RS50485B - Terapeutske kombinacije koje sadrže amplodipin i atorvastatin - Google Patents
Terapeutske kombinacije koje sadrže amplodipin i atorvastatinInfo
- Publication number
- RS50485B RS50485B YUP-21/00A YU2100A RS50485B RS 50485 B RS50485 B RS 50485B YU 2100 A YU2100 A YU 2100A RS 50485 B RS50485 B RS 50485B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- atorvastatin
- pharmaceutically acceptable
- pharmaceutical composition
- amlodipine
- composition according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55577—Saponins; Quil A; QS21; ISCOMS
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što sadrži(a) amlodipin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so adicione kiseline;(b) atorvastatin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i(c) farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.Prijava sadrži još 30 patentnih zahteva.
Description
Ovaj se pronalazak odnosi na farmaceutske kombinacije amlodipina i njegovih farmaceutski prihvatljivih adicionih soli kiselina i atorvastatina i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, i na postupke korisćenja takvih kombinacija za lečenje subjekata obolelih od angine pektoris, ateroskleroze, kombinovanog povišenog pritiska i hiperlipidemije i za lečenje subjekata sa simptomima rizika oboljevanja od srčanog oboljenja, uključujući ljude. Ovaj pronalazak takođe se odnosi na aditive i na sinergističke kombinacije amlodipina i atorvastatina, pri čemu su aditivi i sinergističke kombinacije korisne kod lečenja subjekata obolelih od angine pektoris, ateroskleroze, kombinovanog povišenog pritiska i hiperlipidemije i onih subjekata kod kojih se javljaju simptomi ili znaci srčanog rizika, uključujući ljude.
STANJE TEHNIKE
Pretvaranje 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzima A (HMG-CoA) u mevalonat početni je i ograničavajući korak na putu biosinteze holesterola. Ovaj korak se katalizuje enzimom HMG-CoA reduktaze. Statini sprečavaju HMG-CoA reduktazu da katalizuje ovo pretvaranje. Kao takvi, statini su kolektivno snažna sredstva za snižavanje nivoa lipida.
Atorvastatin kalcijum, opisan u američkom patentu br. 5.273,995, sada se prodaje kao Lipitor® i ima formulu
atorvastatin kalcijum je jedan selektivan, konkurentan inhibitor HMG-CoA. Kao takav, atorvastatin je moćno jedinjenje za snižavanje lipida. Atorvastatin u vidu slobodne karboksilne kiseline javlja se pretežno kao lakton formule
i prikazanje u američkom patentu br. 4,681,893.
Amlodipin i srodna dihidropiridinska jedinjenja opisani su u američkom patentu br. 4,572,909, kao moćna antiisheijska sredstva i antihipertenzivni agensi. Američki patent br. 4,879,303, opisuje benzensulfonatnu so amlodipina (takođe nazvanu i amlodipin bezilat). Amlodipin i amlodipin bezilat su snažni i dugotrajni blokatori kalcijumovih kanala. Kao takvi, amlodipin, amlodipin bezilat i druge farmaceutski prihvatljive adicione soli kiselina amlodipina imaju primenu kao sredstva protiv povišenog pritiska i kao antiishemijska sredstva. Amlodipin i njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiselina takođe su opisane u američkom patentu br, 5,155,120. gde se kaže da imaju primemu kod lečenja kongestivnog srčanog udara. Amlodipin bezilat se sada prodaje kao Norvasc®. Amlodipin ima formulu
Ateroskleroza je stanje karakteristično po nepravilno raspoređenim naslagama lipida u unutrašnjosti arterija, uključujući koronarne, karotidne i periferne arterije. Aterosklerotičko koronarno srčano oboljenje (u daljem tekstu CHD) odgovorno je za 53% svih smrtnih slučajeva koji se pripisuju nekom kardiovaskularnom uzroku. CHD je odgovorno za skoro polovinu (oko 50-60 milijardi dolara) od ukupnih troškova za lečenje kardiovaskularnih oboljenja u SAD i za oko 6% celokupnog nacionalnog troška za zdravstvo svake godine. I osim napora da se modifikuju sekundarni faktori rizika kao što su, između ostalog, pušenje, gojaznost, nedovoljno kretanja i vežbanja, i da se leci dislipidemija korigovanjem ishrane i primenom lekova, CHD ostaje najčešći uzrok smrti u
SAD.
Visoki nivoi holesterola i lipida u krvi stanja su koja su povezana sa početkom ateroskleroze. Poznato je da su inhibitori reduktaze 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzima A (HMG-CoA reduktaza) efikasni kod snižavanja nivoa holesterola u krvnoj plazmi, posebno holesterol lipoproteina male gustine (LDL-C), kod čoveka (Brovvn and Goldstein, New England Journal of Medicine, 1981, 305, No. 9, 515-517). Utvrđeno da snižavanje nivoa LDL-C obezbeđuje zaštitu od kornonarnog srčanog oboljenja (videti, na primer, The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group: Randomised trial of cholesterol lovvering in 4444 patients with coronarv heart disease: The Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), Lancet, 199, 344, 1383-89; i Shepherd, J. i dr., Prevention of coronarv heart disease with pravastatin in men with hvpercholesterolemia, New England Journal of Medicine, 1995, 333,1301-07).
Angina pectoris je ozbiljan stežući bol u grudima, koji se često širi od precordiuma do levog ramena i niz levu ruku. Često je angina pektoris posledica ishemije srca i obično je izazvana koronarnim oboljenjem.
Danas se lečenje simptomatične angine pektoris značajno menja od zemlje do zemlje. U SAD pacijenti koji imaju simptomatičnu, stabilnu anginu pektoris često se lece hirurškim putem ili pomoću PTCA (perkutana transluminalna koronama angioplastija). Pacijenti koji su podvrgnuti PTCA ili drugim hirurškim postupcima namenjenim za lečenje angine pektoris često su izloženi komplikacijama kao što je restenoza. Ova se restenoza može manifestovati bilo kao kratkotrajna proliferativna reakcija na traumu izazvanu angioplastijom, bilo kao dugotrajan razvoj aterosklerotičnog procesa i u implantiranim krvnim sudovima i u segmentima podvrgnutim angioplastiji.
Simptomatično lečenje angine pektoris obuhvata administraciju izvesnog broja lekova, često u vidu kombinacije dve ili više od sledećih klasa: beta blokatori, nitrati i blokatori kalcijumovih kanala. Većina, ako ne i svi, od tih pacijenata zahteva i terapiju nekim sredstvom za snižavanje lipida. Američki Nacionalni program za upoznavanje holesterola (National Cholesterol EducationProgram -NCEP) posmatra pacijente sa postojećim oboljenjem koronarne arterije kao posebnu klasu koja zahteva agresivno delovanje na povišeni LDL-C.
Amlodipin pomaže sprečavanje ishemije miokarada kod pacijenata sa nestabilnom anginom pektoris smanjenjem ukupnog perifernog otpora, ili posledičnog opterećenja što smanjuje proizveden pritisak a time i potreban kiseonik za miokard na bilo kom datom nivou vežbanja. Kod pacijenata sa vazospastičnom anginom pektoris pokazalo se da amlodipin sprečava sužavanje i time uspostavlja snabdevanje miokarda kiseonikom. Dalje se pokazalo da amlodipin povećava snabdevanje miokarda kiseonikom širenjem koronarnih arterija.
Hipertenzija se često javlja zajedno sa hiperlipidemijom i oba se oboljenja smatraju za glavni faktor rizika za razvoj srčanog oboljenja koje na kraju dovodi do nepovoljnih stanja srca. Ovo nagomilavanje faktora rizika verovatno je posledica opšteg mehanizma. Dalje je prilagođavanje pacijenta lečenju visokog pritiska obično bolje nego njegovo prilagođavanje lečenju hiperlipidemije. Zbog toga bi za pacijente bilo pogodno da imaju jednu jedinu terapiju za lečenje oba ova stanja.
Koronarno je srčano oboljenje jedno oboljenje kod koga se javljaju brojni činioci, a čija je pojava i ozbiljnost zavisna od profila lipida, prisustva dijabetesa i od pola subjekta. Na njegovu pojavu takođe utiče pušenje i hipertrofija leve komore koja je posledica povišenog pritiska. Da bi se značajnije smanjio rizik od koronarnog srčanog oboljenja, važno je da se leći ceo spektar rizika. Tako, na primer, pokušaji intervencija kod visokog krvnog pritiska nisu pokazali potpunu normalizaciju smrtnosti od kardiovaskularnih oštećenja usled koronarnog srčanog oboljenja. Lečenje inhibitorima sinteze holesterola kod pacijenata sa i bez oboljenja koronarne arterije smanjuje rizik od kardiovaskularnih oštećenja i smrtnosti.
Fremingemska studija srca (Framingham Heart Study), jedna tekuća istraživačka studija odraslih ljudi i žena, pokazala je da se izvesni faktori rizika mogu koristiti za predviđanje razvoja koronarnog srčanog oboljenja. (Videti VVilson et al., Am. J. Cardiol., 1987, 59(14):91G-94G.) Ti faktori obuhvataju starost, pol, ukupan nivo holesterola, nivo lipoproteina velike gustine (HDL), sistolni krvni pritisak, pušenje cigareta, netoleranciju na glukozu i uvećanje srca (hipertrofija leve komore na elektrokardiogramu, ehokardiogramu ili povećano srce na rendgenskom snimku grudi). Računske mašine i računari mogu se lako programirati koristeći jednu multivarijantnu logističku fukeiju koja omogućuje proračun uslovne verovatnoće kardiovaskularnih poremećaja. Ta određivanja, zasnovana na iskustvu sa 5 209 muškaraca i žena koji su učestvovali u Fremin-gemskoj studiji, procenjuje rizik od oboljenja koronarne arterije u toku promenljivih perioda nastavljene kontrole. Modeliranjem dobijene verovatnoće pojave poremećaja kreću se u opsegu od ispod 1% pa do preko 80% tokom jednog proizvoljno izabranog šestogodišnjeg perioda. Međutim, te su verovatnoće obično manje od 10% i retko kad prelaze 45% kod muškaraca i 25% kod žena.
