RS50494B - Poboljšani postupak za sintezu karbapenema - Google Patents

Poboljšani postupak za sintezu karbapenema

Info

Publication number
RS50494B
RS50494B YUP-550/03A YUP55003A RS50494B RS 50494 B RS50494 B RS 50494B YU P55003 A YUP55003 A YU P55003A RS 50494 B RS50494 B RS 50494B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
formula
metal catalyst
alcohol
hydrogenolysis
Prior art date
Application number
YUP-550/03A
Other languages
English (en)
Inventor
John M. Williams
Renato Skerlj
Original Assignee
Merck Sharp & Dohme Corp.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Sharp & Dohme Corp. filed Critical Merck Sharp & Dohme Corp.
Publication of YU55003A publication Critical patent/YU55003A/sh
Publication of RS50494B publication Critical patent/RS50494B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/02—Preparation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Postupak za sintetisanje jedinjenja predstavljenog formulomili njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačen time, što su R1 i R2 nezavisno H, C1-10 alkil, aril ili heteroaril, pomenuti alkil, aril ili heteroaril su supstituisani ili nesupstituisani, koji uključuje deprotektovanje jedinjenja formule II:hidrogenolizom u prisustvu preredukovanog metalnog katalizatora i baze da se dobije jednjenje formule I, praćeno prečišćavanjem i izlovanjem jedinjenja formule I, gde je P karboksilna protektivna grupa, P*je H2+, ili protektivna grupa koja može da se ukloni hidrogenolizom, i R1 i R2 su kako je opisano gore.Prijava sadrži još 42 zahteva.

Description

OSNOVA PRONALASKA
Predmetni pronalazak se odnosi na postupak za sintetisanje
karbapenemskih intermedijara i jedinjenja.
Karbapenemi spadaju među antibiotike sa najširom efikasnošću što ih čini korisnim za lecenje širokog spektra bakterijskih infekcija. Stalno pojavljivanje bakterija koje ispoljavaju rezistenciju na postojeća terapijska sredstva učinilo je da razvoj novih karbapenema postane važan deo naše strategije koja se odnosi na ovaj problem.
Poznato je da ovde otkriveni postupak razvijen za izradu karbapenemskih antibiotika koristi paladijumom katalisanu hidrogenolizu/7-nitrobenzil estra. Reakcija se odvija pri vrednostima pH 6.5 do 8.5 kako bi se minimalizovala degradacija proizvoda. Filtracijom u ovom opsegu pH kojom se uklanja čvrsti katalizator i koja sledi posle reakcije, nastaje rastvor sa neprihvatljivo visokim nivoima paladijuma. Ovaj problem se ranije rešavao podešavanjem pH pre filtracije na vrednost ispod 6. Ovo podešavanje pH, međutim, dovodi do degradacije proizvoda i uvodi soli, koje moraju da budu uklonjene pre izolacije proizvoda.
Ovaj pronalazak se odnosi na postupak koji koristi preredukovane katalizatore čime se postiže da posle obavljene reakcije nivo solubilizovanog metala poreklom od katalizatora bude značajno niži.
KRATAK SADRŽAJ PRONALASKA
Postupak za sintetisanje jedinjenja predstavljenog formulom I:
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je otkriven, gde su R<1>i R<2>nezavisno H, Cmoalkil, aril ili heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani, koji uključuje deprotektovanje jedinjenja formule II:
hidrogenolizom u prisustvu preredukovanog metalnog katalizatora, prečišćavanje i izolovanje jedinjenja formule I, gde je P karboksilna protektivna grupa, P<*>je H, Ha*, ili protektivna grupa koja može biti uklonjena hidrogenolizom, kao na primer karbobenziloksi (CBZ), ili/?-nitrobenzil karbamoil (PNZ), i R<1>i R<2>su kako je gore opisano.
Po pregledanju ove prijave biće moguće razumeti ove i druge aspekte predmetnog pronalaska.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Pronalazak je ovde detaljno opisan uz korišćenje dole opisanih pojmova, ako nije drugačije specifikovano.
Pojam "alkil" odnosi se na monovalentni radikal izveden iz alkana (ugljovodonika) koji sadrži 1 do 15 ugljenikovih atoma, ako nije drugačije definisano.
•Može biti linearan ili granat, i, kada je dovoljne veličine, na pr. Cms može da bude
cikličan. Poželjne linearne ili granate alkil grupe uključuju metil, etil, propil, izopropil, butil i t-butil. Poželjne cikloalkil grupe uključuju ciklopropil, ciklopentil i cikloheksil.
Alkil takođe uključuje alkil grupu supstituisanu cikloalkil grupom, na pr. ciklopropilmetil.
Alkil takođe uključuje linearnu ili granatu alkil grupu koja sadrži ili je prekinuta cikloalkilenskim delom. Primeri uključuju sledeće:
gde: x' i y' = od 0-10; i w i z = od 0-9.
Kada je prisutan supstituisani alkil, ovo se odnosi na linearnu, granatu ili cikličnu alkil grupu kako je gore definisano, supstituisanu sa 1-3 grupe kako je definisano u odnosu na svaku varijablu.
Aril se odnosi na aromatične prstenove na pr. fenil, supstituisani fenil i slične grupe kao i prstenove koji su fuzionisani, na pr. naftil i slično. Aril tako sadrži najmanje jedan prsten sa bar 6 atoma, sa prisutna do dva takva prstena, koja sadrže do 10 atoma, sa naizmeničnim (rezonantnim) dvogubim vezama između susednih ugljenikovih atoma. Poželjne aril grupe su fenil i naftil. Aril grupe mogu isto tako da budu supstituisane kako je definisano dole. Poželjni supstituisani arili uključuju fenil i naftil supstituisan sa jednom do tri grupe.
