RS50561B - Derivati sulfonamida za lečenje bolesti - Google Patents

Derivati sulfonamida za lečenje bolesti

Info

Publication number
RS50561B
RS50561B RSP-2007/0488A RSP20070488A RS50561B RS 50561 B RS50561 B RS 50561B RS P20070488 A RSP20070488 A RS P20070488A RS 50561 B RS50561 B RS 50561B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
hydroxy
phenyl
amino
ethyl
methylpropyl
Prior art date
Application number
RSP-2007/0488A
Other languages
English (en)
Inventor
Alan D. Brown
Mark E. Bunnage
Paul A. Glossop
Kim James
Charlotte A.L. Lane
Russell A. Lewthwaite
Ian B. Moses
David A. Price
Nicholas M. Thomson
Original Assignee
Pfizer Inc.
Pfizer Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36954179&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS50561(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB0406387A external-priority patent/GB0406387D0/en
Application filed by Pfizer Inc., Pfizer Limited filed Critical Pfizer Inc.
Publication of RS50561B publication Critical patent/RS50561B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Jedinjenje opšte formule (I): gde je (CH2)n-C(=O)Q1 grupa u meta ili para položaju, R1 i R2 su nezavisno odabrani od H i C1-C4 alkil, n je 0, 1 ili 2 i Q1 je grupa odabrana od: i *-NR8-Q2-A grupa, gde p je 1 ili 2, Q2 je C1-C4 alkilen po potrebi supstituisan jednom hidroksi grupom, R8 je H ili C1-C4 alkil i A je piridil po potrebi supstituisan sa OH, C3-C7 cikloalkil po potrebi supstituisan sa OH, ili gde su R3, R4, R5, R6,i R7 isti ili različiti i odabrani od H, C1-C4 alkil, OR9, SR9, halo, CN, CF3, OCF3, COOR9, SO2NR9R10, CONR9R10, NR9R10, NHCOR10 i fenila po potrebi supstituisani sa 1 do 3 grupe odabrane od OR9, halo i C1-C4 alkil, gde su R9 i R10 isti ili različiti i odabrani od H ili C1-C4 alkil i * predstavlja mesto vezivanja za karbonil grupu; gde je grupa Q1 supstituisana bar jednom hidroksi grupom; ili po potrebi, njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili optički izomeri, tautomeri, solvati ili njihove izotopske varijacije. Prijava sadrži još 32 zavisna patentna zahteva.

