RS50568B - Jedinjenja i postupci za inhibiciju mitotičke progresije inhibiranjem aurora kinaze - Google Patents

Jedinjenja i postupci za inhibiciju mitotičke progresije inhibiranjem aurora kinaze

Info

Publication number
RS50568B
RS50568B RSP-2008/0109A RSP20080109A RS50568B RS 50568 B RS50568 B RS 50568B RS P20080109 A RSP20080109 A RS P20080109A RS 50568 B RS50568 B RS 50568B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
ring
aliphatic
group
chloro
phenyl
Prior art date
Application number
RSP-2008/0109A
Other languages
English (en)
Inventor
Christopher F. Claiborne
Richard J. Boyce
Lloyd J. Payne
Todd B. Sells
Stephen G. Stroud
Stuart Travers
Tricia J. Vos
Gabriel S. Weatherhead
Original Assignee
Millennium Pharmaceuticals Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Millennium Pharmaceuticals Inc. filed Critical Millennium Pharmaceuticals Inc.
Publication of RS50568B publication Critical patent/RS50568B/sr
Publication of RS50568B9 publication Critical patent/RS50568B9/sr
Publication of RS50568B8 publication Critical patent/RS50568B8/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C07D491/147—Ortho-condensed systems the condensed system containing one ring with oxygen as ring hetero atom and two rings with nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Small-Scale Networks (AREA)

Description

[0001] Opis
[0002] Ovaj pronalazak odnosi se na jedinjenja i postupcima zalečenje raka. Naročito, Pronalazak obezbeđuje jedinjenja koja inhibiraju enzime Aurora kinase, farmaceutske sastave koji sadrže jedinjenja, i postupke o upotrebi jedinjenja za lečenje raka.
[0003] Saglasno Američkog udruženja za borbu protiv raka, u 2004 godini bio je dijagnosticiran rak, kod otprilike novih 1.4 milona Amerikanaca, dok je oko 560.000 žrtava preminulo od ove bolesti, lako je napredna medicina poboljšala procenat preživljavanja raka, ipak postoji neprekidna potreba za novim i još efektivnijim tečenjem.
[0004] Rak je karakterističan nekontroliranom reprodukcijom ćelija. Mitoza je faza u ciklusa ćelija za čije vremeserija kompleksnih događaja obezbeđuju ispravno odvajanje hromozoma u dve sestrinske ćelija. Nekoliko postojeće terapije raka, uključujući taksane i vinka alkaloide, aktiviraju inhibiciju mitotičke mašinerije. Mitotska progresija je uveliko regulirana putem proteolize i fosforilacijskog događaja koji su posredovani mitotičkom kinazom. Članovi familije Aurora kinaze (pr. Aurora A, Aurora B, Aurora C) regulišu mototičku progresiju pomoću modulacije centrozomskog odvajanja, kružne dinamike, kružne, sabirne, kontrolne tačke, hromozomskog poravnjanja, i citokineze (Duterte et al., Oncogene, 21:6175 (2002); Berdnik et al., Curr. Biol., 12:640 (2002)). Prekomerno izražavanje i amplifikacija Aurora kinase povezano je onkogenezom kod nekoliko tipova tumora uključujući i one na debelom crevu i dojkama (VVarner et al., Mol. Cancer Ther., 2:589 (2003); Bischoff et al., EMBO, 17:3062 (1998), Sen et al., Cancer Res., 94 : 1320
[0005] (2002)). Osim toga, inhibicija Aurora kinaze kod ćelije tumora rezultira mitotičkim zarobljavanjem i apoptozom, nagoveštavajući da da su ove kinaze važan cilj u terapiji raka (Dditchfield, J. Cell Biol., 161:267 (2003); Harrington et al., Nature Med., 1(2004)), inhibitori Auroa kinaze su obelodanjeni u US 2003755068. Dajući Mitozi Centralnu ulogu u progresiji virtuelno kod svih malignih oboljenja, očekuje se da inhibitori Auroa kinaze imaju primenu kod širokih spektar čovečkih tumora. Zbog toga, postoji potreba za novim inhibitorima Aurora kinaze.
[0006] Opis pronalaska
[0007] [0004]Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja koja inhibiraju Auorar Kinazu. Ova jedinjenja su korisna za inhibiciju Aurora kinaze in vitro ili in vivo, i naročito su korisna prilikom lečenja proliferatičnog narušavanja ćelija, uključujući rak. Inhibitori Aurora kinaze iz ovog pronalaska imaju formulu (A):
[0008] ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, gde Prsten A, Prsten C i svaka od promenjlivih R<a>, R<e>,<Rf1>,<Rf2>,<R>x
, R<y>, i G imaju vrednost koja je dole opisana.
[0009] R'1 je vodonik, ili Rf1 i R<f2>zajedno formiraju vezu.
[0010] R'<2>je vodonik, ili<R>f
2 i<R>'<2>fo
rmira veyu ili sa R<n>ili<R>x.
[0011] Svaki od R<x>iRynezavisno je vodonik, fluor, ili opcionalno zamenjeni CVs alifatik; ili R<x>i R<y>, uzeti zajedno sa ugljenikovim atomom kome su prikačeni, formiraju opcionalno zamenjeni 3-do 6 člani cikloalifatični prsten; ili R<x>i R<f2>zajedno formiraju vezu.
[0012] G je vodonik, opcionalno zamenjeni alifatik, ili Prsten B kada Rn je vodonik: i G je vodonik, -OR<5>, -N(R<4>)<2>, -SR<5>, opcionalno zamenjeni alifatik, ili Prsten B kada Rf1 i R<,>z
zajedno frmiraju vezu.
[0013] Prsten A je zamenjeni ili nezamenjeni 5-do 6 člani aril, heteroaril, cikloalifatični, ili heterociklični prsten.
[0014] Prsten B je zamenjeni ili nezamenjeni aril, heteroaril, cikloalifatični, ili heterociklični prsten.
[0015] Prsten C je zamenjeni ili nezamenjeni aril, heteroaril, heterociklil, ili cikloalifatični prsten. R<a>je vodonik, -C(0)R<1>, -C0<2>R<1>, -S0<2>R\ ili Ci? alifatik koji ima 0 - 2 zamene nezavisno izabrane od R<3>ili R<7>.
[0016] R<e>je vodonik, OR<5>, -N(R<4>)<2>, -SR<5>, -NR<4>C(0)R<5>, -NR<4>C(0)N(R<4>)<2>, -NR<4>C
0<2>R<6>, -N(R4 ) S0<2R>6,<->N(R<4>)S0<2>N(R<4>)<2>, ili d.<3>alifatik opcionalno zamenjen sa<R>3
ili<R>7<.>
[0017] R<1>je d.<B>alifatik ili opcionalno zamenjeni aril, heteroaril ili heterociklična grupa.
[0018] Svaki R<3>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži -halo, -OH, -0(C-,.<3>alkil), -CN,
[0019] -N(R<4>)<2>, -C(0)(d-<3>alkil), -C0<2>H, -C0<2>(d.<3>alkil), -C(0)NH<2>, i -CpjNHCC<va>alkil).
[0020] Svaki R<4>nezavisno predstavlja vodonik ili opcionalno zamenjeni alifatik, aril, heteroaril, ili heterocikličnu grupu; ili dva R<4>u istom atomu azota, uzeti zajedno sa atomom azota, formiraju opcionalno zamenjeni 5- do 6- član heteroaril ili 4- do 8- člani heterociklični prsten koji ima, kao dopunu azotnom atomu, 0-2 prsten heteroatoma izabrani od N, O, i
[0021] S.
[0022] Svaki R<5>nezavisno predstavlja vodonik ili opcionalno zamenjeni alifatik, aril, heteroaril, ili heterocikličnu grupu.
[0023] Svaki R<6>nezavisno predstavlja opcionalno zamenjeni alifatik, ili arilnu grupu.
[0024] Svaki R<7>nezavisno predstavlja vodonik ili opcionalno zamenjeni aril, heterociklil, ili heteroarilnu grupu.
[0025] Pronalazak nadalje obezbeđuje farmaceutske sastave koji sadrže jedinjenja iz formule (A), kao i upotrebu zahtevanih jedinjenja za inhibiciju aktivnosti Aurora kineze i lečenje narušavanja koja se javljaju posredstvom Auroa kinaze.
[0026] Jedinjenja iz ovog pronalaska uključuju ona koja su, u osnovi, ovde opisana, i nadalje su prikazana u klasama, podklasama, i vrstama koje su ovde opisane. Izrazi koji su ovde korišćeni treba da buduusaglašeni sa sledećim definiranim značenjem, ukolilko nije suprotno navedeno.
[0027] Upotrebljen ovde, izraz "Aurora kinaza" odnosi se na bilo koji iz familije povezana sa serin / teonin kinazama uključene u mitotičku progresiju. Raznovrsni celularni proteini koji igraju ulogu u ćelijnim jedinicama predstavljaju supstrati ya fosforilaciju enzime Aurora kinaze. Uključujući, bez ograničenja, histon H3, p 53, CENP-A, miozin II podešeni svetlosni lanac, protein fosfataza-1, TPX-2, INCENP, survivin, topoizomeraza II alfa, vimetin, MBD-3, MgcRacGAP, desmin, ajuba, XIEg5 (uXenopus),NddOp (u klicima kvasca), i DTACC (u Drosophili). Enzimi Aurora kinaze, takođe, su sami sebi supstrati autofosforilacije, pr., u Thr288. Ukoliko u kontekstu nije suprotno navedeno, izraz "Aurora kinaza" odnosi se na bilo koji protein Aurora kinaze iz bilo koje vrste, uključujući, bez ograničenja, Auroru A, Auroru B, i Auroru C, po mogućnosti Auroru A ili B. Radije, Aurora kinaza je ljudska Aurora kinaza.
[0028] [0008]Izraz "Aurora kinaza inhibitor" ili "Inhibitor Aurora kinaze" koristi se za označavanje jedinjenja sa strukturom koja je ovde navdena, koja je sposobna za interakciju sa Aurora kinazom i za inhibiciju njene enzimatske aktivnosti. Inhibicija enzimatske aktivnosti Aurora kinaze označava smanjivanje mogućnosti Aurora kinaze za fosforilaciju supstratnog peptida ili proteina, U različitim opisima, ovakva redukcija aktivnosti Aurora kinaze iznosi najmanje oko 50%, najmanje oko 75%, najmanje oko 90%, najmanje oko 95% ili najmanje oko 99%. U različitim opisima, koncentracija Aurora kinaze inhibitora potrebne za redukciju enzimatske aktivnosti Aurora kinaze je manja od oko 1nM, manja od oko 500 nM, manja od oko 100 nM, ili manja od oko 50 nM.
[0029] U nekim opisima, ovakva inhibicija je selektivna, pr. Inhibitor Aurora kinaze reducira sposobnost Aurora kinaze za fosforilaciju supstratnog peptida ili proteina sa koncentracijom koja je manja od koncentracije inhibitora potrebne za proizvodnju drugih, nepovezana biološka efekata, pr., redukcija enzimatske aktivnosti različne kinaze. U nekim opisima, inhibitor Aurora kinaze, takođe, reducira enzimatsku aktivnost ostale kinaze, radije one koje obuhvataju rak.
[0030] Izraz "oko" koji je ovde upotrebljen označava približno, u okolini, otprilike, ili blizu. Kada je izraz "oko" upotrebljen u vezi sa brojnim opsegom, onda on menja opseg proširenjem granica prethodno date numeričke vrednosti gore ili dole. U osnovi, izraz "oko" je ovde upotrebljen kako bi promenio gornju i donju numeričku vrednost već date numeričke vrednosti za 10%.
