RS50547B

RS50547B - Derivati 4-okso-4,6,7,8-tetrahidropirolo-1,2-a pirazin-6-karboksamida, postupak njihove izrade i farmaceutske smeše koje ih sadrže

Info

Publication number: RS50547B
Application number: RSP-2007/0504A
Authority: RS
Inventors: Guillaume De Nanteuil; Philippe Gloanec; Jean-Gilles Parmentier; Alain Benoist; Alain Rupin; Marie-Odile Vallez; Tony Verbeuren
Original assignee: Les Laboratoires Servier
Priority date: 2004-03-19
Filing date: 2005-03-18
Publication date: 2010-05-07
Also published as: ZA200502316B; KR100741236B1; HK1079775A1; CN1680377A; HRP20070518T3; EA008688B1; KR20060044455A; DE602005003161T2; AU2005201198B2; GEP20074035B; SG115741A1; MY136910A; EA200500379A1; CY1107157T1; PL1593682T3; HRP20070518T8; HRP20070518T5; AR048277A1; EP1593682B1; CA2500575A1

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na nove derivate 4-okso-4,6,7,8-tetrahidropirolo[1,2-aJpirazin-6-karboksamida, njihov postupak izrade, farmaceutske smeše koje ih sadrže, kao i na njihovu upotrebu kao inhibitora trombina.

Trombin je ključni enzim koagulacije i igra glavnu ulogu u patologiji venskih i

arterijskih tromboza, između ostalog, zbog njegovog snažnog uticaja na auto-

amplifikaciju koagulacione kaskade (F. Toti et coll., Sang, Thrombose, Vaisseaux 1992,

4, 483-494 et T.M. Reillv et coll., Blood Coagulation and Fibrinotvsis 1992, 3, 513-517).

Direktna i specifična inhibicija trombina je efikasnija i ispoljava manje rizika

od hemoragije nego tretman heparinom. Trenutno postoje direktni inihbitori trombina,

međutim, njihove peptidne supstance pokazuju neprikladnost jer nisu aktivne pri oralnom primenjivanju.

Peptidomimetski derivati, koji ispoljavaju oralnu anti-trombotsku aktivnost su

već opisani u literaturi. To je slučaj sa, na primer, derivatima borne kiseline, opisanim u patentima EP 293 881, EP 471 651, EP 615 978 i EP 792 883 i derivatima opisanim u patentima WO 94 29336, WO 95 23609 i EP 1 069 132.

Zadatak ovog pronalaska je dobijanje novih inhibitora trombina, aktivnih pri

oralnoj primeni, koji se, u isto vreme, dobro absorbuju, koji su jaki, selektivni i sa pouzdanom primenom.

U tom pogledu, privlačno je imati smeše koje pokazuju mali rizik interakcije sa hranom ili

lekovima.

Preciznije, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I):

u kojoj:

predstavlja grupu 1-oksido-piridinila, supstituisanu ostatkom molekula na ma kom od položaja 2, 3 ili 4,

<*>m i n, Isti ili različiti, svaki predstavlja ceo broj između 1 i 3,

<*>Ripredstavlja atom vodonika ili linearnu ili razgranatu (CrCe)alkil grupu,

<*>R2i R3, isti ili različiti, svaki predstavlja atom ili grupu odabranu od atoma vodonika i halogena i grupa linearnog ili razgranatog (Ci-CB)alkila, hidroksi, linearnog ili razgranatog (C1-C6)aciloksi ili linearnog ili razgranatog (CrCe)alkoksi ili zajedno sa atomom ugtjenika koji ih nosi obrazuju cikfoalkan sa 3 do 6 atoma ugljenika,<*>R4i R5, svaki predstavlja atom vodonika ili su susedni i obrazuju zajedno sa atomima ugljenika koji ih nose prsten benzo,

<*>Ar predstavlja grupu arila ili heteroarila,

njihove enantiomere, kao i na njihove adicione soli farmaceutski prihvatljive kiseline.

Od farmaceutski prihvatljivih kiselina, mogu se navesti, bez ograničavanja na iste: hlorovodonična, bromovodonična, sumporna, fosforna, sirćetna, trifluorosircetna, mlečna, piruvatna, malonska, ćilibama, glutarna, fumarna, vinska, maleinska, limunska, askorbinska, oksalna, metansulfonska, benzensulfonska, kamforna kiselina.

Pod arilnom grupom, podrazumeva se: fenil, bifenilil ili naftil, svaka od tih grupa je eventualno supstituisana sa jednom ili više istih ili različitih grupa, odabranih od:

- halogena,

- linearnog ili razgranatog (CrCe)alkila, koji je eventualno supstituisan sa hidroksi, karboksr ili karbamoil grupom, karbamoil grupa je i sama eventualno supstituisana sa jednom ili dve linearne ili razgranate (Ci-CB)alkil grupe,

- linearnog ili razgranatog (C1-C6)aIkoksi,

- hidroksi,

- linearnog ili razgranataog (Ci-C6)trihalogenoalkila,

- amino, koji je eventualno supstituisan sa jednom ili dve, linearne ili razgranate (d-Cs)alkil grupe,

- karboksimetoksi,

- i karbamoilmetoksi, koji je eventualno N-supstituisan sa jednom ili dve grupe, odabrane od: linearnog ili razgranatog (d-CeJalkila, linearnog ili razgranatog (Ci-C8)hidroksialkila, alkoksialkila u kome su delovi alkoksi i alkil svaki linearan ili razgranat od (CrC6) i piridilalkila u kome je alkilni deo linearan ili razgranat od (Ci-C6).

Pod heteroarilnom grupom, podrazumeva se aromatična mono- ili biciklična grupa sa 5 do 12 članova, koja sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma, odabrana od kiseonika, azota ili sumpora, s tim da heteroaril može biti eventualno supstituisan sa jednom ili više istih ili različitih grupa, odabranih od:

- halogena,

- linearnog ili razgranatog (CrCB)alkila, koji je eventualno supstituisan sa hidroksi, karboksi ili karbamoil grupom, karbamoil grupa je i sama eventualno supstituisana sa jednom ili dve linearne ili razgranate (Ci-C9)alkil grupe,

- hidroksi,

- okso,

- linearnog ili razgranatog (d-CsJalkoksi,

- linearnog ili razgranataog (CrCe)trihalogenoalkila,

- amino, koji je eventualno IM-supstituisan sa jednom ili dve, linearne ili razgranate (d-C6)alkil grupe,

- karboksimetoksi,

- i karbamoilmetoksi, koji je eventualno N-supstituisan sa jednom ili dve grupe, odabrane od: linearnog ili razgranatog (CrC8)alkila, linearnog ili razgranatog (d-CeJhidroksialkila, alkoksialkila u kome su delovi alkoksi i alkil svaki linearan ili razgranat od (C,-C6) i piridilalkila u kome je alkilni deo linearan ili razgranat od (CrC5).

Od heteroarilnih grupa se mogu navesti, bez ograničavanja na iste: tienil, piridil, furil, pirolil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazofil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, indolil, benzofuril i hinolil grupa.

m je, poželjno, jednako 1.

n je, poželjno, jednako 1.

