RS50537B - Derivati benzimidazola i njihovo korišćenje kao antagonista receptora a ii - Google Patents

Abstract

Jedinjenja formule (I) gde je R1 grupa prerdstavljena formulom gde su R2, R3, R4, R5, R6, R7 i R8 svaki nezavisno atom vodonika ili C1-6 alkil, ili njegova so. Prijava sadrži još 17 patentnih zahteva.

Description

DERIVATI BENZIMIDAZOLA I

NJIHOVO KORISCENJE KAO

ANTAGONISTA RECEPTORA AII

Oblast tehnike

Predmetni pronalazak se odnosi na nove derivate benzimidazola koji imaju superiorne osobine farmaceutskog sredstva. Posebno, predmetni pronalazak se odnosi na prolek derivata benzimidazola koji ima posebnu strukturu, koja ima jaku i dugotrajnu antagonističku aktivnost angiotenzina II i hipotenzivno dejstvo, kao i aktivnost senzibilizacije insulina, i koji je koristan kao sredstvo za profilaksu i lečenje cirkulatornih oboljenja kao što je hipertenzija, srčanih oboljenja (hipertrofija srca, insuficijencija srca, srčani infarkt i slično), nefritis, kap i slično, i metaboličkih oboljenja kao što je dijabetes i slično, i njegovo korišćenje.

Stanjetehnike

Angiotenzin II izaziva sužavanje krvnih sudova preko receptora angiotenzina II na ćelijskoj membrani i podiže krvni pritisak. Prema tome, antagonist angiotenzin II receptora može biti efektivni terapeutski !ek za cirkulaciona oboljenja kao stoje hipertenzija i slično.

Kao preferentna hemijska struktura koja pokazuje jaku antagonistički aktivnost angiotenzina II, poznata je struktura koja ima kiselinsku grupu kao što je tetrazolil grupa, karboksilnu grupu i slično na difenil bočnom nizu, i, kao farmaceutska jedinjenja koja imaju takve strukturne karakteristike, klinički su se koristili lozartan, kandezartan, cileksetil, olmezartan medoksomil il slični (Ruth R. Wexleretal., Journal of Medicinal Chemistrv, vol. 39, str. 625 (1996), JP-A-4-364171, JP-A-5-78328 i slično). JP-A-5-271228 opisuje da jedinjenjegde je kiselinska grupa na difenil bočnom nizu, 5-okso-4,5-dihdro-l,2,4-oksadiazol-3-il grupa, pokazuje pri oralnoj administraciji jaku i dugotrajnu antagonističku aktivnost angitenzina II i hipotenzivno dejstvo. Osim toga, V/O03/047573 opisuje da, od benzimidazola derivata opisanih u JP-A-5-271228, naročito jedinjenje (2-etoksi-l-{[2'-(5- okso-4,5-dihdro-l,2,4-oksadiazol-3-il)difenil-4-il]metil}-lH-benzimidazoI-7-karboksilna kiselina; jedinjenje A) ima osim antagonističke aktivnosti angiotemuina II i aktivnost senzibilizacije insulina.

Kao jedan od načina pojačavanja praktične upotrebe farmaceutskog sredstva, poznato je pretvaranje jedinjenja koje ima određenu farmaceutsku aktivnost u prolek. Na primer, kao prolek karboksilne kiseline, alkilkarboniloksimetil estar, l-alkil-karboniloksietil estar, alkiloksikarboniioksimetii estar, 1-alkoksikarboniloksietilestar t (5-metil-2-okso-l,3-dioksol-4-il)metil estar su do sada široko korišćeni u razvoju farmaceutskih proizvoda za jedinjenje koje pokazuje nedovoljnu ekspresiju aktivnosti pri oralnoj administraciji. Osim toga, poznato je da Farnezol estar, koji je liporastvorljiva supstanca indometacina, i etil estar kao ACE inhibitor postižu pojačanu aktivnost i slično.

Kao estri jedinjenja A, metil estar (jedinjenje B), l-(cikloheksiloksikarbonil-oksi)etil estar (jedinjenje C) i acetoksimetil estar (jedinjenje D) su specijalno opisani u JP-A-5-271228.

Predmetni pronalazak ima za cilj da obezbedi novo jedinjenje koje je superiorno kao sredstvo za profilaksu i lečenje cirkulacionih oboljenja kao što je hipertenzija i slično i metaboličkih jedinjenja kao što je dijabetes i slično.

Opis pronalaska

Saradnici na ovom pronalasku su izveli intenzivna ispitivanja da bi našli novo jedinjenje koje je jače i superiorno u trajanju dejstva pri oralnoj administraciji, i na taj način obezbede farmaceutko sredstvo koje je klinički korisnije kao sredstvo za profilaksu i lečenje cirkulacionih oboljenja kao što je hipertenzija i slično i metaboličkih jedinjenja kao što je dijabetes i slično.

Kao rezultat, oni su našli da prolek koji ima posebnu strukturu, a koje se pretvara ujedinjenje A u živom telu, je superiorno u bezbednosti i ima ekstremno superiorne osobine kao farmaceutsko sredstvo, stoje dokazano neočekivano jakim i dugotrajnim hipotenzionim dejstvom, mogućom dugotrajnom stabilnom kontrolom krvnog pritiska i slično, i ostvarili predmetni pronalazak.

Prema tome, predmetni pronalazak se odnosi na

(1) jedinjenje predstavljeno formulom (I)

gde je R<1>grupa predstavljena formulom gde svaki odR2,R3, R<4>,Rs,R6,R<7>i R<8>predstavlja atom vodonika ili C|.6alkil, ili njihovu so. (2) jedinjenje gore pomenutog jedinjenja (1), koje predstavlja so; (3) jedinjenje gore pomenutog jedinjenja (l),gde je R<1>grupa predstavljena formulom

gde je R<2>kao što je gore definisano

(4) jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od

(5-metil-2-okso-l,3-dioksol-4-il)metil 2-etoksi-l-{[2'-(5- okso-4,5-dihidro-l,2,4-oksadiazol-3-il)difenil-4-il]metil}-lH-benzimidazol-7-karboksilat,

2-okso-l,3-dioksolan-4-il 2-etoksi-l-{[2'-{5- okso-4,5-dihidro-l,2,4-oksadiazol-3-il)difeni)-4-il]metil}-lH-benzimidazol-7-karboksilat,

4-metii-2-okso-1,3-dioksolan-4-il 2-etoksi-1 -{[2'-(5- okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il)đifeniI-4-il]mettl}-lH-benzimidazol-7-karboksiiat i

5-okso-tetrahiđro-2-furanil 2-etoksi-l-{[2'-(5- okso-4,5-dihidro-l ,2,4-oksadiazol-3-il)difenil-4~U]metil}-1 H-benzimiđazol-7-karboksilat, ili njihove soli; (5) (5-metil-2-okso-l,3-dioksol-4-il)metil 2-etoksi-l-{[2'-(5- okso-4J5-dihidro-l,2,4-oksadiazol-3-il)difenil-4-il]meUI}-lH-benzimidazol-7-karboksilat kalijumova so;

(6) postupak za proizvodnju jedinjenja predstavljenog formulom

gde je R<2>atom vodonika ili Ci.6alkil, ili njegova so, koji obuhvata reagovanje reaktivnog derivata 2-etoksi-l-{[2'-{5- okso-9,5-dihidro-l,2,9-oksadiazoI-3-il)difenil-4-il]metil}-l H-benzimidazol-7-karboksilne kiseline ili njene soli sa jedinjenjem predstavljenim formulom gde je R<2>kako je ranije defmisano, ili njegove soli; (7) lek koji sadrži gore navedeno jedinjenje (1); (8) lek naveden pod (7), koji je antagonist angiotenzina II; (9) lek naveden pod (7), koji je senzibilizator insulina; (10) lek naveden pod (7), koji je sredstvo za profilaksu ili lečenje cirkulacionih oboljenja; (11) lek koji sadrži gore navedeno jedinjenje (1) u kombinaciji sa antagonistom kalcijuma ili diuretičkiin sredstvom; (12) lek naveden pod (11), koji je predstavlja sredstvo za profilaksu ili lečenje cirkulacionih oboljenja; (13) postupak za antagonizaciju angiotenzina II kod sisara, koji sadrži administraciju efektivne količine gore navedenog jedinjenja (1) pomenutim sisarima; (14) postupak za poboljšanje insulinske rezistencije kod sisara, koji sadrži administraciju efektivne količine gore navedenog jedinjenja (1 pomenutim sisarima; (15) postupak za prevenciju ili lečenje cirkulacionhih oboljenja kod sisara, koji sadrži administraciju efektivne količine gore navedenog jedinjenja (1) pomenutim sisarima; (16) postupak za prevenciju ili lečenje cirkulacionih oboljenja kod sisara, koji sadrži administraciju efektivne količine gore navedenog jedinjenja (1) u kombinaciji sa antagonistom kalcijuma ili diuretičkim sredstvom pomenutim sisarima; (17) korišćenje gore navedenog jedinjenja (1) za proizvodnju antagonista angiotenzina II; (18) korišćenje gore navedenog jedinjenja (1) za proizvodnju senzibilizatora insulina; (19) korišćenje gore navedenog jedinjenja (1) za proizvodnju sredstva za profilaksu ili lečenje cirkulatocionih jedinjenja; (20) korišćenje gore navedenog jedinjenja (1) u kombinaciji sa antagonistom kalcijuma ili diuretičkim sredstvom za proizvodnju sredstva za profilaksu ili lečenje cirkulatcionih oboljenja;

i slično.

O<p>is<p>ronalaska

U ranije navedenoj formuli, R<1>je grupa predstavljena sa

gde jesvaka od R<2>, R<3>, R4,R5,R6,R<7>i R<8>nezavisno atom vodonika ili C,.6alkil, i kao C|-6alkil, mogu biti pomenuti, na primer, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, n-pentil, izopentil, neopentil, n-heksil, izoheksil, 1,1-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil, 2-etilpropii i slični. Za R<1>, preferentnaje grupa predstavljena formulom gde je R<2>kao što je ranije definisano preferentna, a za R<2>, preferentan je metil. U gore navedenoj formuli, grupa predstavljena formulom (5- okso-4,5-dihidro-I,2,4-oksadiazol-3-il grupa, uključuje tri tautomera (a', b' i c') predstavljenih formulama

i 5- okso-4,5-dihidro-l,2,4-oksadiazol-3-il grupa obuhvata svaku od gore navedenih a', b' i c'.

Kao jedinjenje predstavljeno formulom (I) ovog pronalaska,

(5-metil-2-okso-l,3-dioksol-4-il)metil 2-etoksi-l-{[2'-(5- okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il)difenil-4-il]metil}-lH-benzimidazol-7-karboksilat,

2-okso-l,3-dioksolan-4-il 2-etoksi-l-{[2'-(5- okso-4,5-dihidro-l,2,4-oksadiazol-3-il)difenil-4-il]metil} -1 H-benzimidazo!-7-karboksilat,

4- metil-2-okso-l,3-dioksolan-4-ii 2-etoksi-l-{[2'-(5- okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il)difenil-4-il]metil}-lH-benzimidazol-7-karboksilat i

5- okso-tetrahidro-2-furanil 2-etoksi-l -{[2'-(5- okso-4,5-dihidro-l,2,4-oksadiazol-3-il)difenil-4-il]metil}-lH-benzimidazol-7-karboksilat i slični su preferentno korišćeni. Među njima, (5-metil-2-okso-l,3-dioksoI-4-il)metil 2-etoksi-1-{[2'-(5- okso-4,5-dihidro-l,2,4-oksadiazo]-3-i!)difenil-4-i!]metil}-lH-benzimidazol-7-karboksilat je naročito prefeferentno korišćen.