[0031] Ovde upotrebljeni izraz "sadrži" znači "uključuje, ali nije na tome i ograničen"
[0032] Izraz "alifatični", kao što je ovde upotrebljen, znači pravo - lančani, razgranjen ili ciklični C<i>_<12>ugljeni hidrini koji su potpuno zasićeni ili koji sadrže jednu ili više nezasićenih jedinica, ali koji nisu aromatični. Na primer, odgovarajuće alifatične grupe uključuju zamenjive ili nezamenjive, linearni, razgranjeni ili ciklični alkil, alkenil, ili alikinilne grupe i nihove hibride, kao što su (cikloalkil)alkil, (cikloalkenil)alkil, (cikloalkil)alkenil. U različitim opisima, alifatične grupe imaju 1 do 12 , 1 do 8.1 do 6.1 do 4, ili 1 do 3 ugljenika.
[0033] Izrazi "alkil", "alkenil", i "alkilnil", upotrebljeni sami ili kao deo veće polovine, odnosi se na pravi i razgranjeni lanac alifatične grupe koji ima od 1 do 12 ugljenikovih atoma. Sa namenom u ovom pronalasku, izraz "alkil" biće upotrebljen kada ugljenikov atom koji spaja alifatičnu grupu sa ostalim molekulama predstavlja zasićeni ugljikov atom. U svakom slučaju, alkilna grupa može uključiti nezasićenost u ostalim ugljenikovim atomima. Zbog toga, alkilne grupe uključuju, bez ograničenja, metil, etil, propil, alil, propargil, butil, pentil, i -heksil.
[0034] Primenom u ovom pronalasku, izraz "alkenil" biće upotrebljen kada ugljenikov atom koji spaja alifatičnu grupu sa ostalim molekulama formira deo ugljenik - ugljenik duplog spoja. Alkenilne grupe uključuju bez ograničenja, vinil, 1-propenil, 1-butenil, 1-pentenil, i 1-heksenil
[0035] [0015] Sa namenom u ovom pronalasku, izraz "alkinil" biće upotrebljen kada ugljikov atom koji spaja alifatičnu grupu sa ostalim molekulama formira deo ugljik - ugljik trojnog spoja. Aikinilne grupe uključuju bez ograničenja, vinil, 1-propinil, 1 -butini!, 1-pentinil, i 1-heksinil.
[0036] Izrazi "cikloalifatični", "karbocikl", "karbociklil", "karbociklo", "karbociklik", upotrebljeni sami ili kao deo veće polovine, odnose se na zasićenog ili delimično nezasićenog ciklično alifatičnog prstenastog sistema koji ima od 3 do oko 14 članova, gde alifatični prstenasti sistem je opcionalno zamenjen. Cikloalifatične grupe uključuju, bez ograničenja, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheksenil, cikloheptil, cikloheptenil, ciklooktil, ciklokltenil, i cikloktadienil. U nekim opisima, cikloalkil sadrži 3 do 6 ugljenikovih atoma. Izraz "cikloalifatik", "karbocikl", "karbociklil", "karbociklo", "karbociklik", takođe, uključuje alifatične prstene koji su spojeni sa jednim ili više aromatičnim ili nearomatičnim prstenima, kao što je deka hidronaftil ili tetrahidronaftil, gde radikal ili taćka spajanja je na alifatičnom prstenu.
[0037] Izrazi "haloalifatik","haloalkil","haloalkenir i "haloalkoksi" odnosi se na alifatičnu, alkilnu, alkenilnu ili alkoksilnu grupu, kao što može biti slučaj, zamenjeni sa jednim ili višebhalogenim atomima. Upotrebljeni ovde, izraz "halogen" ili "halo" označava F, Cl, Br, ili I.
[0038] Izrazi "aril" i "ar-" upotrebljeni sami ili kao deo veće polovine, pr. "aralklil", "aralkoksi", ili "ariloksialkil", odnosi se na od C<6>do C<14>aromatične polovine koji sadrže jedan do tri aromatične prstene, koji su opcionalno zamenjeni. Radije, arilna grupa je C<6>.<10>arilna grupa. Arilne grupe uključuju, bez ograničenja, fenil, naftil, i atracenil. Izraz "aril", ovde upotrebljen, takođe uključuje grupe u kojima je aromatični prsten spojen sa jednim ili više heteroarilnih, cikloalifatičnih ili heterocikličnih prstena, gde radikal ili tačka spajanja na aromatičnom prstenu. Neograničavajući primeri ovakvih prstenastih sistema uključuju indolil, izoindolil, benzotienil, benzofuranil, dibenzofuranil, indazolil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolil, izokinolil, cinolinil, ftalazinil, kinazolinil, kinoksalinil, karbazolil, akridinil, fenazinil, fenotiazinil, fenokszinil, tetrahidrokinolil, tetrahidroizokinolinil, fluorenil, indanil, fenantridinil, tetrahidronaftil, indolinil, fenoksazinil, benzodioksanil, i benzodioksolil. Arilna grupa može biti mono-, bi-, tri-, ili policiklična, radije, mono-, bi-, ili triciklična, još radije mono- ili biciklična. Izraz "aril" može biti upotrebljen međuzamenjlivo sa izrazima "arilna grupa" i "arilni prsten", "aromatični prsten".
[0039] "Aralkilna" ili "arilna grupa" sadrže arilnu grupu kovalentno spojenu sa alkilnom grupom, svaka od hjih je nezavisno opcionalno zamenjena. Radije, aralkilna grupa je C<fMo>ariKC<veJ>alkil, uključujući, bez ograničenja, benzil, fenetil, i naftilmetil.
[0040] Izrazi "heteroaril" i "heteroar-" upotrebljeni sami ili kao deo veće polovine, pr. "heteroalkil" ili "heteroaralkoksi", odnose se na aromatične grupe koje imaju 5 do 14 prstenastih atoma, radije 5, 6 , 9 , ili 10 prstenastih atoma; koji imaju 6, 10, ili 14 n elektrona raspredeljeni u cikličnoj liniji; i koji imaju kao dopuna jedan ili više ugljenikovih atoma, od jedan do četiri heteroatoma. Izraz "heteroatom" odnosi se na dušik, kisik ili sulfur, i uključuje bilo koju oksidiranu formu azota ili sulfura, i bilo koju kvaterniziranu formu osnovnog azota. Heteroarilne grupe grupe uključuju; bez ograničenja, tienil, furanil, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tiazolil, izotiazolil, tiadiazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, indolizinil, purini!, nafthidrinil i pteridinil. Izrazi "heteroaril" i "heteroar-" ovde upotrebljeni, takođe uključuju grupe u kojima je heteroaromatični prsten spojen sa jednim ili više arilnim, cikloalifatičnim, ili heterocikličnim prstenima, gde su radikal ili tačka spajanja na heteroaromatičnom prstenu. Neograničavajući primeri uključuju indolil, izoindolil, benzotienil, benzofuranil, dibenzofuranil, indazoiil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolil, izokinolil, , cinolinil, ftalazinil, kinazolinil, kinoksalinil, 4H-kinolizinil, karbazolil, akridinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksazinil, tetrahidrkinolinil, tetrahidroizokinolinil, i pirido [2,3-bj-1, 4-oksazin-3(4H)-on. Heteroarilna grupa može da bude mono-, bi-, tri-, ili policiklična, radije, mono-, bi-, ili triciklična, još radije mono- ili biciklična. Izraz "heteroaril" može biti upotrebljen u zamenu sa izrazima "heteroarilni prsten" i "heteroarilna grupa" ili "heteroaromatik". Izraz "heteroalkil" odnosi se na alkilnu grupu zamenjena sa heteroarilom, gde delovi alkila i heteroarila su nezavisno opcionalno zamenjeni.
[0041] Ovde upotrebljeni, izrazi "heteroaril", "heteociklil", "heterociklični radikal" i "heterociklični prsten" upotrebljeni su zamenjeno i odnose se na stabilni 3- do 7-člani monociklik, ili na spojenom 7- do 10- članu ili premostljivom 7- do 10- članu biciklik heterociklične polovine koja je ili zasićena ili delimično nezasićena, i koja ima, kao dopuna ugljienim atomima, jedan ili više, radije jedan do četiri, heteroatoma, kao što su gore definisani. Pri upotrebi u odnosu na prstenastom atomu heterocikla, izraz "dušik" uključuje zamenjeni azot. Kako primer, u zasićenom ili delomično nezasićenom prstenu koji ima 0-3 heteroatoma odabrani iz kiseonika, sulfura ili azota, azot može da bude N (kao 3,4-dihidro-2.
[0042] [0022]Heterociklični prsten može biti prikačen na sopstvenoj dodatnoj grupi kao bilo koji heteroatom ili ugljenikov atom koji rezultira u stabilnu strukturu, i bilo koji od prstenastih atoma može da bude opcionalno zamenjen. Primeri ovakvih zasićenih i nezasićenih heterocikličnih radikala uključuju, bez ograničenja, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, pirolidinil, pirolidonil, piperidinil, pirolinil, tetrahidrokinolinil, tetrahidroizokinolinil,, dekahidrokinolinil, oksazolidinil, piperazinil, dioksanil, dioksalinil, diazepinil, oksazepinil, tiazepinil, morfolinil, i kinukidinil. Izrazi "heterocikl", "heterociklil", "heterociklični prsten" i "heterociklična prstea", "heterociklični polovina" ili "heterociklični radikal", ovde su upotrebljeni u zameni, i takođe uključuju grupe u kojima heterociklični prsten je spojen sa jednim ili više arila, heteroarila, ili cikloalifatičnih prstena, kao što su indolinil, 3H-indolil, hromanil, fenantridinil, ili tetrahidrokinolinil, gde su radikal ili tačka spajanja na heterocikličnom prstenu. Heterociklil grupa može biti mono-, bi-, tri-, ili policiklična, radije, mono-, bi-, ili triciklična, još radije mono- ili biciklična. Izraz "heterociklilaril" odnosi se na alkilnu grupu zamenjenu sa heteroarilom, gde delovi alkila i heterociklila su nezavisno opcionalno zamenjeni.
[0043] Ovde upotrebljeni izraz "parcijalno nezasićen" odnosi se na prstenastoj polovini koja uključuje najmanje dvojnu ili trojnu vezu imeđu prstenastih atoma. Izraz "parcijalno nezasićen" je namenjen opkruživanju prstena koji imaju višekratne lokacije nezasićenosti, ali nije namenjen da uključi aril i heteroaril polovine, kao što je ovde definirano.
[0044] Izraz "spojna grupa" ili "karika" znači grupa koja spaja organske polovine koje povezuju dva dela jedinjenja. Tipično, karike sadrže atom kao kiseonik ili sulfur, jedinicu kao što je -NH-, -CH<2>-, -C(O)-, -C(0)NH-, ili lanac atoma, kao alkilin lanac. Molekularna masa karike tipično je u opsegu od oko 14 do 200, radije u opsegu od 14 do 96 sa dužinom do oko šest atoma. U nekim opisima, karika je C<i>.g alikilin lanac.
[0045] Izraz "alkilen" odnosi se na bivalentnu alkilnu grupu. "Alkilenski lanac'' je polimetilenska grupa, pr., -(CH<2>)<n>-, gde n je pozitivni celi broj, radije od 1 do 6, od 1 do 4, od 1 do 3, 1 do 2, ili od 2 do 3. Zamenjeni alkilni lanac je polimetilen grupa u kojoj jedan ili više metilen vodonikovih atoma su zamenjeni sa zamenom. Podesne zamene uključuju one koje su dole opisane za zamenlivu alifatičnu grupu. Alkilenski lanac takođe može da bude zamenjen na jednu ili više pozicija sa alifatičnom grupom ili zamnejenom aiifatičnom grupom.