Pojam "heteroaril" se odnosi na monocikličnu aromatičnu ugljovodoničnu grupu sa 5 do 6 atoma u prstenu, ili bicikličnu aromatičnu grupu sa 8-10 atoma, sa najmanje jednim heteroatomom, O, S ili N, gde je atom ugljenika ili azota mesto pričvršćivanja, i gde je jedan dodatni ugljenikov atom po slobodnom izboru zamenjen heteroatomom koji je odabran između O i S, i gde su od 1 do 3 dodatna ugljenikova atoma po slobodnom izboru zamenjena heteroatomima azota. Heteroaril grupa je po slobodnom izboru supstituisana sa do tri grupe.
Heteroaril uključuje aromatične i parcijalno aromatične grupe koje sadrže jedan ili više heteroatoma. Primeri ovog tipa su tiofen, purin, imidazopiridin, piridin, oksazol, tiazol, oksazin, pirazol, tetrazol, imidazol, piridin, pirimidin, pirazin i triazin. Primeri parcijalno aromatičnih grupa su tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin, ftalidil i saharinil, kako je definisano dole.
Supstituisani alkil, aril i heteroaril, i supstituisani delovi aralkil, aralkoksi, heteroaralkil, heteroaralkoksi i sličnih grupa su supstituisani sa od 1-3 grupe odabrane između: halo, hidroksi, cijano, acil, acilamino, aralkoksi, alkilsulfonil, arilsulfonil, alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alkilaminokarbonil, alkil, alkoksi, aril, ariloksi, aralkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, karboksi, trifluorometil i sulfonilamino.
Halo označava Cl, F, Br i I, koji se biraju nezavisno.
Poželjni postupak za sintetisanje jedinjenja predstavljenog formulom Ia: ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je otkriven, i uključuje deprotektovanje jedinjenja formule Ha: hidrogenolizom u prisustvu preredukovanog metalnog katalizatora, prečišćavanje i izolovanje jedinjenja formule Ia, gde je P karboksilna protektivna grupa, P<*>je H, H2<+>, ili protektivna grupa koja može da se ukloni hidrogenolizom kao na pr. karbobenziloksi (CBZ), ili r>-nitrobenzil karbamoil (PNZ), i X<1>" je grupa za uravnoteživanje naelektrisanja. Korišćenjem preredukovanog katalizatora, nivoi solubilizovanog metala poreklom od katalizatora su značajno niži u poređenju sa onima kada se koristi neredukovani katalizator. Nivo solubilizovanog metala je neznatan u smislu da je moguće izolovati jedinjenje formule I koje sadrži farmaceutski prihvatljive nivoe metala poreklom od katalizatora, pomenuti nivoi pacijenta ne bi izložili dozi većoj od oko 50 mikrograma metala dnevno, poželjno ne više od 25 mikrograma dnevno. Primeri metalnih katalizatora su oni koji su ovde opisani.
U drugom aspektu predmetnog pronalaska otkriven je postupak za sintetisanje jedinjenja predstavljenog formulom I: ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koje sadrži farmaceutski prihvatljive nivoe metala poreklom od metalnog katalizatora, gde su R<1>i R<2>nezavisno H, Ci-ioalkil, aril ili hetroaril, pomenuti alkil, aril ili hetroaril su supstituisani ili nesupstituisani, koji uključuje deprotektovanje jedinjenja formule II:
hidrogenolizom u prisustvu preredukovanog metalnog katalizatora, prečišćavanje i izolaciju jedinjenja formule I, gde je P karboksilna protektivna grupa, P<*>je H, H2<+>, ili protektivna grupa koja može da se ukloni hidrogenolizom, i R<1>i R<2>su kao što je opisano gore. Poželjni aspekt ovog postupka se ostvaruje kada se on odvija sa jedinjenjem formule Ha da se proizvede jedinjenje formule Ia.
Jedinjenja formule I i Ia<1>mogu da se dobiju kako je dole prikazano na dijagramima A-1 i A-2, respektivno.
Dijagram A-2, dole, daje poželjni postupak u vezi sa 1/3-metilkarbapenemima.
Jedinjenja 1, la, 2 i 2a mogu da se dobiju u skladu sa tehnikama kakve su one koje su otkrivene u U. S. Patent Nos. 5,034,384, dodeljenom 23. jula 1991; 5,952,323, dodeljenom 14. septembra 1999; 4,994,568 dodeljenom 19. februara 1991; 4,269,772, dodeljenom 26. maja 1981; 4,350,631, dodeljenom 21. septembra 1982; 4,383,946, dodeljenom 17. maja 1983; 4,414,155, dodeljenom 8. novembra 1983; U. S. Patent No. 6,063,931, dodeljenom 16. maja 2000; EP-A-562855;Tetrahedron Leti. 21,2783(1980); /. Am. Chem. Soc,102, 6161 (1980);J, Am. Chem. Soc.108, 4675(1986) i 5,478,820 dodeljenom 26. decembra 1995. Uputstva iz ovih referenci su ovde inkorporisana referencom. Jedinjenja formule I i Ia i njihovi derivati i odgovarajući postupci otkriveni su u U. S. Patent Nos. 5,872,250, dodeljenom 16. februara 1999 i 6,180,783, dodeljenom 30. januara 2001, oba su ovde inkorporisana referencom.
Jedinjenja formule II ili Ha' ili njihove soli, proizvode se reakcijom enol-fosfata 1 ili la i tiola 2 ili 2a u prisustvu baze. Tipično, ova reakcija se odvija na sniženoj temperaturi, na pr. oko -30°C do oko -70°C, poželjno oko -40°C do oko -60°C. Baze pogodne za gornju reakciju uključuju organske kao i neorganske baze. Baze poželjne za korišćenje ovde su sekundarni i tercijarni amini kao diizopropilamin (DEPA), dicikloheksilamin (DCHA), 2,2,6,6-tetrametilpiperidin (TMP), guanidini kao 1,1,3,3-tetrametilguanidin (TMG), N.N.N'.N'.N'-tetraetilcikloheksilguanidin (TECHG), N,N',N",N"-dicikloheksildietilguanidin (DCDEG) i amidini kao 1,8-diazabiciklo [4.3.0]undec-7-en (DBU) i l,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-en (DBN). Najpoželjnije baze su guanidinske baze i još poželjniji je TMG.