Kramsch i dr., Journal of Human Hvpertension (1995) (Suppl.), 53-59, opisuju primenu blokatora kalcijumovih kanala, uključujući amlodipin, za lečenje ateroskleroze. Taj dokument dalje ukazuje da se ateroskleroza može lečiti jednom kombinacijom amlodipina i nekog sredstva za snižavanje lipida. Ispitivanja na ljudima su pokazala da blokatori kalcijumovih kanala imaju povoljno dejstvo kod lečenja ranih aterosklerotičnih lezija.
(Videti, na primer, Lichtlen, P.R. i dr., Retardation of angiographic progression of coronarv arterv disease by nifedipine, Lancet, 1990, 335, 1109-13; i Waters, D. i dr., A controlled elinical trial to assess the effect of a calcium channel blocker on the progression of coronarv atheroselerosis, Circulation, 1990, 82, 1940-53.) Američki patent br. 4,681,893
opisuje da su izvesni statini, uključujući atovarastatin, hipolipodemički agensi i da su kao takvi korisni kod lečenja ateroskleroze. Jukema i dr., Circulation, 1995 (Supl. 1), 1-197, objavljuju da ima dokaza da blokatori kalcijumovih kanala deluju sinergistički u kombinaciji sa sredstvima za snižavanje lipida (na primer inhibitorima HMG-CoA reduktaze), posebno sa pravasta-tinom. Orekhov i dr., Cardiovascukar Drugs and Therapv, 1997, 11, 350 opisuju primenu amlodipina u kombinaciji sa lovastatinom za lečenje ateroskleroze.
OPIS PRONALASKA
Predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže:
(a) amlodipin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (b) atrovastatin ili njeovu farmaeutski prihvatljivu so: i (c) farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.
Prema poželjnoj realizaciji, (a) je amlodipin bezila ili (b) je atorvastatin hemikalcijum. U Posebno poželjnoj realizaciji, (a) je amlodipin bezilat i (b) atorvastatin hemikalcijum..
Kada (a) je amolodipin bezilat, obično je prisutan u količini of 2.5mg do 20 mg poželjno u količini od 5mg do 10 mg. Kada (a) je amlodipin ili farmaceutski prihvatljiva adiciona so kiseline osim amlodipin bezialta, obično je prisutan u količini ekvivalentnoj 2.5mg do 20mg amlodipin bezilata, a bolje u kolčini ekvivalentnoj 5mg do 10 mg amlodipin bezilata.
Kada (b) je atorvastatin, obično je prisutan u količini od 2.5mg do 160 mg, poželjno u količini od 10mg do 80mg. Kada (b) je atorvastatin hemikalcijum ili njegova farmaceutski prihvatljiva so osim atrovastatin hemikalcijuma, obično je prisutan u količini ekvivalentnoj od 2.5mg do 160mg atrovastatina, posebno poželjno u količini ekvivalentnoj od 10mg do 80mg atrovastatina.
U tipičnoj realizaciji pronalaska (a) je mlodipin bezilat prisutan u količini od 2.5mg do 20mg ili amlodipin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so osim bezilata u količini koja je ekvivalentna od 2.5mg do 20mg amlodipin bezilata i (b) je atovastatin prisutan u količini od 2.5mg do 160mg atrovastatin hemikalcijuma ili njegove farmaceutski prihvatljive soli osim atovastatin hemikalcijuma prisutan u količini koja je ekvivalentna od 2.5mg do 160mg atorvastatina. U preferentnoj realizaciji, (a) je amlodipin bezilat prisutan u količini od 5mg do 10mg amlodipina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli osim bezlata u količini koja je ekvivalentna od 5mg do 80mg amlodipin bezilata i (b) je atorvastatin prisutan u kolilčini od 10mg do 80 mg atorvastatin hemikalcijum ili farmaceutski prihvatljiva so osim atovastatin hemikalcijum prisutan u kolilčini koja je ekvivalentna od 10mg do 80mg atorvastatina.
Takođe se traži zaštita za kompozicija u skladu sa pronalaskom za upotrebu kao lekova, posebno za lečenje hipertenzije i hiperlipidemije, angine pektoris, ateroskleroze i kontrola (zaštita od) opasnosti od srčanog rizika, i njihovu upotrebu za dobijanje lekova za
lečenje ovih stanja.
Posebno su poželjne kompozicije pronalaska u obiku koji je pogodan za oralnu administraciju kao što su tablete ili kapsule.
Obimom pronalska je takođe obuhvaćena upotreba amlodipina ili njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline i atorvastatina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za dobijanje leka za lečenje hipertenzije i hiperlipidemije, angine pektoris, ateroskleroze i kontrola (zaštita od) opasnosti od srčanog rizika.
Amlodipin je racemsko jedinjenje zbog simetrije na poziciji 4 dihidropiridinskog prstena. R i S enatiomeri mogu se pripremati kako su opisali Arrowsmith i dr., u J Med. Chem., 1986, 29, 1696. Delovanje amlodipina na blokiranje kalcijumovih kanala u suštini je ograničeno na S(-) izomer i na racemsku mešavinu koja sadrži R(+) i S(-) oblik (videti međunarodnu patentnu prijavu br. PCT/EP94/026979). R(+) izomer deluje slabo ili ne deluje na blokiranju kalcijumovih kanala. Međutim, R(+) izomer je moćan inhibitor kretanja ćelija glatkih mišića. Na taj je način R(izomer) koristan kod lečenja ili sprečavanja ateroskleroze (videti međunarodnu patentnu prijavu br. PCT/EP95/00847). Na osnovu napred rečenog, stručnjak može da izabere R(+) izomer, R(-) izomer ili racemsku mešavinu R(+) izomera i R(-) izomera za primenu u kombinacijama iz ovog pronalaska.
Ovde anvedena referenca na antiateroskelrotični efekat obuhvata usporavanje napredovanja ateroskelrotičnih plakova, posebno u karotidnim arterijama, koronarnim arterijama ili perifernom arterijskom sistemu ili povratka stanja.
Kako se ovde koristi, izraz "kardijačni (srčani) rizik" podrazumeva verovatnoću da će subjekt u budućnosti oboleti od štetnog kardijačnog (srčanog) stanja, kao što je, na primer, infarkt miokarda, zastoj srca( srčani arest),srčana insuficijencija, srčana ishemija. Opasnost od srčanog poremećaja proračunava se koristeći Framningam-ov jednačinu rizika, kao je napred prikazano. Izraz "kontrola (zaštita od) opasnosti od srčanog rizika" znači da je značajno smanjen rizik od budućih nepovoljnih (štetnih) stanja srca.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku sadrže amlodipin ili njegovu farmaceutski oeihvatljivu adicionu so kiseline i/ili atorvastatin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
Amlodipin se može lako pripremiti kao je opisano u U.S. patentu br. 4,572,909. Bezilat amlodipina. koji se sada prodaje kao Norvasc®, može se pripremati kako je opisano u amerifkom patentu br. 4,879,303. Amlodipin amlodipin bezilat jesu moćni i dugotrajni blokatori kalcijumovih kanala.
Izraz "farmaceutski prihvatljive adicione soli kiselina" namenjeni su da definišu, ali nisu na njih ograničene, soli kao što su soli hidrohlorida, hidro-bromida, sulfata, kiselog sulfata, fosfata, kiselog fosfata, dihidrogenfosfata, acetata, bezilata, sukcinata, citrata,
metansulfonata (mesilata) i p-toluensulfonata (tozilata).
Druge adicione soli kiselina amlodipina mogu se pripremiti reagovanjem slobodne baze amlodipinna sa odgovarajućom kiselinom. Kada je so od jedne monobazne kiseline (na primer fidrohlorida, hidrobromida, p-toluensulfonata, acetata), vodonični oblik jedne dvobazne kiseline (na primer kiseli sulfat, sukcinat) ili dihidro oblik jedne trobazne kiseline (na primer dihidrogen fosfat, citrat), koristi se bar jedan molami ekvivalent a obično molami višak te kiseline. Međutim, ako se žele soli kao što su sulfati, polusukcinati, kiseli fosfata ili fosfatim obično će se koristiti odgovarajući i tačni hemijski ekvivalenti kiseline. Slobodna baza amlodipina i kiselina obično se kombinuju u nekom zajedničkom rastvaraču iz koga se istaloži željena so, ili se može izdvojiti koncentrovanjem i/ili dodavanjem nekog nerastvarača.
Atorvastatin se može lako pripremiti kako je opisano u američkom patentu br. 4,681,892. Polukalcijumova so atorvastatina, koja se sada prodaje kao Lipitor®, može se lako pripremiti kako je opisano u američkom patentu br. 5,273,995.
Izraz "farmaceutski prihvatljive soli" obuhvata i farmaceutski prihvatljive adicione soli kiselina i farmaceutski prihvatljive katjonske soli. Izraz "farmaceutski prihvatljive katjonske soli" namenjen je da definiše, ali nije ograničen na takve soli kao što su soli alkalnih metala (na primer natrijuma i kalijuma), soli alkalno zemnih metala (kalcijuma i magnezijuma), aluminijumove soli, amonijumove soli, i soli sa organskim aminima kao što su benzatin (N,N'-benziletilendiamin), holin, dietanolamin, etilendiamin, meglumin (N-metilglu-kamin), benetamin (N-benzilfenetilamin), dietilamin, piperazin, trometamin (2-amino-2-hidroksimetil-l,3-propandiol) i prokain. Izraz "farmaceutski prihvatljive adicione soli kiselina" namenjen je da definiše, ali nije ograničen na takve soli kao što su soli hidrohlorida, hidro-bromida, sulfata, kiselog sulfata, fosfata, kiselog fosfata, dihidrogenfosfata, acetata, bezilata, sukcinata, citrata, metan-sulfonata (mesilata) i p-toluensulfonata (tozilata).