So jedinjenja predstavljenog formulom (I) može biti bilo koja ukoliko je to farmaceutski prihvatljiva so. Kao takva so, mogu biti pomenute soli jedinjenja predstavljenog formulom (I) sa neorganskim bazama (na pr., alkalnih metala kao što su natrijum, kalijum i slični; zcmnoaikalnih metala kao Stoje kalcijum, magnezijum i slični; itd.), organskom bazom (na pr., organski amini kao što je trometanamin[tris-(hidroksimetil)metiiamin], etanolamin, trimetilamin, trietilamin, t-butilamin, piridin, pikolin, dietanolamin, trietanolamin, dicikloheksilamin, N,N'-dibenziletilendiamin i si.; bazne amino kiseline kao što je arginin, Iizin, ornitin i si.; i t.d.), amonijak i si.

Kao so jedinjenja predstavljenog formulom (I), preferentne su soli alkalnih metala jedinjenja predstavljenog formulom (I). Među njima, naročito je preferentna kalijumova so.

Jedinjenje predstavljeno formulom (I) može biti obeleženo izotopom (na pr.,<3>H,] 4C,35S, 36S,,<25>I i si.) i si.

Kao jedinjenje predstavljeno formulom (I) ili njegova so (ovde u daljem tekstu ponekad pomenuto kao jedinjenje (I) ili jedinjenje ovog pronalaska), naročito je preferentna kalijumova so (5-metil-2-okso-l,3-dioksol-4-il)metil 2-etoksi-l-{[2'-(5- okso-4,5-dihidro-l,2,4-oksadiazol-3-il)difenil-4-il]metil}-l H-benzimidazol-7-karboksi!ata.

POSTUPCI PROIZVODNJE

Jedinjenje (I) može biti proizvedeno, na primer, postupkom koji sledi ili postupkom kojijeanalog ovom i sličnim.

Dok prinos jedinjenja dobijenog postupkom koji sledi može da varira u zavisnosti od reakcionih uslova, ovako dobijeni proizvod, jedinjenje (I) može lako biti dobijeno sa velikom čistoćom konvencionalnim načinima razdvajanja i prečišćavanja (na pr., rekristalizacijom, hromatografijom na koloni, i si.).

Jedinjenje (I) može biti proizvedeno reakcijom reaktivnog derivata (na primer, mešani anhidrid kiseline, halid kiseline i si.) jedinjenja predstavljenog formulom (II)

(jedinjenje A) ili njiegove soli (ovde ponekad označen kao jedinjenje (II)) sa odgovarajućim alkoholom (HO-R<1>) ili njegovom soli.

Postupak a

gde je X atom halogena (hlor, brom, jod itd.), Et je etil, R12 je alkil (na pr., C|^alkil kao što je metil, etil, propil, t-butil i si.), alkoksi (na pr., Ct.6alkoksi kao što je metoksi, etoksi, izobutiloksi i si.) ili fenil po izboru supsituisan sa atomom halogena, Ci.6alkilom ili nitro grupom i sličnim, R<1>je kao stoje ranije definisano.

Postupak a sadrži reagovanje jedinjenja (II) sa sredstvom za acilovanje (III) u prisustvu baze da bi se dobio mešani anhidrid kiseline i reagovanje dobijenog jedinjenja sa odgovarajućim alkoholom (IV) (HO-R<1>) u prisustvu baze da bi se postigla esterifikacija.

Mešani anhidrid kiseline je dobijen korišćenjem oko 1 - 3 mola baze i oko 1 - 3 mola sredstva za acilovanje u odnosu na 1 mol jedinjenja (II) u rastvaraču. Zatim, dodan je odgovarajući alkohol da bi se omogućila reakcija, ili posle filtriranja soli (so baze sa H-X), koncentrovanjem fitrata, razblaživanjem ostatka sa rastvaračem i dodavanjem odgovarajućeg alkohola i baze da bi se omogućila reakcija esterifikacije.

Kao baza, mogu se koristiti trietilamin, diizopropetilamin, DBU, 4-dimetilaminopiridin, natrijum hidrid, kalijum t-butoksid, kalijum karbonat i natrijum karbonat i slično.

Kao sredstvo za acilovanje korišćeni su pivaloil hlorid, etil hlorokarbonat, izobutil hlorokarbonat, ili 2,4,6-trihlorobenzoil hlorid, 2,6-dihlorobenzoil hlorid, 2,4,6-tribrobenzoil hlorid, 2,3,6-trimetil-4,5-dinitrobenzoil hloridi slično,opisani u Bulletin of the Chemical Society of Japan, vol. 52, str. 1989-1993 (1979).

Kao rastvarao, u opštem slučaju mogu se koristiti dihlorometan, hloroform, 1,2-dihloroetan, etil acetat, tetrahidrofuran, toluen, acetonitril, aceton, etil metil keton, dioksan, dimetilformamid, dimetilacetamid, dimetil sulfoksid i slično.

Pošto uslovi za proizvodnju mešanog anhidrida kiseline variraju u zavisnosti od kombinacije baze, sredstva za acilovanje i rastvarača koji će se koristiti, reakcija je u opštem slučaju preferentno izvedena na oko -30 °C do sobne temperature tokom 1-10 sati. Pošto reakcioni uslovi za esterifikaciju variraju u zavisnosti od kombinacije mešanog anhidrida kiseline i rastvarača, reakcija je u opštem slučaju preferentno izvedena na oko - 30 °C do temperature refluksa rastvarača tokom 1-10 sati.

Postupak b

gde je R<1>kao što je hore defmisano.g

Postupak b obuhvata reagovanje jedinjenja predstavljenog formulom (II) ili njegove soli sa tionil hloridom ili oksalil hloridom u prisustvu katalizatora kao što je DMF i slično da bi se dobio hlorid kiseline, i reagovanje hlorida kiseline sa odgovarajućim alkoholom (IV) u prisustvu baze da bi se omogućila esterifikacija.

Hlorid kiseline je dobijen korišćenjem oko 1 - 3 mola tionil hlorida ili oksalil hlorida u odnosu na 1 mol jedinjenja (II) u prisustvu katalitičke količine DMF, u rastvaraču gde je potrebno. Posle koncentrovanja, dodan je rastvarač i zatim odgovarajući alkohol (HO-R<1>) i baza da bi se omogućila reakcija esterifikacije.

Kao baza, korišćene su one slične bazama korišćenim u postupku a i slične.

Kao rastvarač, korišćeni su oni slični rastvaračima korišćenim u postupku a i slični

Pošto reakcioni uslovi za proizvodnju mešanog hlorida kiseline variraju u zavisnosti od rastvarača koji će se koristiti, reakcija je u opštem slučaju preferentno izvedena na oko -30 °C do temperature refluksa tokom oko 10 min do 5 sati. Pošto reakcioni uslovi za esterifikaciju variraju u zavisnosti od kombinacije dobijenog hlorida kiseline i rastvarača, reakcija je u opštem slučaju preferentno izvedena na oko -30 °C do temperature refluksa rastvarača tokom oko 1 do 10 sati.

Postupak c

gde je X' atom halogena (hlor, brom, jod itd.) i R<1>je kao što je gore definisano.

Postupak c obuhvata reagovanje jedinjenja predstavljenog formulom (II) ili njegove soli (na pr., soli sa alkalnim metalom kao što je natrijum, kalijum i si; soli sa zemnoalkalnim metalom kao što je kalcijum, magnezijum i slično, itd.) sa sredstvom za alkilovanje (X'-R') kao stoje neophodno u prisustvu baze da bi se postigla esterifikacija.

Esterifikacija je izvedena korišćenjem oko 1 - 3 mola baze i oko 1 - 3 mola sredstva za alkilovanje u odnosu na 1 mol jedinjenja (II) u rastvaraču.

Kao baza, korišćene su one slične bazama korišćenim u postupku a i slične.

Kao rastvarač, korišćeni su oni slični rastvaračima korišćenim u postupku a i slični.

Pošto uslovi za esterifikaciju variraju u zavisnosti od kombinacije baze, sredstva za alkilovanje i rastvarača koji će se koristiti, reakcija je u opštem slučaju preferentno izvedena na oko -30 °C do temperature refluksa tokom oko 30 min do 10 sati.

Postupak d

gde je R<1>kao što je gore đefinisano.

Postupak d obuhvata reagovanje jedinjenja (II) sa odgovarajućim alkoholom (IV) u prisustvu sredstva za kondenzovanje da bi se izvela esterifikacija

Esterifikacija je izvedena korišćenjem oko 1 - 3 mola baze i oko 1 - 3 mola odgovarajućeg alkohola (IV) u odnosu na 1 mol jedinjenja (II) u rastvaraču.

Kao sredstvo za kondenzovanje, korišćeni su DCC, VVSC, Mitsunobu reagens i slični..

Kao rastvarač, korišćeni su oni slični rastvaračima korišćenim u postupku a i slični

Pošto uslovi za esterifikaciju variraju u zavisnosti od kombinacije sredstva za kondenzovanje i rastvarača koj i će se koristiti, reakcija je u opštem slučaju preferentno izvedena na oko -30 °C do temperature refluksa tokom oko 30 min do 24 sata.

Jedinjenje (II) može biti dobijeno postupkom opisanim u JP-A-5-271228 i sličnim

Kad je jedinjenje (I)dobijeno u slobodnom obliku, ono se može pretvoriti u so postupcima koji su poznati ili njima analognim. Obrnuto, kada je ono dobijeno kao so, može biti pretvoreno u slobodni oblik ili različitu so postupcima koji su poznati ili njima analognim.

Kada postoje optički izomeri jedinjenja , svi takvi pojedinjačni optički izomeri i njihove smeŠe spadaju u okvir ovog pronalaska.

Jedinjenje (I) može biti kristalno i može imati oblik monokristala ili smeše više kristala. Kristali mogu biti dobijeni kristalizacijom prema krislalizacionim postupcima koji su poznati. Jedinjenje (I) je preferentno kristal.

Jedinjenje (I) može biti solvat (na pr., hidrat itd.) i kako solvati tako i nesolvati (na pr., ne-hidrati itd.) spadaju u okvir ovog pronalaska.

Jedinjenja predmetnog pronalaska ovako proizvedena pokazuju manju toksičnost i bezbedna su (drugim rečima, superiornija su kao farmaceutsko sredstvo sa aspekta akutne, toksičnosti, hronične toksičnosti, genetičke toksučnosti, reproduktivne toksičnosti, kardijačne toksičnosti, interakcije leka, karcogenosti i si.) i brzo se pretvaraju ujedinjenje A u živom organizmu životinja, naročito sisara (na pr., ljudi, majmuna, mačaka, svinja, konja, goveda, miševa, pacova, zamoraca, pasa, zečeva itd.).

