RS50527B - Derivati indanil-piperazina, proces njihove izrade i farmaceutske smeše koje ih sadrže - Google Patents

Derivati indanil-piperazina, proces njihove izrade i farmaceutske smeše koje ih sadrže

Info

Publication number
RS50527B
RS50527B RSP-2007/0478A RSP20070478A RS50527B RS 50527 B RS50527 B RS 50527B RS P20070478 A RSP20070478 A RS P20070478A RS 50527 B RS50527 B RS 50527B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
formula
expected product
piperazinyl
methyl
Prior art date
Application number
RSP-2007/0478A
Other languages
English (en)
Inventor
Bernard Portevin
Guillaume De Nanteuil
Philippe Gloanec
Mark Millan
Jean-Claude Ortuno
Clotilde Mannoury La Cour
Alain Gobert
Original Assignee
Les Laboratoires Servier
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Les Laboratoires Servier filed Critical Les Laboratoires Servier
Publication of RS50527B publication Critical patent/RS50527B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

DERIVATI INDANIL-
PIPERAZINA, PROCES NJIHOVE
IZRADE I FARMACEUTSKE SMEŠE
KOJE IH SADRŽE
Ovaj pronalazak se odnosi na derivate indanil-piperazina, njihov proces izrade i farmaceutske smeše koje ih sadrže, kao i na njihovu upotrebu kao inhibitora vezivanja serotonina i antagonista NK^
Jedinjenja ovog pronalaska se ponašaju kao inhibitori vezivanja serotonina. Po toj osnovi se mogu koristiti u lečenju depresivnih stanja (Goodnick and Goldstein, J Psvchopharmacol 1998, 12 (Suppl B):S55-S87; Cheer and Goa, Drugs 2001, 61:81-110; MacQueen et al, CNS Drug Rev 2001, 7:1-24; VVagstaff et al, Drugs 2002, 62:655-703), anksioznih stanja takvih kao što su opšte nespokojstvo, napadi panike i fobije (Feighner, J Clin Psychiatry 1999, 60 (Suppl 22): 18-22; Bakker et al, Int clin Psvchopharmacol 2000, 15 (Suppl 2):S25-S30; Davidson, Int Clin Psvchopharmacol 2000, 15 (suppl 1):S13-S17; Schneier, J Clin Psychiatry 2001, 62 (Suppl 1):43-48), kobnog udara stresa, fiziološkog (Marona-Levvicka and Nichols, Stress 1997, 2:91-100; Mar et al, Pharmacol Biochem Behav 2002, 73:703-712; Vvlll et al, Mol Psychiatry 2003, 8:925-932; Ballenger, J Clin Psychiatry 2004, 65:1696-1707), neurotoksičnog (Malberg and Duman, Neuropsychopharmacology 2003, 28:1562-1571; Santarelli et al, Science 2003, 301:805-809; Czeh et al, Neuropsychopharmaco!ogy 2005, 30:67-79; Malberg and Schechter, Curr Pharm Des 2005, 11:145-155), nagonskih stanja takvih kao "TOC", ili opsesivno-kompulsivnih poremećaja ponašanja (Njung'e and Handley, Br J Pharmacol 1991, 104:105-112; Ichimaru et al, Jpn J Pharmacol 1995, 68:65-70; Pigott and Seay, J Clin Psichiatry 1999, 60:101-106; Vythilingum et al, Int Clin Psychopharmacol 2000, 15(Suppl 2)S7-S13), agresivnih stanja (Knutson et al, Am J Psychiatry 1998, 155:373-379; Lanctot et al, Neuropsychopharmacology 2002, 27:646-654; New et al, Psychopharmacology 2004, 176:451-458), gojaznosti i poremećaja apetita kao što je bulimija (Proietto et al, Expert Opin Investig Drugs 2000, 9:1317-1326; Ljung et al, J Intern Med .2001, 250:219-224; Appolinario et al, CNS Drugs 2004, 18:629-651; Appolinario and McElroy, Curr Drug Targets 2004, 5:301-307), stanja bola (Aragona et al, Eur J Pain 2005, 9:33-38; Millan et al, Neuropharmacology 2002, 42:677-684; Duman et al, J Pharmacol Sci 2004, 94:161-165; Otsuka et al, J Anesth 2004, 15:154-158); u vezi sa ovim pojmovima, poremećaji ponašanja i neuronska degeneracija se nadovezuju na demenciju i druge bolesti starenja (Lyketos et al, Am J Psychiatry 2000, 157:1686-1689; Lanctot et al, J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2001, 13:5-21; Lanctot et al, Neuropsvchopharmacologv 2002, 27:646-654; Pollock et al, Am J Psychiatry 2002, 159:460-465).
Sem toga, jedinjenja ovog pronalaska su jednako aktivna kao antagonisti
neurokinina NKi.
Po toj osnovi se mogu jednako koristiti u lečenju depresivnih stanja (Rupniak et al, Behav Pharmacol 2001, 12:497-508; Rupniak et al, Neuropharmacology 2003, 44:516-523; Kramer et al, Neuropsychopharmacology 2004, 29:385-392; Dableh et al, Eur J Pharmacol 2005, 507:99-105), anksioznih stanja kao što su opšte nespokojstvo, napadi panike i fobije (Rupniak et al, Behav Pharmacol 2001, 12.497-508; Santarelli et al, Proc Natt Acad Sci USA 2001, 98:1912-1927; Varty et al, Neuropsychopharmacology 2002, 27:371-379; Rupniak and Kramer, Neuropsychopharmacology 2002, 13:169-177), kobnog udara stresa, fiziološkog (Ballard et al, Eur J Pharmacol 2001, 412:255-264; Rupniak and Kramer, Neuropsychopharmacology 2002, 13:169-177; Spooren et al, Eur J Pharmacol 2002, 435:161-170; Steinberg et al, J Pharmacol Exp Ther 2002, 303:1180-1186), neurotoksičnog (Van der Hart et al, Mol Psychiatry 2002, 7:933-941; Morcuende et al, Eur J Neurosci 2003, 18:1828-1836; Guest et al, Brain Res 2004, 1002:1-10; Czeh et al, Neuropsychopharmacology 2005, 30:67-79), nagonskih stanja kao što su opsesivno-kompulsivni poremećaji ponašanja (Culman et al, Br J Pharmacol 1995, 114:1310-1316; Tschčpe et al, Br J Pharmacol 1992, 107:750-755; Rupniak et al, Behav Pharmacol 2001, 12:497-508; Millan et al, Neuropharmacoiogy 2002, 42:677-684), agresivnih stanja (Siegel and Schubert, Rev Neurosci 1995, 6:47-61; De Felipe et al, Nature 1998, 392:394-397; Rupniak et al, Behav Pharmacol 2001, 12:497-508), ali, isto tako, zlouptrebi droge (Murtra et al, Nature 2000, 405:180-183; Ripley et al, Neuropharmacology 2002, 43:1258-1268; Gadd et al, J Neurosci 2003, 23:8271-8280), psihotičnih stanja (Zachrisson et al, Eur Neuropsychopharmacol 2000, 10:355-363) i otpočinjnja ekstrapiramidnih motornih dejstava antipsihotika (Anderson et al, J Pharmacol Exp Ther 1995, 274:928-936, Steinberg et al, J Pharmacol Exp Ther 2002, 303:1180-1188), seksualnih disfunkcija (Priest et al, Brain Res Mol Brain Res 1995, 28:61-71; Daniels et al, Neurosci Lett 2003, 338:111-114; Kramer et al, Science 1998, 281:1640-1644; Kramer et al, Neuropsychopharmacology 2004, 29:385-392), poremećaja hronobiološkog ritma kao što su cirkadijalni ritmovi (Shibata et al, Brain Res 1992, 597:257-263; Challetet al, Brain Res 1998, 800:32-39; Chailet et al, Neuropharmacology 2001, 40:408-415; Gannon et al, Neuropharmacology, u štampi), bola (Seguin et al, Pain 1995, 61:325-343; De Felipe et al, Nature 1998, 392:394-397; Sanger, Br J Pharmacol 2004, 141:1303-1312) i/ili upala (Seabrook et al, Eur J Pharmacol 1996, 317:129-135; Holzer, Digestion 1998, 59:269-283; Joos and Pauvvels, Curr Opin Pharmacol 2001, 1:235-241; Sanger, Br J Pharmacol 2004, 141:1303-1312), mučnine i drugih gastro-intestinalnih poremećaja (McAlIister and Pratt Eur J Pharmacol 1998, 353:141-148; Gardneret al, Regulatorv Peptides 1996, 65:45-53; Patel and Lindley, Expert Opin. Pharmacother 2003, 4:2279-2296; Sanger, Br J Pharmacol 2004, 141:1303-1312); i u vezi sa ovim pojmovima, poremećaji ponašanja i neuronska degeneracija se nadovezuju na demenciju i druge bolesti starenja (Raffa, Neurosci Biobehav Rev 1998, 22:789-813).
Aktivna jedinjenja u isto vreme prema receptorima NKii prema položajima vezivanja serotonina (5-HT), poseduju dopunske i sinergističke mehanizme za kontrolu impulsivnih, agresivnih, bolnih i, pre svega, depresivnih stanja. Sem toga, dokazano je da blokiranje NKireceptora uvećava uticaj inhibitora vezivanja 5-HT na serotoninergični prenos: s tim u vezi, takva jedinjenja morala bi brže i jače dovoditi do antidepresivnih dejstava (Guiard et al, J Neurochem 2004, 89:54-63; Froger et al, J Neurosci 2001, 21:8188-8197). S druge strane, brza anksiolitička dejstva antagonista NKibila bi dopunska anksiolitičkim dejstvima inhibitora vezivanja 5-HT što je ispitano pre tretmana u dužem periodu, što se tiče anksiogenih dejstava izazvanih 5-HT-om, na početku tečenja {Bagdy et al, Int J Neuropsychopharmacol 2001, 4:399-408), ona bi morala biti sprečena svojstvima antagonista NKt(Ballarđ et al, Eur J Pharmacol 2001, 412:255-264; Rupniak et al, Neuropharmacology 2003, 44:516-523). U pogledu drugih neželjenih dejstava koja su u vezi sa blokiranjem vezivanja 5-HT, kao što su emetična dejstva (Goldstein and Goodnick, J Psychopharmacol 1998, 12 (Suppl B):S55-S87; Edvvards and Anderson, Drugs 1999, 57:507-533; VVaugh and Goa, CNS Drugs 2003, 17:343-362) i indukcija seksualnih disfunkcija (Goldstein and Goodnick, J Psvchopharmacol 1998, 12 (Suppl B):S55-S87; Montgomen/et al, J Affect disord 2002, 59:119-140; Hirschfeld, J Clin Psychiatry 2003, 64 (Suppl 18):20-24), antagonisti NKimoćiće jednako da im se suprotstave.
Prema tome, jedinjenja u isto vreme antagonisti NKi/ inhibitori vezivanja serotonina moraće pokazati terapeutske prednosti u odnosu na jedinjenja koja se ne ponašaju u skladu sa jednom ili drugom od ove dve mete.
Preciznije, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I):
u kojoj:
-R3predstavlja atom vodonika, i Rii R2zajedno sa atomima ugljenika koji ih nose obrazuju prsten benzena, naftalena ili hinolina, poželjno jedan benzenski prsten, svaka od ovih prstenastih struktura je eventualno supstftulsana sa jednim ili više istih ili različitih supstituenata, odabranih od vodonika, halogena i linearnog ili razgranatog Ci-C6alkila koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više atoma halogena,
ili Ripredstavlja atom vodonika i, R2i R3zajedno sa atomima ugljenika koji ih nose obrazuju prsten benzena, naftalena ili hinolina, poželjno, benzenski prsten, svaki od ovih prstenova može eventualno biti supstituisan sa jednim ili više istih ili različitih supstituenata, odabranih od vodonika, halogena i linearnog ili razgranatog Ci-Cealkifa koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više atoma halogena,
-n predstavlja 1 ili 2,
- -X- predstavlja grupu izabranu od -(CH2)m-0-Ak-, -(CH2)m-NR4-Ak-, -(COJ-NR*-Ak- i -(CH2)m-NR4-(CO)-,
m predstavlja ceo broj između 1 i 6 koji je uključen, Ak predstavlja jedan linearni ili razgranati Ci-C6alkiienski lanac, koji je eventualno supstituisan sa hidroksi grupom i, R4predstavlja atom vodonika ili jednu linearnu ili razgranatu Ci-C6alkilnu grupu,
-Ar predstavlja grupu arila ili heteroarila,
njeni optički izomeri, kao i njene adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom,
Za optičke izomere se zahtevaju enantiomeri i dijastereoizomeri.
Među farmaceutski prihvatljivim kiselinama, mogu se navesti kiseline, koje ovim nisu ograničene: hlorovodonična, bromovodonična, sumporna, fosforna, sirćetna, trifluorosirćetna, mlečna, piruvatna, malonska, ćilibarna, glutarna, fumarna, vinska, maleinska, limunska, askorbinska, oksalna, metansulfonska, benzensulfonska, kamforna.
Za arilnu grupu zahtevaju se fenil, bifenilil ili naftil, svaka od ovih grupa je eventualno supstituisana sa jednom ili više istih ili različitih grupa izabranih od halogena, linearnog iii razgranatog CrC6alkila, linearnog ili razgranatog Ci-C6alkoksi, hidroksi, cijano i linearnog ili razgranatog CrC6trihalogenoalkila,
Za heteroarilnu grupu se zahteva aromatična mono- ili biciklična grupa sa 5-do 12-članova koja sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma, odabrana od kiseonika, azota ili sumpora, razume se da heteroaril može eventualno biti supstituisan sa jednom ili više istih ili različitih grupa, odabranih od halogena, linearnog ili razgranatog Ct-Cealkila, linearnog iii razgranatog C^Csalkoksi, hidroksi i linearnog ili razgranatog Ci-C8trihalogenoalkila.
Među heteroarilnim grupama, mogu se navesti grupe, koje ovim nisu ograničene, tienil i piridil.
n predstavlja, poželjno, 1.
m predstavlja, poželjno, 1.
Ar predstavlja, poželjno, aril grupu.
Jedinjenja, koja imaju prednost prema pronalasku su:
- 1-[(1RS)-1-(3,5-dibromobenziioksimetil)-indan-1-il]piperazin, njegovi optički izomeri, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, - 1-[(1RS)-1-(3,5-dimetilbenziloksimetil)-indan-1-il]piperazin, njegovi optički izomeri, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, - 1-[2-(3,5-dimetilbenziloksimetil)-indan-2-il]piperazin, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, - N-(3,5-bis(trifluorometil)-benzil]-2-(1-piperazinil)-2-indankarboksamid, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, (1RS)-N-benzil-N-metii-1-(1-piperazinil)-1-indankarboksamid, njegovi optički izomeri, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, (1RS)-N-[3,5-bis(trifluorometil)-benzil]-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-indankarboksamid, njegovi optički izomeri, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, - (1RS)-N-(3,5-dimetilbenzil)-1-(1-piperazini!)-1-indankarboksamid, njegovi optički izomeri, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, - N-(3,5-difluorobenzil)-2-(1-piperazinil)-2-indankarboksamid, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, - N-(3,5-đihlorobenzil)-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indankarboksamid, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, - (1 RS)-N-(3,5-difluorobenzil)-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-indankarboksamid, njegovi optički izomeri, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, - (1RS)-N-[3-fluoro-5-(trifluorometil)-benzii]-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-indankarboksamid, njegovi optički izomeri, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, - (1RS)-1-[1-(3,5-difluoro-benziloksimetil)-indan-1-il]piperazin, njegovi optički izomeri, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, - N-(3-hloro-5-fluorobenzil)-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indankarboksamid, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, 1-[(1RS)-1-(3,5-difluoro-benziloksimetil)-indan-1-il]-piperazin, njegovi optički izomeri, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, - (1RS)-N-(3,5-diffuoro-benzil)-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-indankarboksamid, njegovi optički izomeri, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, - 1-[(1 RS)-1-(3,5-difluoro-benziloksimetil)-5,6-difluoro-indan-1-il]piperazin, njegovi optički izomeri, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, - i 1-[(1RS)-1-(3-bromo-5-fluorobenziloksimetil)-indan-1-il]piperazin, njegovi optički izomeri, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom,
Pronalazak se jednako proširuje na proceduru izrade jedinjenja formule (I) polazeći od jedinjenja formule (II):
u kojoj su Ri, R2i R3kao što su definisani za formulu (I) i,P,predstavlja zaštitnu grupu aminske funkcije,
čija se kisela funkcija zaštićuje kako bi se izvelo jedinjenje formule (III):
u kojoj su Ri, R2, R3i P1kao što su prethodno definisani i, P2predstavlja zaštitnu grupu za kiselu funkciju koja se razlikuje od P1(
vrši se uklanjanje zaštite aminske funkcije pre reakcije sa jedinjenjem formule (IV):
u kojoj svaki d i G2predstavljaju atom halogena ili p-toluensulfoniloksi grupu, Tos predstavlja para-toluensulfonil grupu i, n je kao što je definisano za formulu (I),
kako bi se izvelo jedinjenje formule (V):
u kojoj su Ri, R2, R3, P2, n i Tos kao što su prethodno definisani,
kojoj se odcepljuje para-toluensulfonilna grupa,
uklanja se zaštita kisele funkcije i zatim, zaštićuje se aminska funkcija kako bi se izvelo jedinjenje formule (VI):
u kojoj su R-,, R2, R3i n kao što su prethodno definisani i, P3predstavlja zaštitnu grupu aminske funkcije, -jedinjenje formule (VI), podvrgava se reakciji, kada se želi da se dobiju jedinjenja formule (I) u kojoj X predstavlja -(CO)-NR4-Ak- ili -CH2-NR4-Ak- sa jedinjenjem formule (VII):
u kojoj su R4, Ak i Ar kao što su definisani za formulu (I),
u prisustvu jednog ili više kuplujućih sredstava,
kako bi se izvelo, posle uklanjanja zaštite prstenastog amina, jedinjenje formule (la), poseban slučaj jedinjenja formule (I) u kojima X predstavlja -(CO)-NR4-Ak grupu:
u kojoj su R-i, R2, R3, n, R4i Ak kao što su prethodno definisani i, Ar je kao što je definisan za formulu (I), koje se podvrgava reakciji, kada se želi da se dobiju jedinjenja formule (lb), poseban slučaj jedinjenja formule (I) gde X predstavlja -CH2-NR4-Ak grupu, sa redukujućim sredstvom kako bi se izvela jedinjenja formule (lb):
u kojoj su Ri, R2, R3, n, R4, Ak i Ar kao Što su prethodno definisani,
- ili jedinjenje formule (VI) koje se esterifikuje, kada se želi da se dobiju jedinjenja formule (I) za koja X predstavlja -CH2-OAk- ili -CH2-NR4-(CO)- grupu,
kako bi se izvelo jedinjenje formule (VIII):
u kojoj su Ri, R2, R3, n i P3kao što su prethodno definisani i, P4predstavlja benzil grupu ili linearnu ili razgranatu Ci-C6alkil grupu,
koja se smešta u prisustvu redukujućeg sredstva, kako bi se izveo alkohol formule
(IX):
u kojoj su Ri, R2, R3, n i P3kao što su prethodno definisani,
alkohol formule (IX) koji se podvrgava reakciji, kada se želi da se dobiju jedinjenja formule (Ic), poseban slučaj jedinjenja formule (I) gde X predstavlja -CH2-0-Ak-grupu, sa jedinjenjem formule (X):
u kojoj su Ak i Ar kao što su definisani za formulu (I) i Hal predstavlja atom halogena, kako bi se, posle uklanjanja zaštite prstenastog amina, izvelo jedinjenje formule (Ic):
u kojoj su R-i, R2, R3, n, Ak i Ar kao što su prethodno definisani,
ili alkohol formule (IX) koji se putem klasičnih reakcija organske hernije transformiše u amin formule (XI):
u kojoj su Ri, R2, R3, n, R4i P3kao što su prethodno definisani, koji se podvrgava reakciji sa jedinjenjem formule (XII):
u kojoj je Ar kao što je definisan za formulu (I),
kako bi se izvela, posle uklanjanja zaštite prstenastog amina, jedinjenja formule (Id), poseban slučaj jedinjenja formule (I) u kojima X predstavlja -CH2-NrV(CO)- grupu:
gde su R1tR2, R3, n, R4i Arkao što su prethodno definisani,
jedinjenja formula (la), (lb), (Ic) i (Id) koja se prečišćavaju po klasičnoj tehnici prečišćavanja, razdvajaju se, kada je poželjno, na njihove optičke izomere i, koja se, kada je poželjno, prevode u njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom.