Ri, R2 i R3, poželjno, svaki predstavlja atom vodonika.

Koristan aspekt pronalaska, tiče se jedinjenja sa formulom (I), u kojima R4i R5svaki predstavlja atom vodonika.

Drugi koristan aspekt pronalaska, tiče se jedinjenja sa formulom (I), u kojima su R4i R6susedni i zajedno sa atomima ugljenika koji ih nose obrazuju benzo prsten.

Ar grupa, poželjno je fenil, tienil ili piridil grupa, svaka od ovih grupa je nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više istih ili različitih grupa, odabranih od:

- halogena,

- linearnog ili razgranatog (CrC9)alkila, koji je eventualno supstituisan sa hidroksi, karboksi ili karbamoil grupom, karbamoil grupa je i sama eventualno supstituisana sa jednom ili dve linearne ili razgranate (d-C6)alkil grupe,

- linearnog ili razgranatog (CrC6)alkoksi,

- hidroksi,

- linearnog ili razgranataog (Ci-C6)trihalogenoalkila,

- amino, koji je eventualno supstituisan sa jednom ili dve, linearne ili razgranate (d-Ce)alkil grupe,

- karboksimetoksi,

- i karbamoilmetoksi, koji je eventualno N-supstituisan sa jednom ili dve grupe, odabrane od: linearnog ili razgranatog (CrCe)alkila, linearnog ili razgranatog (Ci-C6)hidroksialkila, alkoksialkila u kome su delovi alkoksi i alkil svaki linearan ili razgranat od (CrC6) i piridilalkila u kome je alkilni deo linearan ili razgranat od (CrCs).

Još bolje, Ar predstavlja fenil grupu, koja je nesupstituisana ili je supstituisana sa jednim ili više istih ili različitih atoma halogena, odabranih od fiuora i hlora.

Poželjna jedinjenja sa formulom (I) su:

- 3^[2,2-difluoro-2-(1-oksido-2-piirdil)-etil]-amino}-N-(2-fluorobenzil)-4-okso-4,6,7l8-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-6-karboksamid, kao i njegov enantiomer (6S); - 3-{[2,2-dilfuoro-2-(1-oksido-2-piirdil)-etiO-amino}-N-(2,6-difluorobenzil)-4-okso-4,6,7,8-tetrahidropiroIo[1,2-a]pirazin-6-karboksamid, kao i njegov enantiomer (6S); - 3-{[2,2-difluoro-2-(1-oksido-2-piridil)-etil]-amino}-N-(2-hlorobenzil)-4-okso-4,6,7,8-tetrahidropirolo[1,2-a3pirazin-6-karboksamid, kao i njegov enantiomer (6S); - 3-{[2,2-difluoro-2-(1-oksido-2-piridil)-etil]-amino}-N-(2,5-difluorobenzil)-4-okso-4,6,7l8-tetrahidroptrolo{1,2-a]pirazin-6-karboksamid, kao i njegov enantiomer (6S); - 3-{[2,2-difluoro-2-(1-oksido-2-piridil)-etilj-amino}-N-(2,3-difluorobenzil)-4-okso-4,6,7,8-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-6-karboksamid, kao i njegov enantiomer (6S); - i 3-{[2,2-difluoro-2-(1 ^ksido-Ž-piridHJ^lffj-amino^N^Z.S.e-trifluorobenzilJ^-okso-4)6,7,8-tetrahidroplrolot1,2-a]pirazin-6-karboksamid, kao i njegov enantiomer (6S).

Pronalazak se, isto tako, odnosi na postupak izrade jedinjenja sa formulom (I) koji se karakteriše time što se redukuje jedinjenje formule (II):

u kojoj su R2 i R3, kao što su definisani u formuli (I), P1predstavlja zaštitnu grupu amino funkcije i Bn predstavlja benzil grupu,

pomoću reduktivnog sredstva,

kako bi se izvelo jedinjenje formule (III):

u kome R2, R3, P1i Bn imaju isto značenje kao i prethodno,

na kome se hidroksi funkcija transformiše u metoksi zatim, u cijano funkciju, klasičnim reakcijama organske hernije kako bi se izvelo, posle uklanjanja zaštite amino funkcije, jedinjenje formule (IV):

u kojoj R2, R3i Bn imaju isto značenje kao prethodno,

koje se podvrgava reakciji sa oksalll hloridom kako bi se izvelo jedinjenje formule (V):

u kome R2, R3i Bn imaju isto značenje kao prethodno,

koje se podvrgava reakciji katalitlčke hidrogenacije, kako bi se izvelo jedinjenje formule

(VI):

u kojoj su R2i R3, kao što su prethodno definisani,

koje se esterifikuje u jedinjenje formule (VII):

u kojoj su R21 R3, kao što su prethodno definisani, P2predstavlja linearnu ili razgranatu (CrC6)alkil grupu, koje se podvrgava reakciji sa sredstvom za bromovanje, kako bi se izvelo jedinjenje formule (VIII):

u kojoj su R2lR31P2kao što su prethodno definisani,

koje se podvrgava reakciji sa 2-merkaptopiridinom, kako bi se izvelo jedinjenje formule

(IX):

u kome su R2, R3 i P2kao što su prethodno definisani, koje se podvrgava reakciji sa N-oksidom formule (X):

u kojoj su m, R1, R4i R$, kao što su definisani za formulu (i),

kako bi se izvelo jedinjenje formule (XI):

u kojoj su m, R1, R2, R3, R4, Rs i P2, kao što su prethodno definisani,

u kome se uklanja zaštita kisele funkcionalne grupe, kako bi se izvelo jedinjenje sa formulom (XII):

u kojoj su m, Ri, R2l R3, R4i Rs, kao što su prethodno definisani, a koje se podvrgava reakciji sa jedinjenjem formule (XIII):

u kome n i Ar imaju isto značenje kao u formuli (I),

u prisustvu sredstva za kuplovanje, da bi se izvelo jedinjenje sa formulom (I).

Adlcione soli jedinjenja sa formulom (I), dobijaju se reakcijom jedinjenja sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom.

Jedinjenja formule (I) imaju asimetrični centar i, prema tome, mogu postojati u obliku racemske smeše ili u optički aktivnom obliku.

Optički aktivna jedinjenja formule (1) mogu se dobiti, na primer, polazeći od odgovarajućeg optički aktivnog jedinjenja formule (II) ili, razdvajanjem iz racemske smeše koja odgovara formuli (I), na primer, hiralnom HPLC hromatografljom.

Poželjna su ona jedinjenja formule (I) u kojima je konfiguracija asimetričnog centra alfa amida (S).

Jedinjenja sa formulom (II) se dobijaju benzilacijom odgovarajućih kiselina.

Jedinjenja ovog pronalaska ispoljavaju izuzetno važna farmakološka svojstva.

Ona su, primenjena oralnim putem, snažni inhibitori aktivnosti trombina.