Pošto jedinjenje A normalizuje signal transdukcionog mehanizma intracelularnog insulina, koji uglavnom uzrokuje rezistanciju na insulin ono redukuje na taj način insulinsku rezistenciju i pojačava dejstvo insulina, i ima pojačano dejstvo na toleranciju

na glukozu. Prema tome, jedinjenje predmetnog pronalaska se može koristiti za sisare (na pr., ljude, majmune, mačke, svinje, konje, goveda, miševe, pacove, zamorce, pse, zečeve i t.d.) kao sredstvo koje poboljšava ili kao sredstvo za profilaksu i/ili lečenje oboljenja kod kojih je uključena rezistencija na insulin. Kao takve bolesti mogu se pomenuti, na primer, rezistencija na insulin, oslabljena tolernacija glukoze, dijabetes kao sto je dijabetes koji ne zavisi od insulina, tip U dijabetesa, dijabetes tipa II koji je povezan sa rezistencijom na insulin, tip II dijabetesa povezan sa oslabljenom tolerancijom glukoze itd.; razne komplikacije kao što su hiperinsulinemija, hipertenzija povezana sa rezistencijom na insulin, hipertenzija povezana sa oslabljenom tolernacijom glukoze, hipertenzija povezana sa dijabetesom (na pr., tipom II dijabetesa itd.) hipertenzija koja se javlja zajedno sa hiperinsulinemijom, rezistencija na insulin koja se javlja zajedno sa hiperinsulinemijom, rezistencija na insulin koja se javlja zajedno sa hipertenzijom, oslabljena tolerancija na glukozu koja se javlja zajedno sa hipertenzijom, dijabetes koji sa javlja zajedno sa hipertenzijom, hiperinsulinemija koja se javlja zajedno sa hipertenzi jom, komplikacije dijabetesa [na pr., mikroangiopatija, dijabetska neuropatija, dijabetska nefropatija, dijabetska retinopatija, dijabetska katarakta, oboljenje velikih krvnih sudova, osteopenija, dijabetska hiperosmolarna koma, infektivne bolesti (na pr., respiratorna infektivna oboljenja, infektivna oboljenja urinarnog trakta, digestivka infektivna oboljenja, infektivna oboljenja mekih kožnih tkiva, infektivna oboljenja spoljnih ekstremiteta i td.) dijabetska gangrena, suva usta, oslabljeni sluh, dijabetski cerebralni poremećaj, dijabetski periferni hematogeni poremećaj, dijabetska hipertenzija i slično), dijabetska kakeksija i slično]. Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se takođe koristiti za lečenje pacijenata sa visokim normalnim krvnim pritiskom sa dijabetesom.

Pošto jedinjenje A ima jaku angiotenszin II i antagonističku aktivnost, jedinjenje predmetnog pronalaska je korisno kao sredstvo za profilaksu ili lečenje oboljenja (ili oboljenja čiji se početak javlja) koje se razvilo kontrakcijom ili rastom krvnih sudova ili ili poremećajem organa, a koje se ekspresuje preko angiotenzin II receptora, ili usled prisustva angiotenzina II, ili faktora indukovanog prisustvom angiotenzina II, kod sisara (na pr., ljudi, majmuna, mačaka, svinja, konja, goveda, miševa, pacova, zamoraca, pasa, zečeva i t.d.).

Kao takve bolesti, na primer, mogu biti pomenute hipertenzija, abnormalnost biološkog ritma organizma, srčana oboljenja (na pr., srčana hipertrofija, akutna srčana insuficijenija i hronična srčana oboljenja uključujući kongestivnu srčanu insuficijenciju, srčanu miopatiju, anginu pektoris, miokarditis, atrijalnu fibrilaciju), aritmiju, tahikardiju, srčani infarkt i td..), cerebrovaskularne poremećaje (na pr., asimptomatiči cerebralni poremećaj, kratkotrajnu cerebralnu ishemiju, apopleksiju, cerebrovaskularnu demenciju, hipertenzivnu encefalopatiju, cerebralni infarkt itd.) cerebralne edeme, cerebralni cirkulacioni poremećaj, ponovno javljanje i posledice cerebrovaskularnih poremećaja (na pr., neurotični simptom, psihički simptom, subjektivni simptom, poremećaj u svakodnevnim aktivnostima itd.), ishemijski poremećaj periferne cirkulacije, miokardijalna ishemija, venska insuficijencija, razvoj srčane insuficijencije posle srčanog infarkta, oboljenja bubrega (na pr., nefritis, glomerulonefritis, glomeruloskleroza, renalna insuficijencija, trombotična vaskulopatija, komplikacije usled dijalize, disfunkcija organa uključujući neuropatiju usled oštećenja zračenjem itd.), arterioskleroza uključujući aterosklerozu (na pr. aneurizmu, koronarnu arteriosklerozu, cerebralnu arteriosklerozu, perifernu arteriosklerozu itd.), vaskularna hipertrofija, vaskularna hipertrofija ili obliteracija ili poremećaji organa posle intervencija (na pr., perkutana transluminalna koronarna angioplstika, ugradnja stentova, koronarna angioskopija, intravaskularni ultrazvuk, dounce trombolitička terapija itd.), vaskularna re-obliteracija i restenoza posle bajpasa, policitemija, hipertenzija, poremećaj organa ili vaskularna hipertrofija posle transplantacije, odbacivanje posle transplantacije, oboljenja očiju (na pr., glaukom, očna hipertenzija itd.), tromboza, višestruki poremećaj organa, endotefijalna disfunkcija, hipertenzivni tinitis, druga kardiovaskularna oboljenja (na pr., tromboza dubokih vena, obstruktivni periferni cirkulacioni poremećaj, arteriosklerotični obliterans, obstruktivni tromboangiitis, ishemijski cerebralni cirkulacioni poremećaj. Raynaod-ova bolest, Bergerova bolest itd.), metabolički i/iti nutricionalni poremećaji (na pr., gojaznost, hiperlipidemija, hiperholesterolemija, hiperurikakademija, hiperkalemija, hipernatremija itd ), oboljenja degeneracije nerava (na pr., Alzhajmerova bolest, Parkinsonov sindrom, amiotrofična lateralna skleroza, A1DS encefalopatija itd.), poremećaji centralnog nervnog sistema (na pr., cerebralna hemoragija, cerebralni infarkt, njihove posledice i komplikacije, povrede glave, povrede kičme, cerebralni edem, abnormalna funkcija čula, poremećaj funkcije čula, poremećaj autonomnog nervnog sistema, abnormalna funkcija autonornnog nervnog sistema, multipla skleroza itd.), demencija, defekti pamćenja, poremećaji svesti, amnezija, simptom anksioznosti, katatonični simptom, neugodno mentalno stanje, psihopatije ( na pr., depresija, epilepsija, alkoholizam), inflamatorna oboljenja, (na pr., artritis, kao što je reumatoidni artritis, osleoartritis, reumatoidni mijelitis, pertostitis itd., inflamacija posle operacija i povreda; remisija oticanja; faringitis; cistitis; pneumonija; atopični dermatitis; inflamatorna intestinalna oboljenja kao što je Kronova bolest, ulcerativni kolitis itd.; meningitis, inflamatono očno oboljenje; inflamatorno plućno oboljenje kao stoje pneumonija, plućna silikoza, plućna sarkodioza, plućna tuberkuloza itd.), alergijska oboljenja (na pr., alergijski rinitis, konjuktivitis, gastrointestinaina alergija, anafllaksija itd.), hronično obstruktivno plućno oboljenje, intersticijalna pneumonija, pneumocitična karini pneumonija. oboljenja kolagena (na pr., sistemski iupus eritematodes, skleroderma, poliarteritis itd.), hepatična oboljenja (na pr., hepatitis uključujući hronični hepatitis, hepatičnu cirozu itd.), portalna hipertenzija, poremećaji digestivnog sistema (na pr., gastritis, gastrični ulcer, gastrični kancer, gastrični poremećaji posle operacije, dispepsija, ulcer jednjaka, pankreatitis, polip debelog creva, kamen u žučnoj kesi, oboljenje hemoroida, prskanje uvećanih krvnih sudova jednjaka i stomaka itd.), krvna i/ili mijelopoezna oboljenja (na pr., eritrocitoza, vaskularna purpura, autoimuna hemolitička anemija, rasprostranjeni intravaskularni koagulacioni sindrom, multipla mielopatija itd.), oboljenja kostiju (na pr., prelom, ponovno lomljenje kostiju, osteoporoza, osteomalacija, bolest kostiju Paget-ova bolest, sklerozirajući mijelitis, reumatoidni artritis, osteoartritis kolena i disfunkcija tkiva zglobova i slično prouzrokovano oboljenjima sličnim ovima itd.), čvrsti tumori, tumori (na pr., maligni melanom, maligni limfom, kancer digestivnih organa (na pr., stomaka, tankih creva itd.), kancer i kakeksija koja prati kancer, metastaza kancera, endokrinopatija (na pr., Adisonova bolest, Kušingov sindrom, feohromocitom, primarni aldosteronizam itd.), Kroizfeldt-Jakobova bolest, oboljenja urinarnih organa i/ili muških genitalija (na pr., cistitis, hipertrofija prostate, kancer prostate, seksualne infekcione bolesti itd.) ženski poremećaji (na pr., klimakterijski poremećaji, gestoza, endometroza, histeromiom, oboljenj jajnika, oboijenj grudi, seksualne infekcione bolesti itd.), oboljenja koja se odnose na faktore okoline i zanimanja (na pr., rizik od zračenja, rizik od ultravioletnog, infracrvenog ili laserskig snopa, visinska bolest itd.), respiratorna oboljenja (na pr., sindrom jeze, pneumonija, astma, plućna hipertenzija, plućna tromboza i plućna embolija), infektivne bolesti (na pr., viralne infektivne bolesti sa ciomegalovirusom, sa virusom influence, virus herpes itd., riketsioza, bakterijske infektivne bolesti itd.), trovanja krvi (na pr., sepsa, endotoksinski šok, Gram-negativna sepsa, sindrom toksičnog šoka itd.), otorinolaringološka oboljenja ( Menijerov sindrom, tinitis, disgezija, vertigo, neravniteža, disfagija itd.), oboljenja kože ( keloid, hemangiom, psorijaza itd.), intradijalitična hipotenzija, mijastenija gravis, sistemska oboljenja kao što je sindrom hroničnog umora i slično.

Pošto jedinjenje predmetnog pronalaska može da održava konstantnu hipotenzionu aktivnost kako noću tako i danju, redukcija i učestalost doze je često moguća u poređenju sa administracijom jedinjenja A. Osim toga, ono može efektivno da potisne naročito problematično povećanje krvnog pritiska posle ustajanja kod pacijenata sa hipertenzijom.

Osim toga, dugotrajnim smanjivanjem dejstva angiotenzina II, jedinjenje predmetnog pronalaska poboljšava poremećaj ili abnormalnost ili smanjuje njihovo napredovanje u biološkoj funkciji ili fiziološkom dejstvu., koje izaziva kod odraslih osoba poremećaje i različite bolesti povezane sa starenjem i sličnim, što zauzvrat dovodi do primarne ili sekundarne profilakse oboljenja ili kliničkih stanja njima izazvanim ili do smanjenja njihovog napredovanja. Kao poremećaj ili abnormalnost u biološkoj funkciji ili fiziološkom dejstvu, na primer, mogu biti pomenuti poremećaj ili abnormalnost u automatskom kontrolisanju sposobnosti cerebralne cirkulacije i/ili renalne cirkulacije, poremećaj cirkulacije (na pr., periferne, cerebralne, mikrocirkulacije itd.), poremećaj krvno-moždane barijere, osetljivost na so, abnormalno stanje koagulacije i sistema fibrinolize, abnormalno stanje krvi i komponenata krvnih ćelija (na pr., akcentacija aktivnosti agregacije trombocita, deformacija eritrocita, akcentacija adhezivnosti leukocita, porast viskoziteta krvi itd.), stvaranje i akcentacija funkcije faktora rasta i citokina(na pr., PDGF, VEGF, FGF, interleukin, TNF-a, MCP-I itd.), akcentacija proliferacije i infiltracije inflamatornih ćelija, akcentacija ili stvaranje slobodnih radikala, akcentacija Iiposteatoze, poremećaj endotelijalne funkcije, disfunkcija endotetijuma, ćelija i organa, edem, promena morfogeneze ćelija glatkih mišića itd. (morfogeneza u tip proliferacije itd.), stvaranje i akcentacija funkcije vazoaktivne supstnce i izazivača tromboze (na pr., endotelina, tromboksana A itd.), abnormalna konstrikcija krvnih sudova itd., metabolički poremećaji (na pr., abnormalnosti serumskog lipida, disglicemija itd.), abnormalni rast ćelija itd., angiogeneza (uključujući abnormalnu vaskulogenezu tokom abnormalnog stvaranja retikularnih kapilara u spoljnom omotaču naslaga arterioskleroze)

i slično. Od ovih, predmetni pronalazak se može koristiti kao sredstvo za primarnu i sekundarnu profilaksu ili lečenje poremećaja organa povezanih sa različitim bolestima (na pr., cerebrovaskularni poremećaj ili poremećaj organa povezan sa tim, poremećaj organa povezan sa kardiovaskularnim oboljenjima, poremećaj organa povezan sa dijebetesom,

poremećaj organa posle hirurških operacija itd.). Posebno, pošto jedinjenje A ima dejstvo inhibicije proteinurije, jedinjenje predmetnog pronalaska se može koristiti kao sredstvo za zaštitu bubrega. Prema tome, jedenjienje predmetnog pronalaska ima prednosti pri korišćenju kad su se kod pacijenata sa rezistencijom na insulin, smanjenom tolerancijom glukoze, dijabetesom ili hiperinsulinemijom istovremeno razvile gore pomenute bolesti ili klinička stanja.