Jedinjenja formule (le), poseban slučaj jedinjenja formule (I) gde X predstavlja grupu formule -CH2-0-CH(CH3)-:
u kojoj su R-i, R2, R3, n i Ar kao što su prethodno definisani,
mogu, isto tako, biti dobijeni kondenzacijom jedinjenja formule (IX) sa jedinjenjem formule (XIII):
u kojoj je Ar, kao što je prethodno definisan,
da bi se dobilo jedinjenje formule (XIV):
u kojoj su Ri, R2, R3, n, Ar i P3kao što su prethodno definisani,
koje se podvrgava reakciji sa bis(ciklopentadienil)dimetiltitanom kako bi se izvelo jedinjenje formule (XV):
u kojoj su R1fR2, R3, n, Ar i P3kao što su prethodno definisani, koje se hidrogenizuje da bi se dobilo jedinjenje formule (XVI):
u kojoj su Ri, R2, R3, n, Ar i P3kao što su prethodno definisani,
koje se uklanjanjem zaštite amina prevodi u jedinjenje formule (le),
koje se razdvaja, kada se žele optički izomeri i, koje se prevodi, kada je poželjno, u njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom.
Jedinjenja ovog pronalaska su inhibitori vezivanja serotonina i antagonisti NKi. Koriste se kao lek za lečenje depresivnih stanja, anksioznih stanja, nagonskih poremećaja, agresivnih ponašanja, zloupotreba droga, gojaznosti i poremećaja apetita, bola i inflamacije, demencija, psihotičnih stanja, poremećaja hronobioioških ritmova, mučnine i gastrointestinalnih poremećaja.
Ovaj pronalazak, isto tako, za cilj ima farmaceutske smeše koje kao aktivni princip sadrže jedinjenje formule (I) ili njegovu adicionu so sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom u kombinaciji sa jednom ili više podloga ili inertnih vehikuluma, koji nisu otrovni i farmaceutski su prihvatljivi.
Od farmaceutskih smeša koje su u skladu sa pronalaskom, biće navedene posebno one, koje su prikladne za oralno, parenteralno (intravensko, intramuskuiarno ili subkutano), per ili transkutano, nazalno, rektalno, perlingvalno, okularno ili primenjivanje udisanjem i, naročito: obične tablete ili dražeje, sublingvalne tablete, želatinske kapsule, kapsule, supozitorije, kremovi, pomade, gelovi za kožu, injektabilni i preparati koji se piju, aerosoli, kapi za oči i kapi za nos.
Potrebna doza varira u skladu sa: starošću i težinom pacijenta, putem primenjivanja, prirodom i težinom bolesti i dozom eventualno pridruženih tretmana i, raspodeljuje se od 0,5 mg do 500 mg u jednoj ili više doza na dan.
Primeri u nastavku ilustruju pronalazak. Polazni proizvodi koji se koriste su poznati proizvodi ili proizvedeni u skladu sa poznatim radnim postupcima. Različiti preparati dobijeni iz sintetskih intermedijera koriste se za izradu jedinjenja pronalaska.
Strukture opisanih jedinjenja u primerima, određene su prema uobičajenim spektrofotometrijskim tehnikama (infracrvena, nuklearna magnetna rezonanca, masena spektrometrija).
Pod jedinjenjem konfiguracije (1a), podrazumeva se jedinjenje izabrano između jedinjenja apsolutnih konfiguracija (1R) i (1S), razumevajući da kada jedinjenje (1a) predstavlja jedinjenje konfiguracije (1R), onda jedinjenje (1£) predstavlja drugi enantiomer.
Pod jedinjenjem konfiguracije (1a'), podrazumeva se jedinjenje izabrano između jedinjenja apsolutnih konfiguracija (1R) i (1S), razumevajući da kada jedinjenje (1a') predstavlja jedinjenje konfiguracije (1R), tada jedinjenje (16') predstavlja drugi enantiomer.
Pod jedinjenjem konfiguracije (1RS), podrazumeva se racemska smeša 2 enantiomera apsolutnih konfiguracija (1R) i (1S).
IZRADA 1: (1RS)-1-[4-(terc-butfloksikarbonil)-1.piperazlnil]-1-indankarboksilna kiselina.
Korak A:Benzil ( 1RS)~ 1-[( terc- butifoks?karbonil)- amino]- 1- indankarboksiIat.
U 0,140 mola 1-[(terc-butiloksikarbonil)-amino]-1-indankarboksilne kiseline dodato je 750 ml dimetilformamida zatim, 0,147 mola cezijum karbonata. Posle toga se mućka u toku 2h30 na temperaturi sredine zatim, uliva, kap po kap, tokom 1/2h 0,145 mola benzil bromida u rastvoru od 150 ml dimetilformamida i mućka 20 h na temperaturi sredine.
Mineralne soli se filtriraju i uparava rastvarač. Ostatak se ponovo rastvara u etil acetatu i ispira vodom. Organska faza se suši i uparava, da bi se dobilo očekivano jedinjenje.
Kora/ r B:Benzil ( 1RS)- 1- amino- 1- indankarboksilat, hlorohidrat.
0,471 mol jedinjenja, dobijenog u prethodnom koraku, dodato je u 2 1 etil acetata. Podvrgava se mućkanju tokom 1h15 u struji gasa hlorovodonične kiseline zatim, nastavlja mućkanje 20h na temperaturi sredine. Uparavanjem etil acetata, dobija se očekivani proizvod.
Korak C:Benzil ( 1 RS)- 1-[ 4-( paratoluensulfonil) 1- piperazinilJ- 1- indankarboksiIat.
U 0,235 mola jedinjenja, dobijenog u prethodnom koraku, dodato je 750 ml dimetilformamida, 750 ml diizopropiletilamina i 0,235 molaN, Nbis (2-hloroetil) paratoluen sulfonamida. Stavlja se 48h pod refluks zatim, upare se rastvarači. Ostatak se ponovo rastvara u etil acetatu i ispira vodom. Organska faza se suši i upari. Ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gelu korišćenjem, kao eluenta, mešavine metilen hlorid - etil acetat 98 - 2, da bi se dobio očekivani proizvod.
Korak D:( 1RS)- 1-[ 4-( parato! uensulfonil)- 1- piperazinil]" 1~ lndankarboksilna
kiselina.
U0,161 mola jedinjenja, dobijenog u prethodnom koraku, dodato je 620 ml dioksana, a zatim, 620 ml 1N sode i 360 ml vode. Stavljeno je 20h pod refluks zatim, uparen je dioksan. Neutrališe se dodavanjem 620 ml 1N hlorovodonične kiseline i zatim, ekstrahuje metilen hloridom. Organska faza se osuši i upari. Ostatak je kristalizovao u etil etru, a zatim filtriran, kako bi se dobio očekivani proizvod.
Korak E:( 1RS)- 1-( 1- piperazinil)- 1~ indankarboksiIna kiselina, dibromhidrat.
U 100 ml 30%-tnog rastvora bromovodonične kiseline u sirćetnoj kiselini, dodato je 40 ml sirćetne kiseline, 12,5 mmola naftalena i 12,5 mmola jedinjenja, dobijenog u prethodnom koraku. Stavljeno je 1h pod refluks, a zatim, ukoncentrisano. Ostatak je ubačen u vodu, vodena faza isprana sa etil acetatom i zatim, uparena. Čvrsti ostatak je ispran acetonitrilom i onda osušen da bi se dobio očekivani proizvod.
Korak F:( 1RS)- 1-[ 4-( terc- butiloksikarbonil)- 1- piperazinil]' 1- indankarboksilna
kiselina.
U 9,26 mmoia jedinjenja, dobijenog u prethodnom koraku, dodato je 40 ml dioksana i 37 ml 1N natrijum hidroksida. U nastali rastvor, dodaje se, kap po kap, na temperaturi sredine, rastvor 10,2 mmola ditercbutil dikarbonata u 100 ml dioksana. Mućka se 5h, a zatim, upari dioksan, Pomoću 1N hlorovodonične kiseline, pH se dovodi na 4-5, zasiti natrijum hloridom i ekstrahuje etil acetatom. Organska faza se suši i uparava da bi se dobio očekivani proizvod.
IZRADA 2:2-[4-{terc-butiloksikarbonil)-1-piperazinil]-2-indankarboksiIna
kiselina.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u izradi 1, zamenjujući, u koraku A, 1-[(terc-butiloksikarbonil)-amino]-1-indankarboksilnu kiselinu sa 2-[(terc-butiloksikarbonil)-amino]-2-indankarboksilnom kiselinom i benzil bromid sa 1-bromoetanom.
PRIMER 1:1-[{1RS)1-(3,5-dibromo-benz{loksfmetilHndan-1-ilJ-piperazin,
dihforhidrat.
Kora/ c A:Benzil ( 1RS)- 1-[ 4-( terc- butiioksikarbonil)- 1- piperazinil]- 1-
indankarboksilat.
U 63,5 mmola jedinjenja iz izrade 1, dodato je 550 ml dimetilformamida i 66 mmola cezijum karbonata; mućka se 2h na temperaturi sredine zatim, doda, kap po kap, tokom 1/2h rastvor 65,7 mmola benzil bromida u 50 ml dimetilformamida. Mućkanje se nastavlja tokom 20 h na temperaturi sredine, a zatim se rastvarač upari. Ostatak se ponovo rasprši sa etil acetatom; organska faza se ispira s vodom, suši i uparava da bi se dobio očekivani proizvod u obliku bezbojnog ulja.
Korak B: ( 1RS)- 1-[ 4~( etrc- butiloksikarbonil)- 1- piperazinU]- 1- hidroksimetil' indan.
U 250 mi tetrahidrofurana i 63,2 mmola litijum i aluminijum hidrida, dodaje se tokom 1h15, održavajući temperaturu reakcione sredine ispod 20°C, rastvor 57,5 mmola jedinjenja, dobijenog u prethodnom koraku u 550 ml tetrahidrofurana. Posle dodavanja, mućkanje je nastavljeno 1/2h na 20°C, zatim sledi hidroliza sa 50 ml izopropanola, potom sa 50 mi zasićenog rastvora natrijum hlorida. Filtrira se i filtrat upari, a ostatak, koji se ponovo rastvorio u etil acetatu, ispira vodom. Organska faza se suši i uparava da bi se dobio očekivani proizvod.
Korak C:4-( terc- butiloksikarbonil)- 1-[( 1RS)- 1-( 3, 5- dibromo- benziloksimetU)-lndan- 1- il]- piperazin.
U 30 ml dimetilformamida i 5,4 mmola 95% natrijum hidrida dodat je u 10 minuta rastvor od 3,6 mmola jedinjenja, dobijenog u prethodnom koraku u 50 ml dimetilformamida. Stavljen je 1/2h na 50-60°C, a onda ostavljen da se vrati na temperaturu sredine. Dodavano je 0,36 mmola tetrabutilamonijum jodida tokom 10 min zatim, rastvor 5,4 mmola 3,5-dibromobenzil bromida u 30 ml dimetilformamida. Mućkanje je nastavljeno 20 h na temperaturi sredine.
Uparava se rastvarao zatim ponovo rastvara ostatak u etil acetatu. Ispira se u vodi i sa rastvorom natrijum hlorida. Organska faza se suši i uparava. Proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluant CH2Cl2-AcOEt 90-10) kako bi se obrazovao očekivani proizvod.
Korak D:1'[( 1RS)- 1-( 3, 5- dibromo- benziloksimetil)- indan~ 1- HJ- piperazin,
dihlorhidrat.
U 2,75 mmola jedinjenja, dobijenog u prethodnom koraku, u 30 ml etil acetata dodato je 15 ml 1N rastvora hlorovodonične kiseline u dioksanu. Posle 20 h mućkanja na temperaturi sredine, dobijeni precipitat je filtriran i ispran etil acetatom, a zatim ponovo rastvoren u vodi. Posle uparavanja i sušenja dobija se očekivani proizvod.
PRIMER2: 1-[(1RS)-1-(3,5-dimetil-benziIoksimetil)-indan-1-il]-piperazin, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod dobijen je prema proceduri, opisanoj u Primeru 1, zamenjujući, u koraku C, 3,5-dibromobenzil bromid sa 3,5-dimetilbenzil bromidom.
PRIMER 3:1 -[2-(3,5-dimetH-benziloksimetil)-indan-2-il]-plperazin, dihlorhidrat.
Korak A;2-[ 4-( terc- butiloksikarboniI)- 1- piperazinil]- 2- hidroksimetiHndan.
Očekivani proizvod dobijen je prema proceduri, opisanoj u koracima A i B Primera 1, zamenjujući, u koraku A, jedinjenje iz izrade 1 jedinjenjem iz izrade 2.
Korak B:1-[ 2-( 3, 5- dimetii- but/ loksimetil)- indan- 2- il]- piperazin, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod dobijen je prema proceduri, opisanoj u koracima C i D Primera 1, započinjući s jedinjenjem, dobijenim u prethodnom koraku A i 3,5-dimetilbenzil bromidom.
PRIMER 4:(1 RS)-N-{3,5-dibromobenzil)-1-(1-piperazinil)-1-indankarboksamld,
dihlorhidrat.
Korak Aj,( 1 RS)- N-( 3, 5- dibromobenzil)- 1-[ 4-( terc- butlloksikarbonil)- 1-piperazinif]- 1- indankarboksamid.
U 2 mmola jedinjenja iz izrade 1 dodato je 50 ml dimetilformamida, 2 mmola 3,5-dibromobenzilamina, 2 mmola 1-hidroksibenzotriazola i 2 mmola dicikloheksil-karbodiimida. Mućka se 20 h na temperaturi sredine, a zatim uparava. Ostatak se onda ponovo rasprši u etil acetat. Putem filtracije se otkloni formirana dicikloheksilureja zatim, organska faza se ispere zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, onda sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Posle sušenja, uparavanja i prečišćavanja hromatografijom na siiika gelu (eluant CH2CI2-AcOEt 95-5), dobija se očekivani proizvod.
Korak B:( 1 RS)- N-( 3, 5- dibromobenzil)- 1-( 1- piperazinil)- 1- indankarboksamid,
dihlorhidrat.
U 1,6 mmola jedinjenja, koje je dobijeno u prethodnom koraku, u rastvoru u 30 ml etil acetata, dodato je 15 ml 4N rastvora hlorovodonične kiseline u dioksanu, a zatim je reakciona smeša mućkana 20h na temperaturi sredine. Dobijeni talog je filtriran, a zatim, ponovo rastvoren u 5 ml vode.
Posle uparavanja vode i sušenja, dobija se očekivani proizvod.
PRIMER 5:N-t3,S-bis(trifluorometil)benzfl]-2-(1-plperazinil)2-lndankarboksamld,
dihlorhidrat
Očekivani proizvod dobijen je prema proceduri primera 4, započinjući s jedinjenjem iz izrade 2 i 3,5-bis(tirfluorometfl)benzilaminom.
PRIMER6: [a.S-bisftrifluorometilJ-fenflJ-N-CP-fl-piperazinll-indan^-ilJ-metil}-metanamln, trihlorhidrat.
U 3 mmola jedinjenja primera 5 u rastvoru od 80 ml tetrahidrofurana dodato je, pod azotom i u toku 20 min, 30 mmola 2N rastvora dimetilsumpor borana u tetrahidrofurana Reakciona smeša je onda podvrgnuta refiuksu u toku 18h, a zatim, vraćena na temperaturu sredine. Zatim se dodaje, kap po kap, 50 ml 4N hlorovodonične kiseline, a zatim se ponovo podvrgava refiuksu tokom 20h, pre uparavanja rastvarača, zaalkalisati sa natrijum hidroksidom i ekstrahovati reakcionu mešavinu u etil acetat. Organska faza se ispira zasićenim rastvorom natrijum hiorida, suši i uparava. Posle prečišćavanja hromatografijom, obrazovanjem soli pomoću hlorovodonične kiseline i uparavanja, dobija se, posle sušenja, očekivani proizvod.
PRIMER 7:N-benzil N-metiI-2-(1-piperazinil)-2-indankarboksamid, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, počevši od jedinjenjem iz izrade 2 i N-benzii-N-metilamina.
PRIMER 8:1-[(1a)-1-(3,5-dimetil-benziloksimetil)-indan-1-if]-piperazin,
dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen odvajanjem jedinjenja iz primera 2 na hiralnoj koloni HPLC-a.
PRIMER 9:1-[(ip)-1-(3,5-dimetil-benziloksimetil)-indan-1-ll]-piperazin,
dihlorhidrat
Očekivani proizvod je drugi od enantiomera, dobijenih odvajanjem jedinjenja iz primera 2 naHPLChiralnoj koloni.
PRIMER 10:(1 RS)-N-[3,5-bis(trifluorometil)-benzil]-1 -{1 -piperazinrl)-1-
indankarboksamid, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, zamenom 3,5-dibromobenzilamina u koraku A sa 3,5-bis(trifluorometil)benzilaminom.
PRIMER 11:(IRSJ-N-benzU-N-metil-IHI-piperaziniO-l-indankarboksamid,
dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 1 i N-metil-benziiaminom.
PRIMER 12:1 -[2-(bffenil-4-ilmetoksimetil)-indan-2-il]-piperazin, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 1, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i bifenil-4-ilmetil bromidom.
PRIMER 13j.1-t2-(3,5-dimetoksi-benziloksimetil)-indan-2-il]-piperazin,
dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 1, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i 3,5-dimetoksibenzil bromidom.
PRIMER 14:1 -[2-(3,5-dihloro-benziloksimetH)-indan-2-il]-piperazin, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod, dobijen je prema proceduri Primera 1, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i 3,5-dihlorobenzil bromidom.
PRIMER 15:1 -[2-(3,4-dihloro-benziloksimetil)-indan-2-il]-piperazin, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 1, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i 3,5-dihlorobenzil bromidom.
PRIMER 16j.1-[2-(3,5-dibromo-benziloksimetil)-indan-2-il]-piperazin, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 1, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i 3,5-dibromobenzil bromidom.
PRIMER17: 1-[2-[3,5-bls(trffluorometil)-benziloksimetll3-indan-2-il]-plperazln, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod dobijen je prema proceduri Primera 1, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i 3,5-bis(trifluorometil)-benzil bromidom.
PRIMER 18:(1RS)-N-benzil-1-(1-piperazinil)-1-žndankarboksamid, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod dobijen je prema proceduri Primera 4, zamenom 3,5-dibrombenzilamina, u koraku A, sa benzilaminom.
PRIMER 19:1 -[2-(naftalen-2-ilmetoksimetiI)-indan2-il]-piperazin,dihlorhidrat.
Očekivani proizvod dobijen je prema proceduri Primera 1, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i naftaIen-2-il metil bromidom.
PRIMER20: (1RS)-N-[3,5-bis(trifluorometil)-benzil]-N-metil-1-(1-pjperazinll)-1-indankarboksamid, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod dobijen je prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 1 i N-metil-3,5-bis(trifluorometil)-benzilaminom.
PRIMER 21:N-(3,5-dihlorobenzil)-2-(1-piperaziniI)-2-indankarboksamid,
dihlorhidrat.
Očekivani proizvod dobijen je prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i 3,5-dihlorobenziiamtnom,
PRIMER 22:(1 a )-N-[(1 S)-1 -fenetil]-1 -(1 -pi perazinil)-1 -indankarboksamid,
dihlorhidrat.
Korak A:( 1RS)- N-[( 1S)- 1- fenetil]- 1-[ 4-( terc- butiloksikarbonil)- 1- piperazinil- 1-Indankarboksamld.
Očekivani proizvod dobijen je prema proceduri opisanoj u koraku A, Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 1 i (1S)-1-feneti(aminom.
Korak B:( 1 a)- N-[( 1S)- 1- fenetil]- 1-[ 4-( terc- butHoksikarbonil)- 1- piperazinil- 1-
indankarboksamid.
Očekivani proizvod je dobijen razdvajanjem dijastereoizomerne smeše, dobijene u koraku A, posredstvom silika hromatografije.
Korak C:( 1ct)- N-[( 1S)- 1- fenetilJ- 1-( 1- piperazinif)- 1- indankarboksamid,
dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koraku B, Primera 4, počevši sa jedinjenjem, koje je dobijeno u koraku B.
PRIMER 23:(1p)-N-[(1S)-1-fenetil]-1-(1-piperazinil)-1-indankarboksamid,
dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koraku B, Primera 4, počevši sa drugim od dijasteroizomera, koji su odvojeni u koraku B, Primera 22.