Description

Predmetni pronazlazak se odnosi na p2 agoniste opšte formule:
gde R<1>, R<2>, n i Q<!>imaju značenja kao što je naznačeno u daljem tekstu,
i na postupke za dobijanje preparata i kompozicija koji sadrže ove derivate kao i primenu ovih derivata.
Adrenoreceptori su članovi velike super-familije kuplovanih G- proteina. Pod-familija adrenoreceptora je sama podeljenja na a i p pod-familije, gde se p pod-familija sastoji od najmanje 3 pod-dpa receptora: (31, (32 i P3. Ovi receptori pokazuju model diferencijalne ekspresije u tkivima različitim sistema i organa sisara. P2 adrenergički (P2) receptori su prevashodno eksprimovani u ćelijama glatkih mišića (npr. vaskulamim, bronhijalnim,
materičnim ili intestinalnim glatkim mišićima ili glatkim mišićima materice), dok su (33 adrenergički receptori prevashodno eksprimovani u masnim tkivima (prema tome (33 agonisti bi potencijalno mogli bitikorisni za lečenje gojaznosti ili diabetesa) i pi adrenergički receptori su uglavnom eksprimovani u srčanim tkivima (prema tome pi agonisti se pretežmo koriste kao srčani stimulansi).
Patofizioiogija i tretmani oboljenja disajnih puteva su detaljno opisani u literaturi (za referencu videti Barnes, P.J. Chest, 1997, 111:2, pp 17S-26S i Bryan, S.A. et al, Expert Opinion on investigational drugs, 2000, 9:1, pp25-42) i tako da ćemo ovde dati samo kratak pregled radi prikazivanja osnovnih informacija.
Glukokortikosteroidi, anti-leukotrieni, teofilini, kromoni, antiholinergici i p2 agonisti čine klasu lekova koji se trenutno koriste za lečenje alergijskih i ne-alergijskih oboljenja disajnih puteva poput astme i hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD). Smernice za lečenje ovih bolesti podrazumevaju kratkodelujuće i dugodelujuće inhalirane (32 agoniste. Korišćeni su kratko delujući p2 agonisti sa brzim početkom delovanja za "spašavanje" bronhodilatacije, dok dugo-delujući oblici obezbeđuju kontinuirano olakšanje i koriste se kao terapija održavanja.
Bronhodilatacija je posredovanaviaagonizmaP2 adrenoreceptora eksprimovanih na ćelije glatkih mišića disajnih puteva, što dovodi do njihove relaksacije, time i do bronhodilatacije. Tako, kao funkcionalni antagonisti,P2 agonisti mogu da spreče i preokrenu efekte aH bronhokonstriktorskih supstanci, uključujući leukotrien D4 (LTD4), acetilholin, bradakinin, prostaglandine, histamin i endoteline. Budući da suP2 receptori takođe široko rasprostranjeni u disajnim putevima,P2 agonisti mogu takođe da utiču na druge vrste ćelija koje imaju ulogu u astmi. Na primer, objavljeno je da p2 agonisti mogu da stabilizuju mastocite. Inhibicija oslobađanja bronhokonstriktorskih supstanci može biti način na kojiP2 agonisti blokiraju bronhokonstrikciju indukovanu alergenima, fizičkim vežbanjem i hladnim vazđuhom. Dalje, P2 agonisti inhibiraju holinergičku neurotransmisiju u disajnim putevima čoveka, što može da rezultuje u smanjenoj holinergičkoj-refleks bronhokonstrikciji.
Pored disajnih puteva, ustanovljeno je da se p2 adrenoreceptori takođe eksprimuju u drugim organima i tkivima i da P2 agonisti, poput onih opisanih u predmetnoj prijavi, mogu da imaju primenu u lečenju drugih bolesti, poput, ali nisu i ograničeni na bolesti nervnog sistema, prevremeni porođaj, kongestivnu srčanu insuficijenciju, depreciju, upalne i alergijskc bolesti kože, psorijazu, proliferativno oboljenje kože, glaukom i u uslovima gde postoji prednost u sniženju kiselosti želuca, posebno kod gastnčne i peptične ulceracije.
Međutim, brojni P2 agonisti su ograničeni u svojoj primeni zbog svoje slabe selektivnosti ili štetnih sporednih efekata vođenih visokim sistemskim izlaganjem i pretežno posredovani kroz dejstvo na p2 adrenoreceptore eksprimovane izvan disajnih puteva (mišićni tremot, tahikardija, palpitacije, uznemirenost). Prema tome, postoji potreba za poboljšanim agensima u ovoj klasi.
Shodno tome, i dalje postoji potreba za novim P2 agonistima koji bi imali odgovarajući farmakološki profil, na primer po pitanju potencije (jačine), farmakokinetike ili trajanja delovanja. U ovom kontekstu, predmetni pronalazak se odnosi na nove P2 agoniste.
Različiti derivati sulfonamida su ranije opisani. Na primer, WO02066250 opisuje jedinjenja koja su aktivna kao P3agonisti, selektivni u odnosu na P2, formule :
gde m može biti 2, R) može da bude H, OH ili NR5SO2R5(R5je H ili CYC6alkil), Z može da bude veza, R2može da bude H ili Ci-Cćalkil, R4može biti G-C6 alkil, B može da bude fenil, Y je Ci-Cftalkil i A može biti fenil.
VVO02/000622 opisuje selektivne P3 agoniste formule:
gde R<!>može biti fenil supstituisan sa hidroksi i alkilsulfonilamino grupom, Ximože da bude veza, R 2 može biti vodonik, R 3 je vodonik ili hidroksialkil, X2može da bude CH2, X3je veza. O ili NH i R<4>je ciklična grupa.
Drugi derivati sulfonamida su takođe opisani u US6,776,983 kao p3 agonisti. Detaljnije oni imaju formulu :
gde R<1>može da bude CH3, R<2>može biti OH, R<8>može da bude H, R<1>može biti H ili alkil, R<4>može da bude H, alkil, R<5>može biti H, R<5>može da bude C(0)NR<6>R<6>gde R<6>i R<6>, može da bude H ili niži alkil.
Međutim, ni jedan od gorenavedenih derivata sulfonamida nije pokazao (32 agonističku aktivnost i farmakološki profil koji bi im omogućio da budu korišćeni kao lekovi koji su efikasni u lečenju (32-posrednovanih bolesti i/ili stanja, posebno alergijskih i ne-alergijskih oboljenja disajnih puteva ili drugih bolesti poput prethodno navedenih.
Pronalazak se odnosi najedinjenja opšte formule (1):
gde je (CH2)n-C(=0)Q' grupa i meta ih para položaju, R<1>i R<2>su nezavisno odabrani od H i G-C4alkil, nje 0, 1 ili 2 i Q' je grupa odabrana od i grupa<*->NR<8->Q<2->A, gde je p, 1 ili 2, Q2 je Ci-C4alkilen po potrebi supstituisan sa OH, R8 je H ili C1-C4alkil i A je piridil po potrebi supstituisan sa OH, C3-C7cikloalkil po potrebi supstituisan sa OH ili
gde su R<3>, R<4>, R<5>, R<8>iR<7>isti ili različiti i odabrani od H, C,-C4alkil, OR<9>, SR<9>, halo, CN, CF3, OCF3, COOR<9>, S02NR<9>R<10>, CONR<9>R<10>, NH<9>R<!0>, NHCOR<i0>i fenil po potrebi supstituisan sa 1 do 3 grupe odabrane od OR<9>, halo i C1-C4alkil;
gde su R<9>i R<10>isti ili različiti i odabrani od H ili C1-C4alkil i<*>predstavlja tačku vezivanja karbonil grupe;
gde je grupaQ<l>supstituisana najmanje jednom hidroksi grupom;
ili njihove odgovarajuće farmaceutski prihvatljive soli i/ili izomeri, tautomeri, solvati ili njihove izotopske varijacije.
Jedinjenja formule (1) su agonisti (32 receptora, koja su posebno korisna za lečenje (32-posredovanih oboljenja i/ili stanja, zahvaljujući svojoj odličnoj jačini, posebno kada su administerirana inhalacijom.
U gore datoj opštoj formuli (1), Ci-C^alkil i G-C4alkilen označavaju prav lanac ili razgranatu grupu koja sadrži 1, 2, 3 ili 4 atoma ugljenika. Ovo se takođe odnosi i na slučaj kada nose supstituente ili su sami supstituenti drugih radikala, na primer u 0-(C|-C4)alkil radikalima, S-(Ci-C4)alkil radikalima itd Primeri odgovarajućih (Ci-C4)alkil radikala su metil, etil, «-propil, «o-propil, n-butil, wo-butil, sec-butil,tert-butil....Primeri odgovarajućih (Ci-C4)alkoksi radikala su metoksi, etoksi, «-propiloksi,izo-propiloksi, n-butiloksi, z'zo-butiloksi, seobutiloksi i terc-butiloksi....
C3-C7cikloalkil obuhvata ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil. Preferentni C3-C7cikloalkil je supstituisan sa OH.
Konačno, halo označava atom halogena odabran iz grupe koju čine fluor, hlor, brom i jod, a posebno fluor ili hlor.
Dalje, slobodna veza fenil grupe kao što je struktura data u daljem tekstu
Označava da fenil može da bude supstituisan u meta ili para položaju.
Jedinjenja formule (1)
mogu se pripremiti primenom konvencionalnih procedura kao što su ilustrativni postupci gde su R<1>, R<2>, Q', i n kao što je prethodno definisano za jedinjenja formule (1) osim ako je drugačije napomenuto.
Derivati amida formule (1) mogu se pripremiti kupolvanjem kiseline formule (2) ili njene soli : sa ammom formule NHR<8->Q<2->A (3),
Kuplovanje se generalno izvodi u višku datog amina kao dodatog receptora, sa konvencionalnim agensom za kuplovanje (npr. l-(3-dimetilammopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohloriđ iliN,jV'-dicikloheksilkarbodiimid), po potrebi u prisustvu katalizatora (npr. 1 - hidroksibenzotriazol hidrat ili l-hidroksi-7-azabenzotriazol), i po potrebi u prisustvu tercijerne baze amina /V*-metilmorfolin, trietilamin ili diizopropiletilamin). Reakcija se može sprovesti u odgovarajućem rastvaraču, poput piridina, dimetilformamida, tetrahidrofuran, dimetilsulfoksid, dihlormetan ili etil acetat i na temperaturi između 10°C i 40°C (sobna temperatura) za period od 1-24 sata.
Dati amin (3), (3') ili (3") je ili komercijalno dostupan ili se može pripremiti konvencionalnim postupcima dobro poznatim prosečnom stručnjaku (npr., redukcijom, oksidacijom, alkilacijom, kuplovanjem posredstvom prelaznog metala, zaštita, uklanjanje zaštite, itd...) od komercijalno dostupnog materijala.
Kiselina formule (2)se može dobiti od odgovarajućeg estra formule (4):
gde je Ra odgovarajuća dodata zaštitna grupa, preferentno (CpC^alkil grupa, koja obuhvata, ali nije ograničena na metil i etil, prema bilo kojem postupku sa kojim je prosečni stručnjak dobro upoznat za dobijanje kiseline od estra, bez modifikovanja ostatka molekula. Na primer, estar se može hidrolizovati reakcijom sa vodenim rastvorom kiseline ili baze (npr., hlorovodonik, kalijum hidroksid, natrijum hidroksid ili litijum hidroksid), po potrebi u prisustvu rastvarača ili smeše rastvarača (npr., vode, propionitrila, 1,4-dioksan, tetrahidrofuran/voda), na temperaturi između 20°C i 100°C, u periodu od 1 do 40 sati.
Estar formule (4) se može pripremiti reakcijom amina formule (5) :
gde su Ra i n kao što je prethodno definisano, sa bromidom formule (6):
U uobičajenoj proceduri, amin formule (5) reaguje sa bromidom formule (6) po potrebi u prisustvu rastvarača ili smeše rastvarača (npr., đimetii sulfoksid, toluen,N, M-dimetilformamid, propionitril, acetonitril), po potrebi u prisustvu odgovarajuće baze (npr., trietilamina, diizopropiletilamina, kalijum karbonata, kalijum bikarbonata) na temperaturi između 80°C i 120°C, u trajanju od 12 do 48 sati.
Bromid formule (6) se može pripremiti prema postupku opisanom u WO02/06258 (str. 36, primer 14a).
Alternativno, estar formule (4) gde je n=l može se pripremiti od bromida formule (7) :
Prema uobičajenoj proceduri, bromid (7) se tertira odgovarajućim paladijumovim katalizatorom (npr., [l,r-bis(difemlfosfino)ferocenjdihlor paladijum(H)) u atmosferi ugljen monoksida koristeći RaOH kao rastvarač (npr., MeOH, EtOH) pri povišenoj temperaturi (100°C) i pritisku (do lOOpsi) dajući estar formule (4).
Amin formule (5), gde je Ri, Me i R2je H, može se pripremiti ili kao (R) ili kao (S) enantiomer od odgovarajućeg zaštićenog amina formule (8):
gde su Ra i n kao što je prethodno definisano i Rb i Rc predstavljaju odgovarajuće supstituente tako daje HNRbRc, hiralni amin (na primer, Rb može biti vodonik i Rc može biti a-metilbenzil), pod uslovom da se veze između N i Rb i N i Rc mogu lako odcepiti dajući slobodan amin formule (5) prema standardnoj metodologiji odcepljenja zaštitnih grupa za azot, poput onih datih u knjizi T.W. GREENE, Protective Groups in Organic Svnthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981.
Amin formule (8) je primpremljen kao individualni diastereomer reakcijom amina formule HNRbR sa ketonom formule (9):
gde su Ra, Rb, Rc i n kao što je prethodno definisano.
Prema uobičajenoj proceduri, reakcija ketona formule (9) sa aminom formule HNRbRc dobija se hiralni intermedijer koji se zatim redukuje odgovarajućim redukcionim sredstvom (npr., natrijum cijanoborhidrid formule NaCNBH.3 ili natrijum triacetoksiborhidrid formule Na(OAc)3BH) po potrebi u prisustvu reganesa za sušenje (npr.,molekulska sita, magnezijum sulfat) i po potrebi u prisustvu kiselinskog katalizatora (npr., sirćetne kiseline) dajući amin formule (8) kao smešu diastereomera. Reakcija se genralno izvodi u rastvaraču poput tetrahidrofurana ili dihlormetana na temperaturi između 20°C i 80°C u trajanju od 3 do 72 sata. Dobijeni proizvod se zatim konvertuje u hidrohloridnu so i selektivno iskristališe iz odgovarajućeg rastvarača ili smeše rastvarača (npr., izopropanol, etanol, metanol, diizopropil etar ili diizopropil etar/metanol) dajući jedinjenje formule (8) kao individualni diastereomer.
Keton formule (9) gde je n=l može se pripremiti kuplovanjem aril halida formule (10) posredstvom paladijuma:
gde je Ra kao što je prethodno definisano i Hal predstavlja atom halogena, koji obuhvata, ali nije ograničen na brom i jod, sa enolatom ili ekvivalentom enolata.
U uobičajenoj proceduri, aril halid formule (10) reaguje sa kalaj enolatom dobijenimin- situreakcijom izoprenil acetata sa tri-«-butilkalaj metoksidom formule Bu3SnOMe u prisisutvu odgovarajućeg paladijumovog katalizatora (paladijum acetat/ tri-or/o-tolilfosfin formule Pd(OAc)2/P(o-Tol)3) u ne-polarnom rastvaraču (npr., toluen, benzcn, heksan). Preferentno, rakcija se izvodi na temperaturi između 80°C i 110°C u trajanju od 6 do 16 sati.
Aril halid formule (10) se može dobiti esterifikacijom odgovarajuće kiseline formule (11):
gde je Hal kao što je prethodno definisano, prema bilo kojem postupku koji je poznat prosečnom stručnjaku za dobijanje estra od kiseline,bez mođifikovanja ostatka molekula.
U uobičajenoj proceduri, kiselina formule (11) reaguje sa alkoholnim rastvaračem formule RaOH, gde je Ra kao što je prethodno definisano, u prisustvu kiseline kao što je hlorovodonik na temperaturi između 10°C i 40°C (sobna temperatura) u trajanju 8 do 16 sati.
Kiselina formule (11) je trgovački proizvod.
Amin formule (5), gde je Ri= R2~alkil, može se pripremiti prema sledećoj shemi:
gde su R<1>, R<2>i Ra kao stoje prethodno definisano.
U uobičajenoj proceduri, estar formule (12) reaguje sa "aktiviranim" alkilom (organometalnim alkilom poput R 2 MgBr. R 2 MgCl ili R 2Li) dajući odgovarajući tercijerni alkohol formule (13) prema prethodno opisanom postupku.
Dati tercijerni alkohol formule (13) je zatim tertiran alkil nitrilom (npr., acetonitrilom, hloracetonitrilom) u prisustvu kiseline (npr., sumpornekiseline, sirćetne kiseline) dajući zaštićeni intermedijer koji se podvrgava odcepljenju prema standardnoj metodologiji odcepljenja zaštitne grupe za azot kao što su one navedene u literaturi. Dobijena aminokiselina je zatim esterifikovana prema opisanim postupcima dajući amin formule (5).
Alternativno, amin formule (5), gde je R<1>= R<2>- Ci-C4alkil i n=0, može se pripremiti prema sledećoj shemi
gde su R<1>, R<2>i Ra kao stoje prethodno definisano.
Prema uobičajenoj proceduri, estar formule (14) reaguje sa "aktiviranim" alkilom (organometalnim alkilom poput R<2>MgBr, R<2>MgCl ili R<2>Li) dajući odgovarajući tercijerni alkohol formule (15) prema prethodno opisanim postupcima.
Dati tercijerni alkohol formule (15) je zatim tretiran alkil nitrilom (npr., acetonitrilom, hloracetonitrilom) u prisustvu kiseline (npr., sumporne kiseline, sirćetne kiseline) dajući zaštićeni intermedijer koji se podvrgava odcepljenju prema standardnoj metodologiji odcepljenja zaštitne grupe za azot kao što su one navedene u literaturi dajući bromo amin (16).
Dobijeni bromo amin (16) je zatim tretiran odgovarajućim katalizatorom paladijuma (npr., [l,r-bis(difenilfosfmo)ferocen]dihlorpaladijum(II)) u atmosferi ugljen monoksida uz pomoć RaOH kao rastvarača (npr., MeOH, EtOH) pri povišenoj temperaturi (100°C) i pritisku (lOOpsi) dajući estar formule (5).
Keton formule (9) gde je n=2 može se pripremiti redukcijom alkena formule (17):
U uobičajenoj proceduri, rastvor olefina formule (17) u odgovarajućem rastvaraču (npr., metanol, etanol, etil acetat) je tretiran paladijum katalizatorom (npr., 10% paladijum na uglju) i mešan u atmosferi vodonika, po potrebi pri povišenom pritisku (npr., 60 psi), na temperaturi između sobne temperature i 60°C u trajanju od 8-24 sata.
Alken formule (17) može se pripremiti kuplovanjem aktiviranog olefina sa aril halogenidom formule (18)
posredstvom paladijuma.
Prema uobičajenoj proceduri, aril halogenid (18) je kuplovan sa vinil estrom (npr., metil akrilat) u prisustvu odgovarajućeg paladijum katalizatora (npr.,
tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) formule PdfjPPlv^, paladijum acetat/tri-orot-tolilfosfin formule Pd(OAc)2/P(o-tol)3ili (difenilfosfino)ferocenil paladijum hlorid formule dppfPdCh) u odgovarjućem rastvaraču (npr., acetonitrilu, AVV'-dimetilformamidu, toluenu), po potrebi u
prisustvi baze poput trietilamina na temperaturi između 40°C i 110°C u trajanju od 8 do 24 sata.
Keton formule (18) trgovački proizvod.
Amin formule (5), gde su R<1>i R<2>oba po H, može se pripremiti prema sledećoj shemi:
gde su R<1>, R<2>i Ra kao što je prethodno definisano.
Prema uobičajenoj proceduri, kiselina formule (19) je preferentno redukovana do odgovarajućeg alkohola (20) u prisustvu estra. Ovo se može izvesti stvaranjem acil imidazola ili smeše anhidrida i naknadnom redukcijom sa natrijum borhidridom ili drugim odgovarajućim rcdukcionim sredstvom.
Dati primarni alkohol formule (20) je zatim konvertovan u odlazeću grupu poput mezilata, tozilata, bromida ili jodida i zamenjen odgovarajućim nukleofilnim aminom. Preferentni nukleofil je azidni jon koji se zatim može redukovati do primarnog amina hidrogenizacijom ili trifenilfosfina. Alternativni nukleofili mogu da budu amonijak ili alkilamini poput benzilamina ili alilamina i naknadnim odcepljivanjem alkil grupe radi dobijanja amina.
Prema uobičajenoj proceduri, jedinjenja formule (I) gde su R<1>i R<2>oba metil i nje 1, može se pripremiti reakcijom jedinjenja formule (21) gde je X H, K, Na, Li i potrencijalno organska baza amina ili druga metalna so, sa odgovarajućim aminom formule NHR -Q -A (3)
U prisustvu konvencionalnog regensa za kuplovanje, poput l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodimid hidrohlorid ili dicikloheksilkarbodiimid u odgovarajućem rastvaraču poput piridin dimetilformamida i dimetilacetamida, po potrebi u prisustvu organske baze (kao što je Hunig'ova baza) i aditiva (poput 1-hidroksibenzotriazola) kako bi se dobilo jedinjenje formule (1):
gde su R<1>i R<2>, metil, a n je 1.
Dato jedinjenje formule (21) može se dobiti hidrogenizacijom jedinjenja formule (22)
gde X je H, Na, Li ili K i potencijalno organski amin ili druge metalne soli, u prisustvu odgovarajućeg rastvarača poput metanola, IPA. THF i vode i u prisustvu odgovarajuće katalizatora poput paladijum hidroksida na ugljeniku ili paladijuma na ugljeniku. Dato jedinjenje formule (22) može se dobiti reakcijom jedinjenja formule (23) sa M-OH gde je M odabran dod Na, K ili Li, po potrebi u prisustvu odgovarajućeg rastvarača poput propionitrila, tetrahidrofuna ili dioksana, preferentno propionitrila. Dato jedinjenje formule (23) se može dobiti uklanjanjem zaštite sa jedinjenja formule (24) uz pomoć agensa za uklanjanje zašite kao stoje tetrabutilamonijum fluorid, HF ili trietilamin trihidrofluorid u prisustvu odgovarajućeg rastvarača poput propionitrila. Dato jedinjenje formule (24) se može dobiti reakcijom jedinjenja formule sa jedinjenjem formule
u prisustvu odgovarajućih rastvarača poput propionitrila, THF, toluena, etil acetata, acetonitrila, propionitrila, dioksana, DMF, DMSO i po potrebi u prisustvu baza poput natrijum
bikarbonata, kalijum bikarbonata, Hunig-ove baze ili trietilamina, na temperaturi između 50°C i 150°C u trajanju od 12 do 36 sati.
U nekim od koraka prethodno opisanog procesa dobijanja jedinjenja formule (1), može da bude neophodno zaštititi potencijalne reaktivne funkcionalne grupe koje ne bi trebalo da reaguju i odcepljivanje datih funkcionalnih grupa kao posledica, u ovom slučaju, mogu da se koriste bilo koji kompatibilni zaštitni radikali. U datim postupcima zaštite i uklanjanja zaštite mogu se koristiti oni koje je opisao T.VV. GREENE (Protective Groups in Organic Svnthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981) ili P. J. Kocienski (Protecting groups, Georg Thieme Verlag, 1994).
Sve gorenavedene reakcije i dobijanja novih polaznih materijala koji su korišćeni u datim postupcima su konvencionalni i odgovarajući reagensi reakcioni uslovi izvođenja ili dobijanja kao i procedure izolovanja željenih proizvoda koji su inače poznati prosečnom stručnjaku sa pozivom na date reference i njhove primere i dobijanja.
Takođe, jedinjenja formule (1) kao i intermedijeri preparata, mogu se prečistiti prema različitim dobro poznatim postupcima, kao na primer, kristalizacija ili hromatografija.
Preferentno Q<2>is -CH2-, -(CH2)2-, (CH2)3-, -(C(CH3)2)-, -(CH2)4- ili -(CH(CH2OH))-. Preferentno, Q<!>je
gde jedan od R3, R4, R5i R6 je OH i drugi su H.
PreferentnoQl je
gde jedan od R3, R4, R5i Rć je OH i drugi su H.
Preferentno Q' je<*->NR<8->Q<2->A grupa, gde R8 je H, CH3ili CH2CH3, Q<2>j<e>Ci-C4alkilen i A je naftil supstituisan jednom hidroksi grupom.
Preferentno, Q<!>je<*->NR<8->Q<2->A grupa, gde R<8>je H, CH3ili CH2CH3, Q<2>jeC1-C4alkilen i A je
gde jedan od R<J>, R<4>, R<5>, R<6>i R7 je OH i drugi su isti li različiti i odabrani od H, C,-C4alkil, OR<9>, SR<9>, halo, CF3, OCF3, S02NR<9>R<10>, CONR<9>R<10>, NR<9>R10, NHCOR<10>, pod uslovom da najmanje 2 od R<3>do R<7>su H;
gde R<9>i R10 su isti ili različiti i odabrani od H ili C1-C4alkil.
Preferentnije, Q' je<*->NH-Q<2->A grupa, gde Q2 je -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)4-, -CH2-C(CH3)2)- preferentno -CH2-, i A je
gde jedan od R<3>, R<4>,R<5>, R<8>i R7 je OH i drugi su isti li različiti i odabrani od H, OH, CH3, OCH2-CH3, SCH3, halo, CF3, OCF3, pod uslovom da namanje 2 od R<3>do R<7>su H.
Preferentno, Q' je<*->NR<8->Q<2->A grupa, gde R8 je H, CH3ili CH2CH3, Q2 je
C1-C4alkilen i A je
gde jedan od R<3>, R<4>, R<5>, R<8>i R<7>je fenil supstituisan sa OH i drugi su H.
U prethodno datoj grupi jedinjenja, posebno su preferentni sledeći supstituenti:
R<1>je H ili Ci-C4alkil i R2 je G-C4 alkil.
Preferentnije, R<1>je H ili CH3i R2 je CH3.
nje 0 ili 1. Preferentnije, nje 1.
R1 je H i R2 is CH3mje 1.
R1 je CH3, R2 je CH3 i nje 1.
Naročito su preferentna jedinjenja formule (1) kao što je opsano u delu sa Primerima datim u daljem tekstu, tj. : 2-(3-{2[((2/?)-2-Hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-(4-hidroksi-3-metoksibenziI)acetamid; /V-[(4'-Hidroksibifenil-4-il)metil]-2-(3-{2[((2i?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamid; 7V-(4-Hlor-2-hidroksibenzil)-2-((3- {2-[((2i?)-2-hidroksi 2- {4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamid; ,V-(4-Hidroksi-3,5-dimetilbenzil)-2-(3-{2-[((2i?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-f(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamid; 2-(3-{24((27?)-2-Hidroksi-2-{4-hidroksi-34(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-međlpropil} fenil)-vV-[(2-hidroksi-1 -naftil)metil]acetamid; 2-(3-{2-[((2R)-2-Hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[fmetilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-A<r->[(6-hidroksi-2-naftil)metil]acetamid; A^-[(4'-Hidroksibifenil-3-il)metil]-2-(3-{2-[((2i?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamid; iV4(3'-Hidroksibifenil-3-il)metil]-2-(3-{2-[((27?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino] fenil} etil)amino]-2-metilpropil} fenil)acetamid; 2-(3-{2-[((2#)-2-Hidroksi-2-{4-hidroksi-3^ metilpropil}fenil)-<y>Y-[2-(4-hidroksifenil)-2-metilpropil]acetamid; N-(3,5-Dihlor-2-hidroksibenzil)-^ [(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenU)acetamid; 2-(3- {2-[((2/?)-2-Hidroksi-2- {4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil} etil)amino]-2-metilpropil)fenil)-;V-[(6-hidroksi-l-naftil)metil]-A^-metilacetamid; iV-[(2,-Hidroksibifenil-3-il)metil]-(3-{2-[((2^)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3 [(metilsulfonil)amino]fenil}etil)am ,V-(2-Hidroksi-5-{(17?)-l-hidroksi-2-[(2-{3-[2-(6-hidroksi-3,4-dihidroizohinolin-2(l^ oksoetil]fenil}-l,l-dimetiletil)amino]etil}fenil)metansulfonamid; 2-(3-{2-[((2i?)-2-Hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fem metilpropil}fenil)-iV-[4-(4-hidroksifenil)butil]acetarnid; 2-(3-^ 2-[((2i?)-2-Hiđroksi-2-{4-hidro metilpropil}fenil)-7V-[2-(4-hidroksifenil)etil]acetairiid; A^-(2-Hlor-4-hidroksibenzil)-2-(3-{2-[((2^)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetarnid; A/-(3,5-Dihlor-4-hidroksibenzil)-2-(3-{2-[((2^)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino] fenil }etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamid; A<f->(2,3-Dihlor-4-hidroksibenzil)-2-(3-{2-[{(2^)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamid; 2-(3-{2-[((2i?)-2-Hidroksi-2-{4-hidroksi-34(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-A^-[(4-hidroksi-l-naftil)metil]acetamid; 2-(3-{2-[((2i?)-2-Hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino] fenil} etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-A^-[3-hidroksi-5-(trifluonnetil)benzil]acetamid: //-{2-Hlor-4-hidroksibenzil)-^
[(metilsulfoniI)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamid;
iV-(2-Hlor-4-hidroksibenzil)-2-(3-{2-[((2/?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-meti^^
A^-(3-Fluor-5-hidroksibenzil)-2-(3-{2-[((2/?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-meM
A^-[(2'-Hidroksibifenil-2-il)metil]-2-(3-{2-[((2/e)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)aarino)-2-metilpropil}fenil)acetamid;
AM(3'-Hidroksibifenil-2-il)metil]-2-(3^
[(metilsulfoml)amino]fenil}etil)amm^
/vT-(4-Hidroksi-2,6-dimetilbenzil)-2-(3{2-[((2/?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfbnil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenit)acetamid;
A^-(2-ffidroksi-5-{(l/?)-l-hidroksi-2-{(2-{3-[2-(7-hidroksi-3,4-dthidroizohinolin-2 oksoetil]fenil} -1,1 -dimetiletil)amino]etil} fenil)metansulfonamid;
jV-(2-Hidroksi-5-{(li?)-l-hidroksi-2-[^ oksoetiljfenil)-1,1 -dimetiletil)amino]etil} fenil)metansulfonamid;
2-(3-{2-[((2iO-2-Hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(^ metilpropil} fenil)-A/,-[( lič)-2-hidroksi-1 -feniletiljacetamid;
2-(3-{2-[((2#)-2-Hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(me metilpropil }fenil)-A/-[(15)-2-hidroksi-1 -feniletiljacetamid;
A</->[(3'-Hidroksibifenil-4-il)metil]-2-(3-[((2i?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamiđ;
vV-(2'-Hidroksibifeml-4-il)metil]-2-(3-{2-[((2i?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamid;