Ova svojstva daju korisne učinke u tečenju stabilnih angina ili nestabilnih, bolesti sa trombotskim poreklom i/ili bolesti koje mogu razviti trombotske komplikacije, u lečenju ili prevenciji infarkta miokarda i tromboze vena ili arterija, kao i u tretmanu komplikacija vaskularnih i kardiovaskularnih bolesti, takvih kao što su ateroskleroza, arterit, bolest vena i, u lečenju svih bolesti koje predpostavljaju formiranje i/ili aktiviranje trombina.

Mogu se, isto tako, koristiti zajedno sa trombolitikom u udruženoj terapiji.

Pronalazak se, isto tako, odnosi na farmaceutske smeše koje sadrže jedinjenje sa formulom (I), kao aktivan princip i, jednu ili više neotrovnih i odgovarajućih inertnih podloga. Od farmaceutskih smeša koje su u skladu sa pronalaskom, mogle bi se posebno navesti one, koje su prikladne za primenjivanje oralnim putem, parenteralno (intravenski ili subkutano), nazalno, jednostavne tablete ili dražeje, sublingvalne tablete, gel pilule, tablete, supozitorije, kremovi, masti, dermatološki gelovi, injektabilni preparati, oralne suspenzije.

Potrebno doziranje se može prilagoditi u skladu sa prirodom i ozbiljnošću bolesti, putem primenjivanja, kao i sa starošću i težinom pacijenta. Ovo doziranje varira od 1 do 500 mg na dan, u jednoj ili više doza.

Primeri, koji slede u nastavku, ilustruju pronalazak.

Korišćeni polazni proizvodi su poznati polazni proizvodi ili su proizvedeni u skladu sa poznatim proizvodnim načinima.

Strukture opisanih jedinjenja u primerima, određene su prema uobičajenim spektrofotometrijskim tehnikama (infracrvena, RMN, masena spektrometrija).

PRIMER 1: 3^[2,2-dlfluoro-2-(1-oksldo-2-plridll)-etil]-amlno}-N-(2-fluorobenzM)-4-okso-4,8,7,8-tetrahldropIrolo[1,2-a]pirazln-6-karboksamid

Korak A: Benzil N- terc- butoksikarbonil- 5- oksoprolinat

U 10 mmola benzil 5-oksoprolinata (čiju je proceduru izrade opisao E. Campaigne i saradnici (J. Heterocycl. Chem. 1975, 12, 391)) u rastvoru dihlorometana je dodato na 0°C 11 mmola dimetilaminopiridina i 11 mmola di-terc-butil dikarbonata. Posle 24 sata mućkanja na temperaturi sredine, reakciona sredina je isprana zatim, osušena i uparena da bi se dobio očekivani proizvod u obliku viskoznog ulja.

Korak B: Benzil N- terc- butoksikarbonil- 5- hidroksi- prolinat

U 10 mmola jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku u rastvoru tetrahidrofurana dodato je, pod argonom i na -78°C, 18 mmola 1M rastvora diizobutilaluminijum hidrida u heksanu. Posle 20 minuta mućkanja na -78°C, dodati su zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i zatim, vodeni rastvor natrijum karbonata od 10%. Nakon 1 noći mućkanja na temperaturi sredine, reakciona sredina je filtrirana, filtrat uparen, ponovljeno sa dihlorometanom. Organska faza je isprana, osušena i zatim, uparena. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, korišćenjem, kao eluenta, smeše dihlorometan/etil acetat 95/5. Dobija se očekivani proizvod u obliku ulja žute boje.

Korak C: Benzil N- terc- butoksikarbonil- 5- metoksi- prolinat

U 10 mmola jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku dodat je rastvor para-toluen sulfonske kiseline od 0,1% u anhidrovanom metanolu (88 mL). Posle Vž sata mućkanja, dodat je vodeni rastvor natrijum karbonata od 10% i proizvod je ekstrahovan pomoću dihlorometana. Dobija se očekivani proizvod u obliku ulja bledo žute boje.

Korak D: Benzil 5- cijano- prolinat, hlorhidrat

U 10 mmola jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku dodat je, na -40°C i pod argonom, rastvor kalaj tetrahlorida u anhidrovanom dihlorometanu od 5% v/v (7,1 mL), a zatim, trimetilsilil cijanid (20,6 mmola). Posle 2 sata mućkanja na -40°C, dodat je vodeni rastvor natrijum karbonata od 10%, vodena faza je ekstrahovana u dihlorometan, organska faza je isprana, osušena, zatim, uparena. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, korišćenjem, kao eluenta, smeše dihlorometan/etil acetat 95/5. Dobijeno žuto ulje je stavljeno u rastvor etil acetata i zatim, na 0°C je propuštena struja gasa hlorovodonične kiseline tokom 30 minuta. Posle noći mućkanja na temperaturi sredine, obrazovan je talog i filtriran je, ispran u etil acetatu i osušen pod vakumom ili u desikatoru.

Korak E: Benzil 1- hlom- 3, 4^ iokso- 2, 3l4A7, 8- heksahidmpimlo[ 1, 2- a] pimzin^

karboksilat

U 200 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku u rastvoru toluena, dodat je, na 0°C oksalil hlorid (144 mL). Smeša je onda stajala na temperaturi sredine i mućkana 15 sati, a zatim su upareni rastvarači. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, a kao eluent je korišćena smeša dihlorometan/metanol 9/1, kako bi se dobio očekivani proizvod.

Korak F: 3^ iokso- 2, 3AA7, 8- heksahidmpirolo[ 1, 2- a] pirazin- 6- karboksilna kiselina3 g smeše dobijene u prethodnom koraku, rastvoreno je u 50 ml etanola zatim je dodato 1,43 ml trietilamina, posle čega sledi 0,5 g paladijuma na ugljenu. Smeša je odmah postavljena u atmosferu vodonika, na temperaturi sredine i pri atmosferskom pritisku, u toku 5 sati. Nakon filtracije katalizatora, uparava se rastvarač, kako bi se dobio očekivani proizvod.

Korak G: Etil 3, 4^ iokso- 2, 3A6J, 8- heksahidmpimlo[ 1, 2- a] pimzin- M

U suspenziju od 1,83 g jedinjenja, dobijenog u prethodnom koraku, u 20 ml anhidrovanog etanola, dodavano je, kap po kap, na 0°C, 11,83 ml trimetilsilil hlorida. Reakciona smeša je zatim mućkana na temperaturi sredine tokom 15 sati. Rastvarač je uparen, a ostatak je ponovo rastvoren u dihlorometanu. Organska faza je isprana, sušena, filtrirana i uparena, a zatim je sirovi proizvod prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluent: dihlorometan/etanol 95/5), kako bi se dobio očekivani proizvod.

KorakH: Etil3- bmmo- 4- okso- 4, 6J, 8Jetrahidropirolo[ 1, 2- a1pirazm'^^

U 73 g jedinjenja, koje je dobijeno u prethodnom koraku, u suspenziji u 400 mL dihloroetana, dodato je 34,7 g dibaznog natrijum fosfata (Na2HP04) u 90 mL dihloroetana, a zatim 100 g fosfornog oksibromida (POBr3) u 340 mL dihloroetana. Reakciona smeša je odmah zagrejana na 50°C u toku 16 sati, a zatim je ohlađena na 0°C pomoću vodenog ledenog kupatila i, potom je dodato 650 mL rastvora od 10% natrijum karbonata.