Pošto jedinjenje A ima dejstvo inhibicije povećanja telesne težine, jedinjenje predmetnog pronalaska se može koristiti kao inhibitor povećanja telesne težine kod sisara. Ciljni sisari mogu biti bilo koji sisari kod kojih se treba izbeći povećanje telesne težine. Sisari mogu imati rizik povećanja telesne težine genetski ili mogu patiti od bolesti koje su povezane sa stilom života kao što je dijabetes, hipertenzija i/ili hiperlipidemija itd. Porast telesne težine može biti izazvan prekomernom ishranom ili neuravnoteženom dijetom , ili može biti izazvan kombinacijom lekova, na primer insulinskim senzibilatorima koji imaju aktivnost agonista PPAR-y kao što je troglitazon, roziglitazon, englitazon, ciglitazon, pioglitazon itd. i slično. Osim toga, povećanje telesne težine može preliminarno za gojaznost, ili može biti povećanje telesne tešine gojaznih pacijenata. Ovde, gojaznost je definisana da je BMI (indeks telesne mase, telesna težina (kg)/ [visina (m)<2>] najmanje 25 za Japance (kriterijum Japanskog društva za ispitivanje gojaznosti) ili najmanje 32 za zapadnjake (kriterijumWHO).

Japansko dijabetsko društvo je 1999 objavilo nove kriterijume za dijabetske kriterij ume.

Prema ovom izveštaju, dijabetes je stanje gde nivo glukoze u krvi pre jela (koncentracija glukoze venske plazme) nije manji od 126 mg/dl, 2-satna vrednost (koncentracija glukoze venske plazme) 75 g oralnog testa tolerancije na glukozu (75 g OGTTj nije manja od 200 mg/dl, ili slučajni nivo glukoze u krvi (koncentracija glukoze venske plazme) nije manji od 200 mg/dl. Osim toga, stanje koje ne spada pod gore navedene dijabetese, i koje nije "stanje gde nivo glukoze u krvi pre jela (koncentracija glukoze venske plazme) nije manji od 110 mg/dl ili 2-satna vrednost (koncentracija glukoze venske plazme) 75 g oralnog testa tolerancije na glukozu (75 g OGTT) nije manja od 140 mg/dl" (normalni tip), naziva se "granični tip".

Osim toga, što se tiče dijagnostičkih kriterijuma za dijabetes, ADA (The American Diabetes Association) 1997 godine i WHO 1998 godine objavili su nove dijagnostičke kriterijume.

Prema ovim izveštajima, dijabetes je stanje gde nivo glukoze u krvi pre jela (koncentracija glukoze venske plazme) nije manji od 126 mg/dl, i 2-satna vrednost (koncentracija glukoze venske plazme) 75 g oralnog testa tolerancije na glukozu (75 g OGTT) nije manja od 200 mg/dl.

Osim toga, prema ovim izveštajima, pogoršana tolerancija na glukozu je stanje gde nivo glukoze u krvi pre jela (koncentracija glukoze venske plazme) je manji od 126 mg/dl i 2-satna vrednost (koncentracija glukoze venske plazme) 75 g oralnog testa tolerancije na glukozu nije manja od 140 mg/dl i manja je od 200 mg/dl. Dalje, prema

izveštaju ADA, stanje gde gde nivo glukoze u krvi pre jela (koncentracija glukoze venske plazme) nije manji od 110 mg/dl i manji je od 126 mg/dl, zove se IFG (pogoršana glukoza pre jela). S druge strane, prema izveštaju WHO, stanja IFG (pogoršana glukoza pre jela), stanje gde 2-satna vrednost (koncentracija glukoze venske plazme) 75 g oralnog testa tolerancije na glukozu (75 g OGTT) je manja od 140 mg/dl, naziva se IFG (pogoršana glikemija pre jela).

Jedinjenje predmetnog pronalaska može se koristiti kao sredstvo za poboljšavanje ili sredstvo za profdaksu ili lečenje dijabetesa, graničnog tipa, pogoršane tolerancije na glukozu, IFG (pogoršane glukoze pre jela ) i IFG (pogoršane glikemije pre jela) kako je definisano gore pomenutim novim dijagnostičkim kriterijumima. Osim toga, jedinjenje predmetnog pronalaska može se takođe koristiti kao terapeutsko sredtvo za hipertenziju pacijenata sa hipertenzijom koji pokazuju nivo koji nije manji nego gore pomenuti dijagnostički kriterijumi (na pr. nivo glukoze u krvi pre jela od 126 ml/dl). Osim toga, jedinjenje predmetnog pronalaska može takođe biti korišćeno da se spreči progresija graničnog tipa, pogoršane tolerancije na glukozu, IFG (pogoršane glukoze pre jela) i IFG (pogoršane glikemije pre jela) u dijabetes.

Jedinjenje predmetnog pronalaska može se koristiti kao sredstvo za profilaksu ili lečenje metaboličkog sindroma. Pošto pacijenti sa metaboličkim sindromom imaju ekstremno visoku pojavu kardiovaskularnih oboljenja u poređenju sa pacijentima sa pojedinačnim oboljenjima povezanim sa životnim stilom, profilaksa ili lečenje metaboličko? sindroma ie vrlo važno da bi se snrečila kardiovaskularna nhnlienia

Kriterijume za metabolički sindrom objavili su WHO 1999 godine i NCEP 200] godine. Prema kriterijumu WHO, pacijenti sa najmanje dva oboljenja kao što su abdominalna gojaznost, dislipidemija (visoki serumski trigliceridi ili nizak HDL holesterol) hipertenzija pored hiperinsulinemije ili glukoze u krvi pre jela dijagnostikuju se kao metabolički sindrom (World Health Organization: Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and Its Coplications, part I: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, World Health Organization, Geneva, 1999). Prema kriterijumu Adult Treatment Panei lil of National Cholesterol Education Program, koji je indikator za upravljanje ishemijskim srčanim oboljenjima u Americi, pacijenti sa najmanje tri od oboljenja kao što je abdominalna gojaznost, visoki trigliceridi, nizak HDL holesterol, hipertenzija i glukoza u krvi pre jela dijagnostikuju se kao metabolički sindrom (National Cholesterol Education Program: Executive Summarv of the Third Report of National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adults Treatment Panel III). The Journal of the American Medica! Association, Vol. 2.85, 2486-2497, 2001).

Jedinjenja predmetnog pronalaska se mogu koristiti za lečenje pacijenata sa visokim krvnim pritiskom i metaboličkim sindromom.

Pošto jedinjenje A ima anti-inflamaciono dejstvo, jedinjenje predmetnog pronalaska se može koristiti kao anti-inflamatorno sredstvo za prevenciju ili lečenje inflamatornih oboljenja. Primeri inflamatornih oboljenja uključuju inflamatorna oboljenja usled raznih bolesti kao što su artritis (na pr. reumatoidni artritis, osteoartritis, reumatoidni mielitis. gihtični artritis, sinovitis), astma , alergijska oboljenja, arterioskleroza uključujući aterosklerozu (aneurizma, koronarna skleroza, cerebralna arterijska skleroza itd.), oboljenja digestivnog trakta kao što su inflainatorska oboljenja tankih creva (na pr., Kronova bolest, ulcerativni kolitis), dijabetske komplikacije (dijabetski nervni poremećaj, dijabetski vaskularni poremećaj), atopičini dermatitis, hronična obstruktivna plućna oboljenja, sistemski lupus eritematozus, vicelarna inflamatorna oboljenja (nefritična, hepatitis), autoimuna hemolitička anemija, psorijaza, nervna degerativna oboljenja (na pr., Alzhajmerova bolest, Parkinsonova bolest, amiotrofična lateralna skleroza, A1DS eneefalopatija), poremećaj centralnog nervnog sistema (na pr., cerbrovaskularni poremećaj kao stoje hemoragija i cerebralni infarkt, povrede glave, oštećenje kičme, cerebralni edem, multipla skleroza), meningitis, kardijačni infarkt, kongestivna kardijačna insuficijencija, vaskularna hipertrofija ili okluzija i poremećaj organa posle hirurških intervencija (transdermalna koronarna plastika, tent sonda, koronarni endoskop, intravaskularni ultrazvuk, intrakoronarna tromboliza itd.), vaskularna reokluzija ili re stenoza posle operacije bajpasa, endotelijalni funkcionalni poremećaj, druga cirkulaciona oboljenja (bol u nogama posle kraćeg vežbanja, obstruktivni periferni cirkulacioni poremećaj, opstruktivna arterioskleroza, opstruktivni trombotični angitis, ishemijski cerabralni cirkulacioni poremećaj, Rajnodovo oboljenje, Bergerovo oboljenje) infiamatorno očno oboljenje, inflamatorno plućno oboljenje (na pr., hronična pneumonija, silikoza, plućna sarkoidoza, plućna tuberkuloza), endometritis, toksenija (na pr., sepsa, septični šok, endotoksični Šok, gram negativna sepsa, sindrom toksinskog šoka), kakeksija (na pr., kakeksija usled infekcije, karcinomatozna kakeksija, kakeksija usled stečenog sindroma imunodeficijencije), kancer, Adisonovo oboljenje, Krojzfild-Jakob oboljenje, virusne infekcije (na pr., infekcije virusom kao što je citomegalovirus, virus influence, herpes itd.), rasejana intravaskularna koagulacija.

Osim toga, pošto jedinjenje A ima analgetičko dejstvo, jedinjenje predmetnog pronalaska se takođe može koristiti kao analgetsko sredstvo za prevenciju ili lečenje bola. Primeri bolnih oboljenja uključuju akutni bol usled inflamacije, bol povezan sa hroničnom inflamacijom, bol povezan sa akutnom inflamacijom, bol posle operacija (bol od rezova, duboki bol, bol organa, bol posle operacije itd.), mišićni bol (mišićni bol povezan sa hronićnim bolnim oboljenjima, ukočena ramena it.), bol u zglobovima, bol zuba, bol vilica, glavobolja (migrena, katatonična glavobolja, glavobolja povezana sa groznicom, glavobolja povazana sa hipertenzijom), bol organa (karadijačni bol, anginski bol, abdominalni bol, renalni bol, ureteralni bol, bol bešike), bol u oblasti akušerstva (intermenstrualni bol, bolne menstruacije, porođajni bol), neuralgija (disk hernija, bol korena nerva, neuralgija posle herpesa zostera, trigeminalna neuralgija), karcinomatozni bol, simpatičke refleksna atrofija, sindrom kompleksnog lokalnog bola, i si.. Jedinjenje predmetnog pronalaska je efektivno u direktnom i brzom ublažavanju raznih bolova kao što je bol nerava, karcinomatozni bol i inflamatorni bol, i ispoljava naročito izvanredne analgetske efekte kod pacijenata i patoligija kod kojih je prag osećaja bola snižen.