A4(4*-Hidroksibifenil-441)me^
[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}benzamid;
3-{2-[((2/?)-2-Hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulofnil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}-A/-[2-(4-hidroksifenil)-2-rnetilpropil]benzamid;
Af-[(4'-Hidroksibifenil-3-il)metil]-3-{2-[((2JR)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}benzamid;
A^-[2-(4-Hidroksi-2,5-dimetilfenil)etil]-3-{2-[((2^)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-meti]propil}benzamid;
A</->[2-(4-Hidroksi-2,3-dimetilfenil)etil]-3-{2-[((27?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}benzarnid; i
3-{2-[((2i?)-2-Hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-rnetilpropil]-A<r->[2-(4-hidroksi-3-metilfenil)etil]benzamid.
Prema jednom aspektu predmetnog pronalaska, jedinjenja formule (I) gde je (CH2)n-C(=0)Q<l>grupa u meta položaju su generalno preferentna.
Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (1) obuhvataju adicione soli kiselina i baza.
Odgovarajuće adicione soli kiselina su dobijene od kiselina koje obrazuju netoksične soli. Primeri uključuju soli acetata, aspartata, benzoata, bezilata, bikarbonata/karbonata, bisulfata/sulfata, borata, kamzilata, citrata, edizilata, ezilata, formiata, fumarata, gluceptata, glukonata, glukuronata, heksafluorfosfata, hibenzata, hidrohlorida/hlorida, hidrobromida/bromida, hidrojodid/jodida, izetionata, laktata, malata, maleata, malonata, mezilata, metilsulfata, naftilata, 2-napsilata, nikotinata, nitrata, orotata, oksalata, palmitata, pamoata, fosfat/kiseli fosfat/dihidrofosfata, saharata, stearata, sukcinata, tartrata, tozilata i trifluoracetata i soli ksinafoata.
Odgovarajuće soli baza dobijaju se od baza koje formiraju netoksične soli. Primeri soli su soli aluminijuma, arginina, benzatina, kalcijuma, holina, dietilamina, diolamina, glicina, lizina, magnezijuma, meglumina, olamina, kalijuma, natrijuma, trometamina i cinka. geometrijske i tautomerne izomere) kao stoje definisano u daljem tekstu i izotopski obeležena jedinjenja formule (1).
Kao što je naznačeno, tzv. 'prolekovi 'jedinjenja formule (1) su takođe obuhvaćena predmetnim pronalaskom. Tako, određeni derivativi jedinjenja formule (1) koja mogu da imaju malu ili da uopšte nemaju farmakološku aktivnost kada, administrirani u na telo, konvertuju se u jedinjenja formule (1) sa željenom aktivnošću, na primer, hidrolitičkim cepanjem. Ovi derivativi su označni kao 'prolekovi'. Dodatne informacije o primeni prolekova mogu se naći u 'Pro-drugs as Novci Deliverv Sistems, Vol. 14, ACS Svmposium Series (T. Higuchi i W. Stella) i 'Bioreversible Carriers In Drug Design', Pergamon Press, 1987 (ed. E. B Roche, American Pharmaceutical Association).
Prolekovi u skladu sa predmetnim pronalaskom, na primer, se mogu dobiti zamenom odgovarajućih funkcionalnih grupa prisutih u jedinjenjima formule (1), određenim grupama koje su poznate prosečnom stručnjaku kao 'pro-grupe' opisani su na primer, u "Design of Prodrugs" , H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
Neki primeri prolekova u skladu sa pronalaskom su:
(i) gde jedinjenje formule (1) sadrži funkcionalnu grupu karboksilne kiseline (-COOH), njegov estar, na primer, jedinjenje gde je vodonik dodate karboksilne funkcionalne grupe ujedinjenju formule (1) zamenjen sa (Ci-Cg)alkil; (ii) gde jedinjenje formule (1) sadrži alkoholnu funkcionost (-OH), njihov etar, na primer, jedinjenje gde je vodonik alkoholne funkcionalne grupe ujedinjenju formule (1) je zamenjen (Ci-Cg)alkanoiloksimetilom; i (iii) gde jedinjenje formule (1) sadrži primarnu ili sekundarnu amino funkcionalnu grupu (-NH2ili -NHR gde R #f), njegov amid, na primer, jedinjenje gde može da bude slučaj da jedan ili oba vodonika amino funkcionalnosti jedinjenja formule (1) je (su) zamenjena sa (Ci-Cio)alkanoil.
Sledeći primeri zamene grupa u skladu sa prethodno datim primerima i primerima drugih vrsta prolekova mogu se naći u prethodno datim referencama.
Dalje, određena jedinjenja formule (1) mogu sama da deluju kao prolekovi drugih jedinjenja formule (1).
Predmetnim pronalaskom su takođe obuhvaćeni metaboliti jedinjenja formule (1), koja predstvaljaju jedinjenja dobijenain vivonakon administracije leka. Neki primeri metabolita u skladu sa pronalaskom su: (i) gde jedinjenje formule (1) sadrži metil grupu, odnosno hidroksimetil derivat (-CH3-? -CH2OH):
(ii) gde jedinjenje formule (1) sadrži alkoksi group, odnosno hidroksi derivat
(-OR -> -OH);
(iii) gde jedinjenje formule (1) sadrži tercijernu amino grupu, odnosno sekondani amino derivat (-NR'R<2>- > -NHR<1>ili -NH<2>); (iv) gde jedinjenje formule (1) sadrži sekundarnu amino grupu, odnosno primarni derivat (-NHR<1>-> -NH2); (v) gde jedinjenje formule (1) sadrži fenil grupu, derivat fenola (-Ph —■> -PhOH); i (vi) gde jedinjenje formule (1) sadrži amidnu grupu, derivat karboksilne kiseline
(-CONH2— COOH).
Jedinjenja formule (1) koja sadrže jedan ili više asimetričnih atoma ugljenika mogu da se jave kao dva ili više stereoizomera. Kada jedinjenje formule (1) sadrži alkenil ili alkenilen grupu, mogući su geometrijskicis/ trans(ili Z/E) izomeri. Kada su strukturni izomeri interkonvertibilnivianiske energetske barijere, može se javiti tautomerni izomerizam ('tautomerizam'). Ovo se može javiti u obliku proton tautomerizma ujedinjenjima formule (1) koja sadrže, na primer, imino, keto, ili oksim grupu, ili takozvani valentni tautomerizam u jedinjenjima koja sadrže aromatičnu grupu. Sledi da jedno jedinjenje može da se javi u više od jednog oblika izomerizma.
Obuhvaćeni opsegom predmetnog pronalaska su svi stereoizomeri, geometrijski izomeri i tautomerni oblici jedinjenja formule (1), uključujući jedinjenja koja pokazuju više od jedne vrste izomerizma, i smeše jednog ili više njih. Takođe su obuhvaćene adicione soli kiselina ili baza gde je protiv jon optički aktivan, na primer, c/-laktat ili Hisin, ili raeemski, na primer,dl-tartrat ili ć//-arginin.
Cis/ transizomeri se mogu razdvojiti konvencionalnim tehnikama koje su dobro poznate prosečnom stručnjaku, na primer, hromatograftja i frakciona kristalizacija.
Konvencionalnim tehnikama za dobijanje /izolovanje individualnih enantiomera uključuju hiralnu sinthezu od odgovarajućih optički čistih prekursora ili razdvajanje racemata (ili racemata sali ili derivata) pomoću, na primer, hiralne tečne hromatografije pod visokim pritiskom (HPLC).
Alternativno, racemat (ili racemski prekursor) može da reaguje sa odgovarajućim optički aktivnim jedinjenjem, na primer, alkoholom, ili u slučaju kada jedinjenje formule (1) sadrži kiselinsku ili bazni grupu, kiselina ili baza poput vinske kiseline ili 1-feniletilamina. Dobijena diastereomerna smeša se može razdvojiti hromatografijom i/ili frakcionom kristalizacijom i jednan ili oba diastereoizomera konvertovana u odgovarajući čist enantiomer (enantiomere) prema postupcima koji su dobro poznati prosečnom stručnjaku.
Hiralna jedinjenja pronalaska (i njihovi hiralni prekursorti) mogu se dobiti u enantiomerno obogaćenom obliku i to hromatografijom, obično HPLC, na asimetričnoj smoli sa mobilnom fazom koju čine ugljovodonik, obično heptan ili heksan, koji sadrži 0 do 50% odnos zapremina izopropanola, obično od 2% do 20% i od 0 do 5% odnos zapremina alkilamina, obično 0.1 % dietilamina. Koncentovanjem eluata dobija se oboagćena smeša.
Stereoizomerni konglomerati se mogu odvojiti konvencionalnim tehnikama poznatim prosečnom stručnjaku - videti, na primer, "Stereochemistrv of Organic Jedinjenja " , E. L. Eliel (Wiley, Nevv York. 1994).
Prema jednom aspektu predmetnog pronalaska, (R,R)-stereoizomer formule u daljem tekstu, gde R<1>je vodonik i R<2>je C|-C4alkil, preferentno metil i n i Q<*>su kao što je prethodno definisano, je generalno preferentan:
Predmetni pronalazak obuhvata sve farmaceutski prihvatljiva izotopski obeležena jedinjenja formule (1) gde je jedan ili više atoma zamenjeno atomima sa istim atomskim brojem, ali sa atomskom masom ili masenim brojem koji se razlikuje od atomske mase ili masenog broja koji se nalazi u prirodi.
Primeri izotopa pogodnih za inkluziju ujedinjenja pronalaska su izotopi vodonika, poput 2H i<3>H, ugljenika, poput "C, 13C i 14C, hlorina, poput<36>C1, fluora, poput 18F, joda, poput 123I i 125I, azota, poput l3N i l5N, kiseonika, poput 150, 170 i lsO, fosfora, poput 32P i sumpora, poput<33>S.
Određena izotopski obeležena jedinjenja formule (1), na primer, ona koja inkorporiraju radioaktivne izotope, su korisna za ispitivanja distribucije leka i/ili supstrata u tkivima. Radioaktivni izotopi tricijum, tj.<3>H, i ugljenik-14, tj.<14>C, su posebno korisni u ove svrhe u pogledu lakoće inkorporiranja i jednostavnih načina detekcije.
Supstitucija težim izotopima poput deuterijuma, tj.<2>H, može dovesti do određenih terapeutskih prednosti koji nastaju kao rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećanin vivopolu-život ili smanjeni dozni uslovi i stoga mogu biti preferentni u nekim slučajevima.
Supstitucija sa pozitron emitujućim izotopima, poput1 'C, 18F, lsO i l3N, može biti pogodna u Positron Emission Topographv (PET) istraživanjima za ispitivanje popunjenosti receptora supstratom.
Izotopski obeležena jedinjenja formule (1) se generalno mogu pripremiti konvencionalnim tehnikama koje su poznate prosečnom stručnjaku ili procesima analognim onim opisanim u pratećim Primerima i Dobijanjima upotrebom odgovarajućih izotopski obeleženih reagenasa umesto prethodno upotrebljenih neobeleženih reagensa.
Farmaceutski prihvatljivi solvati prema pronalasku su oni gde rastvarač za kristalizaciju može biti izotopski supstituisan, npr., D2O, d6-aceton, dfi-DMSO.
Jedinjenja formule (1), njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili izvedeni oblici,su korisna farmaceutski aktivna jedinjenja, koja su odgovarajuća za lečenje i profilaksu brojnih poremećaja u kojima je uključen |32 receptor i ili u kojima agomzam ovih receptora može da izazvati benefit, posebno alergijskh i nealergijskih oboljenja disajnih puteva, ali takođe i za lečenje drugih oboljenja poput, ali ne ograničena na oboljenja nervnog sistema, prevremenog porođaja, kongestivna srčana insufijencija, depresija, inflamatorne i alergijske bolesti kože, psoriajaza, proliferativna oboljenja kože, glaukom i kod stanjima gde je povoljno sniziti kiselost želudačnog soka i peptična ulceracija.
Jedinjenja pronalaska namenjena za farmaceutsku primenu se mogu administrirati kao kristalni ili amorfni proizvodi. Mogu se dobiti, na primer, kao čvrsti čepići, praškovi ili filmovi pomoću postupaka poput taloženja, kristalizacije, sušenja zamrzavanjem, sušenja raspršivanjem, ili sušenje uparavanjem. Sušenje mikrotalasima ili radio frekvenctnim talasima se takođe može koristiti u ovu svrhu.
Mogu se administrirati sama ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih jedinjenja pronalaska ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih lekova (ili kao njihova kombinacija). Generalno, mogu se administrirati kao formulacija u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih eksipijenasa. Izraz "ekscipijens" je korišćen radi opisivanja bilo kojeg sastojka pored jedinjenja pronalaska. Izbor eksipijensa će u velikoj meri zavisiti od faktora poput specifičnom načinu administracije, uticaja eksipijensa na rastvorljivost i stabilnost i prirode doznog oblika.
Farmaceutske kompozicije odgovarajućih jedinjenja predemtnog pronalaska,za unos i postupke za njihovo dobijanje će biti očigledni za prosečnog stručnjaka. Ovakve kompozicije i postupci za dobijanje mogu se naći na primer u 'Remington's Pharmaceutical Sciences', 19th Edition (Mack Publishing Companv, 1995).
Jedinjenja pronalaska se mogu administrirati diretno u krvotok, u mišiće ili u untrašnji organ. Odgovarajući načini za parenteralnu administraciju podrazumeva intravenoznu, intraarterijsku, intraperitoncalnu, intratekalnu, intraventrikularnu, intrauretralnu, intrasternalnu, intrakranialnu, intramuskularnu i subkutalnu administraciju. Odgovarajući uređaji za parenteralnu administraciju su igle (uključujući mikroigre) injektori, injektori bez igle i infuzione tehnike.
Parenteralne formulacije su obično vodeni rastvori koji mogu da sadrže eksipijense poput soli, ugljenih hidrata i pufera (preferentno do pH od 3 do 9), ali za neke aplikacije, mogu se formulisati i kao sterilni nevodeni rastvori ili kao osušeni oblici za sjedinjavanje sa odgovarajućim nosačem poput sterilne vode bez pirogena.
Dobijanja parenteralnih formulacija pod sterilnim uslovima, na primer, liofilizacijom, lako se mogu izvesti prema standardnim farmaceutskim tehnikama koje su dobro poznate prosečnom stručnjaku.
Rastvorljivost jedinjenja formule (1) korišćenih za dobijanje parenteralnih rastvora može se povećati upotrebom odgovarajućih tehnika formulisanja, poput inkorporacije agensa koji posepešuju rastvorljivost.
Formulacije za parenteralnu administraciju mogu se formulisati tako da budu formulacije sa trenutnim i/ili modifikovanim oslobađanjem. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem su formulacije sa odloženim-, kontinuiranim-, pulsnim-, kontrolisanim-, ciljnim i programiranim oslobađanjem. Tako jedinjenja pronalaska se mogu formulisati kao čvrsti, polu-čvrsti ili kao tiksotropne tečnosti za administraciju kao implantirani depo koji obezbeđuje modifikovano oslobađanje aktivnog jedinjenja. Primeri ovih formulacija su stentovi obloženi (presvučeni) lekom i mikrosfere poli(dHaktik-koglikolna)kiseline (PGLA).
Jedinjenja pronalaska se takođe mogu administrirati topikalno na kožu ili mukozu i to dermalno ili transdermalno. Uobičajene formulacije koje se koriste u ove svrhe su gelovi, hidrogelovi, losioni, rastvori, kreme, pomade, praškovi, zavoji, pene, filmovi, flasteri, sunđeri, implantati, kapsule, vlakna, povezi i mikroemulzije. Takođe se mogu koristi lipozomi. Tipično nosači su alkohol, voda, mineralno ulje, tečni vazelin, beli vazelin, glicerin, polietilen glikol i propilen glikol. Mogu se dodati i pospešivači penetracije -videti, na primer, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 , Finnin i Morgan (October 1999).
Drugi načini topikalne administracije obuhvataju unos elektroportacijom, jonoforezom, fonoforezom, sonoforezom i mikroiglom ili bez igle( npr.,Powderject™, Bioject™,Ud.)injekcija.
Formulacije za topikalnu administraciju mogu se fomiulisani tako da budu za trenutno i/ili modifikovano oslobađanje. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem su formulacije sa odloženim-, kontinuiranim-, pulsnim-, kontrolisanim-, ciljnim i programiranim oslobađanjem.
Jedinjenja pronalaska se takođe se mogu administrirati intranazalno ili inhalacijom, obično u obliku suvog praška (bilo sama, kao u smeši, na primer, u suvoj smeši sa laktozom ili kao pomešana sa komponentama, na primer, pomešana sa fosfolipidima, poput fosfatidilholina) iz inhalatora za suvi prah ili kao aerosolni sprej iz kontejnera pod pritiskom, pumpi, spreja, atomizatora (preferentno kao atomizator koji elektrohidrodinamički proizvodi finu maglu) ili raspršivač, sa ili bez upotrebe odgovarajućeg propelanta, poput 1,1,1,2-tetrafluoretana ili 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropana. Za unutrašnju upotrebu, prah može da sadrži bioadhezivni agens, na primer, hitozan ili ciklodekstrin.
Kontejner pod pritiskom, pumpa, sprej, atomizator, ili raspršivač sadrže rastvor ili suspenziju jedinjenja pronalaska kao na primer, etanol, vodeni rastvor etanola ili odgovarajuće sredstvo za dispergovnje, rastvaranje ili produženo oslobađanje aktivne komponente, propelant(e) kao rastvarač i po potrebi površinski aktivne supstance poput sorbitan trioleata, oleinske kiseline ili oligomlečne kiseline.
Pre primene u formulaciji suvog praha ili suspenzije, lek kao proizvod je mikronizovan do veličine koja je odgovarajuća za unos inhalacijom (obično manje od 5 mikrona). Ovo se može postići odgovarajućim postupkom drobljenja, poput mlevenja u spiralnom mlazu, mlevenja u fluidnom sloju, procesiranje superkritične tečnosti u cilju dobijanja nanopartikula, homogenizacija pod visokim pritiskom ili sušenje raspršivanjem.
Kapsule (napravljene, na primer, od želatina ili hidroksipropilmetilcelulose), blisteri i kartridži za primenu u inhalatoru ili insuflatoru može se formulisati tako da sadrži praškastu smešu jedinjenja pronalaska, odgovarajuću praškastu bazu poput laktoze ili škroba i modifikator performance poput z-leucina, manitola ili magnezijum stearata. Laktoza može da bude anhidrovana ili u obliku monohidrata, preferentno ovo drugo. Drugi odgovarajući eksipijensi su dekstran, glukoza, maltoza, sorbitol, ksilitol, fruktoza, sukroza i trehaloza.
Odgovarajući rastvor formulacije za primenu u atomizeru sa elektrohidrodinamičkim stvaranjem fine magle može da sadrži od 1 ug do 20mg jedinjenja pronalaska posle aktiviranja i zapremina može da varira od 1 ul do lOOul. Tipična formulacija može da sadrži jedinjenje formule (1), propilen glikol, sterilnu vodu, etanol i natrijum hlorid. Alternativni rastvarači koji se mogu upotrebiti umesto propilen glikola su glicerol i polietilen glikol.
Odgovarajući aromati, poput mentola i levomentola ili zaslađivači, poput saharina ili natrijum saharina, se mogu dodati u one formulacije pronalaska namenjene za inhaliranje/intranazalnu administraciju.
Formulacije za inhaliranj e/intranazalnu administraciju se mogu formulisati za trenutno i/ili modifikovano oslobađanje uz pomoć, na primer, PGLA. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem su formulacije sa odloženim-, kontinuiranim-, pulsnim-, kontrolisanim-, ciljnim i programiranim oslobađanjem.
U slučaju inhalatora za suvi prah i aerosola, dozna jedinica je određena pomoću ventila koji otpušta odmerenu količinu Jedinica prema pronalasku, a obično je tako postavljena da administrira odmerenu dozu ili "dah" koji sadrži od 0.001 mg do 1 Omg jedinjenja formule (1). Ukupna dnevna doza kreće se u opsegu od 0.001 mg do 40mg, a koja se može administrirati u jediničnoj dozi ili češće kao više podeljnih doza tokom dana.
Jedinjenja formule (1) su posebno pogodna za administraciju inhalacijom.
Jedinjenja pronalaska se mogu administerirati rektalno ili vaginalno, na primer, u obliku supozitorija, pesara ili klisitra. Kakao puter je tradicionalna baza sa izradu supozitorija, ali se mogu po potrebi upotrebiti i različite alternative.
Formulacije za rektalnu/vaginalnu administraciju mogu se formulisati za trenutno i/ili modifikovano oslobađanje. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem su formulacije sa odloženim-, kontinuiranim-, pulsnim-, kontrolisanim-, ciljnim i programiranim oslobađanjem.
Jedinjenja pronalaska se takođe mogu administrirati direktno u oko ili uho, obično u obliku kapi mikronizovane suspenzije ili rastvor u izotoničnom rastvoru soli sa podešenim pH. Druge formulacije pogodne za okularnu i auralnu administraciju su pomade, biorazgradivi (npr., absorbirajući gel sunđeri, kolagen) i ne-biorazgrađivi (bionerazgradivi){ npr.,silikonski) implanti, sunđeri, sočiva i partikularni ili vezikularni sistemi, poput niozoma ili hpozoma. Polimer poput umrežene poliakrilne kiseline, polivinilalkohola, hijaluronske kiseline, celuloznog polimer, na primer, hiđroksipropilmetilceluloza, hidroksietilceluloza, ili metil celuloza, ili heteropolisaharidnog polimera, na primer, gelan guma, može se dodati zajedno sa konzervansom, poput benzalkonium hlorida. Ove formulacije se mogu uneti jontoforezom.
Formulacije za okulanu /auralnu administraciju, mogu se formulisati kao formulacije sa trenutnim i/ili modifikovanim oslobađanjem. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem su formulacije sa odloženim-, kontinuiranim-, pulsnim-, kontrolisanim-, ciljnim i programiranim oslobađanjem.
Jedinjenja pronalaska se mogu kombinovati sa rastvornim makromolekularnim entitima, poput ciklodekstrina i njegovih odgovarajućih derivata ili polimera koji sadrže polietilen glikol, u cilju poboljšanja rastvorljivosti, brzine rastvaranja, maskiranja ukusa, bioraspoloživosti i/ili stabilnosti za primenu u jednom od gorenavedenih načina administracije.
Nađeno je da su kompleksi lek-ciklodekstrin, na primer, generalno korisni za najveći broj doznih oblika i načina administracije. Mogu se upotrebiti inkluzioni i ne-inkluzioni kompleksi. Kao alternativa direktnom kompleksiranju sa lekom, ciklodekstrin se može upotrebiti kao pomoćni aditiv, r/kao nosač, diluent ili rastvarač. U ovu svrhu najčešće se koriste alfa-, beta- i gama-ciklodekstrini, čiji se primeri mogu naću u međunarodim patentnim prijavama br. WO 91/11172, WO 94/02518 i WO 98/55148.
Ukoliko je poželjno administrirati kombinaciju aktivnog jedinjenja, na primer, u cilju lečenja određene bolesti ili stanja, obuhvaćeno je predmetnim pronalaskom da se dve ili više farmaceutske kompozicije, od kojih bar jedna sadrži jedinjenje prema pronalasku, mogu kombinovati u komplet pogodan za ko-administraciju kompozicije .
Tako, komplet pronalaska sadrži dve ili više odvojene farmaceutske kompozicije, od kojih najmanje jedna sadrži jedinjenje formule (1) prema pronalasku i sredstvo za odvojeno držanje datih kompozicija, poput kontejnera, podeljene boce ili podeljenu kutiju od folije. Kao primer ovakvog kompleta je blister pakovanje koje se koristi za pakovanje tableta, kapsula i slično.
Komplet pronalaska je posebno pogodan za administriranje doznih oblika, na primer, parenteralni dozni oblik za administraciju odvojenih kompozicija u različitim doznim intervalima ili za titratciju odvojenih kompozicija jednu protiv druge. Kao dopunu, komplet obično sadrži uputstva za administraciju uz priloženo memorijsko pomagalo.
Za administraciju humanim pacijentima, ukupna dnevna doza jedinjenja pronalaska se obično kreće u opsegu od 0.001 mg do 5000mg u zavisnosti od načina administracije. Na primer, intravenozna dnevna doza može da zahteva samo od 0.001 mg do 40mg. Ukupna dnevna doza se može administrirati kao jedna ili više odvojenih doza i može, prema uputstvima lekara, da pređe okvire uobičajenog opsega datog u ovom tekstu.
Doze su zasnovane na prosečnom humanom subjektu težine od oko 65 kg do 70 kg. Lekari će biti u mogućnosti da lako odrede doze za subjekte čija je težina izvan ovog opsega, poput dece i starijih lica.
Da bi se izbegle bilo kakve nedoumice, izraz "lečenje" (tretman) uključuje kurativno, paliativno i profilaktičko lečenje.
Prema drugoj realizaciji, predmetnog pronalaska, jedinjenja formule (1) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, izvedeni oblici ili kompozicije, takođe se mogu koristiti u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih agenasa, koji se mogu ko-administrirati pacijentu u cilju dobijana određenih posebno željenih rezultujućih terapeutskih efekata poput lečenja patofiziološki - relevantnih procesa bolesti uključujući, ali ne i ograničavajući se na (i) bronhokonstrikciju, (ii) inflamaciju, (iii) alergiju, (iv) razaranje tkiva, (v) znake i simptome poput zadihanosti, kašlja. Drugi i ostali dodatni terapeutski agens takođe može da bude jedinjenje formule (1) ili njegova farmaceutski prihvatljiva si, izvedeni oblici ili kompozicije, ili jedan ili više p2 agonista koji su poznati u tehnici. Češće, drugi i ostali dodatni terapeutski agensi će biti odabrani iz različitih klasa terapeutskih agenasa.
Kao što je ovde korišćeno, izrazi "koadministracija ", "koadministriran" i "u kombinaciji sa ", odnose se na jedinjenja formule (1) ijedan ili više drugih terapeutskih agenasa, i imaju sledeća značenja i odnose se na: • simultanu administraciju date kombinacije jedinjenja formule (1) i terapeutskog agensa (terapeutskih agenasa) pacijentu kojem je potrebno lečenje, pri čemu su komponente zajedno formulisane u jedinični dozni oblik iz kojeg dolazi do oslobađanja ovih komponenata u telu pacijenata, u suštini isto vreme, • suštinski simultanu administraciju date kombinacije jedinjenja formule (1) i terapeutskih agenasa pacijentu kojem je potrebno lečenje, gde su komponente formulisane odvojeno jedna od druge u odvojene dozne oblike koje pacijent unosi u gotovo isto vreme, nakon čega su date komponente oslobođene u telu pacijenta gotovo u isto vreme, • uzastopnu administraciju datih kombinacija jedinjenja formule (1) i terapeutskih agenasa pacijentu kojem je potrebno lečenje, pri čemu su komponente formulisane odovojeno jedna od druge u odvojene dozne oblike, koji su uneti ujedan za drugim u telo pacijenta u značajnim vremenskim intervalima između svake administracije, zbog čega su date komponente oslobađane u telu pacijenta u različito vreme; i • uzastopnu administraciju kombinacije jedinjenja formule (1) i terapeutskog agensa (terapeutskih agenasa) pacijentu kojem je potrebno lečenje, gde su date komponente zajedno formulisane u jedinični dozni oblik iz kojeg dolazi do oslobađanja pojedinačnih komponenti na kontrolisan način zbog čega su ove komponente istovremeno, uzastopno i/ili preklapajući administrirane u isto i/ili različito vreme u telo datog pacijenta.
pri čemu se svaki deo može administrirati bilo na isti ili na različite načine.
Odgovarajući primeri drugih terapeutskih agenasa koji se mogu upotrebiti u kombinaciji sa jedinjenjem (jedinjenjima) formule (1) ili njihovim farmaceutski prihvatljivim solima, izvedenim oblicima ili kompozicijama, su, ali nisu i ograničeni na: (a) inhibitore 5-lipoksigenaze (5-LO) ili antagoniste 5-lipoksigenaza aktivirajućeg proteina
(FLAP),
(b) antagoniste leukotriena (LTRAs) uključujući antagoniste LTB4, LTC4, LTD4, i LTE4,
(c) antagoniste histamin receptora uključujući Hl i H3 antagoniste,
(d) (X)-1a2-adrenoreceptor agonist vazokonstriktor simpatomimetičke agense za primenu kao dekongestant,
(e) muskarinske M3 receptor antagoniste ili antiholinergičke agense,
(f) PDE inhibitore. npr., PDE3, PDE4 i PDE5 inhibitore,
(g) Teofilin,
(h) Natrijum kromoglikat
(i) COX inhibitore i neseletivne i selektivne COX-l ili COX-2 inhibitore (NSAIDs),
(j) oralne i inhalirane glukokortikosteroide, poput DAGR( eng. dissociated agonisti of the
corticoid receptor)
(k) monoklonalna antitela koja poseduju aktivnost na endogene inflamatorne (upalne) entitiete,
(1) agense anti-tumor nekrozis faktora (anti-TNF-a),
(m) inhibitore adhezionih molekula uključujući VLA-4 antagoniste,
(n) Kinin-Bi- i B2-receptor antagoniste,
(o) imunosupresivne agense,
(p) inhibitore matriks metaloproteaze (MMPs),