Organska faza je isprana vodom zatim, vodene faze su sjedinjene i ekstrahovane u izopropil acetat. Sjedinjene organske faze se ukoncentrišu do 160 mL i doda se 160 mL izopropil acetata i smeša se ponovo ukoncentriše do 160 mL. Onda se smeša postavlja u kupatilo na 50°C i dodaje se 250 mL n-heptana tokom 1 sata. Posle dopunskog 1 sata dobijeni talog se filtrira, ispira sa smešom izopropil acetata i n-heptana 1/3 i suši, kako bi se dobio očekivani proizvod.

Korak I: Etil4<>ksO' 3-( 2- piridiltio)- 4, 6J, d- tetmhidmpM

U 80,5 g jedinjenja, dobijenog u prethodnom koraku, u 410 mL acetonitrila dodato je u tri puta, u 20-minutnim intervalima, 34,3 g 2-merkaptopiridina. Dodavanje je egzotermno i temperatura reakcione smeše se penje do 35°C.

Sredina postaje heterogena. Nakon 1n45 mućkanja, uparava se rastvarač i s ostatkom ponavlja u etil acetatu i vodi. Organska faza se ispira, suši, filtrira i uparava do suva. Dobijeni ostatak se prečišćava na hromatografskoj koloni (dihlorometan/etanol 98/2, zatim 95/5) kako bi se dobio očekivani proizvod u obliku narandžastog ulja koje lagano kristališe.

Korak J: Etil 3-{/2,2-đ/fluoro-2-(^o/cs/đ^

tetrahidropiroio[ 1, 2- a] pirazin- 6- karboksilat

U 4,6 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku, u suspenziji u 30 mL acetonitrila, dodato je 2,78 g 2,2-difluoro-2-(1-oksido-2-piridil)-etanamina, a zatim, 1,5 g cink hlorida. Smeša je odmah dovedena pod refluks, tokom 15 sati. Reakciona sredina postaje bistra. Rastvarač se odmah upari, a s ostatkom se ponavlja u dihlorometanu. Organska faza se ispira, suši, filtrira i uparava i dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na silici (eluent: dihlorometan/izopropanol 9/1) kako bi se dobio očekivani proizvod.

Korak K: 3-{[ 2, 2^ ifluoro- 2-( 1- oksido- 2- piridil)- etil]- amlno^^ 7, 8- tetrahldro-

pirolo[ 1, 2- a] pirazin- 6- karboksilna kiselina

U 9 g jedinjenja, dobijenog u prethodnom koraku, u rastvoru u 100 mL dioksana i 20 mL vode, dodato je 2 ekvivalenta 1N sode. Posle 24h, na temperaturi sredine, reakciona smeša se zakiseli sa 2 ekvivalenta 1N hlorovodonične kiseline, a zatim upari. S ostatkom se ponavlja 2 puta pomoću 30 mL toluena i suši se, kao bi se dobio očekivani proizvod u obliku čvrste bele mase.

Korak L: 3-{[ 2, 2- difluorch2-( 1<) ksido- 2- piridil)- etil]- amino}-^^

4, 6, 7, 8- tetrahidropiroIo[ 1, 2- a] pirazin- 6- karboksamid

3 g jedinjenja, dobijenog u prethodnom koraku, podvrgnuto je reakciji sa 1,18 g 2-fluorobenzilamina u prisustvu 3,57 g 1-{bis(dimetilamino)-metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfata (HATU) i 1,64 mL diizopropiletilamina, u 60 mL dimetilformamida.

Nakon 15 sati mućkanja, na temperaturi sredine, rastvarač se upari i s dobijenim ostatkom se ponovi pomoću etil acetata i vode. Organska faza se ispere, suši i onda upari, a ostatak se prečisti hromatografijom na silici, kako bi se dobio očekivani proizvod u obliku racemske smeše.

PRIMER 2:{6R)-3-{[2>2-difluoro-2-(1-oksldo-2-plrldll)-et]rj-amlno}-N-(2-fluorobenzil)-4-okso-4,6,7,8-tetrahidroplrolo[1,2-a]plrazln-6-karboksatriid

Racemska smeša iz primera 1 je odvojena podvrgavanjem preparativnoj HPLC hromatografiji na hiralnoj fazi (kolona Chiralpak AD, eluant: acetonitril/izopropanol/dietilamin 500/500/1).

Očekivani proizvod je prvi od enantiomera, koji su tako dobijeni.

PRIMER 3:(6S)-3-t[2,2-difluoro-2-<1-oksido-2-piridil)-etil]-amino}-N-(2-fluorobenzil)-4-okso-4,6,7,8-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-6-karboksamid

Očekivani proizvod je drugi od enantiomera, koji su tako dobijeni.

Moćrotaclie:ceo- - 116, 07° ( metanol, 20°C, c- 1, 4)

PRIMER 4:(6R)-3-{[2,2-dlfiuoro-2-(1 -oksldo-2-<p>lrldH)-etll]-amlno}-N-{2-[2-(etilamino)-2-oksoetoksQ^enzUH^kso-4,6,7,8-tetrahidropirolo[1,2^3plra^in-6-

karboksamid

Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, koja je opisana u primeru 1, zamenjujući u koraku L, 2-fIuorobenzilamin sa 2-[2-(aminometil)-fenoksi]-N-etilacet-amidom, a zatim podvrgavanjem racemske smeše, koja je tako dobijena, hiralnoj preparativnoj HPLC hromatografiji (kolona Chiralpak AD, eluant: acetonitril/izopropanol/ dietilamin 500/500/1).

Očekivani proizvod je prvi od enantiomera, koji su tako dobijeni.

Moć rotacije:cio-+93, 1° ( metanol, 20°C, c- =0, 7)

PRIMER 6:(6S)-3^[2,2-difluoro-2-{1.oksido-2-piridll)-etll]-amino}-N-{2-[2-(etilamino)-2-oksoetoksi]-benzil}-4-okso-4,6,7,8-tetrahidropirolo[1,2-aIpirazin-6-

karboksamid

Očekivani proizvod je drugi od enantiomera, koji su razdvojeni u primeru 4.

Moć rotacije:ao= - 98, 8° ( metanol, 20°C, c* >0, 8)

PRIMER 6:3-{I2,2-difluoro-2-(1-oksido-2-piridll)-etll]-amino}-N-(2,4-difluorobenzil)-4-okso-4,6,7,8-tetrahidropirolo[1,2-alpirazln-6-karboksamid

Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, koja je opisana u primeru 1, zamenjujući u koraku L, 2-fluorobenzilamin sa 2,4-difluorobenzilaminom.

Masena s<p>ektrometriia ESI ( acetonitrilA / oda ) :[M+Hr-478,15.

