 mm iza presečne tačke šavova kosti lobanje, 1,2 mm udesno od srednje linije i 1,5 mmod površine mozga, tako da, kada se injekciona igla ubaci u vodeću kanilu, igla štrči 2 mm van vrha vodeće kanile i dostiće u bočnu komoru. Posle oko 1-nonedeljnog perioda oporavka, dat je injekcijom u bočnu komoru govedji pankreatinski polipeptid (bPP, 5 mg/10 ml/glavi, 0,01 M, pH 7,4 slanog rastvora puferisanog fosfatom sa sadržajem 0,05% albumina iz govedjeg seruma). Probno jedinjenje u vodenom rastvoru 0,5%-ne metilceluloze dat je oralno 2 sata pre davanja bPP, pa je količina uzimanja hrane merena 2 sata posle davanja bPP.
Jedinjenja prema ovom pronalasku značajno su inhibirali porast uzimanja hrane, indukovan sa bPP (homologa NPY), koji je davan u bočnu komoru.
Jedinjenja opšte formule (I) mogu se davati oralno ili parenteralno i mogu se formulisati u oblicima, pogodnim za davanje, radi dobijanja sredstva za upotrebu u lečenju raznih obolenja vezanih za NPY, koje uključuju, na pr., kardiovaskularne smetnje (na pr., hipertenziju, nefropatiju, srčana obolenja, vazospazme, aretriosklerozu), smetnje centralnog nervnog sistena (na pr., bulemiju, depresiju, uznemirenost, napade, epilepsiju, demenciju, bolove, alkoholizam, skidanje sa droga), metaboličke smetnje (na pr., gojaznost, dijabetes, hormonska nenormalnost, hiperholesterolemija, hiperlipidemija), seksulane i reproduktivne disfunkcije, smetnje u radu gastro-Ointestinalnog trakta, zapalenja ili glaukom, i si., preporučljivo bulemija, gojaznost, dijabetes, i si. U kliničkoj upotrebi, jedinjenja prema ovom pronalasku se mogu davati posle formulisanja, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim dodacima, u odgovarajućim kompozicijama prema načinu davanja. U pogledu spomenutih dodataka, oni koji se obično koriste u oblasti farmaceutskog formulisanja mogu se koristiti, na pr., želatin, laktoza, titanijum oksid, štirak, kristalna celuloza, hidroksipropil metilceluloza, karboksimetil celuloza, štirak kukuruza, mikrokristalni vosak, beli petrolat, magnezijum metasilikat aluminat, anhidridni klacijum fosfat, limunska kiselina, natrijum citrat, hidroksipropil celuloza, sorbitol, masni kiseli estar sorbitana, polisorbat, masni kiseli estar sukroze, polioksietilen, hidrogenisano ricinusovo ulje, plivinilpirolidon, magnezijum stearat, laki silicijumov anhidrid, talk, biljno ulje, benzil alkohol, guma arabika, propilen glikol, polialkilen glikol, ciklodekshrin ili hidroksipropil ciklodekstrin.
Mešavina sa pomenutim dodacima može se formulisati u obliku čvrstih kompozicija (na pr., tableta, kapsula, dražeja, granula, praškova, supozitorija) ; ili tečnih kompozicija (na pr., sirupa, eliksira, injekcija). Takve kompozicije mogu biti formulisane prema postupcima, dobro poznatim u obalsti farmaceitskih formulacija, tečne kompozicije mogu biti u obliku kompozicija, koje su rastvorene ili suspendovane u vodi ili u drugim odgovarajućium sredinama za upotrebu, a posebno kompozicije z ainjekcije mogu biti rastvorene ili suspendovane u fiziološkom rastvoru ili rastvoru glikoze, ako je potrebno, po želji zajedno sa nekim puferom i konzervansom.
Ovakve kompozicije mogu sadržavati 0,1 do 100 tež.%, preporučljivo 1,0 do 60 tež.% jedinjenja prema ovom pronalasku i mogu sadržavati i druga terapeutski đelotvorna jedinjenja.
jedinjenja prema ovom pronalasku mogu se koristiti u kombinaciji sa drugim agensima, korisnim pri tretmanu metaboličkih i/ili prehrambenih smetnji. Pojedinačne komponente takvih kombinacija mogu se davati odvojeno u različito vreme tokom terapije, ili zajedno u podeljenim ili jednostrukim oblicima kombinacija. Stoga ovaj pronalazak treba shvatiti da obuhvata sve takve režime simultanog i alternativnog tretmana i pojam "davanja" treba tumačiti na odgovarajući način. Razumeće se da obim kombinacija jedinjenja prema ovom pronalasku sa drugim agensima, korisnim za tretman metaboličkih i/ili prehrambenih smetnji uključuje, u principu, bilo koju kombinaciju sa bilo kojom farmaceutskom kompozicijom, korisnom za tretman metaboličkih i/ili prehrambenih smetnji.
Kada se jedinjenja prema ovom pronalasku koriste klinički, doze u učestanost davanja se može menjati u zavisnosti od pola, uzrasta, telesne mase, stepena simptoma i vrste i opsega željenih efekata tretmana. Dnevna doza za odraslu osobu iznosi 0,01 - 100 mg/kg, preporučljivo 0,03-3 mg/kg oralno, ili 0,001-10 mg/kg, preporučljivo 0,001-0,1 mg/kg parenteralno, preporučljivo kao jedna doza, ili u podeljenim dozama.
Normalno spretan lekar, veterinar ili kliničar lako može odrediti i prepisati efektivnu količinu potrebnog leka, za prevenciju, savladjivanje ili zaustavljanje napredovanja stanja.
Najbolji način za izvodjenje ovog pronalaska
Sledeći primeri dati su sa ciljem konkretnijeg ilustrovanja ovog pronalaska, ali se ne mogu smatrati ograničenjem u bilo kom smislu.
Osim ako je drugačije navedeno, tačke topljenja merene su pomoću Modela MP-S3 (izrada firme Yanagimoto Seisakusho) i objavljene su u ovoj specifikaciji bez korekcija.
Primer 1
Priprema N-( 4- benzoilfenil- 3 - oksospiro f izoindolin- 1. 4' - piperidin] 1- 1' - karboksamida
(1) Dobijanje N-benzil-N-( 1 -terc.-butoksikarbonil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-jodobenzamida
Mešavina N-terc.-butoksikarbonil-4-piperidona (1,11 g) i benzilamina (597 mg), rastvorenih u toluolu (20 ml) mešana je na 100°C 3 sata a nakon toga se koncentruje. Ostatku je dodato toluola (30 ml), o-jodobenzoil hlorida (1,13 g) i trietilamina (0,70
g), pa je ova smeša mešana na 80°C, 2 sata. Reakciona smeša je izručena u vodu i ekstrahovana etil acetatom. Sloj etil acetata se suši preko anhidrovanog Na2S04 i
nakon toga se koncentruje. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni napunjenoj sa silika gelom (heksan/etil acetat = 4/1 na 1/2) i dobijeno je jedinjenje iz naslova (2,44 g). (2) Priprema 2-benzil-r-terc.-butoksikarbonil-r,6'-dihidro-izoindol-l,4' (5'H)-piridin]-3(2H)-ona.
N-benzil-N-( 1 -terc.-butoksikarbonil-1,2,3,6-tetramdropirin-4-ii)-2-j odobenzamidu (2,4 g), rastvorenom u acetonitrilu, dodato je paladijum acetata (80 mg), trifenilfosfma (187 mg), anhidrovanog K2C03 (987 mg) i tetraetilaminijum hlorida (591 mg) i mešano je na 80°C 6 sati. Reakciona smeša je izručena u vodu i ekstrahovana etil acetatom. Sloj etil acetata osušen je preko bezvodnog Na2So4 i koncentruje. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni preko silika gela (heksan/etil acetat = 4/1 na 1/2) i dobijeno je jedinjenje iz naslova (1,64 g).
(3) Priprema 2-benzil-r-terc.-butoksikarbonilspho[lH-izoindol-l,4'-pipe-ridin]-3(2H)-ona
Rastvoru 2-benzil-r-terc.-butoksikarbonil-r,6'-dihickospiro[lH-izo-indol-l,4'-(5'H)-piridin]-3(2H)-ona (1,0 g) u hloroformu (20 ml), dodato je trifluorosirćetne kiseline (20 ml) pa je smeša mešana 1 sat. Reakciona smeša se zatim koncentruje. Ostatak je rastvoren u metanolu i hidrogenisan sa 4M vodonik hlorid/etil acetata u prisustvu 20 %-nog paladijuma na uglju pri 1 bar vodonika 14 sati. Katalizator je uklonjen filtriranjem, pa je filtrat zgusnut. Ostatku je dodato vodenog rastvora IN natrijum hidroksida (5 ml), di-terc.-butil dikarbonata (655 mg) i dioksana (10 ml), pa je smeša mešana na s.t. 4 sata. Reakciona smeša je izručena u vodu i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko bezvodnog Na2So4 I koncentruje. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni preko silika gela (heksan/etil acetat = 4/1 na 1/2) i dobijeno je jedinjenje iz naslova (200 mg).
(4) Priprema spiro[lH-izoindol-l,4'-piperiđin]-3(2H)-on hidrohlorida
2-benzil-1 '-terc. -butoksikarbonilspiro [ 1 H-izoindol-1,4' -piperidin]-3 (2H)-on
(200 mg) dodat je metalnom natrijumu (235 mg) i tečnom amonijaku (10 ml), pa je smeša mešana 30 minuta. Reakcionoj smeši dodat je metanol, neutralisan sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana je etil acetatom. Organski sloj je osušen preko bezvodnog Na2S04 i zgusnut. Ostatak, rastvoren u metanolu, mešan je zajedno sa 4M vodonik hlorid/etil acetatom na 50°C 1 sat. Reakcioni rastvor se koncentruje i dobijeno je jedinjenje iz naslova (591 mg).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, d ppm) : 1,70-1,90 (2H,m), 2,00-2,20 (2H,m), 3,00-3,20 (2H,m), 4,20-4,40 (2H,m), 7,40 (IH, d, J=7,5 Hz), 7,51 (IH, t, J=7,5 Hz), 7,59 (IH, t, J=7,5 Hz), 7,84 (IH, d, J=7,5 Hz).
(5) Priprema fenil N-(4-benzoilfenil)karbamata
4-aminobenzofenonu (1,97 g), ratsvorenom u piridinu (50 ml), dodato je fenil hlorokarbonata (1,38 g) na 0°C, pa je smeša mešana na s.t. 1 sat. Reakciona smeša je izručena u vodu i ekstrahovana etil acetatom.. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2S04 i nakon toga isparava. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni preko silika gela (heksan/etil acetat = 4/1 na 1/2) i dobijeno je jedinjenje iz naslova (3,1 g).
(6) Priprema N-(4-benzoilfenil)-3-oksospiro[izoindolin-l ,4'-piperidin]-1'-karboksamida
Smeša spiro[lH-izoindol-l,4'-piperidin]-3(2H)-on hidrohlorida (48 mg), trietilamina (0,14 ml) i fenil N-(4-benzoilfenil)karbamata (58 mg) mešana je u hloroformu 2 sata na 80°C. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2So4 i zgusnut. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni preko silika gela (heksan/etil acetat = 4/1 na 1/2) i izkristalisan iz etil etra-heksana i dobijeno je jedinjenje iz naslova (49 mg) u vidu bezbojnih kristala (Tačka topljenja [T.t.] 253°C).
Jedirijenja iz Primera 2 i 3 dobijena su na sličan način kao u Primeru l-(6), uz zamenu N-(4-benzoilfenil)karbamata, korišćenog u Primerima l-(6) odgovarajućim materijalima.
Primer 2
3- okso- N-( 5- fenil- 2- pirazind^ sprro[ izomdolin- l ^'- pipeirdinl- r- karboksamid
T.t. 286-287°C
Primer 3
N-( 7- metil- 2- hinolilV3- oksospiro rizoindolin- 1. 4' - piperidin]- 1' - karboksamid
T.t. 194-196°C
Primer 4
Priprema N-(' 4- benzoilfenilV2- metil- 3- oksospiro[ izoindolin- 1. 4' - piperidin- 1' -
karboksamida
Predmetno jedinjenje dobijeno je na sličan način kao u Primerima l-(6), uz zamenu spiro[lH-izoindol-l,4'-piperidm]-3(2H)-on hidrohlorida sa 2-metilspiro[lH-izoindol-1,4'-piperidin]-3(2H)-on hidrohloridom.
T.t. 154-156°C
Primer 5
Priprema N- f 4- benzoilfenir)- 3, 4- dihidro- 3 - oksospiro [ izokvinolin- 1 ( 2H1- 4' -
piperidin] - 1' - karboksamida
Spiro [izohinolin- 1(2H),4' -piperidin]-3,4H)-on hidrohlorid (30 mg) i fenil N-(4-benzoilfenil)karbamat (37 mg) rastvorem su u dimetil sulfoksidu (2 ml) i mešani zajedno sa vodenim rastvorom ION natrijum hidroksida (12 ml) na s.t. 30 minuta. Reakciona smeša je izručena u vodu i ekstrahovana etil acetatom (20 ml). Organski sloj se ispire sa vodom (20 ml) i zasićenom rastvorom soli (20 ml), zatim se osuši preko anhidrovanog Na2S04 i koncentruje. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni preko silika gela (heksan/etil acetat = 4/1 na 1/2) i rekristalisan iz hloroform-acetona (1:3) i dobijeno je jedinjenje iz naslova (81 mg) u vidu bezbojnih kristala (T.t. 241-243°C).
Jedinjenja iz Primera 6 do 21 dobijena su na način sličan Primeru I-(6) ili Primeru 5, uz korišćenje spiro[izokvinolin-2(2H),4'-piperidin]-3-(4')-on hidrohlorida i derivata fenil karbamata, koji odgovaraju željenim jedinjenjima.
Primer 6
3. 4- dihidro- 3- okso- N-( 5- fenil- 2- pirazir^
karboksamid
T.t. 237-239°C
Primer 7
3, 4- dihidro- N-( 7- metil- 2- hinolilV3- oksospiro [ izohinolin- 1 ( 2H1. 4' - pipeirdin]- 1' -
karboksamid
T.t.216-218°C
Primer 8
N-( 4- acetilfenilV3. 4- dihidro- 3- oksospiro[ izoliinolin- 2( 2H).. 4,- piperidin]- r-karboksamid
T.t. >300°C
Primer 9
3. 4- dihidro- 3- okso- N-[ 1 -( 2- feml- 2- hmolilV4- imidazolil] spiro[ izokvinolin- 1 ( 2H). 4' -
piperidin]-! '- karboksamid
T.t. 264-266°C
Primer 10
3, 4- diMdro- 3- okso- N-( 5- okso- 5, 6J, 8- tetramdro- 2- naftilVspiro[ izohm
piperidin]-!'- karboksamid
T.t. 220,5-222,2°C
Primer 11
3, 4- dihidro- N- [ 5 -( 2- meul- 2- propeniiy 2- pirazinil]- 3- oksospiro [ izohinolin- 1 ( 2H\ 4' -
piperidin]- 1' - karboksamid
T.t. 232,9-236,5°C
Primer 12
3. 4- dMdro- 3- okso- N-( 3- fe^
karboksamid
T.t. 239-241 °C
Primer 13
N-[ l- f7- benzofb] furaml>4- ii^^
piperidin]-! '- karboksamid
T.t. 192-194°C
Primer 14
N- [ 1 -( 3- difluorometoksifenilV4- inridazolil1 - 3. 4- dihidro- 3- oksospiro lizohinolin-2( 2H\. 4' - piperidin]-! '- karboksamid
T.t. 161-163°C
Primer 15
3. 4- dmidro- 3- okso- N-[ 4-( 2- piridilkarbonil) fenil] spko[ izohinolin- lf2H). 4'- piperidin]-1'- karboksamid
T.t. 162-164°C
Primer 16
N-( 3. 4- dmlorofemlV3. 4- dmidro- 3- oksospiro^
karboksamid
T.t. >300°C
Primer 17
N-[ l-( 3- hlorofenil)- 4- imidazolil]- 3, 4- diMdro- 3- oksospiro[ izohmolin- 2r2H' 1.. 4'-piperidin]-! '- karboksamid
T.t. 255-258°C
Primer 18
3, 4- dihidro- 3 - okso- N-( 5- fenil- 2- tiazolil) spiro[ izohmolin- 1 ( 2H). 4' - piperidin]- 1 '-
karboksamid
T.t. >300°C
Primer 19
3. 4- dihiaro- 3- okso- N-[ 5-( 2- piri^
1'- karboksamid
T.t. 223-225°C
Primer 20
3. 4- dihidro- N-( 4- metil- 2- benzotiazolil')- 3- oksospiro[ izohinolin- 1 ( 2I- n. 4'- piperidin|-1'- karboksamid
T.t. 144-146°C
Primer 21
N- f 5 - hloro- 2- benzoksazolil)- 3. 4- dihidro- 3 - oksospiro [ izohinolin- 1 f2FD. 4' - piperidin] -
r- karboksamid ; T.t. 256-258°C
Primer 22
Priprema N- f 4- benzoilfeniD- 3 - oksospiro [ izobenzofuran- 1 f 3ID. 4' - piperidinl - 1' -
karboksamida
Smeša spiro[izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin]-3-on hidrohlorida (48 mg), fenil N-(benzoilfenil)karbamata (58 mg) i Metilamina (0,14 ml) u hloroformu (5 ml) mešana je 2 sata na 80°C. Reakciona smeša se sipa u vodu i ekstrahuje sa hloroformom (20 ml). Organski sloj je opran zasićenom rastvorom soli (20 ml), zatim osušen preko anhidrovanog Na2S04 i koncentruje. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni preko silika gela (heksan/etil acetat = 4/1 na 1/2) i rekristalizovan iz etil etra - heksana i dobijen je proizvod iz naslova (81 mg) u vidu bezbojnih kristala (T.t. 161-163°C).
Primer 23
Priprema 3- okso- N- f5- femi- 2- pirazininspiro[ izobenzofiiran- l( 3H). 4'- piperi- din]- r-karboksamida
(1) Priprema fenil N-(5-fenil-2-pirazinil)karbamata
Fenil hlorokarbamat (15,05 ml) dodat je na 0°C rastvoru 2-amino-5-fenilpirazina (17,12 g) u piridinu (200 ml). Smeša je mešana na s.t. 2 sata. Reakcionoj smeši dodata je voda (200 ml) i etil etar (200 ml). Sve je mešano i dobijena je suspenzija sa sadržajem jedinjenja iz naslova u vidu kristala. Kristali su sakupljeni filtracijom i zatim oprani etil etrom (50 ml), a zatim osušeni pod smženim pritiskom i dobijeno je jedinjenje iz naslova (24,57 g) u vidu bezbojnih kristala (T.t. 192-198°C, raspadanje).
(2) Priprema 3-okso-N-(5-fenil-2-pirazirdl)-spiro[izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin]-1 '-karboksamida (Kristalni oblik A)
Smeša spiro[izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin]-3-on hidrohlorida (6,24 g, 26,6 mmol), fenil N-(5-feml-2-pirazinil)karbamata (7,59 g, 26,0 mmol) i trietilamina 918 ml, 180 mmol) u hloroformu (200 ml) mešana je 3 sata na 80°C. Reakciona smeša je oprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum karbonata (100 ml). Posle je organski sloj opran 10%-nom limunskom kiselinom u vodenom rastvoru (100 ml), IN vodenim rastvorom natrijum hidroksida (100 ml) i zatim zasićenom solom (100 ml), pa je organski sloj osušen preko anhidrovanog Na2S04 a zatim se koncentruje. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni preko silika gela (heksan/etil acetat = 1/2) i dobijeno je jedinjenje iz naslova u vidu bezbojne čvrste materije. Ista je oprana dietil etrom (30 ml) i dobijeno je jedinjenje iz naslova (8,23 g) u vidu sirovih kristala, kristali su rastvoreni u vrelom etil acetatu (300 ml). Posle uklanjanja oko 100 ml etil acetata destilacijom, bela suspenzija počela je da se pojavljuje. U to vreme destilacija je zaustavljena i sve je ohladjeno i držano na s.t. 14 sati. Formirane bezbojne prizme sakupljene su filtracijom i oprane heptanom (20 ml). Dobijeni kristali su osušeni na 50°C u vakuumu u toku 6 sati i dobijeno je jedinjenje iz naslova (Kristalni oblik A)
(5,17 g) u vidu bezbojnih prizmi (T.t. 210-211°C).
Rentgenska difrakcija praha
Gornji rezultati Rentgenske difrakcije praška dobijeni su pomoću RTNT1100 (izrada Rigaku International Co.), a metodi analize bili su sledeći:
Izvor rentgenskog zračenja: Cu,
Napon rentgenske cevi: 40 kV,
Struja kroz cev : 30 mA,
Monohromator: automatski monohromator,
Prijemni monoprocep : 0,60 mm,
Goniometar : širokougli goniometar,
Korak skeniranja : 0,02 stepena,
Brzina skeniranja : 2,00 step./minut,
Procep divergencije : 1 stepen,
Procep rasturanja : 1 stepen,
Prijemni procep (RS) : 0,15 mm,
Izmerena temperatura : sobna temperatura .
(3) Priprema 3-okso-N-(5-feml-2-pirazmil)spko[izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin]-r-karboksamida (Kristalna forma A) - alternativni postupak pripreme.