[0046] [0026]Alkilni lanac takođe može da bude opcionalno prekinut funkcionalno grupom. Alkilni lanac je „prekinut" pomoću funkcionalne grupe kada je unutrašnja metilen jedinica zamenjena funkcionalnom grupom. Primeri podesnih „prekidnih funkcionalnih grupa" uključuju: -C(R')=C(R<A>)-, - C=C-, -O-, -S-, -S(0)<2>, -S(0)<2>N(R>, -N(R')-, N(R<+>)CO-, N(R+)C(0)N(R>, N(R<+>)C0<2>-, -C(0)N(R<+>)-, -C(O)-, -C(0)-C(0)-, -C0<2>-, -OC(O)-, -OC(0)0-, -OC(0)N(R<+>)-, -C(NR>N, -C(OR>N, -N(R<+>)-N(R<+>), ili -N(R<+>)S0<2>,-. Svaki R<+>, nezavisno, azot ili opcinalno zamenjeni alifatik, aril, heteroaril, ili heterociklilna grupa, ili dva R<+>na istom atomu azota, uzeti zajedno sa azotnim atomom, formiraju 5-8 člani aromatični ili ne-aromatični prsten koji ima, kao dopunu u azotnom atomu, 0-2 prstenasta heteroatoma izabrana od N, O, i S. Svaki R' nezavisno predstavlja vodonik ili opcionalno zamenjeni alifatik, aril, heteroaril, ili heterocikličnu grupu. Svaki R<A>nezavisno predstavlja vodonik -C(0)N(R<+>)<2>ili opcionalno zamenjeni alifatik, aril, heteroaril, ili heterocikličnu grupu.
[0047] Primeri C<3>.<6>alkilen lanca koji su bili "prekinuti" sa -O- uključuju -CH<2>OCH<2>-, -CH<2>0(CH<2>)<2>-, -CH<2>0(CH<2>)<3>-, -CH<2>0(CH<2>)<4>-, -(CH<2>)<2>OCH<2>-, -(CH<2>)<2>0(CH<2>)<2>-, -(CH<2>)<2>0(CH<2>)<3>-, -(CH<2>)<3>0(CH<2>)-, -(CH2)30(CH2)2-, i -(CH<2>)<4>0(CH<2>)-. Ostali primeri alkilen lanca koji su bili "prekinuti" sa funkcionalnim grupama uključuju -CH<2>GCH<2>-, -CH<2>G(CH<2>)<2>-, -CH<2>G(CH<2>)<3>-, -CH<2>G(CH<2>)<4>-, -(CH<2>)<2>GCH<2>-, -(CH<2>)<2>G(CH<2>)<2>-, -(CH<2>)<2>G(CH<2>)<3>-, -(CH<2>)<3>G(CH<2>)-,-(CH<2>)<3>G(CH<2>)<2>-, i -(CH<2>)<4>G(CH<2>)-, gde G je jedna od "prekidajućih" funkcionalnih grupa prikazane dole.
[0048] Izraz "zamenjen", upotrebljen ovde, znači da jedan ili više vodonika iz naznačene veće polovine su zamenjeni, s tim da obezbeđujući zamenu rezultira u stabilno ili hemijski izvodljivo jedinjenje. Stabilno jedinjenje ili hemijski izvodljivo jedinjenje je ono u kojem hemijska struktura nije suštinski promenjiva kada se čuva na temperaturi od oko -80°C do oko -40°C, u otsustvu vlage i ostalih hemijskih reaktivnih uslova, za najmanje nedelju dana, ili jedinjenje koje održava svoj integritet dovoljno dugo kako bi se iskoristilo za terapeutsku ili profilaktičku administraciju ka pacijetu. Izraz "jedna ili više zamena", upotrebljen ovde, odnosi se na broj zamena koje su jednakve od jedan do maksimalnog broja mogućih zamena na osnovu broja dostupnih vezivnih lokacija, s tim da su gorenavedeni uslovi stabilnosti i hemijske izvodljivosti ispunjeni.
[0049] Aril (uključujući arilnu veću polovinu u aralkil, aralkoksi, araloksialkil i slično) ili heteroaril (uključujući heteroarilnu veću polovinu u heteroaralkil i heteroaralkoksi i slično) grupe mogu sadržavati jednu ili više zamena. Primeri podesnih zamena u nezasićenom ugljenikovom atomu arilne ili heteroarilne grupe uključuju -halo, -N0<2>, -CN, -R<*>, -C
[0050] (R<*>)=C(R<*>)(R<A>), -C=C-R<A>, -OR<*>, -SR°, -S(0)R°, -S0<2>R°, -S03R* -S0<2>N(R<+>)2, -N(R<+>)<2>,
[0051] -NR<+>C(0)R<*>, -NR<+>C(0)N(R<+>)<2>, -NR<+>C0<2>R°, -0-C0<2>R<*>, -OC(0)N(R<+>)<2>) -0-C(0)R<*>. -C0<2>R<*>, -C(0)-C(0)R<*>, -C(0)R<*>. -C(0)N(R<+>)<2>, -C(0)N(R<+>)C, (=NR<+>)-N(R<+>)<2>, -N(R<+>)C(=NR<+>)-N(R<+>)-C(0)R<*>, -C(=NR+)-N(R<+>)<2>, -C(=NR<+>)-OR<*>, -N(R<+>)-N(R<+>)<2>, -N(R+)C(=NR<+>)-N, (R+)r -NR<+>SO<z>R°, -NR<+>S0<2>N(R<+>)<2>, -P(0)(R<*>)<2>, -P(0)(OR<*>)<2>, -O-P(O)-OR<*>, i -P(0)(NR<+>)-N(R<+>)<2>, ili dve susedne zamene, uzeti zajedno sa njihovim upletenim atomima, formiraju 5-6 člani nezasićeni ili delimični nezasićeni prsten koji ima 0-3 prstenastih atoma izabranih iz grupe koja se sastoji od N, O, i S. U vakvim zamenama, R° je opcionalno zamenjeni alifatik ili arilna grupa, i R<+>, R<*>i R<A>su gore definisani.
[0052] Alifatična grupa ili ne-aromatični heterociklični prsten mogu da budu zamenjeni sa jednom ili više zamena. Primeri pogodnih zamena u zasićenom ugljeniku iz alifatične grupe ne-aromatičnog heterocikličnog prstena uključuju, bez ograničavanja, one koji su gorenavedeni za nezasićeni ugljenik iz arilne ili heteroarilne grupe i sledeće: =0, =S, =C(R<*>)<2>, =N-NHR<*>, =N-N(R<*>)<2>, =N-OR<*>. =N-NHC(0)R<*>, =N-NHC0<2>R°, =N-NHS0<2>R°, ili =N-R<*>, gde svaki R<*>i R° su gore definisani.
[0053] Pogodne zamene u atomu azota iz ne-aromatičnog heterocikličnog prstena uključuju -R<*>. -N(R<*>)<2>, -C(0)R<*>,-C0<2>R<*>, -C(0)-C(0)R<*>-C(0)CH<2>C(0)R<*>, -S0<2>R<*>, - S0<2>N(R<*>)<2>, -C(=S)N(R<*>)<2>, -C(=NH)-N(R<*>)<2>, and -NR<*>S0<2>R<*>; gde svaki R<*>je gore definiran.
[0054] Poznavaocu stanja tehnike biće očigledno da određena jedinjena iz ovog pronalaska mogu da egzistiraju u tautomeričnoj formi, sve ovakve forme jedinjenja su u unutar oblasti ovog pronalaska. Sve dok suprotno nije navedeno, strukture koje su ovde opisane, takođe, uključuju sve stereohemijske forme strukture; pr, R i S konfiguracije za svaki asimetrični centar. Zbog toga, jedinaćni stereohemijski izomeri kao i enantiomerične i diastereomerične mešavine iz sadašnjeg jedinjenja su unutar oblasti ovog pronalaska. Kroz primer, jedinjenje iz formule( A)gde Rf1 je vodonik koji ima R ili S konfiguraciju u atomu ugljenika koji nisu prsten B. Zajedno R i S stereohemijski izomeri, kao i sve njihove mešavine, su uključeni unutar oblasti ovog pronalaska.
[0055] Ukoliko suprotno nije navedeno, strukture koje su ovde prikazane uključuju jedinjenja koja se razlikuju samo prema prisustvu jednog ili više izotopno obogaćenih atoma. Na primer, jedinjenja koja imaju sadašnju strukturu, izuzev za zamenu vodonikovog atoma sa deuterium i tritium, ili za zamenu ugljenikovog atoma sa<13>C- ili<14>C- obogaćeni ugljenik su uključeni unutar oblasti ovog pronalaska.
[0056] Ukoliko suprotno nije navedeno, strukture koje su ovde prikazane uključuju rastvorene i hidratne forme prikazanog jedinjenja. Takođe, unutar oblasti ovog pronalaska, uključeni su farmaceutski prihvatljive soli iz jedinjenja sa formulom{ A),kao i rastvorene i hidratne forme ovakvih soli.
[0057] Neke primene jedinjenja iz pronalaska odnose se na jedinjenja iz formule( A)gde R<e>je vodonik, -OR<5>, -N(R<4>)<2>, -SR<5>, -NR<4>C(0)R<5>, -NR<4>C(0)N(R<4>)<2>, -NR<4>C0<2>R<6>, - N(R<4>)S0<2>R<6>, -N(R<4>)S0<2>N(R<4>)<2>, ili d_<3>alifatična opcionalno zamenjena sa R<3>i R<7>. U nekim opisima, R<e>predstavlja vodonik.
[0058] U nekim opisima, svaki od R<x>i R<v>je nezavisno izabran iz vodonik, fluor, ili C<1>.<6>alifatik opcionalno zamenjen sa jednim il dva R<3>. U nekim drugim opisima, R<x>i R<y>, uzeti zajedno sa atomom ugljenika kome su prikačeni, formiraju opcionalno zamenjen 3- do 6-člani cikloalifatični prsten. U nekim drugim opisima, R' i R<f2>zajedno formiraju spoj. U nekim opisima, svako od R<x>i R<y>predstavlja vodonik. U određenim opisima, svaki od R<x>,<R>v
i R<e>prstetstavlja vodonik.
[0059] Neke primene pronalaska koje se odnose na jedinjenje sa formulom( A)gde R'1 je vodonik, R<f2>je vodonik i R<x>zajedno formiraju vezu, i G je vodonik, opcionalno zamenjeni alifatik, ili prsten B.
[0060] Neke druge primene koje se odnose na jedinjenje sa formulom( A),gde R<f1>i R<f2>, i G predstavlja vodonik, -SR<5>, -OR<5>, -N(R<4>)<2>, ili opcionalno zamenjeni alifatik. U ovakvim opisima, G radije predstavlja vodonik, -OR<5>, -N(R<4>)<2>, ili opcionalno zamnejeni alifatik. Još radije, G je -H, -OH, -NH<2>, -0(0,-<3>alkil), -NH(d.3 alkil), -N(C<i>.<3>alkil)<2>, d_<3>alkil, d.<3>fluoroalkil, -0-L<1->R<7>, -N(d.<3>alkil)<->L<1->R<7>, ili -L1-R7, gde L<1>je kovalentna veza ili d.<3>alkilen.
[0061] Druge primene koje se odnose na subgene iz jedinjenja sa formulom( A)karakteristične su sa sledećom formulom( A- 1) :
[0062] ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, gde promenjive R<e>, R<x>i R<y>su gore definisani ya formulu (A). Vrednosti i preferirane vrednosti za prstenove A, B, i C u formuli[ A)i( A- 1)su opisani dole.