Antioksidant se dodaje po slobodnom izboru. Poželjni antioksidanti su PR.3, gde R-3pripada grupi koju sačinjavaju Ci-8alkil, aril ili heteroaril, ili aromatični fenoli kao BHT (butilisani hidroksitoluen) i BHA (butilisani hidroksi anisol) Najpoželjniji antioksidant je PBuj.
Reakcija može da se odvija u polarnom organskom rastvaraču , na pr. N-etilpirolidinon (NEP), N-metilpirolidinon, N,N-dimetilformamid (DMF), N,N-dimetilacetamid (DMA), acetonitril, propionitril, ili njihovoj mešavini i slično. Poželjni rastvarač je N-etilpirolidinon (NEP).
Posle kuplovanja, karbapenem može da se stabilizuje korabinovanjem sa izvorom ugljen-dioksida. Stabilizovanje može da se vrši prema uputstvima iz U. S.
Patent No. 6,180,783, dodeljenom 30 januara 2001. što je ovde inkorporisano referencom.
Karbapenem se podvrgava deprotektovanju, čime se uklanja 3-karboksilna protektivna grupa i dobija I ili Ia<1>.
U zahtevanom pronalasku, hidrogenoliza se odvija u prisustvu preredukovanog metalnog katalizatora. Poželjna reakcija uključuje gasoviti H2sa preredukovanim paladijumskim (Pd na ugljeniku) katalizatorom. Reakcija može da se odvija u atmosferi vodonika u širokom opsegu pritiska, poželjno iznad 40 psi. Baza, na pr. natrijum-hidroksid ili natrijum-karbonat, može da se doda tokom reakcije kako bi se kontrolisala vrednost pH. Dovoljna količina natrijum-karbonata može da bude prisutna na početku reakcije kako bi se kontrolisala vrednost pH. Poželjno, reakcija se odvija u prisustvu izvora ugljen-dioksida, kao što je natrijum-bikarbonat, da se dobije stabilizovana forma 3 ili 3a gde je X<+>, grupa za uravnoteživanje naelektrisanja.
Pogodni katalizatori su oni koji sadrže metal za koji je poznato da je koristan u katalitičkoj hidrogenizaciji, na pr. paladijum (Pd), platina (Pt), i rodijum (Rh), poželjno Pd. Metalni katalizator može biti so ili metalni prah ili poduprt nekom iz širokog spektra čvrstih podloga za koje je poznato da su korisne u reakcijama katalitičke hidrogenizacije, a koje uključuju aluminijum-oksid, silicijum-dioksid, kalcijum-karbonat, barijum-karbonat, barijum-sulfat, stroncijum-karbonat, polimere, ili ugljenik, poželjno aktivirani ugljenik. Katalizator se koristi u količini koja iznosi najmanje 5 mol% u odnosu na karbapenemski supstrat. Preredukovani katalizator se formira hemijskim tretiranjem sa redukcionim sredstvom pre dodavanja supstrata. Pogodna redukciona sredstva uključuju ona koja su poznala kao korisna za redukovanje metalnih katalizatora, na pr. format, borohidrid, i vodonik, poželjno vodonik. Redukcija može da se izvede tokom izrade katalizatora ili neposredno pre upotrebe. Vrednost pH može da se kontroliše tokom redukcije dodavanjem baze. Poželjne baze su natrijum-hidroksid ili natrijum-bikarbonat.
Izvor ugljen-dioksida, ovde, odnosi se na gasoviti ugljen-dioksid kao i jedinjenja koja mogu da proizvedu ugljen-dioksid u rastvoru . Reprezentativni primeri uključuju karbonate i bikarbonate, na pr. natrijum-karbonat, natrijum-bikarbonat, kalijum-karbonat i kalijum-bikarbonat. Poželjno, izvor ugljen-dioksida je natrijum-bikarbonat. Natrijum-bikarbonat može da se nabavi komercijalno ili da se dobije mešanjem natrijum-hidroksida i ugljen-dioksida na vrednostima pH iznad oko 6.5. Izvor ugljen-dioksida može alternativno da bude uključen u reakcioni medijum pre ili da se doda tokom reakcije deprotektovanja.
Primeri odgovarajućih 3-karboksilnih protektivnih grupa su one koje mogu da se uklone hidrogenolizom.Primeri ovakvih protektivnih grupa su: benzihidril,o-nitrobenzil,/>-nitrobenzil, 2-naftilmetil, i benzin. Poželjna karboksilna protektivna grupa je p-nitrobenzil (PNB). Mnoge druge pogodne protektivne grupe poznate su u struci. Videti: na pr. T.W. Greene, Protective Groups in Or<g>anic Svnthesis. John Wiley & Sons, Inc., 1981 (poglavlja 2 i 5).
Brojni joni koji formiraju soli navedeni su u Berge, S. M. Et al., J. Pharm. Sci 66(1): 1-16
(1977), čija uputstva su ovde inkorporisana referencom. Grupa za uravnoteživanje naelektrisanja X"1" održava ukupno naelektrisanje neutralnim. Poželjno X<+>predstavlja farmaceutski prihvatljivi so-formirajući katjon. Poželjni so-formirajući katjoni odabrani su iz grupe koja sadrži: natrijum, kalijum, kalcijum i magnezijum. Poželjniji so-formirajući katjon je član koji se bira iz grupe koja sadrži: Na~, Ca<T2>i K<*>.