Sirovi kristali (2 g) dobijeni gornjim postupkom (2) rastvoreni su uz zagrevanje u tetrahidrofuranu (20 ml). Posle potvrde potpunog rastvaranja, smeša je ohladjena na s.t. ostavljanjem na s.t.. Heptan (27 ml) se dodaje u kapima rastvoru u tetraMarofuranu, a zatim se meša na s.t. 15 sati. Dobijeni bezbojni kristali sakupljeni su filtracijom, oprani su heptanom (5 ml) i osušeni u vakuumu na 30°C u toku 15 sati radi dobijanja gorenavedenog jedinjenja u kristalnom obliku A (1,82 g).
(4) Priprema 3-okso-N-(5-feml-2-pirazinil)spiro[izobenzofuran-l (3H),4' - piperidin]-1 '-karboksamida (Kristalni oblik B)
Sirovi kristali (2 g) pripremljeni gornjim postupkom (2) rastvoreni su uz zagrevanje u dimetilformamidu (6 ml). Posle potvrde o potpunom rastvaranju, dodata je voda (13 ml) kap po kap, na 80°C i dobijena smeša je ohladjena na s.t, a zatim je mešana 15 sati. Dobijeni bezbojni kristali su sakupljeni filtracijom na s.t., oprani heptanom (5 ml) i osušeni u vakuumu 15 sati na s.t. i dobijeno je 1,78 g gorenavedenog jedinjenja u kristalnom obliku Bu vidu bezbojnih prizmi (T.t.: 208°C, mereno bez korekcije pomoću Merača t.t. B-545, koji prodaje Buchi Companv.
Rezultati analize za rendgentsku difkraciju praha izmereni su pod istim uslovima kao u Primeru 23(2).
(5) Priprema 3-okso-N-(5-fenil-2-pirazinil)spiro[izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin]-1'-karboksamida (Kristalni oblik C)
Sirovi kristali (2 g) dobijeni u gornjem postupku (2) rastvoreni su u tetrahidrofuranu (20 ml). Po potvrdi potpunog rastvaranja, rastvor je ohladjen na -30°C. Heptan (30 ml) se dodaje, kap po kap, u rastvor tetrahidrofurana, a zatim se rastvor meša na - 30°C u vremenu od lh. Dobijeni bezbojni kristali se sakupljaju filtracijom, ispiru heptanom (5 ml) i suše na vakuumu na s.t. u vremenu od 15 sati i dobija se 1,90 g gore identifikovanog proizvoda (solvat monotetrahidrofurana u kristalnom obliku C) u vidu sitnih bezbojnih granula.
Rentgenska difrakcija praha
Rezultati za gore pomenutu rendgentsku difrakcionu analizu, mereni su prema istim sulvoima kao i u primeru 23(2).
(6) Priprema 3-okso-N-(5-fenil-2-pkazinil)spho[izobenzofuran-1 (3H),4'-piperidin]-1 '-karboksamida (Kristalni oblik D)
Spko[izobenzofuran-l(3H),4'-pi<p>eirdin]-3-on hidrohlorid (515 mg) i fenil N-(5-fenil-2-pirazinil)karbamat (583 mg) su rastvoreni u dimetil sulfoksidu (2,6 ml), a zatim je istom dodat, kap po kap, dimetilbenzilamin (0,33 ml). Temperatura dobijene smeše podignuta je do 50°C, pa je smeša mešana 1 sat. Reakciona smeša se hladi na s.t., pa je dodata smeša acetonitril/voda (1:2) rastvoru, kap po kap (7,8 ml). U trenutku, kada je rastvoru bilo dodato 0,2 ml smeše, dodate su klice kristala. Dobijena smeša je mešana na s.t. 6 sati. Dobijeni bezbojni kristali su sakupljeni filtracijom, oprani smešom rastvarača acetonitril/voda (1:1) i suše se na vakuumu na s.t. u toku 15 sati, i dobijeno je gore navedeno jadinjenje (793 mg) u vidu sirovih bezbojnih kristala. Sirovi kristali (26 g), pripremljeni ponavljanjem ovog postupka, suspendovani su u zasićenom rastvoru izopropil acetata u vodi (143 ml). Smeša je zasejana klicama kristala i mešana na s.t 18 sati. Dobijeni kristali se sakupljaju filtracijom, ispiru izopropil acetatom (20 ml) i suše na vakuumu na 30°C u toku 15 sati i dobija se gorenavedeno jedinjenje u kristalnoj formi D (25,2 g) u vidu bezbojnih kristala (T.t. 206°C, mereno bez korekcije upotebom Melting Point B-545, koji prodaje Buchi Companv).
Rentgenska difrakcija praha
Gornja analiza rentgenske difrakcije praha izmerena je pod istim uslovima kao u Primeru 23(2).
(7) Priprema 3-oltso-N-(5-fenil-2-pkazitil)spiro[izober^ 1'-karboksamida (Kristalni oblik B) - alternativni postupak pripreme
Sirovi kristali (26 g), pripremljeni gornjim postupkom (6) suspendovani su u acetonitrilu (260 ml). Smeša je zasejana klicama kristala, pripremljenih gornjim postupkom (4) uz mešanje na s.t. tokom 24 sata. Dobijeni kristali se sakupljaju filtracijom, ispiru acetonitrilom (50 ml) i suše na vakuumu na 30°C u toku 15 sati i dobijen je gorenavedeni proizvod u kristalnom obliku B (25,5 g).
Jedinjenja iz Primera 24 do 39 dobijena su na slučan način kao u Primeru 22, zamenom fenil N-(4-benzoilfenil)karbamata, korišćenog u Primeru 22, sa odgovarajućim materijalima.
Primer 24
N- f7- metil- 2- hinolil')- 3 - oksospiro [ izobenzofuran- 1GH1. 4' - piperidin- 1' - karboksamid
T.topljenja. 178-180°C
Primer 25
3 - okso- N- f 3- fenil- 5- izoksazol ilVspiro [ izobenzofuran- 1 f 3 H1. 4' - piperidin]- 1' -
karboksamid
T.topljenja. 239-242°C
Primer 26
3- okso- N- r7- trifluorom
piperidin] - 1' - karboksamid
T.topljenja. 246-248°C
Primer 27
3- okso- N-( 5- fenil- 2- pirimidinilVspkofizobenzx) fiiran- U3H\ 4^
karboksamid
T.topljenja. 211-214°C
Primer 28
3 - okso- N- [" 1 - f 3 - hinolil V4- imidazolil] spiro [ izobenzofuran- 1 ( 3 H). 4' - piperidin] - 1' -
karboksamid
T.topljenja. 251-254°C
Primer 29
3- okso- N-( S- feml- 3- pirazolilVspiro[ izobenzofuran- 1 f 3H). 4'- piperidin]- 1' -
karboksamid
T,topljenja, 160-165°C
Primer 30
N-[ 5- r4- glorofemlV3- pirazolil]- 3- oksospko[ izobenzofuran- l( 3H). 4'- piperidin]- r-karboksamid
T.topljenja. 255-258°C
Primer 31
3- okso- N-[ 5- r3- hmolilV3- pirazolil] spiro[ izobenzomran- K3H). 4'- piperi
karboksamid: T.topljenja. 253-257°C
Primer 32
N-[ 5-( 3- fluorofenil)- 3- pirim^
karboksamid
T.topljenja. 122-125°C
Rentgenska difrakcija praha
Gornji rezultati Rentgenske difrakcije praška dobijeni su pomoću RINT1100 (2 kW)
(proizvedeno od strane Rigaku International Co.), a postupci analize bili su sledeći:
Izvor rentgenskog zračenja : Cu,
Napon rentgenske cevi: 40 kV,
protok kroz cev : 30 mA, Monohromator: automatski monohromator, Prijemni monoprocep : 0,60 mm, Goniometar: širokougli goniometar, Korak skeniranja : 0,02 stepena, Brzina skeniranja : 2,00 step./minut, Procep divergencije : 1 stepen, Procep rasturanja : 1 stepen, Prijemni procep (RS): 0,15 mm, Izmerena temperatura: sobna temperatura .
Primer 33
3 - okso- N- [ 5-( 3 - trifluorometilfenil V 2- pirimidiniDspiro [ izobenzofuran- 1 f 3H1. 4' -
piperidin] - 1 '- karboksamid
T.topljenja. 190-192°C
Primer 34
3 - okso- N-[ 5-( 3- Morofeml- 2- pmmidinil)- 3- oksospiro[ izobenzofiiran- 1 ( 3H). 4' -
piperidin] - 1' - karboksamid
T.topljenja. 126-128°C
Primer 35
N-( 7- difluorometoksipirido[ 3. 2- blpiridin- 2- il V3- oksospiro[ izobenzofuran- 1 ( 3U ) A ' -
piperidin- 1 '- karboksamid
T.topljenja. 193°C
Primer 36
3- okso- N- f 5- fenil- l . 2. 4- tiadiazol- 3- iDspirofizobenzofuran- l r3HX4'- piperidin]- l '-
karboksamid
T.topljenja. 239-241 °C
Primer 37
N- fl-[ 3-( 2- MofoksietiMe^
piperidin]- 1' - karboksamid
T.topljenja. 99-100°C
Primer 38
N- r4- Q- etil- 2- imidazolinfenil- 3- oksosp^
karboksamid
T.topljenja. 221-223°C
Primer 39
N-[ l-( 3- metoksifemlV4- imidazolu)- 3- oksospk^^
r- karboksamid
T.topljenja. 208-210°C
Primer 40
Priprema 6- fluoro- 3- okso- N-( 5 - fenil- 2- pkaziniDspko-[ izobenzofuran- 1 ( 3 H). 4' -
piperidin]- l'- karboksamida
Smeša 6-fluorospiro[izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin]-3-on hidrohlorida (64 mg), fenil N-(5-fenil-2-pirazinil)karbamata (73 mg) i trietilamina (174 ml) mešana je 2 sata na 80°C. Reakciona smeša se sipa u vodu i ekstrahuje hloroformom (20 ml). Organski sloj se ispire sa zasićenim rastvorom soli (20 ml), suši preko bezvodnog Na2S04 i koncentruje. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni preko silika gela (heksan/etil acetat = 4/1 na 1/2) i rekristalizuje iz smeše rastvarača etiletar-heksan da bi se dobilo predmetno jedinjenje (101 mg) u vidu bezbojnih kristala (T.t. 222-224°C).
Primer 41
Priprema 6- fluoro- 3- okso- N-( 5- feml- 2- piirmidim^ te^
piperidin]-! '- karboksamida
Predmetno jedinjenje dobijeno je na sličan način kao u Primeru 40, uz zamenu fenil N-(5-fenil-2-pirazinil)karbamata upotrebljenog u Primeru 40, sa fenil N-(5-fenil-2-pirimidinil)karbamatom.
T.topljenja. 176-178°C.
Primer 42
Priprema 5- fluoro- 3- okso- N-( 5- feml- 2- piraziml) spiro-[ izobenzofuran- 1 ( 3H1. 4' -
piperidin]- 1 '- karboksamida
Smeša 5-fiuorospiro[izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin]-3-on hidrohlorida (64 mg), fenil N-(5-feml-2-pirazinil)karbamata (73 mg) i trietilamina (174 ml) u hloroformu (5 ml) mešana je 2 sata na 80°C. Reakciona smeša se sipa u vodu i ekstrahuje sa hloroformom (20 ml). Organski sloj se ispire sa zasićenim rastvorom soli (20 ml), a zatim se suši preko bezvodnog Na2S04 i koncentruje. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni preko silika gela (heksan/etil acetat = 4/1 na 1/2) i rekristalizuje iz smeše rastvarača etiletar-heksan i dobijeno je predmetno jedinjenje (100 mg) u vidu bezbojnih kristala (T.t. 236-238°C).
Primer 43
Priprema 5- fluoro- 3- okso- N- f5- feml- 2- pirirmdminspiro-[ izobenzofuran- lGHV- 4'-piperidin]-! '- karboksamida
Predmetno jedinjenje dobijeno je na sličan način kao u Primeru 42, uz zamenu fenil N-(5-fenil-2-pirazinil)karbamata upotrebljenog u Primeru 42, sa fenil N-(5-fenil-2-pirimidinil)karbamatom.
T.topljenja. 255-257°C
Primer 44
Priprema N-( 4- benzoilfenilV3, 4- dihidro- 3 - oksospiro- [ izobenzofuran- 1 ( 3K ).- 4 ' -
piperidin]-! '- karboksamida
Spiro[lH-2-benzopiran-l,4'-piperidin]-3(4H)-on hidrohlorid (50,6 mg) i fenil N-(4-benzoilfenil)karbamat (63,4 mg) suspendovani su u dimetil sulfoksidu (1,0 ml) pa je suspenzija jako mešana zajedno sa vodenim rastvorom 10M natrijum hidroksida (30 ml) u vremenu od 5 minuta. Reakciona smeša se razblažuje sa vodom i ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispire sa zasićenim rastvorom soli, suši preko bezvodnog Na2S04 i koncentruje. Ostatak se rekristalizuje iz smeše rastvarača metanol-diizopropil etar i dobijeno je predmetno jedinjenje (68 mg) u vidu bezbojnih kristala (T.t. 138-146°C).
Jedinjenja iz Primera 45 i 46 dobijena su na sličan način kao u Primeru 44 uz zamenu n-(4-benzoilfenil)karbamata iz Primera 44 sa odgovarajućim materijalima.
Primer 45
3. 4- dihidro- 3- okso- N- f 5- fenil- 2- phazininspiro-[ izobenzofuran- 1 ( 3ID.- 4' - piperidinl-1'- karboksamid
T.topljenja. 221°C
Primer 46
N-(' 5- benzoil- 2- pirazinilV3. 4- dilu^ o- 3-- oksospiro[ lH- 2- benzofuran- 1. 4,- piperidin]-1'- karboksamid
T.topljenja. 128-131°C
Primer 47
Priprema trans- N- f4- benzoilfenilV3'- oksospiro|~ cikloheksan- l . 1 ' OHVizoben-
zofuranl- 4- karboksamida
(1) Priprema spiro[cikloheksan-lT'(3'H)-izobenzofuran]-2',4-diona
Rastvor 2-bromobenzoeve kiseline (4,77 g) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (100 ml) ohladjen je do -78°C u atmosferi azota, kome je dodat n-butillitijum (1,53 M rastvor u heksanu, 31 ml), kap po kap, dok je unutrašnja temperatura održavana na - 55°C. Posle mešanja od 1 sata dodat je rastvor 1,4-cikloheksandion monoetilen ketala (5,18 g) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (10 ml), kap po kap, dok je unutaranšnja temperatura održavana ispod -67°C. Posle podizanja temperature na vrednosti s.t., reakcioni rastvor se razdvaja izmedju vode (150 ml) i heksana (100 ml). Vodeni sloj je zakišeljen koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom i refluksovan je zajedno sa acetonom (10 ml) u vremenu od 2 sata. Posle hladjenja, tako dobijena smeša je neutralisana sa kalijum karbonatom i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je zatim osušen preko anhidrovanog Na2S04 i ostavljen da isparava. Ostatak je iskristalisan iz smeše rastvarača etil acetat-heksan i dobijeno je predmetno jedinjenje (2,42 g).
(2) Priprema 4-metilerispiro[cikloheksan-l,lX3'H)-izobezoftiran-3-ona
Suspenzija metiltrifenilfosfonijum bromida (715 mg) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (0,7 ml) ohladjena je na 0°C u atmosferi azota, čemu je dodat n-butillitijum (1,53 M rastvor u heksanu, 1,3 ml) a zatim se hladi do -78°C. Rastvor spiro[cikloheksan -l,lX3'H)-izobenzofuran]-3',4-diona (216 mg) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (3 ml) je dodat reakcionoj smeši i temperatura je podignuta na 0°C. Posle mešanja 20 minuta, dodat je vodeni rastvor amonijum hlorida tako dobijenoj smeši i dobijeni sirovi proizvod se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispire sa zasićenim rastvorom soli, suši preko anhidrovanog Na2S04 i koncentruje. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni preko silika gela (heksan/etil acetat =4/1 na 1/2) i dobijeno je predmetno jedinjenje (196 mg).
(3) Priprema 4-hidroksimetil spiro [cikloheksan-1,1 '(3'H)-izobenzofuran-3/-ona
Rastvor 4-metilspiro[cikioheksan-l,lX3'H)-izobenzofuran-3-ona (196 mg) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (5,0 ml) ohladjen je na 0°C, čemu je dodat kompleks boran-dimetil sulfida (2M rastvor u tetrahidrofuranu, 690 ml) pa je smeša mešana na toj temperaturi 1,5 sati, a zatim je mešano još 20 minuta zajedno sa vodenim rastvorom IM natrijum hidroksida (5,0 ml) i vodenim rastvorom 30%-nog hidroperoksida (5,0 ml). Reakciona smeša je razredjena vodom, ekstrahovana etil acetatom, oprana zasićenom rastvorom soli, a zatim osušena preko anhidrovanog Na2S04 i ostavljena da isparava. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni preko silika gela (heksan/etil acetat = 4/1 na 1/2) i dobijeno je predmetno jedinjenje (190 mg) u vidu diastereomera.
(4) Priprema trans-3'-oksospiro[cikloheksan-l,r(3'H)-izobenzofuran]-4-karboksilne kiseline
Smeša 4-hidroksimetilspiro[cikloheksan-1,1 '(3 'H)-izobenzofuran]-3 '-ona (190 mg), hloroforma (2,0 ml), acetonitrila (2,0 ml) i natrijum fosfatnog pufera (pH 6,5, 2,0 ml) ohladjena je na 0°C, čemu je dodat natrijum perjodat (612 mg) i rutenijum (III) hlorid n-hidrat (10 mg), pa je smeša mešana 30 minuta. Reakciona smeša je mešana zajedno sa IN hlorovodoničnom kiselinom (2,0 ml) 30 minuta i razdvaja izmedju vode (50 ml) i etil acetata (50 ml). Organski sloj se ispire zasićenim rastvorom soli, suši preko anhidrovanog Na2S04 a zatim se koncentruje. Ostatak je pTećišćen hromatografijom na koloni preko silika gela (hloroform/metanol = 100/1) i dobijeno je predmetno jedinjenje (98,6 mg).
(5) Priprema trans-N-(4-benzoilfenil)-3'-oksospiro[cikloheksan-l ,1'(3'H)-izobenzofuran]-4-karboksamida
Rastvoru trans-3' -oksospiro[cikloheksan-1,1' (3 'H)-izobenzofuran]-4-karboksilne kiseline (24,6 mg) u piridinu (500 ml), 4-aminobenzofenon (19,8 mg) i l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (57,5 mg) su dodati pa je smeša mešana 2 sata na 50°C. Organski sloj je opran vodenim rastvorom natrijum vodonik sulfata, zatim natrijum vodonik karbonata i zasićenom rastvorom soli, a zatim osušen preko anhidrovanog Na2S04 i ostavljen da isparava. Ostatak je iskristalisan iz etil acetat-heksana i dobijeno je predmetno jedinjenje (31,2 mg) u vidu bezbojnih kristala (T.t. 194°C).
Jedinjenja 48 do 56 dobijena su na sličan način kao u Primeru 47-(5), uz zamenu 4-aminobenzofenona iz Primera 47-(5) sa odgovarajućim materijalima.
Primer 48
Trans- 3'- okso- N-( 5- fenil- 2- pirazininspiro[ cikloheksan- l J'( 3' HVizobenzo- furan]- 4-
karboksamid
T.topljenja. 223°C
Primer 49
Trans- 3 '- okso- N- fl - fenil- 4- imidazolinspiro[ cikloheksan- 1. 1 "( 3 ' FD- izobenzo- furan]-4- karboksamid
T.topljenja. 264°C
Primer 50
Trans- 3'- okso- N- r5- fenil- 2- piirmidimDspirofciMoheksan- l. r( 3' HVizobenzo- furan]-4- karboksamid : T.topljenja. 184°C
Primer 51
Trans- N-[ l-( 3, 5- difluorofenilV4- im^
izobenzo- furanl, - 4- karboksamid
T.topljenja. 294°C
Primer 52
Trans- 3 '- okso- N- tS- fenil^- pirazolinspirofcikloheksan- l. 1' ( 3 ' HVizobenzo- furanl- 4-
karboksamid
T.topljenja. 238°C
Primer 53
Trans- N- [ 1 -( 2- fluorofenil V4- imidazolil]- 3'- oksospiro [ cikloheksan- 1. V ( 3 ' H>
izobenzo- furan] - 4- karboksamid
T.topljenja. 258°C
Primer 54
Trans- N- f 4- acetil- 3 - trifluorometilfenilV3' - oksospiro [ cikloheksan- 1. 1' ( 3' HV
izobenzo- furan"|- 4- karboksamid
T.topljenja. 274-275°C
Primer 55
Trans- 3' - okso- N-[ 1 - t3- kvinolilfenil- 4- imidazoliDspiro[ cikloheksan- 1. l'( 3 ' HV
izobenzo- furan]- 4- karboksamid
T.topljenja. >300°C
Primer 56
Trans- N- U -( 3- cijanofenil) acetil- 4- imidazolilV3 '- oksospirofcikloheksan- l. 1 '( 3' H)-izobenzo- furan]- 4- karboksamid
T.topljenja. 268-270°C
Primer 57
Priprema trans- N-( 4- benzoilfenilV3- oksospiro[ 4- azaizoben2of\ iran- K3H'). r-cikloheksan]- 4,- karboksamida
(1) Priprema dispiro[4-azaizobenzofuran-l(3H),r-cikloheksan-4', 2",-l", 3"-dioksolan]-3-ona
Rastvor N-metil-2-piridinkarboksamida (9,53 g) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (400 ml) ohladjen je do -78°C u atmosferi azota, pa je dodat n-butillitijum (1,54M rastvor u heksanu, 100 ml), kap po kap. Posle mešanja od 1,5 sata na s.t., dodat je rastvor 1,4-cikloheksandion monoetilen ketala (10,93 g) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (100 ml), kap po kap. Pošto se temperatura podigla do s.t., reakciona smeša se razdvaja izmedju vode (300 ml) i etil etra (100 ml). Vodeni sloj je zakišeljen sa 2N hlorovodoničnom kiselinom, mešano je 30 minuta, neutralisano kalijum karbonatom, a zatim ostavljeno da stoji preko noći. Dobijeni talog je sakupljen fdtracijom i osušen i dobijeno je predmetno jedinjenje (6,84 g).