[0063] PrstenApredstavlja zamenjeni ili nezamenjeni 5- ili 6- člani aril, heteroaril, cikloalifatik, ili heterociklični prsten. Primeri prstenaAuključuju turano, dihidrofurano, tieno, dihidrotieno, ciklopenteno, ciklohekseno, 2H-pirolo, pirolo, pirolino, pirolidino, oksazolo, tiazolo, imidazolo, imidazolino, imidazolidino, pirazolo, pirazolino, pvrazolidino, izoksazolo, izotiazolo, oksadiazolo, triazolo, tiadiazolo, 2H-pirano, 4H-pirano, benzo, piridino, piperidino, dioksano, morfolino, ditiano, tiomorpholino, piridazino, pirimidino, pirazino, piperazino, i triazino, i svaka od ove grupe može bitri zamenjena ili nezamenjena. Preferirane vrednosti za prsten A uklučuju, bez ograničavanja, zamenjene i nezamenjene prtstene iz grupe koja se sastoji od furano, tieno, pirrolo, oksazolo, tiazolo, imidazolo, pirazolo, izoksazolo, isotiazolo, triazolo, benzo, piridino, piridazino, pirimidino, i pirazino.
[0064] PrstenAmože da bude zamenjen ili nezamenjen. U nekim opisima, svaki zamenljivi zasićeni prstenasti ugljikov atom u PrstenuAje nezamenjen ili je zamenjen sa =0, =S, =C(R<5>)<2>, =N-N(R<4>)<2>, =N-OR<5>, =N-NHC(0)R<5>, =N-NHC0<2>R<6>, =N-NHS0<2>R<5>, =<N-R5>ili -Rb, gde<R>b
,<R>4
,<R>5
i R<6>su dole navedeni. Svaki zamenljivi nezasićeni prstenasti ugljenik atom u PrstenuAje nezamenjen ili je zamenjen sa -R<b>. Svaki zamenjlivi prstenasti azotni atom u PrstenuAje nezamenjen ili je zamenjen sa -R<9h>, i jedan prstenasti azotni atom iz Prstena A je opcionalno oksidiran. Svaki R<9b>nezavisno je -C(O), R<5>, -C(0)N(R<4>)<2>, -C0<2>R<6>, -S0<2>R<6>, -S0<2>N(R<4>)<2>, or a d 4 alifatik opcionalno zamenjen sa R<3>ili<R>7
.
[0065] Svaki R<2b>nezavisno je, -halo, -N0<2>, -CN, -C(R<5>)=C<R<5>)<2>, -C(R<5>)=<C>(<R>5<)(R>1<°)>, -C°C-R<5>, -C°C-R<10>, -OR<5>, -SR<6>, -S(0)R<6>, -S0<2>R<6>, -S0<2>N(R<4>)<2>, -N(R<4>)<2>) -NR<4>C(0)R<5>, -NR<4>C(0)N(R<4>)<2>, -NR<4>C0<2>R<6>, -0-C0<2>R<5>, -OC(0)N(R<4>)<2>, -0-C(0)R<5>, -C0<2>R<5>, -C(O)-C(0)<R>5
,<->C(0)R<5>, -C(0)N(R<4>)<2>, -C(=NR<4>)-N(R<4>)<2>, -C(=NR<4>)-OR<5>, -N(R<4>)-N(R<4>)<2>, N(R4)_C, (=NR<4>)-N(R<4>)<2>, -N(R<4>)S0<2>R<6>, -N(R<4>)S0<2>N(R<4>)<2>, -P(0)(R<5>)<2>, or -P(0)(OR<5>)<2>.
[0066] Svaki R<3>nezavisno je izabran iz grupe koja se sastoji od -halo, -OH, -0(C<V3>alkil), -CN, -N(R<4>)<2>, -C(O), (d.3 alkil), -C0<2>H, -C02(d.3alkyl), -C(0)NH<2>, i -C(0)NH(d.<3>alkil).
[0067] Svaki R<4>nezavisno predstavlja vodonik ili opcionalno zamenjeni alifatik, aril, heteroaril, ili heterociklična grupa; ili dva R<4>iz istog azotnog atoma, uzeti zajedno sa dušikovim atomom, formiraju opcionalno zamenjeni 5- do 6- člani heteroaril ili 4- do 8-člani heterociklični prsten koji ima, kao dodatak azotnom atomu, 0-2 prstenasta heteroatoma izabrana od N, O, i S.
[0068] Svaki R<5>nezavisno predstavlja vodonik ili opcionalno zamenjeni alifatik, aril, heteroaril, ili heterociklična grupa;
[0069] Svaki R<6>nezavisno predstavlja opcionalno zamenjeni alifatik ili arilna grupa;
[0070] Svaki R<7>nezavisno predstavlja opcionalno zamenjeni aril, heterociklil, ili heteroarilna grupa;
[0071] Svaki<R10>nezavisno predstavlja -C0<2R>5
ili -C(0)N(R<4>)<2>.
[0072] U nekim opisima, svaki R<b>nezavisno je izabran iz grupe koja se sastoji od d<-e>alifatik, d-<s>fluoroalifatik, -R<2>b
, -<R7b>, -<T1-R2b>, i -T<1->R<7b>; ili dva susedna R<b>, uzeti zajedno sa upletenim prstenastim atomima, formiraju opcionalno zamenjeni spojni 4- do 8- člani aromatični ili ne-aromatični prsten koji ima 0-3 prstenasta heteroatoma izabrani iz grupe koja se sastoji od O, N, i S. Promenjiva R<2b>je gore opisana, dok<T1>i R<7b>su dole opisani T<1>je d 6 alkilenski lanac opcionalno zamenjen sa R<3>ili<R3>b
, gde T<1>ili njen deo opcionalno formira deo 3- do 7-članog prstena. Svaki R<3>nezavisno je izabran iz grupe koja se sastoji od: -halo, -OH, -0(C13 alkil), -CN, - N(R<4>)<2>, -C(O),(d-aalkil),-C0<2>H, -C02(d_3alkyl), -C(0)NH<2>, i-C(0)NH(d-3 alkil). Svaki R<3b>nezavisno je d.<3>alifatik opcionalno zamenjen sa R<3>ili<R>7
ili dve zamene R<3b>na istom atomu ugljenika, uzeti zajedno sa ugljenikovim atomom kome su prikačeni , formiraju 3- do 6- člani karbociklični prsten. Svaki R<7b>nezavisno predstavlja opcionalno zamenjeni aril, heteroaril, ili heterociklična grupa;
[0073] U nekim opisima, Prsten A je zamenjen sa 0-3, 0-2, ili 0-1 zamene R<b>, gde zamene R<b>mogu biti iste ili različite. U nekim primenama, svaki R<b>nezavisno je izabran iz grupe koja se sastoji od d.<3>alifatik, R<2b>, R<7b>, -T<1->R<2b>, i -T<1->R<7b>, gde T<1>is a d.<3>alkilenski lanac opcionalno zamenjen sa fluorom. U nekim opisima, dva susedna Rb uzeti zajedno umetnim prstenastim atomima ugljenika, formiraju opcionalno zamenjeni spojni 4- do 8- člani aromatični ili ne-aromatični prsten koji ima 0-3 heteroatoma koji si izabrani iz grupe koja se sastoji od O, N, i S. U nekim opisima, svaki R<b>je izabran iz grupe koja se sastoji od d_<3>alifatik i -T<1->R<2b>, gde T<1>je C<n>.<3>alkilenski lanac opcionalno zamenjen sa fluorom. U nekim vakvim opisima, svaki R<2b>nezavisno je izabran iz grupe koja se sastoji od -halo, -N0<2>, -C(R<5>)=C(R<5>)<2>, -C=C-R<5>, -OR<5>, i -N(R<4>)<2>.
[0074] U nekim opisima, Prsten A je zamenjen sa 0-2 zamene R<b>. U nekim primenama, svaki R<b>nezavisno je d-<3>alifatik ili R<2b>, i svaki R<2b>nezavisno je izabran iz grupe koja se sastoji od -halo, -N0<2>, -C(<R>5
)<=>C(R<5>)<2>, -C<=C>-<R5>,<-OR>5
, i -N(R<4>)<2>. U nekim opisima, svaki R<b>nezavisno je izabran iz grupe koja se sastoji od -halo, d_<3>alifatik, C13 fluoroalifatik, i -OR<5>, gde R<5>predstavlja vodonik ili d„3 alifatik. U određenim preferiranim opisima. PrstenAje zamenjen sa 0,1 ili 2 zamene, radije sa 0 ili 1 zamenom, nezavisno izabrane iz grupe koja sadrži hlor, fluor, brom , metil, trifluorometil, i metoksi.
[0075] Određeni primeri polovine Prstena A su prikazani u Tabeli 1. Radi boljeg prikaza, opcionalnie zamene R<b>na prstenu ugljenikovog atoma i R<9b>na prstenu azotnog atoma nisu prikazani.
[0076] U nekim opisima, dva susedna R<b>na jednu od gornjih polovina prstenaA,uzeti zajedno sa upletenim prstenastim atomima, formiraju opcionano zamenjeni spojni 4- do 8- člani aromatični ili nearomatični spojni prsten, tako da PrstenApredstavlja bicikličnu polovinu. Određeni primeri ovakvih bicikličnih polovina su prikazani u Tabeli 2, bilo koja od ovih polovina je zamenjena na svakom zamenjivom prstenu ugljenikovog atoma i na svakom zamenjivom prstenu azotnog atoma.
[0077] U nekim opisima, pronalazak se odnosi na jedinjenje sa formulom (S):
[0078] ili njihovu farmaceutsku prihavatljivu so, gde Prsten A je zamenjen so 0-3 R<b>. Prsten B i C, promenjive R<e>, R", i R<y>su gore definisani kao u formuli( A).
[0079] U određenim ovakvim opisima, PrstenAima formuluA- i.
[0080] Svaki od<Rb2>i R<b3>nezavisno predstavlja vodonik ili<Rb>. U nekim opisima, svaki od R<b2>i R<b3>nezavisno je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, -halo, d.3 alifatik, C<v3>fluoroalifatik,, i -OR<5>, gde R5 je vodonik ili C<%>3 alifatik. U određenim opisima, svaki od R<b2>i R<b3>nezavisno je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, hlor, fluor, brom, metil, trifluorometil, i metoksi. U nekim drugim opisima, R<b2>, uzeti zajedno sa umetnim prstenastim atomima ugljenika, formiraju opcionalno zamenjeni spojni 4- do 8- člani aromatični ili ne-aromatični prsten koji ima 0-3 heteroatoma koji si izabrani iz grupe koja se sastoji od O, N, i S.
[0081] U jedinjenjima iz formule( A), { A- 1),i (B), Prsten B je -mono, -bi, ili triciklični prstenasti sistem. U nekim opisima, tačka priključka za PrstenBka ostalima iz formule nalazi se na arilnom ili heteroarilnom prstenu iz polovine PrstenaB.U drugim opisima, tačka priključka je na heterocikličnom ili cikloalifatičnom prstenu. Radije, PrstenBje mono- ili bicikličan.
[0082] U jedinjenjima Svaki zamenjivi zasićeni prsten iz ugljenikovog atoma u Prstenu B je nezamenjen ili zamenjen sa =0, =S, =C(R<5>)<2>, =N-N(R<4>)<2>, =N-O<R>5
, =N-NHC(0)R<5>, =N-NHC0<2>R<6>, =N-NHS0<2>R<6>, =N-R<5>ili -R<c>. Svaki zamenjlivi prsten iz azotnog atoma u PrstenuBje nezamenjen ili je zamenjen sa -R<9c>, i jedan prstenati azotni atom u Prstenu Bje opcionalno oksidiziran. Svaki -R<9c>nezavisno prstetstavlja -C(0)R<5>, -C(0)N(R<4>)<2>, -C0<2>R<6>, -S0<2>R<6>, -S0<2>N(R<4>)<2>, ili C<M>alifatik opcionalno zamenjen sa R<3>ili R<7>. PrstenBmože da ostane nezamenjen ili može da bude zamenjen na bilo kom ili na više nejegovih komponentnih prstena, gde su zamene iste ili različite. U nekim opisima Prsten B je zamenjen sa 0-2 nezavisno izabrane R<c>i 0-3 nezavisno izabrane R<2c>ili C<i>.<6>alifatičnih grupa. Promenlive<R>3
,<R4>,<R>5
,<R>6
, i R<7>su definisane kao za Prsten A, i Rc I<R2>c su definisanedole.