Druge farmaceutski prihvatljive katjonske soli atorvastatina mogu se lako pripremiti reagovanjem atorvastatina u vidu slobodne baze sa nekom odgovarajućom bazom, obično jedan ekvivalent, u nekom zajedničkom rastvaraču. Tipične su baze natrijum hidroksid, natrijum metoksid, natrijum etoksid, natrijum hidrid, kalijum metoksid, magnezijum hidroksid, kalcijum hidroksid, benzatin, holin, dietanolamin, piperazin i trometamin, So se izdvaja koncentrovanjem do suvog ili dodavanjem nekog nerastvarača. U mnogim se slučajevima soli poželjno pripremaju mešanjem rastvora kiseline sa nekim rastvorom neke druge soli katjona (na primer natrijum ili kalijum etilheksanoata, magnezijum oleata) i korišćenjem nekog rastvarača (na primer etilacetata) iz koga se željena katjonska so istaloži. Soli se takođe mogu izdvajati koncentrovanjem reagujućeg rastvora i/ili dodavanjem nekog nerastvarača.
Adicione soli kiselina atorvastatina mogu se dobiti reakcijom atorvastatina u obliku slobodne baze sa odgovarajućom solju. Kada je to so jedne monobazne kiseline (ma primer hidrohlorid, hidrobromid, p-toluensulfonat, acetat), vodonični oblik dvobazne kiseline (na primer kiseli sulfat, sukcinat) ili dihidro oblik trobazne kiseline (na primer dihidrogen fosfat, citrat), koristi se bar jedan molami ekvivalent a obično molami višak date kiseline. Međutim, ako se žele soli kao što su sulfati, polusukcinati, kiseli fosfata ili fosfatim obično će se koristiti odgovarajući i tačni hemijski ekvivalenti kiseline. Slobodna baza i kiselina obično se kombinuju u nekom zajedničkom rastvaraču iz koga se istaloži željena so, ili se može izdvojiti koncentrovanjem i/ili dodavanjem nekog nerastvarača.
Pored toga, amlodipin, njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiselina, atorvastatin i njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu se pojaviti kao hidrati ili solvati. I ti su hidrati i solvati takođe u opsegu pronalaska.
Farmaceutske kombinacije i postupci prema ovom pronalasku prilagođeni su za terapeutsku primenu kao sredstva za lečenje ateroskleroze, angine pektoris i jednog stanja karakterističnog po prisustvu i visokog pritiska i hiperlipidemije kod sisara, naročito ljudi. Pored toga, pošto su ova oboljenja i stanja blisko povezana sa razvojem oboljenja srca i sa nepovoljnim srčanim stanjima, te kombinacije i postupci, zbog njihovog delovanja protiv ateroskleroze, angine pektoris, visokog pritiska i hiperlipidemije, korisni su kod kontrolisanja rizika od srčanih poremećaja.
Upotreba jedinjenja prema ovom pronalasku kao medicinskih agensa kod lečenja ateroskleroze kod sisara (na primer ljudi) prikazano je preko delovanja jedinjenja prema ovom pronalasku u konvencionalnim ispitivanjima u sledećem opisanom kliničkom protokolu.
UTICAJ AMLODIPINA I ATORVASTATINA. SAMIH I U
KOMBINACIJI. NA LEČENJE ATEROSKLEROZE
Ova je studija jedna istraživačka statistička procena delovanja jedne kombinacije amlodipina i atorvastatina na razvoj/regresiju oboljenja koronarnih i karotidnih arterija. Studija se koristi da prikaže da je kombinacija amlodipina i atorvastatina efikasna za usporavanje ili za zaustavljanje ili za izazivanje regresije postojećeg oboljenja koronarnih arterija (CAD) što je izraženo promenama u koronarnoj angiopatiji ili pregledu kariotida ultrazvukom, kod subjekata kod kojih je utvrđeno oboljenje.
Ova je studija jedna angiografska dokumentacija oboljenja koronarnih arterija, izvedena kao dvostruko slepo, kontrolisano pomoću placeba, istraživanje najmanje oko 500 subjekata, a poželjno od oko 780 do oko 1200 subjekata. Posebno je poželjno da u ovoj studiji proučava oko 1200 subjekata. Subjekti su uključeni u studiju kada zadovolje sledeće određene kriterijume za pristupanje.
Ulazni kriteriiurni: Subjekti prihvaćeni za pristupanje ovom ispitivanju moraju zadovoljiti izvesne kriterijume. Takav subjekt mora biti odrastao, bilo muškarac ili žena, starosti 18-80 godina, kod koga je koronarna angiografija klinični utvrđena. Subjekti će imati angiografsko prisustvo značajnne lokalne lezije, na primer 30% do 50% prema kasnijoj proceni pomoću kvantitativne koronarne angiografije (QCA) u najmanje jednom segmentu (bez PTCA, bez bajpasa ili krvni sud bez Ml) za koji se procenjuje da verovatno neće zahtevati intervenciju u toku sledeće 3 godine. Zahteva se da na segnetima koji se podvrgavaju analizi nije bilo intervencija. Kako perkutana transluminalna srčana angioplastija (PTCA) utiče na segmente umetanjem balonskog katetera, za analizu se zahtevaju segmenti bez PTCA. Takođe se zahteva da segmenti koji će se analizirati nisu imali stanje povezano sa trombozom kao što je infarkt miokarda (Ml). Otuda zahtev za krvni sud bez Ml. Segmenti koji će biti analizirani uključuju sledeće delove koronarne arterije: leva glavna, bliža i dalja leva prednja nizlazna, prva i druga dijagonalna grana, bliža i dalja leva savijena, prva ili sa najvećim zatupastim prostorom marginalna, bliža, srednja i dalja desna koronarna arterija. Subjekti će imati izbačenu frakciju veću od 30%, određenu kateterizacijom ili radionuklidnom ventrikulografijom ili ECHO kardiogramom u vreme kvalifikacionog angiograma ili tokom tri meseca pre prihvatanja kvalifikacionog angiograma, pod uslovom da nije bilo nekog interventnog događaja kao što je tromboza ili postupka kao što je PTCA.
Zbog broja pacijenata i fizičkih ograničenja bilo koje pojedinačne ustanove, studija je izvođena na više mesta. Ko pristupanja studiji, subjekti se podvrgavaju kvantitativnoj koronarnoj angiografiji kao i ultrazvučnom pregledu B-tipa karotidne arterije kao i proceni prilagodljivosti karotidne arterije u naznačenim centrima za ispitivanje. Tima se uspostavlja početno stanje svakog od subjekata. Kada su uključeni u ispitivanje subjekti se nasumce biraju da primaju amlodipin bezilat (10 mg) i placebo ili atorvastatin kalcijum (80 mg) i placebo ili amlodipin bezilat (10 mg) i atorvastatin kalcijum (80 mg). Sve su doze navedene u ovom protokolu dnevne doze. Količina amlodipin bezilata može se menjati prema potrebi. Opšte uzev, subjekt će početi sa uzimanjem 10 mg a količina će se smanjivati sve do na 5 mg kako odredi klinički lekar. I količina atorvastatina će se smanjivati od početnih 80 mg ako lekar utvrdi da je to u najboljem insresu subjekta. Stručnjak će znati da se u ovom pronalasku mogu koristiti amlodipin bezilat u vidu slobodne baze ili u vidu drugih oblika soli ili atorvastatin kalcijum u vidu slobodne baze ili u vidu drugih soli. Proračun doznih količina ovih drugih oblika atorvastatin kalcijuma i amlodipin bezilata lako se izvodi određivanjem jednostavnog odnosa molekulskih masa vrsta o kojima se radi.
Subjekti su praćeni tokom perioda od tri do pet godina, pri čemu je poželjniji period od tri godine. Provera tipa B karotida ultrazvukom za procenu ateroskleroze karotidnih arterija i njihovog opuštanja vrši se u pravilnim intervalima tokom ćele studije.
Obično su pogodni intervali od po šest meseci. Ova se procena vrši koristeći ultrazvučnu opremu tipa B. Stručnjak, međutim, može koristiti i druge postupke za vršenje te procene. Koronarna se angiografija vrši na završetku jednogodišnjeg do trogodišnjeg perioda lečenja. Početni i angiogrami po završenom lečenju kao i snimci lećene karotidne arterije ultrazvukom tipa B pregledaju se da nema novih lezija ili širenja postojećih aterosklerotičnih lezija. Merenja opuštanja arterija procenjuju se radi provere promena od početnog stanja u periodima od po 6 meseci.
Prvenstveni je cilj ove studije da pokaže da kombinacuja amlodipina ili njegovih farmaceutski prihvatljivih adicionih soli kiselina i atorvastatina ili njegovih farmaceutski prihvatljuivih soli smanjuje razvoj aterosklerotičnih lezija mereno kvantitativnom koronarnom anagiografijorn (QCA) kod subjekata sa kliničkim oboljenjem koronarne arterije. QCA meri otvor u lumenu merenih arterija.
Prvenstveni je cilj studije promena prosečnog srednjeg prečnika segmenta stabla koronarne arterije. Pri rome se meri prečnik jednog segmenta arterije na raznim delovima po celoj dužini tog segmenta. Nakon što je određen prosečni prečnik segmenta za više segmenata, određuje se prošek svih prošeka segmenata da bi se došlo do prosečnog srednjeg prečnika segmenta. Prosečan srednji prečnik segmenata subjekata koji su uzimali atorvastatin ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i amlodipin ili njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiselina opadaće sporije, potpuno će se zaustaviti, ili će doći do povećanja srednjeg prečnika segmenta. Ovi rezultati predstavljaju usporen razvoj ateroskleroze, zaustavljen razvoj ateroskleroze i regresiju ateroskleroze.