Jedinjenje predmetnog pronalaska je naročito korisno kao analgetsko sredstvo za bol povezan sa hroničnim inflamatonim bolom ili bolom povezanim sa hipertenzijom, ili kao sredstvo za prevenciju ili lečenje inflamatornih oboljenja ili bola usled (1) arterioskleroze uključujući aterosklerozu, (2) vaskularne hipertrofije, okluzije ili poremećaja oagana posle hirurške intervencije, (3) reokluzije, restenoze ili endotelijalnog funkcionalnog poremećaja posle operacije bajpasa, (4) bola u nogama posle kraćeg vežbanja , 5) okluzivnog perifernog cirkulacionog poremećaja, (6) okluzivne arterioskleroze.

Jedinjenja predmetnog pronalaska se mogu koristiti kao bezbedna farmaceutska sredstva za sisare (na pr. ljude, majmuna, svinju, konje, goveda, miša, pacova, zamorca, psa, zeca i si.) u obliku jedinjenja kao takvo ili farmaceutske kompozicije posle mešanja sa farmaceutski prihvatljivim nosačima prema postupcima poznatim u tehnici.

Kako je ovde korišćeno, kao farmaceutski prihvatljiv nosač mogu se koristiti razni organski i neorganski nosači koji se konvencionalno koriste za preparate. Na primer, mogu se pomenuti eksipijent, mazivo, vezivo i dezintegrator za čvrste preparate; rastvarač, sredstva koja potpomažu rastvaranje , sredstvo za stvaranje suspenzija, izotonusno sredstvo i pufer za tečne preparate; i slično. Kad je potrebno, može se takođe koristiti aditiv za preparate, kao što je prezervativ, antioksidant, boja, zaslađivač i slično.

Preferentni primer ekscipijenta obuhvata laktozu, saharozu, D-manitol, D-sorbitol, škrob, preželatinizirani škrob, dekstrin, kristalnu celulozu, nisko supstituisanu

hidroksipropil celulozu, natrijum karboksimetil celulozu, gumi arabiku, pululan, laki silicilni anhidrid, sintetični aluminijum silikat, magnezijum aluminometasilikat u slično.

Preferentni primeri maziva obuhvataju magnezijum stearat, kalcijum stearat, talk, koloidnu siliku i slično.

Preferentni primeri veziva obuhvataju preželatinizirani škrob, saharozu, želatin, gumi arabiku, metil celulozu, karboksimetil celulozu, natrijum karboksimetil celulozu, kristalnu celulozu, saharozu, D-manitol, trehalozu, dekstrin, pululan, hidroksipropil celulozu, hidroksipropilmetil celulozu, polivinilpirolidon i slično.

Preferentni primeri dezintegratora obuhvataju laktozu, saharozu, škrob, karboksimetil celulozu, kalcijum karboksimetil celulozu, natrijum kroskarmelozu, natrijum karboksimetil škrob, laki silicilni anhidrid, nisko supstituisanu hidroksipropil celulozu i slično.

Preferentni primeri rastvarača uključuju vodu za injekcije, fiziološki rastvor, Ringerov rastvor, alkohol, propilen glikol, poletilen glikol, susamovo ulje, kukuruzno ulje, maslinovo ulje, i slično.

Preferentni primeri sredstva koje potpomaže rastvaranje uključuju polietilen glikol, propilen glikol, D-manitol, trehalozu, benzil benzoat, etanol, trisaminometan, holesterol, trietanolamin, natrijum karbonat, natrijum citrat, natrijum salicilat i slično.

Preferentni primeri suspenzionih sredstava uključuju površinski aktivna sredstva kao što su steariltrietanolamin, natrijum lauril sulfat, lauril aminopropionat, benzalkonijum hlorid, benzetonijum hlorud, glicerol monostearat itd.; hidrofilne polimere kao što su polivinil alkohol, polivinilpirolidon, natrijum karboksimetil celuloza, metil celuloza, hidroksimetil celuloza, hidroksietil celuloza hidroksipropil celuloza itd.; polisorbati, polioksietilen hidrogenovano ricinusovo ulje i slično..

Preferentni primeri izotonusnih sredstava uključuju natrijum hlorid, glicerin, D-manitol, D-sorbitol, glukozu i slično.

Preferentni primeri pufera uključuju pufere kao što su fosfat, acetat, karbonat, citrat itd., i slično.

Preferenrni primeri prezervativa iključuju p-oksibenzoat, hlorobutanol, benzil alkohol, fenetil alkohol, dehidrosirćetnu kiselinu, sorbinsku kiselinu i slično.

Preferentni primeri antioksidanata uklučuju sulfit, askorbat i slično.

Preferentni primeri boja uključuju jestive katranske u vodi rastvorljive boje (na pr., boje za hranu kao što je Food Red Nos 2 i 3, Food YeIlow Nos 4 i 5, Food Blue Nos 1 i 2 itd.), u vodi nerastvorljive Lake boje ( na pr., aluminijumove soli gore pomenutih jestivih katranskih boja itd.), prirodne boje (na pr., P-karoten, hlorofil, crveni oksid gvožđa itd. ) i slično.

Preferentni primeri zaslađivača uključuju natrijum saharin, dikalijum glicirrizinat, aspartam, stevia i slično.

Dozni oblik farmaceutskih kompozicija uključuje, na primer, oralna sredstva kao što su tablete, kapsule (uključujući meke kapsule i mikrokapsule), granule, prah, sirup, emulzija, suspenzija, preparati sa odloženim dejstvom i slično, od kojih svaki može biti bezbedno administriran oralno. Farmaceutska kompozicija može biti pripremljena konvencionalnim postupcima u oblasti farmaceutske proizvodne tehnike, kao što su postupci opisani u Japanese Pharmacopea, i sličnim. Specifični postupci proizvodnje za takve preparate su ovđe u daljem tekstu detaljno opisani.

Na primer, tableta je proizvedena dodavanjem aktivnom sastojku, na primer, ekscipijenata (napr., laktoza, saharoza, škrob, D-manitol itd.), dezintegratora (na pr., kalcijum karboksimetil celuloza itd.), veziva ( na pr., preželatinirani škrob, gimi arabika, karboksimetil celuloza, hidroksipropil celuloza, polivinilpirolidon itd.), mazivo (na pr., talk, magnezijum stearat, polietilen glikol 6000 itd.) i slično, modeliranje kompresijom, i, kad je potrebno, oblaganje tablete postupkom koji je dobro poznat u tehnici koristeći poznate baze za oblaganje sa svrhom da se postigne maskiranje ukusa, rastvaranje u crevima ili odloženo oslobađanje.

Kapsula može biti napravljena kao tvrda kapsula napunjena praškastim ili granularnim farmaceutskim sredstvom, ili kao meka kapsula ispunjena tečnošću iii suspenzijom. Tvrda kapsulaje proizvedena mešanjem i/ili granuliranjem aktivnog sastojka sa, na primer ekscipijentom (napr., laktoza, saharoza, škrob, D-manitol i si..), dezintegratorom (na pr., nisko supstituisana hidroksimetil celuloza, kalcijum karmeioza, kukuruzni škrob, natrijum kroskarmeloza si.), vezivom ( na pr., hidroksipropil celuloza, polivinilpirolidon, hidroksipropilmetil celuloza i si-.), mazivom, (magnezijum stearat i slično) i sličnim, i punjenjem smeše ili granula u kapsule napravljene od gore pomenutog želatina, hidroksipropilmetil celuloze i sličnog. Meka kapsula je proizvedena rastvaranjem ili suspendovanjern aktivnog sastojka u bazi (sojino ulje, seme pamuka, trigliceridi masnih kiselina srednjeg lanca, pčelinji vosak i slično) i zatapanjem pripremljenog rastvora ili suspenzije u želatinski list koristeći, na primer, rotacionu mašinu za punjenje i slično.

Kad je jedinjenje (1) so, i kad je poželjno izbegnuti kontakt jedinjenja (I) u obliku soli sa vodom, jedinjenje (I) se preferentno meša na suvo sa ekscipijentom i sličnim da bi se dobila tvrda kapsula.

Sadržaj jedinjenja (I) u farmaceutskoj kompoziciji je u opštem slučaju oko 0.01 do oko 99.9 tež. %, preferentno oko 0.1 do oko 50 tež.%, u odnosu na ukupan preparat.

Doza jedinjenja (I) je određena uzimajući u obzir starost, telesnu težinu, opšte stanje zdravlja, pol, ishranu, vreme administracije, metod administracije, brzinu uklanjanja, kombinaciju lekova, nivo oboljenja za koje je pacijent na lečenju, i druge faktore.

Pošto doza varira u zavisnosti od ciljnog oboljenja, uslova, predmeta administracije, metode administracije i slično, za oralnu administraciju kao terapeutsko sredstvo za esencijslnu hipertenziju kod odraslih, dnevna doza od 0.1 - 100 mg je preferentno administrirana kao jedna doza ili u dva ili tri dela.

Osim toga, pošto je jedinjenje predmetnog pronalaska superiorno kad se radi o bezbednosti, ono se može dugotrajno administrirati.

Jedinjenje predmetnog pronalaska se može koristiti u kombinaciji sa farmaceutskim sredstvima kao što je terapeutsko sredstvo za dijabetes, terapeutsko sredstvo za komplikacije dijabetesa, sredstvo protiv hiperlipidemije, sredstvo protiv arterioskleroze, sredstvo protiv hipertenzije, sredstvo protiv gojaznosti, diuretik, sredstvo protiv gihta, sredstvo protiv tromboze, anti-inflamatorno sredstvo, hemoterapeutsko sredstvo, imunoterapeutsko sredstvo, terapeutsko sredstvo za osteoporozu, sredstvo protiv demencije, sredstvo za poboljšanje disfunkcije erekcije, terapeutsko sredstvo za urinarnu inkontinenciju/urinarnu učestalosti slično (u daljem tekstu skraćeno kao kombinovani lek). U takvom slučaju, podešavanje vremena administracijejedinjenja predmetnog pronalaska i vremena administracije kombinovanog leka nije ograničeno, sve dok se jedinjenje predmetnog pronalaska i kombinovani lek kombinuju. Kao način ovakve administracije mogu biti pomenuti, na pimer, (1) administracija pojedinačnog preparata dobijenog istovremenom formulacijom jedinjenja predmetnog pronalaska i kombinovanog leka, (2) istovremena administracija dve vrste preparata dobijenih odvojenom formulacijom jedinjenja predmetnog pronalaska i kombinovanog leka, istim načinom administracije, (3) vremenski raspoređena administracija dve vrste preparata dobijenih odvojenom formulacijom jedinjenja predmetnog pronalaska i kombinovanog leka, istim načinom administracije, (4) istovremena administracija dve vrste preparata dobijenih odvojenom formulacijom jedinjenja predmetnog pronalaska i kombinovanog leka. različitim načinom administracije, (5) vremenski raspoređena administracija dve vrste preparata dobijenih odvojenom formulacijom jedinjenja predmetnog pronalaska i kombinovanog leka, različitim načinom administracije, kao što je administracija po redu jedinjenje predmetnog pronalaska pa zatim kombinovani Jek, ili administracija obrnutim redom, i slično. Doza kombinovanog leka može biti na odgovarajući način određena na osnovu doze koja se klinički koristi. Odnos mešanja jedinjenja predmetnog pronalaska i kombinovanog leka može biti na odgovarajući način izabrana prema subjektu administracije, načinu administracije, ciljne bolesti, stanja, kombinacije i drugih faktora. U slučajevima gde je subjekt administracije ljudsko biće, na primer, kombinovani lek može biti korišćen u količini od 0.01 do 100 težinskih delova u odnosu na težinu jedinjenja ovog pronalaska.