[0083] Svaki R<c>nezavisno je R<2c>, opcionalno zamenjeni d-e alifatik ili opcio<nal>no zamenjeni aril, heteroaril ili heterocikličnu grupau.
[0084] Svaki R<2c>nezavisno predstavlja -halo, -N0<2>, -CN, -C(R<5>)=C(R<5>)2, -C(R<5>)=C(R<5>)(R<10>), -C=C-R<5>, -C^C-R<10>, -OR<5>, -SR<6>, -S(0)R<6>, -S0<2>R<6>, -S0<2>N(R<4>)<2>, -N(R<4>)<2>, -NR<4>C(0)R<5>, -N<R>4C(0)N(R<4>)<2>, -NR<4>C0<2>R<6>, -0-C0<2>R<5>, -OC(0)N(R<4>)<2>, -0-C(0)R<5>, -C0<2>R<5>, -C(0)-C(0)R<5>, -C(0)R<5>,-C(0)N(R<4>)<2>, -C(=NR<4>)-N(R<4>)<2>, -C(=NR<4>)-OR<5>, -N(R<4>)-N(R<4>)<2>, -N(<R>4<)>C(=NR<4>)-N(R<4>)<2>, -N(R<4>)S0<2>R<6>, -N(R<4>)S0<2>N(R<4>)<2>,
[0085] -P(0)(R<5>)<2>, ili -P(0)(OR<5>)<2>.
[0086] U nekim opisima, svaki R<c>nezavisno je izabran iz grupe koja sadrži C, 6 alifatik,<p>j<*>.r<7>c
-T<1->R<7c>, i -T<1->R<7c>, gde R2c je opisan dole i<T1>i R<7c>su o<p>isani dole.
[0087] T<1>je C<16>alkilinski lanac opcionalno zamenjen sa<R>3
ili R<3b>, gde T<1>ili njegov deo opcionalno formira deo 3- do 7-članog prstena.
[0088] Svaki R<3>nezavisno je izabran iz grupe koja se sastoji od: -halo, -OH, -0(0,-3 alkil), -CN, - N(R<4>)<2>, -C(O), (C,-3 alkil), -C0<2>H, -CO^C^alkvI), -C(0)NH<2>, i -C^NHfC^ alkil).
[0089] Svaki<R3b>nezavisno je C<i>_3 alifatik opcionalno zamenjen sa R<3>ili<R>7
ili dve zamene R<3b>na istom atomu ugljenika, uzeti zajedno sa ugljenikikovim atomom kome su prikačeni , formiraju 3- do 6- člani karbociklični prsten.
[0090] Svaki R<7c>nezavisno predstavlja opcionalno zamenjeni aril, heterociklil, ili heteroarilna grupa;
[0091] U nekim primenama, svaki R<c>nezavisno je izabran iz grupe koja sadrži C,.<3>alifatik, R<2>c,<R7>c
, -T<1-R2>c, i -T<1->R<7c>, gde T<1>je C^ z alkilenski lanac opcionalno zamenjen sa fluorom. U nekim opisima, svaki R<c>je izabran iz grupe koja se sastoji od C^ alifatik, R<2c>i<-T1->R<2c>, where T<1>is a C,.<3>alkilenski lanac opcionalno zamenjen sa fluorom. U nekim ovakvim opisima, svaki R<2c>nezavisno je izabran iz grupe koja se sastoji od -halo, -N0<2>, - C(R<5>)=C(R<5>)<2>, -CsC-R<5>, -OR<5>, i -N(R<4>)<2>.
[0092] U nekim primerima, PrstenB jezamenjen ili nezamenjen mono- ili biciklični aril ili heteroarilni prsten izabran iz grupe koja sadrži: furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pvrazolil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, triazolil, tiadiazolil, fenil, piridvl, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, indolizinil, indolil, izoindolil, indazolil, benzo[b]furanil, benzo[b]tienil, benzimidazolil, benztiazolil, benzoksazolil, purinil, kinolil, izokinolil, cinnolinil, ftalazinil, kinazolinil, kinoksalinil, nafthiridinil, i pteridinil.
[0093] U nekim opisima, PrstenBmonociklični 5- ili 6- člani arilni ili heteroarilni prsten, zamenjen sa 0-2 nezavisno izabrane R<c>i 0-2 nezavisno izabrane R<2c>ili C^ alifatična grupe U određenim ovakvim opisima, PrstenBje zamenjen ili nezamenjen fenil ili piridilni prsten.
[0094] U nekim opisima, PrstenB jezamenjen sa 0-2 zamene R<c>. U nekim ovakvim opisima, svaki R<c>nezavisno predstavlja C<1>.<3>alifatik ili R<2c>, i svaki R<2c>nezavisno je izabran iz grupe koja se sastoji od -halo, -N0<2>, -C(R<5>)=C(R<5>)<2>, -C=C-R<5>, -OR<5>, i -N(R<4>)<2>. U nekim opisima, svaki R° nezavisno je izabran iz grupe koja sadrži -halo, C,^ alifatik, 0,-3 haloalifatik,, i -OR<5>, gde R<5>je vodonik ili C1.3 alifatik. U određenim radijim opisima, PrstenB jezamenjen sa 0, 1 ili 2 zamene, nezavisno izabrane iz grupe koja sadrži hlor, fluor, brom, metil, trifluporometril, i metoksi.
[0095] U određenim ovakvim opisima, PrstenJSima formuluB- i
[0096]
[0097] gde svaki od R<c1>i Rc<S>n
ezavisno predstavlja vodonik ili R<c>. U nekim opisima, svaki od R<c1>i R<c5>nezavisno je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, -halo, d.<3>alifatik, C1.<3>fluoroalifatik,, i -OR<5>, gde R5 je vodonik ili CV3 alifatik. U određenim opisima, svaki od R<c1>i R<c5>nezavisno je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, hlor, fluor, brom, metil, trifluorometil, i metoksi.
[0098] U jedinjenjima iz formule( A), ( A- 1),i (6) gore, Prsten C je zamenjen ili nezamenjen -mono, -bi, ili triciklični prstenasti sistem. U nekim opisima, tačka priključka za PrstenCka ostalima iz formule nalazi se na arilnom ili heteroarilnom prstenu iz polovine Prstena C. U drugim opisima, tačka priključka je na heterocikličnom ili cikloalifatičnom prstenu. Radije, Prsten C je mono- ili bicikličan.
[0099] U jedinjenjima svaki zamenjivi zasićeni prsten iz ugljenikovog atoma u PrstenuCje nezamenjen ili zamenjen sa =0, =S, =<C>(R<5>)<2>, =N-N(R<4>)<2>, =N-O<R>5
, =<N>-<NH>C(0)R<5>, =N-NH0O<2>R<6>, =N-NHS0<2>R<6>, =N-R<6>ili -R<d>. Svaki zamenjivi nezasićeni prsten iz azotnog atoma u Prstenu C je nezamenjen ili je zamenjen sa -R<9d>, i jedan prstenati azotni atom u Prstenu C je opcionalno oksidiziran. Svaki -R<9d>nezavisno prstetstavlja -C(0)R<5>, -C(0)N(R<4>)<2>, -C0<2>R<6>, -S0<2>R<6>, -S0<2>N(R<4>)<2>, ili C? alifatik opcionalno zamenjen sa R<3>ili R<7>. Prsten C može biti nezamenjen ili može biti zamenjen na bilo kom ili na više njegovih komponentnih prstena, gde su zamene iste ili različite. U nekim opisima Prsten C je zamenjen sa 0-2 nezavisno izabrana R<đ>i 0-3 nezavisno izabrana R<2d>ili C<i>_<6>alifatične grupe. Promenjlive<R>3
,<R>4
,<R5>, R<6>, i<R>7<s>u definisane kao za PrstenoveAiB,i R<d>i R<2d>su definisane dole.
[0100] Svaki R<d>nezavisno je R<2d>, opcionaino zamenjeni C:. 6 alifatik ili opcionalno zamenjeni aril, heteroaril ili heterociklična grupa.
[0101] Svaki R<2d>nezavisno predstavlja -halo, -N0<2>, -CN, -C(R<5>)=C(R<5>)<2>, -C(R<5>)=C(R<5>)(R<10>), - C=C- R5, - C=C- RW, -OR<5>, -SR<6>, -S(0)R<6>, -S0<2>R<6>, -S0<2>N(R<4>)<2>, -N(R<4>)<2>, -NR<4>C(0)R<5>, -N<R>4C(0)N(R<4>)<2>, -NR<4>C0<2>R<6>, -0-C0<2>R<5>, -OC(0)N(R<4>)<2>, -0-C(0)R<5>, -C0<2>R<5>, -0(O)-C(O)R<5>, -0(O)R<5>,-C(O)N(R<4>)<2>, -C(=NR<4>)-N(R<4>)<2>, -C(<=>NR<4>)-OR<5>, -N(R<4>)-N(R<4>)<2>, -N(R<4>)C(=NR<4>)-N(R<4>)<2>, -N(R<4>)S0<2>R<6>, -N(R<4>)S0<2>N(R<4>)<2>, -P{0)(R<5>)<2>, ili -P(0)(OR<5>)<2>. Dopunski, R<2d>može da bude-S0<3>R<5>, -C(0)N(R<4>)C(=N<R>4<)->N_(R4)2 ili -N(R<4>)CJ=NR<4>)-N(R<4>)-C(0)R<5>.
[0102] U nekim primerima, svaki R<d>nezavisno je izabran iz grupe koja sadrži
[0103] Će alifatik, R<2d>,<R7>d
, -T2-<R2d>,<->T<2->R7<d>, -V-T<3->R<2d>, and -V-T<3->R<7d>, gde R<2d>su opisani dole, i T<2>, T<3>, V, i R<7d>su dole opisani. T<2>is a d.B alkilenski lanas opcionalno zamenjen sa R<3>ili<R3>b
, gde je alkilenski lanac opcionalno prekinut sa -C(R<5>)=<C>(<R>5
)-, -C=C-, -O-, -S-, -S(O)-,
[0104] -S(0)<2>-, -S0<2N>(<R>4<)->,<->N(R<4>)-, -N(R<4>)C(0)-, -NR<4>C(0)N(R<4>)-, -N(R<4>)C0<2>-, -C(O)
[0105] N(R<4>)-, -C(O)-, -C(0)-C(0)-, -C0<2>-, -OC(O)-, -OC(0)0-, -OC(0)N(R<4>)-, -N(R<4>)-N(R<4>)-,
[0106] -N(R<4>)_S0<2>-, ili -S0<2>N(R<4>)-, i gde T<2>ili njegov deo opcionalno formira 3-7 člani prsten. T<3>je d.<6>alkilenski lanac opcionalno supstituiran R<3>or R<3b>, gde je alkilenski lanac opcionalno zamenjen sa -C(<R>5<)=C>(<R>5
)-, - C=C-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)<2>-, -S0<2>N(R<4>)-, -N(<R4)->, -N(R<4>)C(0)-, -NR<4>C(0)N(R<4>)-,-N(R<4>)C0<2>-, -C(0)N(R<4>)-, -C(O)-, -C(0)-C(0)-, -C0<2>-, -OC(O)-, -OC(0)0-, -OC(0)N(R<4>)-, -N(R<4>)-N(R<4>)-, -N(R<4>)S0<2>-, ili -S0<2>N(R<4>)-, I gde T<3>je njegov deo koji opcinalno formira deo 3-7 članog prstena. V je -C(<R5)=>C(R<5>)-, -C=C-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)<?>-, -S0<2>N(R<4>)-, -N(R<4>)-, -N_(R<4>)C(0)-, - NR<4>C(0)N(R<4>)-, -N(R<4>)C0<2>-, -C(0)N(R<4>)-, -C(O)-, -C(0)-C(0)-, -C0<2>-, -OC(O)-, -OC(0)0-, -OC(0)N(R<4>)-, -C(NR<4>)=N-, -C(OR<5>)=N-, -N(R<4>)-N(R<4>)-, -N(R<4>)S0<2>-,
[0107] -N(R<4>)S0<2>N(R<4>)-, -P(0)(R<5>)-, -P(0)(OR<5>)-0-, -P(0)-0-, ili -P(0)(NR<5>)-N(R<5>)-.