(q) Tahikinin NK[, NK2i NK3receptor antagoniste,
(r) inhibitore elastaze,
(s) adenozin A2a receptor agoniste,
(t) inhibitori urokinaze,
(u) jedinjenja koja deluju na receptore dopamina, npr., D2 agoniste,
(v) modulatore NFk[3 puta, npr., IKK inhibitori,
(w) modulatore citokin signalizirajućih puteva poput p38 MAP kinaze, syk kinaze ili inhibitor JAK kinaza
(x) agense koji se mogu klasifikovati kao mukolitici ili anti-tusici, i
(y) antibiotike.
Prema predmetnom pronalasku, preferentne su kombinacije jedinjenja formule (1) sa:
• H3 antagonistima,
• muskarinskinsim M3 receptor antagonistima,
• PDE4 inhibitorima,
• glukokortikosteroidima,
• adenozin A2a receptor agonistima,
• modulatorima citokin signalizirajućih puteva pooput p38 MAP kinaze ili syk kinaze, ili • leukotrien antagonistima (LTRAs) uključujući antagoniste LTB4, LTC4, LTD4, i LTE4.
Prema predmetnom pronalasku, takođe su preferentne kombinacije jedinjenja formule (1) sa:
• glukokortikosteroidima, naročito inhaliranim glukokortikosteroidima se smanjenim sistemskim sporednim efektima, uključujući prednizon, prednizolon, flunizolid, triamcinolon acetonid, beklometazon đipropionat, budezonid, flutikazone propionat, ciklezonid i mometazon furoat, • muskarinskim M3 receptor antagonistima ili antiholinergički agensima uključujući posebno ipratropijum soli, odnosno bromid, tiotropijum sali, tačnije bromid, oksitropijum soli, tačnije bromid, perenzepin, i telenzepin,
Treba napomenuti da sve ovde navedene reference koje upućuju na lečenje uključuju kurativno, paliativno i profilaktičko lečenje. Opis, koji sledi razmatra moguće terapeutske aplikacije jedinjenja formule (1).
Jedinjenja formule (1) pokazuju sposobnost interakcije sa [32 receptorom i tako poseduju šiorok spekatr terapeutskih aplikacija, kao stoje opisano u dajem tekstu, zbog važne uloge koju (32 receptor ima u fiziologiji svih sisara.
Shodno tome, dalji aspekti predmetnog pronalaska se odnose na jedinjenja formule (1), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, izvedene oblike ili kompozicije, za primenu u lečenju bolesti, poremećaja i stanja u kojima učestvuje (32 receptor. Detaljnije, predmetni pronalazak se takođe odnosi na also jedinjenja formule (1), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, izvedene oblike ili kompozicije, za primenu u leČenju bolesti, poremećaja i stanja odabranih iz grupe koju čine: • astma bilo kojeg tipa, etiologije ili patogeneze, posebno astme koja pripada grupi koju čine atopična astma, neatopijska astma, alergijska astma, atopična bronhijalna IgE-posredovana astma, bronhijalna astma, esencijalna astma, prava astma, unutrašnja astma izazvana patofiziološkim poremećajima, spoljašnja astma zazvana faktorima sredine, esencijalna astma nepoznatog ili neočekivanog uzroka, ne-atopična astma, broncitična astma, empfizematozna astma, astma indukovana vežbanjem, alergenom indukovana astma, astma indukovana hladnim vazduhom, profesionalna astma, infektivna astma izazvana bakterijskom, gljivičnom, protozoalnom, ili virusnom infekcijom, ne-alergijska astma, početna astma, vizing sindrom kode dece i bronhiolitis, • hronična ili akutna bronhokonstrikcija, hronični bronhitis, opstrukicija malih disajnih puteva i emfizem, • opstruktivne ili upalne bolesti disajnih puteva bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, posebno opstruktivne ili upalne bolesti disajnih puteva koje pripadaju grupi koju čine hronična eozinofilna pneumonija, hronična opstruktivna bolesti pluća (COPD), COPD koja obuhvata hronični bronhitis, plućni emfizem ili dispneu koja je povezana ili nije sa COPD, COPD koji je okarakterisan ireversiblnotn, progresivnom opstrukcijom disajnih puteva, respiratorni distres sindrom odraslih (ARDS), egzacerbacija disajnih puteva kao posledica hiper-reaktivnosti na terapiju drugim lekom i bolesti disajnih puteva koje su povezane sa pulmonarnom hipertenzijom. • bronhitis bilo kojeg tipa, etiologije ili patogeneze, posebno bronhitis koji pripada grupi koju čine: akutni bronhitis, akutni laringotrahealni bronhitis, arašidni bronhitis, catani bronhitis, krupozan bronhitis, suvi bronhitis, infektivni astmatični bronhitis, produktivni bronhitis, stafilokokni ili streptokokni bronhitis i vezikularni bronhitis,
• akutna povreda pluća,
• bronhiektazija bilo kojeg tipa, etiologije ili patogeneze, posebno bronhiektazija koja pripada grupi koju čine cilindrična bronhiektazija, sakularna bronhiektazija, vretenasta bronhiektazija, kapilarna bronhiektazija, cistična bronhiektazija, suva bronhiektazija i folikularna bronhiektazija.
Dalji aspekt predmetnog pronalaska se odnosi i na primenu jedinjenja formule (1) ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, izvedenih oblika ili kompozicija, za proizvodnju leka sa (32 agonističkom aktivnošću. Tačnije, predmetni pronalazak se odnosi na primenu jedinjenja formule (1) ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, izvedenih oblika ili kompozicija, u proizvodnji leka za lečenje (32-posrednovanih bolesti i/ili stanja, posebno prethodno navedenih bolesti i/ili stanja.
Kao posledica, predmetni pronalazak obezbeđuje posebno interesantne postupke za lečenje sisara, uključujući i ljude, pomoću efikasne količine jedinjenja formule (1) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, izvedenih oblika ili kompozicije. Tačnije, predmetni pronalazak obezbeđuje posebno interesantne postupke lečenja (32-posredovanih bolesti i/ili stanja kod sisara, uključujući čoveka, posebno gore navedene bolesti i/ili stanja, a obuhvata administriranje datom sisaru efikasnu količinu jedinjenja formule (1), njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i/ili izvedenih oblika.
Sledeći primeri ilustruju dobijanje jedinjenja formule (1):
Dobijanje1 :Dietil 2,2'-(l,3-fenilen)diacetat
Acetil hlorid (12.5ml, 175mmol) je dodat u suspenziju 2,2'-(l ,3-fenilen)disirćetne kiseline (50.Og, 260mmol) u etanolu (500ml) i dobijeni rastvor je zagrevan da refluksuje 16 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i rastvarač uparen u vakuumu. Ostatku je dodat zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata (300ml) i etil acetat (500ml). Organaska faza je isprana vodom (200ml), zas. vod. natrijum hloridom (300ml), osušena (natrijum sulfat) i rastvarač uparen u vakuumu dajući traženo jedinjenje kao bledo žuto ulje (63.5g).
'HNMR (CDCI3, 400MHz) 5: 1.31 (t, 6H), 3.65 (s, 4H) 4.20 (q, 4H), 7.24-7.36 (m, 4H) ppm.
MS (elektrosprej): m/z 251 [M+ri]+
Dobijanje2 :etil estra [3-(2-Okso-propil)-fenil]-sirćetne kiseline
Rastvor diestra iz dobijanja 1 (44.3g, 177mmol) i 2,2'-(l,3-fenilen)disirćetne kiseline (59.2, 308mmol) u etanolu (24ml) i dioksan (290ml) tretiranje u kapima 12M hlorovodiničnom kiselinom (4.9ml, 58.8mmol). Reakciona smeša je mešana uz refluksovanje 18 sati pre nego što je ostavljena da se ohladi i koncentruje na malu zapreminu. Reakciona smeša je razblažena toluenom (125ml) dobijeni mulj je profiltriran. Filtrat je koncentrovanu vakuumui ostatku je dodata voda i povećana baznost dodatkom natrijum bikarbonata na neutralno pH. Smeša je razblažena etil acetatom (200ml) organski sloj je odvojen i ispran rastvorom natrijum bikarbonata (5x30ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (50ml). Kombinovani vodeni ekstrakti su zakišeljeni do pH 3 dodatkom 6M hlorovodonične kiseline i ekstrahovani etrom (3x30ml). Organski slojevi su kombinovani, osušeni (magnezijum sulfat) i koncentrovaniu vakuumu.Ostatak je sprašen dodatkom pentana dajući traženo jedinjenje kao bezbojnu čvrstu supstancu 10.8g.
'HNMR (CD3OD, 400MHz) 5: 125 (t. 3H), 3.60 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 4.15 (q. 2H), 7.18-7.32 (m, 4H) ppm.
MS (elektrosprej) : m/z 245 [MNa]<+>
Dobijanje3 :[3-(2-Hidroksi-2-metil-propil)-fenil]sirćetna kiselina
Metil magnezijum hlorid (51 ml 3M rastvora u tetrahidrofuranu, 153 mmol) je u kapima dodat u mešani rastvor jedinjenja iz dobijanja 2 (11.6g, 51mmol) (International
Journal of Peptide and Protein Research, 1987, 29(3), 331) u tetrahidrofuranu (300ml) na 0°C u struji azota. Reakciona smeša je ostavljena preko noći da se ugreje do sobne temperature pri čemu se formirao gust beli talog, pa je pažljivo dodata voda (50ml) i zatim 2N hlorovodonična kiselina (80ml). Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (2x300ml) i kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (50ml), osušeni (natrijum sulfat), i rastvarač je uparenu vakuumudajući traženo jedinjenje kao ulje zlatne boje (11.2g).
"HNMR (CDCI3, 400 MHz) 5: 1.22 (6H, s), 2.75 (2H, s), 3.63 (2H, s), 7.12-7.30 (4H, m).
MS (ESI): m/z 209 [M+H]<+>
Dobijanje 4:{3-[2-(2-Hlor-acetilamino)-2-metil-propiIl-fenil}sirćetna kiselina
2-Hloracetonitril (8.8ml, 140mmol) je dodatu rastvor alkohola iz dobijanja 3 (16.0g, 70mmol), u sirćetnoj kiselini (33ml). Dobijeni rastvor je ohlađen na 0°C, tretiran koncentrovanom sumpornom kiselinom (33ml) i reakciona smeša je ostavljena da se postepeno ugreje do sobne temperature. Posle 4 sata, reakciona smeša je sipana u led i dodatkom čvrsto natrijum karbonata joj je povećana baznost. Rastvor je ekstrahovan etil acetatom (2*500ml) i kombinovani organski ektrakti su osušeni (magnezijum sulfat) i koncentrovaniu vakuumudajući traženi proizvod kao bezbojno ulje (19.Og).
'HNMR (CDCb, 400MHz) 5: 1.36 (s, 6H). 3.02 (s, 2H), 3.62 (s, 2H). 3.95 (s, 2H), 6.19 (m, IH), 7.06-7.3 (m, 4H) ppm.
MS (elektrosprej): m/z 282 [M-H]"
Dobijanje5 :metil estar [3-(2-Amino-2-metiI-propil)-feniI]-sirćetne kiseline
Rastvor amida iz dobijanja 4 (5.1g, 18mmol), tiouree (1.6g, 21 mmol) i sirćetne kiseline (18ml) u etanolu (80ml) je zagrevan da refluksuje u atmosferi azota, 16 sati. Reakciona smeša je ostavljena da se ugreje do sobne temperature i profilterirana. Filtrat je koncentrovanu vakuumu,ostatak rastvoren u metanolu (150ml), zasićen hlorovodonikom (gas) i dobijeni rastvor je zagrevan da refluksuje 16 sati. Smeša je koncentovanau vakuumui ostatku je dodat etil acetat (200ml) i 5% vodeni rastvor natrijum karbonata (200ml). Organska faza je isprana rastvorom soli (lOOml), osušena (magnezijum sulfat) i koncentovanau vakuumu.Ostatak je prečišćen jakom katjonskom izmenjivačkom smolom, eluiran sa metanolom i zatim 2M rastvorom amonijaka u metanolu, u cilju eluiranja proizvoda. Eluent je koncentovanu vakuumudajući traženo jedinjenje u vidu žutog ulja, 2.68g.
'HNMR (CDCl3,400MHz) 5: 1.14 (s, 6FI), 2.68 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 7.08-7.16 (m, 3H), 7.23-7.27 (m, IH) ppm.
MS (elektrosprej) : m/z 222 [M+Hf
Dobijanje6 :/V-{2-{benziloksi)-5-[(li?)-2-bromo-l-hidroksietilj fenil} metansulfonamida
Rastvor (lR)-l-[3-airiino-4-(benziloksi)fenil]-2-bromoetanola (Org. Process Research and Development, 1998. 2, 96) (30.8g, 95.6mmol) u dihlormetanu (300ml) je tretiran piridinom (9.3ml, 115mmol). Dobijeni rastvor je ohlađen na 5°C i kapima je dodat rastvor metansulfonil hlorida (7.8ml, 100.7mmol) u dihlormetanu (lOml). Smeša je mešanajoš 30 minuta na 5°C i zatim ostavljena da se postepeno ugreje do sobne temperature u toku 16 sati. Reakciona smeša je isprana 2N hlorovodoničnom kiselinom (1 lOml) i odvojena je organska faza, osušena (magnezijum sulfat) i rastvarač uparenu vakuumudajući narandžasto ulje. Ostatak je kristalsan iz vrućeg toluena (lOOml) dajući traženo jedinjenje kao čvrstu supstancu bledo ružičaste boje. (33.7g).
'HNMR (DMSOd6, 400MHz) 5: 2.93 (s, 3H), 3.52-3.66 (m, 2H), 4.74 (m, IH), 6.19 (s, 2H), 7.11 (d, IH), 7.19-7.22 (m, IH), 7.33-7.36 (m, 2H), 7.40-7.43 (m, 2H), 7.56 (d, 2H), 8.95 (s, IH) ppm.
MS (elektrosprej) : m/z 398/400 [M-H]-
Dobijanje 7: 7V-[2-(benziloksi)-5-((l/?)-2-bromo-l-{[^c-butiI(dimetil) silil]oksi}etil)fenil]metansulfonamid
Rastvor bromida iz dobijanja 6 (21.5g, 53.7mmol) u N,N-dimetilformamidu (125ml) je tretiran imidazolom (4.16g, 75.2mmol) i /erc-butil(dimetil)sililhloridom (9.73g, 64.5mmol) i dobijeni rastvor je ostavljen da se meša na sobnoj temperaturi 16 sati. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom (200ml) i isprana vodom (2xlOOml). Vodene faze su kombinovane i ekstrahovane etil acetatom (lOOml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani 2N hlorovodoničnom kiselinom (lOOml), osušeni (magnezijum sulfat) i upareniu vakuumu.Ostatak je suspendovan u pentan :etil acetatu (200ml, 1:1 odnos zapremina) i rastvarač uparen. Ostatak je sprašen dodatkom još pentair.etil acetata (200ml, 1:1 odnos zapremina) i odobijeni čvrsti ostatak je profiltriran i osušen u vakuumu dajući traženo jedinjenje kao bezbojnu čvrstu supstancu (23.7g).
'HNMR (CDCI3, 400MHz) 5: -0.07 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 2.91 (s, 3H0, 4.80-4.83 (m, IH), 6.80 (bs, IH), 6.98 (d, IH), 7.12 (d, IH), 7.36-7.44 (m, 5H), 7.52-7.54 (m. IH) ppm.
Alternativan postupak za dobijanje 7:
Rastvor bromida iz dobijanja 6 (lOg, 24.98mmol) je rastvoren u DCM-u (20ml, 2ml/g) i zatim je dodat prvo imidazol (4.58g, 37.47mmol, 1.5eq) pa zatim TBDMSICI (5.27g, 34.97mmol, 1.4eq). Reakciona smeša je zagrevana da refluksuje 1 sat i zatim ostavljen da se ohladi na 30°C. Smeša je razblažena izopropil acetatom (80ml, 8ml/g) i zatim razblažena sa 2M HC1(50, 5ml/g) i snažno mešana 10 minuta. Faze su odvojene i organska faza je isprana vodom (50ml, 5ml/g). Smanjena je zapremina organske faze na 25-30ml pod sniženim pritiskom na temperaturi od 45°C. Rastvor je zatim ohlađen do sobne temperature i brzo se formirala suspenzija koja je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. U toku 10 minuta je dodat heptan (20ml, 2ml/g) i suspenzija je ohlađena na 5-10°C i mešana 1 sat. Suspenzija je zatim profiltrirana i isprana na filter papiru heptanom (2 X lOml). Dobijeni kolač je osušen u vakuum sušnici na 50°C u trajanju od 12 sati dajući traženo jedinjenje kao belu čvrstu supstancu. (11.05g, 86% prinos).
'HNMR (CDCI3, 400MHz) 0: -0.07 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 2.91 (s, 3H0, 4.80-4.83 (m, IH), 6.80 (bs, IH), 6.98 (d, IH), 7.12 (d, IH), 7.36-7.44 (m, 5H), 7.52-7.54 (m, IH) ppm.
Dobijanje8 :Metil (3-{2-[((2R)-2-(4-(benziloksi)-3-[(metilsulfonil) amino]fenil}-2-
hidroksietil)amino]-2-meti!propil}feniI)acetat
Bromid iz dobijanja 7 (36.0g, 70.8mmol) i amin iz dobijanja 5 (36.0g, 153mmol) su zagrevani 72 sata na 85°C. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i prečišćena hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem smešom pentametil acetat (50:50 odnos zapremina) dajući traženi proizvod u vidu bledo žutog ulja. (37.2g). 'HNMR (CDC13, 400MHz) 6: -0.15 (s, 3H), 0.00 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 1.01 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 2.57-2.97 (m, 7H), 3.59 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.68-4.72 (m, IH), 5.09 (s, 2H), 6.79 (bs,lH), 6.95 (d, IH), 7.04-7.21 (m, 7H), 7.37-7.44 (m, 5H), 7.56 (d, IH) ppm.
MS (APC1): m/z 655 [M+H]<+>
Dobijanje9 :metil (3-{2-[«2J?)-2-{[/erc-butil(dimetil)sililjoksi}-2-(4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etiI)aminoj-2-metilpropil}fenil)acetat
Rastvor benzil zaštićnog alkohola iz dobijanja 8 (36.8g, 56mmol) u etanolu (550ml) je tretiran amonijum formatom (16.0g, 254mmol) i 20% paladijum hidroksida na ugljeniku (1.5g). Dobijena suspenzija je zagrevana na 85°C u trajanju od 2 sata. Posle 2 sata dodato je još 20% paladijum hidroksida na ugljeniku (l.Og) i sa zagrevanjem nastavljeno još 1 sat. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, profiltrirana i rastvarač uparenu vakuumu.Ostatku je dodat etil acetat (500nl) i 2N vodeni rastvor amonijaka (lOOml). Organska faza je odvojena, osušena (magnezijum sulfat) rastvarač uparenu vakuumu.Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem sa dihlormetan : metanol : 0.88 amonijak (95:5:0.5 odnos zapremina ) dajući traženi proizvod kao bleđo žuto ulje (20.6g).
<!>HNMR(400MHz, CDC13)5: -0.17 (s, 3H). -0.05 (s, 3H), 0.80 (s, 9H), 1.07 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 2.66-2.91 (m, 7H), 3.62 (d, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.71-4.74 (m, IH), 6.58 (d, 1 H), 6.88 (dd, IH), 7.05-7.14 (m, 3H), 7.21-7.25 (m, IH), 7.30 (s, IH) ppm.
MS (elektrosprej): m/z 565 [M+H]<+>
Dobijanje 10 : (3-{2-[(2,R)-2-(^/-c-Butil-dimetiI-silaniloksi)-2-(4-hidroks-3-metansuIfoniiamino-fenil)-etilamino]-2-metil-propil}-fenil)-sirćetne kiseline
Estar iz dobijanja 9 (20.6, 36mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (150ml) i rastvor u kaplima tretiran 1 M vodenim litijum hidroksidom (72ml, 72mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 72 sata. Reakciona smeša je neutralisana dodatkom I M hlorovodonične kiseline (72ml, 72mmol) i koncentrovana na malu zapreminu. Vodena faza je odekantovana i ostatak je ispran vodom. (2><<>50ml). Ostatak je ponovo rastvoren u tetrahidrofuranu (50ml) i toluenu (50ml) i rastvarač uparenu vakuumudajući traženo jedinjenje kao penu bledo braon boje (20.17g).
'HNMR (400MHz. CD3OD): -0.14 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 1.32 (m, 6H), 2.93 (m, 5H), 3.23 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 4.94 (m, IH), 6.91 (d, IH), 7.03-7.16 (m, 3H), 7.26 (m, 2H), 7.60 (m, IH) ppm.
MS (elektrosprej): m/z 236 [M+H]<+>
Dobijanje 5a:etil estar [3-(2-amino-2-metil-propiI)-feniI]-sirćetne kiseline
Smeša amida iz dobijanja 4 (151.4g, 534mmol), tiourea (48.7g, 640mmol) i sirćetna kiselina (303ml) u etanolu (1.5L) je zagrevana da refluksuje u atmosferi azota 5 sati. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i suspenzija koncentovanau vakuumu.Ostatak je azeotropiran sa toluenom (2 x 900mL) zatim tretiran etanolom (1.5L) i mešan 1 sat. Čvrsti talog je uklonjen filtracijom, i filtrat ohlađen u ledenom kupatilu, tretiran 98% sumpornom kiselinom (227mL) i mešan 1 sat na temperaturi ambijenta. Rastvor je koncentovanu vakuumuu cilju uklanjanja najvećeg dela etanola i pH podešeno na 9 dodatkom vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Čvrsti talog je uklonjen filtracijom i ispran vodom
(300mL) zatim etil acetatom (1.0L). Slojevi kombinovanih dvofaznih filtrata i porcija od ispirisanja su odvojene i vodeni sloj je ponovo ekstrahovan etil acetatom (1.0L + 500mL). Kombinovani etil acetatni ekstrakti su osušeni iznad magnezijum sulfata, profiltrirani i koncentrovani uu vakuumudajući traženo jedinjenje kao braon ulje (89.5g).
'H NMR (d6-DMSO, 400MHz) 5 : 0.99 (s, 6H), 1.16 (t, 3H), 2.59 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 4.06 (q, 2H), 7.06 (m, 3H), 7.21 (m, IH)
Dobijanje 5b: etil ester [3-(2-amino-2-metil-propil)-fenil]-sirćetne kiseline, di-p-totuoil-L-tartrat
Rastvor amina iz dobijanja 5a (124.9g, 531mmol) u acetonitrilu (1.0L) je tretiran rastvorom di-p-toluoil-L-vinske kiseline (194.8g, 504mmol) u acetonitrilu (750mL). Dobijena gusta smeša je mešana 3 sata i čvrsti talog izolovan filtracijom i ispran acetonitrilom (2 x 250mL) dajući traženo jedinjenje kao beličasta čvrsta supstanca (21 Og).
'H NMR (d6-DMSO, 400MHz) 5 : 1.13 (s, 6H), 1.17 (t, 3H), 2.34 (s, 6H), 2.78 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 4.06 (q, 2H), 5.61 (s, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.15 (d, IH), 7.25 (m, 5H), 7.80 (d, 4H)
Dobijanje 5c: etil ester [3-(2-Amino-2-metiI-propil)-fenil]-sirćetne kiseline
Rastvor kalijum karbonata (37.90g, 274.22mmol) u vodi (213ml) je dodat u suspenziju iz dobijanja 5b (42.62g, 68.56mmol) u propionitrilu (213ml) i mešan do potpunog rastvaranja čvrste komponente. Faze su odvojene i propionitrilna faza je isprana vodom (107ml). Rastvoru je smanjena zapremina pod sniženim pritiskom do približno 30ml dajući traženo jedinjenje kao propionitrilni rastvor. Uzorak je uklonjen i koncentovan do suva dajući težinski prinos od 81%.
'H NMR (d6-DMSO, 400MHz) 6 : 0.99 (s, 6H), 1.16 (t, 3H), 2.59 (s, 2H). 3.61 (s, 2H), 4.06 (q, 2H), 7.06 (m, 3H), 7.21 (m, IH)
Dobijanje 8a :
Etil (3-{2-[((2/?)-2-{[ferc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-{4-benziloksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil} fenil)acetat
JV-[2-(benziloksi )-5-(( 1 /?)-2-bromo-1 - {[/erc-butil(dimetil)silil]oksi} etil)fenil] metansulfonamid (14.34g, 27.88mmol) je dodat u rastvor iz dobijanja 5c (13.12g, 55.75mmol) u propionitrilu (15ml). Smeša je zatim zagrevana da refluksuje 3 dana. Rastvor je razblažen dodatkom propionitrila (55ml) i ohlađen na 20-25°C. Rastvor je ispran sa IM HCl(aq) (70ml) zatim vodom (35ml) i rastvor direktno upotrebljen u sledećem koraku uz pretpostavku daje prinos 100%.
Dobijanje 9a :
Etil (7?)-2-(3-{2-[2-hidroksi-2-(4-benziloksi-3-metansulfonamidofenil) etiIamino}-2-
metilpropil}fenil)acetat
Trietilamin trihidrofluorid (9.1ml, 8.99g, 65.76mmol) je dodat u rastvor jedinjenja iz dobijanja 8a (18.64g, 27.88mmol) u propionitrilu (72ml). Rastvor je mešan na 20-25°C u trajanju od 3 sata. Rastvor je zatim razblažen sa 5M NH.-?^) (72ml) i mešan 10 minuta pa su faze odvojene. Propionitril rastvor je zatim ispran vodom (72ml) pa rastvor je direktno upotrebljen u sledećem koraku uz pretpostavku da prinos iznosi 100% .
Dobijanje 10a:
(if)-2-(3-(2-(2-hidroksi-2-(4-benziloksi-3-metansulfonamidofenil) etilamino]-2-metilpropil}fenil)sirćetna kiselina
Rastvor natrijum hidroksida (6.69g, 167.28mmol) u vodi (72ml) je dodat u rastvor jedinjenja iz dobijanja 9a (15.47g, 27.88mmol) u propionitrilu (72ml). Dvofazna smeša je
zatim snažno mešana 3 sata. Faze se ostavljene da se razdvoje i vodena faza je isprana svežim propionitrilom (72ml), zatim razblažena 1,4-dioksanom (72ml). pH rastvora je zatim podešeno napH 6-7 dodatkom 37% w/w HCl(aq) i dobijena suspenzija je mešana jedan sat. Suspenzija je profiltrirana i isprana na filter papiru vodom, zatim osušena dajući traženo jedinjenje kao beličastu čvrstu supstancu (13.55g, 92% iz 3 koraka).
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 5 : 1.33 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.96 (s, 2H), 3.06-3.19 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 4.50 (m, IH), 5.22 (s, 2H), 7.08 (d, IH), 7.13 (d, IH), 7.19 (s, IH), 7.24 (t, 2H), 7.27 (d, IH), 7.31 (d, IH), 7.38 (t, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.49 (s, IH) ppm.
Dobijanje 10b:
natrijumovso(i?)-2-(3-{2-[2-hidroksi-2-(4-hidroksi-3-nietansulfonamidofenil) etilamino]-2-metilpropil]fenil)sirćetne kiseline
Rastvor of natrijum hidroksida (1.40g. 35.05mmol) u vodi (lOOml) je dodat u suspenziju jedinjenja iz dobijanja 10a (18.46g, 35.05 mmol) u metanolu (600ml). Smeša je hidrogenizovana sa preko 20 tež. % paladijum hidroksida na ugljeniku na 150psi i 60°C u trajanju od 5 sati. Smeša je profiltrirana u cilju uklanjanja ostataka katalizatora i zatim zapremina smanjena na lOOml pod sniženim pritiskom. Smeša je destilovana i zamenjena acetonitrilom pod sniženim pritiskom pri konstantnoj zaremini. Nastala suspenzija je profiltrirana i isprana acetonitrilom na filter papiru pa zatim osušena dajući traženo jedinjenje kao beličastu čvrstu supstancu (15.34g. 95%).
<!>HNMR(400MHz, CD3OD) 5 : 1.07 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 2.70 (s, 2H), 2.73-2.81 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 4.60-4.63 (m, IH), 6.84 (d, IH), 6.92 (d, IH), 7.04 (d, IH), 7.11 (s, IH), 7.14 (d, IH). 7.15 (t, IH), 7.34 (s, IH) ppm.
Data jedinjenja formule 10b dalje mogu da reaguju sa odgovarajućim aminom formule NHR<8->Q<2->A (3)
u prisustvu kovencionalnih reagenasa za kuplovanje poput l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid ili dicikloheksilkarbodiimid u odgovarajućem rastvaraču poput piridina, dimetilformamida ili dimetilacetamida,
U cilju dobijanja jedinjenja formule (1):
gde su R<1>i R<2>, metil i n jel.
Dobijanje 11 :l-(3-Bromofenil)-2-metilpropan-2-ol
Metilmagnezijum bromid (3M rastvor u dietiletru, 51.6ml, 155mmol) je polako dodat u rastvor l-(3-bromo-fenil)propan-2-ona (15.Og, 70mmol) u suvom dietiletru (200ml) at 0°C. Dobijena smeša je ostavljena 3 sata, zatim ohlađena na 0°C i polako razblažena zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida. Organska faza je isprana rastvorom soli, osušena (natrijum sulfat). Žuto ulje je zatim prečišćeno hromatografijom na koloni od silika gela eluranjem sa dihlorrnetan:pentan:rnetanol (90:5:5 odnos zapremina) dajući bledo žuto ulje (13.26 g).
'H NMR (400MHz, CDC13): 8 1.22 (s, 6H), 1.42 (bs, IH), 2.74 (s, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.40 (m, 2H) ppm.
Dobijanje. 12: A</->[2-(3-Bromofenil)-l,l-dimetiletil]-2-hloracetamid
Hloracetonitril (6-63ml, lOSmmol) je dodat uz mešanje u rastvor alkohola iz dobijanja 11 (12.Og, 52.0mmol) u sirćetnoj kiselini (25ml) na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je ohlađen na 0°C i dodata je koncentovana sumporna kiselina (25ml) održavajući temperaturu na <10°C. Dobijeni rastvor jc ostavljen đa se mesa 1 sat i zatim sipana na led i povećana je baznost rastvora dodatkom čvrstog kalijum karbonata. Proizvod je ekstrahovan etil acetatom (2x500ml), organski slojevi su kombinovani i isprani vodom (50ml), osušeni (natrijum sulfat ) i rastvarač je uparenu vakuumudajući traženo jedinjenje kao narandžastu čvrstu supstancu (16.08 g).
'H NMR (400MHz. CDC13): 5 1.37 (s, 6H), 3.02 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 6.17 (bs, IH), 7.03-7.08 (d, IH). 7.11-7.13 (t, IH), 7.26 (s. IH), 7.32-7.39 (d, IH) ppm. LRMS (elektrosprej) m/z 306 [M+Hf
Dobijanje13 :[2-(3-BromofeniI)-l,l-dimetiletil]amin
Rastvor amida iz dobijanja 12 (32.Og, 105mmol), tiourea (9.60g, 126mmol) i sirćetna kiselina (50ml) u etanolu (250ml) je zagrevana uz refluksovanje preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i profiltrirana, filtrat je koncentovanu vakuumui povećana mu je baznost dodatkom vodenog rastvora natrijum hidroksida (IM, 450ml). Proizvod je ekstrahovan dihlormetanom (2x500ml) i kombinovani organski ekstrakti su isprani rastvorom soli (50ml), osušeni (natrijum sulfat) i rastvarač uparenu vakuumudajući traženo jedinjenje kao crno ulje (23g).
'H NMR (400MHz, CDCI3): 5 1.12 (s, 6H), 1.84 (bs, 2H), 2.62 (s, 2H), 7.08-7.16 (m, 2H), 7.32-7.36 (m, 2H)) pm.
LRMS (elektrosprej) m/z 228 [M+H]<+>
Dobijanje 14 : Ar-[2-(Benziloksi)-5-((l^)-2-{[2-(3-bromofeniI)-l,l-dimetiIetiI]amino}-l-hidroksietil)fenil]metansuIfonamid
Amin iz dobijanja 13 (5.04g, 22.3mmol) je rastvoren u dihlormetanu (20ml) i tertiran N-[2-(Benziloksi)-5-((lS)-2-bromo-{[/erc-butil(dimetil)-silil]oksi}etil)fenil]-metansulfonamidom (WO 02/06258, pg. 36, primer 14a) (11.90g, 45.0mmol). Dobijeni rastvor je zagrevan na 90°C dok rastvarač nije uparen i zatim mešan na 90°C još 16 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa pentametil acetatom (90:10) dajući traženi proizvod kao braon ulje (8.36g).