(2) Priprema spko[4-azaizoberizofuran-l(3H),r-cikloheksan]-3,4'-diona
Smeša dispiro[4-azaizoberrzofuran-l(3H),r-cikloheksan-4', 2",-l", 3"-dioksolanj-3-ona (6,8 g), 2N hlorovodonične kiseline (20 ml) i acetona (5 ml) zagrevana je na refluksu 13 sati. Posle hladjenja, smeša je neutralisana kalijum karbonatom i mešana zajedno sa izopropiletrom (5 ml) 3 sata. Dobijeni talog je sakupljen filtracijom, opran vodom i izopropiletrom, a zatim osušen i dobijeno je predmetno jedinjenje (3,39 g).
(3) Priprema cis-4'-hidroksispiro[4-azaizobenzofuran-l(3H),r-cikloheksan]-3-ona
Spiro[4-azaizobenzofuran-l(3H),r-cikloheksan]-3,4'-dion (5,7 g) ras-tvoren je u tetrahidrofuranu (50 ml) i vodi (10 ml) i ohladjeno je na 0°C. Rastvor je mešan zajedno sa natrijum borohidridom (993 mg) 20 minuta, zakišeljen 10%-nom sumpornom kiselinom, podešen na pH 7,4 zasićenim vodenim rastvorom natrijum vodonik karbonata i ekstrahovan sa smešom rastvarača hloroform-etanol i hloroform-tetrahidrofuran. Organski sloj se suši preko anhidrovanog Na2S04 i koncentruje se. Ostatak se ostavlja da iskristalise iz smeše rastvarača etil acetat-izopropil etar i dobijeno je predmetno jedinjenje (2,02 g).
(4) Priprema trans-3-oksospiro[4-azaizobenzofuran-l(3H),r-cikloheksan]-4'-karbonitrila
Rastvoru cis-4' -hidroksispiro[4-azaizobenzofuran-1 (3H), 1' -ciklohek-san]-3 - ona (2,02 g) u anbidrovanomtetrahidrofuranu (60 ml), dodat je trietilamin (3,08 ml) i ohladjen je na 0°C. Metansulfonil hlorid (1,3 ml) se dodaje u kapima u smešu i mešana je na toj temperaturi 1 sat. Reakciona smeša je razredjena vodom i ekstrahovana hloroformom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2S04 i ostavlja se da ispari. Ostatak kristalizuje iz smeše rastvarača koju čine etil acetat-izopropil etar da bi se dobio mezilat (2,47 g). Tako dobijeni mezilat rastvoren je u dimetilformamidu 925 ml) i mešan zajedno sa tetraetilamonijum cijanidom (3,25 g) na 100°C, 3 sata. Posle hladjenja, reakciona smeša je razredjena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj se ispire sa vodom i zasićenim rastvorom soli, suši preko anhidrovanog Na2S04 i koncentruje. Ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni napunjenoj sa silika gelom (heksan/etil acetat = 2/3) da bi se dobilo predmetno jedinjenje (1,0 g).
(5) Priprema trans-3-oksospiro[4-azaizobenzofuran-l (3H),l'-cikloheksan]-4'-karboksilne kiseline
Rastvor trans-3-oksospiro[4-azaizobenzofuran-l(3H),l '-cikloheksan]-4'-karbonitrila (1,0 g) u 30%-noj sumpornoj kiselini zagrevan je na refluksu 11 sati. Posle hladjenja, reakciona smeša je razredjena vodom i podešena na pH 6 kalijum karbonatom. Dobijeni talog je sakupljen filtracijom, ispran vodom i osušen na vazduhu u cilju dobijanja predmetnog jedinjenja (974 mg).
(6) Priprema trans-N-(4-benzoi lfenil)-3-oksospiro [4-azaizobenzofuran-1 (3H), 1' - cikloheksan]-4' -karboksamida
Rastvoru trans-3-oksospiro[4-azaizobenzofuran-l(3H),l '-cikloheksan]-4'-karboksilne kiseline (66 mg) u piridinu (1 ml), dodati su 4-aminobenzofenon (52,6 mg) i l-(3-dimetilaminopropiI)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (153 mg), pa je smeša mešana na 40°C 2 sata. Reakciona smeša se koncentruje i ostatak se razdvaja izmedju vode i etil acetata. Organski sloj se ispire sa zasićenim rastvorom soli, suši preko anhidrovanog Na2S04 a zatim se koncentruje.
Ostatak kristališe iz smeše rastvarča etil acetat-heksan da bi se dobilo predmetno jedinjenje (94,4 mg) u vidu bezbojnih kristala (T.t. 237°C).
Jedinjenja iz Primera 58 do 60 dobijena su na način sličan kao u Primeru 57-(6) uz zamenu aminobenzofenona iz Primera 57-(6) odgovarajućim materijalima.
Primer 58
Trans- 3- okso- N- r5- fenil- 2- pirazinil\ spiror4- azaizoberizofuran-l-('3H).r-ci kloheksan] - 4' - karboksamid
T.topljenja. 203°C
Primer 59
Trans- 3- okso- N- f3- fenil- 5- izoksazolinspiro[ 4- azaizobenzofuran- l-( 3H^ r-cikloheksan]- 4'' - karboksamid
T.topljenja. 217°C
Primer 60
Trans- 3- okso- N- f 5- fenil- 2- piramidmil) spiro[ 4- azaizobenzofuran- 1 - GR ), 1 '-
cikloheksan] - 4' - karboksamid
T.topljenja. 237°C
Primer 61
Priprema tmns- N- r4- benzoilfenilV3- oksospiro[ 5- azaizobenzofuran- 1 ( 3K ). 1' -
ciklohkesanl^'- karboksamid
(1) Priprema dispuo[5-azaizobenzofuran-l(3H),r-cikloheksan-4',2"-r',3'' - dioksalan]-3-ona
2,2,6,6-tetrametilpiperidin (41 ml) rastvoren je u anhidrovanom tetrahidrofuranu (400 ml) i ohladjen na -50°C, čemu je dodat n-butillitijum (1,50M rastvor u heksanu, 217 ml) i nikotinska kiselina (10,0 g), jedno za drugim. Posle mešanja na -50°C 1 sat, dodaje se rastvor 1,4-cikloheksandion monoetilen ketala (13,9 g) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (25 ml), a zatim je smeša mešana na -50°C 1 sat. Nakon što se temperatura povisi do vrednosti za s.temp.,
reakciona smeša se sipa u vodu (800 ml) i ekstrahuje smešom rastvarača heksan-etar (1:1, 500 ml). pH vrednost vodenog sloja podešena je na 3 sa 6N hlorovodoničnom kiselinom i pomenuti sloj se meša na s.temperaturi 2 sata. Dobijeni talog je sakupljen filtracijom i ispran vodom. Tako dobijena čvrsti proizvod rastvara se u hloroformu (300 ml), ispire zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (150 ml), suši i
zatim koncentruje. Ostatak sc rekristališe iz smeše rastvarča etil acetat-heksan da bi se dobilo predmetno jedinjenje (4,29 g).
(2) Priprema spiro[5-azaizobenzofuran-l(3H),r-cikloheksan]-3,4'-diona
Dispiro[5-azaizobenzofuran-l(3H),l,-cikloheksan-4',2''-l",3,,- dioksalan]-3-on (4,29 g) i monohiđrat p-toluolsulfonske kiseline (3,74 g) rastvoreni su u acetonu (80 ml) i vodi (8 ml), pa je rastvor zagrevan na refluksu 3 sata. Posle hladjenja, aceton je otparen i ostatku je dodat hloroform (100 ml). Smeša se ispire zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (50 ml x 2), suši preko anhidrovanog Na2S04 a zatim se koncentruje. Dobijeni kristali se rekristalizuju iz smeše rastvarača etil acetat-heksan da bi se dobilo predmetno jedinjenje (2,68 g).
(3) Priprema cis-4'-hidroksispiro[5-azaizobenzofuran-l(3H),l'-cikloheksan]-3-ona
Suspenzija spiro[5-azaizobenzofuran-1 (3H),1 '-cikloheksan]-3,4'-diona (167 mg) u smeši rastvarača koju čine tetrahidrofuran-voda (10:1, 4 ml) ohladjena je na 0°C i mešana zajedno sa natrijum borohidridom (32 mg) na 0°C u toku 30 minuta. Reakciona smeša se sipa u vodu (5 ml), meša na s. temp. 30 minuta i zatim ekstrahujesa hloroformom (20 ml x 3). Ekstrakt se suši preko anhidrovanog Na2S04 i koncentruje. Ostatak se rekristalizuje iz smeše rastvarača etil acetat-heksan da bi se dobilo predmetno jedinjenje.
(4) Priprema trans-3-oksospiro[5-azaizobenzofuran-1 (3H),l'-cikloheksan-4'-karbonitrila
Rastvor cis-4'-hidroksispiro[5-azaizobenzofuran-l(3H),r-cikloheksan]-3-ona (1,31 g) i trietilarnina (1,17 ml) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (20 ml) ohladjen je na 0°C i mešan zajedno sa metansulfonil hloridom (0,555 ml) na 0°C 1 sat. Reakciona smeša se sipa u vodu (50 ml), ekstrahuje etil acetatom 9100 ml x 2), suši preko anhidrovanog Na2S04 i koncentruje da bi se dobio sirovi mezilat (1,87 g). Mezilat je rastvoren u anhidrovanom dimetilformamidu (30 ml) i mešan zajedno sa trietilamonijum cijanidom (2,98 g) na 100°C 5 sati. Reakciona smeša se sipa u vodu (100 ml) i ekstrahuje sa etrom 9150 ml x 3) i smešom rastvarača etar-etil acetat (2:1, 200 ml). Kombinovani ekstrakti su osušeni preko anhidrovanog Na2S04 i koncentruju se. Dobijeni uljasti ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni preko silika gela (heksa/etil acetat/metanol = 2/1/0 na 1/1/0 do 30/30/1) i dobijena čvrsta materija je rekristalisana iz smeše rastvarača etil acetat/heksan da bi se dobilo predmetno jedinjenje (631 mg).
(5) Priprema trans-3 -oksospiro[5-azaizobenzofuran-1 (3H), 1' -cikloheksan]-4' - karboksilne kiseline
Smeša trans-3-oksospiro [5-azaizobenzofuran-l (3H),1 '-ciklohkesan]-4'-karbonitrila (100 mg), vode (0,7 ml) i koncentrovane sumporne kiseline (0,3 ml) refluksovana je 11 sati. Reakciona smeša je ohladjena na s.temperaturi. i podešena na pH 4, vodenim rastvorom 4N natrijum hidroksida. Dobijeni talog se sakuplja filtracijom, ispire redom sa vodom, etanolom i diizopropil etrom a zatim se suši da bi se dobilo predmetno jedinjenje (78 mg).
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, d ppm) : 1,63-1,87 (2H,m), 1,88-2,20 (6H,m), 2,70 (lH,m), 7,76 (IH, dd, J=5,2, 1,1Hz), 8,86 (IH, d, J=5,2 Hz), 9,06 (IH, d, J=l,l Hz).
(6) Priprema trans-N-(4-benzoilfenil)-3-oksospiro[5-azaizobenzofuran-l(3H),l '-cikloheksan]-4' -karboksamida
Rastvor trans-3-oksospiro[5-azaizobenzofuran-l(3H),r-ciklohkesan]-4'-karboksilne kiseline (16 mg) u anhidrovanom piridinu (0,5 ml) mešan je zajedno sa 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohloridom (20 mg) 2 sata na 60°C. Reakciona smeša je sipana u vodu (10 ml) i ekstrahovana etil acetatom (30 ml x 2). Kombinovani organski slojevi se suše preko anhidrovanog Na2S04 i koncentruju. Dobijeni uljasti ostatak prečišćava se hromatografijom na koloni preko silika gela (heksan/etil acetat = 1/1 na 1/2) i dobijen čvrsti proizvod se rckristališe iz smeše rastvarača etil acetat-heksan da bi se dobilo predmetno jedinjenje (10 mg) u vidu bezbojnih kristala (T.topljenja. 256-257°C).
Primer 62
Priprema trans- N-( 4- benzoilfenilV3- oksospiro[ 6- azaizobenzofuran- l GFD. T-cikloheksan- 4' - karboksamida
(1) Priprema dispiro [6-azaizobenzofuran-l(3H),r-cikloheksan-4,,2"-l",3"-đioksolan]-3-ona
2,2,6,6-tetrametilpiperidiri (50 ml) rastvoren je u anhidrovanom tetrahidrofuranu (500 ml) i rastvor je ohladjen na -50°C, čemu su redom, dodati n-butillitijum (1,50M rastvor u heksanu, 270 ml) i izonikotinska kiselina (12,5 g). Reakciona smeša je mešana 10 minuta na -50°C, pa je temperatura podignuta na 25°C u toku 30 minuta. Reakciona smeša je mešana još 10 minuta na 25°C a zatim ohladjena na -65°C. Dodat je 1,4-cikloheksandion monoetilen ketal (19 g), pa je reakciona smeša mešana 10 minuta na -65°C. Sada je temperatura reakcione smeše podignuta na -15°C u toku 1 sata, a zatim na 0°C u toku 30 minuta. Zatim se reakciona smeša sipa u vodu (30 ml), iz čega je vodeni sloj izdvojen. Organski sloj je ekstrahovan vodenim 2N rastvorom natrijum hidroksida. Kombinovani vodeni slojevi podešeni su na pH 3 koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom i ekstrahovani etil acetatom (500 ml). Organski sloj se ispire sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (200 ml) i zasićenom rastvorom soli. Ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni preko silika gela (heksan/etil acetat = 1/0 na 4/1 do 3/2) i rekristališe iz smeše etil ectat-heksan da bi se dobilo predmetno jedinjenje (7,20 g).
(2) Priprema spiro[6-azaizobenzofuran-1 (3H), 1 '-cikloheksan]-3,4'-diona
Dispiro [6-azaizobenzofuran-1 (3H),l '-cikIoheksan-4',2"-l",3"-diokso-lan]-3-on (7,20 g) i monohidrat p-toluolsulfonske kiseline (5,80 g) rastvoreni su u acetonu (150 ml) i vodi (15 ml), pa je rastvor zagrevan na refluksu 5,5 sati. Posle hladjenja, aceton je otparen i ostatak ekstrahovan etil acetatom (100 ml x 3). Kombinovani organski slojevi ispiru se sa zasićenim rastvorom soli (50 ml), suše preko anhidrovanog MgS04 a zatim se koncentruju. Dobijeni kristali se rekristalisu iz smeše rastvarača etil acetat/diizopropil etar da bi se dobilo predmetno jedinjenje 0,96g).
(3) Priprema cis-4'-Wdroksispiro[6-azaizobenzofuran-l(3H),l '-cikloheksan]-3-ona
Rastvor spiro[6-azaizobenzofuran-l(3H),l'-cikloheksan]-3,4'-diona (1,0 g) u etanolu (100 ml) ohladjen je na 0°C i mešan zajedno sa natrijum borohidridom (174 mg) 1 sat na 0°C. pH 4 reakcione smeše se podešava sa 10%-nom sumpornom kiselinom zatim se zaalkali sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata a nakon toga ekstrahuju sa hloroformom (200 ml x 2). Ekstrakt se suši preko anhidrovanog MgS04 i koncentruje. Ostatak se rektistalise iz smeše rastvarača etil acetat/heksan ida bi se dobilo predmetno jedinjenje (954,5 mg).
(4) Priprema trans-3-oksospiro[6-azaizobenzofuran-l(3H),l '-cikloheksan]-4'-karbonitrila
Rastvor cis-4'-Wdroksispiro[6-azaizobenzofuran-l(3H),l '-ciklohek-san]-3-ona (954 mg) i trietilamina (0,9 ml) u dimetilformamidu (10 ml) ohladjen je na 0°C i mešan zajedno sa metansulfonil hloridom (0,40 ml) 1 sat na 0°C. Reakciona smeša se razredjuje etil acetatom (100 ml), ispire zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (50 ml x 2), i zasićenom rastvorom soli (50 ml), a zatim suši preko anhidrovanog MgS04 i koncentruje. Ostatak se rekristališe iz smeše rastvarača etil acetat-izopropil etar i dobijen je mezilat (995 mg). Ovaj mezilat je rastvoren u anhidrovanom dimetilformamidu (30 ml) i mešan zajedno sa trietilamonijum cijanidom (1,57 g) 1,5 sat na 100°C. Reakciona smeša se razblažuje sa etil acetatom (200 ml) i ispire redom sa vodom (2001), zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (200 ml) i zasićenom rastvorom soli (100 ml). Organski sloj se suši preko anhidrovanog MgS04 i koncentruje. Ostatak se rekristalizuje iz smeše rastvarača etil acetat-diizopropil etar i dobija se predmetno jedinjenje (447 mg).
(5) Priprema trans-3-oksospiro[6-azaizobenzofuran-l(3H),r-cikloheksan]-4'-karboksilne kiseline
Smeša trans-3-oksospiro[6-azaizobenzofuran-1 (3H), 1 '-cikloheksan]-4'-karbonitrila (445 mg), vode (3,5 ml) i koncentrovane sumporne kiseline (1,5 ml) refluksovana je 6 sati. Reakciona smeša je ohladjena na s.tempcraturi i podešena na pH 8 vodenim 5N rastvorom natrijum hidroksida, a zatim na pH 4 koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom. Dobijeni kristali sakupljeni su filtracijom, isprani vodom ? i osušeni da bi se dobilo predmetno jedinjenje (416 mg) u vidu bezbojnih kristala (T.t. 22-223°C).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, d ppm): 1,7-2,2 (6H,m), 2,65-2,75 (lH,m), 7,83 (IH, dd, J=l,2 Hz, 4,9 Hz), 8,86 (IH, d, J=4,9Hz), 9,05 (IH, D, J=l,2 Hz), 12,3 (IH, brs).
(6) Priprema trans-N-(4-benzoilfenil)-3-oksospiro[6-azaizobenzofuran-1 (3H), 1' - cikloheksan]-4'-karboksamida
Rastvor trans-3-oksospiro[6-azaizobenzofuran-l(3H),r-cikJoheksan]-4'-karboksilne kiseline (50 mg) i 4-aminobenzofenona (51,6 mg) u bezvodnom piridinu (1 ml) mešano je zajedno sa l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohloridom (48,7 mg) 2 sata na 60°C. Reakciona smeša je razredjena etil acetatom (20 ml) i oprana redom, vodom (20 ml), 10%-nim vodenim rastvorom limunske kiseline (20 ml x 2), zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenom solom. Organski sloj je osušen preko bezvodnog MgS04 i zgusnut. Dobijeni uljasti ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni preko silika žela (heksan/etil acetat =3/2na 1/4) i dobijena Čvrsta materija je rekristalisana iz etil acetat-heksana i dobijeno je predmetno jedinjenje (62,7 mg) u vidu bezbojnih kristala (T.t. 147-149°C).
Primer 63
Priprema N-[ 5- r4- m^ roksifenilV2- pirazinil]- 3- oksospiro[ izobenzofuran- lf3H'),- 4'-piperidin]- U- karboksamida
(1) Priprema 2-amino-5-(4-hidroksifenil)pirazina
Rastvoru 2-amino-5-bromopirazina (366 mg) u dimetoksietanu (20 ml) dodat je 4-hidroksifenilboronska kiselina (320 ml), vodeni rastvor 1,5N natrijum karbonata (2,5 ml) i tetrakis (trifenilfosfin) paladijum(O) (54 mg). Smeša je mešana 3 sata na 80°C. Reakcionoj smeši dodataje voda (20 ml) i sve je ekstrahovano etil acetatom (50 ml x 3). Ekstrakt se ispire sa zasićenim rastvorom soli, suši preko anhidrovanog Na2S04. Uklanjanjem rastvarača dobija se kristalni ostatak, koji se ispire sa dietil etrom (10 ml) da bi se dobilo predmetno jedinjenje (305 mg).
(2) Priprema fenil N-[5-(4-hidroksifenil)-2-pirazinil]karbamata
Rastvoru 2-amino-5-(4-hidroksifenil)pirazina (283 mg) u piridinu (20 ml) dodat je uz hladjenje ledom, fenil hloroformat (199 ml), pa je smeša mešana 1 sat. Reakciona smeša je izručena u vodu (30 ml) i ekstrahovana etil acetatom (20 ml x 3). Organski sloj se ispire sa zasićenim rastvorom soli, a zatim se suši preko anhidrovanog Na2S04 . Isparavanjem rastvarača dobija se kristalni ostatak, koji se ispire sa dietil etrom (10 ml) i dobijeno je predmetno jedinjenje (314 mg).