Kao terapeutsko sredstvo za dijabetes, na primer, mogu se pomenuti preparati insulina (na pr., životinjski preparati insulina dobijeni ekstrakcijom iz pankreasa goveda ili svinja, humani insulinski preparati sintetisani tehnikom genetskog inženjerstva koristećiE. coliili kvasac, i slično), drugi senzibiJizatori insulina (na pr., pioglitazon hidrohlorid, troglitazon, roziglitazon, GI-262570, JTT-50I, MCC-555, YM-440, KRP-297, CS-011, FK-614 itd.), inhibitori a-glukozidaze (na pr., vogliboza, akarboza, miglitol, emiglitat itd.), bigvanidi (na pr., fenformin, metformin, buformin itd.), secretagoge insulina [(na pr., sulfoniluree (na pr., tolbutamid, glibenklamid, gliklazid, hlorpropamid, tolazamid, acetoheksamid, gliklopiramid, glimepirid, glipizid, glibuzol itd.), repaglinid, senaglinid, nateglinid, mitiglinid ili njegov hidrat kalcijumove soli, GLP-1 itd], agonisti amirina (na pr., pramlintid itd.), inhibitori fosfotirozin fosfataze (na pr. vanadijumova kiselina itd.), inhibitori dipeptidilpeptidaze IV (na pr., TMVP-DPP-278, PT-100, P32/98 itd.), p<3>agonisti (na pr., CL-316243, SR-586I 1-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ40140 itd.), inhibitori glukoneogeneze (na pr., inhibitor glikogen fosforilaze, inhibitor glukoza-6-fosfataze, antagonist glukagona itd.), inihibitori SGLT (kotransporter natrijum glukoze) (na pr., T-1095 itd.) i slično.

Kao terapeutska sredstva za komlikacije dijabetesa, na primer, mogu se pomenuti inhibitori aldoze reduktaze (na pr., tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, minalrestat, fidarestat, SNK-860, CT-112 itd.), neurotrofični faktori (na pr., NGF, NT-3, BDNF itd.), Inhibitori PKC (na pr., LY-333531 itd.), AGE inhibitori (na pr., ALT946, pimagedin, piratoksatin, N-fenacetiazolium bromid (ALT766), EXO-226 itd.), aktivni ("scavengers") skupljači kiseonika, (na pr., tioktična kiselina itd.), cerebralni vazodilatatori (na pr., tiaprid, meksiletin itd) i slični.

Kao anti-hiperlipidemijska sredstva, na primer, mogu se pomenuti jedinjenja statina koji su inhibitori sinteze holesterola (na pr., cerivastatin, pravastatin, sirnvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, itavastatin i njihove soli (na pr., natrijumova so itd.), inhibitori skvalen sintetaze (na pr., TAK-475 itd.) ili fibratna jedinjenja koja imaju efekat smanjenja triglicirida (na pr., bezafibrat, klofibrat, simfibrat, klinofibrat itd.) i slični.

Kao sredstva protiv arterioskleroze mogu se pomenuti, na primer, inhibitor acil-koenzim A holesterol aciltransfertaze (ACAT) (na pr., melinamid, CS-505 itd.) i sredstvo za regresiju lipidom bogatih naslaga (na pr., jedinjenje opisano u WO 02/06264, WO 03/059900 itd.) i slični.

Kao sredstva protiv hipertenzije mogu se pomenuti, na primer, inhibitori enzima koji konvertuje angiotenzin (na pr., kaptopril, enapril, delapril itd.), antagonisti angiotenzina II (na pr., kandezartan cileksetil, kandesartan, lozartan, kalijum lozartan, eprozartan, valzartan, termzartan, irbezartan, tazozartan, olmezartan, olmezartan medoksomil itd.), antagonisti kalcijuma (na pr., manidipin, nifedipin, amlodipin, efonidipin, nikardipin itd.), P-bloker (na pr., metoprolol, atenolol, propranolol, karvedilol, pindolol itd.), klonidin i slični.

Kao sredtva protiv gojaznosti, mogu se pomenuti, na primer, sredstva sa centralnim dejstvom (na pr., deksfenfluramin, fenfluramin, fentermin, sibutramin, amfepramon, deksamfetamin, mazindol, fenilpropenolamin, klobenzoreks itd-), inhibitori pankreatske iipaze (na pr., orlistat itd.), (3<3>agonist (na pr., CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ40140 itd.), anorektični peptidi (na pr., leptiri, CNTF (cilijarni neurotropični faktor) itd.), agonisti holecistokinina (na pr., lintitript, FPL-15849 itd) i slični.

Kao diuretici mogu biti pomenuti, na primer, derivati ksantina (na pr., teobromin i natrijum salicilat, teobromin i kalcijum salicilat itd.), preparati tiazida(na pr., etiazid, ciklopentiazid, trihlormetiatzd, hidrohlorotiazid, hidroflumetiazid, benzilhidrohloriazid, penflutiazid, poli 5 tiazid, metilklotiazid itd.), preparati anti-aldosterona (na pr., spironolakton, triamteren itd.), inhibitori ugljene anhidraze (na pr., acetazolamid itd.), preparati hlorbenzensulfonamida (na pr., hlortaiidon, mefruzid, indapamid itd.), azosemid, izosorbid, etakrinska kiselina, piretanid, bunetanid, furosemid i slični.

Kao sredstva protiv gihta mogu se pomenuti, na primer, alopurinol, probenecid, kolhicin, benzbromaron, febuksostat, citrat i slično.

Kao sredstva protiv tromboze mogu se pomenuti, na primer, antikoagulaciona sredstva [na pr., natrijum heparin, kalijum heparin, kalijum vvarfarin (warfarin), inhibitori aktiviranog faktora koagulacije krvi X (na pr., jedinjenja opisana u WO 2004/048363 itd)], trombolitička sredstva (na pr., tPA, urokinaza), antitrombocitna sredstva [na pr., aspirin, sulfipirazon (anturan), dipiridamol (persantin), tiklopidin (panaldin), cilostazol (pletal), GPIIb/IIIa antagonist (ReoPro), klopidogrel itd.] i slična.

Kao antiinflamatorna sredstva mogu se pomenuti, na primer, ne-steroidna antiinflamatorna sredstva, kao što su acetaminofen, fenazetin, etenzamid, sulpirin, antipirin, migrenin, aspirin, mefenaminska kiselina, fulenaminska kiselina, natrijum diklofenak, natrijum loksoprofen, fenilbutazon, indometacin, ibuprofen, ketoprofen, naproksen, oksaprozin, flurbiprofen, fenbufen, pranoprofen, floktafenin, epirizol, tiaramid hidrohlorid, zaltoprofen, gabeksat mezilat, kamostat mezilat, ulinastatin, kolhicin, probenecid, sulfinpirazon, benzbromaron, alopurinol, natrijum zlato tiomalat, natrijum hijalouronat, natrijum salicilat, morfin hidrohlorid, salicilna kiselina, atropin, akolapamin, morfin, petidin, levorfanol, ketoprofen, naproksen, oksimorfon i nihove soli itd. , i slični.

Kao hemoterapeutska sredstva mogu se pomenuti, na primer, alkilaciona sredstva (na pr., ciklofosfamid, ifosfamid itd.), metabolički antagonisti (na pr., metotreksat, 5-fluorouracil itd.), antikancerni antibiotici (na pr., mitomicin, adriamicin itd.), antikancerna sredstva biljnog porekla (na pr., vinkristin, vindezin, taksol itd.), cisplatin, karboplatin, etopozid i slični. Od ovih, preferentni su furtulon, neofurtulon itd. koji su derivati 5-fluoroacila i slilčni.

Kao imunoterapeutska sredstva mogu se pomenuti, na primer, komponente mikroorganizama i bakterija (na pr., derivati muramil dipeptida, picibanil itd.), plosaharaidi koji imaju imunostimulaciono dejstvo (napr., lentinan, šizofilan, krestin itd.), citokini dobijeni tehnikom genetskog inžinjeringa (na pr., interferon, interleukin (IL) itd.), faktor stimulacije kolonija (na pr., faktor stimulacije granulocit kolonija, eritropojetin itd.), i slični, pri čemu su preferentni IL-1,1L-2, 1L-12 i slični.

Kao terapeutska sredstva za osteoporozu mogu se pomenuti, na primer, alfakalcidol, kalcitriol, elkatonin, kalcitonin salmon, estriol, ipriflavon, dinatrijum pamidronat, natrijum alendronat hidrat, dinatrijum inkadronat i slični.

Kao sredstva protiv demencije mogu se pomenuti, na primer, takrin, donepezil, rivastigmin, galantamin i slični.

Kao sredstva za popravljanje disfunkcije erekcije mogu se pomenuti, na primer, apomorfin, sildenafil citrat i slični.

Kao terapeutsko sredstvo za urinarnu inkontinenciju/urunarnu učestalost, mogu se pomenuti, na primer, flavoksat hidrohlorid, oksibutinin hidrohlorid, propiverin hidrohlorid i slični.

Osim toga, u kombinaciji sa farmaceutskim sredstvima predmetnog pronalaska mogu se koristiti i farmaceutska sredstva koja imaju efekat poboljšavanja kakeksije potvrđena kod životinjskih modela i u kliničkim situacijama, koja uključuju inhibitore ciklooksigenaze (na pr., inđometacin itd.) (Cancer Research, Vol. 49, str. 5935-5939, 1989), derivati progesterona (na pr., megestrol acetat) (Journal of Clinical Oncologv, Vol. 12, str. 213-225, 1994), glukosteroid (na pr., deksametazon itd.), metaklopramid farmaceutska sredstva, farmaceutsko sredstvo tetrahidrokanabinol (publikacije su one iste gore navedene), sredstvo za poboljšanje metabolizma masti (na pr., eikozapentanoična kiselina itd) (British Journal of Cancer, Vol. 68, str. 314-318, 1993, hormon rasta, IGF-1, i antitela protiv TNF-a, L1F, IL-6 i onkostatin M, koji indukuje kakeksiju, i slični.

Kombinovani lek preferentno uključuje diuretik, insulinski preparat, senzibilizator insulina, inhibitor a-glukozidaze, bigvadin sredstvo, insulin secretagoge (preferentno sulfonilurea sredstvo) i slično. Posebno, preferentni su diuretik kao što je hidrohlorotiazid i slično i senzibilizatori insulina kao stoje pioglitazon hidrohlorid i slično.

Gore navedeni kombinovani lek može biti kombinacija dve ili više vrsta kombinovanih u odgovarajućem odnosu.

Pošto jedinjenje predmetnog pronalaska potencira hipoglikemijsku aktivnost drugih senzibilizatora insulina, kombinovana upotreba jedinjenja predmetnog pronalaska i drugih senzibilizatora insulina (preferentno pioglitazon hidrohlorida) značajno pojačava profilaktički i/ili terapeutski efekat protiv bolesti kod kojih je uključena rezistencija na insulin, kao što je tip II dijabetesa i slično.

Jedinjenje predmetnog pronalaska pokazuje superiorni profilaktički i/ili terapeutski efekat protiv cirkulacionih oboljenja kao što je hipertenzija i slično i metaboličkih oboljenja kao što je dijabetes i slično.

PRIMERI

Predmetni pronalazak je detaljno objašnjen upućivanjem na Primere, Primerc formilacija i Eksperimentalne primere. Međitum, ovi primeri su samo praktična realizacija i ne ograničavaju predmetni pronalazak. Predmetni pronalazak se može modifikovati sve dok se ne odstupa od delokruga pronalaska.