PRIMER 24:(1a)-N-[(1R)-1-fenetil]-1-(1-piperazinlI)-1-indankarboksamid,
dihlorhidrat.
Korak A:( 1RS)- N-[( 1R)- 1- feneti/]- 1-[ 4-( terc- butiioksfkarbonil)-^
indankarboksamid.
Očekivani proizvod dobijen je prema proceduri, opisanoj u koraku A, Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 1 i (1 R)-1-fenetifaminom.
Korak B:( 1a)- N-[( 1 R)- 1- fenetil]- 1-[ 4-( terc- butifoksikarbonil)- 1- piperaz/ nil]- 1-
indankarboksamid.
Očekivani proizvod je dobijen razdvajanjem dijastereoizomerne smeše, dobijene u koraku A, hromatografijom na siiici.
Korak C:( 1a)- N>[( 1R)- 1- fenetil]- 1-( 1- piperazinil)- 1- indankarboksamid,
dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koraku B, Primera 4, počevši sa jedinjenjem, koje je dobijeno u koraku B.
PRIMER 25:(16 )-N-[(1 R)-1 -fenetil]-1 -(1 -pi perazini l)-1 -indankarboksamid,
dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koraku B, Primera 4, počevši sa drugim od dijasteroizomera, koji su odvojeni u koraku B, Primera 24,
PRIMER 26:(1RS)-N-{2-fenetil)-1-(1-piperazinil)-1-indankarboksamid,
dihlorhidrat.
Očekivani proizvod dobijen je prema proceduri Primera 4, zamenom 3,5-dibromobenzilamina u koraku A, sa 2-fenetilaminom.
PRIMER 27:(1RS)-N-(3,4-dihlorobenzil)-1-(1-piperazinil)-1-indankarboksamid,
dihlorhidrat.
Očekivani proizvod dobijen je prema proceduri Primera 4, zamenom, u koraku A, 3,5-dibromobenzilamina sa 3,4-dihlorobenziiaminom.
PRIMER 28:2-(1-piperaz(nil)-N-(3-piridilmetil)-2-indankarboksamid,
trihlorhidrat.
Očekivani proizvod, dobijen je prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i 3-piridilmetilaminom.
PRIMER 29:2-(1 -piperazinil)-N-(2-tienilmetil)-2-indankarboksamld, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod, dobijen je prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i 2-tieni(metilaminom.
PRIMER 30:2-(1-piperazinii)-N-[4-(trifluorometil)-benzil]-2-indankarboksamid,
dihlorhidrat.
Očekivani proizvod, dobijen je prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i 4-(trifluorometii)-benzilamtnorn.
PRIMER 31:N-(2-fenetil)-2-(1 -piperazini!)-2-indankarboksamJd, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod, dobijen je prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i 2-fenetilaminom.
PRIMER 32: N-(1-naftil-metil)-2-(1-piperazinil)-2-indankarboksamid,dihlorhidrat.
Očekivani proizvod, dobijen je prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i 1-naftilmetilaminom.
PRIMER 33:(1 RS)-N-(2,4-dihlorobenzil)-1-(1-piperazinil)-1 -indankarboksamid,
dihlorhidrat.
Očekivani proizvod, dobijen je prema proceduri Primera 4, zamenjujući, u koraku A, 3,5-dibromobenzilamin sa 2,4-dihlorobenzilaminom.
PRIMER 34:(1 RS)-1-{1-piperazlnil)-N-(3-tienilmetil)-1 -indankarboksamid,
dihlorhidrat.
Očekivani proizvod, dobijen je prema proceduri Primera 4, zamenjujući, u koraku A, 3,5-dibromobenzilamin sa 3-tienilmetilaminom.
PRIMER 35:(1RS)-1-(1-piperazinil)-N-(2-tienilmetil)-1 -Indankarboksamid,
dihlorhidrat.
Očekivani proizvod, dobijen je prema proceduri Primera 4, zamenjujući, u koraku A, 3,5-dibromobenzilamin sa 2-tienilmetilaminom.
PRIMER36: (1RS)-N-(3,5-dihlorobenzil)-1-(1-piperazinil)-1 -indankarboksamid, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod, dobijen je prema proceduri Primera 4, zamenjujući, u koraku A, 3,5-dibromobenzilamin sa 3,5-dihlorobenzilaminom.
PRIMER 37:N-(bifenil-4-ilmetil)-2-(1-piperaziniI)-2-indankarboksamid,
dihlorhidrat.
Očekivani proizvod, dobijen je prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i bifenil-4-ilmetilaminom.
PRIMER38: N-IS.S-dimetilbenzilJ^-^l-piperazinilJ^-indankarboksamid,
dihlorhidrat.
Očekivani proizvod, dobijen je prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i 3,5-dimetilbenzilaminom.
PRIMER 39:N-[(1 R)-1-fenetil]-2-(1-piperazinil)-2-indankarboksamid,
dihlorhidrat.
Očekivani proizvod, dobijen je prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i (1R)-1-fenetilaminom.
PRIMER 40:N-[(1S)-1-fenetil]-2-(1-piperazinil)-2-indankarboksamid,
dihlorhidrat.
Očekivani proizvod, dobijen je prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i (1S)-1-fenetilaminom.
PRIMER 41:(1RS)-N-(2-metoksibenzil)-1-(1-pfperazinil)-1-indankarboksamid,
dihlorhidrat.
Očekivani proizvod, dobijen je prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 1 i 2-metoksibenzilaminom.
PRIMER 42:{IRSJ-N^S^-dimetilbenziO-l-fl-pIperazinfO-l-indankarboksamid,
dihlorhidrat,
Očekivani proizvod, dobijen je prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 1 i 3,5-dimetiibenzilaminom.
PRIMER 43: 2-(1-piperaziniU-N-(3-tienilmetil)-2-indankarboksamid,dihlorhidrat.
Očekivani proizvod, dobijen je prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i 3-tienilmetitaminom.
PRIMER 44:N-(3,5-difluorobenzil)-2-{1-piperazinil)-2-lndankarboksamid,
dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i 3,5-difiuorobenzilaminom.
PRIMER45^N-(4-metoksibenzH)-2-(1 -piperazinil)-2-indankarboksamld, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i 4-metoksibenzilaminom.
PRIMER 46_iN-(4-bromobenzil)-2-(1 -piperazinil)-2-indankarboksamid,
dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i 4-bromobenzilaminom.
PRIMER 47:N-(3-bromobenzil)-2-(1-plperazfnil)-2-indankarboksamid,
dihlorhidrat.
Očekivani proizvod, dobijen je prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i 3-bromobenziJaminom,
PRIMER 48:N-(4-hlorobenzil)-2-(1-piperaziniJ)-2-indankarboksarnld, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod, dobijen je prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i 4-hlorobenzilaminom.
PRIMER 49:N-benziI-2-(1-piperazfnil)-2-indankarboksamidtdihlorhidrat
Očekivani proizvod, dobijen je prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i benzilaminom.
PRIMER 50i(1RS)-N-(3,5-dibromobenzil)»N-metil-(1-piperazinil)-1-
indankarboksamid, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 1 i N-metil-3,5-dibromobenziiaminom.
PRIMER 51:(1 RS)-1-[1-{3,5-bis(trifluorometi()-benziloksimetil)-indan-1-il]-piperazin, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod dobijen je prema proceduri Primera 1, počevši sa jedinjenjem iz izrade 1 i 3,5-bis(trifluorometil)-benzil bromidom.
PRIMER 52:1-[(1 RS)-1-(3,5-dihloro-benziloksimetil)-indan-1 -il]-piperazin,
dihlorhidrat.
Očekivani proizvod, dobijen je prema proceduri Primera 1, počevši sa jedinjenjem iz izrade 1 i 3,5-dihlorobenzii bromidom.
PRIMER 53:1-[(1RS)-1-(3-(trifluorometil)-ben2Hoksimetil)-indan-1-il3-plperazin,
dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 1, počevši sa jedinjenjem iz izrade 1 i 3-(trifluorometil)-benzil bromidom.
PRIMER 54:2-(1 -piperazinil)-N-(2-piridiImetiI)-2-indankarboksamid,
trihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i 2-piridilmetilaminom.
PRIMER 55:2-(1 -piperazinil)-N-(3-piridilmetii)-2-indankarboksamid,
trihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i 3-piridilmetilaminom.
PRIMER 56:N-(2-bromobenzil)-2-(1-piperazini0-2-indankarboksamid,
dihlorhidrat.
Očekivani proizvod, dobijen je prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i 2-bromobenziiaminom.
PRIMER 57:N^-fluorobenziO^I-piperaziniO^-indankarboksamid,
dihlorhidrat.
Očekivani proizvod, dobijen je prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i 4-fluorobenzilaminom.
PRIMER 58^N-{4-metilbenzil)-2-(1-piperazinil)-2-indankarboksamid,
dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i 4-metilbenzilaminom.
PRIMER 59:N-(3,5-dibromobenzil)-2-(1-piperazinil)-2-indankarboksarnicl,
dihlorhidrat.
Očekivani proizvod, dobijen je prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i 3,5-dibromobenzilaminom.
PRIMER 60:N-[3,5-bls(trifIuorometil)-benzil]-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indankarboksamid, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i N-metil-3,5-bis(trifluorometil)benzilaminom.
PRIMER 61: 2-(1-piperazlnil)-N-I4-{trifluorometil)-benzil]-2-indankarboksamid, dihlorhidrat
Očekivani proizvod, dobijen je prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i 4-(trifluorometil)-benzilaminom.
PRIMER 62j,N-(2-naftilmetil)-2-(1-plperazinH)-2-indankarboksamid,
dihlorhidrat
Očekivani proizvod, dobijen je prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i 2-naftilmetilaminom.
PRIMER 63:N-(3,5-difluorobenzil)-2-(1-piperazlnil)-2-indankarboksamid,
dihlorhidrat.
Očekivani proizvod, dobijen je prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i 3,5-difluorobenzilaminom.
PRIMER 64:(1 RS)-1-[1 -(3-fluoro-5-(trifluorometil)-benziloksimetil)-indan-1-il]-piperazin, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod, dobijen je prema proceduri Primera 1, počevši sa jedinjenjem iz izrade 1 i 3-fluoro-5-(trifluorometil)-benzil bromidom.
PRIMER 65_i(1RS)-1-(1-piperazinil)-N-[3-(trifluorometiI)-benzil]-1-indan
karboksamid, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod, dobijen je prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 1 i 3-(trifluorometil)-benzilaminom.
PRIMER66: (1RS)-1-(1-piperazinil)-N-metil-N-[3-(triffuorometiI)-benzil]-1-indan karboksamid, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod, dobijen je prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 1 i N-metil-3-(trifluorometi!)-benzilaminom.
PRIMER67:N-(3,5-dihlorobenzil)-N-metil-2-{1-piperazinil)-2-indankarboksamid,
dihlorhidrat
Očekivani proizvod, dobijen je prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i N-meti!-3,5-dihlorobenzilaminom.
PRIMER 68:(1RS)-N-(3,5-difluorobenzil)-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-lndan
karboksamid, dihlorhidrat
Očekivani proizvod, dobijen je prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 1 i N-metii-3,5-difiuorobenzilaminom.
PRIMER 69:(1 RS)-N-[3-fluoro-5-(trifluorometfl)-benzii]-N-metiI-1-(1 -plperazinil)-1-indankarboksamid, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod, dobijen je prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 1 i N-metil-3-fiuoro-5-(trifluorometil)-benziIaminom.
PRIMER 70:(1 RS)-1 -[1 -(3,5-difluoro-benziloksimetil)-indan-1 -il]-piperazin,
dihlorhidrat.
Očekivani proizvod, dobijen je prema proceduri Primera 1, počevši sa jedinjenjem iz izrade 1 i 3,5-difluorobenzil bromidom.
PRIMER 71:N-(3,5-difaromobenzil)-N-metil-2-(1 -piperazinil)-2-indankarboksamid, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod dobijen je prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i N-metil-3,5-dibromobenzilaminom.
Masena spektrvmetrira:ESI: [ M+ HJ* mlz 506, 0
PRIMER 72:N-[3-(trifluorometi()-benzil]-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indankarboksamid, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod, dobijen je prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i N-metil-3-(trifluorometil)-benzilaminom.
Masena s<p>ektrometriia:ESI: [ M+ Hf mlz 418, 2
PRIMER 73: N-(3,5-difluorobenzil)-N-metrI-2-(1-piperazinil)-2-indankarboksamid, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod, dobijen je prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i N-metil-3,5-difiuorobenzilaminom.
Masena spektrometriia:ESI: [ M+ HJ* mlz 386, 2
PRIMER 74:N-(3,5-dlmetilbenzil)-N-metil-2-(1-piperazinrl)-2-indankarboksamid, dihlorhidrat
Očekivani proizvod, dobijen je prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i N-metil-3,5-dimetiibenziiaminom.
Masena spektrometriia:ESI: [ M+ HJ* mlz 378, 3
PRIMER 75j,N-benzil-N-metil-[2-(1-piperazinil)-indan-2-il3-metanamin, trihlorhidrat.
Očekivani proizvod, dobijen je prema proceduri Primera 6, počevši sa jedinjenjem primera 7.
Masena spektrometriia:ESI: [ M+ HJ* mlz 336, 2
PRIMER 76:N-[3-fluoro-5-(trifIuorometil)-benzil]-2-<1-piperazinil)-2-indankarboksamid, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i 3-fluoro-5-(trifluorometii)-benziiaminom.
PRIMER 77:N-(3,5-dffluorobenztl)-N-metil-[2-{1-pfpera2infl)-indan-2-il3-
metanamln, trihlorhidrat.
Očekivani proizvod, dobijen je prema proceduri Primera 6, počevši sa jedinjenjem Primera 73.
PRIMER 78: N^.S-tdimetilbenziO-N-metil-^-tl-pIperaziniOindan^-il]-metanamln, trihlorhidrat.
Očekivani proizvod, dobijen je prema proceduri Primera 6, počevši sa jedinjenjem Primera 74.
Masena s<p>ektrometriia:ESI: [ M+ Hf mlz 364, 3
PRIMER 79: N-(3,5-dihlorobenzil)-N-metll-[2-(1-piperaziniI)-indan-2-il]-metanamin, trihlorhidrat.
Očekivani proizvod, dobijen je prema proceduri Primera 6, počevši sa jedinjenjem Primera 67.
Masena s<p>ektrometriia:ESI: [ M+ Hf mlz 404, 2
PRIMER 80: N-[3-fluoro-5-(trifluorometil)-benzll]-N-metfl-2-(1-piperazinil)-2-indankarboksamid, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod, dobijen je prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i N-metil-3-fluoro-5-(trifluorometil)-benzilaminom.
Masena spektrometriia:ESI: [ M+ Hf mlz 436, 2
PRIMER 81: N-t3-fluoro-5-(trifluorometil)-benzilJ-N-metll-[2-(1-piperazinil)-indan-2-il]-metanamin, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod, dobijen je prema proceduri Primera 6, počevši sa jedinjenjem Primera 80.
PRIMER 82:N-[3Ktrifluorometll)benz^
metanamfn, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 6, počevši sa jedinjenjem Primera 72.
PRIMER 83:N-[3,5-bisKtrifluorometiO-berain-N-me
il]-metanamin, dihlorhidrat
Očekivani proizvod, dobijen je prema proceduri Primera 6, počevši sa jedinjenjem Primera 60.
PRIMER 84:(1 RS)-N-(3,5-dlbromobenzH)-N-etil-1 -(1 -piperazinil)-1 -indankarboksamid,dihlorhidrat
Očekivani proizvod, dobijen je prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 1 i N-etif-3,5-dibromobenzilaminom.
PRIMER 85i(1RS)-N-(3,5-đlhlorobenzil)-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-
indankarboksamid, dihlorhidrat
Očekivani proizvod, dobijen je prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 1 i N-metil-3,5-dihlorobenzilaminom.
PRIMER86: (1a)-N-(3,5-dimetilbenzil)-1-(1-piperazmil)-1-indankarboksamid, dihlorhidrat
Korak A:Benzil ( 1a)- 1-[ 4-( terc- butiloksikarbonil)- 1- piperazinit]- 1-
indankarboksilat.
Očekivani proizvod je prvi od enantiomera, dobijenih razdvajanjem jedinjenja, dobijenog u koraku A iz Primera 1, posredstvom HPLC-a na hiralnoj koloni.
Korak B:( 1a)- 1-[ 4-( terc- butiloksikarbonil)' 1- piperazinil]- 1- indankarboksilna
kiselina.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koraku F izrade 1, počevši sa jedinjenjem iz prethodnog koraka A.
Korak C:( 1a)- N-( 3, 5~ dimetilbenzil)- 1>( 1. piperazinil)- 1- indankarboksam^
dihlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz prethodnog koraka B i 3,5-dimetilbenzilaminom.
PRIMER 87: (1B)-N-(3,5-dimetilbenzil)-1-<1-p(perazini!)-1-indankarboksamid, dihlorhidrat.
Korak A:( 1$)- 1-[ 4-( terc- butiloksikarbonil)- 1- piperazinil]- 1- lndankarboksilna
kiselina.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koraku F izrade 1, počevši sa drugim od enantiomera, razdvojenih u koraku A, Primera 86.
Kora/ r B:( 1f>)- N-( 3, 5- dimetilbenzil)- 1-( 1- piperazinil)- 1- indankarboksamid,
dihlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz prethodnog koraka A i 3,5-dimetilbenzilaminom.
PRIMER 88:N-(3,5-dibromobenzil)-N-metil-[2-(1-piperazinil)-lndan-2-ilJ-
metanamin, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod, dobijen je prema proceduri Primera 6, počevši sa jedinjenjem Primera 71.
Masena spektrometriia:ESI: [ M+ Hf mlz 492, 1
PRIMER 89:{1o)-N-C{1a')-1-(3,5-đimetilfenil)-eti!].1-(1-piperazinH)-1-
indankarboksamid, dihlorhidrat.
Korak A:( 1a)- N'[( 1RS)- 1>( 3, 5- dimetilfenil)- etil]- 1-[^^^
piperazinif]- 1- indankarboksamid.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koraku A, Primera 4, počevši sa jedinjenjem, koje je dobijeno u koraku B, Primera 86 i (RS)-1-{3,5-dimetilfenil)-etilaminom.
Korak B:( 1a)' N-[( 1a')- 1-( 3, 5- dimetUfenil)- etn]- 1-[ W
piperazinil]- 1- lndankarboksamid.
Očekivani proizvod je dobijen podvrgavanjem siiika hromatografiji (eluant: dihlorometan/etil acetat) smeše dijastereoizomera, dobijene u koraku A.
Korak C;( 1a)- N[( 1a')- 1-( 3, 5' dimefflfenil)- etil]- 1^
indankarboksamid, dihlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koraku B, Primera 4, počevši sa jedinjenjem, koje je dobijeno u prethodnom koraku B.
PRIMER90: (1a)-N-[(1B').1.(3,5-dirnetilfenil)-etil]-1-(1.piperaziniI}-1-indankarboksamid, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koraku B, Primera 4, počevši sa drugim od dijastereoizomera, razdvojenih u koraku B, Primera 89. PRIMER 91:(18)-N-[(1a').1-(3,5.dlmetilfeniI)-etil3-1-(1-piperazini[)-1-indankarboksamid, dihlorhidrat.
Korak A:( ip)- N'[( 1RS)- 1-( 3, 5- dimemenif)- etil]- 1-[ 4-( terc- bu^
piperazinll]- 1- in dankarboksamid.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koraku A, Primera 4, počevši sa jedinjenjem, koje je dobijeno u koraku A, Primera 87 i (RS)-1-(3,5-dimetiifenil)-etilaminom.
Korak B:( 1p)- N-[( 1a ')- 1-( 3, 5- dimetUfenii)- etil]- 1-[ 4-( terc- butiloksikarbonil)- 1-piperazini!]- 1- indankarbok$ amid.
Očekivani proizvod je dobijen podvrgavanjem silika hromatografiji (eluant: dihlorometan/etil acetat) smeše dijastereoizomera, dobijene u koraku A.
Korak C:( ip)- N[( 1a')- 1-( 3, 5- dimetilfenil)- etil]- 1-( W^
karboksamid, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koraku B, Primera 4, počevši sa jedinjenjem, dobijenim u prethodnom koraku B.
PRIMER92: (16)-N-[(18')-1-(3,5.dimetilfenil)^til]-1-(1-piperazinil)-1-indankarboksamid, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koraku B, Primera 4, počevši sa drugim od dijastereoizomera, razdvojenih u koraku B, Primera 91.