PRIMER 7:3-{[2,2-dlfluoro-2-{1-okslđo-2-plridil)-6tIII-amIno}-N-(2,6-dlfluorobenzll)-4-okso-4,6J7,8-tetrahldroplrolo[1,2-a]pirazin-6-karboksamid

Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, koja je opisana u primeru 1, zamenjujući u koraku L, 2-fiuorobenzilamin sa 2,6-difluorobenzilaminom.

Fac^ ca topljenja:227- 228°C

PRIMER 8:3-{[2,2-difluoro-2-<1-oksido-2-piridil)-etil]-amino}-N-(2-hlorobenzil)-4-

okso-4,6,7,8-tetrahldropiroIo[1,2-a]pirazln-6-karboksamld

Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, koja je opisana u primeru 1, zamenjujući u koraku L, 2-fiuorobenzilamin sa 2-hlorobenzilaminom.

PRIMER 9:3-{[2,2-difluoro-2-(1-oksido-2-pirldiI)-9tJI]-amlno}-N-(3,4-difluorobenzil)-4-okso-4,6,7,8-tetrahidropirolo[1,2-^]pirazin-6-karboksamid

Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, koja je opisana u primeru 1, zamenjujući u koraku L, 2-fiuorobenzilamin sa 3,4-difluorobenzilaminom.

Tačka toolienia:204°C

PRIMER 10:3-{[2,2-dffluoro-2-(1 -oksldo-2-piridil)-etil]-amlno}-N-(2,B-difluorobenzilH-ok80-4,6,7,8-tetrahidropirolo[1,2-a]pfrazin-6-karboksamid

Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, koja je opisana u primeru 1, zamenjujući u koraku L, 2-fiuorobenzilamin sa 2,5-difluorobenzilaminom.

Tačka toplienia:189°C

PRIMER 11: 3-{[2,2-difluoro-2-(1-oksldo-2-plridil)-etH]-amlno}-N-(2,6-dihlorobenzH).

4-okso-4,6,7,8-tetrahidroplrolo[1,2-a]plrazln-6-karboksamid

Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u primeru 1, zamenjujući u koraku L, 2-fluorobenzilamin sa 2,6-dihlorobenzilaminom.

Tačka toplienia:122°C

PRIMER 12:3-{[2,2-difluoro-2-(1-oksldo-2.plrldil)-eUI]-amino}-N-{2-hloro-6-fluorobenzil)-4-okso-4,6,7,8-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-6-karboksamid

Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u primeru 1, zamenjujući u koraku L, 2-fluorobenzilamin sa 2-hloro-6-fluorobenzilaminom.

Tačka toplienia :221°C

PRIMER 13:3-{[2,2-dflfuoro-2-<1-ok3ldo-2-plrldN)^tHJ-am^

difluorobenzH)-4K>kso-4,67,8-tetrahldro<p>irolot1,2-a]plrazin-6-karboksarnid

Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, koja je opisana u primeru 1, zamenjujući u koraku L, 2-fluorobenzilamin sa 2,3-difluorobenzilaminom.

Tačka toplienia:142°C

PRIMER 14:3-{[2,2-difluoro-2-(1 -oksido-2>pirldil)-etii]-amlno}-N-(3,5-

drfluorobenzil)-4-okso-4,6,7,8-tetrahidroplrolo[1,2-a]plrazin-6-karboksamid

Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u primeru 1, zamenjujući u koraku L, 2-fluorobenzilamin sa 3,5-difluorobenzilaminom.

Tačka toplienia:218- 219°C

PRIMER 16:3-{[2,2-difluoro-2-(1 -ok8ido-2-p»rldll)-etllJ-amino}-4-okso-N-[2-<2-okso-2^[2-{2-pirldiI)-etil]-amino}-etoksi)-benzirj-4,6,7,8-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-6-

karboksamid, hlorhidrat

Korak A:3^ 2, 2- difluoro- 2-( 1- oksido- 2- pinW{)- etil]- aminoy

piridil)- etil]- amino}- etoksi)- benzil]- 4, 6, 7, 8~ tetrahidropirolo[ 1, 2- a] pirazin- 6~ karboksamicl

Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u primeru 1, zamenjujući u koraku L, 2-fluorobenzilamin sa 2-[2-(aminometil)-fenoksi]-N-[2-(2-piridil)-etiij-acetamidom.

Korak B:3-{[ 2, 2- difluorc- 2-( 1<>ksido- 2- piridil)^ til]- amino^

pindil)- etil]- amino}- etoksi)- benzil]- 4, 6, 7, 8- tetrahidropirolo{ 1, 2- a] pirazin- 6- karboksamid,

hlorhidrat

Očekivani proizvod je dobijen zakiseljavanjem jedinjenja, dobijenog u prethodnom koraku, hlorovodoničnom kiselinom.

PRIMER 16:(6S)-3-{[2,2-difIuoro-2-(lH5k3ido-2-piridil)-etll]-amino}-N-(2!6-difluorobenzil}-4-okso-4,6,7,8-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-6-karboksamid

Očekivani proizvod je dobijen razdvajanjem racemske smeše iz primera 7 na hiralnoj HPLC koloni.

Moć rotacije:on ~ 118, 46° ( metanol, 20°C, c=0, 95)

PRIMER 17:(6S)-3-{[2,2-dlfluoro-2-(lK)k3ido-2-plrldll)^tll]-amino}-N-<2,5-difluorobenzil)4-okso-4,6,7,8-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazln-6-karboksamld

Očekivani proizvod je dobijen razdvajanjem racemske smeše iz primera 10 na hiralnoj HPLC koloni.

Moć rotacije:<zD = - 89, 65"( metanol, 20°C, c=0, 57)

PRIMER 18:(6S)-3-{l2,2-difluoro-2-{1-ok8ldo-2-piridII)-etlll-amino}-N-(2-hloro-6-fluorobenzil)-4-okso-4,6,7,8-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazln-6-karboksamid

Očekivani proizvod je dobijen razdvajanjem racemske smeše iz primera 12 na hiralnoj HPLC koloni.

Moć rotacije:cm - - 101, 49" ( metanol, 20' C, c<* 1, 3)

PRIMER19:(6S)-3-{[2,2-difluoro-2-(1 -oksldo-2-piridll)-etir]-amlno}-N.(2,3-

drfluorobenzil)^-ok$o-4,6r7,8-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-6-karboksamid

Očekivani proizvod je dobijen razdvajanjem racemske smeše iz primera 13 na hiralnoj HPLC koloni.

Moćfotec// e:aD = - 102, 06°( metanol, 20°C, c=0, 8)

PRIMER 20:(6S)-3-{[2,2-drfluoro-2-{1 -oksido-2-pirjdll)-etll]-amlno}-N-<2-

hlorobenzll)-4-okso-4,6J3-tetrahidropirolo[1,2^]pirazin-6-karboksamid

Očekivani proizvod je dobijen razdvajanjem racemske smeše iz primera 8 na hiralnoj HPLC koloni.