Sekudarni je cilj ove studije da pokaže da kombinacija amlodipina ili neke njegove farmaceutski prihcatljive adicione soli kiseline i atorvastatina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli smanjuje brzinu razvoja ateroskleroze u karotidnim arterijama mereno nagibom maksimuma merenja unutrašnjih srednjih debljina uprosečenih na 12 odvojenih segmenata zida (Srednji Maksimum) u funkciji vremena, više no što to čini amlodipin ili njegova farmaceutski prihvatljiva adiciona so kiseline ili atorvastatin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pojedinačno. Unutrašnja srednja širina subjekata koji uzimaju atorvastatin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i amlodipin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu adicionu so kiseline povećavaće se sporije, prestaće da se povećava ili će se smanjivati. Ovi rezultati prikazuju usporen razvoj ateroskleroze, zaustavljen razvoj ateroskleroze i regresiju ateroskleroze.
Upotreba jedinjenja prema prikazanom pronalasku kao medicinskih sredstava kod lečenja angine pektoris kod sisara (na primer ljudi) prikazano je delovanjem jedinjenja prema ovom pronalasku pri uobičajenim ispitivanjima i prema sledećem kliničkom protokoilu:
DELOVANJE AMLODIPINA I ATORVASTATINA. SAMIHIH I U KOMBINACIJI.
NA LEČENJE ANGINE PEKTORIS
Ova je studija dvostruko slepo, sa paralelnim grupama ispitanika, statističko ispitivanje koje treba da pokaže efikasnost amlodipina ili njegovih farmaceutski prihvatljivih adicionih soli kiselina i atorvastatina ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli datih u vidu kombinacije kod lečenja simptomatične angine.
Ulazni kriteriiumi: Subjekti su muškarci ili žene starosti između 18 i 80 godina sa istorijom tipičnog bola u grudima povezanog sa jednim od sledećih objektivnih dokaza srčane ishemije: (1) podizanje segmenta za ispitivanje naprezanja za oko 1 mm ili više prema EKG, (2) pozitivan test hodanja za ispitivanje rada srca i disajnih organa, (3) nove nenormalnosti kretanja zida na ultrazvuku, ili (4) koronarni angiogram sa značajnom karakterističnom stenozom. Obično se stenoza od oko 30-50% smatra za značajnu.
Svaki je od subjekata ocenjivan oko deset do trideset i dve nedenje. Potrebno je obično najmanje deset nedelja za završetak ispitivanja. Za ovaj skrinin angažuje se dovoljno se subjekata kako bi se obezbedilo 200 do 800 subjekata, a poželjno je da se oko 400 subjekata oceni da bi se kompletirala studija. Subjekti se proveravaju na saglasnost sa kriterijumima za pristupanje, koji su niže navedeni, tokom četvoroneđeljne faze uhodavanja. Nakon što su zadovoljeni uslovi selekcije, subjekti su oč/šćeni od svojih tekućih lekova protiv angine i stabilizovani na dugotrajnim nitratima kao što su, na primer, nitroglicerin, izosorbid-5-mono-nitrat ili izosorbit dinitrat. Izraz "očišćen", kada se koristi u vezi sa ovim skriningom, znači eliminaciju datog leka protiv angine tako da se u suštini sav taj lek ukloni iz tela subjekta. Obično se određuje period od osam nedelja i kao period čišćenja i kao period za uvođenje subjekta na stabilne doze pomenutog nitrata. Subjekti koji imaju jedan ili dva napada angine nedeljno obično se puštaju da preskoče fazu čišćenja. Nakon što su subjekti stabilizovani na nitratima, ulaze u fazu biranja, pod uslovom da subjekti nastave da imaju jedan ili dva napada nedeljno. U fazi biranja subjekti se nasumce rasporede u jednu od četiri grupe studije izložene u daljem tekstu. Po završetku faze čišćenja subjekti se u skladu sa ualznim kriterijumima podvrgavaju dvadesetčetvoročasovnom ambulantnom snimanju elektrogardiograma (EKG) kao što je praćenje holterom, ispitivanju naprezanja pri vežbanju kao što je test hodanja za ispitivanje rada srca i disajnih organa, i oceni perfuzije miokarda koristeći PET (tomografija fotonskom emisijom) skaniranje da bi se uspostavilo početno stanje svakog subjekta. Kada se vrši ispitivanje naprezanja, brzina pokretne staze i nagib staze može da reguliše tehničar. Brzina pokretne staze i njen nagib obično se povećavaju tokom ispitivanja. Vremenski intervali između svakog povećanja brzine i nagiba obično se određuju koristeći modifikovan Bruce-ov Protokol.
Po završetku istraživanja početnog stanja, subjekti se raspoređuju u jednu od sledeće četiri studijske grupe: (1) placebo, (2) atorvastatin kalcijum (oko 2,5 mg do oko 160 mg), (3) amlodipin bezilat (oko 2,5 mg do oko 20 mg), ili (4) kombinacija navedenih doza amlodipin bezilata i atorvastatin kalcijum data zajedno. Potom se subjekti prate tokom dve do dvadesetčetiri nedelje. Stručnjak će znati da se u ovom pronalasku mogu koristiti amlodipin bezilat u vidu slobodne baze ili u vidu drugih oblika soli ili atorvastatin kalcijum u vidu slobodne baze ili u vidu drugih soli. Proračun doznih količina ovih drugih oblika atorvastatin kalcijuma i amlodipin bezilata lako se izvodi određivanjem jednostavnog odnosa molekulskih masa vrsta o kojima se radi.
Da bi se pokazala efikasnost kombinacije lekova prema ovom pronalasku i da bi se odredile količine doziranja kombinacije lekova prema ovom pronalasku, osoba koja vodi ispitivanje ocenjivaće subjekte koristeći opisana ispitivanja. Uspešno lečenje će dati manje pojava ishemije, što se otkriva na EKG, omogućiće subjektu da vežba duže ili sa većim intenzitetom na traci za trčanje, ili da vežba na traci za trčanje bez bolova, ili će prikazati bolju perfuziju ili manje perfuzionih defekata na fotoemisionoj tomografiji (PET).
Upotreba jedinjenja prema prikazanom pronalasku kao medicinskih sredstava kod lečenja visokog pritiska i hiperlipidemije kod sisara (na primer ljudi) koji pate od kombinacije viškog pritiska i hiperlipidemije prikazano je delovanjem jedinjenja prema ovom pronalasku pri uobičajenim ispitivanjima i prema sledećem kliničkom protokoilu:
DELOVANJE AMLODIPINA I ATORVASTATINA. SAMIH I U KOMBINACIJI. NA
LEČENJE SUBJEKATA OBOLELIH OD HIPERTENIZIJE I HIPERLIPIDEMIJE
Ova je studija jedno dvostruko slepo, sa paralelnim grupama ispitanika, statističko ispitivanje koje treba da pokaže efikasnost amlodipina ili njegovih farmaceutski prihvatljivih adicionih soli kiselina i atorvastatina ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli datih u vidu kombinacije kod kontrolisanja i visokog pritiska i hiperlipidemije kod subjekata koji imaju blag, umeren ili ozbiljan visok pritisak i hiperlipidemiju.
Svaki je od subjekata ocenjivan tokom 10 do 20 nedelja, najbolje tokom 14 nedelja. Dovoljno je subjekata prikupljeno za ovu selekciju da bi se osiguralo da će biti ocenjeno oko 400 do 800 subjekata da bi se dovršila studija.
Ulazni kriteriiumi: Subjekti su muškarci ili žene starosti između 18 i 80 godina koji imaju i visok pritisak i hiperlipidemiju. Prisustvo hiperlipidemije se utvrđuje procenom lipoproteina male gustine (LDL) subjekta u odnosu na neke realne faktore rizika. Ako subjekt nema koronarno srčano oboljenje (CHD) i ima manje od dva realna faktora rizika, tada se smatra da subjekt ima hiperlipidemiju ako je nivo LDL subjekta veći ili jednak 190. Ako subjekt nema CDH a ima dva ili više realnih faktora rizika, tada se smatra da subjekt ima hiperlipidemiju ako je nivo LDL subjekta veći ili jednak 160. Ako subjekt ima CHD, tada se smatra da subjekt ima hiperlipidemiju ako je nivo LDL subjekta veći ili jednak 130.
Pozitivni faktori rizika obuhvataju (1) muškarca starijeg od 45 godina, (2) ženu stariju od 55 godina ako ta žena nije bila podvrgnuta terapiji zamene hormona (HRT), (3) porodičnu istoriju prevremenog kardiovaskularnog oboljenja, (4) subjekta koji je pušač, (5) subjekta koji ima dijabetes, (6) HDL ispod 45, i (7) subjekta koji ima povišen pritisak. HDL veći od 60 smatra se za negativan faktor rizika i kompenzovaće jedan od napred
pomenutih realnih faktora rizika.
Prisustvo povišenog pritiska utvrđuje se diastolnim krvnim pritiskom(BP) pri sedenju većim od 90 ili cistolnim krvnim pritskom pri sedenju većim od 140. Svi se krvni pritisci određuju kao prošek tri merenja izvedenih u razmacima od po pet minuta.
Subjekti su odabrani na osnovu napred iznetih ualznih kriterijuma. Pošto su zadovoljeni svi kriterijumi selekcije, subjekti su očišćeni od njihovih tekućih lekova za sniženje pritiska i za sniženje lipida i stavljeni su na NCEP ATP II Step 1 dijetu. NCEO ATP (adult treatment panel, 2nd revision - uputstvo za lečenje odraslih, 2. revizija) Step 1 dijeta određuje količinu zasićenih i nezasićenih masnoća koje se mogu konzumirati kao udeo ukupno unetih kalorija. Izraz "čišćenje" kako se ovde koristi u vezi sa skriningom, podrazumeva ukidanje tekućih lekova protiv visokog pritiska i lekova za snižavanje lipida tako da u suštini svi ovi lekovi budu uklonjeni iz tela subjekta. Novo dijagnosticirani subjekti obično ostaju neobrađivani do početka ispitivanja. I ovi se subjekti takođe stavljaju na NCEP Stepi dijetu. Posle četiri nedelje čišćenja i perioda stabilizacije dijete, subjekti se podvrgavaju sledećim ispitivanjima početnog stanja: (1) krvni pritisak i (2) provera lipida u gladnom stanju. Provera lipida u gladnom stanju određuje početne nivoe lipida u gladnom stanju subjekta. U opštem slučaju, subjekt ne uzima hranu dvanaest časova, posle čega se mere nivoi lipida.