PRIMER 93j.(1RS)-N-(3,5-dimetilbenzil)-N-metll-1-(1-piperazinil)-1-
indankarboksamid,dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 1 i N-metil-3,5-dimetiibenzilaminom.
PRIMER 94:(1a)-N-[(1S)-2-hidroksi-1-feniletil]-1-(1 -piperazinil)-1-indankarboksamid, dihlorhidrat.
Korak A:( 1RS)- N-[( 1S)- 2- hidroksi- 1- fenUetil]- 1-[ 4-( terc- buWoksikarbom
piperazinilJ- 1- indankarboksamid.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koraku A, Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 1 i (S)-2-fenilglicinolom.
Korak B:( 1a)- N-[( 1S)- 2- hidroksi- 1' fenifetilJ- 1-[ 4-( terc- butiloksikarbon^
piperazinii]- 1- indankarboksamid.
Očekivani proizvod je dobijen razdvajanjem smeše dijastereoizomera, dobijene u koraku A, silika hromatografijom (eluant: dihlorometan/etil acetat).
Korak C:( 1a)- N-[( 1S)~ 2- hidroksi- 1- feniietit]- 1-( 1- piperazinil)- 1- indan
mid, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koraku B, Primera 4, počevši sa jedinjenjem, koje je dobijeno u prethodnom koraku B.
PRIMER 95i(16)-N-t(1S)-2-hidroksi-1-feniletil]-1-(1-piperazinil)-1-
indankarboksa-mid, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koraku B, Primera 4, počevši sa drugim od dijastereoizomera, razdvojenih u koraku B, Primera 94.
PRIMER 96:N-[(1R)-1-(3,5-dimetilfenil)-etilI-2-(1-piperazinil)-2-indankarboksamid, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i (R)-1-(3,5-dimetilfenil)-etilaminom.
PRIMER 97:N-{[2-(1 -piperazinil)-indan-2-il]-metil}-3,5-bis(trlfluorometil)-benzamid, dihlorhidrat.
Kora ft A: 2- azidometil- 2-[ 4-( terc- butifoksikarbonif)- 1- pfperazInffJ- 2- indan.
Očekivani proizvod je dobijen reakcijom jedinjenja, dobijenog u koraku A, Primera 3 sa difenilfosforil azidam (DPPA) i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en-om
(DBU), prema proceduri, opisanoj u J. Org Chem. 1993, 58, 5886-5888, a zatim je prečišćen silika hromatografijom (eluant: dihlorometan/etil acetat 98/2),
Korak B:2- aminometii- 2-[ 4-( terc- butiloksikarbonil)- 1- piperazinil]- 2- indan.
2,35 mmola jedinjenja, dobijenog u prethodnom koraku A rastvoreno je u 80 ml tetrahidrofurana, a zatim je dodato 2,59 mmola trifenilfosfina i mućkano je 1/4h. Onda se dodaje 10 mi vode i nastavi se mućkanje u toku 24 h. Posle uparavanja rastvarača, proizvod je prečišćen silika hromatografijom (eluant: dihlorometan/ metanol/amonijak 85/15/1) da bi se obrazovao očekivani proizvod.
Korak C:N-{[ 2-[ 4-( terc- butiiokslkarbonif)- 1- piperazinil]- indan- 2- il]- metil}- 3, 5-
bis( trifluorometil) benzamid
2 mmola amina, dobijenog u prethodnom koraku B rastvoreno je u 15 ml tetrahidrofurana, a zatim ohlađeno na 0°C i dodat je, kap po kap, rastvor 2 mmol 3,5-bis(trif!uorometil)-benzoil hlorida u 5 ml tetrahidrofurana. Onda se mućka, uparava rastvarač, ponovo rastvara u metilen hloridu i ispira sukcesivno rastvorom natrijum bikarbonata, 10% rastvorom limunske kiseline i zatim, vodom. Posle uparavanja i podvrgavanja silika hromatografiji (eluant: dihlorometan/etil acetat 98/2), dobija se očekivani proizvod.
Korak D:N-{[ 2-( 1- p/' perazinil)- indan- 2- il]- metil}- 3, 5- bis{ triffuorometil)- benzam
dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koraku D, Primera 1, počevši sa jedinjenjem, dobijenim u prethodnom koraku C.
PRIMER 98: N-[(1oc)-1-(3,5-dibromofenil)-etiI]-2-(1 -plperazinil)-2-indankarboksamid, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i (1a)~1-(3,5-dibromofenil)-etilaminom.
Tačka topljenja:178- 180°C.
PRIMER 99: N-[{1S)-1-(3,5-dimetilfenil)etil]-2-(1-piperazlnil)-2-indankarboksamid, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i (S)-1-(3,5-dimetiIfenil)-etilaminom.
Tačka toplienia:175°C.
PRIMER 100: N-[(16)-1-(3,5-dibromofenil)-etil]-2-(1-piperazinil)-2-indan karboksamid, dihlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i (1|3)-1-(3,5-dibromofenii)-etilaminom.
Tačka toplienia:192- 194°C.
PRIMER 101: (1a)-N-[(1a')-1-{3,5-bis{trifluorometil)-fenii)-etil]-1-(1-piperazinil)-indankarboksamid, dihlorhidrat.
Korak A:( 1a')- 1-[ 3, 5- bi$( trifluorometil)- fenil]- etilamin.
(1RS)-1-[3,5-bis(trifluorometil)-fenil]-etilamin je preveden u so sa (L)-vinskom kiselinom, tako dobijena smeša dijastereoizomera je izdvojena, a zatim je izvršen povratak na bazu svakog od dva dijastereoizomera.
Očekivani proizvod je prvi od tako dobijenih enantiomera.
Korak B:( 1RS)- N-[( 1a')- 1'( 3, 5- bis( trifluorometil)- fenii)- etil]- 1-[ 4^
karbonil)- 1- piperazinil]' 1- indankarboksamid, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koraku A, Primera 4, počevši sa izradom 1 i jedinjenjem, koje je dobijeno u prethodnom koraku A.
Korak C:( 1a)- N-[( 1a.')- 1-( 3, 5- bis( trifluorometiI)- fenil)- etif]- 1-[ 4-( terc- butiioksi
karbonil)- 1- piperazinil]- 1- indankarboksamid, dihlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen razdvajanjem smeše dijastereoizomera, dobijene u koraku B, posredstvom silika hromatografije (eluant: dihlorometan/etil acetat).
Korak D:( 1a)- N-[( 1a')- 1-( 3, 5- bis( trifluorometi/)- fenil)- etilJ- 1-( 1- piperazinil)- indankarboksamid, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koraku B, Primera 4, počevši sa jedinjenjem, dobijenim u prethodnom koraku C.
PRIMER102: (16)-N-[(1a')-1-(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)-etil]-1-(1-pfperazm{I)-indankarboksamid, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koraku B, Primera 4, počevši sa drugim od dijastereoizomera, razdvojenih u koraku C, Primera 101.
PRIMER 103:(laJ-N-KIB^-l-fS.S-bisftrifluorometiO-feniO-etilJ-l^l-piperazrnil)-indankarboksamid, dihlorhidrat.
Korak A:( 1$ ')- 1-[ 3, 5- bis( trifluorometil)- fenil]- eti! amin.
Očekivani proizvod je drugi od enantiomera, dobijenih u koraku A, Primera 101.
Korak B:( 1RS)- N-[( 1F)- 1-( 3, 5' bls( trlfluorometil)- fenil)- etllW
oksikarbonil)- 1- piperazinilJ- 1- indankarboksamid, dihlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koraku A, Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 1 i jedinjenjem, koje je dobijeno u prethodnom koraku A,
Korak C:( 1a)- N-[( ip')- 1~( 3, 5- bis( trifluorometil)- fenil)- etil]^
karbortil)- 1' piperazinil]~ 1- indankarboksamid, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen razdvajanjem smeše dijastereomera, dobijene u koraku B, posredstvom silika hromatografije (eluant: dihlorometan/etil acetat).
Korak D:( 1a)- N-[( 1^)- 1-( 3, 5- bis( trifluorometii)- fenil)- etil]- 1-( 1- pi
indankarboksamid, dihlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koraku B, Primera 4, počevši sa jedinjenjem, dobijenim u prethodnom koraku C.
PRIMER 104:(1p)-N-[(ip')-1-(3,5-b[s(trifluorometll)-fenil)-etII]-1-(1-piperazinil)-indankarboksamid, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koraku B, Primera 4, počevši sa drugim od dijastereoizomera, razdvojenih u koraku C, Primera 103. PRIMER105: l»[(1RS)-1-(3-bromo-5-fluoro-benziloksimetH)-lndan-1-H]-piperazin, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 1, počevši sa jedinjenjem iz izrade 1 i 3-bromo-5-fluorobenzil bromidom.
PRIMER 106:1 -[(1 RS)-1 -(3-hloro-5-fluoro-benziloksimetil)-indan-1 -il]-piperazin,
dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 1, počevši sa jedinjenjem iz izrade 1 i 3-hloro-5-fluorobenzil bromidom.
Masena s<p>ektrometriia:ESI ( H20/ CH3CN) : [ M+ HT m/ z 375. 2 Th
PRIMER 107:1-[2-(3,5-difluoro-benziloksimetil)-indan-2-il]-piperazin,
dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 1, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i 3,5-difluorobenzil bromidom.
PRIMER 108:N-[(1S)-1-(3,5-dimetilfenil)-etil]-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-
indankarboksamid, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i N-[(1S)-1-(3,5-dimefilfenil)-etii]-N-metilaminom.
PRIMER 109:N-[(1R)-1-(3,5-dimetilfenil)-etil]-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-
indankarboksamid, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i N-[(1R)-1-(3,5-dimetiifenii)-eti(]-N-metilaminom.
PRIMER 110:1-[2-(3-bromo-5-fluoro-benzi!oksimetil)-indan-2-ii]-piperazin,
dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 1, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i 3-bromo-5-fluorobenzil bromidom.
PRIMER 111:N-[(1R)-1-(3,5-dih!orofenil)-etil]-2-(1-piperazinil)-2-indankarboksamid, dihlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i (1R)-1-(3,5-dihlorofenii)-etilaminom.
PRIMER 112:1-[2-(3-fluoro-5-(trifIuorom6til)-benziloksirnetil)-indan-2-il]-piperazin, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 1, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i 3-fluoro-5-(trifluorometil)-benzil bromidom.
PRIMER 113:N-[(1S)-1-(3l5-bis(trifluorometil)-fenll)-etil]-2-(1-piperazinil)-2-
indankarboksamid,dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i (1S)-1-[3,5-bis(trifluorometil)~fenil]-etilaminom.
PRIMER114: 1-[2-{3-hloro-5-fluoro-benziloksimetil)-indan-2-il]-piperazin, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 1, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i 3-hloro-5-fluorobenzil bromidom.
PRIMER115: (1a)-N-[(1a')-1-(3,5-dibromofeniI)-etn]-1-(1-piperazinil)-lndankarboksamid, dihlorhidrat.
Korak A:( 1a')- 1-[ 3, 5- dibromofenilj- etilamin.
(1RS)-1-[3,5-dibromofenil]-etilamin je preveden u so sa (L)-vinskom kiselinom, smeša tako dobijenih dijastereoizomera je razdvojena zatim, izveden je povratak na bazu oba od dva dijastereoizomera.
Očekivani proizvod je prvi od tako dobijenih enantiomera.
Kora/ r B:( 1RS)- N-[( 1a')- 1-( 3, 5- dibromofenil)- etil]- 1-[ 4-( terc- butn
piperazinilJ- 1- indankarboksamid, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koraku A, Primera 4, počevši sa izradom 1 i jedinjenjem dobijenim u prethodnom koraku A.
Kora/ r C:( 1a)- N-[( 1a')- 1-( 3, 5- dibromofenil)- etil]- 1W
piperazinil]- 1- indankarboksamid, dihlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen razdvajanjem smeše dijastereoizomera, dobijene u koraku B, posredstvom silika hromatografije (eluant: dihlorometan/etil acetat).
Korak D:( 1a)- N-[( 1a')- 1-( 3, 5- dibromofenil)- etil]- 1-( 1' piperazinil)- indankarboksamid, dihlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koraku B, Primera 4, počevši sa jedinjenjem, dobijenim u prethodnom koraku C.
PRIMER 116:(16)-N-[(1a')-1-(3,5-dibromofeniI)-etil]-1-(1-piperazinil)-indankarboksamid, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koraku B, Primera 4, počevši sa drugim od dijastereoizomera, koji su razdvojeni u koraku C, Primera 115.
PRIMER 117:(1a)-N-[(1B')-1-(3,5-dibromofenil)-etil]-1-(1-piperazinil)-indankarboksamid, dihlorhidrat
Korak A:(f6 ')- 1-[ 3, 5- dibromofenHJ- etHamin.
Očekivani proizvod je drugi od enantiomera, dobijenih u koraku A, Primera 115.
Korak B:( 1RS)- N-[( 1^')- 1-( 3, 5- dibromofenii)- etil]- 1-[ 4-( terc- butiloksikarbonil)- 1-piperazini!]- 1 - in dankarboksamid, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koraku A, Primera 4, počevši sa jedinjenjem izrade 1 i jedinjenjem, dobijenim u prethodnom koraku A.
Korafc C:( 1a)- N-[( 1p')- 1-( 3, 5- dibromofenil)- etilJ- 1-[ 4-( terc- butiloksikarbonil)- 1-piperazinil]- 1 - indankarboksamid, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen razdvajanjem smeše dijastereoizomera, dobijene u koraku B, putem silika hromatografije (eluant: dihlorometan/etil acetat).
Korak D:( 1a)- N-[( ip')- 1-( 3, 5- dibromofenii)- etif]- 1-( 1- piperazinil)- indankarboksamid, dihlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koraku B, Primera 4, počevši sa jedinjenjem dobijenim u prethodnom koraku C.
PRIMER 118:(IBJ-N-KIp'J-I^.S-dibromofeniO-etin-l^l-piperazinil)-indankarboksamid,dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koraku B, Primera 4, počevši sa drugim od dijastereoizomera, razdvojenih u koraku C, Primera 117.
PRIMER 119:N-t{1a)-1-(3,5-dihlorofenil)-etil]-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-
indankarboksamid, dihlorhidrat
Korak A:N-[( 1RS)- 1-( 3, 5- dihtorofenil)- etil]- N- metil- 2-( 1- p^
karboksamid
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i N-metii-1-(3,5-dihlorofenii)-etilaminom.
Korak B:N-[( 1a)- 1 -( 3, 5- dihforofenii)- etilJ- N- metii- 2-( 1- piperazinil)- 2- in dankarboksamid.
Jedinjenje, dobijeno u prethodnom koraku, izdvojeno je pomoću hromatografije HPLC na hiralnoj fazi racemskog jedinjenja iz prethodnog koraka.
Očekivani proizvod je prvi od enantiomera, koji su tako razdvojeni.
Korak C:N-[( 1a)- 1-( 3, 5- dihlorofenil)- etil]- N- metil- 2-( 1- piperazinif)- 2-^
karboksamid, dihlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen prevođenjem u so jedinjenja, dobijenog u prethodnom koraku, uz pomoć hlorovodonične kiseline.
PRIMER 120:N-[(1B)-1-(3,5-dihlorofenil)-etil]-N-rnetil-2-(1-piperazinU)-2-
indankarboksamld, dihlorhidrat.
Drugi od enantiomera, odvojenih u koraku B, primera 119, preveden je u so pomoću hlorovodonične kiseline, kako bi se dobio očekivani proizvod.
PRIMER 121:N-[(1a)-1-(3,5-difluorofenil)-etil]-2-(1-piperazinil)-2-indankarboksamid, dihlorhidrat.
Korak A:N-[( 1RS)- 1-( 3, 5- difluorofenil)- etil]- 2-( 1- piperazinil)- 2- indankarboksamid.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i 1-(3,5-difluorofenil)-etilaminom.
Korak B:N-[( 1a)- 1-( 3, 5~ diflurofenil)- etiI]- 2-( 1- piperazinii)- 2- indankar^
Jedinjenje, dobijeno u prethodnom koraku, odvojeno je podvrgavanjem racemskog jedinjenja, dobijenog u prethodnom koraku hiralnoj fazi HPLC hromatografije.
Očekivani proizvod je prvi od tako razdvojenih enantiomera.
Kora/ c C:N-( 1a)- 1-( 3, 5- dfffurofenil)- etifJ- 2-( 1" piperazinil)- 2- indankarboksamid,
dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prevođenjem u so jedinjenja, koje je dobijeno u prethodnom koraku, uz pomoć hlorovodonične kiseline.
PRIMER 122:N-[(ip)-1-(3,5-difluorofenil)-etil]-2-(1-piperazinil)-2-indankarboksamid, dihlorhidrat.
Drugi od enantiomera, odvojenih u koraku B, primera 121, preveden je u so sa hlorovodoničnom kiselinom, da bi se obrazovao očekivani proizvod.
PRIMER 123:(1a)-N-{(1RS)-1-[3,5-bfs(trifluorometil)-fenilJ-etil}-N-metfl-1-(1-piperazinil)-1 -indankarboksamid, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem, dobijenim u koraku B, Primera 86 i (RS)-N-metil-1-[3,5-bis(trifluorometil)-fenilj-etilaminom.
PRIMER 124:(1 B)-N-{{1 RS)-1 -[S^-bisttrifluorometiO-fenin-etlO-N-metil-l -(1 - piperazinil)-1 -indankarboksamid, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem, dobijenim u koraku A, Primera 87 i (RS)-N-metil-1-[3,5-bis(trifluorometil)-fenilj-etilaminom.
PRIMER 125:(1a)-N-[(1a')-1-(3,5-difluorofenil)-etil]-1-(1-piperazinil)-1-indankarboksamid, dihlorhidrat.
Korak A:( 1a)- N-[( 1RS)- 1-( 3, 5- difluorofenil)- etil]- 1-[ 4-( terc- butiIoksikarbonil)- 1-piperazinilJ- 1- indankarboksamid.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koraku A, Primera 4, počevši sa jedinjenjem, dobijenim u koraku B, Primera 86 i (RS)-1-(3,5-difluorofenii)-etilaminom.
Korak B:(fa>/V-/7fa>H3,5-<//Y/u^
piperazinilj- 1 - in da n karboksamid.
Očekivani proizvod je dobijen podvrgavanjem silika hromatografiji (eluant: dihlorometan/etil acetat) smeše dijastereoizomera, koja je dobijena u koraku A.
Korak C:( 1a)- N-[( 1a')- 1-( 3, 5- diflurofenil)- eti{]- 1-( 1- piperazin^
mid, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koraku B, Primera 4, počevši sa jedinjenjem, dobijenim u prethodnom koraku B.
PRIMER 126:(1a)-N-[(1B')-1-(3,5-difIuorof6nH)-6tII3-1-(1-piperazinII)-1-indan-
karboksamfd, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koraku B, Primera 4, počevši sa drugim od dijastereoizomera, koji su razdvojeni u koraku B, Primera 125.
PRIMER 127:(1B)-N-[(1a')-1-(3,5-difIuorofeni!)-etil]-1-(1-piperaziniI)-1-indankarboksamid, dihlorhidrat.
Korak A;( ip)- N-[( 1RS)- 1-( 3, S- dtffuorofenll)- et! f]- 1-[ 4-( terc- butiloksikarboni/ y
piperaziniiJ- 1- indankarboksamid.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, koja je opisana u koraku A, Primera 4, počevši sa jedinjenjem, dobijenim u koraku A, Primera 87 i (RS)-1-(3,5-difluorofenil)-etiiaminom.
KoraJr B:( ip)- N-[( 1a')- 1-( 3, 5- dffluorofeniI)- etiI]- 1-[ 4-( te^^
piperazinif]- 1- inda nkarboksamid.
Očekivani proizvod je dobijen razdvajanjem silika hromatografijom (eluant; dihlorometan/etil acetat) smeše dijastereoizomera, dobijene u koraku A.
Korak C:( 1$)- N-[( 1a ')- 1-( 3, 5- difluorofenil)- etil]- 1-( 1- piperaziniQ- 1- inda nkarboksamid, dihlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koraku B, Primera 4, počevši sa jedinjenjem, dobijenim u prethodnom koraku B.
PRIMER 128:(16)-N-[(1B')-1-(3,5.dinuorofenil)-etin-1-(1-pipera2lnll)-1-indankarboksamid, dihlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koraku B, Primera 4, počevši sa drugim od dijastereoizomera, razdvojenih u koraku B, Primera 127.