Gore pomenuti so-formirajući katjoni obezbeđuju balans elektrona i ukupno neutralno naelektrisanje. Mogu biti prisutna od nula do tri pozitivno naelektrisana kaunterjona u zavisnosti od broja naelektrisanih grupa karbapenema. Broj negativno naelektrisanih grupa je u velikoj meri funkcija pH vrednosti, pošto ove grupe postaju protonisane sa sniženjem pH. Za svaku pozitivno naelektrisanu funkcionalnu grupu na molekulu, prisutan je negativno naelektrisani kaunterjon da bi se obezbedilo ukupno neutralno naelektrisanje. Različiti kaunterjoni takođe mogu da budu uključeni u ukupnu reakcionu.smešu. Tako na primer, kalcijum i natrijum mogu da budu uključeni zajedno u reakciju kako bi obezbedili ukupno neutralno naelektrisanje. Kaunterjoni tako mogu varirati unutar širokih granica. Uopšteno, kaunterjon ili kaunterjoni su farmaceutski prihvatljive katjonske vrste.
Jedinjenja formirana u predmetnom pronalasku imaju asimetrične centre i nalaze se kao racemati, racemske smeše ili individualni dijastereomeri. Postupci sintetisanja svih takvih izomera, uključujući optičke izomere, obuhvaćeni su predmetnim pronalaskom.
Prečišćavanje i izolovanje jedinjenja formule I i Ia može se postići kombinovanjem nekoliko operacija: ekstrakcija uz korišćenje rastvarača kao što su dihlorometan za uklanjanje rezidualnih organskih rastvarača, hromatografije korišcenjem hromatografije na hidrofobnoj smoli (eluiranje sa 0.05M natrijum-bikarbonatom na oko 5°C), nanofiltracije za koncentrovanje procesnog toka, praćeno kristalizacijom čistog leka (vidi U.S.S.N. 09/093813, podneto 9. 6, 1998, ovde inkorporisano referencom).
Alternativno, kada se ekstrakcija obavlja u odgovarajućem alkoholu, operacije hromatografije na koloru i nanofiltracije mogu da se eliminišu. Poželjna ekstrakcija se odvija sa odgovarajućim alkoholom u prisustvu jon-sparujućeg reagensa. Dole opisani postupak omogućava direktnu kristalizaciju karbapenemskih jedinjenja posle ovakvog tipa ekstrakcije
Ekstrakcije mogu da se odvijaju po metodima koji su opšte poznati u struci. Poželjni postupak ekstrakcije je diskutovan u U.S.S.N 09/487,044 podnetom 19. 1. 2000, što je ovde inkorporisano referencom. Primer ekstrakcije uključuje ekstrahovanje alkoholom rastvora koji sadrži jedinjenje formule I, Ia, 3, ili 3a, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde svako X<*>predstavlja grupu za uravnoteživanje naelektrisanja i prisutno je ili odsutno u skladu sa neophodnošću obezbeđivanja ukupnog neutralnog naelektrisanja, kristalizaciju i sakupljanje jedinjenja formule I ili Ia' iz nastale vodene faze. Poželjno je da se ekstrakcija vrši u prisustvu jon-sparujućeg reagensa i da se vrednost pH vodene faze održava između neutralne i blago bazne (pH 7 do 9) prema uputstvima iz WO 9745430. Isto tako, poželjno je da se ekstrakcija odvija dok su I ili Ia stabilizovani u formi 3 ili 3a. Posle ekstrakcije, stabilizovana forma 3 ili 3a se lako konvertuje u formu soli I ili la, u neutralnim do blago kiselim uslovima (pH 7 do 5). Vrednost pH se podešava kako bi se dobili I ili Ia u pogodnoj formi soli, za izolovanje kristalizacijom. Alternativno, mogu se vršiti višestruke ekstrakcije sa na primer solventima izoamil-alkohol(IAA)/DPP rastvorom u prvoj ekstrakciji, i IAA u drugoj ekstrakciji.
Poželjno je koristiti opremu koja omogućava viŠestepenu ekstrakciju, kao što su na primer kaskada za mešanje-taloženje, sprej kolona, kolona sa skretnom pregradom, pakovana kolona, kolona sa perforiranom pločom, ekstraktor sa mehaničkom agitacijom, pulsni ekstraktor, ekstraktor sa reciprocirajućim pločama, ili centrifugalni ekstraktor za optimalni učinak. Najpoželjnije je korišćenje višestupnjevitog centrifugalnog ekstraktora. Poželjna oprema je zavisna od obima; CINC (Costner Industries Nevada Corporation) centrifugalni separatori za razdvajanje tečnih faza poželjni su za operacije laboratorijskog obima; dok su Podbielniak® centrifugalni ekstraktori poželjni za operacije velikog obima.
Korišćenje ovih višestupnjevitih centrifugalnih ekstraktora daje neočekivane koristi. Na primer, jon-sparujuća reakcija TMG sa difenil-fosfatom (DPP) koristi se za smanjenje nivoa TMG u procesnom toku pre izolovanja jedinjenja formule I, Ia, 3 ili 3a. Pored ove purifikacije, rezidualni reakcioni rastvarač, N-etilpirolidinon (NEP) mora da bude uklonjen iz procesnog toka i procesni tok mora da bude koncentrovan četiri puta da bi se omogućila uspešna kristalizacija jedinjenja formule I, Ia, 3 ili 3a. Sva ova tri procesna zahteva se zadovoljavaju istovremeno brzom, višestupnjevitom suprotnostrujnom centrifugalnom ekstrakcijom, što minimizira degradaciju solubilnog proizvoda tokom obrade.
Alkohol koristan u predmetnom pronalasku uključuje ali se ne ograničava na izo-amil alkohol, tert-amil alkohol, 1-butanol, 2-butanol, 1-oktanol, 1-heksanol, 1-heptanol, cikloheksanol, 1-pentanol, ciklopentanol, 2-pentanol, 2-metil-l-pentanol, 2-etil-1-butanol, 4-metil-2-pentanol, 2,6-dimetil-4-heptanol, 2-metiI-cikloheksanol, poželjno 1-butanol ili izo-amil alkohol.