Nakon što se završe ispitivanja početnog stanja, subjekti počinju sa jednim od sledećeg: (1) nepromenjiva doza amlodipin bezilata, obično oko 2,5 do 10 mg, (2) nepromenjiva doza atorvastatin kalcijuma, obično oko 10 do 80 mg, ili (3) jedna kombinacija navedenih doza amlodipin bezilata i atorvastatin kalcijuma istovremeno. Subjekti ostaju na ovim dozama najmanje šest nedelja, a obično ne više od osam nedelja. Stručnjak će znati da se u ovom pronalasku mogu koristiti amlodipin bezilat u vidu slobodne baze ili u vidu drugih oblika soli ili atorvstatin kalcijum u vidu slobodne baze ili u vidu drugih soli. Proračun doznih količina ovih drugih oblika atorvastatin kalcijuma i amlodipin bezilata lako se izvodi određivanjem jednostavnog odnosa molekulskih masa vrsta o kojima se radi. Subjekti se vraćaju u centre za ispitivanje po isteku šest ili osam nedelja tako da se mogu ponoviti ispitivanja polaznog stanja. Krvni pritisak subjekta na kraju studije poredi se sa krvnim pritiskom subjekta kod pistupanja ispitivanju. Kod provere lipida meri se ukupan holesterol, LDL-holesterol, HDL-holesterol, trigliceridi, apoB, VDL (lipoprotein veoma male gustine) i druge komponente profila lipida subjekta. Poboljšanja vrednosti dostignutih posle lečenja u odnosu na vrednosti pre lečenja ukazuju na korisnost kombinacije lekova.
Upotreba jedinjenja prema prikazanom pronalasku kao medicinskih sredstava za rizika od srčanih poremećaja kod sisara (na primer ljudi) kod kojih postoji rizik od nekog nepovoljnog srčanog stanja prikazano je delovanjem jedinjenja prema ovom pronalasku pri uobičajenim ispitivanjima i prema sledećem kliničkom protokoilu:
DELOVANJE AMLODIPINA I ATORVASTATINA. SAMIH I U KOMBINACIJI. NA
SUBJEKTE KOD KOJIH POSTOJI RIZIK OD BUDUĆIH KARDIOVASKULARNIH
POREMEĆAJA
Ova je studija jedno dvostruko slepo, sa paralelnim grupama ispitanika, statističko ispitivanje koje treba da pokaže efikasnost amlodipina ili njegovih farmaceutski prihvatljivih adicionih soli kiselina i atorvastatina ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli datih u vidu kombinacije za smanjenje ukupnog proračunatog rizika od budućih poremećaja kod subjekata kod kojih postoji rizik da će u budućnosti imati neke poremećaje. Ovaj se rizik proračunava Fremingemskom jednačinom rizika. Studija se koristi da se proceni efikasnost fiksne kombinacije amlodipina i atorvastatina za kontrolu rizika os kardiovaskularnih poremećaja kontrolisanjem i visokog pritiska i hiperlipidemije kod pacijenata koji imaju blag do umeren visok pritisak i hiperlipidemiju.
Svaki je od subjekata ocenjivan tokom 10 do 20 nedelja, najbolje tokom 14 nedelja. Dovoljno je subjekata prikupljeno za ovaj skrining da bi se osiguralo da će biti ocenjeno oko 400 do 800 subjekata da bi se dovršila studija.
Ulazni kriterijumi: Subjekti su muškarci ili žene starosti između 18 i 80 godina sa osnovnim petogodišnjim rizikom koji je viši od prosečnog za starost i pol pomenutog subjekta, kako je definisano Fremingemskom studijom srca, koja je tekuća istraživačka studija odraslih muškaraca i žena koja ukazuje da se mogu koristiti izvesni faktori rizika da bi se predvideo razvoj koronarnog srčanog oboljenja. Starost, pol, sistolni i dijastolni krvni pritisak, navika da se puši, prisustvo ili odsustvo tolerancije na ugljovodonike, prisustvo ili odsustvo hipertrofije leve srčane komore, sadržaj holesterola i lipoproteina velike gustine (HDL) u serumu veći od jednog standardnog odstupanja preko norme za Fremingemsku populaciju, praćenju se radi određivanja da li kod nekog pacijenta postoji rizik od nepovoljnog srčanog stanja. Vrednosti za faktore rizika unose se u Fremingemsku jednačinu rizika i vrši se proračun da bi se odredilo da li kod subjekta postoji rizik da u budućnosti dođe do nekog srčanog poremećaja.
Subjekti su probrani na osnovu napred iznetih kriterijuma za pristupanje. Pošto su zadovoljeni svi kriterijumi selekcije, subjekti su očišćeni od njihovih tekućih lekova za sniženje pritiska i za sniženje lipida i svih drugih lekova koji bi uticali na rezultate istraživanja. Pacijenti su stavljeni na NCEP ATP II Step 1 dijetu, kako je napred opisano. Novo dijagnosticirani subjekti obično ostaju neobrađivani do početka ispitivanja. I ovi se subjekti takođe stavljaju na NCEP Stepi dijetu. Posle četiri nedelje čišćenja i perioda stabilizacije dijete, subjekti se podvrgavaju sledećim ispitivanjima početnog stanja: (1) krvni pritisak, (2) gladovanje, (3) provera lipida, (4) ispitivanje tolerancije na glukozu, (5) EKG, i (6) pregled srca ultrazvukom. Ava seispitivanja izvode koristeći standardne procedure poznate stručnjacima. EKG i pregled srca ukltrazvukom obično se koriste da se
utvrdi postojanje ili nepostojanje hipertrofije leve srčane komore.
Nakon što se završe ispitivanja početnog stanja, subjekti počinju sa jednim od sledećeg: (1) nepromenjiva doza amlodipin bezilata (oko 2,5 do 10 mg), (2) nepromenjiva doza atorvastatin kalcijuma (oko 10 do 80 mg), ili (3) jedna kombinacija navedenih doza amlodipina i atorvastatina. Stručnjak će znati da se u ovom pronalasku mogu koristiti amlodipin bezilat u vidu slobodne baze ili u vidu drugih oblika soli ili atorvastatin kalcijum u vidu slobodne baze ili u vidu drugih soli. Proračun doznih količina ovih drugih oblika atorvastatin kalcijuma i amlodipin bezilata lako se izvodi određivanjem jednostavnog odnosa molekulskih masa vrsta o kojima se radi. Pacijenti se drže na ovim dozama i od njih se traži da se vrate po isteku šest ili osam nedelja tako da se mogu ponoviti ispitivanja polaznog stanja. Tada se nove vrednosti unose u Fremingemsku jednačinu rizika da bi se utvrdilo da li subjekt ima manji, veći ili nepromenjen rizik od budućeg kardiovaskularnog poremećaja.
Prethodne analize, koje prikazuju efikasnost amlodipina ili njegovih farmaceutski prihvatljivih adicionih soli kiselina i atorvastatina i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli kod lečenja anginne pektoris, ateroskleroze, visokog pritiska i hiperlipidemije kada se javljaju istovremeno, i kod kontrolisanja rizika za nastanak srčanih oboljenja, takođe obezbeđuju sredstva kojima se delovanja jedinjenja prema pronalasku mogu porediti međusobno kao i sa delovanjem drugih poznatih jedinjenja. Rezultati su tih poređenja korisni za određivanje nivoa doziranja kod sisara, uključujući ljude, za lečenje takvih oboljenja.
Sledeće veličine doza i druge količine doziranja navedene na drugim mestima u ovoj specifikaciji i u priloženim zahtevima, predviđene su za čoveka tele-sne mase od oko 65 kg do oko 70 kg. Stručni lekar lako će moći da odredi veličinu doze za subjekta čija je masa van opsega od 65 kg do 70 kg, a na osnovu medicinske istorije subjekta i postojanja oboljenja, na primer dijabetesa, kod subjekta. Sve doze iznete u opisu i u priloženim zahtevima jesu dnevne doze.
U opštem slučaju, a u skladu sa ovim pronalaskom, amlodipin bezilat se obično daje u dozama od oko 2,5 mg do oko 20 mg, Poželjno je da se amlodipin bezilat daje u dozama od oko 5 mg do oko 10 mg. Stručnjak će znati da se u ovom pronalasku može koristiti amlodipin bezilat u vidu slobodne baze ili u vidu drugih oblika soli. Proračun doznih količina ovih drugih oblika ili oblika slobodne baze amlodipin bezilata lako se izvodi određivanjem jednostavnog odnosa molekulskih masa vrsta o kojima se radi.
U opštem slučaju, a u skladu sa ovim pronalaskom, atorvastatin se daje u dozama od oko 2,5 mg do oko 160 mg, Poželjno je da atorvastatin daje u dozama od oko 10 mg do oko 80 mg. Stručnjak će znati da se u ovom pronalasku može koristiti atorvastatin kalcijum u vidu slobodne baze ili u vidu drugih soli. Proračun doznih količina ovih drugih oblika ili obliak slobodne baze ili drugih oblika atorvastatin kalcijum bezilata lako se izvodi
određivanjem jednostavnog odnosa molekulskih masa vrsta o kojima se radi.
Jedinjenja prema ovom pronalasku su administrirana u obliku farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje prema pronalasku zajedno sa nekim farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razređivačem. Tako se jedinjenja prema ovom pronalasku mogu adminsitrirati, pojedinačno ili zajedno, u bilo kom konvencionalnom oralnom, parenteralnom ili transdermalnom obliku.