[0108] Svaki R<3b>nezavisno je C^ alifatik opcionalno zamenjen sa<R>3
ili R<7>, ili dve zamene R<3>, na istom ugljenikovim atomu, uzeti zajedno sa ugljenikovim atomom kome su prikačeni, formiira 3- to 6- člani karbociklični prsten.
[0109] Svaki R<7d>nezavisno predstavlja opcionalno zamenjena arilna, heterociklilna, ili heteroarilna grupa.
[0110] U nekim primerima, svaki R<2d>nezavisno je izabran iz grupe koja sadrži -halo, -<OR5>,<->N(R<4>)2, -N(R<4>)C(0)-, -C0<2R5>, -C(0)N(R<4>)<2>, and -S0<2N>(<R>4
)<2.>U nekim drugim opisima, svaki R2<d>nezavisno je -halo, -OR<5>, -<N>(R<4>)<2>, -N(R<4>)C(0)-, -C0<2>R<5>, -C(0)N(R<4>)<2>, i -S0<2>N(R<4>)<2>, -C(0)N(R<4>)C(=NR<4>)-N(R<4>)<2>ili -N(R<4>)C(=NR<4>)-N(R<4>)-C(Q)R<5>.
[0111] U nekim opisima, svaki T<2>je d.<5>alkilenski lanac, koji je opcionalno zamenjen sa jednom ili dve R<3b>zamene nezavisno izabrane iz grupe koja sadrži -halo, -d_<3>alifatik, -OH, i -(C<i>.<3>alifatik), ili dve R<3b>zamene na ugljenikovom atomu, uzeti zajedno sa ugljenikovim atomom kome su prikačeni, formiraju 3- do 6- člani karbociklični prsten. U nekim opisima, T<2>je opcionalno prekinut sa -C(R<5>)=C(<R>5
)-, -C=C-, -O-, -C(O)-, - C(0)<N>(<R>4<)->,<->N(R<4>)C(0) ili -N(R<4>)-,
[0112] U nekim opisima, V je -C(R<5>)=<C>(<R>5
)-, -<C>=C-, -O-, -C(O)-, -C(0)N(R<4>)-, - N(R<4>)C(0) ili -N(R<4>)-. U nekim opisima T<3>je d_4 alkilenski lanac koji je opcionalno zamenjen sa sa jednom ili dve R<3b>zamene nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži - halo, -d-<3>alifatik, -OH, i -(d.<3>alifatik), ili dve R<3b>zamene na ugljikovom atomu, uzeti zajedno sa ugljikovim atomom kome su prikačeni, formiraju 3- do 6- člani karbociklični prsten. U nekim opisima, T<3>je d_<4>alkilenski lanac opcionalno prekinut sa
[0113] -C(<R>5<)=>C(R<5>)-, -C=C-, -O-, -C(O)-, -C(0)N(R<4>)-, -N(R<4>)C(0) ili -N(R<4>)-.
[0114] U nekim opisima svaki R<d>nezavisno je izabran iz grupe koja sadrži d.3 alifatik, R2d R7d .T2.R2d .T2.R7d _V.T<3.>R<2d>_ j _V.T3..R7d gde R2d - Q jzabran jz gmpe koja gg^, . halo, -O<R>6
, -N(R<4>)<2>, -N(R<4>)C(0)-, -C0<2R5>, -C(0)N(R<4>)<2>, i -S0<2>N(R<4>)<2>. Dopunski, R<2d>može da bude-S0<3>R<5>, -C(0)N(R<4>)C(=NR<4>)-N(R<4>)<2>ili -N(R<4>)0(=NR<4>)-N(R<4>)-C(O)R<5>.
[0115] U nekim opisima, Prsten Cje zamenjen sa najmanje jedan R<7d>izabranim iz grupe koja se sastoji od:
[0116] bilo koja od ovih grupa je opcionalno zamenjena na bilo kom zamenjivom prstenastom atomu ugljenika ili prstenastom atomu azota.
[0117] U nekim opisima, Prsten Cje zamenjen sa najmanje jedan T<2->R<2d>ili T<2->R<7d>, gde: T<2>je d.6 alkilenski lanac, gde T<2>je opcionalno zamenjen sa sa jednom ili dve R<3b>zamene nezavisno izabrane iz grupe koja sadrži -halo, -d.3 alifatik, -OH, i -(C<13>alifatik), ili dve R<3b>zamene na istom ugljenikovim atomu, uzeti zajedno sa ugljenikovim atomom kome su prikačeni, formiraju 3- do 6- člani karbociklični prsten, i gde T<2>je opcionalno prekinut sa -C(R<5>)=<C>(<R>5
)-, -C<=>C-, -O-, -C(O)-, - C(0)N(<R>4<)->,<->N(R<4>)C(0) ili -N(R<4>)-; i R2d je izabran iz grupe koja sadrži -halo, -OR<5>, -<N>(R<4>)<2>, -N(R<4>)C(0)-, -C0<2>R<5>, - C(0)N(R<4>)<2>, i -S0<2>N(R<4>)<2>, -C(0)N(R<4>)C(=NR<4>)-N(R<4>)<2>ili -N(R<4>)C(<=>NR<4>)-N(R<4>)-C(0)R<5>.
[0118] U nekim opisima, Prsten Cje zamenjen sa najmanje jedan<T>2
-<R2d>ili T<2->R<7d>, i opcionalno jedna druga zamena izabrana iz grupe koja sadrži -halo, -d.<3>alifatik, i -OR<5>, gde R<5>je vodonik ili d.<3>alifatik. U nekim opisima, T<2>je d_<6>alkilenski lanac, koji je opcionalno zamenjen sa -C(0)N(R<4>)- ili -N(R<4>)<C>(<0>)-.
[0119] U nekim opisima, Prsten Cje zamenjen sa najmanje jedan V-T<2->R<2d>ili V-T<2>-R7d
, gde: Vje -N(R<4>)-, -O-, -C(0)N(R<4>)-, -C(O)-, ili -CeC-; T<2>je 0,-<4>alkilenski lanac, koji je opcionalno zamenjen sa jednom ili dve R<3b>zamene nezavisno izabrane iz grupe koja sadrži -halo, -d.3 alifatik, -OH, i -0(d.<3>alifatik), ili dve R<3b>zamene na istom ugljenikovom atomu, uzeti zajedno sa ugljenikovim atomom kome su prikačeni, formiraju 3- do 6- člani karbociklični prsten.
[0120] R2d je izabran iz grupe koja sadrži -halo, -OR<5>, -<N>(<R>4<)2>, -<N>(<R>4
)<C>(0)R-, -C0<2>R<5>, - C(0)N(R<4>)<2>, i -S0<2>N(R<4>)<2>.
[0121] U određenim ovakvim opisima, Prsten Cje zamenjen sa jednim -V-T<3->R<2d>ili -V-T<3->R<7d>, i opcionalno jedna druga zamena izabrana iz grupe koja sadrži -halo, -d-<3>alifatik, i -OR<5>, gde R<5>je vodonik ili d_<3>alifatik.
[0122] U nekim opisima, Prsten Cje zamenjen sa jednim -V-<T>3-
R<2d>, gde Vje - C(0)N(<R>4
)-, T3 je C<2>_<4>alkilni lanac, i R2d je -N(R<4>)<2>. Svaki<R4>nezavisno je vodonik ili d.<3>alifatik, ili -N(R4)2 je opcionalno zamenjeni 5- do 6- člani heteroaril ili 4- do 8- člani heterociklični prsten koji ima, kao dopuna vodoniku, 0-2 prstenasta heteroatoma izabrani od N, O, i S. U određenim ovakvim opisima, -N(R<4>)<2>je opcionalno zamenjeni heterociklil izabran iz grupe koja sadrži piperadinil, piperazinil, i morfolinil. U određenim opisima, - N(R<4>)<2>je opcionalno zamenjeni heterociklil izabran iz pirodinila i azetidinila.
[0123] [0082]U drugim opisima, Prsten Cje zamenjen sa -V-T<3->R<7d>, gde Vje -C(0)N(R<4>)-, T<3>je C<2>.<4>alkilenski lanac, i R<7d>je -N(R<4>)<2>. Svaki R<4>nezavisno je vodonik ili C<1-3>alifatik, ili - N(R<4>)<2>je opcionalno zamenjeni 4- do 8- člani heterociklil ili opcionalno zamenjeni 5- do 6- člani heteroaril. U određenim ovakvim opisima, R<7đ>je opcionalno zamenjeni heterociklil izabran iz grupe koja sadrži piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, pirolil, oksazolil, imidazolil, I pirazolil. U određenim ovakvim opisima, R<7d>je 6- do 8- člani biciklični heterociklil.
[0124] U nekim primerima, Prsten C je zamenjen sa jednom ili dve zamene nezavisno izabrane iz grupe koja sadrži C<^>alifatic, -halo, -OR<5>, -CO<z>R<5>, -C(0)N(R<4>)<2>, i
[0125] -S0<2>N(R<4>)<2>. Moguće dopunske selekcije za zamenu u Prstenu C u ovim opisima uključuje -C(=N<R>4
)N(R<4>)<2>, -NR<4>C(0)<R>5
, -C(O)N(R<4>)0(=NR<4>)-N(R<4>)<2>i -<N>(<R>4
)C(=<NR>4
)-<N>(<R>4-<C>(<0>)<R>6
. U nekim opisima Prsten C je zamenjen sa najmanje jednom zamenom koja je izabrana iz grupe koja sadrži -C0<2>R<5>, -C(0)N(R<4>)<2>, -C(=NR<4>)N(R<4>)<2>, -C(0)N(R<4>)C(=NR<4>)-N(R<4>)<2>, -N(R<4>)C(=NR<4>)-N(R<4>)-C(0)R<5>, i -NR<4>C(0)R<s>. U određenim opisima, Prsten C je zamenjen sa najmanje jedan -C0<2>R<5>, gde R<5>je vodonik ili CV6 alifatik.
[0126] U nekim opisima, Prsten Cje zamenjen sa najmanje jednim -C(0)N(R<4>)-, - C(=NR<4>)N(R<4>)<2>, ili -<NR4>C(0)R<5>, gde -N(R<4>)<2>je opcionalni zamenjeni 4- do 8- člani heterociklični prsten koji ima, kao dopuna atomu vodonika, 0-2 prstenasta heteroatoma izabrani od N, O, i S, i R<5>je opcionalno zamenjeni 4- do 8- člani azota-koji sadrži heterociklični prsten. U određenim voakvim opisima, -N(R<4>)<2>je opcionalno zamenjeni heterociklil izabran iz grupe koja sadrži piperadinil, piperazinil, morfolinil, pirolidinil, I azetidinil. U određenim opisima, -N(R<4>)<2>je premošćeni ili spiro biciklični heterociklil.