Moć rotacile: eto105, 65" ( metanol, 20°C, c- 0, 85)

PRIMER 21:(6S)-3-{[2,2-difluoro-2-(1 ■oksido-2-piridil)^tlll-amino}-N-(2,3f6-

trifIuorobenzil)-4-okso-4,6,7,8-tetrahJdroplrolo[1,2-a]pirazin-6-karboksamid

Korak A:3-{[ 2, 2- difluoro- 2-( 1- oksido~ 2- piridil)- etil]- amino}- N-( 2, 3, 6- trifluorobenzil)- 4-

okso- 4, 6, 7, 8- tetrahidropirolo[ 1, 2- a] pirazin- 6- kamoksamid

Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u primeru 1, zamenjujući u koraku L, 2-fluorobenzilamin sa 2,3,6-trifluorobenziIaminom.

Korak B:( 6S)- 3-{[ 2, 2<lifiuon>2-( 1- oksido- 2- piridit)- etil]- amino}- N-( 2, 3, 6~ triftuorobenzil)~ 4-

okso- 4, 6, 7, 8- tetrahidropirolo[ 1, 2- a] pirazin- 6- karboksamid

Očekivani proizvod je dobijen razdvajanjem racemske smeše, koja je dobijena u prethodnom koraku na hiralnoj HPLC koloni.

Moć rotacije:an 118, 25°( metanol, 20°Clc=1)

PRIMER 22:(6S)-3-{[2,2-dlfluoro-2-(1-oksido-2-piridil)-etilJ-amino}-N-benzil-4-Okso-4,S,7,8-tetrahldrop}rolo[1,2-alpirazin-6-karboksamid)hlorhidrat

Korak A:3-{[ 2, 2- difluoro- 2-( 1 - oksido- 2- piridil)- etil]- amino}- N- benzil- 4- okso- 4, 6, 7, 8-tetrahidropirolo[ 1, 2- a] pirazin- 6- karboksamid

Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u primeru 1, zamenjujući u koraku L, 2-fluorobenzilamin sa benziiaminom.

Korak B:( 6S)- 3-{[ 2, 2- difluoro- 2-( 1- oksldo- 2- piridtt)^ til]- 3m 6, 7, 8-tetrahidmpirolo[ 1, 2- a] pirazin- 6- karbok$ amid

Korak C:( 6S)- 3- fl2, 2- difluom- 2-( 1<>ksidch2- pinW)^ til]- amino}- N- ben^ 6, 7, 8-tetrahidropirolo[ 1, 2- aJpirazin- 6- karboksamid, hlorhidrat

PRIMER 23:(6S)-3-{[2,2-difluoro-2-{1-oksldo-2-plrldll)-etill-amino}-N-(3-tienllmetil)-4-okso-4,6,7,8-tetrahidroplrolo[1,2-a]pirazin-6-karboksamid, hlorhidrat

Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u primeru 22, zamenjujući, u koraku A, benzilamin sa 3-tienilmetilaminom.

PRIMER 24:(6S)-3-{£2>2-difluoro-2K1-oksido-2-piridil)-etil3<imlno>-N-(2-tienilmetil)^

4-okso-4,6,7,8-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-6-karboksamid, hlorhidrat

Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u primeru 22, zamenjujući, u koraku A, benzilamin sa 2-tienilmetilaminom.

PRIMER 25:(6S)-3-{rj2,2<IifIuoro-2.{1-oksido-4-piridil)-etiJ]-arnino}-N-(2-

nuorobenzHH^kso-4,6J,8-tetrahidropirolo[1,2-alpirazin-6-karbok9amid

Korak A:3-{[ 2, 2<lilfuorx>- 2-( 1^ ksido- 4- pirk1il)- etifa

4, 6, 7, 8- tetrahidropirofo[ 1, 2- <x] plrazin- 6- karboksamid

Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u primeru 1, zamenjujući, u koraku J, 2,2-<lifluoro-2-(1-oksido-2-piridil)-etanamin sa 2,2-difluoro-2-(1-oksido-4-piridil)-etanaminom.

Korak B:( 6S)- 3^, 2- dilfuoro- 2-( 1^ ksido- 4- piridil)- eUtfamino}- N^

4A7, 8- tetmhidropirolo[ 1, 2- a] pirvzirh& karboksam

PRIMER 26:(6S)-3-{[2,2-drlfuoro-2-(1 -oksido-3-plrldil)-etirj-amlno}-N-(2-fluorobenzll)-4-okso-4,b,7,8-tetrahldropirolo[1,2-a]pirazin-6-karboksamid

Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u primeru 25, zamenjujući, u koraku A, 2,2-difluoro-2-(1-oksido-4-piridil)-etanamin sa 2,2-difluoro-2-(1-oksidc-3-piridil)-etanaminom.

PRIMER 27:3^[2,2-dlfluoro-2^1^ksldo-2-plridil)-etil3^rnino}-8,8.dlrnetil-N.(2-fluorobenzll)-4-okso-4,6,7,8-tetrahidropirolo[1,2-aIpirazin-6-karboksamid

Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u primeru 1, zamenjujući, u koraku A, benzil 5-oksoprolinat sa benzil 4,4-dimetil-5-okso-2-pirolidinkarboksilatom.

PRIMER 28:(6R)-3-{[2,2-difluoro.2H1^ksido-2-piridH)-etiO-amino}-8,8-dimetil-N-(2-fluorobdnzll)-4-okso-4,6,7,8-tetrahfdropirolo[1,2-a]pirazin-6-karboksamid

Racemska smeša iz primera 27 je razdvojena podvrgavanjem preparativnoj HPLC hromatografiji na hiralnoj fazi.

Očekivani proizvod je prvi od enantiomera, koji su tako dobijeni.

PRIMER 29:(6S)-3-{[2,2-difluoro-2-{1-oksido-2-piridil)-etirj-amlno}-8,8-dimetil-N-{2-fluorobenzll)-4-okso-4,6,7,8-tetrahidropirolo[1,2-a]plrazin-6-karboksamid

Očekivani proizvod je drugi od enantiomera, koji su tako dobijeni.

PRIMER 30:(6S)-3-{[2,2-difluoro-2-(1-oksido-2-piridil)-etil]-amino}-4-okso-N-[(5-

okso-4,6-dihidro-1 W-1 ,2,4-triazol-3-H)-metirj-4,6,7,8-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-6-

karboksamid

Korak A:3-{[ 2, 2- difluoro- 2-( 1- oksido- 2- pindil)- eW]- amino}- 4- okso- N-[( 5- okso- 4, 5- dihidn>

1H- 1. 2, 4- tirazol- 3- il)- metil]- 4, 6, 7, 8- tetrahidropirolo[ 1, 2- a] pirazin- 6- karboksamid

Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u primeru 1, zamenjujući u koraku L, 2-fluorobenzilamin sa 5-(aminometil)-2,4-dihidro-3tf-1,2,4-triazol-3-onom.

Kora/ f 5:( 6S)- 3-{[ 2, 2- diRuorc- 2-( 1<>ksido- 2- piridiI)^ til]-^^ 5-

dihidro~ 1H- 1, 2, 4- triazol- 3- il)- metil]- 4fr^

Očekivani proizvod je dobijen razdvajanjem hiralnom HPLC na koloni, racemske smeše, koja je dobijena u prethodnom koraku.