Poželjni jon-sparujući reagensi za korišćenje u predmetnom pronalasku su Cć-24karbonske kiseline, fosforne kiseline, fosfinske kiseline, sulfonske kiseline i slično i njihove soli. Najpoželjniji jon-sparujući reagensi su natrijumove soli difenilfosforne kiseline, stearinske kiseline ili dodecilbenzensulfonske kiseline.
PRIMER
Hidrogenizator se napuni sa 63 g katalizatora 10% Pd na ugljeniku (suva težina) u 1.8 1 vode. Sud se smesti u atmosferu vodonika, zatim ventilira i smesti u atmosferu azota. Natrijum-hidroksid (68 g, 50%) se napuni, da bi se pH vrednost podesila na oko 7,5 sa ugljen-dioksidom.
Enol-fosfat (170 g) i tiol (86 g) se rastvore u 1.3 1 N-etilpirolidinona (NEP). Mešavina se ohladi na ispod -40°C i doda se 1,1,3,3-tetrametilguanidin (109 g). Posle tri sata, reakciona smesa se kvenčuje u hidrogenizatoru na ispod 15°C uz podešavanje pH vrednosti na oko 8, ugljen-dioksidom. Sud se stavi u atmosferu vodonika. Kada je reakcija završena, vodonik se ventilira i reakciona smesa se tretira aktiviranim ugljenikom i filtrira. Filtrat se ekstrahuje izo-amil alkoholom koji sadrži difenilfosfornu kiselinu (240 g) i 50% NaOH (44 g). Dobijeni vodeni rastvor se dalje ekstrahuje sa izo-amil alkoholom da se dobije vodeni rastvor koji sadrži najmanje 90 mg/ml proizvoda. Obe ekstrakcije se obavljaju korišćenjem dva CINC centrifugalna separaciona seta, u seriji, za suprotno strujnu ekstrakciju. Vrednost pH se sirćetnom kiselinom podesi na 5.5. Proizvod se kristalizira dodavanjem jednakih zapremina metanola i 1-propanola na ispod -5°C i izoluje filtracijom. Čvrsta supstanca se ispere mešavinom 2-propanola i vode (85:15 v/v), zatim suši da se dobije jedinjenje formule Ia'.
Dok su određeni poželjni vidovi pronalaska ovde detaljno opisani, smatra se da brojni alternativni vidovi spadaju u okvire priloženih zahteva. Stoga se pronalazak njima ne ograničava.

Claims (43)

1. Postupak za sintetisanje jedinjenja predstavljenog formulom ili njegove farmaceutski prihvatljive soli,naznačen time,što su R<1>i R<2>nezavisno H, Ci.10alkil, aril ili heteroaril, pomenuti alkil, aril ili heteroaril su supstituisani ili nesupstituisani, koji uključuje deprotektovanje jedinjenja formule II: hidrogenolizom u prisustvu preredukovanog metalnog katalizatora i baze da se dobije jednjenje formule I, praćeno prečišćavanjem i izlovanjem jedinjenja formule I, gde je P karboksilna protektivna grupa, P<*>je H, H2<+>, ili protektivna grupa koja može da se ukloni hidrogenolizom, i Rji R2 su kako je opisano gore.
2. Postupak prema zahtevu 1,naznačen time,što je protektivna grupa karbobenziloksi ili />-nitrobenzil karbamoil (PNZ).
3. Postupak prema zahtevu 1,naznačen time,što je jedan od R<1>ili R<2>vodonik i drugi je aril supstituisan sa CO2H.
4. Postupak prema zahtevu 1,naznačen time,što je preredukovani metalni katalizator paladijumski, platinski ili rodijumski katalizator.
5. Postupak prema zahtevu 4,naznačen time,što je metalni katalizator so ili metalni prah ili je poduprt čvrstom podlogom odabranom iz grupe koja sadrži aluminijum-oksid, silicij um dioksid, kalcijum- karbonat, barijum-karbonat, barijum-sulfat, stroncijum-karbonat, polimere ili ugljenik.
6. Postupak prema zahtevu 5, naznačen time, što je metalni katalizator preredukovani paladijum na ugljeniku.
7. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je baza bikarbonat ili hidroksid i ugljen-dioksid pomešani da daju bikarbonat.
8. Postupak prema zahtevu 6, naznačen time, što dalje uključuje prečišćavanje jedinjenja korišćenjem hromatografije na hidrofobnoj smoli.
9. Postupak prema zahtevu 8, naznačen time, što dalje uključuje koncentrovanje jedinjenja u rastvoru korišćenjem nanofiltracione membrane.
10. Postupak prema zahtevu 9, naznačen time, što dalje uključuje kristalizaciju jedinjenja.
11. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što se korak prečišćavanja sastoji od tretiranja aktivnim ugljenikom.
12. Postupak prema zahtevu 6, naznačen time, što dalje uključuje ekstrahovanje rastvora koji sadrži jedinjenje formule I ili 3: ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je svako X4" grupa za uravnoteživanje naelektrisanja, i R<1>t R<2>su kako je gore opisano, sa C4-10alkoholom, prečišćavanje i izolovanje jedinjenja formule I iz rezultujuće vodene faze.
13. Postupak prema zahtevu 12,naznačentime, što se ekstrakcija sprovodi sa alkoholom u prisustvu jon-sparujućeg reagensa, dok se pH vrednost vodene faze održava između neutralne i blago bazne.
14. Postupak prema zahtevu 13,naznačentime, što se ektstrakcija sprovodi uz korišćenje višefaznog ekstraktora.
15. Postupak prema zahtevu 14,naznačen time,što se ekstrakcija sprovodi korišćenjem višefaznog suprotnostrujnog centrifugalnog ekstraktora.
16. Postupak u skladu za zahtevom 13, naznačen time, što je alkohol izo-amil alkohol, tert-amil alkohol, 1-butanol, 2-butanol, 1-oktanol, 1-heksanol, 1-heptanol, cikloheksanol, 1-pentanol, ciklopentanol, 2-pentanol, 2-metil-l-pentanol, 2-etil-l-butanol, 4-metil-2-pentanol, 2,6-dimetil-4-heptanol, ili 2-metilcikloheksanol.