Za oralnu administraciju, farmaceutska kompozicija može biti u obliku rastvora, suspenzija, tableta, pilula, kapsula, praškova i sličnog. Tablete koje sadrže razne punioce kao što je natrijum citrat, kalcijum karbonat i kalcijum fosfat koriste se zajedno sa raznim sredstvima za razlaganje kao što je škrob, posebno krompirov škrob ili škrob od tapioke i sa nekim kompleksnim silikatima, zajedno sa sredstvima sa vezivanje kao što su polivinilpirolidon, saharoza, želatin i akacija Pored toga, sredstva za klizenje, kao što je magnezijum stearat, natrijum lauril sulfat i talk često su vrlo korisna kod izrade tableta. Čvrste kompozicije iste vrste često se koriste za punjenje mekih i tvrdih želatinskih kapsula. S tim u vezi, preporučljivi materijali obuhvataju laktozu ili mlečni šećer kao i polietilen glikole velike molekulske mase. Kada su od interesa vodene suspenzije i/ili eliksiri za oralnu administraciju, jedinjenja prema pronalasku mogu se kombinovati sa raznim zaslađivačima, aromatima, sredstvima za bojenje, sredstvima za emulgovanje i/ili sredstvima za suspendovanje, kao i razređivačima kao što su voda, etanol, propilen glikol, glicerin i njihove kombinacije.
Kombinacija prema ovom pronalasku može se takođe administrirati u formulaciji sa kontrolisanim oslobađanjem kao što je formulacija sa sporim ili sa brzim oslobađanjem. Takve dozne formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem kombinacije prema ovom pronalasku mogu se priprematu koristeći stručnjacima poznate postupke. Postupak za najpogodnije davanje odrediće lekar koji vodi lečenje ili neki drugi stručnjak posle ocene stanja subjekta i potrebe. Opšte preporučljiva formulacija amlodipina je Norvasc®. Opšte preporučljiva formulacija atorvastatina je Lipitor®.
Za parenteralnu admisnitraciju mogu se koristiti rastvori u susamovom ulju ili u ulju od kikirikija ili u vodenom propilen glikolu, kao i sterilni vodeni rastvori odgovarajućih soli rastvorljivih u vodi. Takvi se vodeni rastvori mogu pogodno puferisati, ako je potrebno, a tečan se rastvarač prvo učini izotoničnim sa dovoljno slanog rastvora ili glukoze. Ovi su vodeni rastvori posebno pogodni za intravenske, intramuskularne, potkožne i intraperitonalne injekcije, S tim u vezi, korišćeni sterilni vodeni medijumi mogu se svi lako dobiti standardnim tehnikama poznatim prosečnom stručnjaku.
Postupci za pripremanje raznih farmaceutskih kompozicija sa izvesnom količinom aktivnog sastojka poznati su stručnjacima, ili će biti očigledni iz ovog prikaza. Videti, na primer, Reminton' s Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Companv, Easter, Pa, 15th Edition (1975).
Farmaceutska kompozicija prema pronalasku može sadržati 0,1% do 95% jednog ili oba jedinjenja prema ovom pronalasku, najbolje 1% do 70%. U svakom slučaju, kompozicija ili formulacija koja treba da se da sadržaće količinu jednog, ili oba, jedinjenja prema pronalasku efikasnu za lečenje stanja ili oboljenja subjekta koji se leći.
Claims (31)
1. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što sadrži (a) amlodipin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so adicione kiseline; (b) atorvastatin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (c) farmaceutski prihvatljiv nosač ili razbiaživač
2. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time, što (a) je amlodipin bezilat.
3. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time, što (b) je atorvastatin hemikalcijum.
4. Farmaceutska kompozicija prema jednom zahteva 1 do 3, naznačena time, što (a) je amlodipin bezilat i (b) je atorvastatin hemikalcijum.
5. Farmaceutska kompozicija prema jednom zahteva 1 do 4, naznačena time, što (a) je amlodipin bezilat i prisutan je u količini od 2.5 mg do 20 mg.
6. Farmaceutska kompozicija prema jednom zahteva 1 do 4, naznačena time, što (b) je atorvastatin prisutan u količini od 2.5 mg do160 mg ili atorvastatin hemikalcijum ili farmaceutski prihvatljive soli osim atorvastatin hemikalcijuma, prisutne u količini od 2.5 mg do 160 mg atorvastatina.
7. Farmaceutska kompozicija prema zahtevima 5 i 6, naznačena time, što (a) je amlodipin bezilat prisutan u količini od 2.5 mg do 20 mg i (b) je atorvastatin prisutan u količini od 2.5 mg do 160 mg ili atorvastatin hemikalcijum ili farmaceutski prihvatljive soli osim atorvastatin hemikalcijuma prisutne u količini koja je ekvivalentna od 2.5mg do 160mg atorvastatina.
8. Farmaceutska kompozicija prema jednom zahteva 1 to 4. naznačena time, što (a) je amlodipin bezilat i prisutan je u kolilčini od 5 mg do 10mg.
9. Farmaceutska kompozicija prema jednom zahteva 1 to 4, naznačena time, što (b) je atorvastatin prisutan u količini od 10 mg do 80mg ili atorvastatin hemikalcijum ili farmaceutski prihvatljive soli osim atorvastatin hemikalcijuma prisutne u količini od 10mg do 80 mg atorvastatina.
10. Farmaceutska kompozicija prema zahtevima 8 i 9, naznačena time, što (a) je amlodipin bezilat i prisutan je u količini od 5mg do 10mg i (b) je atorvastatin prisutan u količini od 10 mg do 80 mg ili atorvastatin hemikalcijum ili farmaceutski prihvatljive soli osim atorvastatin hemikalcijuma prisutne u količini koja je ekvivalentna od 10 mg do 80mg atorvastatina.
11. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time, što (a) je amlodipin ili njegova farmaceutski prihvatljiva adiciona so osim amlodipin bezilata i prustna je u količini koja je ekvivalentna od 2.5 mg do 20mg amlodipin bezilata.
12. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 6, naznačena time, što (a) je amlodipin ili njegova farmaceutski prihvatljiva adiciona so osim amlodipin bezilata i prisutna je u količini koja je ekvivalentna od 2.5 mg do 20 mg amlodipin bezilata.
13. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time, što (a) je amlodipin ili njegova farmaceutski prihvatljiva adiciona so osim amlodipin bezilata i prisutna je u količini koja je ekvivalentna od 5 mg to 10 mg amlodipin bezilata.
14. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 9, naznačena time, što (a) je amlodipin ili njegova farmaceutski prihvatljiva adiciona so osim amlodipin bezilata i prisutna je u količini koja je ekvivalentna od 5 mg do 10 mg amlodipin bezilata.
15. Farmaceutska kompozicija prema jednom zahteva 1 to 4, naznačena time, što (b) je prisutno je u količini koja je ekvivalentna 10 mg do 80 mg atorvastatina.
16. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 8, naznačena time, što (b) je prisutnou količini koja je ekvivalentna od 10 mg do 80 mg atorvastatina.
17. Farmaceutska kompozicija prema jednom zahteva 1 to 16 za upotrebu kao lek
18. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 17 za upotrebu u lečenju hipertenzije i hiperlipidemije.
19. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 17 za upotrebu u lečenju angine pektoris.
20. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 17 za upotrebu u lečenju ateroskleroze.
21. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 17 za upotrebu u kontroli opasnosti od srčanog rizika.
22. Upotreba farmaceutske kompozicije prema zahtevu 18 za dobijanje leka za lečenje hipertenzije i hiperlipidemije.
23. Upotreba farmaceutske kompozicije prema zahtevu 19 za dobijanje leka za lečenje angine pektoris.
24. Upotreba farmaceutske kompozicije prema zahtevu 20 za dobijanje leka za lečenje ateroskleroze.
25. Upotreba farmaceutske kompozicije prema zahtevu 21 za dobijanje leka za kontrolu opasnosti od srčanog rizika.
26. Farmaceutska kompozicija prema jednom zahteva 1 do 21, naznačena time, što je farmaceutska kompozicija u obliku koji je pogodan za oralnu administraciju.
27. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 26, naznačena time, što je farmaceutska kompozicija u obliku tablete ili kapsule.
28. Upotreba (a) amlodipina ili njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli i (b) atorvastatina njegove farmaceutski prihvatljive soli za dobijanje leka za lečenje hipertenzije i hiperlipidemije.
29. Upotreba (a) amlodipina ili njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli i (b) atorvastatina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za dobijanje leka za lečenje angine pektoris.
30.Upotreba (a) amlodipina ili njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli i (b) atorvastatina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za dobijanje leka za lečenje ateroskleroze.