'HNMR (CD3OD, 400MHz) 5: -0.14 (s. 3H). 0.04 (s, 3H), 0.84 (s, 9H), 1.10 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.67-2.90 (m, 4H), 4.73-4.77 (m, IH), 5.25 (s, 2H), 7.12-7.23 (m, 4H), 7.36-7.48 (m, 6H), 7.53-7.55 (m, 2H) ppm.
MS (elektrosprej): m/z 661/663 [M+H] *, 683/685 [M+H]<+>
Dobijanje 15 : Metil 3-{2-[((2fl)-2-{4-(benziIoksi)-3-[(metiIsuIfonil) aminoJfenil}-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}etil)amino]-2-metilpropil}benzoat
Rastvor bromida iz dobijanja 14 (8.36g, 12.6mmol), (l,l'-bis(difenilfosfmo)-ferocen)dihlorpaladijuma(II) (1.03g, 1.26mmol) i trietilamina (3.5ml, 25.1 mmol) u metanolu je zagrevan na 100°C pod pritiskom ugljen monoksida os lOOpsi u trajanju od 16 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, profiltrirana i rastvarač uparenu vakuumu.Prečišćavanjem hromatografijom na koloni od silika gela uz eluiranje smešom dihlonnetan.metanol: 0.880 amonijaka (90:10:1) dobijeno je traženo jedinjenje kao ulje narandžaste boje, 7.79g (tragovi kontaminacije ostacima katalizatora).
'HNMR(400MHz, CD3OD) 5 : -0.17 (s, 3H), 0.00 (s, 3H), 0.80 (s, 9H), 1.12 (s, 3H). 1.15 (s, 3H). 2.67-2.92 (m, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.73-4.77 (m, IH). 5.24 (s. 2H), 7.11 (d, IH), 7.19 (dd, IH), 7.36-7.48 (m, 6H), 7.54 (d, 2H), 7.91-7.93 (m, 2H) ppm.
MS (elektrosprej) m/z 641 [M+H]<+>, 663 [M+Naf
Dobijanje 16 : Metil 3-{2-[((2/?)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(4-hidroksi3-[(metilsulfonil)aminoJfenil)etil)amino]-2-metilpropil}benzoat
Odbijen od estra iz dobijanja 15 prema postupku opisanom za dobijanje 7 dajući traženo jedinjenje kao bezbojno ulje.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 5: -0.21 (s, 3H), -0.05 (s, 3H), 0.75 (s, 9H), 1.08 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 2.62-2.88 (m, 7H), 3.92 (s, 3H), 4.64-4.69 (m, IH), 6.84 (d, IH), 7.03 (dd, IH), 7.35-7.36 (m, IH), 7.39-7.42 (m, 2H), 7.87-7.89 (m, 2H) ppm.
MS (elektrosprej) m/z 551 [M+H]<+>, 573 [M+Na]<+>
Dobijanje 17:3-{2-[((2JR)-2-{[^rc-Butil(dimetil)silil]oksi}-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil} benzoeva kiselina
Dobijen od estra iz dobijanja 16 prema postupku opsanom za dobijanje 8 u cilju dobijanja traženog jedinjenja kao bezbojne čvrste supstance.
'HNMR(40OMHz, CD3OD) 5: -0.14 (s, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.82 (s, 9H), 1.23 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 2.88-2.96 (m. 5H), 3.00-3.14 (m, 2H), 4.83-4.87 (m. IH), 6.89 (d, IH), 7.07 (dd, IH), 7.24-7.26 (m, IH), 7.32 (t, IH). 7.37 (s, IH), 7.82 (s, IH), 7.86 (d, IH) ppm.
MS (elektrosprej) m/z 537 [M+H]<+>, 559 [M+Na]<+>
Pobijanje 18 - 53
Rastvor odgovarajuće karboksilne kiseline (dobijanje 10 ili 17) (0.15mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrat (22mg, 0.16mmol), l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (34mg, 0.18mmol) i N-etildiizopropilamin (130pL, 0.73mmol) u N,N-dimetilformamidu (2ml) je tertiran odgovarajućim aminom (0.23mmol) i reakciona smeša je 18 sati mućkana na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentovana u vakuumu i ostatak je raspoređen između dihlormetana (3ml) i vode (lml). Faze su odvojene i organski sloj je ispran rastvorom soli (lml), osušen (natrijum sulfat) i koncentovanu vakuumu.Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem smešom dihlormetanol:metanol:0.88 amonijak (98:2:0 sapromenom do 94:6:0.5 odnos zapremina) dajući traženi proizvod.
Alternativno, sledeći postupci se mogu primeniti za sintezu jedinjenja iz dobijanja 18 do 53: Rastvor odgovarajuće karboksilne kiseline iz dobijanja 10 ili 17 (5.08mmol) uN, N-dimetilformamidu (60ml) je lertiran 1-hidroksibenzotriazol hidratom (0.755g, 5.59mmol), odgovarajućim aminom (5.08mmol), l-(3-đimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohloridom (1.07g, 5.59mmol) i tri etil aminom (1.49ml, 10.67mmol). Dobijena suspenzija je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 18 sati. Rastvarač je uparenu vakuumui ostatak je raspoređen između dihlormetana (lOOml) i zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata (50ml). Organski sloj je odvojen i vodena faza je ekstrahovana smešom dihlormetammetanol (95:5 odnos zapremina, 2 x 20ml). Kombinovani organski ekstrakti su odvojeni, isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (lOOml), osušeni (natrijum sulfat) i rastvarač uparenu vakuumu.Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa smešom dihlormetan : metanol : 0.88 amonijak (95:5:0.5 odnos zapremina) dajući traženo jedinjenje.
Dobijanje 54 : A^-(4-bromobenzil)-2-(3-[2-[((2i?)-2-{[^rc-butil(dimetil) silil]oksi}-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfoniI)amino]fenil}etiI)amino]-2-metilpropil}feniI)acetamid
Pripremljeno prema proceduri datoj za dobijanje 18 polazeći od kiseline iz dobijanja 10 i (4-bromobenzil)amina dajući traženo jedinjenje kao žutu gumu.
<l>HNUR (400MHz, CDC13): 5-0.18 (s, 3H), 0.00 (s, 3H), 0.81 (s, 9H), 1.02 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 2.61-2.72 (m, 411), 2.83 (s, 311), 3.53 (s, 211), 4.33 (s, 2H), 4.65-4.70 (m, IH), 6.83-6.86 (d, 1 H), 7.00-7.44 (m, 10H) ppm.
MS (elektrosprej) m/z 720 [M+H] ' , 742[M+H] 1
Dobijanje 55: 2-(3-{2-[((2/f)-2-{[fcrc-butil(dimetil)silil]oksi)-2-(4-hidroksi-3-{{metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metiI propiI}fenil)-A'-{(3,-hidroksibifeniI-4-il)metil]acetamid
Rastvor bromida iz dobijanja 56 (0.50g, 0.70mmol), (3-hidroksifenil)boronska kiselina (0.19g, 1.4mmol), (l,r-bis(difenilfosfino)ferocen)dihlorpaladijuma(II) (36mg, 0.04mmol) u N,N-dimetilformamidu (8ml) je tretiran 2M vodenim natrijum karbonatom (2ml) i dobijena suspenzija je zagrevana 16 sati na 80°C. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i rastvarač uparenu vakuumu.Ostatak je azeotropiran sa toluenom (50ml), ponovo rastvoren u etil acetatu (50ml) i neutralisan dodatkom 1 N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline (do pH7). Organski sloj je odvojen i vodeni sloj ekstrahovan sa još etil acetata (2x50ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom (lOOml), zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (lOOml), osušeni (natrijum sulfat) i rastvarač je uparenu vakuumudajući kao proizvod narandžastu gumu (515mg) koji je dalje korišten bez prečišćavanja.
'HNMR (400MHz. CD3OD): 8 -0.13 (s, 311), 0.04 (s, 3H), 0.84 (s, 9H), 1.11 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 2.74-2.97 (m, 7H), 3.55-3.63 (m, 2H), 4.42-4.45 (m, 2H), 4.73-4.76 (m, IH), 6.89-6.94 (m, 3H), 7.15-7.30 (m, 9H), 7.41 (d, IH), 7.51 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H)ppm.
MS (elektrosprej) m/z 732 [M+H]<+>, 754 [M+H|<+>
Dobijanje 56 :2-(3-{2-[((2JR)-2-{[fe/'c-butil(dimetil)silil]oksi)-2-(4-hidroksi-3-[(metilsulfoniI)amino]fenil}etil)amino]-2-metil propiI}fenil)-iV-[[2'-hidroksibifenil-4-il)metil]acetamid
Pripremljen od (2-hidroksifenil)boronske kiseline prema postupku opisanom za dobijanje 55 dajući traženo jedinjenje kao braon ulje.
'HNMR (400MHz, CD3OD). 5-0.13 (s, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.84 (s, 9H), 1.12 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 2.72-2.99 (m, 7H), 3.58-3.61 (m, 2H), 4.43-4.46 (m, 2H), 4.74-4.78 (m, IH), 8.78-6.81 (m, IH), 6.90-6.92 (m, IH), 7.02-7.10 (m, 2H), 7.15-7.39 (m, 8H), 7.41 (d, IH), 7.53 (s, IH), 7.55 (s, IH) ppm.
MS (elektrosprej) m/z 755 [M+H]<+>
Dobijanje57:2-Hidroksi-l-naftamid
Rastvor 2-hidroksi-l-naftanilkarbonske kiseline (5.0g, 26.6mmmol), l-(3-dimetilaminopropil)3-etilkarbodiimid hidrohlorida (5.6g. 29.2mmol), i 1-hidroksibenzotriazola (3.95g, 29.2mmol) u tetrahidrofuranu (70ml) je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta pre dodavanja 0.880 NH3(6ml). Dobijena suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakciona smeša je profiltrirana i filtrat razblažen vodom (80ml) i ekstrahovan etil acetatom (4x80ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom (50ml x 2), zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (50ml), osušeni (natrijum sulfat) i rastvarač uparenu vakuumudajući narandžasto ulje. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa smešom dihlorrnetan:metanol:0.880 amonijak 95:5:0.5 dobija se traženo jedinjenje kao ružičasta čvrsta supstanca (1.83g).<!>HNMR (400MHz, CDC13): 8 6.11-6.35 (bs, 2H), 7.17 (d, IH), 7.36 (dd, IH), 7.54 (dd, IH), 7.79 (d, IH), 7.84 (d, IH), 8.22 (d, IH), 11.70-11.88 (bs, IH) ppm.
MS (elektrosprej) m/z 186 [M-H]"
Dobijanje58:6-Hidroksi-2-naftamid
Rastvor 6-hidroksi-2-natfanilkarbonske kiseline (1.88g. 9.99mmol), l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiamid hidrohlorida (2.1 lg, 10.98mmol), 1-hidroksibenzotriazola (1.48g, 10.98mmol) i amonijum karbonata (4.80g, 49.95mmol) uN, N-dimetilformamidu (70ml) je ostavljen da na mešalici na sobnoj temperaturi u atmosferi azota u trajanju od 3 dana. Rastvara; je uparenu vakuumui ostatak podeljen između zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata (50ml) i etil acetata (6 x 50ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom (25ml), zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (25ml), osušeni (natrijum sulfat) i rastvarač uparenu vakuumu.Čvrsti ostatak je apsorbovan na silika gelu i prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa smešom dihlormetan:metanol:0.880 amonijak (95:5:0.5 se menja do 90:10:1) dajući traženo jedinjenje kao bledo žuta čvrstu supstancu (1.1 g).
<l>HNMR (400MHz. CD3OD) 5 : 7.14 (d, IH). 7.15 (s, IH), 7.79 (d, IH). 7.83 (d, 2H), 8.32 (s, IH) ppm.
MS (elektrosprej) m/z 186 [M-H]"
Dobijanje59:l-(Aminometil)-2-naftol
Rastvor borana u tetrahidrofuranu (19.23ml IM rastvora, 19.23mmol) je u kapima dodat u rastvor amida iz dobijanja 57 (0.90g, 4.81mmol) u tetrahidrofuranu (lOml) u atmosferi azota. Reakciona smeša je zatim zagrevana da refluksuje 2 sata. Rastvor je ohlađen, tertiran 6M hlorovodoničnom kiselinom (lOml) i refluksovan još 2 sata. Dobijena suspenzija je ohlađena i pH podešeno na pH = 9 dodatkom 0.880 NH3i ekstrahovana etil acetatom (50ml x 3). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (20ml), osušeni (natrijum sulfat) i rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa smešom đihlormetan:metanol:0.880 amonijak (95:5:0.5 se menja do 90:10:1) dobija se traženo jedinjenje kao ružičasta čvrsta supstanca (0.19g).
'HNMR (400MHz. CD3OD) § : 4.41 (s, 2H), 7.07 (d, IH), 7.23 (IH, dd), 7.43 (dd, IH), 7.66 (d, IH), 7.72 (d, IH), 7.87 (d, IH) ppm.
MS (elektrosprej) m/z 174 [M+H]<+>, 172 [M-H]'
Dobijanje 60: 6-(Aminometil)-2-naftol
Pripremljen prema postupku datom za dobijanje 59 polazeći od amida iz dobijanja 58.
'HNMR (400MHz, CD3OD) 8 : 3.91 (s, 2H), 7.03-7.08 (m, 2H), 7.36 (dd, IH), 7.61 (d, IH), 7.66 (d, IH), 7.69 (s, IH) ppm.
MS (elektrospej) m/z 172 [M-H]"
Dobijanje 61 :ferc-Butil(3-jodbenzil)karbamat
Suspenzija 3-jodbenzilamin hidrohlorida (4.95g, 18.4mmol) u dihlormetanu (lOOml) je tretirana trietilaminom (3.lml, 22mmol) i di-r-butil dikarbonatom (4.40g, 20mmol) i dobijeni rastvor ostavljen da se meša na sobnoj temperaturi u atmosferi azota 1.5 sat. Reakciona smeša je isprana 2M hlorovodničnom kiselinom (30ml), vodom (30ml), osušena (natrijum sulfat), i rastvarač uparenu vakuumudajući traženo jedinjenje kao bezbojnu čvrstu supstancu (6.43g).
'HNMR (400MHz, CDC13) 5 : 1.46 (s, 9H), 4.21-4.30 (m, 2H), 4.79-4.89 (bs, IH), 7.06 (dd, IH), 7.25 (d, IH), 7.60 (d, IH), 7.63 (s, IH) ppm.
MS (elektrosprej) m/z 332 [M-H]", 356 [M+Na]<+>
Dobijanje 62 :ferc- Buti)(2-bromobenzil)karbamat
Pripremljen od 2-bromobenzilamina prema postupku opisanom za dobijanje 61 dajući traženo jedinjenje bezbojnu čvrstu supstancu.
'HNMR (400MHz, CD3OD) 5: 1.50 (s, 9H), 4.33 (s, 2H), 7.18-7.22 (m, IH), 7.35-7.38 (m, 2H), 7.59 (d, IH) ppm.
MS (elektrosprej) m/z 308/310 [M+Na]<+>
Dobijanje 63 :terc- Butil[(4'-hidrksoibifenil-3-il)metil]karbamat
Rastvor jodida iz dobijanja 61 (0.75g, 2.25mmol), 4-hidroksi fenilboronske kiseline (0.62g, 4.50mmol), I,l'-6/.y(difenilfosfino)ferocenil paladijum(II)hlorida(0.1 lg, 0.14mmol) u iV,jV-dimetilformamidu (14ml) je tretiran 2M vodenim natrijum karbonatom (4ml) i dobijena smeša je mešana na 80°C u atmosferi azota u trajanju od 16 sati. Rastvarač je uparenu vakuumui ostatak prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem smešom etil acetat :pentan (1:3) dajući traženo jedinjenje kao bledo žuti ružičasti čvrst kristalni proizvod (0.73g).
'HNMR (400MHz, CDC13) 5 : 1.47 (s, 9H), 4.33-4.41 (m, 2H), 4.87-4.94 (bs, IH), 6.89 (d, 2H), 7.21 (d, IH), 7.37 (dd, IH), 7.43-7.45 (m. 4H) ppm.
MS (elektrosprej) m/z 298 [M-H]", 322 [M+Naf
Dobijanje64:terc- Butil[(2'-hidroksibifenil-3-il)metil]karbamat
Pripremljen od jodida iz dobijanja 61 i 2-hidroksiboronske kiseline prema postupku za dobijanje 63 dajući traženo jedinjenje kao bezbojnu čvrstu supstancu.
'HNMR (400MHz. CDC13) 8: 1.46 (s, 9H), 4.38 (d, 2H), 4.90 (bs. IH). 5.24 (bs, IH), 6.97-7.01 (m, 2H), 7.22-7.47 (m, 6H) ppm.
MS (elektrosprej) m/z 322 [M+Na]"
Dobijanje 65 :terc- Butil[(2'-hidroksibifenil-2-il)metil]karbamat
Pripremljen od bromida iz dobijanja 62 i 2-hidroksiboronske kiseline prema postupku opisanom za dobijanje 63 dajući traženo jedinjenje kao bezbojnu čvrstu supstancu .
'HNMR (400MHz. CD3OD) 8 : 1.46 (s, 9H), 4.15 (d, 2H), 6.91-6.96 (m, 2H), 7.10 (dd, IH), 7.17-7.41 (m,5H) ppm.
MS (elektrosprej) m/z 298 [M-H]"
Dobijanje 66 : terc-Butil [(3'-hidroksibifenil-2-il)metil]karbamat
Pripremljen od bromida iz dobijanja 62 i 3-hidroksiboronske kiseline prema postupku iz dobijanja 63 dajući traženo jedinjenje kao bezbojnu čvrstu supstancu.
'HNMR (400MHz, CD3OD) 5 : 1.48 (s, 9H), 4.21 (s, 2H), 6.76-6.83 (m, 3H), 7.21-7.43 (m, 5H) ppm.
MS (elektrosprej) m/z 298 [M-H]"
Dobijanje 67:terc- Butil[(3'-hidroksibifenil-3-il)metil]karbamat
Pripremljen od jodida iz dobijanja 61 i 3-hidroksi fenilboronske kiseline prema postupku za dobijanje 63 dajući traženo jedinjenje kao braon gumu.
'HNMR (400MHz, CDC13) 5 : 1.48 (s, 9H), 4.37 (d, 2H), 4.86-4.91 (bs, IH), 6.82 (dd, IH), 7.04 (t, IH), 7.11 (d, IH), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.36 (t, 1 H), 7.43 (d, IH), 7.45 (d, IH) ppm.
MS (elektrosprej) m/z 298 [M-H]", 597 [2M-H]"
Dobijan je 68 : 3'-(AminometiI)bifenil-4-ol
Fenol iz dobijanja 63 (0.73g, 2.43mmol) je tretiran 4M HC1 u dioksanu (6ml, 24.3mmol) i dobijeni rastvor je ostavljen da se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 sata. Rastvarač je uparenu vakuumudajući traženo jedinjenje kao bezbojnu čvrstu supstancu.
'HNMR (400MHz, CD3OD) 5 :4.17 (s, 2H), 6.87 (d, 2H), 7.34 (d, IH), 7.45-7.50 (m, 3H), 7.61 (d, IH), 7.65 (s, IH) ppm.
MS (elektrosprej) m/z 198 [M-H]", 200 [M+H]<+>
Dobijanje 69:3'-(Aminometil)bifenil-3-ol
Pripremljen od fenola iz dobijanja 67 prema postupku za dobijanje 68 dajući traženo jedinjenje kao braon gumu.
'HNMR (400MHz. CDiOD) 5 : 4.17 (s, 2H), 6.80 (dd, IH), 7.04 (t, IH), 7.08-7.11 (m, IH), 7.26 (t, IH), 7.41 (d, IH), 7.50 (t, IH), 7.63 (d, IH), 7.69 (s, IH) ppm.
MS (elektrosprej) m/z 198 [M-H]", 200 [M+HJ<f>
Dobijanje 70 : 3'-(Aminometil)bifenil-2-ol
Pripremljen od fenola iz dobijanja 63 prema postupku za dobijanje 68 dajući traženo jedinjenje kao bezbojnu čvrstu supstancu.
'HNMR (400MHz. CD3OD) § : 4.19 (s, 2H), 6.93-6.97 (m, 2H), 7.19-7.23 (m, IH), 7.31 (d, IH), 7.41 (dd, IH), 7.50-7.53 (m, IH), 7.65-7.69 (m, 2H) ppm.
MS (elektrosprej) m/z 200 [M+H]<+>
Dobijanje 71 : 2'-(Aminometil)bifenil-2-ol
Pripremljen od dobijanja 65 prema postupku za dobijanje 68 dajući traženo jedinjenje kao bezbojnu čvrstu supstancu.
'HNMR (400MHz, CD3OD) 5 : 4.03 (s, 2H), 6.99-7.04 (m. 2H), 7.19 (dd, IH), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.50-7.58 (m, 3H) ppm.
MS (elektrosprej) m/z 200 [M+H]<+>
Dobijanje72 :2'-(Aminometil)bifenil-3-ol
Pripremljen od dobijanja 66 prema postupku za dobijanje 68 dajući traženo jedinjenje kao bezbojnu čvrstu supstancu.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 5 : 4.15 (s, 2H), 6.79-6.84 (m, 2H), 6.88-6.91 (m, IH), 7.31-7.35 (m, IH), 7.37-7.40 (m, IH), 7.48-7.54 (m, 2H), 7.56-7.60 (m, IH) ppm.
MS (elektrosprej) m/z 200 [M+H]'
Dobijanje 73 : (4-{[/e/*c-Butil(dimetiI)silil]oksi}fenil)acetonitril
Rastvor (4-hidroksifenil)acetonitrila (6.01 g, 45.1 mmol) u ^iV-dimetilformamidu (60ml) je tretiran imidazolom (3.81 g, 58.6mmol),tercbutildimetilsililhloridom (7.49g, 49.6mmol) i A^,A-dimetilaminopiridinom (20mg) i dobijeni rastvor je ostavljen da se meša na sobnoj temperaturi u atmosferi azota u trajanju od 16 sati. Reakciona smeša je razblažena vodom (200ml) i ekstrahovana etil acetatom (200ml x 2). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (200ml), osušeni (natrijum sulfat) i rastvarač uparenu vakuumu.Prečišćavanjem hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa etil acetatpentan (0:100 sapromenom do 10:90) dobija se traženo jedinjenje kao bledo žuto ulje (9.44g).
'HNMR (40OMHz, CDC13) 5 : 0.19 (s, 6H). 0.97 (s, 9H), 3.66 (s, 2H), 6.82 (d, 2H), 7.17(d,2H) ppm.
MS (APCI) m/z 265 [M+NH4]<+>
Dobijanje 74: 2-(4-{[^/-c-Butil(dimetil)si!il]oksi}fenil)-2-metiI propanenitril
Rastvor nitrila iz dobijanja 73 (5.62g, 22.7mmol), metil jodid (3.11 ml, 50mmol), i 18-krunski-6 (1.5g, 5.6mmol) u suvom tetrahidrofuranu (300ml) je ohlađen na -78°C u atmosfer azota. U kapima u toku 20 minuta je dodat kalijum terc-butoksid (50ml of a IM rastvor u tetrahidrofuranu, 50 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da se postepeno ugreje do sobne temperature. Posle 2 sata erakciona smeša je ponovo ohlđena na -78°C i razblažena dodatkom zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida (200ml) i ostavljen da se ugreje do sobne temperature. Dobijeni rastvor je ekstrahovan etil acteatom (300ml x 2), i kombinovani organski ekstrakti su osušeni (natrijum sulfat) i rastvarač uparenu vakuumu.Prečišćavanjem hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa etil acetatpentanom (0:100 uz promenu do 10:90) dobija se traženo jedinjenje kao bezbojno ulje (4.75 g).
'HNMR (400MHz, CDC13) 5 : 0.19 (s, 6H), 0.97 (s, 9H), 1.68 (s, 6H), 6.82 (d, 2H), 7.30 (d, 2H) ppm.
MS (APCI) m/z 293 [M+NH4]<+>
Dobijanje 75 : [2-(4-{[^rc-Butil(dimetiI)silil]oksi}fenil)-2-metil propiljamin
Rastvor nitrila iz dobijanja 74 (0.75g, 2.7mmol) u dietil etru (5ml) je u kapima dodata u hladan (0°C) rastvor litijum aluminijum hidrida u dietil etru (2.98ml IM rastvora). Dobijeni rastvor je mešan na 0°C u trajanju od 3 sata i zatim razblažen dodatkom vode (O.lml), 2N vodenim natrijum hloridom (O.lml) i zatim sa još vode (0.3ml). Dobijena suspenzija je profiltriranja i filtrat koncentovanu vakuumu.Prečišćavanjem hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa dihlormetan.metanol :0.880 amonijakom (97:3:0.5 uz promenu do 93:7:0.5) dajući traženo jedinjenje kao bezbojno ulje (0.52g).
'HNMR (400MHz. CDC13) 5 : 0.18 (s, 6H), 0.97 (s, 9H), 1.00 (bs, 2H), 1.25 (s, 6H), 2.73 (s, 2H), 6.78 (d, 2H), 7.16 (d, 2H) ppm.
MS (APCI) m/z 280 [M+Hf
Dobijanje76 :4-(Aminometil)-2,6-dimetilfenol hidrohlorid
Rastvor borana u tetrahidrofuranu (27.lml of a IM rastvor, 27.1mmol) je u kapima dodat u rastvor 3,5-dimetil-4-hidroksibenzonitrila (l.Og, 6.79mmol) u tetrahidrofuranu (70ml) i dobijeni rastvor je zagrevan da refluksuje u atmosferi azota u trajanju od 16 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i tertirana 6N hlorovodoničnom kiselinom (20ml) i refluksovana još 30 minuta. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i rastvarač uparenu vakuumu.Prečišćavanje na jakoj katjonskoj izmenjivačkoj smoli, eluiranjem sporednih proizvoda metanolom pa nakon toga 2M amonijakom u metanolu u cilju eluiranja proizvoda dalo je traženo jedinjenje kao narandžasto ulje. Ulje je tretirano IM hlorovodonikom u metanolu (20ml) i rastvarač je uparenu vakuumudajući traženo jedinjenje kao bledo žutu čvrstu supstancu (1.12g).
'HNMR (400MHz. CDC13) S : 2.22 (s, 6H), 3.75 (s, 2H). 6.90 (s, 2H).
Dobijanje 77: 2-(Aminometil)-4-hlorfenol hidrohlorid
Pripremljen od 5-hlor-2-hidroksibenzonitrila prema postupku opisanom za dobijanje 76.
'HNMR (400MHz, CDC13) 5 : 4.08 (s, 2H), 8.87 (d,lH), 7.27 (d,lH), 7.35 (s, IH).
MS (APCI) m/z 156 [M-H]", 158 [M+Hf
Dobijanje 77: 4'-{Aminometil)bifenil-4-ol hidrohlorid
Pripremljen od 4'-hidroksibifenil-4-karbonitrila prema postupku opisanom za dobijanje 76.
'HNMR (400MHz. CD3OD) S : 4.10 (s, 2H), 6.83 (d, 2H), 7.44-7.46 (m, 4H), 7.60 (d, 2H) ppm.
Dobijanje 79 :3,5-Dihlor-/<V->etiI-2-hidroksibenzamid
Pripremljen od 3,5-dihlor-2-hidroksibenzoeve kiseline i etilamina prema postupku opisanom za dobijanje 57 dajući traženo jedinjenje kao bledo žutu čvrstu supstancu.
'HNMR (400MHz, CDCI3) o : 1.28 (t, 3H), 3.47-3.54 (m, 2H), 6.29-6.36 (bs, IH), 7.27 (d, IH), 7.48 (d, IH) ppm.
MS (elektrosprej) m/z 232 [M-H]'
Dobijanje 80 : 2,4-DihIor-6-[(etilamino)metiI]fenol
Rastvor amida iz dobijanja 79 (0.77g, 3.29mmol) u tetrahidrofuranu (lOml) je ohlađen na 0°C i tertiran boran tetrahidrofuran kompleksom (9.9ml IM rastvor u tetrahidrofuranu, 9.9mmol). Dobijeni rastvor je ostavljen da se ugreje do sobne temperature u toku 20 minuta i zatim zagrevan da refluksuje 16 sati. Reakciona smeša je ohlađena na 0°C i razblažena dodatkom metanola (do prestanka penušanja). Dobijeni rastvor je ostavljen da se ugreje do sobne temperature u toku 2 sata i zatim je rastvarač uparenu vakuumu.Ostatak je rastvoren u dihlormetanu (40ml) i ispran vodom (lOml x 2), zas. vodenim natrijum hloridom (lOml), osušen (natrijum sulfat) i uparenu vakuumudo bezbojnog ulja. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa dihlormetammetanolom (98:2 uz promenu do 95:5) dobijeno je traženo jedinjenje kao bezbojna čvrsta supstanca (0.53g).
'HNMR (400MHz. CDC13) 5 : 1.17 (t, 3H). 2.72 (q, 2H). 3.98 (s, 2H), 6.86 (d, IH), 7.23 (d, IH) ppm.
Dobijanje 81 : 6-Hidroksi-/V-metil-l-naftamid
Pripremljen od 6-hidroksi-l-naftoeve kiseline i metilamina prema postupku opisanom za dobijanje 57 dobija se traženo jedinjenje čvrsta supstanca bledo naradžaste boje.
'HNMR (400MHz, CDjOD) 5: 2.97 (s, 3H), 7.10-7.14 (m, 2H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.73 (dd, IH), 8.04 (d, IH) ppm.
Dobijanje 82 : 5-[(Metilamino)metiI]-2-naftol
Pripremljen od amida iz dobijanja 81 prema postupku opisanom za dobijanje 80 dajući traženo jedinjenje kao čvrstu supstancu bledo ružičaste boje.
'HNMR (400MHz CD3OD) 8 : 2.48 (s, 3H), 4.14 (s, 2H), 7.11-7.14 (m, 2H), 7.25 (d, IH), 7.33 (t, IH), 7.59 (d, IH), 7.94 (d, IH) ppm.
MS (elektrosprej) m/z 186 [M-H]", 188 [M+Hf
Dobijanje 83: 3-Hidroksi-5-(triftuorometil)benzamid
Pripremljen od 3-hidroksi-5-(trilfuorometil)benzoeve kiseline prema postupku opisanom za dobijanje 58 dajući traženo jedinjenje bledo žutu čvrstu supstancu.
'HNMR (400MHz, CD3OD) 5 : 7.18 (t. IH). 7.50 (t, IH), 7.60-7.61 (m, IH) ppm. MS (elektrosprej) m/z 204 [M-H]"
Dobijanje 84 : 3-(Aminometil)-5-(trifluorometiI)fenol
Pripremljen od amida iz dobijanja 83 prema postupku opisanom za dobijanje 80 dajući traženo jedinjenje bledo žuto ulje.
'HNMR (400MHz. CD3OD) 5: 3.81 (s, 2H), 6.91 (s, IH), 6.98 (s, IH), 7.09 (s, lH)ppm.
MS (elektrosprej) m/z 192 [M+H]<+>
Dobijanje 85: 3-(Aminometil)-5-hlorfenol
Pripremljen od 3-hlor-5-hidroksibenzonitrila prema postupku opisanom za dobijanje 76 dajući traženo jedinjenje kao bledo žutu čvrstu supstancu.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 5 :3.69 (s, 2H), 6.65 (d, 2H), 6.79 (t, IH) ppm.
MS (elektrosprej) m/z 158 [M+H]<+>
Dobijanje 86 : 3-[(Acetilamino)metil]-5-hlorfenil acetat
Rastvor amina iz dobijanja 85 (700mg, 4.46mmol) u tetrahidrofuranu (20ml) je tretiran trietilaminom (1.3ml, 8.9mmol) i acetil hloridom (0.64ml, 8.9mmol). Dobijena smeša je ostavljena da se mešana sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata. Reakciona smeša je profdtrirana i filtrat uparenu vakuumudajući traženo jedinjenje kao bezbojnu čvrstu supstancu (1.07g).
'HNMR(400MHz. COCI3) 5 : 2.15 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 3.71-3.75 (m, IH), 4.38-4.41 (m, 2H), 6.92 (s, IH), 7.02 (s, IH), 7.13 (s, 1 II) ppm.
MS (elektrosprej) m/z 264 [M+Na]<+>
Dobijanje87 :7V-(3-Hlor-5-hidroksibenzil)acetamid
Rastvor diacetata iz dobijanja 86 (1.07g, 4.44mmol) u metanolu (1 Omi) je tretiran natrijum metoksidom (30mg, 0.55mmol) i dobijena smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 6 sati.Rastvarač je uparenu vakuumui ostatak prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem smešom etil acetatpentan (1:1 sa promenom do 1:0) dajući traženo jedinjenje kao čvrstu supstancu žute boje (0.78g).
'HNMR(400MHz, CDC13) 8 : 2.05 (s, 3H), 4.33 (d, 2H), 6.08-6.14 (m, IH), 6.73 (d, 2H), 6.79 (t, IH) ppm.
MS (elektrosprej) m/z 200 [M+Hf
Dobijanje 88 : 3-HIor-5-[(etilamino)metil)fcnoI
Pripremljen od amida iz dobijanja 87 (0.75g, 3.76mmol)) prema postupku opisanom za dobijanje 59 dajući traženo jedinjenje kao bezbojnu čvrstu supstancu (0.48g).
'HNMR(400MHz, CD3OD) 5 : 1.14 (t, 3H), 2.71 (q, 2H), 3.25-3.27 (m, IH), 3.72 (s, 2H), 6.66-6.68 (m, 2H), 6.79 (s, 1 H) ppm.
MS (elektrosprej) m/z [M-H]<*>
Dobijanje 89 : 4-{[^erc-Butil(dimetil)silil]oksi}-2-hlorbenzaldehid
Rastvor -hlor-4-hidroksibenzaldehida (5.0g, 32mmol), terc-butil(dimetil)silii hlorida (5,3g, 35mmol), imidazola (2.9g, 45mmol) i A<r>,/V-dimetilaminopiriđina (lOmg) uN, N-dimetilformamidu (40ml) je mešan na sobnoj temperaturi u atmosferi azota u trajanju od 16 sati. Rastvarač je uparenu vakuumui ostatak je raspodeljen između etil acteata (lOOml) i vode (lOOml). Organska faza je odvojena, isprana zasićenim vodenim natrijum hloridom (50ml), osušena (natrijum sulfat) i uparenau vakuumu.Daljim prečišćavanjem hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje smešom pentametil acetat (3:1 sa pormenom do 2:1) dobija se traženo jedinjenje kao bezbojno ulje (6.50g).
'HNMR (400MHz, CDC13) 8 : 0.25 (s, 6H), 0.97 (s, 9H), 6.80 (dd, IH), 6.87 (d, IH), 7.84 (d, IH), 10.32 (s. IH) ppm.
Dobijanje 90 : A-(4-{[fe/-c-Butil(dimetil)silil]oksi)-2-hlorbenziI) prop-2-en-l-amin