(3) Priprema N-[5-(4-hidroksifenil)-2-piraziml]-3-oksospiro[izobenzofuran-1 (3 H),4' -piperidin]-1' -karboksamida
Rastvor spiro[izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin]-3-on hidrohlorida (96 mg), fenil N-[5-(4-hidroksifenil)-2-pirazinil]karbamata (128 mg) i trietilamina (279 ml) u hloroformu (5 ml) mešan je 2 sata na 80°C. Reakciona smeša je izručena u vodu i ekstrahovana hloroformom (20 ml). Organski sloj se ispire sa zasićenom rastvorom soli (20 ml) a zatim se suši preko anhidrovanog Na2S04. Isparavanjem rastvarača dobija se ostatak, koji se prečišćava hromatografijom na koloni preko silika gela (heksan/etil acetat = 4/1 na 1/2) a zatim rekristalizacijom iz smeše rastvarača etil etar/heksan dobija se predmetno jedinjenje (114 mg) u vidu bezbojnih kristala (T.t. 263-265°C).
Primer 64
Priprema N-[ 5-( 3- hidroksifemlV2- pirazinill- 3- oksospirofizoberizofuran- lf3H>. 4'-piperidin]- 1 '- karboksamida
(1) Priprema 2-amino-5-(3-metoksifenil)pirazina
Rastvoru 2-amino-5-bromopirazina (642 mg) u dimetoksietanu (40 ml) dodata je 3-metoksifenilborna kiselina (560 mg), 1,5 vodeni rastvor natrijum karbonata (4 ml) i tetrakis(trifenilfosfin) paladijum(O) (86 mg). Smeša je mešana 6 sati na 80°C. Reakcionoj smeši dodata je voda (20 ml) i sve je ekstrahovano etil acetatom (50 ml x 3). Ekstrakt se ispire sa zasićenom rastvorom soli a zatim se suši preko anhidrovanog Na2S04. Isparavanjem rastvrača dobija se kristalni ostatak, koji se ispire sa etil etrom (10 ml) i dobija se predmetno jedinjenje (760 mg).
(2) Priprema 2-amino-5-(3-hidroksifenil)pirazina
2-amino-5-(3-metoksifenil)pirazin (566 mg) rastvoren je u metilen hloridu (10 ml). Ovoj smeši dodat je uz hladjenje ledom bor tribromid (530 ml) i sve je mešano na s.t. 14 sati. Reakcionoj smeši dodat je IN vodeni rastvor natrijum hidroksida. Sve je ekstrahovano etil acetatom (30 ml x 2). Organski sloj je opran zasićenom rastvorom
soli a zatim osušen preko anhidrovanog Na2S04. Isparavanje rastvarača dovodi do formiranja predmetnog jedinjenja (94 mg) u vidu čvrstog proizvoda žute boje.
(3) Priprema fenil N-[5-(3-hidroksifenil)-2-pirazinil]karbamata
Rastvoru 2-amino-5-(3-hidroksifenil)pirazina (89 mg) u piridinu (10 ml) dodat je uz hladjenje ledom fenil hloroformat (63 ml). Smeša je mešana 1 sat a zatim izručena u vodu (30 ml) i ekstrahovana etil acetatom (20 ml x 3). Ekstrakt je opran zasićenom rastvorom soli, a zatim osušen preko anhidrovanog Na2S04. Isparavanje rastvarača preostaje kristalni ostatak, koji se ispire etil etrom (10 ml) i dobijeno je predmetno jedinjenje (51 mg).
(4) Priprema N-[5-(3-hidroksifenil)-2-pirazinil]-3-oksospiro[izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin]-l '-karboksamida
Smeša spho[izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin]-3-on hidrohlorida (40 mg), fenil N-[5-(3-hidroksifenil)-2-pirazinil)larbamata (51 mg) i trietilamina (119 ml) u hloroformu (5 ml) mešana je 2 sata na 80°C. Reakciona smeša je izručena u vodu i ekstrahovana hloroformom (20 ml). Organski sloj je opran zasićenom rastvorom soli(20 ml) a zatim osušen preko anhidrovanog Na2S04. Isparavanje rastvarača dalo je ostatak, koji je prečišćen hromatografijom na koloni preko silika gela (heksan/etil acetat = 4/1 na 1/2), a zatim rekristalizacijom iz etil etar-heksana dobijeno je predmetno jedinjenje (24 mg) u vidu bezbojnih kristala (T.t. 257-259°C).
Primer 65
Priprema 4- fluoro- 3- okso- N- f5- fenil- 2- pirimidimnspirolizobenzofuran- U3HV4'-piperidin]- 1' - karboksamida
Smeša 4-fluorospko[izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin]-r-on hidro-hlorida (150 mg), fenil N-(5-fenil-2-pirimidinil)karbamata (170 mg) i trietilamina (0,24 ml) u hloroformu (2 ml) mešana je 3 sata na 60°C. Koncentrovanjem reakcione smeše preostali se talog prečišćava hromatografijom na koloni preko silika gela (heksan/etil acetat/metanol = 1/1/1/0 -8/8/1-6/6/1), a zatim se vrši rekristalizacija iz smeše rastvarača etil acetat-heksan da bi se dobilo predmetno jedinjenje (190 mg) u vidu bezbojnih kristala (T.t. 247-249°C).
Primer 66
Priprema 7- fluoro- 3 - okso- N-( 5- fenil- 2- pirimidiniDspko[ izoberrzofuran- 1 (, 3H),- 4' -
piperidinl- l'- karboksamida
Smeša 7-fluorospiro[izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin]-3-on hidrohlo-rida (150 mg), fenil N-(5-fenil-2-pirimidinil)karbamata (170 mg) i trietilamina (0,24 ml) u hloroformu (2 ml) mešana je 2 sata na 60°C. Reakciona smeša se razblažuje sa etil acetatom. Sve je oprano 10%-nim vodenim rastvorom limunske kiseline, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim rastvorom soli, a zatim osušeno preko anhidrovanog Na2S04. Nakon koncentrovanja reakcione smeše, preostali deo se podvrgava rekristalizaciji iz etil acetata i dobijeno je predmetno jedinjenje (202 mg) u vidu bezbojnih kristala (T.t. 244-246°C).
Primer 67
Priprema 6- etil- 3- okso- N-( 5- fenil- 2- phaziml^ spiro[ izobenzofuran- U3H). 4'-piperidin]-!'- karboksamida
(1) Priprema 2-(4-etilfenil)-4,4-dimetil-2-oksazolina
Rastvoru 4-etilbenzoeve kiseline (3,80 g) u anhidrovanom acetonitrilu (100 ml) dodati su u atmosferi azota, trifenil fosfin (20 g), 2-amino-2-metil-l-propanol (2,74 ml) i trietilamin (28,2 ml). Smeša je ohladjena na ledenom kupatilu, a zatim je dodat tetrahlorometan (5,36 ml). Reakciona smeša je ostavljena da stoji na s.t. i mešana je 18 sati. Reakcionoj smeši dodati su etil acetat i heksan i talog je uklonjen filtracijom. isparavanje filtrata dalo je ostatak, koji je prečišćen hromatografijom u koloni preko silika gela (heksan/etil acetat = 9/1 na 6/1) i dobijeno je predmetno jedinjenje (1,15
<g>)<->
(2) Priprema 1 '-bertzil-6-etilspko[izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin]-3-on
hidrohlorida
U atmosferi azota, rastvor 2-(4-etilfenil)-4,4'-dimetil-2-oksazolma (1,15 g) u anhidrovanom tetrahidrofuranu 9100 ml) ohladjen je na -78°C. Ovom rastvoru dodat je rastvor 1,5M butillitijum heksana (4,53 ml). Posle mešanja od 1 sata, dodat je, kap po kap, l-benzil-4-piperidon (1,05 ml). Postoje dozvoljeno da temperatura reakcije poraste do vrednosti s.t., dodata je 2N hlorovodonična kiselina radi zakišeljavanja reakcione smeše, i ona se povrgava refluksu u vremenu od 2 sata. Posle hladjenja, vodeni rastvor natrijum hidroksida je dodat da bi se zaalkalila reakciona smeša. Smeša je ekstrahovana etil etrom. Organski sloj se ispire zasićenim rastvorom soli, a zatim se suši preko anhidrovanog Na2S04. Koncentrovanjem (isparavanjem) organskog rastvarača dobija se ostatak, koji je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 3/2) da bi se dobilo predmetno jedinjenje (409 mg).
(3) Priprema 6-etilspiro[izoberizofuran-l-(3H),4'-piperidin]-3-on hidrohlorida
l'-ber^il-6-etilspiro[izobenzotfn-an-l(3H),4'-piperidin]-3-on hidrohlorid (400 mg) rastvoren je u metanom (10 ml), pa je dodat 10%-ni paladijum na uglju. Smeša je mešana u atmosferi azota 1,5 sat. Pošto je paladijum na uglju uklonjen filtracijom, filtrat se koncentruje i dobijen ostatak počinje da se javlja u vidu kristala iz smeše rastvarača metanol-etil etra da bi se dobilo predmetno jedinjenje (222 mg).
(4) Priprema 6-etil-3 -okso-N-(3 -fenil-2-pirazinil)spiro [izobenzofuran-1 (3 H),4' - piperidin]-1' -karboksamida
Suspenziji 6-etilspiro[izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin]-3-on hidro-hlorida (53 mg) i fenil N-(5-fenil-2-pirazinil)karbamata (58 mg) u dimetil sulfoksidu (1 ml) dodat je 10M vodeni rastvor natrijum hidroksida (0,02 ml). Smeša je snažno mešana 5 minuta a zatim je došlo do razdvajanja izmedju vode i etil acetata. Organski sloj je izdvojen, a zatim ispran sa zasićenom rastvorom soli i osušen preko anhidrovanog Na2S04. Koncentrovanjem organskog rastvarača preostaje ostatak, koji se podvrgava postupku kristalizacije iz etil acetata i dobija se predmetno jedinjenje (46 mg) u vidu kristala (T.t. 176-178°C).
Primer 68
Priprema 6- hidroksi- 3- okso- N-( 5- feml- 2- piraz^
piperidin]-! '- karboksamida
(1) Priprema 2-(4-metoksifenil)-4,4-dimetil-2-oksazolina
Rastvoru 2-amino-2-metil-l-propanola (14,4 g) i trietilamina (23 ml) u suvom THF (200 ml) dodat je, kap po kap, uz hladjenje ledom, rastvor 4-metoksibenzoil hlorida (25 g) u suvom THF (20 ml). Smeša je mešana na s.t. 1 sat a zatim je dodata voda (200 ml). Reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom (100 ml. x 2). Organski sloj se ispire zasićeriim rastvorom soli, a zatim se suši preko anhidrovanog Na2S04. Isparavanjem organskog rastvarača dobija se predmetno jedinjenje (29,5 g) u vidu čvrstog proizvoda bele boje. Dodat je tionil hlorid (25 ml) gornjoj materiji, pa jc reakcija vodjena na s.t. 1 sat. Reakciona smeša je zalužena dodatkom 5N vodenog rastvora natrijum hidroksida i ekstrahovana 2 x sa etil acetatom (100 ml). Kombinovani organski sloj je opran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač isparava i dobija se jedinjenje iz naslova (22 g) u vidu bezbojnog ulja.
(2) Priprema l'-berizil-6-metoksispiro[izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin]-3-ona
U atmosferi azota, rastvoru 2-(4-metoksifenil)-4,4-dimetil-2-oksazolina (7,9 g) u anhidrovanom toluolu (100 ml) dodat je, kap po kap i uz hladjenje ledom, 1,5M rastvor butillitijum heksana (28 ml). Posle mešanja od 3 sata na istoj temperaturi, dodat je, kap po kap, 1-benzil-4-piperidon (8 g) u anhidrovanom toluolu (20 ml). Posle toga reakciona smeša je mešana na s.t. 14 sati, pa je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida (50 ml). Smeša je ekstrahovana etil acetatom (100 ml x 2). Organski sloj se ispire zasićenom rastvorom soli, a zatim je osušen preko anhidrovanog Na2S04. Isparavanjem organskog rastvarača dobija se predmetno jedinjenje (8,3 g) u vidu čvrstog proizvoda bele boje. Ovo jedinjenje je rastvoreno u metanolu (50 ml) i dodata je koncentrovana sumporna kiselina (4 ml). Smeša je mešana na s.t. 1 sat. Reakcionoj smeši dodat je IN vodeni rastvor natrijum hidroksida, da bi se zaalkalila reakciona smeša. Smeša je ekstrahovana etil acetatom (100 ml x 2). Organski sloj se ispire zasićenim rastvorom soli, a zatim se suši preko anhidrovanog Na2S04. Isparavanjem organskog rastvarača dobija se predmetno jedinjenje (6,6, g) u vidu čvrstog proizvoda žute boje.
(3) Priprema 6-hidroksispiro[izobenzofuran-l(3H),4,-piperidin]-3-on hidrohlorida
r-benzil-6-metoksispiro[izobenzofiiran-l(3H),4'-piperidin]-3-on (1,8 g) rastvoren je u metilen hloridu (20 ml). Ovom rastvoru dodat je uz hladjenje ledom bor tribromid (1,3 ml). Pošto je reakciona smeša mešana na s.t. 14 sati, dodat je IN vodeni rastvor natrijum hidroksida. Smeša je ekstrahovana etil acetatom (30 ml x 2). Organski sloj se ispire zasićenim rastvorom soli a zatim se suši preko anhidrovanog Na2S04. Isparavanjem organskog rastvarača dobija se predmetno jedinjenje (1,2 g) u vidu čvrstog proizvoda žute boje, koja je rastvoren u metanolu (30 ml). Ovom rastvoru dodat je 4N vodonik hlorid-etil acetat (5 ml), i 20%-ni paladijum hidroksid na uglju (300 mg). Smeša je mešana u atmosferi vodonika 14 sati. Pošto je katalizator uklonjen filtracijom, filtrat se koncentruje i dobija se predmetno jedinjenje (891 mg) u vidu belog proizvoda.
(4) Priprema 6-hidroksi-3-okso-N-(5-feml-2-pirazinil)spiro[izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin]-1' -karboksamida
Smeša 6-Mdroksispiro[izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin]-3-on hidro-hlorida (51 mg), fenil N-(5-fenil-2-pirazinil)karbamata (58 mg) i trietilamina (119 ml) mešana je 2 sata na 80°C. Reakciona smeša se sipa u vodu, a zatim se ekstrahuje hloroformom (20 ml). Organski sloj se ispire zasićenim rastvorom soli (20 ml) a zatim se suši preko anhidrovanog Na2S04. Isparavanjem organskog rastvarača, preostali proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni preko silika gela (heksan/etil acetat = 4/1 na 1/2), a zatim se vrši rekristalizacija iz smeše rastvarača etil etar-heksan da bi se dobilo predmetno jedinjenje (29 mg) u vidu bezbojnih kristala (T.t. 206-208°C).
Jedinjenja u Primerima 69 do 79 su pripremljena prema istom postupku, opisanom u Primeru 61, koristeći odgovarajući polazni materijal umesto 4-aminobenzofenona iz Primera 61.
Primer 69
trans- 3- okso- N-( 5- feml- 2- pirinudimDspirof ( 3H), 1 '-
cikloheksanl- 4' - karboksamid
(T.t.215-217°C.
Primer 70
traiis- N-[ 5- 0- fluorofeml)- 2- piir^ 1 ( 3H), 1' -
cikloheksan]- 4' - karboksamid
T.t. 205-207°C
Primer 71
trans- N-[ 5-( 2- fluorofenilV2- pir^ 1 ( 3H). l '-
cikloheksan]- 4' - karboksamid
T.t. 226-228°C
Rentgenska difrakcija praha
Gornji podaci analize rentgenske difrakcije praha izmereni su pod istim uslovima kao u Primeru 32.
Primer 72
trans- 3- okso- N- f4- feml- 2- oksazolil) spko[ 5- a
4'- karboksamid
T.t. 273-275°C
Primer 73
trans- N-[ 5-( 2- metilfenilV2- pirarnidinil] oksospiror5- azaizoberizofuran- l( 3K ) A '-
cikloheksan]- 4' - karboksamid
T.t.213-215°C
Primer 74
trans- N-[ 5- 0- meitlfeml>2- pkamjdM^
cikloheksan] - 4' - karboksamid
T.t. 145-147°C
Primer 75
trans- N-[ 5-( 3- fluorometoksifenil)- 2- piramidmil]- 3- oksospiro[ 5- azaizo- benzofo
1 ( 3U ). 1 '- cikloheksan]- 4'- karboksamid
T.t. 157-159°C
Primer 76
trans- N- f5- f- fluorometilfeml>2- pirarm
U3IT). r- cikloheksan]- 4'- karboksamid
T.t. 153-155°C
Primer 77 frans- N45-( 3- fluoro- 5- metoksife^
U3HV1' - cikloheksan]- 4' - karboksamid
T.t. 218-220°C
Primer 78
1rans- N- f5- t2- fluoro- 5- metilfeniiV2- pira^
lOIT). 1 '- cikloheksanT,- 4' - karboksamid
T.t. 151-153°C
Primer 79
trans- N-[ 4-( 3- fluorometoksifenilV2- oksazolil>3- oksospiro[" 5- azaizobenzofuran- U3H). r- cik] oheksan)- 4'- karboksamid
T.t.214-217°C
Primer 80
Priprema trans- N- r5- f2- Mdroksimetilfeml)- 2- pkamidinil]- 3- oksospiro[ 5- azaizobenzofuran- U3H). 1' - cikloheksanl- 4' - karboksamida
Rastvoru 2-hloro-l,3-dimetilimidazolijum hlorida (613 mg) u hloroformu (10 ml) dodati su piridin (0,489 ml), trans-3-oksospiro[5-azaizobenzofuran-l(3H),l '-cikloheksan]-4'-karboksilna kiselina (300 mg) i 2-amino-5-bromopiridin (211 mg). Ova smeša je mešana na s.t. preko noći. Reakciona smeša je razredjena etil acetatom. Kompletan proizvod se ispire limunskom kiselinom u vodenom rastvoru, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, zasićenom rastvorom soli, a zatim se suši preko anhidrovanog Na2S04. Isparavanjem organskog rastvarača preostaje ostatak, koji se prečišćava hromatografijom na koloni preko silika gela (heksan/etil acetat = 1/1 na 1/3 na 1/4 na 1/5) a zatim kristalizacijom iz etil acetata dobijen je željeni amid (210 mg). Ovaj amid je suspendovan u dimetil etru etilenglikola (3,5 ml), vodi (0,5 ml), 3-hidroksimetilfenil bornoj kiselini (95 mg), 2M vodenom rastvoru natrijum karbonata (0,31 ml); tetrakisfenilfosfin paladijum (30 mg) je dodat.
Smeša se refluktuje 2 sata a zatim razredjena vodom. Sve je ekstrahovano etil acetatom a zatim osušeno preko anhidrovanog Na2S04. Isparavanje organskog rastvarača dalo je ostatak, koji je prečišćen hromatografijom na koloni preko silika gela (etil acetat/metanol = 1/0 na 30/1 na 20/1 na 15/1) i dobijeno je predmetno jedinjenje kao bledo žuti kristali (T.t. 207-208°C).
Primer 81
Priprema trans- N-[ 5-( 3- MdroksifenilV2- piramidmill- 3- oksospko[ 5- azaizobenzofuran- 1( 3 H). 1' - cikloheksan] - 4' - karboksamida
Rastvoru 2-hloro-l,3-dimetilimidazolijum hlorida (622 mg) u hloroformu (7 ml) dodati su piridin (0,50 ml), trans-3-oksospiro[5-azaizobenzofuran-l(3H),l'-cikloheksan]-4'-karboksilna kiselina (303 mg) i 2-amino-5-(3-benziloksifenil)pirimidin (340 mg). Smeša je mešana na s.t. preko noći. Reakciona smeša je zatim razredjena etil acetatom. Sve jc oprano 10%-nim vodenim rastvorom lim unske kiseline, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim rastvorom soli a zatim osušeno preko anhidrovanog Na2S04. Isparavanje organskog rastvarača dalo je ostatak, koji je prečišćen hromatografijom na koloni preko silika gela (heksan/etil acetat = 1/1 na 1/2 na 1/4 na 1/5 na 1/6) a zatim kristalizacijom iz etil acetata dobijen je željeni amid.
Ovaj amid rastvoren je u metanolu (5 ml) i tetrahidrofuranu (5 ml), i dodat je 10%-ni paladijum na uglju (120 mg). Smeša je mešana na s.t. pod azotom preko noći. Katalizator je uklonjen filtracijom. Filtrat se koncentruje i dobijen je ostatak, koji je prečišćen hromatografijom na koloni preko silika gela (hlroform/metanol = 50/1 na 30/1) i dobijen je čvrst proizvod. Pomenuto jedinjenje se ispire sa etanolom a zatim rekristalizuje iz etil acetata i dobijeno je predmetno jedinjenje (95 mg) u vidu bledo žutih kristala (T.t. 260-262°C).
Jedinjenja iz Primera 82 do 89 pripremljena su prema postupku, opisanom u Primeru 62, koristeći odgovarajući polazni materijal umesto 4-aminobenzofenona iz Primera 62.