31.Upotreba (a) amlodipin ili njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli i (b) atorvastatina njegove farmaceutski prihvatljive soli za dobijanje leka za kontrolu opasnosti od srčanog rizika.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| MEP-2008-790A ME00545B (me) | 1997-08-29 | 1998-08-11 | Terapeutske kombinacije koje sadrže amlodipin i atorvastatin |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5727597P | 1997-08-29 | 1997-08-29 | |
| PCT/IB1998/001225 WO1999011259A1 (en) | 1997-08-29 | 1998-08-11 | Therapeutic combinations comprising amlodipin and atorvastatin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| YU2100A YU2100A (sh) | 2002-11-15 |
| RS50485B true RS50485B (sr) | 2010-03-02 |
Family
ID=22009597
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-21/00A RS50485B (sr) | 1997-08-29 | 1998-08-11 | Terapeutske kombinacije koje sadrže amplodipin i atorvastatin |
Country Status (49)
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6642268B2 (en) * | 1994-09-13 | 2003-11-04 | G.D. Searle & Co. | Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors |
| US6262277B1 (en) | 1994-09-13 | 2001-07-17 | G.D. Searle And Company | Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
| UA53716C2 (uk) | 1997-06-25 | 2003-02-17 | Пфайзер Продактс Інк. | Тартратна сіль заміщеного дипептиду, спосіб її одержання, проміжні сполуки та спосіб їх одержання, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб підвищення рівнів ендогенного гормону росту та спосіб лікування або профілактики захворювань (варіанти) |
| GT199800127A (es) * | 1997-08-29 | 2000-02-01 | Combinaciones terapeuticas. | |
| WO2000038721A1 (en) | 1998-12-23 | 2000-07-06 | G.D. Searle Llc | Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and nicotinic acid derivatives for cardiovascular indications |
| US7129265B2 (en) | 1999-04-23 | 2006-10-31 | Mason R Preston | Synergistic effects of amlodipine and atorvastatin metabolite as a basis for combination therapy |
| DK1173172T3 (da) * | 1999-04-23 | 2006-05-15 | R Preston Mason | Synergistiske virkninger af amlodipin og den hydroxylerede metabolit af atorvastatin |
| EP1180102B9 (en) * | 1999-05-27 | 2005-03-02 | Pfizer Products Inc. | Mutual prodrugs of amlodipine and atorvastatin |
| HN2000000050A (es) * | 1999-05-27 | 2001-02-02 | Pfizer Prod Inc | Sal mutua de amlodipino y atorvastatina |
| CA2314517A1 (en) * | 1999-07-26 | 2001-01-26 | Gust H. Bardy | System and method for determining a reference baseline of individual patient status for use in an automated collection and analysis patient care system |
| HK1049834A1 (zh) | 1999-10-11 | 2003-05-30 | 辉瑞大药厂 | 用作磷酸二酯酶抑制剂的5-(2-取代的-5-杂环基磺酰基吡啶-3-基)-二氢吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮类化合物 |
| US6336903B1 (en) | 1999-11-16 | 2002-01-08 | Cardiac Intelligence Corp. | Automated collection and analysis patient care system and method for diagnosing and monitoring congestive heart failure and outcomes thereof |
| US20050119270A1 (en) * | 2000-08-04 | 2005-06-02 | Mason R. P. | Synergistic effect of amlodipine and atorvastatin on aortic endothelial cell nitric oxide release |
| AU2001283085A1 (en) * | 2000-08-04 | 2002-02-18 | R. Preston Mason | Synergistic effect of amlodipine and atorvastatin |
| AU2001284413A1 (en) * | 2000-08-30 | 2002-03-13 | Sankyo Company Limited | Medicinal compositions for preventing or treating heart failure |
| US6737430B2 (en) | 2000-11-09 | 2004-05-18 | Pfizer, Inc. | Mutual prodrug of amlodipine and atorvastatin |
| GB0027410D0 (en) * | 2000-11-09 | 2000-12-27 | Pfizer Ltd | Mutual prodrug of amlodipine and atorvastatin |
| PE20030324A1 (es) * | 2001-07-31 | 2003-04-03 | Warner Lambert Co | Composiciones farmaceuticas de amlodipina y atorvastatina |
| US20030044459A1 (en) * | 2001-09-04 | 2003-03-06 | Pfizer Inc. | Biomodulated multiparticulate formulations |
| US6852753B2 (en) | 2002-01-17 | 2005-02-08 | Pharmacia Corporation | Alkyl/aryl hydroxy or keto thiepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport (ASBT) and taurocholate uptake |
| US7670612B2 (en) * | 2002-04-10 | 2010-03-02 | Innercap Technologies, Inc. | Multi-phase, multi-compartment capsular delivery apparatus and methods for using same |
| US7071210B2 (en) * | 2002-07-02 | 2006-07-04 | Pfizer Inc. | CETP inhibitors in combination with antihypertensive agents and uses thereof |
| US20040053842A1 (en) * | 2002-07-02 | 2004-03-18 | Pfizer Inc. | Methods of treatment with CETP inhibitors and antihypertensive agents |
| US20050182106A1 (en) * | 2002-07-11 | 2005-08-18 | Sankyo Company, Limited | Medicinal composition for mitigating blood lipid or lowering blood homocysteine |
| US20040198789A1 (en) * | 2003-02-28 | 2004-10-07 | Recordati Ireland Limited | Lercanidipine/ARB/diuretic therapeutic combinations |
| US20040248972A1 (en) * | 2003-05-16 | 2004-12-09 | Ambit Biosciences Corporation | Compounds and uses thereof |
| WO2004103960A2 (en) * | 2003-05-16 | 2004-12-02 | Ambit Biosciences Corporation | Compounds and uses thereof |
| US20050182125A1 (en) * | 2003-05-16 | 2005-08-18 | Ambit Biosciences Corporation | Pyrrole compounds and uses thereof |
| US20040253305A1 (en) * | 2003-06-12 | 2004-12-16 | Luner Paul E. | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US20050271717A1 (en) * | 2003-06-12 | 2005-12-08 | Alfred Berchielli | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| WO2005097191A2 (en) * | 2004-04-04 | 2005-10-20 | Sepracor Inc. | COMBINATIONS COMPRISING (S)- AMLODIPINE AND A HMG-CoA REDUCTASE INHIBITOR OR CHOLESTEROL ABSORPOTION INHIBITOR OR BOTH, AND METHODS FOR REDUCING HYPERTENSION |
| US20080095841A1 (en) * | 2004-10-06 | 2008-04-24 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pharmaceutical Composition, Method for Producing the Same, and Method for Stabilizing Dihydropyridine Compound in the Pharmaceutical Composition |
| RU2410118C2 (ru) | 2004-12-15 | 2011-01-27 | Зольвай Фармасьютиклз Гмбх | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ ИНГИБИТОРЫ НЭП (НЕЙТРАЛЬНОЙ ЭНДОПЕПТИДАЗЫ), ИНГИБИТОРЫ ЭНДОГЕННОЙ ПРОДУЦИРУЮЩЕЙ ЭНДОТЕЛИН СИСТЕМЫ И ИНГИБИТОРЫ ГМГ (ГИДРОКСИМЕТИЛГЛУТАРИЛ)СоА РЕДУКТАЗЫ |
| KR100582347B1 (ko) * | 2004-12-30 | 2006-05-22 | 한미약품 주식회사 | 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 조효소 ａ 환원효소 억제제및 고혈압 치료제의 복합제제 및 그의 제조방법 |
| EP2000137B1 (en) * | 2006-03-29 | 2015-10-21 | Kowa Company, Ltd. | Triglyceride-lowering agent and hyperinsulinism-ameliorating agent |
| JP2008044870A (ja) * | 2006-08-11 | 2008-02-28 | Elmed Eisai Kk | 医薬組成物及びその製造方法 |
| WO2008023869A1 (en) * | 2006-08-24 | 2008-02-28 | Hanall Pharmaceutical Co., Ltd. | Combined pharmeceutical formulation with controlled-release comprising dihydropyridine calcium channel blockers and hmg-coa reductase inhibitors |
| PL2120878T3 (pl) | 2007-02-09 | 2015-01-30 | Alphapharm Pty Ltd | Postać dawkowania zawierająca dwa czynne składniki farmaceutyczne o różnych postaciach fizycznych |
| US8048880B2 (en) * | 2007-05-03 | 2011-11-01 | Anthera Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of cardiovascular disease and dyslipidemia using secretory phospholipase A2 (SPLA2) inhibitors and SPLA2 inhibitor combination therapies |
| EA200971020A1 (ru) * | 2007-05-03 | 2010-10-29 | Антера Фармасьютикалз, Инк. | Лечение сердечно-сосудистого заболевания и дислипидемии с использованием ингибиторов секреторной фосфолипазы а(spla) и способы комбинированного лечения с ингибитором spla |
| CN101433539A (zh) * | 2007-11-12 | 2009-05-20 | 北京瑞康医药技术有限公司 | 含有烟酸氨氯地平和他汀类药物的治疗组合物 |
| CN101433538B (zh) * | 2007-11-12 | 2012-07-25 | 北京瑞康医药技术有限公司 | 含有氨氯地平和烟酸的治疗组合物 |
| EP2161024A1 (de) | 2008-09-05 | 2010-03-10 | Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf | Kombinationspräparat zur Behandlung von Krebs |
| IT1400309B1 (it) | 2010-05-10 | 2013-05-24 | Menarini Int Operations Lu Sa | Associazione di inibitori della xantina ossidasi e calcio antagonisti e loro uso. |
| CN102755322B (zh) * | 2012-07-24 | 2013-12-11 | 兆科药业（广州）有限公司 | 一种乐卡地平和阿托伐他汀复方制剂 |
| CN105758967B (zh) * | 2016-03-24 | 2017-10-27 | 中国药科大学 | 诊断区分冠状动脉粥样硬化和稳定型心绞痛的标志物群 |
| CN110915354B (zh) * | 2019-12-05 | 2021-11-23 | 重庆市农业科学院 | 一种马铃薯种薯自动切块机 |
| US11452690B1 (en) | 2021-01-27 | 2022-09-27 | ECI Pharmaceuticals, LLC | Oral liquid compositions comprising amlodipine besylate and methods of using the same |
Family Cites Families (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5612114B2 (sr) | 1974-06-07 | 1981-03-18 | ||
| US4231938A (en) | 1979-06-15 | 1980-11-04 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation |
| US4444784A (en) | 1980-08-05 | 1984-04-24 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
| DK149080C (da) | 1980-06-06 | 1986-07-28 | Sankyo Co | Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre |
| US4450171A (en) | 1980-08-05 | 1984-05-22 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
| DK161312C (da) * | 1982-03-11 | 1991-12-09 | Pfizer | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden |
| US4448784A (en) | 1982-04-12 | 1984-05-15 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 1-(Aminoalkylphenyl and aminoalkylbenzyl)-indoles and indolines and analgesic method of use thereof |
| US4739073A (en) | 1983-11-04 | 1988-04-19 | Sandoz Pharmaceuticals Corp. | Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof |
| US5208225A (en) * | 1986-02-27 | 1993-05-04 | Warner-Lambert Company | Compositions containing fixed combinations |
| GB8608335D0 (en) * | 1986-04-04 | 1986-05-08 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically acceptable salts |
| US4681893A (en) * | 1986-05-30 | 1987-07-21 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| DE3807895A1 (de) | 1988-03-10 | 1989-09-21 | Knoll Ag | Erzeugnisse, enthaltend einen calciumantagonisten und einen lipidsenker |
| US4804770A (en) | 1988-04-29 | 1989-02-14 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing a keto-phosphonate intermediate useful in preparing HMG-CoA reductase inhibitors |
| US5273985A (en) * | 1988-07-04 | 1993-12-28 | Eisai Co., Ltd. | Glycerin derivative and its pharmacological use |
| JP2853227B2 (ja) | 1988-10-13 | 1999-02-03 | ノバルテイス・アクチエンゲゼルシヤフト | ７置換‐ヘプト‐６‐エン酸、ヘプタン酸及び誘導体並びにそれらの中間体の製法 |
| US4920123A (en) | 1988-10-21 | 1990-04-24 | Beyer Jr Karl H | Method for controlling and/or lowering serum triglyceride and/or cholesterol levels in mammals |
| FI94339C (fi) * | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| US5622985A (en) | 1990-06-11 | 1997-04-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for preventing a second heart attack employing an HMG CoA reductase inhibitor |
| US5155120A (en) * | 1991-01-14 | 1992-10-13 | Pfizer Inc | Method for treating congestive heart failure |
| US5208037A (en) * | 1991-04-22 | 1993-05-04 | Alza Corporation | Dosage forms comprising polymers comprising different molecular weights |
| DE4309553A1 (de) | 1993-03-24 | 1994-09-29 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 3R,5S-(+)-Natrium-erythro-(E)-7-(4-(4-flurophenyl)-2,6-diisopropyl-5-methoxymethyl-pyrid-3-yl)-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat |
| IN176897B (sr) | 1993-10-29 | 1996-09-28 | Cadila Lab Ltd | |
| US5385929A (en) | 1994-05-04 | 1995-01-31 | Warner-Lambert Company | [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles |
| US5447922A (en) | 1994-08-24 | 1995-09-05 | Bristol-Myers Squibb Company | α-phosphonosulfinic squalene synthetase inhibitors |
| EP0738510A3 (fr) | 1995-04-20 | 2005-12-21 | L'oreal | Utilisation d'un inhibiteur d'HMG-coenzyme A-reductase pour lutter contre le vieillissement de la peau et pour traiter l'acné. Composition comprenant au moins un inhibiteur HMG-coenzyme A reductase et au moins un actif possédant des propriétes desquamantes |
| IL118778A (en) * | 1995-07-03 | 1999-07-14 | Sankyo Co | Pharmaceutical compositions for the treatment of arteriosclerosis and xanthoma containing an hmg-coa reductase inhibitor |
| DE19539363A1 (de) | 1995-10-23 | 1997-04-24 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von festen Arzneiformen |
| AU720853B2 (en) * | 1995-11-02 | 2000-06-15 | Warner-Lambert Company | Method and pharmaceutical composition for regulating lipid concentration |
| US6180660B1 (en) * | 1997-08-26 | 2001-01-30 | Merck & Co., Inc. | Cholesterol-lowering therapy |
| GT199800126A (es) * | 1997-08-29 | 2000-01-29 | Terapia de combinacion. | |
| GT199800127A (es) * | 1997-08-29 | 2000-02-01 | Combinaciones terapeuticas. | |
| EP1180102B9 (en) * | 1999-05-27 | 2005-03-02 | Pfizer Products Inc. | Mutual prodrugs of amlodipine and atorvastatin |
| HN2000000050A (es) * | 1999-05-27 | 2001-02-02 | Pfizer Prod Inc | Sal mutua de amlodipino y atorvastatina |
| US20030092745A1 (en) * | 2000-02-25 | 2003-05-15 | Pfizer Inc. | Combination therapy |
| US7925624B2 (en) * | 2006-03-31 | 2011-04-12 | Amazon Technologies, Inc. | System and method for providing high availability data |
-
1998
- 1998-08-10 GT GT199800127A patent/GT199800127A/es unknown
- 1998-08-11 PT PT98936587T patent/PT1003503E/pt unknown
- 1998-08-11 ES ES04013754T patent/ES2266961T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-11 PL PL339092A patent/PL192360B1/pl unknown
- 1998-08-11 EP EP04013754A patent/EP1491193B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-11 PT PT04013754T patent/PT1491193E/pt unknown
- 1998-08-11 EP EP04013717A patent/EP1468682A1/en not_active Ceased
- 1998-08-11 SK SK204-2000A patent/SK284958B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-08-11 JP JP2000508362A patent/JP2001514222A/ja active Pending
- 1998-08-11 CA CA002301732A patent/CA2301732C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-11 CN CNA200710110238XA patent/CN101062035A/zh active Pending
- 1998-08-11 AT AT04013754T patent/ATE332689T1/de active
- 1998-08-11 DK DK04013754T patent/DK1491193T3/da active
- 1998-08-11 CN CN98808460A patent/CN1268052A/zh active Pending
- 1998-08-11 CZ CZ20000511A patent/CZ301081B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-08-11 ME MEP-2008-790A patent/ME00545B/me unknown
- 1998-08-11 DK DK98936587T patent/DK1003503T3/da active
- 1998-08-11 NZ NZ527158A patent/NZ527158A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-08-11 TR TR2000/00561T patent/TR200000561T2/xx unknown
- 1998-08-11 BR BR9812030-1A patent/BR9812030A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-08-11 ES ES98936587T patent/ES2227865T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-11 AU AU85548/98A patent/AU755636B2/en not_active Expired
- 1998-08-11 DE DE69835245T patent/DE69835245T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-11 EA EA200000164A patent/EA003549B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-08-11 ID IDW20000377A patent/ID23670A/id unknown
- 1998-08-11 PA PA19988457101A patent/PA8457101A1/es unknown
- 1998-08-11 WO PCT/IB1998/001225 patent/WO1999011259A1/en not_active Ceased
- 1998-08-11 RS YUP-21/00A patent/RS50485B/sr unknown
- 1998-08-11 NZ NZ537880A patent/NZ537880A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-08-11 KR KR1020007002144A patent/KR20010023498A/ko not_active Ceased
- 1998-08-11 AT AT98936587T patent/ATE277615T1/de active
- 1998-08-11 SI SI9830843T patent/SI1491193T1/sl unknown
- 1998-08-11 EP EP98936587A patent/EP1003503B1/en not_active Revoked
- 1998-08-11 HU HU0003656A patent/HUP0003656A3/hu not_active Application Discontinuation
- 1998-08-11 SI SI9830696T patent/SI1003503T1/xx unknown
- 1998-08-11 DE DE69826683T patent/DE69826683T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-11 IL IL13430398A patent/IL134303A0/xx unknown
- 1998-08-18 HN HN1998000132A patent/HN1998000132A/es unknown
- 1998-08-24 PE PE1998000771A patent/PE107199A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-08-26 TW TW087114067A patent/TW592696B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-08-26 UY UY25157A patent/UY25157A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-08-26 DZ DZ980206A patent/DZ2596A1/xx active
- 1998-08-26 MA MA25227A patent/MA26535A1/fr unknown
- 1998-08-26 TN TNTNSN98156A patent/TNSN98156A1/fr unknown
- 1998-08-27 MY MYPI98003935A patent/MY123993A/en unknown
- 1998-08-27 AP APAP/P/1998/001334A patent/AP1225A/en active
- 1998-08-27 AR ARP980104288A patent/AR012269A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-08-27 CO CO98049138A patent/CO4970694A1/es unknown
- 1998-08-28 ZA ZA9807844A patent/ZA987844B/xx unknown
- 1998-08-28 HR HR980473A patent/HRP980473B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-08 UA UA2000021173A patent/UA71897C2/uk unknown
-
2000
- 2000-01-14 IS IS5343A patent/IS2029B/is unknown
- 2000-01-31 IL IL134303A patent/IL134303A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-02-18 OA OA1200000039A patent/OA11290A/en unknown
- 2000-02-22 BG BG104177A patent/BG64665B1/bg unknown
- 2000-02-25 US US09/512,914 patent/US6455574B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-28 NO NO20000998A patent/NO320267B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-08-07 US US10/214,058 patent/US20030008904A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-08-08 US US10/637,781 patent/US20040048906A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-03-19 JP JP2004080799A patent/JP2004210797A/ja active Pending
-
2006
- 2006-06-07 US US11/448,100 patent/US20060223865A1/en not_active Abandoned
- 2006-06-21 LU LU91253C patent/LU91253I2/fr unknown
- 2006-07-21 CY CY20061101012T patent/CY1105108T1/el unknown
- 2006-08-07 US US11/499,753 patent/US20060270717A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-01-25 CY CY200700003C patent/CY2007003I1/el unknown
- 2007-08-10 GE GEAP200710225A patent/GEP20084338B/en unknown
-
2009
- 2009-04-21 US US12/427,420 patent/US20090297598A1/en not_active Abandoned
- 2009-06-01 GE GEAP200911279A patent/GEP20104874B/en unknown
-
2010
- 2010-01-07 JP JP2010002257A patent/JP2010111693A/ja active Pending
- 2010-03-10 US US12/721,065 patent/US20100168187A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-04-21 US US13/091,622 patent/US20110201654A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-04-12 US US13/445,339 patent/US20120208854A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-01-17 US US13/743,897 patent/US20130131125A1/en not_active Abandoned
- 2013-10-09 US US14/049,286 patent/US20140039017A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS50485B (sr) | Terapeutske kombinacije koje sadrže amplodipin i atorvastatin | |
| AP1207A (en) | Combination therapy. | |
| US20070149578A1 (en) | Combination Therapy | |
| EP1280522B1 (en) | Combination of carboxyalkylethers with antihypertensives and pharmaceutical use | |
| MXPA00002085A (en) | Combination therapy comprising amlodipine and a statin compound |