Eluiranje hromatografijom na koloni u Primerima je izvedeno uz kontrolu pomoću TLC (hromatografija u tankom sloju). U TLC kontroli, kao TLC ploča korišćenje 6OF754(Merck), rastvarač koji je korišćen kao eluent u hromatografiji na koloni, korišćenje kao rastvarač za razvijanje, a za detekciju je korišćen UV detektor. Kao silika gel kolona, korišćeni su Kieselgel 60 (70-230 rneša) ili Kieselgel 60 (230-400 meša), proizvodnje Merck. NMR spektri su mereni koristeći tetrametilsilan kao spoljni standard, i hemijski pomak je izražen u 8 vrednostima, a konstanta kuplovanja u Hz. Simboli u Primerima znače sledeće

s : singlet

d : dublet

t : triplet

q ; kvartet

dd : dupli dublet

m : multiplet

J:konstanta kuplovanja

THF : tetrahidrofuran

DMF : dimetilformamid

DMSO : dimetilsulfoksid

DBU: l,8-diazadiciklo[5.4.0.]-7-undecen

Primer1

(5-metil-2-okso-l,3-dioksol-4-il)metil 2-etoksi-l-{[2'-(5-okso-4,5-dihidro-l,2,4-oksadiazol-3-il)difenil-4-il3metil}-lH-benzimidazol-7-karboksilat

U rastvor dinatrijum 2-etoksi-l-{[2'-(5-okso-4,5-dihidro-l,2,4-oksadiazol-3-il)difenii-4-ii]metil-l H-benzimidazo!-7-karboksilat (2.0 g) u DMF-u (20 mL) dodat je 4-hlormetil-5-metil-l,3-dioksol-2-on (0.99 g) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 sati. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je rastvoren u hlorformu i 1N hlorovodoničnoj kiselini. Organski sloj je odvojen, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela dajući traženo jedinjenje (0.26 g, 14%) kao bezbojnu čvrstu supstancu.

'H NMR (300 MHz, CDC13) 6: 1.43 (3H, t, J = 7.1Hz), 2.14 (3H, s), 4.46 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.87 (2H, s), 5.63 (2H, s), 6.93 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.07 (IH, t, J = 7.9Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.32-7.37 (2H, m), 7.53-7.64 (3H, m), 7.83 (IH, dd, J = 1.4Hz, 7.6Hz)

Primer 2

(5-metil-2-okso-l,3-dioksol-4-il)metil 2-etoksi-l-{[2'-(5-okso-4,5-dihidro-l,2,4-oksadiazol-3-il)difenil-4-il]metil}-lH-benzimidazol-7-karboksilat

U rastvor 2-etoksi-l-{[2'-(5-okso-4,5-dihidro-l,2,4-oksadiazol-3-il)difenil-4-iI]metil}-lH~benzimidazol-7-karboksilne kiseline (5.0 g) i trietilamina (1.69 mL) u THF-u (50 mL) u kapima je dodat 2,4,6-trihlorbenzoil hlorid (1.81 mL) uz hlađenje ledom. Posle mešanje smeše na sobnoj temperaturi u trajanju od 12 sati, nerastvorni materijal je profiltrirani filtrat koncentrovan. Ostatak je rastvoren u metilen hloridu (50 mL) i dodati su 4-hidroksimetil-5-metil-l,3-dioksol-2-on (1.72 g) i N,N-dimetilaminopiridin (1.61 g) uz hlađenje u ledu. Posle mešanja smeše na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 sata, reakciona smeša je razblažena hlorformom (150 mL), isprana vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, 1N hlorovodoničnom kiselinom i zasićenim rastvorom soli, osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana. Ostatak je kristalisan iz diizopropil etra dajući sirove kristale. Sirovi kristali su rastvoreni u etanolu (18 mL) uz refluksovanje. U rastvor je dodat aktivni ugljenik (0.1 g) i smeša je mešana uz refluksovanje 30 min. Nerastvorni materijal je profiltriran i filtrat je ostavljen da se ohladi do sobne temperature. Posle 12 sati., istaloženi kristali su prikupljeni filtracijom i kristali su isprani ledeno hladnim etanolom i osušeni pod sniženim pritiskom na sobnoj temperaturi dajući traženo jedinjenje (3.0 g, 50%). 4-Hidroksirnetil-5-metil-l,3-dioksol-2-on je sintetisan prema postupku opisanom u Alpegiani, M.; Zarini, F.; Perrone, E. Svnthetic Communication, Vol. 22, pp. 1277-1282 (1992).

'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5: 1.37 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.14 (3H, s), 4.58 (2H, q, J = 7.2Hz), 5.10 (2H, s), 5. 53 (2H, s), 6.97 (2H, d, J = 7.8Hz), 7.17-7.22 (3H, m), 7.44-7.53 (3H, m), 7.61-7.73 (3H, m).

Primer 3

2-okso-l ,3-dioksolan-4-il 2-etoksi-l-{[2'-(5-okso-4,5-dihidro-l ,2,4-oksadiazol-3-il)difenil-4-il]metil}-l H-benzimidazol-7-karboksilat

Rastvor 2-etoksi-l-{[2'-(5-okso-4,5-dihidro-l ,2,4-oksadiazol-3-il)difenil-4-il]metil}- lH-benzimidazoI-7-karboksilne kiseline (1.0 g), 4-hlor-l ,3-dioksolan-2-ona (0.41 g) i trietilamina u DMF-u je mešan na 90°C, 12 sati. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je rastvoren hlorformu i 1N hlorovodoničnoj kiselini. Organski sloj je odvojen, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela dajući traženo jedinjenje (0.20 g, 22%) kao bezbojnu čvrstu supstancu.

'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5: 1.39 (3H, t, J = 7.1Hz), 4.52-4.65 (3H, m), 4.78 (I I I, dd, J = 5.8Hz, 10.1 Hz), 5. 55 (211, d, J =2.6Hz), 6.84 (IH, dd, J = 2.1 Hz, 5.6Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.20-7.25 (3H, m), 7.43-7.57 (2H, m), 7.60-7.69 (3H, m), 7.77 (IH, dd, J = 1.0Hz, 7.8Hz).

Primer 4

4-metil-2-okso-l,3-dioksolan-4-iI 2-etoksi-l-{[2'-(5-okso-4,5-dihidro-l,2,4-oksadiazol-3-il)difenil-4-il]metil}-l H-bcnzimidazol-7-karboksiIat

Traženo jedinjenje (0.21 g, 11 %) je dobijeno od 2-etoksi-l-{[2'-(5-okso-4,5-dihidro-l,2,4-oksadiazol-3-il)difenil-4-il]metil}-lH-benzimidazol-7-karboksilne kiseline (2.0 g) i 4-hlor-4-metil-l,3-dioksolan-2-ona (l .2 g) prema postupku sličnom onom datom u Primeru 3. 4-Hlor-4-metil-I,3-dioksolan-2-on je sintetisan prema postupku opisanom u JP-A-62-290071.

'H NMR (300 MHz, CDCI3) 8: 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.81 (3H, s), 4.53 (2H, d, J-3.6Hz), 4.63 (2H, q, J = 7.1Hz), 5.57 (2H, d, J = 6.4Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.20-7.28 (3H, m), 7.46 (IH, d, J = 7.9Hz), 7.54-7.69 (4H, m), 7.78 (IH, d, J = 7.9Hz).

Primer 5

Kalijum so (5-metiI-2-okso-l,3-dioksol-4-il)metiI 2-etoksi-l-{[2'-(5-okso-4,5-dihidro-l,2,4-oksadiazol-3-il)difenil-4-il]metiI}-lH-benzimidazol-7-karboksiIata

Jedinjenje dobijeno u Primeru 1 ili 2 (0.55g) je rastvoreno u acetonu (10 mL) na 50°C. Rastvor je hlađen u ledu i u kapima je dodat rastvor kalijum 2-etilheksanoata (0.17

g) u acetonu (2 mL). Smeša je ostavljena da stoji preko noći u fižideru i staloženi kristali su prikupljeni filtracijom i osušeni pod sniženim pritiskom na sobnoj temperaturi dajući

traženo jedinjenje (0.37 g, 63%). Tačka topljenja: 196°C (dec.)

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5: 1.42 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.17 (3H, s), 4.62 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.11 (2H, s), 5.51 (2H, s), 6.85 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.16-7.27 (4H, m), 7.30-7.42 (2H, m), 7.44-7.52 (2H, m), 7.72 (IH, dd, J = 1.1 Hz, 7.9Hz).

Primer 6

Natrijum so (5-metil-2-okso-l,3-dioksol-4-il)metil 2-etoksi-l-{[2'-(5-okso-4,5-dihidro-l,2,4-oksadiazol-3-il)difenil-4-il]metil}-lH-benzimidazol-7-karboksilata

Jedinjenje dobijeno u Primeru 1 ili 2 (10 g) rastvoreno je u THF-u (200 mL) na 50°C. Rastvor je ohlađen u ledu i u kapima je dodat rastvor natrijum 2-etilheksanoata (2.93 g) in THF (2 mL). Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je ispran dietil etrom i kristali su sakupljeni filtracijom. Kristali su osušeni pod sniženim pritiskom na 50°C dajući traženo jedinjenje (8.52 g, 82%) kao bezbojnu Čvrstu supstancu.

'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5: 1.41 (3H, t. J = 7.1Hz), 2.16 (3H, s), 4.61 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.1 1 (2H, s), 5. 53 (2H, s), 6.91 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.19-7.28 (4H, m), 7.29-7.68 (4H, m), 7.76 (IH, m).

Primer7

Adukt kalcijum soli (5-metil-2-okso-l,3-dioksol-4-il)metil 2-etoksi-l-{[2'-(5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il)difenil-4-il]metil}-1 H-benzimidazol-7-karboksilata i kalcijum acetata

Jedinjenje dobijeno u Primeru 6 (1.0 g) je rastvoreno u acetonitrilu (10 mL) na sobnoj temperaturi. Rastvor kalcijum acetata monohidrata (0.26 g) u acetonitru (10 mL) je u kapima dodat u rastvor na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana preko noći i staloženi kristali su sakupljeni filtracijom. Kristali su sušeni pod sniženim pritiskom na 50°C dajući traženo jedinjenje (0.78 g, 56%) kao bezbojnu čvrstu supstancu.

<l>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5: 1.42 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.78 (9H, s), 2.17 (3H, s), 4.62 (2H, q9J = 7.2Hz), 5.11 (IH, s), 5.51 (IH, s), 6.84 (2H, đ, J = 7.4Hz), 7.18-7.23 (4H, m), 7.28-7.40 (2H, m), 7.47-7.50 (2H, m), 7.69-7.74 (IH, m).

Primer 8

5-oksotetrahidro-2-furanil 2-etoksi-l-{[2'-(5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il)difeni!-4-iI]metil}-lH-benzimidazol-7-karboksilat

U rastvor 2-etoksi-l-{[2'-(5-okso-4,5-dihidro-l,2,4-oksadiazol-3-il)difenil-4-il]metil}-lH-benzimidazol-7-karboksilne kiseline (4.0 g) i trietilamina (1.3 mL) u THF-u (50 mL) u kapima je dodat 2,4,6-trihlorbenzoil hlorid (1.4 mL) uz hlađenje u ledu. Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 12 sati, profiltriran je nerastvorni deo i filtrat je koncentrovan. Ostatak je rastvoren u metilen hloridu (50 mL) i dodati su 5-oksotetrahidro-2-furanil (0.67 g) i N,N-dimetilaminopiridin (1.0 g) uz hlađenje u ledu. Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 sata, reakciona smeša je razblažena hlorformom (150 mL), isprana vodom, zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom, 1N hlorovodoničnom kiselinom i zasićenim rastvorom soli, osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela dajući traženo jedinjenje (0.16 g, 3.3%) kao bezbojnu čvrstu supstancu.

<1>H NMR (300 MHz, CDC13) 5: 1.48 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.31 -2.39 (1H, m), 2.95-2. 66 (2H, m), 2.67-2.79 (1H, m), 4.63 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.61 (1H, d, J = 18Hz), 5.81 (IH, d, J = 18Hz), 6.71-6.73 (IH, m), 6. 98-7.01 (2H, m), 7.16-7.25 (3H, m), 7.36-7.38 (IH, m), 7.48-7.59 (3H, m), 7. 69-7. 80 (2H, m).