Rastvor aldehida iz dobijanja 89 (6.50g; 24.0mmol) i alilamina (1.51g, 26.4mmol) u dihlormetanu (60ml) je tretiran natrijum triacetoksiborhidridom (7.6g, 35.8mmol) i dobijena suspenzija je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 sati. Dodat je zasićeni vodeni natrijum bikarbonat (50ml) i organska faza je odvojena. Organska faza je isprana zasićenim vodenim natrijum hloridom (50ml), osušena (natrijum sulfat) i rastvarač uparenu vakuumudajući žuto ulje. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa<p>entametil acetatom (3:1 sa pomenom do 2:1) dobija se traženo jedinjenje kao bezbojno ulje (2.80g).
'HNMR (400MHz. CDC13) 8: 0.19 (s, 6H), 0.97 (s, 9H), 1.84 (bs, IH), 3.26 (d, 2H), 3.81 (s, 2H), 5.12 (dd. IH). 5.20 (dd, IH), 5.88-5.98 (m, IH). 6.71 (dd, IH), 6.85-6.86 (d, IH), 724 (d, IH) ppm.
MS (elektrosprej) m/z 312 [M+Hj<+>
Dobijanje 91:4-[(Alilamino)metil]-2,6-dihlorfenol
Pripremljen od 3,5-dihlor-4-hidroksibenzaldehida i alilamina prema postupku opisanom za dobijanje 90 dajući traženo jedinjenje kao bezbojno ulje.
'HNMR (400MHz, DMSOđ6) 5: 3.11 (đ, 2H), 3.50 (s, 2H), 5.06 (d, IH), 5.16 (d, IH), 5.77-5.90 (m, IH), 7.10 (s, 2H) ppm.
MS (elektrosprej) m/z 232/234 [M+H]<+>
Dobijanje 92 : (4-{[^rc-Butil(dimetil)silil]oksi}-2-hlorbenzil)amin
Rastvor amina iz dobijanja 91 (2.8g, 9.0mmol), dimetil barbiturne kiseline (7.0g, 45mmol)i tetrakis(trifenilfosfin) paladijuma (0) (0.1 Og, 0.08mmol) u dihlormetanu (80ml) je zagrevan da refluksuje 4 sata. Ohlađen rastvor je uparenu vakuumui ostatak je raspoređen između etil acetata (50ml) i 1N vodenog natrijum hidroksida (50ml). Organski sloj je odvojen, ispran zasićenim vodenim natrijum hloridom (50ml), osušen (natrijum sulfat) i uparenu vakuumu.Daljim prečišćavanjm na koloni silika gela, eluiranjem smešom dihlormetan:metanol:0.880 amonijak (98:2:0 sa promenom do 95:5:0.5) dobijeno je traženo jedinjenje kao bezbojno ulje (1.70g).
'HNMR (400MHz, CDC13) § : 0.19 (s, 6H), 0.97 (s, 9H), 1.89 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 6.70 (dd, IH), 6.85-6.86 (dd, IH), 7.21 (d, IH) ppm.
Dobijanje 93 : (4{[fcrc-Butil(dimetil)siliijoksi)benzil)metilamin
Pripremljen od aldehida iz dobijanja 89 i metilamina prema postupku opisanom za dobijanje 90 dobija se traženo jedinjenje kao žuto ulje.
'HNMR (400MHz. CDC13) 5: 0.23 (s, 6H), 1.00 (s, 9H), 2.50 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 6.70-6.73 (m, IH), 6.76 (d, IH), 7.20 (d, IH) ppm.
MS (elektrosprej) m/z 286/288 [M+H]<+>
Dobijanje 94 : 4-(Aminometil)-2,6-dihlorfenol barbiturat
Pripremljen od amina iz dobijanja 91 prema postupku opisanom za 92 dobija se traženo jedinjenje kao so barbiturne kiseline.
'HNMR (400MHz, DMSOd6) 5: 2.60-4.40 (širok multiplet, 2H), 3.03 (s, 6H), 3.93 (s, 2H), 7.49 (s, 2H) ppm.
MS (elektrosprej) m/z 192/194[M+Hf
Dobijanje 95 : 4-{[/m>ButiI(dimetil)siIiI]oksi}-2,3-dihIor benzaldehid
Pripremljen od 2,3-dihlor-4-hidroksibenzaldehida prema postupku opisanom za dobijanje 89 dobija se traženo jedinjenje kao žuto ulje.
'HNMR (400MHz, CDC13) 5: 0.29 (s, 6H), 1.04 (s, 9H), 6.88 (d, IH), 7.76 (d, 1 H). 10.32 (s, 1 H) ppm.
Dobijanje 96 :A<r->{4-{[/erc-Butil(dimetil)silil]oksi}-2,3-dihIorbenziI)prop-2-en-l-amin
Pripremljen prema postupku opisanom za dobijanje 90 polazeći od alilamina i aldehida iz dobijanja 95 dobija se traženo jedinjenje kao bezbojno ulje.
'HNMR (400MHz, CDC13) 5: 0.20 (s, 6H), 1.01 (s, 9H), 3.25 (d, 2H), 3.82 (s, 2H), 5.10 (dd, IH), 5.18 (dd, IH), 5.85-5.93 (m, IH), 6.76 (d, IH), 7.13 (d, IH) ppm.
MS (elektrosprej) m/z 346/348 [M+H]<+>
Dobijanje 97:(4-{[te/-c-Butil(dimetil)siliI]oksi}-2,3-dihIorbenzil) amin
'HNMR (400MHz, DMSOd6) 5: 3.11 (d, 2H), 3.50 (s, 2H), 5.06 (d, IH), 5.16 (d, IH), 5.77-5.90 (m, IH), 7.10 (s, 2H) ppm.
MS (elektrosprej) m/z 232/234 [M+H]<+>
Dobijanje92 :(4-{[/erc-Butil(dimetil)siliI]oksi}-2-hlorbenzil)amin
Rastvor amina iz dobijanja 91 (2.8g. 9.0mmol), dimetil barbiturne kiseline (7.0g, 45mmol)i tetrakis(trifenilfosfin) paladijuma (0) (0.1 Og, 0.08mmol) u dihlormetanu (80ml) je zagrevan da refluksuje 4 sata. Ohlađen rastvor je uparenu vakuumui ostatak je raspoređen između etil acetata (50ml) i 1N vodenog natrijum hidroksida (50ml). Organski sloj je odvojen, ispran zasićenim vodenim natrijum hloridom (50ml), osušen (natrijum sulfat) i uparenu vakuumu.Daljim prečišćavanjm na koloni silika gela, eluiranjem smešom dihlormetan:metanol:0.880 amonijak (98:2:0 sa promenom do 95:5:0.5) dobijeno je traženo jedinjenje kao bezbojno ulje (1.70g).
'HNMR (400MHz, CDC13) 5 : 0.19 (s, 6H), 0.97 (s, 9H), 1.89 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 6.70 (dd, IH), 6.85-6.86 (dd, IH), 7.21 (d, IH) ppm.
Dobijanje93 : (4{[terc-Butil(dimetil)siIil]oksi)benzil)metilamin
Pr<i>nrernl'.cn od aldehida iz dobiiania 89 i metilamina orema oostuoku omsanom za 'HNMR (400MHz, CDC13) 5 : 0.30 (s, 6H), 1.11 (s, 9H), 1.97 (bs, IH), 3.39 (d, 2H),4.17(s, 2H), 5.16 (dd, IH), 5.25 (dd, IH), 5.95-6.05 (m, IH), 6.82 (d, IH), 7.32 (d, IH), 7.47-7.57 (m, 2H), 8.07 (d, IH), 8.25 (d, IH) ppm.
MS (elektrosprej) m/z 328 [M+H]<+>, 655 [2M+H]<+>
Dobijanje 100 : [(4-{[/e/-c-butil(dimetil)siIil]oksi}-l-naftiI)metil] amin
Pripremljen prema postupku opisanom za dobijanje 92 od amina iz dobijanja 99 dobija se traženo jedinjenje kao bezbojno ulje.
'HNMR (400MHz, CDC13) 5 : 0.28 (s, 6H), 1.09 (s, 9H), 2.31 (bs, 2H), 4.24 (s, 2H), 6.80 (d, IH), 7.27 (t, IH), 7.46-7.55 (m, 4H), 8.00 (d, IH), 8.25 (d, IH).
Dobijanje 101 :3-Hidroksi-/V-metil-5-(trifluorometil)benzamid
Pripremljen od 3-hidroksi-5-(trifluorometil)benzove kiseline i metilamina prema postupku opisanom za dobijanje 58 dobija se traženo jedinjenje čvrsta supstanca bledo narandžaste boje.
'HNMR (400MHz, CD3OD) 5 : 2.99 (s, 3H), 7.14 (s, IH). 7.43 (s, IH), 7.52 (s, IH) ppm.
MS (elektrosprej) m/z 218 [M-H]"
Dobijanje 102 : 3-[(Metilamino)metiI]-5-(trifluorometil)fenol
Pripremljen od amida iz dobijanja 101 prema postupku opisanom za dobijanje 59 dobija se traženo jedinjenje kao bezbojna čvrsta supstanca.
'HNMR (400MHz, CD3OD) 5 : 2.41 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 6.93 (s, IH), 6.98 (s, IH), 7.09 (s, IH) ppm.
MS (elektrosprej) m/z 206 [M+H]<+>
Dobijanje 103 : 4-(Aminometil)-3,5-dimetilfenol
Pripremljen od 4-hidroksi-2,6-dimetilbenzonitrila prema postupku opisanom za dobijanje 76 dobija se traženo jedinjenje kao bezbojna čvrsta supstanca.
'HNMR (400MHz, D20) 5: 2.09 (s, 6H), 3.90 (s, 2H), 6.95 (s, 2H) ppm.
Dobijanje104 :(4-Hidroksi-2,5-dimetilfenil)acetonitril
Rastvor (4-metoksi-2,5-dimetilfenil)acetonitrila (0.5g, 2,9mmol) u dihlormetanu (1 Omi) je ohlađen na -80°C i tretiran rastvorom bortribromida u dihlormetanu (14.3ml IM rastvora, 14.3mmol). Reakciona smeša je mašana na -80°C još 30 minuta i zatim ostavljena da se postepeno ugreje do sobne temperature u toku 2 sata. Reakciona smeša je razblažena dodatkom zasićenog vodenog natrijum bikarbonata (20ml) i organski sloj je odvojen. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim natrijum hloridom (20ml), osušen (natrijum sulfat) i rastvarač uparenu vakuumudajući čvrstu supstancu svetio braon boje. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje etil acetaterpentanom (1:4 uz promenu do 1:2) dobija se traženo jedinjenje kao bezbojna čvrsta supstanca (0.28g). 1 HNMR(400MHz, CD3OD) 5 : 2.13 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 6.60 (s, 1 H), 6.98 (s, 1 H) ppm.
MS (elektrosprej) m/z 160 [M-H]"
Dobijanje 105:(4-Hiđroksi-2,3-dimetilfenil)acetonitril
Pripremljen od (4-metoksi-2,3-dimetilfenil)acetonitrila prema postupku opisanom za dobijanje 104 dobija se traženo jedinjenje kao svetio žuta čvrsta supstanca. 1 HNMR(400MHz, CDC13) 8 : 2.20 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). 3.62 (s, 2H), 4.91 (bs, IH), 6.64 (d, IH), 7.03 (d, IH) ppm.
MS (elektrosprej) m/z 160 [M-H]"
Dobijanje 106: (4-Hidroksi-3-metilfenil)acetonitril
Pripremljen od (4-metoksi-3-metilfenil)acetonitrila prema postupku opisanom za dobijanje 104 dobija se traženo jedinjenje kao svetio žuta čvrsta supstanca. 1 HNMR(400MHz, CDC13) 8 : 2.25 (s, 3H). 3.65 (s, 2H), 4.98 (bs, 1 H), 6.76 (d, IH), 7.01 (d, IH), 7.07 (s, IH) ppm.
MS (elektrosprej) m/z 146 [M-H]
Dobijanje107:4-(2-Aminoetil)-2,5-dimetilfenol
Rastvor nitrila iz dobijanja 104 (0.28g, 1.74mmol) u etanolu (15ml) je hidrogenizovan na 60psi pomoću Raney-ov nikla kataliziranja hidriranja (0.1 g, 50% w/w) u toku 16 sati. Reakciona smeša je profiltriranja i rastvarač uparenu vakuumu.Ostatak je prečišćen jakom katjonskom izmenjivačkom smolom eluiranjem ne-baznih nečistoća pomoću metanola i zatim 1 M amonijakom u metanolu dajući traženo jedinjenje kao bezbojno ulje.
<l>HNMR(400MHz, CD3OD) 6 : 2.11 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.63-2.67 (m, 2H), 2.72-2.76 (m, 2H), 6.54 (s, 1 H), 6.81 (s, IH) ppm.
MS (elektrosprej) m/z 166 [M+H]<+>
Dobijanje 108 : 4-(2-Aminoetil2,3-dimetiIfenol
Pripremljen od nitrila iz dobijanja 105 prema postupku opisanom za dobijanje 107 dobija se traženo jedinjenje kao bezbojno ulje.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 2.12 (s, 3H), 2.19 (s, 3H). 2.68-2.75 (m, 4H), 6.55 (d, IH), 6.78 (d, IH) ppm.
MS (elektrosprej) m/z 166 [M+H]<+>
Dobijanje 109 : 4-(2 Aminoetil)-2-metilfenoI
Pripremljen od nitrila iz dobijanja 106 prema postupku opisanom za dobijanje 107 dobija se traženo jedinjenje kao bezbojno ulje.
<!>HNMR(400MHz, CD3OD) 5 : 2.15 (s, 3H), 2.60-2.64 (m, 2H), 2.79-2.83 (m, 2H), 6.66 (d, IH), 6.82 (d, IH), 6.90 (s, IH) ppm.
MS (elektrosprej) m/z 152 [M+H]<+>
Primeri 1-38
Odgovarajući zaštićeni alkohol (0.075mmol) je rastvoren u etanolu (4ml) i rastvor tretiran rastvorom amonijum fluorida (16mg, 0.43 mmol) u vodi (300pL). Reakciona smeša je zatim mešana 18 sati na 50°C pre nego što je ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Ukoliko je taložen čvrst proizvod, rekaiocna smeša je profiltirirana i isprana metanokvodom (2ml, 1:1 odnos zapremina) dajući traženo jedinjenje. Ukoliko ne dolazi do taloženja, reakciona smeša se koncentrujeu vakuumui ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa smešom smešom dihlormetan:metanol:0.88 amonijak 98:2:0 do 95:5:0.5 do 90:10:1 dajući traženi proizvod.
Alternativno, sledeći proces se može koristiti za sintezu primera 1 do 38:
Rastvor odgovarajućeg zaštićenog alkohola (2.87mmol) u metanolu (80ml) je tretiran rastvorom amonijum fluorida (1.06g, 28.7mmol) u vodi (53ml) i dobijena smeša je zagrevana 16 sati na 40°C. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i profiltrirana, isprana smešom vode i metanola (1:1 odnos zapremina, 3 x lOml), metanolom (2 * lOml). Čvrsti ostatak je osušenu vakuumudajući željeno jedinjenje.Primer 1:2-(3-{2-[((2i?)-2-Hidroksi-2-{4-hidroksi-3-(metilsulfonil)amino] feniI]etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-A'-(4-hidroksi-3-metoksibenzil) acetamid
Jedinjenje iz dobijanja 18 (0.075mmol) je rastvoreno u etanolu (4ml) i rastvor tretiran rastvorom amonijum fluorida (16mg, 0.43mmol) u vodi (300pL). reakciona smeša je zatim mešana 18 sati na 50°C pre nego stoje ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Reakciona smeša je koncentovanau vakuumui ostatak prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa smešom dihlormetan:metanol:0,88 amonijak 98:2:0 do 95:5:0.5 do 90:10:1 dajući traženi proizvod kao bezbojnu čvrstu supstancu.
'HNMR (CD3OD, 400MHz) 5: 1.04 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 2.68-2.90 (m, 7H), 3.53 (s, 2H), 3.74 (s,3H), 4.23 (m, 2H), 4.62 (m, IH), 6.67 (m, 2H),6.77(m, IH), 6.85 (d, IH), 7.01-7.22 (m, 6H), 7.37 (m, IH) ppm.
MS (elektrosprej) m/z 572 [M+H]<+>
Primer 2: A~-f(4^Hidroksibifenil-4-il)metill-2-(3-(2-[((2J?)-2-hidrokgi-2-{4-hidroksi-3- [(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropiI} fenil)acetamid
Jedinjenje iz dobijanja 19 (0.075mmol) je rastvoreno u etanolu (4ml) i rastvor tretiran rastvorom amonijum fluorida (16mg, 0.43mmol) u vodi (300uL). Reakciona smeša je zatim mešana 18 sati na 50°C pre nego što je ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Reakciona smeša je profiltrirana i čvrsti ostatak ispran sa metanokvođa (2ml, 1.1 odnos zapremina) dajući traženo jedinjenje kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<!>HNMR(400MHz, DMSOd6) 5 : 0.90 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 2.56 (s, 2H), 2.62-2.65 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 4.25 (2H, d), 4.40-4.43 (m, IH), 6.80-6.82 (m, 3H), 6.96-7.01 (m, 2H), 7.07-7.10 (m, 2H), 7.14-7.18 (m, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.42-7.48 (m, 4H), 8.47 (t, 1H). MS (elektrosprej) m/z 618 [M+H]<+>
Primer 3: AM4-Hlor-2-hidroksihenzil)-2^
[(metilsuIfonil)amino]fenil}etil)amino]-2metilpropiI} fenil)acetamid
Jedinjenje iz dobijanja 20 (0.075mmoi) je rastvoreno u etanolu (4ml) i rastvor tretiran rastvorom amonijum fluorida (16mg, 0.43mmol) u vodi (300uL). Reakciona smeša je zatim mešana 18 sati na 50°C pre nego što je ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Reakciona smeša je profiltrirana i isprana sa metanokvođa (2ml, 1:1 odnos zapremina) dajući traženo jedinjenje kao bezbojnu čvrstu supstancu.
'HNMR(400MHz, DMSOd6) 5 : 0.90 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 2.56 (s, 2H), 2.59-2.67 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.40-4.43 (m, IH), 6.76-6.81 (m, 2H), 6.96-7.18 (m, 8H), 8.42 (s, IH).
MS (elektrosprej) m/z 574 [M-H]', 576 [M+H]<+>
Primer 4:/V-(4-Hidroksi-3,5-dimetiIbenzil)-2-(3-(2-[((2i?)-2-hidroksi-2-(4-hidroksi-3-[(metilsuIfoniI)amino]feniI}etil)amino)-2-metilpropil} fenil)acetamid
Jedinjenje iz dobijanja 21 (0.075mmol) je rastvoreno u etanolu (4ml) i rastvor tretiran rastvorom amonijum fluorida (16mg, 0.43mmol) u vodi (300uL). Reakciona smeša je mešana
18 sati na 50°C pre nego što je ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Reakciona smeša je profiltrirana i isprana sa metanokvoda (2ml. 1:1 odnos zapremina) dajući traženo jedinjenje kao bezbojnu Čvrstu supstancu. 'HNMR(400MHz, DMSOd6) 5 : 0.90(s, 3H), 0.91 (s, 3H), 2.08 (s, 6H), 2.55 (s, 2H), 2.62-2.65 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 3.38 (s, 2H delimično zaklonjen sa H20), 4.05 (d, 2H), 4.40-4.43 (m, IH), 6.71 (s, 2H), 6.81 (d, IH), 6.95-7.01 (m, 2H), 7.05-7.09 (m, 2H), 7.13-7.18 (m, 2H), 8.28-8.31 (t, IH).Primer 5: 2-(3-{2-[((2i?)-2-Hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metiIsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-A</->[(2-hidroksi-l-naftiI)metil]acetamid
Jedinjenje iz dobijanja 22 (0.075mmol) je rastvoreno u etanolu (4ml) i rastvor tretiran rastvorom amonijum fluorida (16mg, 0.43mmol) u vodi (300uL). Reakciona smeša je zatim mešana 18 sati na 50°C pre nego stoje ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Reakciona smeša je koncentovanau vakuumui ostatak prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem smešom dihlormetan:metanol:0.88 amonijak 98:2:0 do 95:5:0.5 do 90:10:1 dajući tako traženi proizvod kao bezbojnu čvrstu supstancu.
'HNMR (400MHz, DMSOd6) 5 : 0.86 (s, 3H), 0.87 (s, 3H), 2.46-2.68 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 4.41-4.47 (m, IH), 4.63 (d, 211), 6.83 (d, IH), 6.94-7.05 (m, 4H), 7.11-7.16 (m, 2H), 7.19 (s, IH), 7.27 (t, IH), 7.40 (t, IH), 7.72 (d, IH), 7.79 (d, IH), 7.88 (d, IH), 8.48-8.52 (bs, IH).
MS (elektrosprej) m/z 590 [M- H]"
Primer 6: 2-(3-{2-K(2J?)-2-Hidroksi-2-{4-hidroksi-3-((metilsulfonil) aminonil}etil)aminoj- 2-metilpropil}feniI)-/V-[(6-hiđroksi-2-naftil)metil]acetamid
Jedinjenje iz dobijanja 23 (0.075mmol) je rastvoreno u etanolu (4ml) i rastvor tretiran rastvorom amonijum fluorida (16mg, 0.43mmol) u vodi (300uL). Reakciona smeša je zatim mešana 18 sati na 50°C pre nego što je ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Reakciona smeša je profiltrirana i isprana smešom metanokvoda (2ml, 1:1 odnos zapremina) dajući tako traženo jedinjenje kao bezbojnu čvrstu supstancu.
'HNMR (400MHz, DMSOd6) 6 : 0.90 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 2.49-2.68 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 4.34 (d, 2H), 4.40-4.43 (m, IH), 6.80 (d, IH), 6.96-7.17 (m, 7H), 7.23 (d, IH), 7.51 (s, IH), 7.58 (d, IH), 7.61 (d, IH), 8.50 (dd, IH).
MS (elektrosprej) m/z 590 [M-H]", 592 [M+H] \ 614 [M+Naf
Primer 7: iV-[(4'-Hidroksibifenil-3-il)metill-2-(3-(2-f((2i?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metiIsulfonil)amino]fenil]etil)amino]-2-metilpropiI} fenil)acetamid
Jedinjenje iz dobijanja 24 (0.075mmol) je rastvoreno u etanolu (4ml) i rastvor tretiran rastvorom amonijum fluorida (16mg, 0.43mmol) u vodi (300pL). Reakciona smeša je zatim mešana 18 sati na 50°C pre nego što je ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Reakciona smeša je profiltrirana i isprana metanokvodom (2ml, 1:1 odnos zapremina) dajući tako traženo jedinjenje kao bezbojnu čvrstu supstancu.
'HNMR (400MHz. DMSOd6) 5 : 0.88 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 2.66-2.54 (m, 4H), 2.88 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 4.29 (d, 2H), 4.39-4.43 (m, IH), 6.79-6.82 (m, 3H), 6.96-7.01 (dd, 2H), 7.07-7.17 (m, 5H), 7.27-7.31 (dd, IH), 7.36-7.41 (m, 4H), 8.52 (dd, IH) ppm.
MS (elektrosprej) m/z 618 [M+H]<+>
Primer 8: /V-[(3'-Hidroksibifenil-3-il)met^
[(metilsuIfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil} fenil)acetamid
Jedinjenje iz dobijanja 25 (0.075mmol) je rastvoreno u etanolu (4ml) i rastvor tretiran rastvorom amonijum fluorida (16mg, 0.43mmol) u vodi (300uL). Reakciona smeša je zatim mešana 18 sati na 50°C pre nego što je ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Reakciona smeša je profiltrirana i sprana sa metanokvoda (2ml, 1:1 odnos zapremina) dajući traženo jedinjenje kao bezbojnu čvrstu supstancu.
'HNMR (400MHz, DMSOd6) 5:1.16 (s, 6H), 2.85 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.96-3.03 (m. 2H),3.57 (s, 2H),4.42 (s, 2H), 4.77-4.79 (m, IH), 6.74 (d, IH), 6.90 (d, IH), 6.95-6.97 (m, 2H), 7.09-7.27 (m, 7H), 7.32 (t, IH), 7.41-7.42 (m, 3H) ppm.
MS (elektrosprej) m/z 618 [M+H]<+>6401[M+Na]<+>616 [M-H]"
Primer 9: 2-(3-{2-f((2/?)-2-Hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino] fenil)etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-A"-[2-(4-hidroksifenil)-2-metilpropil]acetamid
Jedinjenje iz dobijanja 26 (0.075mmol) je rastvoreno u etanolu (4ml) i rastvor tretiran rastvorom amonijum fluorida (16mg, 0.43mmol) u vodi (300pL). Reakciona smeša je zatim mešana 18 sati na 50°C pre nego što je ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Reakciona smeša je koncentovanau vakuumui ostatak prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem smešom dihlormetan:metanol:0.88 amonijak 98:2:0 do 95:5:0.5 do 90:10:1 dajući traženi proizvod kao kao bezbojnu čvrstu supstancu.
'HNMR (400MHz. DMSOd6) 5 : 0.91 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 1.11 (s, 6H), 2.56 (s, 2H), 2.64-2.66 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 3.15 (s, 2H), 3.35 (s, 2H). 4.42-4.45 (m, IH), 6.65 (d, 2H), 6.81 (d, IH), 6.94-7.03 (m, 4H), 7.07-7.14 (m, 3H), 7.18 (s, 1 H), 7.60 (t, IH).
MS (APCI) m/z 582 [M-H]', 584 [M+H]<+>
Primer 10:/V-(3,5-Dihlor-2-hidroksibenzil)-A-etil-2-(3-{2-[((2/f)-2-hidroksi-2-{4-
hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino)-2-metiIpropil}fenil)acetamid
Jedinjenje iz dobijanja 27 (0.075mmol) je rastvoreno u etanolu (4ml) i rastvor tretiran rastvorom amonijum fluorida (16mg, 0.43mmol) u vodi (300uL). Reakciona smeša je zatim mešana 18 sati na 50°C pre nego što je ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Reakciona smeša je profiltrirana i isprana sa metanokvoda (2ml, 1:1 odnos zapremina) dajući traženo jedinjenje kao bezbojnu čvrstu supstancu.
'HNMR (400MHz, CD3OD) 5 : 1.05-1.16 (m, 9H), 2.70-2.96 (m, 7H), 3.32 i 3.34 (2t, 2H), 3.74 i 3.83 (2s, 2H), 4.56 i 4.58 (2s. 2H), 4.64-4.66 (m, IH), 6.85 (dd, IH), 7.01-7.26 (m, 7H), 7.36 (dd, IH).
MS (elektrosprej) m/z 637 [M-H]"
Osim ako je drugačije naznačeno, sve reakcije su izvedene u atmosferi azota.
Skraćenice
TBDMS = /erc-butil(dimetil)silil IPA: izopropil alkohol
THF: tetrahidrofuran
s = singlet d = dublet dd = dvostruki dublet t = triplet q = kvartet m = multiplet bs = širok singlet npr. NH, ili OH
Sposobnost jedinjenja formule (1) da deluju kao snažni agonisti P2 tako posredujući tako relaksaciju glatkih mišća, može se odrediti merenjem efekta stimulacije beta-2 adrenergičkog receptora na kontrakciju traka traheje (dušnika) zamorca stimulisanu električnim poljem.
Traheja ( dušnik) zamorca
Mužjaci, Dunkin-Hartlev zamoraca (475-525g) su ubijeni pomoću C02asfiksacijom i ostavljeni da iskrvare iz femoralne arterije, pa su izolovane traheje. Od svake životinje je dobijeno po četiri preparata, pri čemu je disekcija rađena neposredno ispod larinksa i uzeto je po 2.5 cm traheje. Komad traheje otvoren j isecanjem hrskavice koja se nalazi nasuprot mišićatrachealis,zatim je poprečno isečen deo od 3-4 hrskavičava prstena. Dobijeni trakasti preparati su suspendovani u 5 ml kupatila za organe pomoću pamučnih vlakana provučenih kroz gornje i donje delove traka hrskavice. Trake su ekvilibrisane, bez opterećenja, u trajanju od 20 minuta u modifikovanom Krebs Ringer-ovom puferu (Sigma K0507) koji sadrži 3pM indometacina (Sigma 17378), lOuM Guanetidina (Sigma G8520) i lOuM Atenolola (Sigma A7655), zagrevan na 37°C i uz produvavanje gasa koji sadrži 95% 02/5% C02, pre primene početnog opterećenja od lg. Preparati su ekvilibrisani još 30-45 minuta, kada su ponovo podvrgnuti dva puta opterećenju (do 1 g) u intervalima od 15-minuta. Promene u opterećenju su beležene i praćenje strandardnim izometrijskim transformatorom povezanim sa sistemom za prikupljanje podataka (prilagođeno potrebama Pfizer-a). Posle ekvilibracije opterećenja, tkiva su izložena stimulaciji električnom polju (EFS) prema sledećim parametrima : impuls lOs svaka 2 minuta, 0.1 ms širina pulsa, 10Hz i skoro-maksimalni napon (25 Volti) kontinualno tokom eksperimenta. EFS post-ganglionskih holinergičkih nerava u traheji rezultuje u monofaznim kontrakcijama glatkih mišića i zabeleženo je trzanje. Kupatilo za organe je konstantno nalivano sa prethodno opisanim Krebs Ringer-ovim puferom uz pomoć sistema peristaltične pumpe (brzina protoka: 7.5 ml / minuti) u toku trajanja eksperimenta uz izuzetak kada je dodat beta-2 agonist prema predmetnog pronalasku, pumpa je zaustavljena u trajanju ukupnog vremena doziranja u kupatilo i ponovo puštena u rad posle postizanja maksimalnog odgovora za period ispiranja.
Eksperimentalni protokol za procenu jačine i efikasnosti ( delotvornosti)
Posle ekvilibracije sa EFS, peristaltična pumpa je zaustavljena i preparat 'ispran' jednom dozom 300 nM izoprenalina (Sigma 15627) u cilju ostavarivanja maksimalnog odgovora u pogledu inhibicije kontraktilnog EFS odgovora. Izoprenalin je zatim ispiran tokom 40 minuta. Posle ispiranja i regeneracije posle ispiranja, na svim tkivima je urađena standardna kriva izoprenalina (kriva 1 izoprenalina) pomoću ukupnog, bolus dodavanja u kupatilo sa 'polu-log' povećanjima koncentracije. Opseg koncentracija se kreće od l<e>"<9>do l<e>/3<e>"<6>M. Na kraju krive izoprenalina, preparati su ponovo ispirani 40 minuta pre početka druge krive, ili u odnosu na izoprenalin (kao unutrašnju kontrolu) ili beta-2 agonist prema predmetnom pronalasku. Odgovori beta-2 agonista su prikazani kao procenat inhibicije EFS odgovora. Podaci za beta-2 agonist su normalizovani prikazivanjem inhibicije kao procenat od maksimalne inhibicije indukovane izoprenalinom u krivi 1. Vrednosti EC50za beta-2 agonist prema predmetnom pronalasku odnosi se na koncentraciju jedinjenja potrebnog za izazivanje polovine maksimalnog efekta. Podaci za beta-2 agonista prema predmetnom pronalasku su izraženi u odnosu na relativnu jačinu u odnosu na izoprenaline definisanu odnosom (EC50beta-2 agonist)/(ECsoizoprenalin).
Dokaz beta- 2 posredovane funkcionalne aktivnosti
Aktivnost beta-2 agonista ispitivanog jedinjenja je potvrđena prema prethodno opisanom protokolu, međutim, pre konstruisana krive beta-2 agonist prema predmetnom pronalasku, preparati su pre-inkubirani (najmanje 45 minuta) sa 300 nM ICI 1 1 8551 (selektivni P2antagonist) koji za rezultat, u slučaju beta-2 posredovanog efekta, ima pomeranje u desno krive ispitivanog jedinjenja.
Prema drugoj alternativi, jačina agonista za p2 receptora jedinjenja formule (1) se takođe može odrediti merenjem koncentracije jedinjenja prema predmetnom pronalasku potrebnog da izazove polovinu maksimalnog efekta (EC50) za P2 receptor.
Pripremanje jedinjenja
Osnovni rastvor jedinjenja od 10 mM/100% DMSO (dimetilsulfoksid) je razblažen do željene gornje doze u 4 % DMSO. Ova doza je upotrebljena za konstruisanje krive razblaženja sa 10-tačaka semi-log, sve u 4 % DMSO. Izoprenalin (Sigma, 1-5627) je upotrebljen kao standard u svakom eksperimentu i za kontrolne ćelije (udubljenja) na svakoj ploči. Podaci su izraženi kao % odgovora izoprenalina.
Ćelijska kultura
CHO (Chinese Hamster Ovary) ćelije koje rekombinantno eksprimuju humani (32 adrenergički receptor (od Kobilka et ah, PNAS 84: 46-50, 1987 i Bouvier et ah. Mol Pharmacol 33:133-139 1988 CHOh(32) su gajene u Dulbeccos MEM/NUT MIX F12 (Gibco, 29331-020) kojem je dodat 10 % embrionalni goveđi serum (Sigma, F4135, Lot 90K8404 Exp 09/04), 2 mM glutamin (Sigma, G7513), 500 ug/ml geneticin (Sigma, G7034) i 10 ug/ml puromicin (Sigma. P8833). Ćelije su zasejane dajući oko 90 % konfiuenosti za testiranje.
Metoda ispitivanja
25ul svake doze jedinjenja je prebačeno na cAMP- Flashplate® (NEN, SMP004B), sa 1% DMSO kao bazalnim kontrolama i 100 nM izoprenalina kao maksimalnim kontrolama. Razblažene su 1:2 dodatkom 25 ul / ćeliji (udubljenju) PBS-a. Ćelije su izložene tripsinizaciji (0.25% Sigma, T4049), isprane sa PBS (Gibco, 14040-174) i resuspendovane u puferu za stimulaciju (NEN, SMP004B) dajući lxl0<6>ćelija /ml CHOhB2. Jedinjenja su inkubirana sa 50ul ćelija/udubljenju u trajanju od 1 sata. Ćelije su lizirane dodatkom 100 ul/udubljenju pufera za detekciju (NEN, SMP004B) koji sadrži 0.18 uCi / ml<125>I-cAMP (NEN, NEX-130) i ploče su inkubirane na sobnoj temperaturi još 2 sata. Količina<1>25l-cAMP vezanog za Flashplate4® je kvantitativno određena pomoću Topcount NXT (Packard), normalna efikasnost brojanja u trajanju od 1 minuta. Rezultati doza-odgovor su izraženi kao % aktivnosti izoprenalina i fitovani pomoću sigmoidalnog fitovanja četiri parametra.
Nađeno je da jedinjenja formule (1) prema predmetnom pronalasku koja su ilustrovana u primerima 1 do 38 pokazuju (32 cAMP EC50između 0.02 nM i 3.03 nM. Sledeća tabela ilustruje aktivnost jedinjenja pronalaska :