[0127] U određenim opisima, Prsten Cje zamenjen sa najmanje jednom zamenom sa formulomD- i:
[0128] gde:
[0129] Prsten D opcionalno je zamenjen sa jedan ili dva prstenasta ugljenikova atoma;
[0130] XjeOiliNH;
[0131] W<1>je vodonik, -C(0)R<5>, -C(0)N(R<4>)2, -C0<2>R<6>, -S0<2>R<6>, -SO<z>N(R<4>)<2>, ili opcionalno zamenjeni alifatik, aril, heteroaril, ili heterociklična grupa.
[0132] U nekim opisima, Prsten D u formuli D-i je zamenjen sa jednom ili dve zamene izabarane iz grupe koja sadrži d_<3>alifatic, C0<2>R<5>, -C(0)N(R<4>)<2>, and -Ts-Rrn, gd<e>T<5>j
e d.<3>alkilenski lanac i Rm je -<OR>5
,<->N(R<4>)<2>, -C0<2R>5
, ili -C(0)N(R<4>)<2>. U nekim ovakvim opisima, Prsten D u formuli D-1 je zamenjen sa jednom ili dve zamene izabarane iz grupe koja sadrži Cv3 alifatic, -C0<2>H, -C02{d_3 alkil), -C(0)N(d.<3>alkil)2, -C(0)NH(d.<3>alkil), -C(0)NH<2>, -(d.<3>alkil)-OH, -(d-aalkileneJ-OCd.a alkil), -(d.<3>alkilen)-NH<2>, -(d.3alkilen)-NH(d.3 alkil), -(d-3alkilen)-N(d-a alkil)2, -(d.<3>alkilen)-C02H, -(C,.<3>alkilen)-C02(C<1>.<3>alkil), -(d.3 alkilen)-C(0)NH2, -(C<n>.<3>alkilene)-C(0)NH(d.3 alkil), i -(d.<3>alkilen)-C(0)N(d-3 alkil)<2>.
[0133] U određenim ostalim opisima, Prsten C je zamenjen sa najmanje jednom zamenom koja ima jednu od dolenavedenih formula D-ii do D-v.
[0134] gde:
[0135] Prsten D opcionalno je zamenjen sa jedan ili dva zamenjiva prstenasta ugljenikova atoma;
[0136] X is O or NH;
[0137] W2je Rn ili -T6-Rn;
[0138] T<6>je d.3 alkilenski lanac opcionalno zamenjen sa R<3>o
r R<3b>; i Rnje -N(R4)2 ili -C(0)N(R4)2; i
[0139] R<2>je vodonik, -C0<2>R<5>, C(0)N(R<4>)<2>, -C(0)R<5>, ili d.3 alifatik opcionalno zamenjen<sa>R<3>ili R<7>;
ili R<2>I W<2>, uzeti zajedno sa ugljikovim atomom kome su prikačeni, formiraju 4- do 7- člani cikloalifatični ili heterociklični prsten.
[0140] U nekim opisima, Prsten D u formuli D-ii do D-v je zamenjen sa jednom ili dve zamene izabrane iz grupe koja sadrži d_<3>alifatic, -C0<2>R<5>, -C(0)_N(R<4>)<2>, -OR<6>, -N(R<4>)<2>, i -T<5->R<m>, gde T5 je d.3 alkilenski lanac i Rm je -OR<5>, -N(R<4>)<2>, -0O<2>R<5>, ili -C(0)N(R<4>)<2>.
[0141] U određenim primerima, najmanje jedna zamena na prstenu C je izabrana iz grupe koja se sastoji od:
[0142] gde X je O ili NH
[0143] U određene druge primene, najmanje jedna zamena na Prstenu C je izabran iz grupe koja se sastoji od:
[0144] Gde X je O ili NH, i svaki R<4z>nezavisno je vodonik ili-CH<3>
[0145] U određenim ostalim opisima, najmanje jedna zamena na Prstenu Cje izabran iz grupe koja se sastoji od:
[0146] gde X je O ili NH, i svaki R<4z>nezavisno je vodonik ili-CH<3>
[0147] U nekim primerima, Prsten C je zamenjen sa najmanje jedan -C(0)N(R<4>)<2>ili
[0148] -C(=NH)N(R<4>)<2>, gde jedan R4 je vodonik ili alkil, i drugi R4 je opcionalno zamenjeni heterociklil ili heterociklilalkil. U nekim vakvim opisima, Prtsen C je zamenjen sa najmanje jednom zamenom izabranom iz grupe koja sadrži:
[0149] gde X je O ili NH.
[0150] U ostalim ovakvim opisima, Prsten Cje zamenjen sa najmenje jednom zamenom izabranom iz grupe koja se sastoji od:
[0151] gde X je O ili NH, i svakiRAznezavisno je H ili-CH<3>
[0152] U nekim opisima, Prsten C je biciklična arilna grupa, koja je zamenjena sa 0-2 nezavisno izabrana R<d>i 0-3 nezavisno izabranih R<2d>ili d<-6>alifatičnih grupa. U nekim ovakvim opisima, Prsten C je fenilni prsten spojen ka 5- ili 6- članu karbocikličnom heteroarilnom, ili heterocikličnom prstenu, gde svaki prsten nezavisno je zamenjen ili nezamenjen. U određenim vakvim opisima, Prsten C je opcionalno zamenjeni benzodioksanilni ili benzodioksolilni prstenu. U određenim ostalim opisima, Prsten Cje opcionalno zamenjeni benzimidazoliloni, benztiavolilni, ili ftalamidilni prsten, gde Prsten C je prikačen na ostalim formulama( A), ( A- 1),ili (S) na benzo prstenu ili na polovini bicikličnog Prstena C.
[0153] [0095]U nekim ostalim opisima, Prsten C je monociklični 5- ili 6- člani arilni ili heteroarilni prsten, koji je zamenjen sa 0-2 nezavisno izabrane R<d>zamene i 0-2 nezavisno izabrane R<2d>ili d-e alifatične grupe. U nekil ostalim opisima, Prsten C je opcionalno zamenjeni heteroarilni prsten izabran iz grupe koja sadrži piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, imidazolil, pirazolil, i oksazolil. U nekim drugim opisima, Prsten Cje zamenjeni ili nezamenjeni fenilni prsten. U nekim primenama, Prsten C je monociklični 5- ili 6- član arilni ili heteroarilni prsten, koji je zamenjen sa 0, 1, ili 2 R<d>zamenom, koje su gore definisane.
[0154] U još nekim opisima, Prsten C je monociklični 5- ili 6- člani heterociklični ili cikloalifatični prsten, koji je zamenjen sa 0-2 nezavisno izabrane R<d>zamene i 0-2 nezavisno izabrane R<2đ>ili C?e alifatične grupe.
[0155] Neki opisi ovog pronalaska odnose se na subgene iz formule (4) definisane formulom (I)
[0156] ili na njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde Prsten A, Prsten B, Prsten C, i svaka od promenjivih R<a>, R<b>, R<e>, Rf1, i R<f2>imaju doleopisane vrednosti:
[0157] PrstenAje zamenjen sa 0-3 R<b>
[0158] PrstenBje zamenjenili nezamenjen arilni ili hetroarilni prsten.
[0159] Prsten C je zamenjen ili nezamenjen arilni ili heteroarilni prsten. Dopunski. Prsten C može da bude heterociklilni ili cikloalifatični prsten.
[0160] R<a>je vodonik, -C(0)R<1>, -C0<2>R<1>, -S02R\ or a d.3 alifatik koji imaju 0-2 zamene nezavisno izabrane od R<3>o<r>R<7>.
[0161] R<1>je opcionalno zamenjeni d.e alifatik ili opcionalno zamenjena arilna, heteroarilna, ili heterociklična grupa.
[0162] Svaki R<b>nezavisno je R<2b>, opcionalno zamenjeni alifatik, ili opcionalno zamenjena arilna, heteroarilna, ili heterociklična grupa. U nekim opisima svaki R<b>nezavisno je izabran iz grupe koja sadrži d.6 alifatik, R<2b>, R<7b>, -T<1->R<2>b
i -T<1>-<R>7b
.
[0163] U nekim opisima, dva susedna R<b>, uzeti zajedno sa upletenim ugljenikovim atomima, formiraju opcionalno zamenjeni spojni 4- do 8- člani aromatični ili ne-aromatični prsten koji ima 0-3 prstenasta heteroatoma izabrani iz grupe koja sadrži O, N, I S.
[0164] T<1>je d.6 alkilenski lanac opcionalno zamenjen sa R<3>ili R<3b>, gd<e>T<1>ili nje<g>ov deo opcionalno formira deo 3- do 7- članog prstena.
[0165] Svaki R<2d>nezavisno predstavlja -halo, -N0<2>, -CN, -C(R<5>)=<C>(<R>5
)<2>,
[0166] -C(R<5>)=C(R<5>)(R<10>), -C=C-R<5>, -C=C-<R10>, -OR<5>, -SR<6>, -S(0)R<6>, -S0<2>R<6>, -S0<2>N(R<4>)<2>, -N(R<4>)<2>, -NR<4>C(0)R<5>, -N<R>4C(0)N(R<4>)<2>, -NR<4>C0<2>R<6>, -0-C0<2>R<5>, -OC(0)N(R<4>)<2>, -0-C{0)R<5>, -C0<2>R<5>, -C(0)-C(0)R<5>, -C(0)R<5>,-C(0)N(R<4>)<2>, -C(=NR<4>)-N(R<4>)<2>, -C(=NR<4>)-OR<5>, -N(R<4>)-N(R<4>)<2>, -N(<R>4<)>C(=NR<4>)-N(R<4>)<2>, -N(R<4>)S0<2>R<6>, -N(R<4>)S0<2>N(R<4>)<2>,
[0167] -P(0)(R<5>)<2>, ili -P(0)(OR<5>)<2>.
[0168] Svaki R<3b>nezavisno je C,_<3>alifatik opcionalno zamenjen sa R<3>ili R<7>, ili dve zamene R<3>, na istom ugljenikovom atomu, uzeti zajedno sa ugljenikovim atomom kome su prikačeni , formiira 3- to 6- člani karbociklični prsten.
[0169] Svaki R<7b>nezavisno predstavlja opcionalno zamenjena arilna, heterociklilna, ili heteroarilna grupa.
[0170] R<e>je vodonik ili d.<3>alifatik opcionalno zamenjen sa<R>3
ili<R>7<.>
[0171] Svaki od R<1 i R<f2>je vodonik, ili Rf1 i R<f2>zajedno formiraju vezu.
[0172] Svaki R<3>nezavisno je izabran iz grupe koja sadrži -halo, -OH, -0(d.3 alkil), -CN, -N(R<4>)<2>,
[0173] -C(p)(d.3alkil), -CO<z>H, -C0<2>(d.3 alkil), -C(0)NH<2>, and -C(0)NH(d.3 alkil).
[0174] Svaki R<4>nezavisno je vodonik ili opcionalno zamenjeni alifatik, aril, heteroaril, ili heterociklilna grupa; ili dva
[0175] R<4>na istom azotnom atomu, uzet zajedno sa azotnim atomom, formira opcionalno zamenjeni 4- to 8- člani ili 5- to 8- člani heteroarilni ili heterociklični prsten koji ima, kao dopuna u azotnom atomu, 0-2 prstenasta heteroatoma izabrani od N, O, and S.
[0176] Svaki R<5>nezavisno je vodonik ili opcionalno zamenjena arilna, heterociklilna, ili heteroarilna grupa.
[0177] Svaki R<6>nezavisno predstavlja opcionalno zamenjeni alifatik ili arilnu grupu.
[0178] Svaki R<7>nezavisno je zamenjena arilna, heterociklilna, ili heteroarilna grupa.
[0179] Svaki R<10>nezavisno predstavlja -C0<2>R<5>ili -C(0)N(R<4>)<2>.