PRIMER129: N-(3-hloro-5-fluorobenzil)-2-(1-piperazinil)-2-indankarboksamid, dihlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i 3-h!oro-5-fluorobenzilaminom.
PRtMER 130:N-[(1 S)-1 -(3,5-dihlorofenil)-etilJ-2-{1 -piperazini!)-2-indankarboksamid, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i (1S)-1-[3,5-dihlorofenil]-etilaminom.
PRIMER 131:{1a)-N-[(1a')-1-(3,5-dihIorofeniI)-etfl3-1-{1-piperazinil)-indankarboksamid, dihlorhidrat.
Korak A:( 1a)- N-[( 1 RS)- 1-( 3, 5- dihlorofenil)- etif]- 1-[ 4-( terc- butiloksikarbonil)- 1-piperazinil]- 1 - indankarb oksamid.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koraku A, Primera 4, počevši sa jedinjenjem, dobijenim u koraku B, Primera 86 i (RS)-1-(3,5-dihlorofenil)-eti!aminom.
Korak B:( 1a )- N-[( 1a')- 1-( 3, 5- dihlorofenil)- eti!]- 1-[ 4-( terc- butiioksikarbonif)- 1-
plperazinU]- 1- indankarboksamid.
Očekivani proizvod je dobijen silika hromatografijom (eiuant: dihlorometan/etil acetat) smeše dijastereoizomera, dobijene u koraku A.
Korak C;( 1a)- N-[( 1a ')- 1-( 3, 5- dihlorofenU)- etil]- 1-( 1- piperazinit)- 1-
indankarboksa- mid, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koraku B, Primera 4, počevši sa jedinjenjem, koje je dobijeno u prethodnom koraku B.
PRIMER132: (1a)-N-[(16'H-{3,5-dihlorofenil)-etil]-1-(1-piperazinil).1-indankarboksamld, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koraku B, Primera 4, počevši sa drugim od dijastereoizomera, razdvojenih u koraku B, Primera 131.
PRIMER 133:(ie)-N-[(1a')-1-(3,5-dihlorofeniO-etilI-1-(1-p!<p>eraziniI)-1 -indankarboksamid, dihlorhidrat
Korak A:( 1p)- N-[( 1RS)- 1-( 3, 5- dihforofeniO- etU]- 1-[ 4-( terc- b
piperazinilJ- 1- indankarboksamid.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koraku A, Primera 4, počevši sa jedinjenjem, dobijenim u koraku A, Primera 87 i (RS)-1-(3,5-dih!orofeni!)-etilaminom.
Korak B:( 1$)- N-[( 1a')- 1-( 3, 5- dihtorofenil)- etilJ- 1-[ 4-( terc- butiloksikarbonil)- 1-piperazinilJ- 1- indankarboksamid.
Očekivani proizvod je dobijen silika hromatografijom (eluant: dihlorometan/etil acetat) smeše dijastereoizomera, dobijene u koraku A.
Korak C:f1&)~ N- f( 1ct')- 1~( 3. 5- dihlorofenil)- etin- 1~( 1- piperazinil^
mid, dihlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koraku B, Primera 4, počevši sa jedinjenjem, dobijenim u prethodnom koraku B,
PRIMER 134:(ip)-N-[(1p')-l-(3,5-dihlorofenil)-etil]-1-(l-piperazinil)-1-indankarboksamld, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koraku B, Primera 4, počevši sa drugim od dijastereoizomera, odvojenih u koraku B, Primera 133.
PRIMER 135:N-(3-hloro-5-fluorobenzil)-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indankarboksamid, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i N-metil-3-h!oro-5-f(uorobenzilaminom.
PRIMER 136:N-[(1a)-1-(3,5-difluorofenil)-eti!].N-metil-2-(1-piperazinil)-2-
indankarboksamld, dihlorhidrat.
Korak A:N'[( 1RS)- 1-( 3, 5- dlfluorofenil)- etil]- N' metil- 2-( 1- piperazM^^
karboksamid.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i N-metil-1-(3,5-difluorofenil)-etilaminom.
Korak B:N-[( 1a)~ 1-( 3, 5- dif[ uorofenil)- etil]- N- metH- 2-( 1- piperazin/ l)- 2- indan-
karboksamtd.
Jedinjenje, koje je dobijeno u prethodnom koraku, odvojeno je hiralno faznom HPLC hromatografijom racemskog jedinjenja, dobijenog u prethodnom koraku.
Očekivani proizvod je prvi od tako razdvojenih enantiomera.
Korak C:N-[( 1a)- 1-( 3, 5- difluorofenil)- etilJ- N- meOl- 2-( 1- piperazinil)- 2- indankarboksamid, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prevođenjem u so jedinjenja, dobijenog u prethodnom koraku, uz pomoć hlorovodonične kiseline.
PRIMER137: N-[(16)-1-{3,5-difluorofenil)-eti[I-N-metil-2-{1-piperazinfl)-2-indankarboksamid, dihlorhidrat.
Drugi enantiomer, odvojen u koraku B, primera 136, preveden je u so sa hlorovodoničnom kiselinom, da bi se obrazovao očekivani proizvod.
PRIMER 138:(1a)-N-[(1a')-1-(3,5-dibromofenil)-etil]-N-metil-1-(1-piperaziniI)-indartkarboksamid, dihlorhidrat.
Korak A:( 1a}- N-[( 1RS)- 1-( 3, 5- dibromofenif)- etil]- N- metil- 1-[ 4-( terc- butiloksikarbonil)- 1- piperazinif]- 1- indankarboksamid.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koraku A, Primera 4, počevši sa jedinjenjem, dobijenim u koraku B, Primera 86, i (RS)-N-metil-1-(3,5-dibromofenil)-etilaminom.
Korak B:( 1a)- N-[( 1a')- 1-( 3, 5- dibromofenif)- etil]- N- metil- 1-[ 4-( terc- buWoksi-
karbon( I)- 1- piperazinil]- 1- indankarboksamid.
Očekivani proizvod je dobijen silika hromatografijom (eluant: dihlorometan/ etil acetat) smeše dijastereoizomera, dobijene u koraku A.
Korak C:( 1a)- N-[( 1a')- 1-( 3, 5- dibromofenil)- etil]- N- metil- 1-( 1- piperazinH)- 1- indankarboksamid, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koraku B, Primera 4, počevši sa jedinjenjem, dobijenim u prethodnom koraku B.
PRIMER 139:(1a)-N-[(16')-1-(3,5-dibromofeni!)-etil]-N-metil-1-(1.piperazinil)-1-
indankarboksamid, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koraku B, Primera 4, počevši sa drugim od dijastereoizomera, razdvojenih u koraku B, Primera 138.
PRIMER 140:N-{(1a)-1-[3,5-bis(trifluorometil)-fenil]-etH}-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indankarboksamid, dihlorhidrat.
Korak A:N-{( 1RS)- 1- 13, 5- bis( trifluoromotif)- fenff]- 9tif}- N- metil- 2-( 1- piperaz^
in dan karb oksamid.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i N-metil-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil)-etilaminom.
Korak B:N-{( la)- 1-[ 3, 5- bis( trifluorometil)- fenil]- etif}- N- metil- 2-( 1- piperazinf0
indankarboksamid.
Jedinjenje, koje je dobijeno u prethodnom koraku, odvojeno je hiralno faznom HPLC hromatografijom racemskog jedinjenja, dobijenog u prethodnom koraku.
Očekivani proizvod je prvi od tako razdvojenih enantiomera.
Korak C:N-{( 1a)- 1-[ 3, 5- bis( trifluorometil)' fenil]' etil}- N- metil- 2-( 1- piperazin
indankarboksamid, dihlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen prevođenjem u so jedinjenja, dobijenog u prethodnom koraku, pomoću hlorovodonične kiseline.
PRIMER 141:N-{(13)-1-t3,5-bis(trifluorometil)-fenil]-etil}-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indankarboksamid, hlorhidrat.
Drugi od enantiomera, razdvojenih u koraku B, primera 140, preveden je u so sa hlorovodoničnom kiselinom, da bi se obrazovao očekivani proizvod.
PRIMER 142:N-K1r?)-1-feniietil]-N-metil-2-(1-pi<p>erazinil)-2-indankarboksarnid,
dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i (1 R)-N-metil-1-fenetilaminom.
PRIMER 143:N-[(1 S)-1 -feniletil]-N-metil-2-(1 -piperazinil)-2-indankarboksamid,
dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i (1S)-N-metil-1-fenetiIaminom.
PRIMER 144:(1a)-N-[(1S)-1-fenrletil]-N-metfl-1-(1-piperazinil)-1-indankarboksamid, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem, dobijenim u koraku B, primera 86, i (1S)-N-metil-1-fenetilaminom.
PRIMER145: {16)-N-t(1S)-1-feniletil]-N-metil-1-{1-piperazinil).1-indankarboksamld, dihlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem, dobijenim u koraku A, primera 87, i (1S)-N-metil-1-fenetiiaminom.
PRIMER 146:(1 p)-N-[(1 R)-1 -feni!etil]-N-metiI-1 -{1 -piperazinil)-1 -indankarboksamid, dihlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem, dobijenim u koraku A, primera 87, i (1R)-N-metii-1-fenetilaminom.
PRiMER 147:(1a)-N-[(1R)-1-feniietil]-N-metil-1-(1-piperazinil)-1 -indankarboksamid, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem, dobijenim u koraku B, primera 86, i (1/?)-N-metil-1-feneti(aminom.
PRIMER148: N-[(1o)-1-(3,5-dlbromofeml)-etil]-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indankarboksamid, dihlorhidrat
Korak A:N-[( 1RS)- 1-( 3, 5- dibromofenil)- etilJ- N- metil- 2-( 1- piperazini/)- 2- indankarboksamid.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i N-metil-1-(3,5-dibromofenil)-etiiaminom.
Korak B:N-[( 1a)- 1-( 3, 5- dibromofeniI)- etifJ- N- metil- 2-( 1- piperaziniI)- 2- indan-karboksamid
Jedinjenje, dobijeno u prethodnom koraku, odvojeno je hiralno faznom HPLC hromatografijom racemskog jedinjenja, dobijenog u prethodnom koraku.
Očekivani proizvod je prvi od enantiomera, koji su tako odvojeni,
Korak C:N-[( 1a)- 1-( 3, 5- dibromofenil)- etil]- N- metil- 2-( 1- plperaz^
karboksamid, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prevođenjem u so jedinjenja, dobijenog u prethodnom koraku pomoću hlorovodonične kiseline.
Masena spektrometriia:M+ H]* =519, 1
PRIMER 149:N-[(ip)-1-[3,5-dibromofenil)-etH3-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-lndankarboksamid, dihlorhidrat.
Drugi od enantiomera, odvojenih u koraku B, primera 148, preveden je u so sa hlorovodoničnom kiselinom, kako bi se obrazovao očekivani proizvod.
PRIMER 150:(RS)-1-{2-[(1-(3,5-dimetHfenil}-etoksi)-metil]-indan-2-il}-piperazin,
dihlorhidrat.
Korak A:Terc- butil ( RS)- 4-( 2-{[( 3, 5- dimetilbenzoil) oksi] metil}- indan- 2- il)- 1-piperazinkarboksilat
U 4,8 g jedinjenja, dobijenog u koraku A, Primera 3 i 2,16 g 3,5-đimetilbenzojeve kiseiine u rastvoru od 10 ml metilen hlorida dodato je, na 0°C, 2,76 g 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hlorhidrata i 150 mg dimetilamino-piridina. Posle 20 h mućkanja na temperaturi sredine, rastvarač je uparen, a ostatak je ponovo rastvoren u etil acetatu zatim, je organska faza isprana vodom, osušena i uparena. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluant: dihlorometan/etil acetat 92,5 / 7,5), da bi se obrazovao očekivani proizvod.
Tačka topljenja:139°C.
Korak B:Terc- butil 4-[ 1-({[ 1-( 3, 5- dimeti/ fenil) vinilJoksi} metil)- indan- 2- HJ- 1-piperazinkarboksilat
U 4,55 g proizvoda, dobijenog u prethodnom koraku u rastvoru od 40 ml tetrahidrofurana dodato je 19,4 ml 1M rastvora dimetil titanocena (dimetil diciklopentadieniltitan, prim. prev.) u toluenu. Mešavina je onda podvrgnuta refiuksu pod azotom. Posle 6h mućkanja pod refluksom, ponovo se dodaje 0,7 ml rastvora titanocena i nastavlja refluks tokom 18h. Po vraćanju na temperaturu sredine, dodaje se 300 ml pentana i smeša se filtrira, Filtrat je uparen, a ostatak je podvrgnut hromatografiji na silika gelu (eluant: dihlorometan/etil acetat 90/10), kako bi se obrazovao očekivani proizvod.
Tačka toplienia:128°C.
Koraft C:Terc- butil ( RS)- 4-( 2-{[ 1-{ 3, 5- dimetilfenil) etoksi] metil}- indan- 2- i/)- 1-piperazinkarb oksila t
U 1,6 g proizvoda, dobijenog u prethodnom koraku u rastvoru od 40 ml toluena i 20 ml anhidrovanog etanola, dodato je posle uklanjanja gasa, 165 mg (5% molarni) tris trifenilfosfin rodijum hlorida. Mešavina je onda hidrogenizovana u toku 20h, na temperaturi sredine i pri atmosferskom pritisku. Posle uparavanja rastvarača i podvrgavanja hromatografiji na silika gelu (eluant: dihlorometan/etil acetat 80/20), dobija se očekivani proizvod.
Korak D:( RS)- 1-{ 2-[( 1-( 3, 5- dimetilfenil)- etoksi)- metii]- indan- 2- il}- piperazin,
dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen reakcijom jedinjenja, dobijenog u prethodnom koraku, sa hlorovodoničnom kiselinom.
PRIMER 151: 1-{2-[((1a)-1-(3,5-dihlorofenil)-etoksi)-metil]-indan-2-il}-piperazin, dihlorhidrat.
Korak A:Terc butil ( RS)- 4-( 2-{[ 1-( 3, 5- dihlorofenil) etoksf] metil}- indan- 2- U)- 1-piperazinkarboksilat
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koracima A do C Primera 150, zamenjujući, u koraku A, 3,5-dimetiibenzojevu kiselinu sa 3,5-dihlorobenzojevom kiselinom.
Korak B:Terc- butil 4-( 2-{[( 1a)- 1-( 3, 5- dihlorofenif) etoksi] metH}- indan- 2- if)- 1-piperazinkarb oksila t
Jedinjenje, dobijeno u prethodnom koraku, odvojeno je hiralno faznom HPLC hromatografijom racemskog jedinjenja, koje je dobijeno u prethodnom koraku.
Očekivani proizvod je prvi od tako razdvojenih enantiomera.
Kora/ rC;1-{ 2-[(( 1a)- 1-( 3, 5- dihforofenil)- etoksi)- metll]- indan- 2- il}- piperazin,
dihlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen reakcijom jedinjenja, dobijenog u prethodnom koraku, sa hlorovodoničnom kiselinom.
PRIMER152: 1-{2-[((18)-1-(3,5-dihlorofenil)-etoksi)-metil]-indan-2-il}-piperazin, dihlorhidrat
Drugi od enantiomera, razdvojenih u koraku B, primera 151, stavlja se u reakciju sa hlorovodoničnom kiselinom, da bi se obrazovao očekivani proizvod.
PRIMER 153:^{(^^^[((la'J-I^S.S-difluorofenilJ-etoksO-metifl-indan-l-il}-
piperazin, dihlorhidrat.
Korak A:( 1a)- 1-[ 4-( terc- butiloksikarbonil)- 1- piperazinil]- 1- hidroksimetil- lndan.
Očekivani proizvod je prvi od enantiomera, dobijenih odvajanjem HPLC-om na hiralnoj koloni, jedinjenja, koje je dobijeno u koraku B, Primera 1.
Korak B:Terc- butil 4-(( 1a)-{[( 1RS)- 1-( 3, 5- difluorofenil) etoksiJmeti(}- indan- 1- il)-piperazinkarboksilat
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koracima A do C Primera 150, počevši sa jedinjenjem, dobijenim u prethodnom koraku i 3,5-difluorobenzojevom kiselinom.
Korak C:Terc- butil 4-(( 1a)- 1-{ t( 1a.')- 1-( 3, 5- difluorofenil) etoksijmetilj- indan- 1- if)-1 - piperazinkarboksilat
Jedinjenje, dobijeno u prethodnom koraku, razdvojeno je siiika hromatografijom. Očekivani proizvod je prvi od dijastereoizomera, koji su tako razdvojeni,
Korak D:1-{( 1<*)- 1-[(( 1a')- 1-( 3, 5- difluorofenil)- etoksi)- metif]- indan- 1- il}-
piperazin, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen reakcijom jedinjenja, dobijenog u prethodnom koraku, sa hlorovodoničnom kiselinom.
PRIMER154; 1-{{1a)-1-[((1B')-1-{3,5-difIuorofenil)-etoksi)-meti!]-indan-1-il}-piperazin, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen reakcijom drugog od dijastereoizomera, koji su razdvojeni u koraku C, primera 153, sa hlorovodoničnom kiselinom,
PRIMER 155: 1-{(1p)-1-[((1a')-1-(3,5-difluorofenil)-etoksf)-rnetil]-lndan-1-il}-piperazin, dihlorhidrat.
Korak A:( 18}- 1-[ 4-( terc- butiloksikarbonil)- 1- piperazinil]- 1- hidroksimetil- indan.
Očekivani proizvod je drugi od enantiomera, dobijenih razdvajanjem HPLC-om na hiralnoj koloni, jedinjenja, koje je dobijeno u koraku B, Primera 1.
Korak B:Terc- butil 4-(( 1^)-{[( 1RS}- 1-( 3, 5- difluorofenil) etoksi] metil}- indan- 1- il)-piperazinkarboksilat
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koracima A do C Primera 150, počevši sa jedinjenjem, dobijenim u prethodnom koraku i 3,5-difluorobenzojevom kiselinom.
Korak C:Terc- butil 4-(( 1$)- 1-{[( 1a')- 1-( 3, 5- difluorofenil) etoksi] metil}- i
1 - piperazinkarboksilat
Očekivani proizvod, dobijen u prethodnom koraku, razdvojen je silika hromatografijom. Očekivani proizvod je prvi od tako razdvojenih dijastereoizomera.
Korak D:l- tfipn- Mla' J- l- faS- diffuorofenilJ- etoksO- metiin^
piperazln, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen reakcijom jedinjenja, dobijenog u prethodnom koraku, sa hlorovodoničnom kiselinom.
PRIMER 156:1 -{((1 B)-1 -[(1 B')-1 -(3,5-dif luorofenil)-etoksi)-metil]-indan-1 -il}-
piperaz'rn,dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen reakcijom drugog od dijastereoizomera, razdvojenih u koraku C, primera 155, sa hlorovodoničnom kiselinom.
PRIMER157: 1-{2-[((1a)-1-(3,5-dibromofenil)-etoksi)-metil]-indan-2-il}-piperazin, dihlorhidrat.
Korak A:Terc- butil ( RS)- 4-( 2-{[ 1-( 3, 5- dibromofenil) etoksi] metil}- in^
piperazinkarboksilat
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koracima A do C Primera 150, zamenjujući, u koraku A, 3,5-dimetilbenzojevu kiselinu 3,5-dibromobenzojevom kiselinom.
Kora/ r B:Terc- butil 4-( 2-{[( 1a)- 1-( 3, 5- dibromofenil) etoksi] metif}' indan~ 2- if)- 1-piperazinkarboksilat
Jedinjenje, dobijeno u prethodnom koraku, odvojeno je posredstvom hiralno fazne HPLC hromatografije racemskog jedinjenja, dobijenog u prethodnom koraku.
Očekivani proizvod je prvi od enantiomera, koji su tako razdvojeni.
Korak C:1-{ 2-[(( 1a)- 1-( 3, 5- dibromofenil)- etoksi)- metil]- indan- 2- il}- piperazin,
dihlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen reakcijom jedinjenja, dobijenog u prethodnom koraku, sa hlorovodoničnom kiselinom.
PRIMER158; 1 -{2-[((16 )-1 -(a.S^ibromofenilJ-etoksO-metin-inđan-ž-ill-piperazin, dihlorhidrat.
Drugi od enantiomera, razdvojenih u koraku B, primera 157, stavljen je u reakciju sa hlorovodoničnom kiselinom, da bi se obrazovao očekivani proizvod.