Primer 82
trans- 3 - N-( 5- fenil- 2- piramidinil) spirof6- azaizobenzofuran- 1 ( 3FĐ. 1 '- cikloheksan j- 4' -
karboksamid
T.topljenja. 189-191°C
Primer 83
trans- N-[ 5-( 3- fluorometilfenilV2- pkami^
1 ( 3 H). 1' - cikIoheksan]- 4' - karboksamid
T.topljenja. 199-20G°C
Primer 84
trans- N-[ 5-( 3- fluorometilfemlV2- piramidirnl]- 3- oksospko[ 6- azaizo- ben2^
1( 3H). 1 '- cikloheksan]^'- karboksamid
T.topljenja. 198-200°C
Primer 85
trans- 3- okso- N-( 6- feml- 1. 2. 4- triaan- 3- iiy2- pn
1 ( 3H). 1' - cikloheksan]- 4'- karboksamid
T.topljenja. 272-275°C
Primer 86
trans- N-[ 5-( 2- chfluorometoksifenil)- 3- pirazolil]- 3- oksospiro[ 6- azaizo- benzoto
1 ( 3H1. 1,- cikloheksan]- 4'- karboksamid T.topljenja. 239-240°C
Primer 87
trans- N-[ 5-( 3- difluorometoksifenil)- 3- pirazolil]- 3- oksospiro[ 6- azaizo- bergofuran-1 ( 3 PO. 1' - cikloheksanl - 4' - karboksamid
T.topljenja. 183-185°C
Primer 88
trans- N-[ 5-( 3- lfuorofeml)- 3- pi^
cikloheksan]- 4' - karboksamid
T.topljenja. 182-184°C
Primer 89
trans- N-[ 5-( 4- fluorofenilV3- pirazolil]- 3- oksospiro[ 6- azaizobenzofirr
cikloheksan]- 4' - karboksamid
T.topljenja. 228-229°C
Primer 90
Priprema trans- N-( 4- benzoilfenilV3- oksospiro^
cikloheksan]- 4' - karboksamida
(1) Priprema 3-cijano-2-Mdroksipiridina
Malonaldehid bisdimetilacetalu (16,4 g) dodata je 0,5N hlorovodonična kiselina (40 ml). Smeša je mešana 20 minuta na 50°C a zatim ohladjena na s.t. Reakcionoj smeši dodat je trietilamin (16 ml), a zatim 2-cijanoacetoamid (9 g). Sve je mešano na s.t. 30 minuta a zatim zagrevano na 60°C 90 minuta, kao i na 100°C 2 sata. Posle hladjenja, reakciona smeša se koncentruje i dobijen je ostatak, koji je rekristalisan iz smeše rastvarača etanol-etil etar i dobijeno je predmetno jedinjenje (7,94 g).
(2) Priprema 2-bromo-cijanopiridina
Tetrabutilamonijum bromid (35,4 g) i difosfor pentaoksid (15,58 g) suspendovani su u toluolu (100 ml). Pošto je smeša mešana 30 minuta na 70°C, dodat je 3-cijano-2-hidroksipiridin (6,59 g). Smeša je refluksovana 4 sata. Reakciona smeša izručena je u ledenu vodu (200 g) i ekstrahovana etil acetatom (200 ml x 2). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2S04. Isparavanje rastvarača dalo je uljasti ostatak, koji je prečišćen hromatografijom na koloni preko silika gela (heksan/etil acetat = 4/1 na 3/1) i dobijeno jc čvrsto jedinjenje. Ovo čvrsto jedinjenje je rekristalisano iz smeše rastvarača etil acetat-heksana i dobijeno je predmetno jedinjenje (5,16 g).
(3) Priprema spiro[7-azaizobenzofuran-1 (3H), 1 '-cikloheksan] -3,4' -diona
2-bromo-3-cijanopiridin (2,96 g) i 1,4-cikloheksandion monoetilenketal (3,47 g) rastvoreni su u anhidrovanom tetratađrofuranu (38 ml). Posle hladjenja na -78°C, dodat je n-butil litijum (1,5M rastvor u heksanu, 12,64 ml), pa je smeša mešana na - 78°C 30 minuta. Dozvoljeno je da temperatura reakcije poraste na s.t. Reakciona smeša je zatim sipana u vodu (40 ml) i ekstrahovana etil acetatom (100 ml x 3). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog MgS04. Isparavanje rastvarača dalo je ostatak, koji je rekristalisan iz smeše rastvarača etil etar-heksan i dobijen je jedinjenje
iminoetar (2,93 g). Ovo jedinjenje je rastvoreno u acetonu (5 ml) i 2N hlorovodoničnoj kiselini (30 ml), ratsvor je refluksovan 2 sata. Posle hladjenja, dodat je 2N vodeni rastvor natrijum hidroksida radi podešavanja pH reakcione smeše na 4. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog MgS04. Isparavanje rastvarača dalo je ostatak, koji je rekristalisan iz etil heksana da bi se dobilo predmetno jedinjenje (1,07
g)<->
(4) Priprema cis-4'-hidroksispiro[7-azaizobenzofuran-1 (3H), 1 '-cikloheksan]-3-ona
Spko[7-azaizobenzoruran-l(3H),r-cikloheksan]-3-dion (1,6 g) suspendovan je u tetrahidrofuranu (37 ml). Posle hladjenja na 0°C, dodat je, kap po kap, litijum terc-butoksialuminijum hidrid (1,0M rastvor u tetrahidrofuranu, 9,58 ml). Posle je smeša mešana 90 minuta na 0°C, pa je dodata IN hlorovodonična kiselina radi podešavanja pH na 2. Smeša je ekstrahovana etil acetatom (100 ml x 4). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog MgS04. Isparavanje rastvarača dalo je predmetno jedinjenje (1,58 g).
(5) Priprema trans-3-oksospiro[7-azaizo-benzofuran-1 (3H). 1' -cikloheksan]-4'-karbonitrila
Cis-4'-hidroksispiro[7-azaizobenzofuran-l(3H),r-cikloheksan]-3-on (1,58 g) i trietilamin (1,81 ml) rastvoreni su u hloroformu (28 ml). Posle hladjenja na 0°C dodat je metansulfonil hlorid (0,67 ml). Smeša je mešana na s.t. 2 sata, a zatim je izručena u zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata (50 ml). Sve je ekstrahovano hloroformom (100 ml x 3). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog MgS04. Isparavanje rastvarača dalo je uljasti ostatak, koji je prečišćen hromatografijom na koloni preko silika gela (heksan/etil acetat = 2/1 na 1/2) i dobijeno je čvrsto jedinjenje. Ovo čvrsto jedinjenje je rekristalisano iz smeše rastvarača etil acetat-heksan i dobijeno je željeno jedinjenje mezilata (2,03 g). Ovo jedinjenje rastvoreno je u anhidrovanom dimetilformamidu (30 ml), pa je dodat trietilamonijum cijanid (3,2
g). Smeša je mešana 3 sata na 100°C. Posle hladjenja, reakciona smeša je sipana u vodu (100 ml). Sve je ekstrahovano etil acetatom (100 ml x 3). Organski sloj je
osušen preko anhidrovanog MgS04. Isparavanje rastvarača dalo je uljasti ostatak, koji je prečišćen hromatografijom na koloni preko silika gela (heksan/etil acetat = 3/1
na 2/1) i dobijeno je čvrsto jedinjenje. Ovo čvrsto jedinjenje je zatim rekristalisano iz smeše rastvarača etil etar-heksan i dobijeno je predmetno jedinjenje (515 mg).
(6) Priprema trans-3-oksospiro[7-azaizobenzofuran-l(3H).r-cikloheksan]-4'-karboksilne kiseline
Voda (6,6 ml) i koncentrovana sumporna kiselina (2,2 ml) dodati su _trans-3-oksospiro[7-azaizobenzofuran-l (3H). 1 '-cikloheksan]-4'-karbonitrilu (515 mg). Smeša je refluksovana 13 sati. Postoje reakciona smeša ohladjena na 0°C, 4N vodeni rastvor natrijum hidroksida je dodat radi podešavanja pH na 4. Iztaloženi kristali sakupljeni su filtracijom. Kristali su oprani vođom, etanolom, kao i diizopropil etrom, a zatim osušeni. Dobijeno je predmetno jedinjenje (500 mg).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, d ppm) : 1,73-1,80 (2H,m), 1,81-1,94 (2H,m), 1,99-2,08 (2H,m), 2,14-2,22 (2H,m), 2,64-2,68 (lH,m), 7,63 (IH, dd, J=7,8, 4,8 Hz), 8,28 (IH, dd, J=7,8, 1,5 Hz), 8,89 (IH, dd, J=4,8, 1,5 Hz).
(7) Priprema trans-N-(4-benzoilfenil)-3-oksospiro[7-azaizobenzofuran-l(3H). 1 '-cikloheksan] -4' -karboksamida
Trans-3 -oksospiro[7-azaizobenzofuran-1 (3 H). 1' -cikloheksan]-4' -kar-boksilna kiselina (26 mg) i 4-aminobenzofenon (20 mg) rastvoreni su u anhidrovanom piridinu (1 ml). Dodat je l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (29 mg). Smeša je mešana na s.t. 18 sati. Reakciona smeša je sipana u vodu (10 ml). Sve je ekstrahovano etil acetatom (30 ml x 3). Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog MgS04. Isparavanje rastvarača dalo je uljasti ostatak, koji je prečišćen luomatografijom na koloni preko silika žela (heksa/etil acetat= 3/1 na 2/1) i dobijeno je čvrsto jedinjenje. Ovo čvrsto jedinjenje je iskristalisano iz smeše rastvarača etil acetat-heksan i dobijeno je predmetno jedinjenje (30 mg) u vidu bezbojnih kristala (T.t. 214-216°C).
Primenjujući postupak suštinski kako je opisano u Primeru 90-(7), ali uz zamenu odgovarajućih amina za 4-aminobenzofenon iz Primera 90-(7), pripremljena su jedinjenja iz Primera 91 do 95.
Primer 91
Trems- N-[ l-( 3. S- difluorofeniiy^
1( 3H). 1 '- cikloheksanl- 4' - karboksamid
T.t. 269-271°C.
Rentgenska difrakcija praha
Gornji podaci analize rentgenske difrakcije praška izmereni su pod istim uslovima kao u Primeru 32.
Primer 92
Trans- 3- okso- N- r2- fenil- 4- piridil Ispiroj 7- azaizobenzofuran- 1 ( 3FĐ. 1 '- cikloheksanl-4,- karboksamid
T.t. 221-223 °C
Primer 93
Trans- 3- okso- N- f 1 - fenil- 4- pirazolil] spiro[ 7- azaizoberizofuran- l ( 3H). 1 '- cikloheksan]-4'- karboksamid
T.t. 240-242°C
Primer 94
Trans- 3- okso- N-( 1 - fenil- 4- pirolil| spiror7- azaizobenzofuran- 1 ( 3H). 1 '- cikloheksan]-4'- karboksamid
T.t. 214-217°C
Primer 95
Trans- N-[ 1 -( 4- fluorofenil)- 3- pu- azolil] spiro[ 7- azaizobenzofuran- l ( 3H). 1 '-
cikloheksan] - 4' - karboksamid
T.t. 210-212°C
Koristeći postupak suštinski isti kako je opisano u Primeru 57-(6), ali uz zamnu 4-aminobenzofenona iz Primer 57-(6) odgovarajućim aminima, pripremljena su jedinje iz Primer 96 do 98.
Primer 96
rrans- 3- okso- N-[ l- feml- 3- pirazolil] spko[ 4- azaizobenzofuran- l( 3H^
4'- karboksamid
T.t. 200-202°C
Primer 97
Traris- 3- okso- N-[ l- fenil- 4- pirazoli^
4'- karboksamid
T.t. 223-225°C
Rentgenska difrakcija praha
Gornji podaci analize rentgenske difrakcije praška izmereni su pod istim uslovima kao u Primeru 32.
Primer 98
Trans- 3- okso- N-[ l- feml- 3- pirazolil] sp^
4'- karboksamid
T.t. 249-250°C
Primer 100
Trans- N-[ 1 -( 4- fluorofenilV3 - pirazolil]- 3 - oksospiro[ 6- azaizobenzofuran- 1 ( 3HV 1' -
cikloheksan]- 4'- karboksamid
T.t. 254-257°C
Primer 101
Trans- N- [ 1 -( 2- fluorofeniP)- 3 - pirazolill- 3 - oksospiro r4- azaizoben2ofuran- 1 ( 3H\ 1' -
cikloheksan]- 4'- karboksamid T.t. 239-241°C
Primer 102
Trans- 3 - okso- N-| 1 - C5- fenil- 1. 2. 4- tiadiazol1- 3- iDspiro[ 6- azaizobenzofuran- 1 ( 3H). V -
cikloheksanl- 4' - karboksamid
T.t. 221 -223 °C
Primer 103
Trans- 3- okso- N-[ 5- fenil- 3- izoksazolil] spiror6- azaizobenzofuran- U3H). r-cikloheksanl- 4' - karboksamid
T.t. 259-261°C
Primer 104
Trans-3-okso- N- r6- fenil- 3- pu- idillspiror6- azai2^ benzofuran- 1 ( 3K ). 1 '- cikloheksanl-4'- karboksamid
T.t. 249-251°C
Primer 105
Trans- 3- okso- N42- feml- 3- t^
4' - karboksamid
T.t. 278-280°C
Primer 106
Trans- 3- okso- N-[ 2- fenil- 1. 23- triazol- 4- U1spko[ 6- azaizoberjzoftiran- 1 ( 3 H), 1
cikloheksanj^'- karboksamid
T.t. 232-233°C
Primer formulacije 1
20,0 g jedinjneja iz Primera 1, 417 g laktoze, 80 g kristalne celuloze i 80 g delimičnog a-skroba, pomešano u mešalici sa V-konusom. Smeši je dodato 3,0 g magnezijum stearata i sve je mešano. Pomešani prašak presovan je u 3000 tableta uobičajenim postupkom, tako da svaka tableta ima masu od 150 mg i prečnik 7,0 mm.
Primer formulacije 2
10,8 g hidroksipropilceluloze 2910 i 2,1 g polietilen glikola 6000 rastvoreno je u 172,5 g prečišćene vode. U ovom rastvoru dispergovano je 2,1 g titanijum oksida radi dobijanja tečnosti za prevlaku. 2500 tableta, pripremljenih prema Primeru formulacije 1, podvrgnuto je prevlačenju naprskavanjem tečnošću za prevlaku, koristeći HICOATER-MINI, radi dobijanja filmom prevučenih tableta mase 155 mg.
sadržaj jedne tablete (155 mg):
Industrijska primenljivost
Jedinjenja prema ovom pronalasku pokazuju antagonističko dejstvo na NPY i korisna su kao sredstva za tretman različitih obolenja vezamih za NPY, na pr, kadiovaskularnih smetnji, kao hipertenzija, nefropatija, srčana obolenja, vazospazme, aretrioskleroza i si., smetnje u radu centralnog nervnog sistema, kao bulimija, depresija, uznemirenost, napadi, epilepsija, demencija, bolovi, alkoholizam, skidanje sa droga, i si., metaboličkih smetnji kao gojaznost, dijabetes, hormonske nenormalnosti, Mperholesterolemija, hiperlipidemija i si., seksualne i repreduktivne disfunkcije, gastro-intestinalne smetnje, smetnje disanju, zapalenja i glaukom, i si.
Claims (37)
1. Jedinjenje predstavljeno opštom formulom (I) :
naznačeno time, što: Ari označava aril ili heteroaril, koja može biti supstituisana, pri čemu se supstituent bira iz grupe, koju sačinjavaju halogen, nitro, nerazgranati ili razgranati lanac C|.6alkil, halo(nerazgranati ili razgranati lanac Cj-ealkil), hidroksifnerazgranati ili razgranati lanac Ci-salkil), C3-6cikloalkil, nerazgranati ili razgranati lanac C2-6alkenil, nerazgranati ili razgranati lanac Ci^alkoksi, halofnerazgranati ili razgranati lanac Ci.ćalkoksi), nerazgranati ili razgranati lanac C].ćalkiltio, karboksil, nerazgranati ili razgranati lanac C2-7alkanoil, nerazgranati ili razgranati lanac C2-7alkoksikarbonil, nerazgranati ili razgranati lanac C2-6alkilen, po slobodnom izboru supstituisan sa okso, ijedne grupe, predstavljene formulom -Q-Ar2; gde Ar2 predstavlja aril ili heteroaril, koja može biti supstituisana, pri čemu se supstituent bira iz grupe koju čine halogen, cijano, nerazgranati ili razgranati lanac Ci_6alkil, halofnerazgranati ili razgranati lanac Ci_6alkil), hidroksifnerazgranati ili razgranati lanac Ci^alkil), hidroksi. nerazgranati ili razgranati lanac Ci^alkoksi , halofnerazgranati ili razgranati lanac Ci^alkoksi), amino grupe koja je mono-supstituisana sa identičnim ili različitim nerazgranatim ili razgranatim lancem C\.ćalkil, amino grupa koja je di-supstituisana sa identičnim ili različitim nerazgranatim ili razgranatim lancem Ci.$alkil, nerazgranatim ili razgranatim lancem C2-7alkanoil i aril; gde n može da bude 0 ili 1; i gde Q predstavlja jednostruku vezu ili karbonil; gde T, U, V i W svaka za sebe predstavljaju atom azota ili metin grupu, koja može posedovati supstituent izabran iz grupe sastavljene od halogena, nerazgranatog ili razgranatog lanca Ci-6alkil, hidroksi i nerazgranatog ili razgranatog lanca Ci-6alkoksi, pri čemu bar dve od tih grupa označavaju pomenutu metin grupu ; gde X predstavlja metin grupu ili azot; Y predstavlja imino, koja može biti supstituisana sa nerazgranatim ili razgranatim lancemCi-6alkil, ili sa kiseonikom ; i njihovu so ili estar.
2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, n a z n a č e n o t i m e , što je aril u Ari fenil.
3. Jedinjenje patentnom zahtevu 1, naznačeno time, što heteroaril u Ari predstavlja pirolil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, oksazolil, izoksazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-tiadiazolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, 1,2,4-triazinil, benzoksazoil, benzotiazolil, hinolil ili pirido[3,2-b]piridil.
4. Jedinjenje patentnom zahtevu 1,naznačeno t i m e , što T, U, V i W svaki za sebe predstavljaju metin, koji može imati jedan supstituent, izabran iz grupe koja se sastoji od halogena, nerazgranatog ili razgrantanog lanca Ci^alkil, hidroksi i nerazgranatog ili razgranatog lanca Ci-6alkoksi.
5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1,naznačeno time, što T, U, V i W svaki za sebe predstavljaju metin, koji može biti supstituisan sa halogenom.
6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1,naznačeno time, što jedno od T, U, V i W predstavlja azot.
7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1,naznačeno time, što Y može da predstavlja nesupstituisani imino ili kiseonik.
8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1,naznačeno time, što Y predstavlja kiseonik.
9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1,naznačeno time, što je predstavljeno opštom formulom (I-a) :
u kojoj : Ari označava aril ili heteroaril, koja može biti supstituisana, pri čemu se supstituent bira iz grupe, koju sačinjavaju halogen, nitro, nerazgranati ili razgranati lanacC\.ćalkil, halo(nerazgranati ili razgranati lanac Ci_6alkil), hidroksi(nerazgranati ili razgranati lanac Ci-salkil), €3? cikloalkil, nerazgranati ili razgranati lanac C2-6alkenil, nerazgranati ili razgranati lanac Cj^alkoksi, halofnerazgranati ili razgranati lanac Ci.ćalkoksi), nerazgranati ili razgranati lanac Ci.6alkiltio, karboksil, nerazgranati ili razgranati lanac C2-7alkanoil, nerazgranati ili razgranati lanac C2.7alkoksikarbonil, nerazgranati ili razgranati lanac C2-6alkilen, po slobodnom izboru supstituisan sa okso, ijedne grupe, predstavljene formulom -Q-Ar2 ; gde Ar2 predstavlja aril ili heteroaril, koja može biti supstituisana, pri čemu se supstituent bira iz grupe sastavljene od halogena, cijano, nerazgranatog ili razgranatog lanca Cu6alkil, halo(nerazgranatog ili razgranatog lanca Ci-6alkil), hidroksifnerazgranatog ili razgranatog lanca Ci.6alkil), hidroksi. nerazgranatog ili razgranatog lanca Ci-6alkoksi, halotnerazgranatog ili razgranatog lanca Ci-ćalkoksi), amino grupe koja je mono-supstituisana sa identičnim ili različitim nerazgranatim ili razgranatim lancem Ci^alkil, amino grupe koja je di-supstiruisana sa identičnim ili različitim nerazgranatim ili razgranatim lancem Ci.6alkil, nerazgranatim ili razgranatim lancem C2-7alkanoil i aril;
gde Q predstavlja jednostruku vezu ili karbonil.
Rl predstavlja vodonik ili halogen.
10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 9, naznačeno time, što aril u Ari predstavlja fenil.
11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 9,naznačeno time, što heteroaril u Ari predstavlja imidazolil, pirazolil, izoksazolil, 1,2,4-tiadiazolil, pirazinil, pirimidinil, hinolil ili pirido[3,2-b]piridil.