17. Postupak u skladu sa zahtevom 16,naznačen time,što je alkohol izo-amil alkohol ili 1- butanol.
18. Postupak u skladu sa zahtevom 13,naznačen time,što jon-sparujući reagens uključuje C$.24karbonske kiseline, fosforne kiseline, fosfinske kiseline, sulfonske kiseline ili njihove soli.
19. Postupak u skladu sa zahtevom 17,naznačen time,što je jon-sparujući reagens natrijumova so difenilfosforne kiseline, stearinske kiseline ili dodecilbenzensulfonske kiseline.
20. Postupak prema zahtevu 12, naznačen time, Što ekstrahovani rastvor sadrži jedinjenje formule I.
21, Postupak prema zahtevu 12,naznačen time,što ekstrahovani rastvor sadrži jeđinjenje formule 3.
22. Postupak za sintetisanje jedinjenja predstavljenog formulom Ia: ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je otkriven,naznačen time,što uključuje deprotektovanje jedinjenja formule Ha: hidrogenolizom u prisustvu preredukovanog metalnog katalizatora i baze da se dobije jeđinjenje formule Ia, praćeno prečišćavanjem i izolovanjem jedinjenja formule Ia, gde je P karboksilna protektivna grupa, P<*>je H, Hi<*>, ili protektivna grupa koja može da se ukloni hidrogenolizom, i X<+>je grupa za uravnoteživanje naelektrisanja.
23. Postupak u skladu sa zahtevom 22, naznačen time, što je protektivna grupa P* karbobenziloksi ili p-nitrobenzil karbamoil (PNZ).
24. Postupak prema zahtevu 22, naznačen time, što je preredukovani metalni katalizator paladijumski, platinski ili rodijumski katalizator.
25. Postupak prema zahtevu 24, naznačen time, što je metalni katalizator so ili metalni prah ili je poduprt čvrstom podlogom koja je odabrana iz grupe koja sadrži aluminijum-oksid, silicijum-dioksid, kalcijum-karbonat, barijum-karbonat, barijum-sulfat, stroncijum-karbonat, polimere, ili ugljenik.
26. Postupak prema zahtevu 25, naznačen time, što je metalni katalizator preredukovani paladijum na ugljeniku.
27. Postupak prema zahtevu 22, naznačen time, što je baza bikarbonat ili hidroksid i ugljen-dioksid pomešani da daju bikarbonat.
28. Postupak prema zahtevu 22, naznačen time, što se korak prečišćavanja sastoji od tretiranja aktivnim ugljenikom.
29. Postupak prema zahtevu 25, naznačen time, što dalje uključuje prečišćavanje jedinjenja korišćenjem hromatografije na hidrofobnoj smoli.
30. Postupak prema zahtevu 28, naznačen time, što dalje uključuje koncentrovanje rastvora jedinjenja korišćenjem nanofiltracione membrane.
31. Postupak prema zahtevu 29, naznačen time, što dalje uključuje kristalizaciju jedinjenja.
32. Postupak prema zahtevu 26, naznačen time, što dalje uključuje prečišćavanje jedinjenja ekstrahovanjem rastvora koji sadrži jeđinjenje formule Ia ili 3a: ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je svako X<+>grupa za uravnoteživanje naelektrisanja, sa C4.ioalkoholom, kristalizaciju i sakupljanje jedinjenja formule Ia' iz rezultujuće vodene faze.
33. Postupak prema zahtevu 32,naznačen time,što se ekstrakcija odvija sa alkoholom, u prisustvu jon-sparujućeg reagensa dok se pH vrednost vodene faze održava između neutralne i blago bazne.
34. Postupak prema zahtevu 33,naznačen time,što se ekstrahovanje vrši korišćenjem višefaznog ekstraktora.
35. Postupak prema zahtevu 34,naznačen time,što se ekstrahovanje vrši korišćenjem višefaznog suprotnostrujnog centrifugalnog ekstraktora.
36. Postupak u skladu sa zahtevom 33,naznačentime, što je alkohol izo-amil alkohol, tert-amil alkohol, 1-butanol, 2-butanol, 1-oktanol, 1-heksanol, 1-heptanol, cikloheksanol, l-pentanol, ciklopentanol, 2-pentanol, 2-metil-l-pentanol, 2-etil-l-butanol, 4-metil-2-pentanol, 2,6-dimetil-4-heptanol, ili 2-metilcikloheksanol.
37. Postupak u skladu sa zahtevom 36,naznačen time,što je alkohol izo-amil alkohol ili 1-butanol.
38. Postupak u skladu sa zahtevom 33,naznačen time,što-jon sparujući reagens uključuje Cć-24karbonske kiseline, fosforne kiseline, fosfmske kiseline, sulfonske kiseline ili njihove soli.
39. Postupak u skladu sa zahtevom 38,naznačen time,što je jon-sparujući reagens natrijumova so difenilfosforne kiseline, stearinske kiseline ili dodecilbenzensulfonske kiseline.
40. Postupak prema zahtevu 32,naznačen time,što ekstrahovani rastvor sadrži jeđinjenje formule 3a:
41. Postupak prema zahtevu 32,naznačen time,što ekstrahovani rastvor sadrži jeđinjenje formule Ia:
42. Postupak za sintetisanje jedinjenja predstavljenog formulom I: ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koje sadrži farmaceutski prihvatljive nivoe metala poreklom od metalnog katalizatora, gde su R<1>i R2 nezavisno H, Cmo alkil, aril ili heteroaril, pomenuti alkil, aril ili heteroaril je supstituisan ili nesupstituisan,naznačen time,što uključuje deprotektovanje jedinjenja formule II: hidrogenolizom u prisustvu preredukovanog metalnog katalizatora i baze da se dobije jeđinjenje formule I, praćeno prečišćavanjem i izolovanjem jedinjenja formule I, gde je P karboksilna protektivna grupa, P<*>je H, H2<+>, ili protektivna grupa koja može da se ukloni hidrogenolizom, i R<1>i R<2>su kako je gore opisano.