PRIMER 31:(6S)-3-{[2f2-difluoro-2-(1 -oksido.2-hinole!ni!)-etll]-amino}-N^2-fluorobenzil)-4-okso-4,6,7,8-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-6-karboksamld

Korafc A:3-{jf2, 2- dif! uoro- 2-( 1 - oksid( >2- hinoleinil)- etifJ- amino}- N-( 2- fluorobenz

4, 6, 7, 8' tetrahidropinolo[ 1, 2- a] pirazin- 6- karboksamid

Očekivani proizvod je dobijen prema proceduri, opisanoj u primeru 1, zamenjujući u koraku J, 2,2-difluoro-2-(1-oksido-2-piridil)-etanamin sa 2,2-difluoro-2-(1-oksido-2-hinoleinil)-etanaminom.

Korak B:( 6S)- 3-{[ 2, 2- difluoro- 2-( 1<) ksidch2- hinoleinii)- etifa

okso- 4, 6J, 8- tetrahidropimh[ 1, 2- a] pimzin- 6- karboksamid

Očekivani proizvod je dobijen razdvajanjem, hiralnom HPLC na koloni, racemske smeše, koja je dobijena u prethodnom koraku.

FARMAKOLOŠKO ISPITIVANJE DERIVATA PRONALASKA

PRIMER 32:Inhlbiclja trombina I serin proteaza fibrinolize

Za ispitivanje in vitro inhibitome aktivnosti proizvoda pronalaska prema humanom trombinu (Sigma, specifična aktivnost 3230 UNIH/mg), prečišćeni humani fibrinogen (4 mM, Stago) (Fg) dodat je u zadatu količinu trombina (0.7 nM), prethodno inkubiranog sa ili bez inhibitora koji se testira (20°C, 10 minuta).

Inhibitori, enzimi i supstrati su razblaženi istim puferom (fosfatni pufer 0.01 mM, pH 7.4, koji sadrži 0.12 M natrijum hlorida i 0.05% goveđeg serumskog albumina) zatim su raspoređeni u polistirensku mikroploču, u zapremini od 50 u,l.

Fibrin, obrazovan pomoću trombina je izmeren spektrofotometrijski na 405 nm posle 10 do 15 minuta reakcije na 20°C.

Tabela, ispod, daje koncentraciju jedinjenja u nM, koja inhibira 50% enzimatske aktivnosti (Cl50) trombina u odnosu na kontrolu bez proizvoda. Dobijeni rezultati pokazali su da su jedinjenja pronalaska moćni inhibitori humanog trombina prema humanom fibrinogenu.

PRIMER 31:Farmaceutska smeća

Formula izrade 1000 tableta doze od 10 mg:

Claims

1.Jedinjenjeformule (I): u kojoj: predstavlja grupu 1-oksido-piridinila, supstituisanu ostatkom molekula na ma kom od položaja 2, 3 ili 4, <*>m i n, isti ili različiti, svaki predstavlja ceo broj između 1 i 3, <*>Ripredstavlja atom vodonika ili linearnu ili razgranatu (CrCe)aIkil grupu, <*>R2i R3, isti ili različiti, svaki predstavlja atom ili grupu odabranu od atoma vodonika i halogena i grupa linearnog ili razgranatog (d-CsJalkila, hidroksi, linearnog ili razgranatog (CrCeJaciloksi ili linearnog ili razgranatog (CrC6)alkoksi ili zajedno sa atomom ugljenika koji ih nosi obrazuju cikloalkan sa 3 do 6 atoma ugljenika, * Ra i Rs, svaki predstavlja atom vodonika ili su susedni i obrazuju zajedno sa atomima ugljenika koji ih nose prsten benzo, <*>Ar predstavlja grupu arila ili heteroarila, njegovi enantiomeri, kao i njegove adicione soli farmaceutski prihvatljive kiseline, podrazumeva se da se pod arilnom grupom ubrajaju: fenil, bifenilil ili naftil, svaka od tih grupa je eventualno supstituisana sa jednom ili više istih ili različitih grupa, odabranih od: - halogena, - linearnog ili razgranatog (CrCe)alkila, koji je eventualno supstituisan sa hidroksi, karboksi ili karbamoil grupom, karbamoil grupa je i sama eventualno supstituisana sa jednom ili dve linearne ili razgranate (Ci-Ce)alkil grupe, - linearnog ili razgranatog (d-Ce)aikoksi, - hidroksi, - linearnog ili razgranataog (Ci-C6)trihalogenoalkila, - amino, koji je eventualno supstituisan sa jednom ili dve, linearne ili razgranate (Cr C8)alkil grupe, - karboksimetoksi, - i karbamoilmetoksi, koji je eventualno N-supstituisan sa jednom ili dve grupe, odabrane od: linearnog ili razgranatog (CrC6)alkila, linearnog ili razgranatog (C1-C6)hidroksialkila, alkoksialkila u kome su delovi alkoksi i alkil svaki linearan ili razgranat od (CrC8) i piridilalkila u kome je alkilni deo linearan ili razgranat od (d-C6), a pod heteroarilnom grupom ubraja aromatična mono- ili biciklična grupa sa 5 do 12 članova, koja sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma, odabrana od kiseonika, azota ili sumpora, s tim da heteroarii može biti eventualno supstituisan sa jednom ili više istih ili različitih grupa, odabranih od: - halogena, - linearnog ili razgranatog (d-Ce)alkila, koji je eventualno supstituisan sa hidroksi, karboksi ili karbamoil grupom, karbamoil grupa je i sama eventualno supstituisana sa jednom ili dve linearne ili razgranate (d-Ce)alkil grupe, - hidroksi, - okso, - linearnog ili razgranatog (d-Ce)alkoksi, - linearnog ili razgranataog (d-C6)trihalogenoalkila, - amino, koji je eventualno N-supstituisan sa jednom ili dve, linearne ili razgranate (d-C6)alkil grupe, - karboksimetoksi, - i karbamoilmetoksi, koji je eventualno N-supstituisan sa jednom ili dve grupe, odabrane od: linearnog ili razgranatog (d-C6)alkila, linearnog ili razgranatog (d-C6)hidroksialkila, alkoksialkila u kome su delovi alkoksi i alkil svaki linearan ili razgranat od (CrC6) i piridilalkila u kome je alkilni deo linearan ili razgranat od (d-C6).

2. Jedinjenje formule (I), kao u patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je konfiguracija asimetričnog centra na alfa amidu (S).

3. Jedinjenje formule (I), kao u patentnim zahtevima 1ili2, naznačeno time što je m jednako 1, njegovi enantiomer!, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom.

4. Jedinjenje formule (I), kao u bilo kom od patentnih zahteva 1do3, naznačeno time što je n jednako 1, njegovi enantiomeri, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom.

5. Jedinjenje formule (I), kao u bilo kom od patentnih zahteva 1do4, naznačeno time što Rnpredstavlja atom vodonika, njegovi enantiomeri, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom.

6. Jedinjenje formule (I), kao u bilo kom od patentnih zahteva 1do5, naznačeno time što R2predstavlja atom vodonika, njegovi enantiomeri, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom,

7. Jedinjenje formule (I), kao u bilo kom od patentnih zahteva 1do6, naznačeno time što R3predstavlja atom vodonika, njegovi enantiomeri, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom.