12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1,naznačeno time, što je predstavljeno opštom formulom (I-b):
u kojoj : Ari označava aril, koja može biti supstituisana, pri čemu se supstituent bira iz grupe, koju sačinjavaju halogen, nitro, nerazgranati ili razgranati lanac Ci_6alkil, halofnerazgranati ili razgranati lanac Ci_6alkil), hidroksi(nerazgranati ili razgranati lanac Ci-6alkii), C3.6cikloalkil, nerazgranati ili razgranati lanac C2^alkenil, nerazgranati ili razgranati lanac Ci^alkoksi, halo(nerazgranati ili razgranati lanac Ci-6alkoksi), nerazgranati ili razgranati lanac C1.6alkiltio, karboksil, nerazgranati ili razgranati lanac C2-7alkanoil, nerazgranati ili razgranati lanac C2-7alkoksikarbonil, nerazgranati ili razgranati lanac C2.6alkilen, po slobodnom izboru supstituisn sa okso, ijedne grupe, predstavljene formulom -Q-Ar2 ; gde Ar2 predstavlja aril ili heteroaril, koja može biti supstituisana, pri čemu se supstituent bira iz grupe sastavljene od halogena, cijano, nerazgranatog ili razgranatog lanca Ci_6alkil, halo(nerazgranatog ili razgranatog lanca d-ćalkil, hidroksifnerazgranatog ili razgranatog lanca Ci^alkil), hidroksi. nerazgranatog ili razgranatog lanca Ci_6alkoksi , halofnerazgranatog ili razgranatog lanca Ci.6alkoksi), amino grupe koja je mono-supstituisana sa identičnim ili različitim nerazgranatim ili razgranatim lancem Ci-6alkil, amino grupe koja je di-supstituisana sa identičnim ili različitim nerazgranatim ili razgranatim lancem Ci.6alkil, nerazgranatim ili razgranatim lancem C2-7alkanoil i aril; Q predstavlja jednostruku vezu ili karbonil; gde T, U, V i W predstavljaju nezavisno azotov atom ili metin grupu, koja može posedovati supstituent izabran iz grupe sastavljene od halogena, nerazgranatog ili razgranatog lanca Cj-ćalkil, hidroksi ili nerazgranatog ili razgranatog lanca Cj.ćalkoksi, pri čemu bar dve od njih označavaju pomenutu metin grupu.
13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 12, n a z n a č e n 0 t i m e , što aril u Ari predstavlja fenil.
14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 12, naznačeno time, što heteroaril u Ari predstavlja pirolil, imidazoil, pirazolil, tiazolil, oksazolil, izokazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-tiadiazolil, piridil, pirazinil, pirimidinil ili 1,2,4-triazinil.
15. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 12, naznačeno time, što jedno od T, U, V i W predstavlja azot.
16. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 12, naznačeno time, što V predstavlja azot, a svaka od T, U i W je nesupstituisana metin grupa.
17. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1,naznačeno time, što je: N-(4-benzoilfenil)-3-oksospiro[izoindolin-1,4' -piperidin]-1' -karboksamid, 3-okso-N-(5-fenil-2-pirazinil)spiro[izoindolin-l,4'-piperidin]-r-karboksamid, N-(7-metil-2-hinolil)-3-oksospiro[izoindolin-1,4'-piperidin]-1' -karboksamid, N-(4-benzoilfenil)-2-metil-3 -oksospiro [izoindolin-1,4' -piperidin] -1' -karboksamid, N-(4-benzoilfenil)-3,4-dihidro-3 -oksospiro [izoizohinolin-1 (2H),4' -piperidin]-1' - karboksamid, 3,4-dim^o-3-okso-N-(5-fenil-2-pkazinil)spiro[izohinolin-l(2H),4'-piperidin]-r-karboksamid, 3,4-dihidro-N-(7-metil-2-hinolil)-3 -oksospiro[izohinolin-1 (2H),4'-piperidin] -1'-karboksamid, N-(4-acetilfeml)-3,4-dihidro-3-oksos<p>iro[izohinolin-l(2H),4'-piperidin]-r-karboksamid, 3,4-diMdro-3-okso-N-[l-(2-hinolil)-4-imidazolil]spho[izohinolin-l(2H),4'-piperidin]-r-karboksamid, 3,4-dihidro-3-okso-N-(5-okso-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)spiro[izohinolin-l(2H),4'-piperidin]-1' -karboksamid, 3,4-diWdro-3-okso-N-[5-(2-metil-l-propeml)-2-pirazinil]-3-oksospiro[izx)hinolin-1 (2H),4'-piperidin]-1' -karboksamid, 3,4-dihidro-3-okso-N-(3-fenil-5-izoksazolil)spiro[izohinolin-l (2H),4'-piperidin]-1 '-karboksamid, N-fl-(7-berrzo|>]f\iranil)-4-imid^olil-3,4-dihidro-3-oksospirorizohm piperidin]-1 '-karboksamid, N-[l-(3-difluorometoksifeniI>^ 1 (2H),4' -piperidin] -1' -karboksamid, 3,4-dihidro-3-okso-N- [4-(2-piridilkarbonil)fenil]spiro [izohinolin-1 (2H),4' -piperidin]-1 '-karboksamid, N-(3,4-dihidrofenil)-3,4-dihidro-3-oksospiro[izohinolin-1 (2H),4'-pipeirdin]-i'-karboksamid, N-[l-(3-Uorofenil)-4-imidazolil]-3,4-dimdro-3-oksospiro[izoMnolin-l(2H),4'-piperidin]-1 '-karboksamid, 3,4-dihidro-3 -okso-N-(5-fenil-2-tiazolil)spiro [izohinolin-1 (2H),4' -piperidin]-1' - karboksamid, 3,4-diWdro-3-okso-N-[5-(2-piridil)-2-piraziml]spko[izohmolin-l(2H),4'-piperidiny 1'-karboksamid, 3,4-dihidro-N-(4-metil-2-benzotiazolil)-3 -oksospiro [izohinolin-1 (2H),4' -piperidin]-1'-karboksamid, N-(5-Uoro-2-benzokazolil)-3,4-imidazolil]-3,4-diWdro-3-oksospiro[izohinoMn-1 (2H) ,4' -piperidin]-1' -karboksamid, N-(4-benzoilfenil)-3-oksospiro[izohinolin-l(2H),4'-piperidin]-l '-karboksamid, 3-okso-N-(5-fenil-2-ohazinil)-s<p>iro[izoberLzofuran-l (3H),4'-piperidin]-l '-karboksamid, N-(7-metil-2-hinolil)-3-oksospiro[izobenzofuran-l (3 H),4'-piperidin]-l '-karboksamid, 3-okso-N-(3-feml-5-izoksazolil)s<p>iro[izobenzofuran-l(3H),4'-pi<p>eridin]-l'-karboksamid, 3-okso-N-(7-trifluorometilpirido[3,2-b]piridin-2-il)spho[izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin]-! '-karboksamid, 3-okso-N-(5-fenil-2-pirimidinil)spiro[izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin]-r-karboksamid, 3-olcso-N-[l-(3-hinolil)-4-imidazolil]s<p>iro[izoberrzomran-l(3H),<4>'-<p>i<p>eridin]-<r->karboksamid,
3 -okso-N-(5-fenil-3 -pirazolil)spiro [izobenzofuran-1 (3H),4' -piperidin]-1' - karboksamid,
N-[5-(4-Morofenil)-3-phazolil]-3-oksospiro[izoberizofuran-1 (3H),4'-piperidin]-1 '-karboksamid, 3-okso-N-[5-(3-hinolil)-3 -pirazolil] spiro [izobenzofuran-1 (311) ,4'-piperidin]-1' - karboksamid,
N-[5-(3-fluoroferul)-2-pirimidinil]-3-oksospiro[izobenzofe karboksamid, 3-okso-N-[5-(3-trifluorometilferil)-2-pm^ piperidin]-1 '-karboksamid, N-[5-(3-Worofenil)-2-pkimidinil]-3-oksospiro[izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin]-r-karboksamid, N-(7-difluorometoksipirido [3,2-b]piridin-2-il))-3-oksospiro [izobenzofuran-1 (3 H),4' - piperidin]-l '-karboksamid, 3-okso-N-(5-fenil-l,2,4-tiadiazol-3-il)oksospiro[izoberizomran-l(3H),4'-piperidin]-1'-karboksamid, N-{l-[3-(2-Wdroksietil)fenil]-4-imidazolil}-3-oksospiro[izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin]-l '-karboksamid, N-[4-(l-etil-2-imidazolil)fenil]-3-oksospiro[izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin]-l'-karboksamid, N-[l -(3-metoksifeml)-4-imidazolil]-3-oksospiro[izobenzofuran-1 (3H),4' -piperidin]-1 '-karboksamid,
6-fluoro-3-okso-N-(5-fenil-2-piraziml)spko[izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin]-r-karboksamid, 6-fiuoro-3-okso-N-(5-fenil-2-pirimidinil)spiro [izobenzofuran-1 (3H),4'-piperidin]-1'-karboksamid, 5-fluoro-3-okso-N-(5-ferul-2-pirazinil)spiro[izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin]-r-karboksamid, 5-fluoro-3-okso-N-(5-feml-2-pmmidinil)spiro[izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin]-r-karboksamid, N-(4-benzoilfenil)-3.4-diWdro-3-oksospiro|perizofuran-l(3H),4'-piperi karboksamid,
3,4-dibidro-3 -okso-N-(5 -feml-2-pirazinil)spiro [benzofuran-1 (3H),4' -piperidin] -1' - karboksamid,
N-(5 -benzoil-2-pirazinil)-3.4-dihidro-3 -oksospiro [ 1 H-2-benzopiran-1,4' -piperidin]-1 '-karboksamid,
trans-N-(4-benzoilfenil)-3 '-oksospirofcikloheksan-1,1 '(3 'H)-izobenzofuran]-4-karboksamid, trans-3 '-okso-N-(5-fenil-2-pirazinil)spiro[cikloheksan-1,1' (3 'H)-izo-benzofuran]-4-karboksamid,
trans-3' -okso-N-(l -fenil-4-imidazolil)spiro[cikloheksan-1,1 '<3' H)-izo-benzofuran]-4-karboksamid, trans-3 '-okso-N-(5-fenil-2-pirimidinil)spiro[cikloheksan-1,1 '(3 'H)-izo-benzofuran]-4-karboksamid, trans-N-[ 1 - (3,5-difluorofeml)-4-ir^ izobenzofuran] -4-karboksaraid, trans-3 '-okso-N-(5-fenil-3-pirazolil)spiro[cikloheksan-1,1' (3 'H)-izo-benzofuran]-4-karboksamid, trans-N- [ 1 -(2-fluorofenil)-4-imidazolil]-3 '-oksospiro [cikloheksan-1,1' (3' H)-izobenzofuran]-4-karboksamid, trans-N-[4-acetil-3-trifluorometilfenil)-3 '-oksospiro[cikloheksan-l, 1' (3 'H)-izobenzofuran]-4-karboksamid, trans-3'-okso-N-[ 1-(3-fenil-3-hinoM^ benzofuran]-4-karboksamid,
trans-N- [ 1 -(3 -cijanofenil)-4-imidazolil]-3' -oksospiro[cikloheksan-1,1' (3' H)-izobenzofuran]-4-karboksamid,
trans-N-[4-berizoilfenil)-3-oksospiro[4-azaizobenzofuran-l, 1' (3 'H)-cikloheksan]-4' - karboksamid, trans-N- [4-benzoilfenil)-3 -oksospiro [4-azaizobenzofuran-1 ,(3 H), 1' -cikloheksan] -4' - karboksamid, trans-3-okso-N-(5-fenil-3-pirazinil)spiro[4-azaizobenzofuran-l,(3H),l'-cikloheksan]-4'-karboksamid, trans-3-okso-N-(3-fenil-5-izoksazolil)spiro[4-azaizobenzofuran-l,(3H),r-cikloheksan]-4' -karboksamid, traris-3-okso-N-(5-fenil-2-pirimidinil)spiro[4-azaiz»benzofuran-l,(3H),r-cikloheksan]-4'-karboksamid, trans-N-(4-benzoilfenil)-3-oksospho[5-azaizobenzofuran-l ,(3H), 1'-cikloheksan]-4'-karboksamid,
trans-N-(4-benzoilfenil)-3-oksospiro[6-azaizober^ofuran-l ,(3H), 1 '-cikloheksan]-4'-karboksamid, N-[5-(4-mdroksifenil)-2-pkazinil]-3-oksospko[izobenzofuran-l(3H),4'-piperidm^ karboksamid,
N-[5-(3-ta3roksiferul)^ 1 (3H),4'-piperidin]-1 '-karboksamid,
4-fluoro-3-okso-N-(5-feml-2-piirmidirul)^^' - karboksamid, 7-fluoro-3-okso-N-(5-fenil-2-pirimidiml)spko[izoberizoto karboksamid, 6-etil-3-okso-N-(5-fenil-2-pkazinil)spko^ karboksamid,
6-hidroksi-3-okso-N-(5-fend-2-<p>kazinil)s<p>ko [izobenzofuran-1 (3H),4' -piperidin]-1' - karboksamid, trans-3-okso-N-(5-feml-2-pkrmidiiiil)spk^ 1 >(3H), 1 cikloheksan]-4' -karboksamid, trans-N-[5-(3-fluorofenil)-2-piirmidmil]-3-oksospko[5-azaizob^ cikloheksan] -4' -karboksamid,
tram-N-[5-(2-fluoroferul)-2-pirimidirul]-3-oksospiro[5-azaizobenzofuran-l,(3H^ cikloheksan]-4'-karboksamid, trans-3-okso-N-(4-fenil-2-oksazolil)spiro [5-azaizobenzofuran-1 ,(3H), 1' -cikloheksan]-4'-karboksamid, trans-N-[4-berizoilfeml)-3-oksospko[4-azaizoberizomran-l ,(3H), 1'-cikloheksan]-4'-karboksamid, trans-3-okso-N-(5-fenil-3-piraziml)spko[4-azaizobenzofuran-l,(3H),^ 4'-karboksamid, trans-3-okso-N-(3-fenil-5-izoksazolil)spiro[4-azaizoberizofuran- 1,(3H), 1 '-cikloheksan]-4'-karboksamid, trans-3-okso-N-(5-fenil-2-pmmidinil)spko[4-azaizobenzofuran-1 ,(3H), 1 '-cikloheksan]-4' -karboksamid, trans-N-(4-benzoilfenil)-3-oksospiro[5-azaizoberizofuran- 1,(3H), 1 '-cikloheksan]-4'-karboksamid, trans-N-(4-benzoilfenil)-3 -oksospiro[6-azaizobenzofuran-1 ,(3H), 1' -cikloheksan]-4' - karboksamid,
N-[5-(4-Wdroksifenil)-2-pirazinil]-3-oksospko[izobenzofuran-l (3H),4'-piperidin]-1 '-karboksamid,
N-[5 -(3 -hidroksifenil)-2-pirazinil]-3 -oksospiro [izobenzofuran-1 (3H),4' -piperidin]-1' - karboksamid, 4-fluoro-3-okso-N-(5-fernl-2-pirimi^^ karboksamid, 7-fluoro-3-okso-N-(5-fenil-2-pirimidim^^ karboksamid, 6-etil-3-okso-N-(5-fenil-2-pirazinil)spiro[izobenzofuran-1 (3 H),4' -piperidin]-1' - karboksamid, 6-Mdroksi-3-okso-N-(5-fenil-2-pirazinil)spko[izobenzofuran-1 (3 H),4'-piperidin]-1 '-karboksamid, trans-3-okso-N-(5-fenil-2-pirimidiml)spiro[5-azaizobenzofuran-1 ,(3H), 1 '-cikloheksan]-4'-karboksamid, trans-N-[5-(3-fluorofeml)-2-pirimidinil]-3-oksospiro[5-azaizobenzofuran-1 ,(3H), 1 '-cikloheksan]-4'-karboksamid, tTans-N-[5-(2-fluorofenil)-2-pirimidm^ cikloheksan] -4' -karboksamid,
trans-3-okso-N-(4-fenil-2-oksazolil)spiro[5-azaizobenzofuran-1 ,(3H), 1 '-cikloheksan]-4'-karboksamid,
trans-N-[5-(3-fluorometoksifeml)-2-pirimidinil]-3-oksospiro[5-azaizo-benzofuran-1 ,(3H), 1 '-cikloheksan]-4'-karboksamid, txans-N-[5-(3-fluorometilfenil)-2-pki^^ 1 ,(3H), 1' -cikloheksan]-4' -karboksamid, trans-N-[5-(3-fluoro-5-metoksifenil)-2-pirimidiml]-3-oksospiro[5-azaizo-benzofe 1 ,(3H), 1'-cikloheksan]-4'-karboksamid, trans-N-[5-(2-fluoro-5-metilfeiul)-2-pm^ 1 ,(3H), 1 '-cikloheksan]-4'-karboksamid, trans-N-[4-(3-fluorometoksifenil)-2-oksazolil]-3-oksospiro[5-azaizo-benzofuran-1 ,(3H), 1' -cikloheksan]-4' -karboksamid, trans-N-[5-(3-hidroksimetilfeml)-2-pir^ 1 ,(3H), 1 '-cikloheksan]-4'-karboksamid, trans-N-[5-(3-hidroksifeml)-2-pirimidiml]-3-oksospho[5-azaizo-benzofiiran-l^HJ.r-cikloheksanj^'-karboksamid,
trans-3-okso-N-(5-fenil-2-pMmidmil)sp^^ cikloheksan]-4'-karboksamiđ, trans-N-[5-(3-fluorometilfenU)-2-piru^ 1 ,(3H), 1 '-cikloheksan]-4'-karboksamid, trans-N-[5-(3-fluorometoksifenil)-2-pirimidinil]-3-oksospiro[6-azaizo-benzofvoran-1 ,(3H), l'-cikloheksan]-4'-karboksamid, trans-3-okso-N-(6-feml-l,2,4-triazm^ cikloheksan]-4' -karboksamid, trans-N-[5-(2-difluorometoksifenil)-3-phazolil]-3-oksospiro[6-azaizo-benzoruran^ l,(3H),r-cikloheksan]-4'-karboksamid, trans-N-[5-(3-dilfuorometoksifem^ 1 ,(3H), 1 '-cikloheksan]-4'-karboksamid, trans-N-[5-(3-fluorofenil-3-pirazolil)-3-oksospiro[6-azaizobenzofuran^ 1 ,(3H), 1 '-cikloheksan]-4'-karboksamid trans-N-[5-(4-fluorofeml-3-pirazolil)-3-oksospiro[6-azaizobenzofuran cikloheksan]-4' -karboksamid trans-N-(4-benzoilfenil)-3-oksospiro [7-azaizobenzofuran-1 ,(3H), 1 '-cikioheksan]-4'-karboksamid trans-N-(l-(3,5-difluorofeml)-4-irm^azolil]-3-oksospiro[7-azaizobenzofuran-1 ,(3H),1 '-cikloheksan]-4'-karboksamid trans-3-ok5o-N-(2-fenil-4-piridil)spiro[7-azaizobenzofuran-l,(3H),l'-cikloheksan]-4'-karboksamid trans-3-okso-N-(l-fenil-3-pirolil)spko[7-azaizoberizofuran-l,(3H),r-cikloheksan]-4'-karboksamid, trans-N-[l -(4-fluorofenil)-3-pirazolil]-3-oksospiro[7-az^zobenzofuran-1 ,(3H), 1 '-cikloheksan]-4' -karboksamid, trans-3-okso-N-(l-feml)-3-phazolil]spko[4-azaizobenzofuran-l,(3H),l '-cikloheksan]-4' -karboksamid, nans-3-okso-N-(l-fenil)-4-phazolil]spiro[4-azaizoberizofuran-l,(3H),r-cikloheksan]-4'-karboksamid, trans-N-[l-(3-fluorofeml)-4-pirazolil]-3-oksospiro[4-azaizoberizofu^ cikloheksan]-4' -karboksamid, trans-3-okso-N-(l-fenil)-3-pirazolil]-spiro[6-azdzober^ofuran-l,(3H0,r-cikloheksan]-4' -karboksamid,
trans-N-[l-(4-fluoroferul)-3-pirazolil]-3-oksospiro[6-azaizobenzom cikloheksan]-4' -karboksamid, trans-N-[l-(2-fluorofenil)-3-pirazol^ cikloheksan]-4' -karboksamid, trans-3-okso-N-(5-fenil-l,2,4-tiadiazol-3-il)spko[6-azaizobenzofuran-l(3H),r^cikloheksan-4' -karboksamid trans-3-okso-N-[5-fenil-3-izoksazolil]spiro[6-azaizobenzofuran-l,(3H),l'-cikloheksan]-4'-karboksamid,
trans-3-okso-N-[6-fenil-3-piria^l]spko[6-azaizobenzofuran-1 ,(3H),1 '-cikloheksan]-4'-karboksamid,
trans-3-okso-N-[2-fenil-3-tiazolil]spiro[6-azaizobenzofuran-l,(3H),l'-cikloheksan] -4' -karboksamid,
ili,
trans-3-okso-N-[2-fenil-1,2,3-triazol-4-il]spiro[6-azaizoberrzofuran-l ,(3H), 1 '-ciki oheksan] -4' -karboksamid.
18. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1,naznačeno time, što je 3-okso-N-(5-feml-2-piraziml)-spiro[izoben
19. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1,naznačeno time, što je 3-okso-N-(7-trifluorometilpiirdo[3,2-b]piridm-2-il)-spiro[izobenzofuran-l( piperidin] -1' -karboksamid.
20. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1,naznačeno time, što je N-(5-(3 -fluorofenil-2-pirimidinil)-3 -oksospiro[izobenzofuran-1 (3 H) ,4' -piperidin] -1' - karboksamid.
21. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1,naznačeno time, što je trans-3'-okso-N-(5-fenil-2-pirimidinil)-spiro [cikloheksan-1,1 (3' H),4'-izobenzofuran]-4-karboksamid.
22. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1,naznačeno time, što je trans-3 '-okso-N-[l -(3-hinolil)-4-imidazolil)-spiro[cikloheksan-l, 1 '(3 'H)-izobenzofuran]-4-karboksamid.
23. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1,naznačeno time, što je trans-3-okso-N-(5-fenil-2-piraziml)-spho[4-azaizobenzofuran-1 (3H), 1 '-cikloheksan]-4'-karboksamid.
24. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1,naznačeno time, što je trans-N-[5-(3-fluorofeml)-2-pmmidiml^ cikloheksan]-4' -karboksamid.
25. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time, što je trans-N-[5-(2-fluorofenil-2-piirmidiml]-3-oksospiro[5-azaizobenzofuran-l^ cikloheksan]-4' -karboksamid.
26. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1,naznačeno time, što je trans-N-[ 1 -(3,5-difluorofenil)-4-imidazoIil]-3-oksospiro[7-azaizobenzofuran-1 (3H), 1 '-cikloheksan]-4' -karboksamid.
27. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1,naznačeno time, što je trans-3-okso-N-(l-feml-4-pkazolil)spiro[^ karboksamid.
28. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1,naznačeno time, Što je trans-3-okso-N-(l -fenil-3 -pirazolil)spiro [6-azaizobenzofuran-1 (3H), 1 '-cikloheksan]-4' - karboksamid.
29. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1,naznačeno time, što je trans-3-olcso-N-(2-ferm-1,2,3-triazol-4-i^ 4'-karboksamid.
30. Postupak za proizvodnju jedinjenja opšte formule (1-1):
naznačen time, što: Ari označava aril ili heteroaril, koja može biti supstituisana, pri čemu se supstituent bira iz grupe, koja sačinjavaju halogen, nitro, nerazgranatni ili razgranati lanac Ci.6alkil, halo(nerazgranati ili razgranati lanac Ci^)alkil, hidroksi(nerazgranatni ili razgranati lanac Ci-6alkil), C3-6cikloalkil, nerazgranati ili razgranati lanac C2-6alkenil, nerazgranatni ili razgranati lanac Ci.6alkoksi, halo(nerazgranatni ili razgranati lanac Ci-6alkoksi), nerazgranati ili razgranati lanac Ci_6alkiltio, karboksil, nerazgranati ili razgranati lanac C2-7alkanoil, nerazgranati ili razgranati lanac C2-7alkoksikarbonil, nerazgranati ili razgranati lanac C2^alkilen, po želji supstituisan sa okso, i jedne grupe predstavljene formulom -Q-Ar2 ; Ar2 aril ili heteroaril, koja može biti supstituisana, pri čemu se supstituent bira iz grupe sastavljene od halogena, cijano, nerazgranatni ili razgranati lanac Ci^alkil, halo (nerazgranati ili razgranati lanac Ci.6alkil), hidroksi (nerazgranati ili razgranati lanac Ci.6alkil), hidroksi, nerazgranati ili razgranati lanac Ci^alkoksi, halo(nerazgranati ili razgranati lanac Ci.6alkoksi), amino grupa koja je mono-supstituisana sa nerazgranatnim ili razgranatim lancem C]_6alkil, amino grupa koja je di-supstituisana sa identičnim ili različitim nerazgranatnim ili razgranatim lancem Ci.6alkil, nerazgranatnim ili razgranatim lancem C2-7alkanoil i aril, gde Q jednostruku vezu ili karbonil; gde T, U, V i W predstavljaju nezavisno azotov atom ili metin grupu, koja može posedovati supstituent odabran iz grupe sastavljene od halogena, nerazgranatog ili razgranatog lanca Ci-6alkil, hidroksi i nerazgranatog ili razgranatog lanca Ci.6alkoksi, pri čemu bar dve od istih označavaju pomenutu metin grupu; gde n i Y imaju isto značenje kako je kasnije opisano ovde ; njihovu so ili estar, što podrazumeva reakciju jedinjenja opšte formule (II):
u kojoj Arlp označava aril ili heteroaril, koja može biti supstituisana, pri čemu se supstituent bira iz grupe sastavljene od halogena, nitro, nerazgranatog ili razgranatog lancaCi_6alkil, halo (nerazgranatog ili razgranatog lanca Ci.6alkil), CVćcikloalkil, nerazgranati ili razgranati lanac C2-6alkenil, nerazgranati ili razgranati lanac Ci.6alkoksi, halo(nerazgranati ili razgranati lanac Ci-6alkoksi), nerazgranatog ili razgranatog lanca Ci-6alkiltio, nerazgranatog ili razgranatog lanca C2-7alkanoil, nerazgranatog ili razgranatog lanca C2-7alkoksikarbonil, grupe formule -Qp-Ar2p i jedne po želji zaštićene, nerazgranatog ili razgranatog lanca C2-6alkilen, po želji supstituisane sa okso, hidroksi(nerazgranatni ili razgranati lanac Ci-ćalkil) ili karboksil grupom;
gde Ar2p predstavlja aril ili heteroaril, koja može biti supstituisana, pri čemu se supstituent bira iz grupa koje sačinjavaju halogen, cijano, nerazgranati ili razgranati lanac Ci^alkil, halo(nerazgranatni ili razgranati lanac Ci-6alkil), nerazgranati ili razgranati lanac Cućalkoksi, halo(nerazgranati ili razgranati lanac Ci-6alkoksi), arnino grupa koja je di-supstituisana sa identičnim ili različitim nerazgranatim ili razgranatim lancem Ci-6alkil, nerazgranatim ili razgranatim lancem C2-7alkanoil, aril, i po želji zaštićene hidroksi(nerazgranatog ili razgranatog lanca Ci^alM), hidroksi ili amino grupe koja je mono-supstituisana sa nerazgranatim ili razgranatin lancem Ci.ćalkil;
gde Ar3 fenil, koja može biti supstituisan halogenom ili sa nitro ;
gde Qp predstavlja jednostruku vezu ili po želji zaštićenu karbonil;
sa jedinjenjem formule (III):
u kojoj
n predstavlja 0 ili 1 ;
t, u, v i w nezavisno predstavljaju atom azota ili metin grupu, koja može imati supstituent izabran iz grupe sastavljene od halogena, nerazgranatog ili razgranatog lanca Ci-6alkil, nerazgranatog ili razgranatog lanca Ci-6alkoksi i po želji zaštićene hidroksi grupe, gde bar dve od njih predstavljaju pomenutu metin grupu ;
Y predstavlja imino, koja može biti supstituisana sa nerazgranatim ili razgranatim lancem Ci-6alkil, ili atomom kiseonika;
radi dobijanja jedinjenja opšte formule (IV-1):
u kojoj Arlp, n, t, u, v, w i Y imaju ista značenja kao gore ;
a zatim po želji skidanjem zaštitne grupe.
31. Postupak za proizvodnju j edinj enja opšte formule (1-2) :
naznačen time, što
Ari označava aril ili heteroaril, koja može biti supstituisana, pri čemu se supstituent bira iz grupe, koja se sastoji od halogena, nitro, nerazgranatog ili razgranatog lanca C1.6alkil, halo(nerazgranatog ili razgranatog lanca Ci^alkil), hidroksi(nerazgranatog ili razgranatog lanca Ci.6alkil, C3.6cikloalkil, nerazgranatog ili razgranatog lanca C2- 6 alkenil, nerazgranatog ili razgranatog lanca Ci_6alkoksi, halo(nerazgranatog ili razgranatog lanca Ci.6alkoksi), nerazgranatog ili razgranatog lanca Ci.6alkiltio, karboksil, nerazgranatog ili razgranatog lanca C2-7alkanoil, nerazgranatog ili razgranatog lanca C2.7alkoksikarbonil, nerazgranatog ili razgranatog lanca C2-6alkilen, po želji supstituisan sa okso, ijedne grupe, predstavljene formulom -Q-Ar2;
gde Ar2 predstavlja aril ili heteroaril, koja može biti supstituisana, pri čemu se supstituent bira iz grupe sastavljene od halogena, cijano, nerazgranatog ili razgranatog lanca Ci-6alkil, halo(nerazgranatog ili razgranatog lanca Ci_6alkil), hidroksifnerazgranatog ili razgranatog lanca Ci_g alkil), hidroksi. nerazgranatog ili razgranatog lanca Ci-6alkoksi, halo(nerazgranatog ili razgranatog lanca Ci-6alkoksi), amino grupe koja je di-supstituisana sa identičnim ili različitim nerazgranatim ili razgranatim lancem C1.6alkil, nerazgranatim ili razgranatim lancem C2-7alkanoil i aril;
gde Q predstavlja jednostruku vezu ili karbonil;
T, U, V i W predstavljaju nezavisno azotov atom ili metin grupu, koja može posedovati supstituent izabran iz grupe sastavljene od halogena, nerazgranatog ili razgranatog lanca Ci^alkil, hidroksi ili nerazgranatog ili razgranatog lanca Cw alkoksi, pri čemu bar dve od istih označavaju pomenutu metin grupu ;
gde n i Y imaju isto značenje kako je kasnije opisano ovde ;
njihovu so ili estar, što podrazumeva reakciju jedinjenja opšte formule (V) :
u kojoj Arlp označava aril ili heteroaril, koja može biti supstituisana, pri čemu se supstituent bira iz grupe sastavljene od halogena, nitro, nerazgranatog ili razgranatog lanca Ci^alkil, halo(nerazgranatog ili razgranatog lanca Ci-6alkil), C3-6cikloalkil, nerazgranatog ili razgranatog lanca C2-6alkenil, nerazgranatog ili razgranatog lanca Ci-6alkoksi, halo(nerazgranatog ili razgranatog lanca Ci_6alkoksi), nerazgranatog ili razgranatog lanca Ci.6alkiltio, nerazgranatog ili razgranatog lanca C2-7alkanoil, nerazgranatog ili razgranatog lanca C2-7alkoksikarbonil, grupe formule -Qp-Ar2p i jedne po želji zaštićen, nerazgranati ili razgranati lanac C2-6alkilen, po želji supstituisane sa okso, hidroksi(nerazgranatim ili razgranatim lancem Ci^alkil) ili karboksil grupom;
gde Ar2p predstavlja aril ili heteroaril, koja može biti supstituisana, pri čemu se supstituent bira iz grupe koju čine halogen, cijano, nerazgranati ili razgranati lanac Cuealkil, halofnerazgranati ili razgranati lanacCi-ealkil), nerazgranatog ili razgranatog lanca Ci.6alkoksi, halo(nerazgranatog ili razgranatog lanca Ci_6alkoksi), amino grupa koja je di-supstituisana sa identičnim ili različitim nerazgranatim ili razgranatim lancem Ci^alkil, nerazgranatim ili razgranatim lancem C^alkanoil, aril, i po želji zaštićene hidroksi(nerazgranati ili razgranati lanac Ci.galkil), hidroksi ili amino grupa koja je mono-supstituisana sa nerazgranatim ili razgranatim lancem Ci^alkil;
gde Qp predstavlja jednostruku vezu ili po želji zaštićenu karbonil;
sa karboksilnom kiselinom opšte formule (VI):
u kojoj n može da bude 0 ili 1 ;
t, u, v i w nezavisno predstavljaju atom azota ili metin grupu, koja može imati supstituent izabran iz grupe sastavljene od halogena, nerazgranatog ili razgranatog lanca Ci-6alkil, nerazgranatog ili razgranatog lanca CVć alkoksi i po želji zaštićene hidroksi, gde bar dve od njih predstavljaju pomenutu metin grupu ;
Y predstavlja imino, koja može biti supstituisana sa nerazgranatim ili razgranatim lancem Ci-6alkil, ili atomom kiseonika ;
ili njhovog reaktivnog derivata radi dobijanja jedinjenja opšte formule (IV-2):
u kojoj Arlp, n, t, u, v, w i Y imaju ista značenja kao gore ;
a zatim po želji skidanjem zaštitne grupe.
32. Antagonist receptora neuropeptida Y, koji sadrži jedinjenje opšte formule (I) :
u kojoj Ari označava aril ili heteroaril, koja može biti supstituisana, pri čemu se supstituent bira iz grupe, koja se sastoji od halogena, nitro, nerazgranatog ili razgranatog lanca Ci^aUal,
halo(nerazgranatog ili razgranatog lanca Ci^alkil), hidroksifnerazgranatog ili razgranatog lanca Ci^alkil), C3^cikloalkil, nerazgranatog ili razgranatog lanca C2-6alkenil, nerazgranatog ili razgranatog lanca Ci.6alkoksi, halo(nerazgTanatog ili razgranatog lanca Ci-6alkoksi), nerazgranatog ili razgranatog lanca Ci-6alkiltio, karboksil, nerazgranatog ili razgranatog lanca C2-7alkanoil, nerazgranatog ili razgranatog lanca C2-7alkoksikarbonil, nerazgranatog ili razgranatog lanca C2-Ćalkilen, po želji supstituisane sa okso, ijedne grupe, predstavljene formulom -Q-Ar2;
Ar2 aril ili heteroaril, koja može biti supstituisana, pri čemu se supstituent bira iz grupe sastavljene od halogena, cijano, nerazgranatog ili razgranatog lanca Cj.6alkil, halo(nerazgranatog ili razgranatog lanca Ci^alkil), hidroksifnerazgranatog ili razgranatog lanca Ci-6alkil), hidroksi, nerazgranatog ili razgranatog lanca Ci.6alkoksi alkoksi, halo(nerazgranatog ili razgranatog lanca Ci.6alkoksi),
gde je amino grupa mono-supstituisana sa nerazgranatim ili razgranatim lancem Cj.6alkil, amino grupa koja je di-supstituisana sa istim ili različitim nerazgranatim ili razgranatim lancemC\.(,alkil, nerazgranatog ili razgranatog lanca C2-7alkanoil i aril; gde n predstavlja 0 ili 1 ;
Q jednostruku vezu ili karbonil;
T, U, V i W nezavisno predstavljaju azotov atom ili metin grupu, koja može posedovati supstituent izabran iz grupe sastavljene od halogena, nerazgranatog ili razgranatog lanca Ci-ealkil, hidroksi ili nerazgranatog ili razgranatog lanca Cu alkoksi, pri Čemu bar dve od istih označavaju pomenutu metin grupu ;
X predstavlja metin grupu ili azot;
Y predstavlja imino, koja može biti supstituisana sa nerazgranatim ili razgranatim lancem Ci^alkil, ili sa kiseonikom ;
njihova so ili estar kao aktivni sastojak.
33. Sredstvo za lečenje bulimije, gojaznosti ili dijabetesa, koje sadrži jedinjenje opšte formule (I) :
naznačeno time, što Ari u istoj označava aril ili heteroaril, koja može biti supstituisana, pri čemu se supstituent bira iz grupe, koja se sastoji od halogena, nitro, nerazgranatog ili razgranatog lanca Cj^alkil, halo(nerazgranatog ili razgranatog lanca C|.6alkil), hidroksifnerazgranatog ili razgranatog lanca Ci^alkil), C3.6cikloalkil, nerazgranatog ili razgranatog lanca Ci.6alkenil, nerazgranatog ili razgranatog lanca Ci_6aIkoksi, halo(nerazgranatog ili razgranatog lanca Ci^alkoksi), nerazgranatog ili razgranatog lanca Ci-ealkiltio, karboksil, nerazgranatog ili razgranatog lanca Ct.6alkanoil, nerazgranatog ili razgranatog lanca C2-7alkoksikarbonil, nerazgranatog ili razgranatog lanca C2-6alkilen, po želji supstituisane sa okso, i jedne grupe, predstavljene formulom -Q-Ar2;
gde Ar2 predstavlja aril ili heteroaril, koja može biti supstituisana, pri čemu se supstituent bira iz grupe sastavljene od halogena, cijano, nerazgranatog ili razgranatog lanca Ci-6alkil, halo(nerazgranatog ili razgranatog lanca Ci.6alkil), hidroksifnerazgranatog ili razgranatog lanca Ci.6alkil), hidroksi. nerazgranatog ili razgranatog lanca Ci_6alkoksi, halofnerazgranatog ili razgranatog lanca Ci.6alkoksi), gde je amino grupa mono-supstituisana sa nerazgranatim ili razgranatim lancem Ci-6alkil, amino grupa koja je di-supstituisana sa istim ili različitim nerazgranatim ili razgranatim lancem C].6alkil, nerazgranatog ili razgranatog lanca C2.7alkanoil i aril ; gde n predstavlja 0 ili 1 ;
Q jednostruku vezu ili karbonil;
T, U, V i W nezavisno predstavljaju azotov atom ili metin grupu, koja može posedovati supstituent izabran iz grupe sastavljene od halogena, nerazgranatog ili razgranatog lanca Ci^alkil, hidroksi ili nerazgranatog ili razgranatog lanca C1.6alkoksi, pri čemu bar dve od istih označavaju pomenutu metin grupu ;
X predstavlja metin grupu ili azot;
Y predstavlja imino, koja može biti supstituisana sa nerazgranatim ili razgranatim lancem Ci.6alkil, ili sa kiseonikom ;
njihova so ili estar kao aktivni sastojak.
34. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 29 zajedno sa farmaceutski prihvatljivim dodatkom.
35. Upotreba jedinjenja prema bilo kojim od zahteva 1 do 29 za dobijanje leka za upotrebu u lečenju kardiovaskularnih oboljenja, oboljenja centralnog nervnog sistema, metaboličkih poremećaja, seksualne I reproduktivne disfunkcije, gastrointestinalnih poremećaja motiliteta creva, resporatornih oboljenja, inflamacije ili glaukoma.
36. Upotreba prema patentnom zahtevu 35, naznačen time, što se lek koristi za upotrebu u lečenju bulinije, gojaznosti ili dijabetesa.