Claims (33)

1. Jedinjenje opšte formule (1): gde je (CH2)n-C(=0)Q 1 grupa u meta i• li para položaju, R 1i R 2 su nezavisno odabrani od H i C1-C4alkil, nje 0, 1 ili 2 i Q' je grupa odabrana od: i *-NR 8 -Q 2 -A grupa, gde p je 1 ili 2, Q 2je C1-C4alkilen po potrebi supstituisan jednom hidroksi grupom, R je H ili C1-C4alkil i A je piridil po potrebi supstituisan sa OH, C3-C7cikloalkil po potrebi supstituisan sa OH, ili gdesuR<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>isti ili različiti i odabrani od H, C1-C4alkil, OR<9>, SR<9>, halo, CN, CF3, OCF3, COOR<9>, S02NR<9>R<10>, CONR<9>R<10>, NR<9>R<10>, NHCOR<10>i fenila po potrebi supstituisani sa 1 do 3 grupe odabrane od OR<9>, halo i C1-C4alkil, gde su R<9>i R<10>isti ili različiti i odabrani od II ili C1-C4alkil i<*>predstavlja mesto vezivanja za karboni 1 grupu; gde je grupa Q<*>supstituisana bar jednom hidroksi grupom; ili, po potrebi, njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili optički izomeri, tautomeri, solvati ili njihove izotopske varijacije.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što Q<l>je *-NR8-Q2-A grupa, gde je R<8>, H, CH3ili CH2CH3i i A je naftil supstituisan jednom hidroksi grupom. 18 2 8 3. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što Q je *-NR -Q -A grupa, gde je R , H, CH3 iliCH2CH3i A je gde jedan od R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R7 je OH i drugi su isti ili razčičiti i odabrani su od H, C1-C4alk.il, OR<9>, SR<9>; halo, CF3, OCF
3, S02NR<9>R<10>, CONR<9>R<10>, NR<9>R<10>, NHCOR<10>pod uslovom da su najmanje 2 od R 3 do R 7, H; gde su R<9>iR10isti ili različiti i odabrani od H ili C1-C4alkil.
4. Jedinjenje prema zahtevu 3, naznačeno time, što Q' je<*->NH-Q<2->A grupa i A je gde jedan od R<3>R<4>,R<5>, R<6>i R7 je OH i drugi su isti ili različiti i odabrani su od H, OH, CH3, OCH2CH3, SCH3, halo, CF3, OCF3, pod uslovom da najmanje 2 od R<3>do R<7>su H.
5. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što Q' je<*->NR<8->Q<2->A grupa gde je R<8>, H, CH3 iliCH2CH3 i A je gde je jedan od R<3>, R<4>,R<5>,R<6>i R<7>, fenil supstituisan sa OH i ostali su H.
6.Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 5, naznačeno time, što Q<2>je -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, (C(CH3)2)-. (CH2)4- ili -(CH(CH2OH))-.
7. Jedinjenje prema zahtevu 6, naznačeno time, što Q je -CH2-.
8. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što je (")', gde je jedan od R3, R4, R5 i R6, OH i drugi su H.
9. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, stoje Q<!>, gde je jedan od R3, R4, R^i Rs, OH i ostali su H.
10. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 9, naznačeno time, stoje R<1>, H ili C1-C4alkiliR<2>jeC1-C4alkil,
11. Jedinjenje prema zahtevu 10, naznačeno time, što je R<!>, H ili CH3i R2 je CH3.
12. Jedinjenje prema zahtevu 11, naznačeno time, što je n, 1.
13. (R,R)-stereoizomer jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 12.
14.Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 13, naznačeno time, što je (CH?)n-C(=0)Q<!>grupa u meta položaju.
15. Jedinjenje prema zahtevu 1 odabrano iz grupe koju čine 2-(3-{2[((2i?)-2-Hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-(4-hidroksi-3-metoksibenzil)acetamid; ^.[(4I-Hidroksibifenil-4-il)metil]-2-(3-{2[((2i?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamid; Ar-(4-Hlor-2-hidroksibenzil)-2-((3-{2-[((2/?)-2-hidroksi 2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamid; A-(4-Hidroksi-3,5-dimetilbenzil)-2-(3-{2-[((2^)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamid; 2-(3-{2-[((2i?)-2-Hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-A'-[(2-hidroksi-l-naftil)metil]acetamid; 2-(3-{2-[((2R)-2-Hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-A-[(6-hidroksi-2-naftil)metil]acetamid; A-[(4'-Hidroksibifenil-3-il)metil]-2-(3-{2-[((2J/?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamid; A-[(3'-Hidroksibifenil-3-il)metil]-2-(3-{2-[((2^)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)aminoJ-2-metilpropil}fenil)acetamid; 2-(3-{2-[((2J?)-2-kIidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]feml}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-A-[2-(4-hidroksifenil)-2-metilpropil]acetamid; A<r->(3,5-Dihlor-2-hidroksibenzil)-A-etil-2-(3-{2-[((2i?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-((metilsulfonil)amino]fenil} etil)amino]-2-metilpropil} feniljacetamid; 2-(3-{2-[((2fl)-2-Hidroksi-2-{4-hidroksi-3-^ metilpropil}fenil)-A</->[(6-hidroksi-l-naftil)metil]-A<r->metilacetamid; A"-[(2'-Hidroksibifenil-3-il)metil]-(3-{2-[((2i?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil} etil)amino]-2-metilpropil} fenil)acetamid; 7vr-(2-Hidroksi-5-{(l^)-l-hidroksi-24(2-{3-[2-(6-hidroksi-3,4-dihidroizohinolin-2( oksoetil]fenil}-l,l-dimetiletil)amino]etil}fenil)rnetansulfonamid; 2-(3-{2-[((2/?)-2-Hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-7V-[4-(4-hidroksifenil)butil]acetarnid; 2-(3-{2-[((2i?)-2-Hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)am metilpropil}feml)-iV-[2-(4-hidroksifenil)etil]acetamid; A/-(2-Hlor-4-hidroksibenzil)-2-(3-{2-[((2^?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil} etil)amino]-2-metilpropil} fenil)acetamid; A"-(3,5-Dihlor-4-hidroksibenzil)-2-(3-{2-[((27?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-f(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamid; A"-(2,3-Dihlor-4-hidroksibenzil)-2-(3- {2- [ {(2#)-2-hidroksi-2- {4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fcnil)acetamid; 2-(3-{24((2iR)-2-Hidroksi-2-{4-hidroksi-34(metilsulfonil)amino]fenil}etil)arnino]-2-metilpropil}fenil)-N-[(4-hidroksi-1 -naftil)metil]acetamid; 2-(3-{2-[((2i?)-2-Hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)am metilpropil} fenil)-A^-[3-hidroksi-5-(trifluormetil)benzil]acetamid: JV-{2-Hlor-4-hidroksibenzil)-<y>\"-etil-2-(3-{2-[((2i?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamid; A^-(2-Hlor-4-hidroksibenzil)-2-(3-{2-[((2i?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-A</->metilacetamid; A"-(3-Fluor-5-hidroksibenn^ [(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amin^^<y>V-[(2'-Hidroksibifenil-2-il)metil]-2-(3-{24((2/?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3^[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino)-2-metilpropil}fenil)acetamid; yV-{(3'-Hidroksibifenil-2-il)rnetil]-2-(3-{2-[((2i?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetam AK4-Hidroksi-2,6-dimetilbenzil)-2-(3{2-[((2i?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamid; 7V-(2-Hidroksi-5- {(1 R)-1 -hidroksi-2- {(2- (3-[2-(7-hidroksi-3,4-dihidroizohinolin-2( 1 H)-il)-2-oksoetil]fenil}-l,l-dimetiletil)amino]etil}fenil)metansulfonam7V-(2-Hidroksi-5- {(1 R)-1 -hidroksi-2-[(2- {3 - [2-(5-hidroksi-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il)-2-oksoetil]fenil)-1,1 -dimetiletil)amino]etil} fenil)metansulfonamid; 2-(3-{2-[((27?)-2-Hidroksi-2-{4-h^ metilpropillfenilj-jV-^l^^-hidroksi-l-feniletiljacetamid;
2- (3-{2-[((2J?)-2-Hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amin metilpropil} fenil)-/V-[(L?)-2-hidroksi-l-feniletil]acetamid; 7<y->[(3'-Hidroksibiferiil-4-il)metil]-2-(3-[((2i?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamid; A-(2'-Hidroksibifenil-4-il)metil]-2-(3-{2-[((2^)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-^ [(metilsulfonil)amino]fenil} etil)amino]-2-metilpropil} feniljacetamid; jV-[(4'-Hidroksibifenil-4-il)metil]-3-{2-[((2i?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}benzamid;
3- {2-[((2^)-2-Hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulofnil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}-A<?->[2-(4-hidroksifenil)-2-metilpropil]benzamid; A"-[(4'-Hidroksibifeni^ [(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}benzamid; A</.>[2-(4-Hidroksi-2,5-dimetilfenil)etil]-3-{24((2^)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}benzamid; A<A.>[2-(4-Hidroksi-23-dirnetilfenil)etil]-3-{2-f((2/?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-|Xmetilsulfonil)amino]fenil} etil)amino]-2-metiipropil} benzamid; i 3-{24((2i?)-2-Hidroksi-2-{4-hidro metilpropil]-jV-[2-(4-hidroksi-3-metilfenil)etil]benzamid ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati.
16. iV-[(4'-Hidroksibifenil-4-il)metil]-2-(3-{2-[((2i?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
17. A<r>4(4'-Hidroksibifenil-3-il)metil]-2-(3-{2-[((2/?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil} fenil) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
18. 2-(3-{2-[((2i?)-2-Hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etii)amino]-2-metilpropil}fenil)-A"-[2-(4-hidroksifenil)2-metilpropil]acetamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
19. A<?->((3'-Hidroksibifenil-3-il)metil]-2-(3-{2-[((2/?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)aminolfenil)etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
20. A^-(3,5-Dihlor-2-hidroksibenzil)-JV-etil-2-(3 - {2-f((2/2)-2-hidroksi-2- {4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil)etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
21. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što sadrži jedinjenje formule (1) prema jednom od zahteva 1 do 20 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, zajedno sa uobičajenim farmaceutski neškodljivim eksipijensima i/ili aditivima.
22. Jedinjenje formule (1) prema jednom od zahteval do 20 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili kompozicija, za primenu kao lek.
23. Jedinjenje formule (1) prema jednom od zahteva 1 do 20 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili kompozicija, za primenu u lečenju bolesti, poremećaja i stanja kod kojih je uključen p2 receptor.
24. Jedinjenje formule (1) prema jednom od zahteva 1 to 20 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili preparat, za primenu u lečenju bolest, poremećaja i stanja odabranih iz grupe koju čine: • astma bilo kojeg tipa, etiologije ili patogeneze, posebno astme koja pripada grupi koju čine atopična astma, neatopijska astma, alergijska astma, atopična bronhijalna IgE-posredovana astma, bronhijalna astma, esencijalna astma, prava astma, unutrašnja astma izazvana patofiziološkim poremećajima, spoljašnja astma zazvana faktorima sredine, esencijalna astma nepoznatog ili neočekivanog uzroka, ne-atopična astma, broncitična astma, empfizematozna astma, astma indukovana vežbanjem, alergenom indukovana astma, astma indukovana hladnim vazduhom, profesionalna astma, infektivna astma izazvana bakterijskom, gljivičnom, protozoalnom, ili virusnom infekcijom, ne-alergijska astma, početna astma, vizing sindrom kode dece i bronhiolitis, • hronična ili akutna bronhokonstrikcija, hronični bronhitis, opstrukicija malih disajnih puteva i emfizem, • opstruktivne ili upalne bolesti disajnih puteva bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, posebno opstruktivne ili upalne bolesti disajnih puteva koje pripadaju grupi koju čine hronična eozinofilna pneumonija, hronična opstruktivna bolesti pluća (COPD), COPD koja obuhvata hronični bronhitis, plućni emfizem ili dispneu koja je povezana ili nije sa COPD, COPD koji je okarakterisan ireversiblnom, progresivnom opstrukcijom disajnih puteva, respiratorni distres sindrom odraslih (ARDS), egzacerbacija disajnih puteva kao posledica hiper-reaktivnosti na terapiju drugim lekom i bolesti disajnih puteva koje su povezane sa pulmonarnom hipertenzijom. • bronhitis bilo kojeg tipa, etiologije ili patogeneze, posebno bronhitis koji pripada grupi koju čine: akutni bronhitis, akutni laringotrahealni bronhitis, arašidni bronhitis, catani bronhitis, krupozan bronhitis, suvi bronhitis, infektivni astmatični bronhitis, produktivni bronhitis, stafilokokni ili streptokokni bronhitis i vezikularni bronhitis, • akutna povreda pluća, • bronhiektazija bilo kojeg tipa. etiologije ili patogeneze, posebno bronhiektazija koja pripada grupi koju čine cilindrična bronhiektazija, sakularna bronhiektazija, vretenasta bronhiektazija, kapilarna bronhiektazija, cistična bronhiektazija, suva bronhiektazija i folikularna bronhiektazija.
25. Primena jedinjenja formule (1) prema jednom od zahteva 1 do 20 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili preparata, za proizvodnju leka koji ima P2 agonistčku aktivnost.
26. Primena jedinjenja formule (1) prema jednom od zahteva 1 to 20 ili njego ve farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili preparata, za proizvodnju leka za lečenje oboljenja, poremećaja i stanja odabranih iz grupe kao što je opisano u zahtevu 24.
27.Postupak za dobijanje jedinjenja formule (1) prema jednom od zahteva 1 do 20, naznačen time, što obuhvata sledeće korake: (a) kuplovanja kiseline formule (2): gde su R<1>, R<2>i n kao što je definisano u zahtevu 1, 8 2 sa aminom formule NR-Q-A (3), gde su R<3>do R<6>, R<8>, Q<2>i A kao što je definisano u zahtevu 1, (b) izolovanja datog jedinjenja formule (1).
28. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (1) perma zahtevu 1 gde su R<1>i R<2>, metil i n je 1, naznačen time, što obuhvata sledeće korake: (a) reakciju jedinjenja formule (21) gde je X, H, K, Na, Li i potencijalno organsku bazu amina ili druge metalne soli, sa odgovarajućim aminom f- ormule NHR 8-Q2-A (3), u prisustvu konvencionalnog sredstva za kuplovanje poput l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorida ili dicikloheksilkarbodiimid u odgovaarajućem rastvaraču poput piridin dinietilformamida i dimetilacetamida po potrebi u prisustvu organske baze i aditiva u cilju dobijanja datog jedinjenja formule (1). (b) izolovanje datog jedinjenja formule (1).
29. Postupak prema zahtevu 28, naznačen time, što je dato jedinjenja formule (21) dobijeno hidrogenizacijom jedinjenja formule (22) gde je X, H, Na, Li ili K i potencijalno organski amin ili druge soli metala, u prisustvu odgovarajućeg rastvarača poput metanola, IPA, THF i vode i uprisustvu odgovarajućeg katalizator poput paladijum hidroksida na ugljeniku ili paladijuma na ugljeniku.
30. Postupak prema zahtevu 29, naznačen time, što je jedinjenje formule (22) dobijeno reakcijom jedinjenja formule (23) sa M-OH, gde je M odabran od Na, K ili Li, po poterbi u prisustvu odgovarajućeg rastvaraača poput propionitrila, tetrahidrofurana ili dioksana.
31.Postupak prema zahtevu 30, naznačen time, što je jedinjenje formule (23) dobijeno uklanjanjem zaštite sa jedinjenja formule (24) primenom sredstva za uklanjanje zaštite poput tetrabutilamonijum fluorida, HF ili trietilamin trihidrofluorida u prisustvu odgovarajućeg rastvarača poput propionitrila.
32. Postupak prema zahtevu 31, naznačen time, što je jedinjenje formule (24) dobijeno reakcijom jedinjenja formule sa jedinjenjem formule u prisustvu odgovarajućeg rastvarača poput propionitrila, THF, toluena, etil acetata, acetonitrila, propionitrila, dioksana, DMF, DMSO i po potrebi u prisustvu baze poput natrijum hidrogen karbonata, kalijum hidrogen karbonata, Hunig-ove baze ili trietilamina, na temperaturi između 50°C i 150°C u trajanju 12 to 36 sati.
33. Kombinacija jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 20 sa drugim terapeutskim agensom/agensima odabranim od: (a) inhibitora 5-lipoksigenaze (5-LO) ili antagoniste 5-lipoksigenaza aktivirajućeg proteina (FLAP), (b) antagonista leukotriena (LTRAs) uključujući antagoniste LTB4, LTC4, LTD4i LTE4, (c) antagonista histamin receptora uključujući Hl i H3 antagoniste, (d) oi|- i oi2-adrenoreceptor agonist vazokonstriktor simpatomimetičkih agenasa za primenu kao dekongestant, (e) muskarinskih M3 receptor antagonista ili antiholinergičkih agenasa, (f) PDE inhibitora. npr., PDE3, PDE4 i PDE5 inhibitore, (g) teofilin, (h) natrijum kromoglikata (i) COX inhibitora i neselektivnih i selektivnih COX-l ili COX-2 inhibitora (NSAIDs), (j) oralnoh i inhaliranih glukokortikosteroida, poput DAGR( eng. dissociated agonisti of the corticoid receptor)(k) monoklonalnih antitela koja poseduju aktivnost na endogene inflamatorne (upalne) entitiete,
(1) agenasa anti-tumor nekrozis faktora (anti-TNF-a), (m) inhibitora adhezionih molekula uključujući antagoniste VLA-4, (n) Kinin-Bi- i B2-receptor antagonista, (o) imunosupresivnih agenasa, (p) inhibitora matriks metal opro teaze (MMPs), (q) tahikinin NK,, NK2i NK3receptor antagonista, (r) inhibitora elastaze, (s) adenozin A2a receptor agonista, (t) inhibitori urokinaza, (u) jedinjenja koja deluju na receptore dopamina, npr.. D2 agoniste, (v) modulatora NFk(3 puta, npr., IKK inhibitori, (w) modulatora citokin signalizirajućih puteva poput p38 MAP kinaze, syk kinaze ili inhibitor JAK kinaza (x) agenasa koji se mogu klasifikovati kao mukoiitici ili anti-tusici i (y) antibiotika.
RSP-2007/0488A 2004-01-22 2005-01-12 Derivati sulfonamida za lečenje bolesti RS50561B (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04290169 2004-01-22
GB0406387A GB0406387D0 (en) 2004-03-22 2004-03-22 Sulfonamide derivatives for the treatment of diseases
US60026004P 2004-08-09 2004-08-09
PCT/IB2005/000086 WO2005080313A2 (en) 2004-01-22 2005-01-12 Sulfonamide derivatives for the treatment of diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS50561B true RS50561B (sr) 2010-05-07