PRIMER 159: l^laH-Kda'H-tS.S-bisftrifluorometilKenilJ-etoksiJ-metil]-indan-1-il}-piperazin, dihlorhidrat.
Korak A:Terc- butil 4^(( 1o:)- 1-{[( RS)- 1'[ 3, 5- bis( trifluorometil)- fenil] etoksi] m^
indan- 1- H)- 1- piperazinkarboksifat
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koracima A do C Primera 150, počevši sa jedinjenjem, dobijenim u koraku A, Primera 153 i 3,5-bis(trifluorometil)-benzojevom kiselinom.
Kora* B:Terc- butil 4-(( 1a)-{[( 1a')- 1-[ 3, 5- bis( trifluorometil)- fenilJetoksiJm^
indan- 1- il)- 1- piperazinkarboksilat
Jedinjenje, koje je dobijeno u prethodnom koraku, odvojeno je silika hromatografijom. Očekivani proizvod je prvi od tako razdvojenih dijastereoizomera.
Korak C:1-{( 1a)- 1-[(( 1a')- 1-[ 3, 5- bis( trifluorometll)- few^
il}- piperazin, dihlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen reakcijom jedinjenja, dobijenog u prethodnom koraku, sa hlorovodoničnom kiselinom.
PRIMER 160:1-{(1a)-1-[({16')-1-[3,5-bis{trlfluorometiI)-fenil]-etoksi)-metil]-indan-1-HJ-piperazin, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen reakcijom drugog od dijastereoizomera, razdvojenih u koraku B, primera 159, sa hlorovodoničnom kiselinom.
PRIMER 161:1 -{(16 )-1 -[((1 a')-1 -[3,5-bis{trif Iuorometil}-fenil3-etoksi)-metil]-indan-1-il}-piperazin, dihlorhidrat.
Korak A:Terc- butil 4-(( 1p)- 1-{[( RS)- 1-[ 3, 5- bis( trif( uorometil)- fenil] etoksi] metil}-
indan- 1- if)- 1- piperazinkarboksilat
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koracima A do C Primera 150, počevši sa jedinjenjem, dobijenim u koraku A, Primera 155 i 3,5-bis(trif!uorometil)-benzojevom kiselinom.
Korak B:Terc- butil 4-(( 1^)-{[( 1a')- 1-[ 3, 5- bis( trifIuorometii)- fenU] etoksiJm^
indan- 1- if)- 1- piperazinkarboksilat
Jedinjenje, dobijeno u prethodnom koraku odvojeno je posredstvom silika hromatografije. Očekivani proizvod je prvi od tako razdvojenih dijastereoizomera.
Korak C:1~{( ip)- 1-[(( 1a')- 1-( 3, 5- bis( trifluorometif)- fenil]- etoksi)- met/ lJ- i
ll}- piperazin, dihlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen reakcijom jedinjenja, dobijenog u prethodnom koraku, sa hlorovodoničnom kiselinom.
PRIMER 162:1-{(ie)-1-t((ip')-1-[3,5-bis(trifluorometil)-fenil]-etoksl)-metil]-indan-1-il}-piperazin, dihlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen reakcijom drugog od dijastereoizomera, razdvojenih u koraku B, primera 161 sa hlorovodoničnom kiselinom.
PRIMER 163:(1a)-N-[(1a')-1-(3,5-difluorofenil)-etfl]-N-metil-1-(1-piperazlnil)-1-
indankarboksamid, dihlorhidrat.
Koraft A:( 1a )- N-[( 1 RS)- 1-( 3, 5- difluorofenil)- etilJ- N- metH- 1-[ 4-( terc- butiIoksi-
karbonil)- 1- piperazlnil]- 1- indankarboksamid.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koraku A, Primera 4, počevši sa jedinjenjem, dobijenim u koraku B, Primera 86, i (RS)-N-metil-1-(3,5-difluorofenil)-etiIaminom.
Korak B:( 1a)- N-[( 1a')- 1-( 3, 5- difIuorofenil)- etil]- N- met/ l- 1-[ 4-( terc^
karbonil)- 1- piperazinil]- 1- indankarboksamid.
Očekivani proizvod je dobijen podvrgavanjem silika hromatografiji (eluant: dihlorometan/etil acetat) smeše dijastereoizomera, dobijene u koraku A.
Korak C:( 1a)- N-[( 1a')- 1-( 3, 5- difluorofenil)- etil]- N- metil- 1-( 1- plperazinll)- 1- indankarboksamid, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koraku B, Primera 4, počevši sa jedinjenjem, dobijenim u prethodnom koraku B.
Masena spektrometriia ESI / FtA / HR i MS / MS:[M+H]+=400.
PRIMER 164:(1a)-N-[(16')-1-(3,5-difluorofenil)-etiI)-N-metil-1-(1-piperazinll)-1-
indankarboksamid, dihlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koraku B, Primera 4, počevši sa drugim od dijastereoizomera, razdvojenih u koraku B, Primera 163.
PRIMER 165:(1B)-N-[(1a')-1-(3,5-difluorofenil)^til]-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-
indankarboksamid, dihlorhidrat.
Korak A:( 1§ )- N-[( 1RS)- 1-( 3, 5- dif1uorofenil)- etil]- N- metil- 1-[ 4-( terc- butlloksi-
karbonil)- 1- piperazinil]- 1'- indankarboksamid.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koraku A, Primera 4, počevši sa jedinjenjem, dobijenim u koraku A, Primera 87 i (RS)-N-metii-1-(3,5-difluorofenil)-etiiaminom.
Kora/ r B;( 1$)- N-[( 1a ')- 1-( 3, 5- difluorofenil)- etil]- N- metil- 1-[ 4-( terc- butiloksi-
karbonif)- 1- piperazinil]- 1- indankarboksamid.
Očekivani proizvod je dobijen silika hromatografijom (eluant: dihlorometan/ etil acetat) smeše dijastereoizomera, dobijene u koraku A.
Korak C:( 1^)- N-[( 1a')- 1-( 3, 5- difluorofenii)- etil]- N- metil- 1-( 1- plperazinil)- 1
indankarboksamid, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koraku B, Primera 4, počevši sa jedinjenjem, dobijenim u prethodnom koraku B.
PRIMER 166:{16)-N-[(16')-1-(3,5-difIuorofenil)-etil]-N-metll-1-(1-piperazinil)-1-Indankarboksamid, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koraku B, Primera 4, počevši sa drugim od dijastereoizomera, koji su razdvojeni u koraku B, Primera 165.
Masena s<p>ektrometriia ESI / FIA / HR i MS / MS:[M+H]+=400.
PRIMER167: (laJ-N-Kla'H-ta.S-dihlorofeniO-etilJ.N-metll-l-tl-piperazInilH-indankarboksamid, dihlorhidrat.
Korak A:( 1a)- N-[( 1RS)- 1-( 3, 5- dihlorofenfl)- eti!]- N- metil- 1-[ 4-( terc- buM^
karboni!)- 1- pfperazlnfl]- 1- indankarboksamid.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koraku A, Primera 4, počevši sa jedinjenjem, dobijenim u koraku B, Primera 86, i (RS)-N-metil-1-(3,5-dih!orofenil)-etilaminom.
Korak B:( 1a)- N-[( 1a')- 1-( 3, 5- dlhlorofenil)- etil]- N- metil- 1-[ 4-( to^
karboni!)- 1- piperazini! J- 1- indankarboksamid.
Očekivani proizvod je dobijen silika hromatografijom (eluant: dihlorometan/ etil acetat) smeše dijastereoizomera, koja je dobijena u koraku A.
Korak C:( 1a)- N-[( 1a')- 1-( 3, 5- dihlorofenil)- etil]- N- metil- 1-( 1- pipem^
karboksamid, dihlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koraku B Primera 4, počevši sa jedinjenjem, dobijenim u prethodnom koraku B.
PRIMER168: (1a)-N-[(1j3')-1-(3,5-dihlorofeniI)-etirj-N-metj|-1-<1-piperazinil)-1-Indankarboksamid, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koraku B, Primera 4, počevši sa drugim od dijastereoizomera, razdvojenih u koraku B, Primera 167.
PRIMER 169: (16)-N-[(1a')-1-(3,5-dihlorofenil)-etil]-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-indankarboksamid, dihlorhidrat.
Korak A:( 1$)- N-[( 1RS)- 1-( 3, 5- dihlorofenil)- etil]- N- metil- 1-[ 4-( terc- birtito^
karbonil)- 1- piperazinif]- 1- indankarboksamld.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, koja je opisana u koraku A, Primera 4, počevši sa jedinjenjem, dobijenim u koraku A, Primera 87, i (RS)-N-metil-1-(3,5-dihlorofenil)-etilaminom.
Korak B:( 1^)- N-[( 1a')- 1-( 3, S- dlhlorofenll)- etil]- N- metil- 1-[ 4-( terc- butiloksikarbonil)- 1- piporazinil]- 1- indankarboksamid.
Očekivani proizvod je dobijen silika hromatografijom (eluant: dihlorometan/ etil acetat) smeše dijastereoizomera, dobijene u koraku A.
Korak C:( 1^)- N-[( 1a')- 1-( 3, 5- dihlorofenif)- eitl]- N- metil- 1-( 1- piperazlnil)- 1- indan^
karboksamid, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koraku B, Primera 4, počevši sa jedinjenjem, koje je dobijeno u prethodnom koraku B.
Masena s<p>ektrometriia ESI / FIA / HR i MS / MS:[M+H]+=432.
PRIMER 170: (ip)-N-t(1B')-1-(3,5-dihlorofeniI)-etii]-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-Indankarboksamid, dihlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koraku B, Primera 4, počevši sa drugim od dijastereoizomera, koji su odvojeni u koraku B, Primera 169.Masena spektrometriia ESI / FIA / HR i MS / MS:[M+H]+=432.
PRIMER 171: l^-KCIRSJ-HS.S-difluorofeniO-etoksO-metilJ-indan^-il}-piperazin, dihlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 150, zamenjujući, u koraku A, 3,5-dimetilbenzojevu kiselinu sa 3,5-difluorobenzojevom kiselinom.
PRIMER172: 1-{2-[((1 RS}-1 -[S^-bis^rifluorometlO-fenllJ-etoksO-metill-Indan-2-HJ-piperazin, dihlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 150, zamenjujući, u koraku A, 3,5-dimetilbenzojevu kiselinu sa 3,5-bis(trifluorometil)benzojevom kiselinom.
PRIMER 173: 1-{2-[((1a)-1-fen!l-etoksi)-metil]-indan-2-il}-piperazln, dihlorhidrat.
Korak A:Terc- butil ( RS)- 4-( 2-([ 1- fenil- etoksi] metil}- fndan- 2- il)- plperazln-
karboksilat
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koracima A do C Primera 150, zamenjujući, u koraku A 3,5-dimetilbenzojevu kiselinu benzojevom kiselinom.
Korak B:Terc- butil 4-( 2-{[( 1a)- 1- fenil- etoksi] metll}- lndan- 2- il)- 1- piperazinkarboksilat
Jedinjenje, koje je dobijeno u prethodnom koraku, odvojeno je posredstvom hiralno fazne HPLC hromatografije racemskog jedinjenja, dobijenog u prethodnom koraku.
Očekivani proizvod je prvi od tako razdvojenih enantiomera.
Korak C:1-{ 2-[(( 1ct)- 1- fenil- etoksi)- metil]- indan- 2- il)- piperazin, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen reakcijom jedinjenja, dobijenog u prethodnom koraku, sa hlorovodoničnom kiselinom.
PRIMER 174: 1-/2-r^16>-1-fenil-etoksi).metin-indan-2-in.DlDerazln. dihlorhidrat.
Drugi od enantiomera, razdvojenih u koraku B, primera 173, stavljen je u reakciju sa hlorovodoničnom kiselinom, da bi se obrazovao očekivani proizvod. PRIMER175: 1 -[(1 o)-1 -(3,5-difluoro-benziloksimetil)-indan-1 -il]-piperazin, dihlorhidrat.
Kora/ rA:( 1a)- 1-[ 4-( terc- butiloksikarbonil)- 1- piperazinil]- 1- hidroksimetM
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u Koraku B, Primera 1, počevši sa jedinjenjem dobijenim u Koraku A, Primera 86.
Korak Bj_1~[( 1a)- 1'( 3, 5- difluoro- benzifoksimetil)- indan- 1- il]- piperazin,
dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koracima C i D Primera 1, počevši sa jedinjenjem, dobijenim u prethodnom koraku i 3,5-difluorobenzil bromidom.
PRiMER176: 1-[{1B)-1-(3,5-difluoro-benzllokslmetil)-indan-1-in-piperazin, dihlorhidrat
Korak A: ( ip)~ 1-[ 4^( terc- butllokslkarbonil)' 1- piperazlnfl]- 1- hldrokslmetll- lndan.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u Koraku B, Primera 1, počevši sa drugim od enantiomera, koji su razdvojeni u koraku A, Primera 86.
Korak B:1~[( 1$)- 1-( 3, 5- difluoro- benziloksimetii)- indan- 1- il]- piperazin,
dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koracima C i D Primera 1, počevši sa jedinjenjem, dobijenim u prethodnom koraku, i 3,5-difluorobenzil bromidom,
PRIMER 177:(1a)-N-(3,S-difluorobenzll)-N-metH-1-(1-piperazlnll)-1-
indankarboksamid, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem, dobijenim u koraku B, Primera 86 i N-meti!-3,5-difluorobenzilaminom.
PRIMER 178:(16 )-N-(3,5-difluorobenzil)-N-rnetil-1 -(1 -plperazinil)-1 -
Indankarboksamid, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem, dobijenim u koraku A, Primera 87 i N-metil-3,5-difluorobenzilaminom.
PRIMER 179:(1a)-N-(3,5-dlhlorobenzil)-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-indankarboksamid, dihlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem, dobijenim u koraku B, Primera 86 i N-metil-3,5-dihlorobenzilaminom. PRIMER 180:(16)-N-(3,5-dih!orobenzil)-N-metil-1-(1-piperazInil)-1-indankarboksamid, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem dobijenim u koraku A, Primera 87 i N-metil-3,5-dihlorobenzilaminom.
PRIMER 181: {1a)-N-(3-hloro-5-fluorobenzll)-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-indankarboksamld, dihlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem, dobijenim u koraku B, Primera 86 i N-metil-3-hloro-5-fluorobenzilaminom.
PRIMER 182:(18)-N-(3-hloro-5-fluorobenzil)-N-metif.1-(1-piperazinil)-1-indankarboksamid, dihlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem dobijenim u koraku A, Primera 87 i N-metil-3-hloro-6-fiuorobenzilaminom. PRIMER183: N-[(1a)-1-<3-hloro-5-fluorofenil)-etil]-N-metll-2-{1-piperaziniI)-2-indankarboksamld, hlorhldrat.
Korak A:W./f7RS>-f-r3-/7/ofo-5-ffuofofen//;-e«/i-A/-metf/-2-ff-p/peraz/n//>2-
indankarboksamld.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i N-metil-1-(3-hioro-5-fluorofenil)-etilaminom.
Korak B:N-[( 1a)- 1-( 3- hforo- 5- fluorofenil)- Btnj- N- metll- 2-( 1- piper^ zinil)- 2- lndankarboksamid.
Jedinjenje, koje je dobijeno u prethodnom koraku, razdvojeno je hiralno faznom HPLC hromatografijom racemskog jedinjenja, dobijenog u prethodnom koraku.
Očekivani proizvod je prvi od tako razdvojenih enantiomera.
Korak C:N-[( 1a)- 1-( 3- hloro- 5- fluorofenll)- eW]- N- metil- 2~( 1- plperazlnil)- 2- in^
karboksamid, hlorhldrat.
Očekivani proizvod je dobijen prevođenjem u so jedinjenja, dobijenog u prethodnom koraku, pomoću hlorovodonične kiseline.
PRIMER184: N-[(1B)-<3-hloro-5-fluorofenil)-etil]-N-metil.2-(1-piperazlnil)-2-indankarboksamid, hlorhldrat.
Drugi od enantiomera, razdvojenih u koraku B, primera 183, preveden je u so sa hlorovodoničnom kiselinom, da bi se obrazovao očekivani proizvod.
PRIMER185: (1a)-N-[(1a*)-1-(3-hloro-5-Ruorofenll)-etil]-N-metil-1-(1-plperazlnil)-1-indankarboksamid, dihlorhidrat.
Korak A:( 1<x)- N-[( 1RS)- 1-( 3- hloro- 5- fluorofenil)- etil]- N- metll- 1 -[ 4-( terc- butiloksikarbonil)- 1- piperazinil]- 1- indankarboksamid.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koraku A, Primera 4, počevši sa jedinjenjem, dobijenim u koraku B, Primera 86 i (RS)-N-meti!-1-(3-riloro-5-fluorofenil)-etilaminom.
Korak B:<'fa;-W-tf'fa>1-(3-/j/oro-5-f7uoro^^
karbonil)- 1- piperazinil]- 1- indankarboksamid.
Očekivani proizvod je dobijen silika hromatografijom (eluant: dihlorometan/ etil acetat) smeše dijastereoizomera, koja je dobijena u koraku A.
Korak C:(fa>W-/(7a>H3-/j/oro-5-fluorofert^^^
indankarboksamid, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koraku B, Primera 4, počevši sa jedinjenjem, dobijenim u prethodnom koraku B.
PRIMER 186: (1a)-N-[(1B')-1-(3-hloro-5-fluorofeniI)-etil]-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-indankarboksamid, dihlorhidrat,
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koraku B, Primera 4, počevši sa drugim od dijastereoizomera, koji su razdvojeni u koraku B, Primera 185.
PRIMER 187:(1B)-N-[(1a')-1-(3-hloro-5-fluorofenil)-etil]-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-indankarboksamid, dihlorhidrat.
Kora/ r A:( ip)- N-[( 1RS)- 1-( 3- hloro- 5- f! uorofenU)- eti^
karbonil)- 1- piperaziniIJ- 1- indankarboksamid.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koraku A, Primera 4, počevši sa jedinjenjem, dobijenim u koraku A, Primera 87 i (RS)-N-metil-1-(3-hloro-5-fluorofenil)-etiiaminom.
Korak B:( 1§)- N-[( 1&)- 1-( 3- hloro- 5- fluorofenil)- etil]- N- me
karbonil)- 1- piperazinil]- 1- indankarboksamid.
Očekivani proizvod je dobijen silika hromatografijom (eluant: dihlorometan/ etil acetat) smeše dijastereoizomera, koja je dobijena u koraku A.
Korak C:( 1$)- N-[( 1a')- 1-( 3- hloro- 5- f! uorofenil)- etil]- N- m^
indankarboksamid, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koraku B, Primera 4, počevši sa jedinjenjem, dobijenim u prethodnom koraku B.
PRIMER 188:(1B)-N-[(18')-1-(3-hloro-5-fiuorofenil)-etil]-N-metil-1-{1-piperazinil)-1-indankarboksamid, dihlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koraku B, Primera 4, počevši sa drugim od dijastereoizomera, koji su razdvojeni u koraku B, Primera 187.
PRIMER 189:N-[3-hloro-5-fluorobenzil]-N-metil-5,6-dffluoro-2-(1-piperazmil)-2-
indankarboksamid,hlorhldrat.
Korak A:4, 5- difluoroftalna kiselina.
U autoklav se napuni 35 g (0,161 mol) anhidrida 4,5-dihloroftalne kiseline, 32,7 g kalijum fluorida i 140 ml sulfolana. Reakciona smeša se onda dovede na 180°C tokom 24h zatim, posle vraćanja na temperaturu sredine, sipa se u 500 ml 1N sode i ispira 3 puta etrom. Vodena faza je zakiseljena na pH = 1 pomoću hlorovodonične kiseline i zatim, ekstrahovana etrom. Etarska faza je isprana vodom, osušena i uparena kako bi se dobio očekivani proizvod.
Korak B:( 4, 5- difluoro- 2- hidroksimetil- fenil)- metanol.
U rastvor od 0,198 mola natrijum borohidrida u 150 ml tetrahidrofurana dodaje se, u toku 20 minuta i na održavanoj temperaturi od 20°C, rastvor od 8,25 mmola jedinjenja, dobijenog u prethodnom koraku u 150 ml tetrahidrofurana. Posle 3h mućkanja na temperaturi sredine, dodaje se, u toku 30 minuta i na održavanoj temperaturi od 20°C, rastvor od 8,25 mmola joda u 150 ml tetrahidrofurana. Posle noći mućkanja na temperaturi sredine, reakciona smeša se ohladi pomoću ledenog kupatila i onda joj se, kap po kap, doda 45 ml 3N hlorovodonične kiseline. Posle 30 minuta dodatnog mućkanja dodat je etil etar. Obrazuje se nerastvorna masa koja se filtrira. Etar i tetrahidrofuran se zatim upare, doda se etil etar i zatim, dobijem' rastvor ispira 1N rastvorom natrijum tiosulfata, kojeg sledi 3N natrijum hidroksid i onda voda, da bi se, posle sušenja i uparavanja dobio očekivani proizvod.