37. Jedinjenje opšte formule (VI-1):
u kojoj t, u, v i w predstavljaju nezavisno atom azota ili metin grupu koja može da ima supstituent koji je odabran iz grupe koju čine halogen, nerazgranati ili razgranati lanac Ci-6alkil, nerazgranati ili razgranati lanac Ci-6alkoksi i po slobodnom izboru zaštićena hidroksi, gde najmanje dva od pomenutih grupa predstavljaju metin grupu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23357399 | 1999-08-20 | ||
| JP2000137692 | 2000-05-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| YU10802A YU10802A (sh) | 2004-09-03 |
| RS50484B true RS50484B (sr) | 2010-03-02 |
Family
ID=26531087
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-108/02A RS50484B (sr) | 1999-08-20 | 2000-08-11 | Nova spiro jedinjenja |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6326375B1 (sr) |
| EP (1) | EP1204663B1 (sr) |
| KR (1) | KR100749713B1 (sr) |
| CN (2) | CN1202108C (sr) |
| AR (1) | AR029000A1 (sr) |
| AT (1) | ATE253064T1 (sr) |
| AU (1) | AU767229B2 (sr) |
| BG (1) | BG65805B1 (sr) |
| BR (1) | BR0013423A (sr) |
| CA (1) | CA2379103C (sr) |
| CO (1) | CO5200768A1 (sr) |
| CZ (1) | CZ2002533A3 (sr) |
| DE (1) | DE60006251T2 (sr) |
| DK (1) | DK1204663T3 (sr) |
| DZ (1) | DZ3175A1 (sr) |
| EA (1) | EA004507B1 (sr) |
| EE (1) | EE05248B1 (sr) |
| ES (1) | ES2206287T3 (sr) |
| GE (1) | GEP20053488B (sr) |
| HK (1) | HK1043123B (sr) |
| HR (1) | HRP20020102B1 (sr) |
| HU (1) | HUP0203107A3 (sr) |
| IL (1) | IL148119A0 (sr) |
| IS (1) | IS2420B (sr) |
| MX (1) | MXPA02001693A (sr) |
| MY (1) | MY130769A (sr) |
| NO (1) | NO323514B1 (sr) |
| NZ (1) | NZ517057A (sr) |
| PE (1) | PE20010645A1 (sr) |
| PL (1) | PL353743A1 (sr) |
| PT (1) | PT1204663E (sr) |
| RS (1) | RS50484B (sr) |
| SK (1) | SK286609B6 (sr) |
| TR (1) | TR200200408T2 (sr) |
| TW (1) | TWI279402B (sr) |
| WO (1) | WO2001014376A1 (sr) |
Families Citing this family (134)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6374762B1 (en) * | 1997-10-27 | 2002-04-23 | Correct Craft, Inc. | Water sport towing apparatus |
| US6462053B1 (en) * | 1999-08-20 | 2002-10-08 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Spiro compounds |
| US6803372B2 (en) * | 1999-08-20 | 2004-10-12 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Spiro compounds |
| EP1337257A4 (en) * | 2000-10-03 | 2004-04-07 | Univ California | USE OF NEUROPEPTIDE Y ANTAGONISTS IN THE TREATMENT OF ALCOHOLISM |
| EP1347982B1 (en) | 2000-12-12 | 2005-11-16 | Neurogen Corporation | Spiro isobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-ones and 3h-spiroisobenzofuran-1,4'-piperidines |
| EP1695977A3 (en) * | 2000-12-12 | 2006-09-20 | Neurogen Corporation | Spiro [isobenzofuran-1,4'piperidin]-3-ones and 3H-spiroisobenzofuran-1, 4'-piperidines |
| DE60136562D1 (de) | 2000-12-21 | 2008-12-24 | Schering Corp | Heteroaryl-harnstoff-neuropeptid-y-y5-rezeptor-antagonisten |
| US6946476B2 (en) | 2000-12-21 | 2005-09-20 | Schering Corporation | Heteroaryl urea neuropeptide Y Y5 receptor antagonists |
| US6924291B2 (en) | 2001-01-23 | 2005-08-02 | Merck & Co., Inc. | Process for making spiro isobenzofuranone compounds |
| WO2002094825A1 (en) * | 2001-05-22 | 2002-11-28 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel spiropiperidine derivative |
| US6939966B2 (en) | 2001-07-24 | 2005-09-06 | Merck & Co., Inc. | Radiolabeled neuropeptide Y Y5 receptor antagonists |
| US7205417B2 (en) * | 2001-08-07 | 2007-04-17 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Spiro compounds |
| WO2003043624A1 (en) | 2001-11-16 | 2003-05-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein |
| US20050107411A1 (en) * | 2001-12-17 | 2005-05-19 | Macneil Douglas J. | Method for treating circadian rhythm disruptions |
| AU2002359706A1 (en) * | 2001-12-17 | 2003-06-30 | Merck And Co., Inc. | Neuropeptide y5 receptor antagonists for treating depression, anxiety and dementia |
| US6605720B1 (en) | 2002-01-28 | 2003-08-12 | Merck & Co., Inc. | Process for making spirolactone compounds |
| ATE486842T1 (de) * | 2002-03-12 | 2010-11-15 | Merck Sharp & Dohme | Substituierte amide |
| CA2490531C (en) | 2002-06-27 | 2011-03-22 | Schering Corporation | Spirosubstituted piperidines as selective melanin concentrating hormone receptor antagonists for the treatment of obesity |
| US7105526B2 (en) | 2002-06-28 | 2006-09-12 | Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. | Benzimidazole derivatives |
| CA2490470A1 (en) * | 2002-07-02 | 2004-01-15 | Schering Corporation | Pyrazole urea neuropeptide y y5 receptor antagonists |
| EP1534074A4 (en) * | 2002-07-18 | 2008-01-09 | Merck & Co Inc | COMBINATION THERAPY FOR THE TREATMENT OF FATIBILITY |
| PL375926A1 (en) * | 2002-10-18 | 2005-12-12 | Merck & Co, Inc. | Process for making spirolactone compounds |
| ATE433971T1 (de) | 2002-11-29 | 2009-07-15 | Banyu Pharma Co Ltd | Neue azolderivate |
| US20040122033A1 (en) * | 2002-12-10 | 2004-06-24 | Nargund Ravi P. | Combination therapy for the treatment of obesity |
| AU2003290323A1 (en) * | 2002-12-24 | 2004-07-22 | Biofocus Plc | Compound libraries of 2h-spiro (isoquinoline-1, -piperidine derivatives and related compounds for targetting compounds capable of binding to the g-protein receptor |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| AR044283A1 (es) * | 2003-05-19 | 2005-09-07 | Merck & Co Inc | Procedimeinto para preparar compuestos de espirolactona |
| EP1635832A2 (en) * | 2003-06-06 | 2006-03-22 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy for the treatment of diabetes |
| US20060160834A1 (en) * | 2003-06-06 | 2006-07-20 | Fong Tung M | Combination therapy for the treatment of hypertension |
| WO2005000217A2 (en) * | 2003-06-06 | 2005-01-06 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy for the treatment of dyslipidemia |
| JP4765627B2 (ja) | 2003-09-22 | 2011-09-07 | Ｍｓｄ株式会社 | 新規ピペリジン誘導体 |
| US20050069244A1 (en) * | 2003-09-25 | 2005-03-31 | Miguel Dajer | Flexible distributed wireless signal system and method |
| US7371759B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-05-13 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
| MXPA06003380A (es) * | 2003-09-26 | 2006-06-08 | Pfizer Prod Inc | Uso de antagonista del receptor npy y5 para el tratamiento de trastornos del ritmo circadiano. |
| WO2005030210A1 (en) * | 2003-09-26 | 2005-04-07 | Pfizer Products Inc. | Treatment of neurological disorders related to rapid eye movement (rem) sleep disturbances with npy y5 receptor antagonists |
| US7420059B2 (en) | 2003-11-20 | 2008-09-02 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
| CA2560314A1 (en) | 2004-03-29 | 2005-10-20 | Merck & Co., Inc. | Diaryltriazoles as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1 |
| US20080125403A1 (en) | 2004-04-02 | 2008-05-29 | Merck & Co., Inc. | Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders |
| EA010888B1 (ru) | 2004-05-25 | 2008-12-30 | Пфайзер Продактс, Инк. | Тетраазабензо[е]азуленовые производные и их аналоги |
| DE602005022089D1 (de) | 2004-08-06 | 2010-08-12 | Merck Sharp & Dohme | Sulfonylverbindungen als hemmer von 11-beta-hydroxysteroiddehydrogenase-1 |
| KR20070046929A (ko) * | 2004-08-19 | 2007-05-03 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 무스카린 수용체 조절제 |
| US7786141B2 (en) * | 2004-08-19 | 2010-08-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Dihydrospiroindene modulators of muscarinic receptors |
| JP5135795B2 (ja) | 2004-08-27 | 2013-02-06 | 小野薬品工業株式会社 | 塩基性基を含有する化合物およびその用途 |
| EP1795527B1 (en) * | 2004-09-07 | 2009-04-22 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbamoyl-substituted spiro derivative |
| ES2325773T5 (es) * | 2004-11-01 | 2014-02-24 | Amylin Pharmaceuticals, Llc. | Tratamiento de la obesidad y de los trastornos relacionados |
| US8394765B2 (en) * | 2004-11-01 | 2013-03-12 | Amylin Pharmaceuticals Llc | Methods of treating obesity with two different anti-obesity agents |
| RU2007124373A (ru) * | 2004-11-29 | 2009-01-10 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) | Модуляторы мускариновых рецептеров |
| US8518950B2 (en) | 2005-01-25 | 2013-08-27 | Synta Pharmaceuticals Corp. | 2-amido pyrazines for inflammation and immune related uses |
| US7737155B2 (en) | 2005-05-17 | 2010-06-15 | Schering Corporation | Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof |
| US20060270650A1 (en) * | 2005-05-26 | 2006-11-30 | Macneil Tanya | Combination therapy for the treatment of obesity |
| US8138206B2 (en) | 2005-05-30 | 2012-03-20 | Msd. K.K. | Piperidine derivative |
| EP1912642B1 (en) * | 2005-07-28 | 2012-10-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | A crystalline form of a npy5 antagonist |
| CA2618112A1 (en) | 2005-08-10 | 2007-02-15 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyridone compound |
| BRPI0614649A2 (pt) | 2005-08-11 | 2011-04-12 | Amylin Pharmaceuticals Inc | polipeptìdeos hìbridos com propriedades selecionáveis |
| AU2006279680B2 (en) | 2005-08-11 | 2012-12-06 | Amylin Pharmaceuticals, Llc | Hybrid polypeptides with selectable properties |
| WO2007024004A1 (ja) | 2005-08-24 | 2007-03-01 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | フェニルピリドン誘導体 |
| AU2006288153A1 (en) | 2005-09-07 | 2007-03-15 | Msd K.K. | Bicyclic aromatic substituted pyridone derivative |
| US8193208B2 (en) * | 2005-09-09 | 2012-06-05 | Purdue Pharma L.P. | Fused and spirocycle compounds and the use thereof |
| KR20080048502A (ko) | 2005-09-29 | 2008-06-02 | 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 | 멜라노코르틴-4 수용체 조절제로서의 아실화스피로피페리딘 유도체 |
| RU2008119687A (ru) | 2005-10-21 | 2009-11-27 | Новартис АГ (CH) | Комбинации органических соединений |
| CA2627139A1 (en) | 2005-10-27 | 2007-05-03 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel benzoxathiin derivative |
| ES2381205T3 (es) | 2005-11-10 | 2012-05-24 | Msd K.K. | Derivado espiro aza-sustituido |
| EP1961744B1 (en) | 2005-11-18 | 2013-04-17 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Basic group-containing compound and use thereof |
| EP1801098A1 (en) | 2005-12-16 | 2007-06-27 | Merck Sante | 2-Adamantylurea derivatives as selective 11B-HSD1 inhibitors |
| JP2009521483A (ja) * | 2005-12-22 | 2009-06-04 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ムスカリン受容体のモジュレーター |
| AU2007221214A1 (en) * | 2006-02-22 | 2007-09-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of muscarinic receptors |
| EP1987034B1 (en) * | 2006-02-22 | 2011-07-20 | Vertex Pharmceuticals Incorporated | Spiro condensed piperidines as modulators of muscarinic receptors |
| WO2007117399A2 (en) | 2006-03-31 | 2007-10-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Benzoimidazol-2-yl pyrimidines and pyrazines as modulators of the histamine h4 receptor |
| JP5257068B2 (ja) | 2006-05-16 | 2013-08-07 | 小野薬品工業株式会社 | 保護されていてもよい酸性基を含有する化合物およびその用途 |
| CN101500565A (zh) * | 2006-06-29 | 2009-08-05 | 弗特克斯药品有限公司 | 毒蕈碱性受体的调节剂 |
| AU2007284548A1 (en) * | 2006-08-15 | 2008-02-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of muscarinic receptors |
| EP2051715A2 (en) * | 2006-08-18 | 2009-04-29 | Vertex Pharmceuticals Incorporated | Modulators of muscarinic receptors |
| US8173629B2 (en) | 2006-09-22 | 2012-05-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors |
| WO2008047544A1 (en) | 2006-09-28 | 2008-04-24 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Diaryl ketimine derivative |
| JP2010511661A (ja) * | 2006-12-07 | 2010-04-15 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Ｖ１ａ受容体アンタゴニストとしてのスピロ−ピペリジン誘導体 |
| EP1935420A1 (en) | 2006-12-21 | 2008-06-25 | Merck Sante | 2-Adamantyl-butyramide derivatives as selective 11beta-HSD1 inhibitors |
| CN101563323B (zh) * | 2006-12-22 | 2012-07-04 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 螺-哌啶衍生物 |
| MX2009006454A (es) * | 2006-12-22 | 2009-06-26 | Hoffmann La Roche | Derivados de espiro-piperidina. |
| DE602007010359D1 (de) * | 2006-12-29 | 2010-12-16 | Hoffmann La Roche | Azaspiroderivate |
| JP5319518B2 (ja) | 2007-04-02 | 2013-10-16 | Ｍｓｄ株式会社 | インドールジオン誘導体 |
| MX2009013293A (es) | 2007-06-04 | 2010-02-15 | Synergy Pharmaceuticals Inc | Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos. |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| US7973162B2 (en) * | 2007-10-03 | 2011-07-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of muscarinic receptors |
| KR20100098628A (ko) * | 2007-11-14 | 2010-09-08 | 아밀린 파마슈티칼스, 인크. | 비만 및 비만 관련 질환 및 장애의 치료 방법 |
| WO2009070584A1 (en) * | 2007-11-30 | 2009-06-04 | Wyeth | Aryl and heteroaryl fused imidazo[1,5-a]pyrazines as inhibitors of phosphodiesterase 10 |
| US20090143361A1 (en) * | 2007-11-30 | 2009-06-04 | Elbion Gmbh | Pyrido[3,2-E]Pyrazines, Process For Preparing The Same, And Their Use As Inhibitors Of Phosphodiesterase 10 |
| JPWO2009110510A1 (ja) | 2008-03-06 | 2011-07-14 | Ｍｓｄ株式会社 | アルキルアミノピリジン誘導体 |
| CN102014900B (zh) * | 2008-03-11 | 2014-04-02 | 大学健康网络 | 一种神经肽y5r(npy5r)拮抗剂在制备治疗癌症的药物中的应用 |
| US20110015198A1 (en) | 2008-03-28 | 2011-01-20 | Banyu Pharmaceutical Co., Inc. | Diarylmethylamide derivative having melanin-concentrating hormone receptor antagonism |
| EP2110374A1 (en) | 2008-04-18 | 2009-10-21 | Merck Sante | Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators |
| EP2810951B1 (en) | 2008-06-04 | 2017-03-15 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| JPWO2009154132A1 (ja) | 2008-06-19 | 2011-12-01 | Ｍｓｄ株式会社 | スピロジアミン−ジアリールケトオキシム誘導体 |
| US9371311B2 (en) | 2008-06-30 | 2016-06-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives |
| CA2730603C (en) | 2008-07-16 | 2019-09-24 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| JPWO2010013595A1 (ja) | 2008-07-30 | 2012-01-12 | Ｍｓｄ株式会社 | ５員−５員又は５員−６員縮環シクロアルキルアミン誘導体 |
| EP2348857B1 (en) | 2008-10-22 | 2016-02-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
| EP2350010B1 (en) | 2008-10-30 | 2014-03-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Isonicotinamide orexin receptor antagonists |
| JP5557845B2 (ja) | 2008-10-31 | 2014-07-23 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | 糖尿病用剤として有用な新規環状ベンゾイミダゾール誘導体 |
| US8759539B2 (en) | 2008-11-17 | 2014-06-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted bicyclic amines for the treatment of diabetes |
| US20110230493A1 (en) * | 2008-11-21 | 2011-09-22 | Pfizer Inc. | 1-OXA-8-Azaspiro [4,5] Decabe-8-Carboxamide Compounds as FAAH Inhibitors |
| US20110243940A1 (en) | 2008-12-16 | 2011-10-06 | Schering Corporation | Bicyclic pyranone derivatives and methods of use thereof |
| US20110245209A1 (en) | 2008-12-16 | 2011-10-06 | Schering Corporation | Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof |
| WO2010138833A1 (en) | 2009-05-29 | 2010-12-02 | Wyeth | SUBSTITUTED IMIDAZO[1,5-a]QUINOXALINES AS INHIBITORS OF PHOSPHODIESTERASE 10 |
| US20120220567A1 (en) | 2009-07-23 | 2012-08-30 | Shipps Jr Gerald W | Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors |
| WO2011011506A1 (en) | 2009-07-23 | 2011-01-27 | Schering Corporation | Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors |
| EP2501685A1 (en) | 2009-11-16 | 2012-09-26 | Mellitech | [1,5]-diazocin derivatives |
| CA2784799C (en) | 2009-12-30 | 2014-06-10 | Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd | Certain dipeptidyl peptidase inhibtors |
| AU2011218830B2 (en) | 2010-02-25 | 2014-07-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
| US8785634B2 (en) | 2010-04-26 | 2014-07-22 | Merck Sharp & Dohme Corp | Spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors |
| WO2011143057A1 (en) | 2010-05-11 | 2011-11-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors |
| CA2799708A1 (en) | 2010-05-21 | 2011-11-24 | Pfizer Inc. | 2-phenyl benzoylamides |
| US9006268B2 (en) | 2010-06-11 | 2015-04-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prolylcarboxypeptidase inhibitors |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| MX348131B (es) | 2011-02-25 | 2017-05-26 | Merck Sharp & Dohme | Novedosos derivados de azabencimidazol ciclico utiles como agentes antidiabeticos. |
| CA2828343A1 (en) | 2011-03-04 | 2012-09-13 | The Scripps Research Institute | Edn3-like peptides and uses thereof |
| AR088352A1 (es) | 2011-10-19 | 2014-05-28 | Merck Sharp & Dohme | Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina |
| WO2014022528A1 (en) | 2012-08-02 | 2014-02-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
| WO2014130608A1 (en) | 2013-02-22 | 2014-08-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic bicyclic compounds |
| RS59909B1 (sr) | 2013-03-06 | 2020-03-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzoimidazol-2-il pirimidinski modulatori histaminskog h4 receptora |
| WO2014139388A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents |
| JP2016514670A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 他の薬物と組み合わせたグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト |
| JP2016514671A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用 |
| EA201592263A1 (ru) | 2013-06-05 | 2016-05-31 | Синерджи Фармасьютикалз, Инк. | Ультрачистые агонисты гуанилатциклазы c, способ их получения и использования |
| WO2015051496A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
| EP3186242B1 (en) | 2014-08-29 | 2021-10-06 | Tes Pharma S.r.l. | Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase |
| US10076698B2 (en) | 2016-05-17 | 2018-09-18 | Sportsmedia Technology Corporation | Automated or assisted umpiring of baseball game using computer vision |
| AU2017342083A1 (en) | 2016-10-14 | 2019-04-11 | Tes Pharma S.R.L. | Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase |
| US11072602B2 (en) | 2016-12-06 | 2021-07-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic heterocyclic compounds |
| EP3558298B1 (en) | 2016-12-20 | 2026-03-11 | Merck Sharp & Dohme LLC | Antidiabetic spirochroman compounds |
| AR117122A1 (es) | 2018-11-20 | 2021-07-14 | Tes Pharma S R L | INHIBIDORES DE LA ÁCIDO a-AMINO-b-CARBOXIMUCÓNICO SEMIALDEHÍDO DESCARBOXILASA |
| TW202045476A (zh) | 2019-02-13 | 2020-12-16 | 美商默沙東藥廠 | 5-烷基吡咯啶食慾素受體促效劑 |
| EP3923933A4 (en) | 2019-02-13 | 2022-08-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PYRROLIDINOREXINE RECEPTOR AGONISTS |
| WO2021026047A1 (en) | 2019-08-08 | 2021-02-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists |
| MX2023001840A (es) | 2020-08-18 | 2023-03-13 | Merck Sharp & Dohme Llc | Agonistas de bicicloheptano pirrolidina de los receptores de orexina. |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994013696A1 (en) * | 1992-12-11 | 1994-06-23 | Merck & Co., Inc. | Spiro piperidines and homologs which promote release of growth hormone |
| US6166209A (en) * | 1997-12-11 | 2000-12-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Piperidine derivatives |
| WO2000027845A1 (en) * | 1998-11-10 | 2000-05-18 | Merck & Co., Inc. | Spiro-indolines as y5 receptor antagonists |
-
2000
- 2000-08-03 TW TW089115560A patent/TWI279402B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-08-11 RS YUP-108/02A patent/RS50484B/sr unknown
- 2000-08-11 DZ DZ003175A patent/DZ3175A1/xx active
- 2000-08-11 CN CNB008118558A patent/CN1202108C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-11 HK HK02104686.9A patent/HK1043123B/en not_active IP Right Cessation
- 2000-08-11 WO PCT/JP2000/005427 patent/WO2001014376A1/en not_active Ceased
- 2000-08-11 PL PL00353743A patent/PL353743A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-08-11 EA EA200200270A patent/EA004507B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-08-11 CN CNB2004100835356A patent/CN100457757C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-11 MX MXPA02001693A patent/MXPA02001693A/es active IP Right Grant
- 2000-08-11 KR KR1020027002202A patent/KR100749713B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-11 GE GE4734A patent/GEP20053488B/en unknown
- 2000-08-11 AU AU64762/00A patent/AU767229B2/en not_active Expired
- 2000-08-11 IL IL14811900A patent/IL148119A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-08-11 HR HR20020102A patent/HRP20020102B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-08-11 CA CA2379103A patent/CA2379103C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-11 AT AT00951971T patent/ATE253064T1/de active
- 2000-08-11 CZ CZ2002533A patent/CZ2002533A3/cs unknown
- 2000-08-11 NZ NZ517057A patent/NZ517057A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-08-11 SK SK252-2002A patent/SK286609B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-08-11 HU HU0203107A patent/HUP0203107A3/hu unknown
- 2000-08-11 EP EP00951971A patent/EP1204663B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-11 EE EEP200200082A patent/EE05248B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-08-11 DE DE60006251T patent/DE60006251T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-11 ES ES00951971T patent/ES2206287T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-11 TR TR2002/00408T patent/TR200200408T2/xx unknown
- 2000-08-11 PT PT00951971T patent/PT1204663E/pt unknown
- 2000-08-11 DK DK00951971T patent/DK1204663T3/da active
- 2000-08-11 BR BR0013423-6A patent/BR0013423A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-08-15 MY MYPI20003739 patent/MY130769A/en unknown
- 2000-08-16 PE PE2000000831A patent/PE20010645A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-17 AR ARP000104265A patent/AR029000A1/es active IP Right Grant
- 2000-08-18 US US09/640,784 patent/US6326375B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-18 CO CO00062315A patent/CO5200768A1/es not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-08-14 US US09/928,431 patent/US6335345B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-25 US US09/983,598 patent/US6388077B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-02-06 BG BG106390A patent/BG65805B1/bg unknown
- 2002-02-13 IS IS6267A patent/IS2420B/is unknown
- 2002-02-19 NO NO20020814A patent/NO323514B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6326375B1 (en) | Spiro compounds | |
| US6803372B2 (en) | Spiro compounds | |
| US6649624B2 (en) | Spiro compounds | |
| JP3411262B2 (ja) | 新規スピロ化合物 | |
| JP3553560B2 (ja) | 新規スピロ化合物 | |
| AU2003221319B2 (en) | Spiro compounds with NPY antagonistic activity | |
| UA72540C2 (en) | Spiro compounds as antagonists of neuropeptide y receptor activity |