43. Postupak prema zahtevu 42 za sintetisanje jedinjenja predstavljenog formulom Ia: ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koje sadrži farmaceutski prihvatljive nivoe metala poreklom od metalnog katalizatora,naznačen time,što uključuje deprotektovanje jedinjenja formule Ha: hidrogenolizom u prisustvu preredukovanog metalnog katalizatora i baze da se dobije jeđinjenje formule Ia, praćeno prečišćavanjem i izolovanjem jedinjenja formule Ia, gde je P karboksilna protektivna grupa, P<*>je H, H2<+>, ili protektivna grupa koja može da se ukloni hidrogenolizom.
YUP-550/03A 2001-01-16 2002-01-11 Poboljšani postupak za sintezu karbapenema RS50494B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26193301P 2001-01-16 2001-01-16
US29344001P 2001-05-24 2001-05-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU55003A YU55003A (sh) 2006-05-25
RS50494B true RS50494B (sr) 2010-03-02

Family

ID=26948925

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-550/03A RS50494B (sr) 2001-01-16 2002-01-11 Poboljšani postupak za sintezu karbapenema

Country Status (29)

Country Link
US (1) US7071330B2 (sr)
EP (1) EP1353923B1 (sr)
JP (1) JP4098626B2 (sr)
KR (1) KR100827562B1 (sr)
CN (1) CN1249065C (sr)
AR (1) AR035728A1 (sr)
AT (1) ATE278691T1 (sr)
AU (1) AU2002234240B2 (sr)
BR (1) BR0206372A (sr)
CA (1) CA2433874C (sr)
CZ (1) CZ301440B6 (sr)
DE (1) DE60201498T2 (sr)
DK (1) DK1353923T3 (sr)
EA (1) EA006098B1 (sr)
EG (1) EG23993A (sr)
ES (1) ES2227423T3 (sr)
HR (1) HRP20030566B1 (sr)
HU (1) HUP0302764A3 (sr)
IL (2) IL156507A0 (sr)
MX (1) MXPA03006322A (sr)
NZ (1) NZ527191A (sr)
PL (1) PL362912A1 (sr)
PT (1) PT1353923E (sr)
RS (1) RS50494B (sr)
SI (1) SI1353923T1 (sr)
SK (1) SK287350B6 (sr)
TW (1) TWI318627B (sr)
UA (1) UA74870C2 (sr)
WO (1) WO2002057266A1 (sr)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003016312A1 (en) * 2001-08-13 2003-02-27 Eisai Co., Ltd. Process for preparation of carbapenem antibiotics
WO2003026572A2 (en) * 2001-09-26 2003-04-03 Merck & Co., Inc. Crystalline forms of ertapenem sodium
WO2003027067A2 (en) * 2001-09-26 2003-04-03 Merck & Co., Inc. Process for making carbapenem compounds
HUP0402112A2 (hu) * 2001-11-16 2005-02-28 Ranbaxy Laboratories Limited Eljárás kristályos imipenem előállítására
CN101172962B (zh) * 2002-11-13 2010-09-08 株式会社钟化 经口给药用碳青霉素烯化合物的合成中间体
DE102005025899A1 (de) * 2005-06-06 2006-12-07 Basf Ag Verfahren zur Aufbereitung eines Alkoxycarbonylaminotriazin enthaltenden Reaktionsgemisches
AU2006290416B2 (en) * 2005-09-15 2012-04-12 Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Limited An improved process for the preparation of beta-lactam antibiotic
TW200801004A (en) * 2006-03-28 2008-01-01 Kaneka Corp Improved process for producing carbapenem compound
WO2008062279A2 (en) * 2006-11-20 2008-05-29 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited An improved process for the preparation of carbapenem antibiotic
CN101357920B (zh) * 2007-06-22 2011-01-12 山东轩竹医药科技有限公司 含有巯基吡咯烷甲酰胺基三嗪的培南化合物
CN101367807B (zh) * 2007-06-28 2011-01-12 山东轩竹医药科技有限公司 被巯基吡咯烷甲酰胺基吡啶取代的培南衍生物
CN101875665B (zh) 2009-04-30 2013-02-06 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种厄他培南中间体、含其的组合物及其制备方法
US20130079322A1 (en) * 2010-05-21 2013-03-28 Xuanzhu Pharama Co., Ltd. Crystalline of carbapenem derivative or its hydrate, preparation methods and uses thereof
US8822445B2 (en) 2010-06-03 2014-09-02 Xuanzhu Pharma Co., Ltd. Crystalline form of carbapenem derivative or its hydrates and preparation methods and uses thereof
WO2012038979A2 (en) * 2010-09-24 2012-03-29 Sequent Anti Biotics Private Limited A process for preparation of ertapenem
CN102558182B (zh) 2010-12-31 2015-02-11 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种厄他培南钠晶型及其制备方法
WO2013121279A2 (en) * 2012-02-14 2013-08-22 Aurobindo Pharma Limited Process to prepare ertapenem
WO2014097221A1 (en) * 2012-12-21 2014-06-26 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the purification of biapenem
ES2731242T3 (es) * 2014-03-27 2019-11-14 Johnson Matthey Plc Procedimiento de preparación de un antibiótico carbapenem

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE794554A (fr) * 1972-01-31 1973-07-26 Lilly Co Eli Nouveaux derives de penicilline et de cephalusporine
US3925372A (en) * 1973-02-23 1975-12-09 Lilly Co Eli Alpha-aminoacyl-3-halo cephalosporins
US3897424A (en) * 1973-07-23 1975-07-29 Lilly Co Eli Process for 7-{62 -amino-7-{60 -methoxy-cephalosporanic acid esters and related compounds