Korak C:1, 2- bis- bromometil- 4, 5- diffuoro- benzen.
U 0,195 mola jedinjenja, dobijenog u prethodnom koraku u 1,251 etra dodaje se, kap po kap, tokom 1h30 rastvor 0,916 mola fosfornog tribromida u 300 ml etra. Reakciona smeša se onda mućka tokom noći na temperaturi sredine i zatim, sipa u 1 I ledene vode i dekantuje. Organska faza se potom ispira 1N sodom i zatim, vodom, a na kraju zasićenim rastvorom natrijum hlorida, pre sušenja i ukoncentrisavanja kako bi se dobio očekivani proizvod.
Korak D:Etil estar 2-( benzhidriliden- amino)- 5, 6- difluorO" indan- 2- karboksilne
kiseline.
U 0.374 mola natrijum hidrida od 95% u 160 ml tetrahidrofurana dodat je, tokom 40 minuta i na održavanoj temperaturi sredine na ispod 5°C, rastvor od 0,17 mola jedinjenja, dobijenog u prethodnom koraku i 0,17 mola etil estra (benzhidriliden-amino)-sirćetne kiseline u 300 ml tetrahidrofurana. Posle noći mućkanja na temperaturi sredine, reakciona smeša je filtrirana i ukoncentrisana, kako bi se dobio očekivani proizvod.
Korak E:Etil 2- amino- 5, 6- difluorO' 2- indankarboksilat, hlorhldrat.
U 0,17 mola jedinjenja, dobijenog u prethodnom koraku u 500 ml dioksana, dodato je 510 ml 1N hlorovodonične kiseline, zatim je reakciona mešavina mućkana tokom noći, na temperaturi sredine. Dioksan se onda uparava i zatim, dobijeni ostatak ukoncentriše putem mešanja sa 1,5 I etra, filtriranjem, ispiranjem zatim, sušenjem, kako bi se dobio očekivani proizvod.
Korak F:2-[ 4-( terc- butlfoksikarbonil)- 1- piperazlnii]- 5r6- dlfIuoro- 2- indankarboksilna kiselina.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koracima C do F izrade 1, počevši sa jedinjenjem, dobijenim u prethodnom koraku.
Korak G:N-[ 3- hloro- 5- fluorobenzil]- N- metll- 5, 6- difluoro- 2-( 1- piperazinii)- 2-
indankarboksamid, hlorhldrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem, koje je dobijeno u prethodnom koraku i N-metil-3-hIoro-5-fluoro-benziiaminom.
PRIMER 190:N-(3-hloro-5-fluorobenzil)-N-metil-2-(1 -piperazinil)-2,3-dlhidro-1 H-ciklopenta[bJnaftalen-2-karboksamid, hlorhidrat.
Korak A:2, 3- bis-( bromometil)- naftalen.
U 0,454 mola 2,3-dimetil-naftalena u 710 ml ugljenik tetrahlorida dodato je 0,953 mola N-bromosukcinimida i 45,4 mmola 2,2'-azobisizobutironitrila.
Reakciona smeša je zatim dovedena na 65°C tokom 4 h, onda ukoncentrisana i prečišćena hromatografijom na silika gelu koristeći kao eluant gradijent cikloheksana i dihlorometana (cikloheksan/dihlorometan: 70/30 do 0/100), da bi se obrazovao očekivani proizvod.
Korak B:Etil 2- amino- 2, 3- dihidro- 1H- ciktopenta[ b] naftalen- 2- karboksilat,
hlorhldrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koracima D do E Primera 189, počevši sa jedinjenjem, koje je dobijeno u prethodnom koraku.
Korak C:2-[ 4-( terc- butoksikarbonn)- 1- piperazinil}- 2, 3- dihidro- 1H- cikfopenta[ b]
naftalen- 2- karboksilna kiselina
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koracima C do F izrade 1, počevši sa jedinjenjem, dobijenim u prethodnom koraku.
Korak D:N'( 3- hloro- 5- fluorobenzil)- N- metil- 2-( 1- piperazfnil)- 2, 3- dihidro-^
ciklopenta[ b] naftalen- 2- karboksamid, hlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem, koje je dobijeno u prethodnom koraku i N-metil-3-hloro-5-fluorobenzilaminom.
PRIMER 191: N-[3-hloro-S-fluorobenzil]-N-metil-5,6-dihloro-2-(1-piperaztnil)-2-in dan karboksamid, hlorhidrat.
Korak A:4, 5- dihIoroftalna kiselina.
Očekivani proizvod je dobijen počevši sa anhidridom 4,5-dihloroftaine kiseline uz pomoć sirćetnog anhidrida.
Korak B:Etil 2- aminO' 5, 6- dihloro- 2- indankarboksllat, hlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koracima B do E Primera 189, počevši sa jedinjenjem, koje je dobijeno u prethodnom koraku.
Korak C:2-[ 4-( terc- butilokslkarbonil)' 1- piperazinfl]- 5, 6~ dihloro- 2- indan-
karboksllna kiselina.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u koracima C do F izrade 1, počevši sa jedinjenjem, dobijenim u prethodnom koraku.
Korak D:N'[ 3- hloro- 5- fluorobenzil]' N- meW- S, 6' dihlorO' 2-( 1- piperazinil)' 2-Indankarboksamid, hlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem, dobijenim u prethodnom koraku i N-metil-3-hloro-5-fiuorobenzilaminom.
PRIMER 192:l-KlaJ-I^S-dlfluoro-benziloksImetiO-S^-dlfluoro-indan-l-ill-
piperazin, dihlorhidrat.
Korak A:3-( 3, 4- difluorofenif)- propionil hlorid
U 0,27 mola 3,4-difluorocimetne kiseline u rastvoru u dihloroetanu dodato je 20 kapi dimetilformamida i 100 ml tionil hlorida.
Smeša je onda podvrgnuta refiuksu 5 h, potom je uparena do suva i osušena da bi se obrazovao očekivani proizvod,
Korak B:5, 6- difiuoro- 1- Indanon
U 58 g kiselog hlorida, dobijenog u prethodnom koraku u rastvoru dihloroetana dodato je, na 0°C, u toku 10 minuta i u 3 puta, 51,3 g aluminijum hlorida. Posle 40 minuta mućkanja na 0°C, rastvor je sipan preko 600 ml 1N ledene hlorovodonične kiseline.
Smeša je onda dekantovana, isprana 2 puta 1N sodom, zatim sa vodom i slanim rastvorom, a pre sušenja, filtriranja, uparavanja i sušenja, kako bi se obrazovao očekivani proizvod.
Korak C:( 1RS)- 1- amlno- 5, 6- diffuoro- 1- lndankarboksilna kiselina
U 0,27 mola jedinjenja, dobijenog u prethodnom koraku u 650 ml etanola i 50 ml vode, dodato je 113,6 g amonijum karbonata, a zatim, 35,8 g kalijum cijanida.
Reakciona smeša je odmah dovedena na 120°C pod pritiskom u toku 3h (pritisak podešen na 20 bara).
Posle hlađenja, rastvarači su upareni, a ostatak je raspršen u vodi. Nerastvorni deo je filtriran i osušen.
Tako dobijeni hidantoin je stavljen u autoklav tokom 9 h na 120°C u 1,41 vode u prisustvu 0,17 mola barijum hidroksida.
Posle hlađenja, smeša je filtrirana; u filtrat se dodaje sitno usitnjen ugljeni led do pH 7. Filtrira se, zatim se filtrat uparava do suva kako bi se dobio očekivani proizvod.
Korak Qi( 1RS)- 1-[( terc- butiloksikarbonil)- aminoJ- 5, 6- difluoro- 1- indankarboksilna kiselina
U 0,17 mola jedinjenja, dobijenog u prethodnom koraku, u 1,3 I dioksana dodato je 398 ml 1N sode i zatim, na 0-5°C, 0,23 mola di-(terc-butil) dikarbonata u rastvoru u 100 ml dioksana.
Posle 48 h mućkanja na temperaturi sredine, dioksan je uparen, a ostatak je
raspršen sa 425 ml 1N hlorovodonične kiseline.
Rastvor je onda zasićen natrijum hloridom i ekstrahovan etil acetatom. Organske faze su osušene, filtrirane i uparene, da bi se dobio očekivani proizvod.
Korak E:( 1RS)- 1-[ 4-( terc- butiloksikarbonil)- 1 - piperazinilJ- 5, 6- difluoro- 1- indankarboksilna kiselina.
Očekivano jedinjenje je dobijeno prema proceduri izrade 1, počevši sa jedinjenjem, dobijenim u prethodnom koraku.
Korak F:Benzil ( 1RS)~ 1-[ 4-( terc- butilokslkarbonil)- 1~ piperaz! nil]- 5, 6- difluoro- 1-
indankarboksilat.
Očekivano jedinjenje je dobijeno prema proceduri, opisanoj u koraku A, Primera 1, počevši sa jedinjenjem, dobijenim u prethodnom koraku.
Kora/ r G:Benzil ( 1a)' 1'[ 4-( terc- butiloksikarbonil)- 1- piperazinil]- 5, 6- difluorO' 1-
indankarboksilat.
Očekivani proizvod je dobijen razdvajanjem jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku na hiralnoj koloni HPLC-a.
Korak H:1-[( 1a)- 1-( 3, 5- dlfluoro- benzitoksfm etll)- 5, 6- dffluoro- indan- 1- iIJ-
plperazin, dihlorhidrat.
Očekivano jedinjenje je dobijeno prema proceduri, opisanoj u koracima B do D Primera 1, počevši sa jedinjenjem, dobijenim u prethodnom koraku i 3,5-difluorobenzil bromidom.
PRIMER 193:l-flpJ-HS.S-difluoro-benziloksimetlO-S^-dlfluoro-indan-l-in-
piperazin, dihlorhidrat.
Korak A:Benzil ( ip)- 1"[ 4~( terC' butiloksikarbonfl)- 1- piperazinil]- 5, 6- difluoro- 1-
indankarboksilat.
Očekivani proizvod je drugi od enantiomera, razdvojenih u koraku G, Primera 192.
Korak B:1-[( 1p)- 1'( 3, 5- difiuoro- benziloksimetil)- 5, 6- difluoro~ indan- 1- il]-piperazin, dihlorhidrat
Očekivano jedinjenje je dobijeno prema proceduri, opisanoj u koracima B do D Primera 1, počevši sa jedinjenjem, dobijenim u prethodnom koraku i 3,5-difluorobenzil bromidom.
PRIMER 194:1-[(1a)-1-(3,5-difluoro-benziloksimetil)-5,6-dihloro-indan-1-iI]-piperazin, hlorhldrat.
Korak A:Benzil ( 1R$)- 1-[ 4-( terc- butiloksikarbonil)- 1' piperazlnil]- 5, 6- dihloro- 1-
indankarboksilat
Očekivano jedinjenje je dobijeno prema proceduri, opisanoj u koracima A do F Primera 192, zamenjujući, u koraku A, 3,4-difluorocimetnu kiselinu sa 3,4-dihlorocimetnom kiselinom.
Korak B:Benzil ( 1v.)- 1-[ 4-( terc- butilokslkarbonil)- 1- piperazlnil]- 5, 6- dihloro- 1-
indankarboksllat.
Očekivani proizvod je dobijen razdvajanjem na hiralnoj koloni HPLC-a jedinjenja, koje je dobijeno u prethodnom koraku.
Korak C:1-[( 1a)- 1-( 3, 5- difluoro~ benzifoksfmetil)' 5, 6- dihloro- indan- 1- il]-piperazin, hlorhidrat.
Očekivano jedinjenje je dobijeno prema proceduri, opisanoj u koracima B do D Primera 1, počevši sa jedinjenjem, dobijenim u prethodnom koraku, i 3,5-difluorobenzil bromidom.
PRIMER 195:l-KIBH-tS^-difluoro-benziloksimetilJ-S.S-difluoro-indan-l-il]-piperazin, hlorhidrat
Korak A:Benzil ( ip)- 1-[ 4-( terc- butiloksikarbonfl)' 1- plperazlnilJ- 5t6- dihloro- 1-
indankarboksllat.
Očekivani proizvod je drugi od enantiomera, razdvojenih u koraku B, Primera 194.
Korak B:1-[( 1p)- 1-( 3, 5- difluoro- benzitoksimetil)- 5, 6- dihloro- indan- 1- IIJ-
piperazin, hlorhidrat.
Očekivano jedinjenje je dobijeno prema proceduri, opisanoj u koracima B do D Primera 1, počevši sa jedinjenjem, dobijenim u prethodnom koraku i 3,5-difluorobenzil bromidom.
PRIMER 196:1 -[(1 a)-1 -(3-bromo-5-fluorobenziloksi metrl)-indan-1 -il]-piperazin,
dihlorhidrat
Očekivano jedinjenje je dobijeno prema proceduri, opisanoj u koracima B do D Primera 1, počevši sa jedinjenjem, dobijenim u koraku A, Primera 175, i 3-bromo-5-fiuorobenzii bromidom.
PRIMER 197:1-[(1B)-1-{3-bromo-5-fIuorobenzilokslmetil)-[ndan-1-il]-piperazin,
dihlorhidrat.
Očekivano jedinjenje je dobijeno prema proceduri, opisanoj u koracima B do D Primera 1, počevši sa jedinjenjem, dobijenim u koraku A, Primera 176, i 3-bromo-5-fluorobenzil bromidom.
PRIMER 198:N-(3-fluorobenzil)-N-metil-2-{1-piperazinll)-2-indankarboksamid,
dihlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i N-metil-3-fluorobenzilaminom.
PRIMER 199:N-(3-hlorobenzil)-N-m©tiI-2.(1-piperaz?nil)-2-indankarboksamid,
dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i N-metil-3-hlorobenzilaminom.
PRIMER 200;N-(3-bromobenziI)-N-metll-2-(1-piperazinir)-2-lnđankarboksam1d,
dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i N-meti!-3-bromobenziiaminom.
PRIMER 201:N-metil-N-[3-{trifluorometil)-benzil3-2-(1-piperazinil)-2-indankarboksamid,dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i N-metil-3-(trifluorometil)-benzilaminom.
PRIMER 202:N-(3-hloro-5-fIuoro-2-metoksibenzll)-N-metil-2-(1-piperazinfl)-2-
indankarboksamid,dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i N-metil-3-hloro-5-fluoro-2-metoksibenzilaminom.
PRIMER 203:N-(5-hloro-3-fiuoro-2-metoksibenziI)-N-metil-2-(1-piperaziniI)-2-
indankarboksamid,dihlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i N-metil-5-hloro-3-fiuoro-2-metoksibenzi!aminom.
PRIMER 204:N-(3-hloro-5-fluoro-4-metoksibenzii)-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-
indankarboksamid, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i N-metii-3-hloro-5-f?uoro-4-metoksibenziiaminom.
PRIMER 205:N-(3,5-difluoro-2-metoksibenzil)-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indankarboksamid, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i N-metil-3,5-difluoro-2-metoksibenzilaminom.
PRIMER 206;N-{3,5-dlfluoro-4-rnetoksibenzil)-N-rnetil-2-(1-piperazlnil)-2-lndan-
karboksamld, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i N-metil-3,5-difluoro-4-metoksibenzilaminom.
PRIMER 207:N-(3,5-dihloro-2-metoksibenzil)-N-metil-2-(1-pip6razinil)-2-lndankarboksamid, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i N-metil-3,5-dihloro-2-metoksibenzilaminom.
PRIMER 208:N-(3,5-dihloro-4-metoksibenzil)-N-metil-2-{1-piperazinil)-2-indankarboksamid,dihlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i N-metil-3,5-dihloro-2-metoksibenzilaminom.
PRIMER 209:N-(3-cfjanobenzil)-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indankarboksamid,
dihlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i N-metil-3-cijanobenziiaminom.
PRIMER 210:N-(3-cijano-5-fluorobenzil)-N-metiI-2-(1-piperazinH)-2-indankarboksamid, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i N-metil-3-cijano-5-ifuorobenzilaminom.
PRIMER 211:N-(3-hloro-S-cijanobenzil)-N-metil-2-(1-piperazinii)-2-indan-karboksamfd,dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i N-metil-3-hloro-5-cijanobenziiaminom.
PRIMER 212:N-[(2,6-dlfluoro-4-piridlnll)-metiI]-N-metil-2-(1-plperazinil)-2-rn
karboksamid, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i N-[(216-difluoro-4-piridiniI)-metil]-N-metilaminom.
PRIMER 213:N-[(2-hloro-6-fluoro-4-piridlnll)metil]-N-metil-2-(1-plperazinil)-2-
indankarboksamid, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i N-[(2-hloro-6-fiuoro-4-piridinil)-metil]-N-metilaminom.
PRIMER 214:N-[(2,6-dihioro-4-piridinil)metil]-N-metll-2-(1-piperazinil)-2-indankarboksamid, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i N-[(2,6-dihloro-4-piridinil)-metil3-N-meti!aminom.
PRIMER 215:N-[(4,6-difluoro-2-piridinil)-metilJ-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indankarboksamid,dihlorhidrat
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i N-[(4,6-difluoro-2-piridinil)-metil]-N-metilaminom.
PRIMER 216:N-[(6-hloro-4-fluoro-2-piridinil)-metil]-N-metil-2-(1-plperazinil)-2-
indankarboksamid, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i N-[(6-hioro-4-fluoro-2-piridinil)-metil]-N-metilaminom.
PRIMER 217:N-[(4,6-dihloro-2-piridinil)-metif]-N-metll-2-(1-piperazinil)-2-indankarboksamid, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i N-[(4,6-dihioro-2-piridinii)-metil]-N-metilaminom.
PRIMER 218:N-[(4-hIoro-6-fluoro-2-pirldinil)-metHl-N-meti!-2-(1-piperazinil)-2-
indankarboksamid, dihlorhidrat.
Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri Primera 4, počevši sa jedinjenjem iz izrade 2 i N-[(4-hloro-6-fluoro-2-ptridinil)-metil]-N-metilaminom.
FARMAKOLOŠKO ISPITIVANJE DERIVATA PRONALASKA
PRIMER 219:Određivanje afiniteta za položaje vezivanja serotoninakod
pacova.
Afinitet jedinjenja za mesto vezivanja serotonina (5-HTT) je ispitivan ogledima kopmeticije sa [<3>Hj-citalopramom na membranama frontalnog korteksa kod pacova. Korteksi su homogenizovani u Polytron-u u 40 zapremina (tež/vol) pufera za inkubaciju Tris-HCI (50 mM, pH 7,4) hladnog sadržaja 120 mM NaCI-a i 5 mM KCI-a, zatim su centrifugi rani prvi put. Talog je resuspendovan u istom puferu i inkubiran 10 minuta na 37°C zatim, ponovo centrifugiran. Membrane su isprane još dva puta, a zatim je talog ponovo suspendovan u jednoj odgovarajućoj zapremini inkubacionog pufera. Membrane su posle toga inkubirane tokom 2 sata na 25°C sa ispitivanim jedinjenjem, u prisustvu 0,7 nM [<3>H]-citaloprama, Nespecifična veza je određena sa 10jxM fluoksetina. Na kraju inkubacionog perioda, uzorci su filtrirani kroz filtere tipa Unifilter GF/B, koji su prethodno obrađeni sa PEI (0.05%) i isprani više puta puferom za inkubaciju. Radioaktivni ostatak na filterima je izbrojan posle dodavanja scintilacione tečnosti, pomoću scintilacionog brojača. Dobijene izoterme su analizirane nelinearnom regresijom kako bi odredili vrednosti IC5o, koje su prevedene u Kijednačinom Cheng-Prussoff-a:
u kojoj L predstavlja koncentraciju za radioligand, a Kd je konstanta disocijacije [<3>H]-citaloprama na položaju vezivanja serotonina (0.7 nM). Rezultati su izraženi kao:
pKi = log Ki.
Dobijem" rezultati za reprezentativna jedinjenja pronalaska su grupno prikazana u sledećoj tabeli:
PRIMER220: Vezivanje fiNK,.