Family

ID=36954179

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2007/0488A RS50561B (sr) 2004-01-22 2005-01-12 Derivati sulfonamida za lečenje bolesti

Country Status (30)

Country Link
US (4) US7244766B2 (sr)
EP (1) EP1708991B1 (sr)
JP (1) JP4020954B2 (sr)
AP (1) AP2359A (sr)
AR (1) AR047509A1 (sr)
AT (1) ATE375977T1 (sr)
AU (1) AU2005214153B2 (sr)
BR (1) BRPI0507085A (sr)
CA (1) CA2553789C (sr)
DE (1) DE602005002930T2 (sr)
DK (1) DK1708991T3 (sr)
DO (1) DOP2005000006A (sr)
EA (1) EA011167B1 (sr)
ES (1) ES2293530T3 (sr)
GE (1) GEP20094781B (sr)
MY (1) MY143390A (sr)
NL (1) NL1028087C2 (sr)
NO (1) NO20062983L (sr)
NZ (1) NZ548318A (sr)
OA (1) OA13362A (sr)
PA (1) PA8622001A1 (sr)
PE (1) PE20051136A1 (sr)
PL (1) PL1708991T3 (sr)
PT (1) PT1708991E (sr)
RS (1) RS50561B (sr)
SI (1) SI1708991T1 (sr)
TW (1) TWI341831B (sr)
UA (1) UA84048C2 (sr)
UY (1) UY28721A1 (sr)
WO (1) WO2005080313A2 (sr)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL1708991T3 (pl) * 2004-01-22 2008-02-29 Pfizer Pochodne sulfonoamidu do leczenia chorób
GB0425054D0 (en) * 2004-03-23 2004-12-15 Pfizer Ltd Formamide derivatives for the treatment of diseases
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
EP1695973A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-30 Neuro3D Ocaperidone salt and pharmaceutical compositions containing the same
CN101223132A (zh) * 2005-07-18 2008-07-16 辉瑞有限公司 制备磺酰胺衍生物的方法
GB0516313D0 (en) 2005-08-08 2005-09-14 Argenta Discovery Ltd Azole derivatives and their uses
JP2009504624A (ja) 2005-08-08 2009-02-05 アージェンタ ディスカバリー リミテッド ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イルアミン誘導体およびその使用
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
PT2322525E (pt) 2006-04-21 2013-12-26 Novartis Ag Derivados de purina para utilização como agonistas do recetor de adenosina a2a
JP4948913B2 (ja) * 2006-06-16 2012-06-06 上野製薬株式会社 ナフタレンカルボン酸アミドの製造方法
AU2009203693B2 (en) 2008-01-11 2012-06-07 Novartis Ag Pyrimidines as kinase inhibitors
US8236786B2 (en) 2008-08-07 2012-08-07 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Respiratory disease treatment
MX2011007036A (es) 2008-12-30 2011-07-20 Pulmagen Therapeutics Inflammation Ltd Compuestos de sulfonamida para el tratamiento de trastornos respiratorios.
CA2760284A1 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Pfizer Limited Novel glucocorticoid receptor agonists
WO2010150014A1 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited 5r- 5 -deuterated glitazones for respiratory disease treatment
JP5801997B2 (ja) 2009-07-07 2015-10-28 ファイザー・リミテッドＰｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ 薬品の組合せを吸入するための投薬ユニット、投薬ユニットのパック、および吸入器
GB0918923D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminothiazole derivatives
GB0918924D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Azaindole derivatives
GB0918922D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminopyridine derivatives
WO2011098746A1 (en) 2010-02-09 2011-08-18 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Crystalline acid addition salts of ( 5r) -enanti0mer of pioglitazone
GB201002224D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
GB201002243D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
UY33597A (es) 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
MA34969B1 (fr) 2011-02-25 2014-03-01 Irm Llc Composes et compositions en tant qu inibiteurs de trk
WO2013021309A1 (en) 2011-08-11 2013-02-14 Pfizer Limited Intermediate and process for the preparation of a sulfonamide derivative
EP4171525A1 (en) 2020-06-26 2023-05-03 Mylan Pharma UK Limited Formulations including 5-[3-(3-hydroxyphenoxy)azetidin-1-yl]-5-methyl-2,2-diphenylhexanamide

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US229058A (en) * 1880-06-22 spencer
US143034A (en) * 1873-09-23 Improvement in rocking-grates
US4404224A (en) 1981-12-02 1983-09-13 American Cyanamid Company Alkanesulfonanilide derivatives and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof for increasing the growth rate and/or improving the lean meat to fat ratio of warm blooded animals
US4540581A (en) * 1984-01-31 1985-09-10 Bristol-Myers Company Topical nonsteroidal anti-inflammatory compositions and uses
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5264067A (en) 1992-04-23 1993-11-23 Geber Garment Technology, Inc. Adjustable length carriage compatible for use with differing spreading table widths and types
US5776983A (en) * 1993-12-21 1998-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
SE9700135D0 (sv) * 1997-01-20 1997-01-20 Astra Ab New formulation
JPH10218861A (ja) 1997-02-04 1998-08-18 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なフェネタノール誘導体又はその塩
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
AU745081B2 (en) * 1997-06-27 2002-03-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonamide compounds and medicinal use thereof
US6541669B1 (en) 1998-06-08 2003-04-01 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
US20020143034A1 (en) * 1998-12-30 2002-10-03 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Aminoalcohol derivatives and their use as beta 3 adrenergic agonists
AUPQ841300A0 (en) 2000-06-27 2000-07-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New aminoalcohol derivatives
US6465501B2 (en) 2000-07-17 2002-10-15 Wyeth Azolidines as β3 adrenergic receptor agonists
HRP20000765A2 (en) * 2000-11-10 2002-06-30 Pliva D D Compositions of n-(1-methylethylaminocarbonyl)-4-(3-methylphenylamino)-3-pyridylsulfonamide and cyclic oligosaccharides with increased release
US7048994B2 (en) 2001-02-23 2006-05-23 Teijin Limited Laminated polyester film and magnetic recording medium
US20030229058A1 (en) * 2001-11-13 2003-12-11 Moran Edmund J. Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
DE10244972B4 (de) * 2002-03-26 2013-02-28 The Japan Steel Works, Ltd. Wärmefester Stahl und Verfahren zur Herstellung desselben
WO2003099764A1 (en) * 2002-05-28 2003-12-04 Theravance, Inc. ALKOXY ARYL β2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS
EP1477167A1 (en) * 2003-05-15 2004-11-17 Pfizer Limited [(2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-ethylamino)-propyl] phenyl derivatives as beta2 agonists
PL1708991T3 (pl) * 2004-01-22 2008-02-29 Pfizer Pochodne sulfonoamidu do leczenia chorób

Also Published As

Publication number Publication date
EP1708991A2 (en) 2006-10-11
ES2293530T3 (es) 2008-03-16
AU2005214153B2 (en) 2008-09-18
US20090197912A1 (en) 2009-08-06
CA2553789A1 (en) 2005-09-01
PE20051136A1 (es) 2006-02-18
NO20062983L (no) 2006-07-24
WO2005080313A3 (en) 2005-12-01
PT1708991E (pt) 2007-12-14
EP1708991B1 (en) 2007-10-17
PL1708991T3 (pl) 2008-02-29
AP2006003669A0 (en) 2006-06-30
US20080267970A1 (en) 2008-10-30
DE602005002930T2 (de) 2008-07-24
TW200530165A (en) 2005-09-16
US7244766B2 (en) 2007-07-17
ATE375977T1 (de) 2007-11-15
NL1028087A1 (nl) 2005-07-25
CA2553789C (en) 2011-07-19
US20100273758A1 (en) 2010-10-28
AR047509A1 (es) 2006-01-25
DE602005002930D1 (de) 2007-11-29
US8013019B2 (en) 2011-09-06
DK1708991T3 (da) 2008-01-14
WO2005080313A9 (en) 2006-08-31
EA200601223A1 (ru) 2006-12-29
PA8622001A1 (es) 2005-08-30
BRPI0507085A (pt) 2007-06-19
UY28721A1 (es) 2005-08-31
OA13362A (en) 2007-04-13
EA011167B1 (ru) 2009-02-27
JP2007518789A (ja) 2007-07-12
NL1028087C2 (nl) 2006-05-09
UA84048C2 (ru) 2008-09-10
DOP2005000006A (es) 2005-07-31
US7767715B2 (en) 2010-08-03
US20050182091A1 (en) 2005-08-18
WO2005080313A2 (en) 2005-09-01
NZ548318A (en) 2009-03-31
US7528170B2 (en) 2009-05-05
AP2359A (en) 2012-01-30
SI1708991T1 (sl) 2008-02-29
TWI341831B (en) 2011-05-11
JP4020954B2 (ja) 2007-12-12
MY143390A (en) 2011-05-13
AU2005214153A1 (en) 2005-09-01
GEP20094781B (en) 2009-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS50561B (sr) Derivati sulfonamida za lečenje bolesti
EP1708992B1 (en) Sulfonamide derivatives for the treatment of diseases
AU2005225632A1 (en) Formamide derivatives useful as adrenoceptor
WO2005090288A1 (en) Phenylaminoethanol derivates as beta2 receptor agonists
EP1577291A1 (en) Phenylethanolamine derivatives as beta-2 agonists
JP4054366B2 (ja) 疾患の治療のために有用な化合物
US7629358B2 (en) Compounds useful for the treatment of diseases
KR100794844B1 (ko) 질병 치료용 설폰아마이드 유도체
IL176564A (en) Sulfonamide derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions comprising them and use thereof for the manufacture of a medicament having beta2 agonist activity
MXPA06008311A (en) Sulfonamide derivatives for the treatment of diseases
RS51438B (sr) Derivati formamida kao korisni adrenoceptori
HK1096379B (en) Sulfonamide derivatives for the treatment of diseases
HK1096083B (en) Sulfonamide derivatives for the treatment of diseases