AR207327A1 (es) * 1974-02-06 1976-09-30 Lilly Co Eli Un procedimiento para preparar acidos 3-cefem 3-sulfonatos y sus esteres
US4001226A (en) * 1974-12-04 1977-01-04 Eli Lilly And Company 3-(substituted)carbonylamino cephem derivatives
US3992377A (en) * 1974-12-13 1976-11-16 Eli Lilly And Company 3-Thio-substituted cephalosporin antibiotics
US3985746A (en) * 1975-03-25 1976-10-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-(α-Cyanomethylthio)acetamido-3-cephem carboxylates
US4217453A (en) * 1978-07-24 1980-08-12 Merck & Co., Inc. 6-Amido-3-substituted-amino-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid
US4656263A (en) * 1979-03-05 1987-04-07 Pfizer Inc. 6-β-substituted penicillanic acid compound free of the 6-α-epimer
US4299954A (en) * 1979-11-05 1981-11-10 Eli Lilly And Company Cephalosporin vinyl halides
US4414155A (en) 1980-01-14 1983-11-08 Merck & Co., Inc. Synthesis of thienamycin via esters of (3SR, 4RS)-3-[(SR)-1-hydroxyethyl]-β,2-dioxo-4-azetidinebutanoic acid
US4269772A (en) 1980-01-14 1981-05-26 Merck & Co., Inc. Synthesis of thienamycin via trans-3-carboxymethylene-4-carboxy-5-methyl-Δ2 -isoxazoline
US4369187A (en) * 1980-02-06 1983-01-18 Merck & Co., Inc. 3-Substituted-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid
US4383946A (en) 1980-03-27 1983-05-17 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of 1-carbapenems and intermediates via silyl-substituted dithioacetals
US4501741A (en) * 1983-04-12 1985-02-26 Eli Lilly And Company Cephalosporin antibiotics
US4783453A (en) * 1985-06-10 1988-11-08 Merck & Co., Inc. 2-aza-substituted 1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids
JPS6475488A (en) * 1987-09-17 1989-03-22 Sumitomo Pharma Production of beta-lactam compound
US5034384A (en) 1990-08-01 1991-07-23 Merck & Co., Inc. 2-(9-fluorenonyl)-carbapenem antibacterial agents
GB9202298D0 (en) 1992-02-04 1992-03-18 Ici Plc Antibiotic compounds
CA2091309A1 (en) 1992-03-26 1993-09-27 Frederic H. Jung Antibiotic compounds
HRP970281B1 (en) 1996-05-28 2002-04-30 Merck & Co Inc Carbapenem antibiotic, composition and method of preparation
UA62920C2 (en) 1996-05-28 2004-01-15 Merck & Co Inc Carbapeneme antibiotic, a composition and a method for the preparation
US6180783B1 (en) 1997-06-16 2001-01-30 Merck & Co., Inc. Stabilized carbapenem intermediates and improved process for carbapenem synthesis
US6063931A (en) 1997-07-09 2000-05-16 Merck & Co., Inc. Process for synthesizing carbapenem side chain intermediates
US5872250A (en) 1997-07-30 1999-02-16 Merck & Co., Inc. Process for synthesizing carbapenem antibiotics
CA2322658C (en) * 1998-03-02 2005-04-12 Merck & Co., Inc. Process for synthesizing carbapenem antibiotics

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0302764A3 (en) 2005-11-28
CZ301440B6 (cs) 2010-03-03
BR0206372A (pt) 2003-12-23
KR20040007438A (ko) 2004-01-24
PT1353923E (pt) 2005-01-31
WO2002057266A1 (en) 2002-07-25
TWI318627B (en) 2009-12-21
CA2433874A1 (en) 2002-07-25
CN1486318A (zh) 2004-03-31
IL156507A (en) 2010-06-30
EA200300804A1 (ru) 2003-12-25
EP1353923A1 (en) 2003-10-22
YU55003A (sh) 2006-05-25
SK8972003A3 (en) 2003-10-07
US7071330B2 (en) 2006-07-04
AR035728A1 (es) 2004-07-07
ATE278691T1 (de) 2004-10-15
KR100827562B1 (ko) 2008-05-07
CN1249065C (zh) 2006-04-05
HUP0302764A2 (hu) 2003-11-28
HRP20030566A2 (en) 2005-06-30
MXPA03006322A (es) 2003-10-06
IL156507A0 (en) 2004-01-04
JP2004518672A (ja) 2004-06-24
DK1353923T3 (da) 2005-01-31
US20040063931A1 (en) 2004-04-01
HRP20030566B1 (en) 2011-08-31
PL362912A1 (en) 2004-11-02
AU2002234240B2 (en) 2006-04-27
EP1353923B1 (en) 2004-10-06
NZ527191A (en) 2004-04-30
UA74870C2 (en) 2006-02-15
CA2433874C (en) 2009-08-11
EG23993A (en) 2008-03-10
DE60201498T2 (de) 2005-11-17
SI1353923T1 (en) 2005-02-28
DE60201498D1 (de) 2004-11-11
JP4098626B2 (ja) 2008-06-11
EA006098B1 (ru) 2005-08-25
ES2227423T3 (es) 2005-04-01
CZ20031911A3 (cs) 2003-10-15
SK287350B6 (sk) 2010-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS50494B (sr) Poboljšani postupak za sintezu karbapenema
AU2002234240A1 (en) Improved process for carbapenem synthesis
JP3953274B2 (ja) カルバペネム抗生物質の合成方法
KR100364339B1 (ko) 안정화된 카바페넴 중간체 및 합성적 용도
US6180783B1 (en) Stabilized carbapenem intermediates and improved process for carbapenem synthesis
KR20040039437A (ko) 카바페넴 화합물의 제조방법
US6504027B1 (en) Decarboxylation process for synthesizing carbapenem antibiotics
KR20050056161A (ko) 이미페넴의 신규 제조방법
CZ458499A3 (cs) Stabilizované karbapenemové meziprodukty
MXPA99011799A (en) Stabilized carbapenem intermediates and synthetic use