Primer 9

(5-metil-2-okso-l,3-dioksol-4-il)metil2-etoksi-l-{[2'-(5-okso-4,5-dihidro-l,2,4-oksadiazol-3-il)difenil-4-il]metil}-IH-benzimidazol-7-karboksilat

U rastvor 2-etoksi-l-{[2'-(5-okso-4,5-dihidro-l,2,4-oksadiazol-3-il)difenil-4-il]metil}-lH-benzimidazol-7-karboksilne kisline (9.0 g) i 4-hidroksimetil-5-metiI-l,3-dioksol-2-on (3.08 g) u N,N-dimetilacetamidu (100 mL) dodati su p-toluensulfonil hlorid (4.13 g), N,N-dimetilaminopiridin (0.48 g) i kalijum karbonat (3.54 g) uz hlađenje u ledu i smeša je mešana na oko 10°C u trajanju od 3 sata. Posle podešavanja pH smeše na oko 5, smeša je kristalisana dodatkom vode (72 mL) dajući kristalne solvate. Izolovani kristali su suspendovani u smeši vode (63 mL) i acetona (27 mL) i suspenzija je mešana na oko 35°C, tokom 2 sata. Posle mešanja uz hlađenje u ledu u toku 2 sata, kristali su sakupljeni filtracijom i isprani vodom (18 mL) i osušeni pod sniženim pritiskom na 40°C dajući traženo jedinjenje (10.6 g, 95%).

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5: 1.39 (3H, t, J = 6,4Hz), 2.17 (3H, s), 4.60 (2H, q, J = 6.4Hz), 5.12 (2H, s), 5.56 (2H, s), 7.00 (2H, d, I = 7.0Hz), 7.22-7.24 (3H, m), 7.46-7.57 (3H, m), 7.64-7.75 (3H, m).

Primeri formulacija

Kada se jedinjenje predmetnog pronalaska koristi kao terapeutski ageris za cirkulaciona oboljenja popu hipertenzije srčanih oboljenja, Sloga, nefritisa i sličnih, na primer, može se primeniti sledeća formulacija.

U formulacijama koje slede, kao komponente (aditivi) pored aktivnog sastojak, mogu se koristiti one navedene uJapanese Pharmacopoeia, Japamse. Pharmacopoeia guasi drugs or thepharmaceuticaJ<p>roduct ad<d>itive standard,i slični,

EksperimentalniPrimer 1

Inhibitorni efekti jedinjenja predmetnog pronalaska protiv povišenog krvnog pritiska inđukovanog angiotenzinom II kod pacova.

Mižjaci Sprague-Dawley pacova (stari 9-11 nedelja, CLEA Japan, Inc.) anestezirani su pentobarbitalom (50 mg/kg, i.p.) i femoralna arterija i vena su izolovane i kanilirane polietilenskim cevima ispunjenim solanom koja sadrži heparin (200 U/mL). Kateteri su subkutano ubačeni na mesto iza vrata i fiksirani. Posle perioda oporavka, pacovi su podvrgnuti eksperimenu. Arterijski kateter je povezan za tranduser pritiska spojen sa zvučnikom monitora krvnog pritiska (2238, NEC San-ei Instruments) i pritisak beležen na rekorderu (RECTl-HORIZ 8K, NEC San-ei Instruments). Postoje utvrđeno povećanje krvnog pritiska inđukovanog angiotenzinom II (AII, 100 ng/kg, i.v.) administrirano je test jedinjenje doze koja odgovara ekvimolarnoj količini jedinjenja A (2-etoksi-l-([2'-(5-okso-4,5-đihidro-l,2,4-oksadiazol-3-il)difenil-4-il]metiI)-lH-benzimidazol-7-karboksilna kiselina). AII je administriran posle 24 sata i mereno povećanje krvnog pritiska, na osnovu koga je izračunata brzina inhibicije od vrednosti pre admnistracije.. Ali jedinjenje je suspendovano u 0.5% metilceululozu i oralno administrirano pri zapremini od 2 mL/kg.

Rezultati su prikazani kao srednja vrednost ±SEM (Tabela 1). Značaj razlike između grupe kojoj je administrirano jedinjenje dobijeno u Primer 5 i drugih grupa je analiziran korišćenjem Student t-testa (<**>: p>0.01,<*>: p>0.05).

Tabela 1

Kao što je jasno iz rezultata jedinjenje predmetnog pronalaska pokazuje značajno dugotrajniju i jaču farmakološku aktivnost oralnom administracijom, u poređenju sa estrima koji su opisani u JP-A-5-271228.

Eksperimentalni Primer 2

Inhibitorni efekti jedinjenja predmetnog pronalaska protiv povišenog krvnog pritiska inđukovanog angiotenzinom II kod pasa.

Za eksperiment, korišćeni su mužjaci rase bigl (telesne težine 12.0 - 14.7 kg, KITAYAMA LABES, CO., LTD.) Oni su anestezirani natrijum pentobarbitalom (50 mg/kg, i.p.), i ubačena je trahealna cev za upravljanje disajnim putem. Femoralna oblast i potiljak si izbrijani i stavljeno dezinfekcono sredstvo.(Isodine rastvor, MEIJI SEIKA KAISHA, LTD.). Pasje stavljen u leđni položaj i desna femoralana oblast zasečena.. Ubačen je kateter sa ogledalom (5F, MILLER INDUSTRIES) i postavljen u femoralnu arteriju i poluretanska cev u femoralnu venu. Kateter i cev su supkutano provučeni i fiksirani na potiljak. Zasečena oblast je posle togazašivena i intramuskularno administriran penicilin G kalijum (MEIJI SEIKA KAISHA, LTD., 40000 jedinica) da bi se sprečila infekcija. Počev od sledećeg dana, penicilin G kalijum (40000 jedinica) jes administriran jedanput dnevo tokom 3 dana.. Posle 3 dana oproravka, pasje podvrgnut eksperimentu..

Tokom eksperimenta pasje stavljen u mali metabolički kavez. Za merenje, kateter sa ogledalom koji je ubačen u femoralnu arteriju je povezan na transdusersku jedinicu (MILLER INDUSTRIES), i sistemski krvni pritisak (prosećni krvni pritisak) meren na rekorderu (RECTl-HORiZ 8K, NEC San-ei Instruments) preko DC pojačivača (N4777, NEC San-ei Instruments) i zvučnika monitora krvnog pritiska. (N4441, NEC San-ei Instruments). Poluretanska cev uvučena u femoralnu venu je fiksirana izvan kaveza i korišćena za administraciju Ali (PEPT1DE INSTITUTE, INC.). Eksperiment je izveden pre jela i Ali (100 ng/kg, i.v.) administriran 3 or 4 puta pre administracije test jedinjenja da bi se potvrdila stabilizacija sužavanja krvnih sudova kao odgovora. Doza test jedinjenja koja odgovara ekvimolarnoj količini jedinjenja A je suspendovana u 0.5% metilceluiozu i oralno administrirana u zapremini od 2 mL/kg. Posle administracije leka, Ali je administriran u svakoj vremenskoj tačci merenja i mereno povećanje krvnog pritiska, na osnovu koga je izračunata brzina inhibicije od vrednosti posle administracije leka..

Rezultati su prikazani kao srednja vrednost ± SEM (Tabela 2). Značaj razlike između grupe kojoj je administrirano jedinjenje dobijeno u Primer 5 i drugih grupa je analiziran koreišćenjem Student t-testa (<**>: p>0.01,<*>: p>0.05).

Kao što je jasno iz rezultata jedinjenje predmetnog pronalaska pokazuje dugotrajnu i jaku farmakološku aktivnost pri oralnoj adminitraciji.

Industrijska primenljivost

Jedinjenje predmetnog pronalaska je korisno kao srredstvo za profilaksu ili lečenje cirkulacionih oboljenja kao što je hipertenzija i slična i metaboličkih oboljenja kao stoje dijabetes i slična..

Claims (18)

1. Jedinjenje formule (I) gde je R<1>grupa predstavljena formulom gde suR<2>,R3,R<4>, R\ R<6>, R7 i R<*>svaki nezavisno atom vodonika ili C|_6alkil, ili njegova so.

2. Jedinjenje izzahteva 1, naznačeno time, što je so.

3. Jedinjenje iz zahteva 1, naznačeno time što je R1 grupa predstavljena formulom gde je R<2>kao što je definisano u zahtevu 1.

4. Jedinjenje odabrano iz grupe koju čine: (5-metil-2-okso-!,3-dioksol-4-i))metil 2-etoksi-l-{[2'-(5-okso-4,5-dihidro-l,2,4-oksadiazol-3-iI)difeni!-4-iIJmetil}-lH-benzimidazol-7-karboksi!at, 2-okso-l,3-dioksolan-4-il 2-etoksi-l-{[2'-(5-okso-4,5-dihidro-l,2,4-oksadiazoI-3-il)difenil-4-il]metil}-lH-benzimidazol-74carboksilat, 4- metil-2-okso-l,3-dioksolan-4-il 2-etoksi-l-{[2'-(5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il)difenil-4-il]metil}-lH-benzimidazol-7-karboksiiat i 5- oksotetrahidro-2-furanil 2-etoksi-l-{[2'-(5-okso-4,5-dihiđro-l,2,4-oksadiazol-3-il)difeniI-4-il]metil}-lH-benzimidazol-7-karboksilat, ili njihove soli.

5. Kalijumova so(5-Metil-2-okso-l,3-dioksol-4-iI)meti! 2-etoksi-l-{[2'-(5-okso-4,5-dihidro-l,2,4-oksadiazol-3-il)difenil-4-il]metil}-lH-benzimidazol-7-karboksilata.

6. Postupak za dobijanje jedinjenja formule gde je R<2>, atom vodonika ili C|.6alkil, ili njegova so, naznačen time, što obuhvata reakciju reaktivnog derivata 2-etoksi-I-{[2'-(5-okso-4,5-dihidro-l,2,4-oksadiazol-3-il)difeniI-4-il]metiI}-lH-benzimidazol-7-karboksiline kiseline ili njene soli sa jedinjenjem formule gde je R<2>kao što je prethodno definisano ili njegovom soli.

7. Lek, naznačen time. što sadrži jedinjenje izzahteval.

8. Lek prema zahtevu 7, naznačen time. Što je antagonist angiotenzina II.

9. Lek prema zahtevu 7, naznačen time, što je senzibilizator insulina..

10. Lek prema zahtevu 7, naznačen time, što je sredstvo za profilaksu ili lečenje cirkulacionih bolesti.

11. Lek, naznačen time, što sadrži jedinjenje iz zahteva 1 u kombinaciji sa antagonistom kalcijuma.

12. Lek, naznačen time, što sadrži jedinjenje iz zahteva 1 u kombinaciji sa diuretičkim sredstvom.

13. Lek prema zahtevu 11 ili 12, naznačen time, što je sredstvo za profilaksu ili lečenje cirkulacionih bolesti.

14. Primena jedinjenja iz zahteva 1 za proizvodnju antagonista angiotenzina II.

15. Primena jedinjenja iz zahteva 1 za proizvodnju senzibilizatora insulina..

16. Primena jedinjenja iz zahteva 1 za proizvodnju sredstva za profilaksu ili lečenje cirkulacionih bolesti.

17. Primena jedinjenja iz zahteva 1 u kombinaciji sa antagonistom kalcijuma za proizvodnju sredstva za profilaksu ili lečenje cirkulacionih bolesti.

18. Primena jedinjenja iz zahteva 1 u kombinaciji sa diuretičkim sredstvom za proizvodnju sredstva za profilaksu ili lečenje cirkulacionih bolesti.. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5