Afinitet jedinjenja pronalaska je određivan testovima kompeticije u prisustvu [<3>H]-Supstance P (Sar-9, Met02-11,2-propil-3,4-3H). Limfoblastne ćelije humanog IM9, koje eksprimuju NKireceptore endogene vrste, centrifugirane su i uštrcane u pufer za inkubaciju, koji sadrži 50 mM TRIS-a, 150 mM NaCI-a, 4 mM CaCI2, inhibitore proteaza u 1/100<e>(Cocktail SIGMA P8340) i 0,2% BSA. Zapremina pufera za inkubaciju je tako određena da se dobije koncentracija od 5.10<6>ćelija / ml. Taj ćelijski preparat se onda inkubira sa 1.5 nM [<3>H]-Supstance P i ispitivanim jedinjenjem, tokom 90 minuta na temperaturi sredine. Nespecifična veza je određena u prisustvu 1 u,M GR 205171.
Na kraju perioda inkubacije, uzorci su filtrirani preko filtera tipa Unifilter GF/B koji su prethodno tretirani sa PEl (0.1%) i isprani više puta puferom za filtriranje (50mM TRIS, 150mM NaCI, 4mM CaCl2). Radioaktivni ostatak na filterima je izmeren brojanjem posle dodavanja scintilacione tečnosti na fiftere. Kompeticije su analizirane nelinearnom regresijom, koja dopušta da se iscrtaju izoterme i da se odrede vrednosti !C5o. One su prevedene u konstantu inhibicije (Ki) pomoću intermedijera jednačine Cheng-Prussoff-a:
u kojoj L predstavlja koncentraciju [<3>H]-Supstance P, a Knje konstanta disocijacije [<3>H]-Supstance P za humane receptore NKi(0,53 nM). Rezultati su izraženi kao pKi(-log KO-
Dobijeni rezultati za reprezentativna jedinjenja pronalaska su grupno prikazana u sledećoj tabeli:
PRIMER 221:Farmaceutska smeša
Formula za izradu 1000 tableta doze od 10 mg:

Claims (9)

1. Jedinjenje formule (I): u kojoj: -R3predstavlja atom vodonika, i Rii R2zajedno sa atomima ugljenika koji ih nose obrazuju prsten benzena, naftalena ili hinolina, svaka od ovih prstenastih struktura je eventualno supstituisana sa jednim ili više istih ili različitih supstituenata, odabranih od vodonika, halogena i linearnog ili razgranatog Ci-C6alkila koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više atoma halogena, ili Ripredstavlja atom vodonika, a R2i R3 , zajedno sa atomima ugljenika koji ih nose formiraju prsten benzena, naftalena ili hinolina, svaki od ovih prstenova je eventualno supstituisan sa jednim ili sa više istih ili različitih supstituenata, odabranih od vodonika, halogena i linearnog ili razgranatog Ci-Cealkila, koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više atoma halogena, -n predstavlja 1 ili 2, - -X- predstavlja grupu izabranu od: -(CH2)m-0-Ak-, -(CH2)m-NR4-Ak-, -(CO)-NRt-Ak- i -(CH2)m-NR4-(CO)-, m predstavlja ceo broj između 1 i 6 koji je uključen, Ak predstavlja jedan linearni ili razgranati Ci-C6alkilenski lanac, koji je eventualno supstituisan sa hidroksilnom grupom i, R4predstavlja atom vodonika ili jednu linearnu ili razgranatu Ci-C6aikilnu grupu, -Ar predstavlja grupu arila ili heteroarila, njeni optički izomeri, kao i njene adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, zahteva se da: optički izomeri označavaju enantiomere i dijastereoizomere, arilna grupa označava fenil, bifenilil ili naftil, svaka od ovih grupa je eventualno supstituisana sa jednim ili više istih ili različitih grupa izabranih od halogena, linearnog ili razgranatog C^Csalkila, linearnog ili razgranatog CVCealkoksi, hidroksi, cijano i linearnog ili razgranatog Ci-C6trihaiogenoalkila, i heteroarilna grupa označava aromatičnu mono- ili bicikličnu grupu sa 5 do 12 članova, koja sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma, odabrana od kiseonika, azota ili sumpora, razume se da heteroaril može eventualno biti supstituisan sa jednom ili više istih ili različitih grupa, odabranih od halogena, linearnog ili razgranatog CVCgalkila, linearnog ili razgranatog Ci-C6alkoksi, hidroksi i linearnog ili razgranatog d-Cgtrihalogenoalkila.
2. Jedinjenje formule (I), kao u patentnom zahtevu 1,naznačeno time što R-ii R2zajedno sa atomima ugljenika koji ih nose obrazuju benzenski prsten koji je eventualno supstituisan i, R3predstavlja atom vodonika, ili R2i R3zajedno sa atomima ugljenika koji ih nose obrazuju benzenski prsten, koji je eventualno supstituisan i, Ripredstavlja atom vodonika.
3. Jedinjenje formule (I), kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 ili 2, naznačeno time što n predstavlja 1.
4. Jedinjenje formule (I), kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, naznačeno time što m predstavlja 1.
5. Jedinjenje formule (l), kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, naznačeno time što Ar predstavlja arilnu grupu.
6. Jedinjenje formule (i), kao u patentnom zahtevu 1, odabrano od: - 1-[(1RS)-1-(3,5-dibromo-benziloksimetil)-indan-1-il]piperazin, njegovi optički izomeri, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, - 1-[(1RS)-1-(3,5-dimetil-benziioksimetil)-indan-1-iI]piperazin, njegovi optički izomeri, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, - 1-[2-(3,5-dimetil-benziloksimetil)-indan-2-il]piperazin, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, - N-(3,5-bis(trifluorometil)-benzil]-2-(1-piperazinil)-2-indankarboksamid, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, - (1RS)-N-benzil-N-metil-1-(1-piperazinil)-1 -indankarboksamid, njegovi optički izomeri, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, - (1 RS)-N-[3,5-bis(trifluorometil)-benzil]-N-meti(-1 -(1 -piperazinil)-1 -indankarboksamid, njegovi optički izomeri, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, (1 RS)-N-(3,5-dimetilbenzil)-1-(1-piperazinil)-1-indankarboksamid, njegovi optički izomeri, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, - N-(3,5-difluorobenzil)-2-(1-piperazinil)-2-indankarboksamid, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, N-(3,5-dihlorobenzil)-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indankarboksamid, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, (1RS)-N-(3,5-dif!uorobenziI)-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-indankarboksamid, njegovi optički izomeri, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, (1RS)-N-[3-fluoro-5-(trifIuorometil)-benzilj-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-indankarboksamid, njegovi optički izomeri, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, - (1RS)-1-[1-(3,5-difluoro-benziloksimetil)-indan-1-iI]piperazin, njegovi optički izomeri, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, - N-(3-hloro-5-fluorobenztl)-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indankarboksamid, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, 1-[(1RS)-1-(3,5-difluoro-benziloksimeti!)-5,6-difluoro-indan-1-ii]piperazin, njegovi optički izomeri, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, - i 1-[(1RS)-1-(3-bromo-5-fluorobenziloksimetil)-indan-1-il]piperazin, njegovi optički izomeri, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom.
7. Proces izrade jedinjenja formule (I) kao u patentnom zahtevu 1, počinjući od jedinjenja formule (II): u kojoj su R1( R2i R3kao što su definisani za formulu (I) i, Ptpredstavlja zaštitnu grupu aminske funkcije, čija se kisela funkcija zaštićuje kako bi se izvelo jedinjenje formule (III): u kojoj su Ri, R2, Rai Pikao što su prethodno definisani i, P2predstavlja zaštitnu grupu za kiselu grupu koja se razlikuje od Pi, vrši se uklanjanje zaštite aminske funkcije pre reakcije sa jedinjenjem formule (IV): u kojoj svaki Gii G2predstavljaju atom halogena ili p-toluensulfoniioksi grupu, Tos predstavlja para-toluensulfonil grupu i, n je kao što je definisano za formulu (I), kako bi se izvelo jedinjenje formule (V): u kojoj su Ri, R2lR3, P2, n i Tos kao što su prethodno definisani, kojoj se odcepljuje para-toluensulfonska grupa, uklanja se zaštita kisele funkcije i uklanja se zaštita aminske funkcije kako bi se izvelo jedinjenje formule (VI): u kojoj suRuR2, R3i n kao što su prethodno definisani i, P3predstavlja zaštitnu grupu aminske funkcije, -jedinjenje formule (VI), koje se podvrgava reakciji, kada se želi da se dobiju jedinjenja formule (I) u kojoj X predstavlja~(CO)-NR4-Ak- ili -CH2-NR4-Ak-, sa jedinjenjem formule (VII): u kojoj su Pm, Ak i Ar kao što su prethodno definisani za formulu (I), u prisustvu jednog ili više kuplujućih sredstava, kako bi se izvelo, posle uklanjanja zaštite prstenaste aminske funkcije, jedinjenje formule (la), poseban slučaj jedinjenja formule (I) u kojoj X predstavlja -(CO)-NR4-Ak grupu: u kojoj su R,, R2, R3, n, R4i Ak kao što su prethodno definisani i, Ar je kao što je definisan za formulu (I), a koje se podvrgava reakciji, kada se želi da se dobiju jedinjenja formule (lb), poseban slučaj jedinjenja formule (I) gde X predstavlja -CH2-NRrAk grupu, sa redukujućim sredstvom kako bi se izvelo jedinjenje formule (lb): u kojoj su R-„ R2, R3, n, R4, Ak i Ar kao što su prethodno definisani, - ili jedinjenje formule (VI) koje se esterifikuje, kada se želi da se dobiju jedinjenja formule (I) gde X predstavfja -CH2-OAk- ili -CH2-NFV(CO)- grupu, kako bi se izvelo jedinjenje formule (Vili): u kojoj su Ri, R2, R3, n i P3kao što su prethodno definisani i, P4predstavlja benzil grupu ili linearnu ili razgranatu Ci-C6alkil grupu, koja se smešta u prisustvu redukujućeg sredstva, kako bi se izveo alkohol formule (IX): u kom su Ri, R2, R3, n i P3kao što su prethodno definisani, alkohol formule (IX) koji se podvrgava reakciji, kada se želi da se dobiju jedinjenja formule (Ic), poseban slučaj jedinjenja formule (I) gde X predstavlja -CH2-0-Ak~grupu, sa jedinjenjem formule (X): u kojoj su Ak i Ar kao što su definisani za formulu (I) i Hal predstavlja atom halogena, kako bi se, posle uklanjanja zaštite prstenske aminske funkcije, izvelo jedinjenje formule (Ic): u kojoj su Ri, R2, R3, n, Ak i Ar kao što su prethodno definisani, ili alkohol formule (IX) koji se putem klasičnih reakcija organske hernije transformiše u amin formule (XI): u kojoj su Rt, R2, R3, n, R4i P3kao što su prethodno definisani, koji se podvrgava reakciji sa jedinjenjem formule (XII): u kojoj je Ar kao što je definisan za formulu (I), kako bi se izvela, posle uklanjanja zaštite prstenastog amina, jedinjenja formule (Id), poseban slučaj jedinjenja formule (I) u kojima X predstavlja -CH2-NR,r(CO)- grupu: gde su R-i, R2, R3, n,R4i Ar kao što su prethodno definisani, jedinjenja formula (la), (lb), (Ic) i (Id) koja se prečišćavaju po klasičnoj tehnici prečišćavanja, razdvajaju se, kada je poželjno, na njihove optičke izomere i, koja se, kada je poželjno, prevode u njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom.
8. Farmaceutska smeša naznačena time što kao aktivni princip sadrži jedinjenje kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, u kombinaciji sa jednim ili više inertnih nosača, koji nisu toksični i farmaceutski su prihvatljivi.
9. Korišćenje jedinjenja formule (I), kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, u proizvodnji lekova za upotrebu u lečenju depresivnih stanja, anksioznih stanja, nagonskih poremećaja, agresivnih ponašanja, zloupotrebe droga, gojaznosti i poremećaja apetita, bola i upale, demencija, psihotičnih stanja, poremećaja hronobioloških ritmova, mučnine ili gastrointestinalnih poremećaja.
RSP-2007/0478A 2005-03-30 2006-03-29 Derivati indanil-piperazina, proces njihove izrade i farmaceutske smeše koje ih sadrže RS50527B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0503071A FR2883876B1 (fr) 2005-03-30 2005-03-30 Derives d'indanyl-piperazines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS50527B true RS50527B (sr) 2010-05-07

Family

ID=35079249

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2007/0478A RS50527B (sr) 2005-03-30 2006-03-29 Derivati indanil-piperazina, proces njihove izrade i farmaceutske smeše koje ih sadrže

Country Status (36)

Country Link
US (1) US7442692B2 (sr)
EP (1) EP1707564B1 (sr)
JP (1) JP4503549B2 (sr)
KR (1) KR100766664B1 (sr)
CN (1) CN100467458C (sr)
AP (1) AP2007004169A0 (sr)
AR (1) AR054747A1 (sr)
AT (1) ATE372992T1 (sr)
AU (1) AU2006201326A1 (sr)
BR (1) BRPI0602132A (sr)
CA (1) CA2541066C (sr)
CR (1) CR9391A (sr)
CY (1) CY1107028T1 (sr)
DE (1) DE602006000102T2 (sr)
DK (1) DK1707564T3 (sr)
EA (1) EA010051B1 (sr)
ES (1) ES2293630T3 (sr)
FR (1) FR2883876B1 (sr)
GE (1) GEP20084544B (sr)
GT (1) GT200700084A (sr)
HR (1) HRP20070498T3 (sr)
IL (1) IL186062A (sr)
MA (1) MA28211A1 (sr)
MX (1) MXPA06003552A (sr)
MY (1) MY140325A (sr)
NO (1) NO20061334L (sr)
NZ (1) NZ546186A (sr)
PL (1) PL1707564T3 (sr)
PT (1) PT1707564E (sr)
RS (1) RS50527B (sr)
SG (1) SG126113A1 (sr)
SI (1) SI1707564T1 (sr)
TN (1) TNSN07357A1 (sr)
UA (1) UA87989C2 (sr)
WO (1) WO2006103342A2 (sr)
ZA (1) ZA200602631B (sr)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8071778B2 (en) * 2006-07-27 2011-12-06 Bristol-Myers Squibb Company Substituted heterocyclic ethers and their use in CNS disorders
US20090018163A1 (en) * 2007-07-11 2009-01-15 Bristol-Myers Squibb Company Substituted Heterocyclic Ethers and Their Use in CNS Disorders
US8026257B2 (en) * 2007-07-11 2011-09-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted heterocyclic ethers and their use in CNS disorders
US7632861B2 (en) * 2007-11-13 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Substituted heterocyclic ethers and their use in CNS disorders
EP3628672A1 (en) 2018-09-25 2020-04-01 Antabio SAS Indane derivatives for use in the treatment of bacterial infection
EP3628666A1 (en) 2018-09-25 2020-04-01 Antabio SAS Indane derivatives for use in the treatment of bacterial infection
WO2020064175A1 (en) 2018-09-25 2020-04-02 Antabio Sas Indane derivatives for use in the treatment of bacterial infection
CA3113689A1 (en) 2018-09-25 2020-04-02 Antabio Sas Indane derivatives for use in the treatment of bacterial infection
US20240016941A1 (en) 2020-03-24 2024-01-18 Antabio Sas Combination therapy
CN116514649A (zh) * 2023-04-23 2023-08-01 河南省科学院化学研究所有限公司 一种4，5-二氟邻苯二甲酸的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1335591C (en) * 1988-05-23 1995-05-16 James Arthur Nixon Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes
DK286990D0 (da) * 1990-12-04 1990-12-04 Lundbeck & Co As H Indanderivater
CA2175395A1 (en) * 1995-06-02 1996-12-03 Ronald J. Mattson Melatonergic indanyl piperazines or homopiperazines
FR2769312B1 (fr) * 1997-10-03 1999-12-03 Adir Nouveaux composes de l'indanol, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2827284B1 (fr) * 2001-07-16 2003-10-31 Servier Lab Nouveaux derives de n-benzylpiperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2004042351A2 (en) * 2002-10-30 2004-05-21 Merck & Co., Inc. Piperidinyl-alpha-aminoamide modulators of chemokine receptor activity

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200602631B (en) 2007-06-27
UA87989C2 (ru) 2009-09-10
KR20060105606A (ko) 2006-10-11
WO2006103342A8 (fr) 2007-12-21
PL1707564T3 (pl) 2008-01-31
IL186062A (en) 2010-12-30
DK1707564T3 (da) 2008-01-21
DE602006000102D1 (de) 2007-10-25
GEP20084544B (en) 2008-11-25
CA2541066A1 (fr) 2006-09-30
KR100766664B1 (ko) 2007-10-12
ATE372992T1 (de) 2007-09-15
WO2006103342A3 (fr) 2006-12-07
SG126113A1 (en) 2006-10-30
EP1707564A3 (fr) 2006-11-15
AP2007004169A0 (en) 2007-10-31
AR054747A1 (es) 2007-07-11
EA200600487A1 (ru) 2006-10-27
EA010051B1 (ru) 2008-06-30
FR2883876B1 (fr) 2007-05-04
FR2883876A1 (fr) 2006-10-06
MA28211A1 (fr) 2006-10-02
WO2006103342A9 (fr) 2007-10-25
US7442692B2 (en) 2008-10-28
DE602006000102T2 (de) 2008-06-26
EP1707564B1 (fr) 2007-09-12
SI1707564T1 (sl) 2007-12-31
CN100467458C (zh) 2009-03-11
CY1107028T1 (el) 2012-09-26
US20060223830A1 (en) 2006-10-05
HRP20070498T3 (en) 2007-12-31
GT200700084A (es) 2009-05-22
ES2293630T3 (es) 2008-03-16
BRPI0602132A (pt) 2007-08-14
MY140325A (en) 2009-12-31
NZ546186A (en) 2007-04-27
CA2541066C (fr) 2010-08-24
IL186062A0 (en) 2008-01-20
CR9391A (es) 2008-01-21
JP2006282669A (ja) 2006-10-19
CN1840527A (zh) 2006-10-04
JP4503549B2 (ja) 2010-07-14
AU2006201326A1 (en) 2006-10-19
NO20061334L (no) 2006-10-02
PT1707564E (pt) 2007-10-16
TNSN07357A1 (en) 2008-12-31
EP1707564A2 (fr) 2006-10-04
MXPA06003552A (es) 2006-09-29
HK1096386A1 (zh) 2007-06-01
WO2006103342A2 (fr) 2006-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU658475B2 (en) New azaindoles preparation processes and medicinal products containing them
IL101248A (en) History of indole, their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
RS74403A (sr) Derivati n-(aril sulfonil)beta-amino kiseline koji uključuju supstituisanu aminometil grupu, postupci za njihovu izradu i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže
KR101288781B1 (ko) 글리신 수송자-1 억제제
JPH04264067A (ja) １−（２−アリールエチル）−ピロリジン
RS50527B (sr) Derivati indanil-piperazina, proces njihove izrade i farmaceutske smeše koje ih sadrže
DK157864B (da) Hidtil ukendte 1-piperazincarboxamidderivater substitueret paa det basiske nitrogenatom samt farmaceutiske praeparater og sammensaetninger indeholdende disse
US3143566A (en) Nu, nu&#39;-di-[halogenated-(lower-alkanoyl)]-diamine compositions and their preparation
MXPA06003880A (es) Derivados de n-heterociclo substituido y metodos de uso.
CZ270193A3 (en) Novel amidoalkyl- and imidoalkyl piperazines
US2647122A (en) Tertiary amines and process of preparing them
US3954765A (en) Piperazines derivatives
MXPA06003881A (es) Derivados de arilalquily cicloalquilalquil-piperazina y metodos de su uso.
US6281215B1 (en) 4-(1-piperazinyl) benzoic acid derivatives, process for preparing them and their therapeutic applications
HK1096386B (en) Indanyl-piperazine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS63201169A (ja) ２−アミノアセトアミドピリジニル誘導体
MXPA02002623A (es) Derivados de bencimidazol sustituidos, procedimiento para su preparacion y su empleo como medicamentos.
MXPA02002622A (es) Derivados de bencimidazol sustituidos con arilsulfonamida, procedimiento para su preparacion y su empleo como medicamentos.
MXPA03002594A (es) Ligandos de amidinourea del receptor de serotonina y composiciones, sus usos farmaceuticos y procedimientos para su sintesis.
MX2011008447A (es) Derivados de n-[(2-aza-biciclo[2.1.1]hex-1-il)-abril-metil]-benzam ida, su prepracion y su uso en terapeutica.