8. Jedinjenje formule (I), kao u bilo kom od patentnih zahteva 1do7, naznačeno time što R4i R5svaki predstavlja atom vodonika, njegovi enantiomeri, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom.

9. Jedinjenje formule (I), kao u bilo kom od patentnih zahteva 1do7, naznačeno time što su R4i Rssusedni i zajedno sa atomima ugljenika koji ih nose obrazuju benzo prsten, njegovi enantiomeri, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom.

10. Jedinjenje formule (l), kao u bilo kom od patentnih zahteva 1do9, naznačeno time što Ar predstavlja grupu: fenila, tienila ili piridila, svaka od ovih grupa je nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više istih ili različitih grupa, odabranih od: - halogena, - linearnog ili razgranatog (Ci-CeJalkila, koji je eventualno supstituisan sa hidroksi, karboksi ili karbamoil grupom, karbamoil grupa je i sama eventualno supstituisana sa jednom ili dve linearne Ili razgranate (Ci-C6)a(kil grupe, - linearnog ili razgranatog (Ci-C6)alkoksi, - hidroksi, - linearnog ili razgranataog (Ci-C6)trihalogenoalkila, - amino, koji je eventualno supstituisan sa jednom ili dve, linearne ili razgranate (d-Ce)alkil grupe, - karboksimetoksi, - i karbamoilmetoksi, koji je eventualno N-supstituisan sa jednom ili dve grupe, odabrane od: linearnog ili razgranatog (d-C6)alkila, linearnog ili razgranatog (d-Ce)hidroksialkila, alkoksialkila u kome su delovi alkoksi i alkil svaki linearan ili razgranat od (d-d) i piridilalkila u kome je alkilni deo linearan ili razgranat od (d-C6), njegovi enantiomeri, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom.

11. Jedinjenje formule (I), kao u patentnom zahtevu 10, naznačeno time što Ar predstavlja fenil grupu, koja je nesupstituisana ili je supstituisana sa jednim ili više istih ili različitih atoma halogena, odabranih od fluora i hlora, njegovi enantiomeri, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom.

12. Jedinjenje formule (I), kao u patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je odabrano od: - 3-{[2,2-difluoro-2-(1-oksido-2-piridil)-etil]-amino}-N-(2-fluorobenzil)-4-okso-4,6,7,8-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-6-karboksamid, kao i njegov enantiomer (6S); - 3-{l2,2-difluoro-2-(1-oksido-2-piirdil)-etil]-amino}-N-(2,6-difluorobenzi»)-4-okso-4,5,7I8-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-6-karboksamid, kao i njegov enantiomer (6S); - 3-{[2,2-difluoro-2-(1-oksido-2-piridil)-etilj-amino}-N-(2-hlorobenzil)-4-okso-4,6,7,8-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-6-karboksamid, kao i njegov enantiomer (6S); - 3-{[2,2-difluoro-2-(1-oksido-2-piirdil)-etil]-amino}-N-(2,5-difluorobenzil)-4-okso-4,6,7,8-tetrahidropirolof 1,2-a]pirazin-6-karboksarnid, kao i njegov enantiomer (6S); - 3-fl2,2-difluoro-2-(1-oksido-2-piridil)-etil]-amino}-N-(2,3-difluorobenzil)-4-oksa-4,6,7,8-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-6-karboksamid, kao i njegov enantiomer (6S); - i3-{[2,2-difluoro-2-(1-oksido-2-piridil)-etil]-amino}-N-(2,3l6-trifluorobenzi[)-4-okso-4,6,7,8-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-6-karboksamid, kao i njegov enantiomer (6S).

13. Postupak izrade jedinjenja sa formulom (I), kao u patentnom zahtevu 1, naznačen time Što se redukuje jedinjenje formule (II): u kojoj su R2i R3lkao što su definisani u formuli (I), Pipredstavlja zaštitnu grupu amino funkcije i Bn predstavlja benzil grupu, pomoću reduktivnog sredstva, kako bi se izvelo jedinjenje formule (III): u kome R2, Ra, Pti Bn imaju isto značenje kao i prethodno, na kome se hidroksi funkcija transformiše u metoksi zatim, u cijano funkciju, klasičnim reakcijama organske hernije kako bi se izvelo, posle uklanjanja zaštite amino funkcije, jedinjenje formule (IV); u kojoj R2, R3i Bn imaju isto značenje kao prethodno, koje se podvrgava reakciji sa oksalil hloridom kako bi se izvelo jedinjenje formule (V): u kome R2, Rai Bn imaju isto značenje kao prethodno, koje se podvrgava reakciji katalitičke hidrogenacije, kako bi se izvelo jedinjenje formule (VI): u kojoj su R2 i R3, kao što su prethodno definisani, koje se esterifikuje u jedinjenje formule (VII): u kojoj su R2i R3, kao što su prethodno definisani, P2predstavlja linearnu ili razgranatu (CrC8)alkil grupu, koje se podvrgava reakciji sa sredstvom ra bromovanje, kako bi se izvelo jedinjenje formule (VIII): u kojoj su R2, R3i P2kao što su prethodno definisani, koje se podvrgava reakciji sa 2-merkaptopiridinom, kako bi se izvelo jedinjenje formule (IX): u kome su R2, R3i P2kao što su prethodno definisani, koje se podvrgava reakciji sa N-oksidom formule (X): u kojoj su m, Ri, R4i R5, kao što su definisani za formulu (I), kako bl se izvelo jedinjenje formule (XI): u kojoj su m, Ri, R2, R3, R4, R5i P2. kao što su prethodno definisani, u kome se uklanja zaštita kisele funkcionalne grupe, kako bi se izvelo jedinjenje sa formulom (XII): u kojoj su m, R1( R2, Rs, R4i Rs, kao što su prethodno definisani, a koje se podvrgava reakciji sa jedinjenjem formule (XIII): u kome n i Ar imaju isto značenje kao u formuli (I), u prisustvu sredstva za kuplovanje, da bi se izvelo jedinjenje sa formulom (I).

14. Farmaceutska smeša naznačena time što sadrži kao aktivan princip jedinjenje, kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 12, u kombinaciji sa jednim ili više inertnih, netoksičnih i farmaceutski prihvatljivih vehikuluma.

15. Upotreba jedinjenja formule (I), kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 12, naznačena time što je za izradu lekova koji su korisni kao inhibitori trombina.

16. Upotreba jedinjenja formule (I), kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 12, naznačena time što je za izradu lekova koji se upotrebljavaju u lečenju stabilne angine i nestabilne, bolesti sa trombotskim poreklom i/ili bolesti koje mogu razviti trombotske komplikacije, u lečenju ili prevenciji infarkta miokarda i tromboze vena ili arterija, kao i u tretmanu komplikacija vaskularnih i kardiovaskularnih bolesti, takvih kao što su ateroskleroza, arterit, bolest vena i, u lečenju svih bolesti koje predpostavljaju formiranje i/ili aktiviranje trombina.