[0180] U nekim opisima, jedinjenje iz formule (I) karakteriziraju, jednu dve ili tri od navedenih karakteristika (a) - (f): (a) R<a>je vodonik ili C<1>.<3>alkil; (b)<R>f1
i R<f2>z
ajedno formiraju vezu; (c) Prsten A je zamenjen sa 0-2 R<b>, gde svaki R<b>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži C« alifatik, R<2b>, R<1b>, -T<1->R<2b>, and -T<1->R<7b>, gd<eT>1
is a d.3 alkilenski lanac; (d) Prsten B je monociklični 5- ili 6- člani arilni ili heteroarilni prsten, koji je zamenjen sa 0-2 R<c>, gde svaki Rc je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži C13 alifatik, R<2c>, R<1c>, -T<1->R<2c>, i -T<1->R<7c>, gde<T>1
is a d_3 alkilenski lanac; (e) Prsten C je mono- or biciklični arilni or heteroarilni prsten, koji je zamenjen sa 0-2 nezavisno izabrane R<d>I 0-2 nezavisno izabrane R<2d>ili Cl6 aliphatične grupe;
[0181] i
[0182] (f) R<e>je vodonik.
[0183] U nekim opisima, jedinjenje iz formule ( I) karakteriziraju svih šest gorenavedenih karatkteristika (a) - (f).
[0184] Neki opisi ovog pronalaska odnose se na subgene iz formule( A)definisane formulama (S) ili( II)
[0185] gde svaki R<e>, R\<R>y
,<P>rsteni A, B i C imaju vrednosti i radije vrednosti koje su goreopisane u formulama (B) i (I). U nekim ovakvim opisima, Prsten B je mono- ili biciklični arilni ili heteroarilni prsten, koji je zamenjen sa 0-2 nezavisno izabranih R<c>i 0-2 nezavisno izabranih R<2c>ili d.6 alifatičnih grupa, i Prsten C kao mono- ili biciklični arilni,
[0186] heteroarilni, heterociklilni ili cikloalifatični prsten, koji je zamenjen sa 0-2 nezavisno izabranih R<d>i 0-2 nezavisno izabranih<R2d>ili d<6>alifatičnih grupa.
[0187] U nekim opisima, jedinjenje iz formule( II)je definisano formulom(//a):
[0188]
gde PrstenAje zamenjen sa 0-2 nezavisno izabranih R<b>i PrstenB0-2 je zamenjen sa 0-2 nezavisno izabrane R<c>. U nekim opisima, jedinjenje iz formule (lla) je karakteristično po najmanje jedne od sledećih karakteristika (a) - (c): (a) svaki R<b>nezavisno je izabran iz grupe koja sadrži C<n>.<3>alifatik, R<2b>,<R7b>, -T<1->
[0189] <R2b>, i -T<1->R<7b>, gde T<1>je €<1>.<3>alkilenski lanac opcionalno zamenjen sa fluorom, I svaki R<2b>nezavisno je izabran iz grupe koja sadrži -halo, -N0<2>, - C(R<S>)<=>C(R<5>)<2>, -CsC-R<5>, -OR<5>, i -N(R<4>)<2>;
[0190] (b) svaki R<c>nezavisno je izabran iz grupe koja sadrži C^ alifatik, R<2c>, R<7c>, -T<1->
[0191] <R2c>, i -T<1->R<7>c, gde T' is a d.3 alkilenski lanac opcionalno zamenjen sa fluorom, I svaki R<2c>nezavisno je izabran iz grupe koja sadrži -halo, -N0<2>, - C(R<5>)=C(R<5>)<2>, -CHC-R<5>, -OR<5>, i -N(R<4>)<2>;
[0192] (c) R<e>je vodonik
[0193] [0102]Neki opisi ovog pronalaska odnose se na subgene iz jedinjenja sa formulom(//a)definisani formulom( III) : gde svaki R<b>, R<c>, R<c>i Prsten C imaju vrednosti i radije vrednosti koji su goreopisani za svaku prethodnu formulu.
[0194] Neki opisi ovog pronalaska odnose se na subgene iz jedinjenja sa formulom( Ha)definisani formulom( lila) :
[0195] gde svaki<Rb2>i R<b3>nezavisno je vodonik iii R<b>;
svaki R<c1>i R<c5>nezavisno je vodonik ili R<c>; i svaki prsten C, R<b>, R<c>i R<e>C imaju vrednosti i radije vrednosti koji su goreopisane za svaku prethodnu formulu.
[0196] U nekim opisima, svaki R<b>iz formule( III)ili( lila)je izabran iz grupe koja sadrži C,.<3>alifatik, d_3 fluoroalifatik,, i R<2b>, i svaki R<c>iz formule( III)ili(///a)je izabran iz grupe koja sadrži Ci? alifatik, d_3 fluoroalifatik,, i R<2c.>U određenim ovakvim opisima svaki R<2b>i<R2c>R2<c>nezavisno je izabran iz grupe koja sadrži -halo, -N0<2>, -C{R<5>)=C(R<5>)<2>, -C=C-R<5>, - OR<5>, i -N(R<4>)<2>;
[0197] [0105]U nekim opisima, pronalazak se odnosi na jedinjenja iz formule (lila), gde R<e>je vodonik; svaki od R<bz>i R<b3>nezavisno je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, -halo, C^ alifatik, d.3 fluoroalifatik, i -OR<5>, gde R<5>je vodonik ili d.<3>alifatik. i svaki od R<c1>i R<c5>nezavisno je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, -halo, C<1>.<3>alifatik, d.3 fluoroalifatik,, i -O<R>5
, gde R<5>je vodonik ili d.3 alifatik. U nekim opisima, svaki od R<b3>i
R<c1>nezavisno je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, -halo, d_3 alifatik, d.3 fluoroalifatik,, i -OR<5>, gde R<5>je vodonik ili d.3 alifatik. U određenim ovakvim opisima, Rb2 je vodonik, R^je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, -halo, d.<3>alifatik, C<n>.<3>fluoroalifatik,, i -OR<5>, i svaki od R<b3>i R<c1>nezavisno je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, -halo, d.<3>alifatik, C^ fluoroalifatik,, i -OR<5>, gde R<5>je vodonik ili d.<3>alifatik. U određenim opisima, R<b2>je vodonik, Rc2 je vodonik, hlor, fluor, brom, metil, trifluorometil, ili metoksi.
[0198] Neki opisi ovog pronalaska odnose se na subgene iz jedinjenje sa formulom( A)definisani formulom (IV)
[0199] gde:
[0200] PrstenAje zamenjen sa 0-2 R<b>
[0201] PrstenBje mono- ili biciklični arilni ili heteroarilni prsten, koji je opcionalno supstituiran sa 0-2 nezavisno izabrane R<c>i 0-3 nezavisno izabrane R<2c>ili CV6 alifatične grupe;
[0202] R<e>predstavlja vodonik ili d_<3>alifatik opcionalno zamenjen sa R<3>ili R<7>;
[0203] Rfl je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C^e alifatik, i R<2d;>i
[0204] svaki od R<h>i R<k>nezavisno predstavlja vodonik ili R<d.>
[0205] U nekim ovakvim opširna, pronalazak se odnosi na jedinjenje sa formulom( IV)gde: svaki R<4>u R<d>ili R2d je vodonik, C? alkil, ili 5- do 6- člani aril ili heteroarilni prsten; ili dva R<4>na istom azotnom atomu, uzeti zajedno sa azotnim atomom, formiraju opcionalno zamenjeni 5- do 6- člani heteroarilni iii 4- do 8- člani heterociklični prsten koji ima, kao dopunu azotnom atomu, 0-2 heteroatoma izabrana od N, O, i S; i svaki R<5>u R<d>ili R<2d>je vodonik, d.3 alkil, ili 5- do 6- člani arilni ili heteroarilni prsten.
[0206] U nekim ovakvim opširna, dva R<4>na istom azotnom atomu, uzeti zajedno sa dušikovim atomom, formiraju opcionalno zamenjeni piperadinilni, piperazinilni, ili morfolinilni prsten.
[0207] U nekim ovakvim opširna, pronalazak se odnosi na jedinjenje sa formulom( IV)gde: Prsten A je zamenjen sa 0-2 R<b>, gde svaki R<b>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži d.3 alifatik, R<2b>, R<1b>, -T<1->R<2b>, and -T<1->R<7b>, gde<T>1
j<e>Cv3 alkilenski lanac; Prsten Bje monociklični 5- or 6- člani arilni ili heteroarilni prsten, koji je zamenjen sa 0-2 R<c>, gde svaki Rc je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži d.3 alifatik, R<2c>, Ric _T<i_>R<2c>i
j _Ti_R7c gde T<i>je d.3 alkilenski lanac; i
[0208] (f) R<e>je vodonik.
[0209] U određenim vakvim opisima, svaki R<b>nezavisno je izabran iz grupe koja sadrži d_3 alifatik, R<2b>, i -T<1->R2b
, I svaki R<c>nezavisno je izabran iz grupe koja sadrži d.3 alifatik, R<2c>, and -T<1->R<2c>. U nekim opisima, svaki R<2b>nezavisno je izabran iz grupe koja sadrži
[0210] -halo, -N<O>2
, -C(<R>5
)=C(R<5>)<2>, -C^C<R>5
, -O<R>5
, i -N(R<4>)<2>, i svaki R<2c>nezavisno je izabran iz grupe koja sadrži -halo, -NO<2>, -C(R<5>)=<C>(<R>5
)<2>, -CsC<R>5
,<->OR<5>, i -N(R<4>)<2>
[0211] U nekim opisima, pronalazak je usmeren jedinjenju iz formule (IV), gde jedan od Rh i R<k>je R<7d>. U nekim ovakvim opisima, R<9>je vodonik, i R<7d>je tetrazolil.
[0212] U nekim opisima, pronalazak se odnosi na jedinjenje iz formule (IV), gde R<9>je vodonik, jedan<R>h
od R<k>ima formulu -<T>2<->R<2đ>ili -T<2->R<7d>, i ostali R<h>i R<k>je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, -halo, C<i>_<3>alifatik, i -OR<5>, gde R<5>je vodonik ili d.<3>alifatik. U nekim opisima, T<2>je d.<6>alkilenski lanac, koji je opcionalno prekinut sa -C(0)N(R<4>)- ili - N(R<4>)C(0)-.
[0213] U nekim opisima, pronalazak je usmeren jedinjenju iz formule (IV). gde R<9>je vodonik, jedan<R>h od R<k>ima formulu -T<2->R2d
ili -T<2->R<7d>, i ostali<R>h
i<R>k
j<e>izabran iz grupe koja sadrži vodonik, -halo, C<13>alifatik, i -OR<5>, gde R<5>je vodonik ili d.3 alifatik. U nekim vakvim opisima, V je -C(0)N(R<4>)-, T<3>je C<2>.<4>alkilenski lanac, i R<2d>je -N(R<4>)<2>, gde svaki R<4>nezavisno je vodonik ili C<i>.<3>aliphatic, ili -N(R<4>)<2>je opcionalno zamenjeni 5- to 6- člani heteroarilni ili 4- do 8- člani heterociklični prsten koji ima, kao dopunu azota, 0-2 prstenasta heteroatoma izabrana od N, O, and S. U određenim vakvim opisima, -N(R<4>)<2>je opcionalno zamenjeni heterociklil izabran iz grupe koja sadrži piperidinil, piperazinil, i morfolinil. U određenim ovakvim opisima, -N(R<4>)<2>je opcionalno zamenjeni heterociklil izabran od pirolidinil i azetidinil.
[0214] U određenim ovakvim opisima, pronalazak se odnosi na jedinjenje iz formule (IV). gde R<9>je vodonik, jedan<R>h
od R<k>ima formulu -<T2->R<2d>ili -T<2->R<7d>, i ostali R<h>i R<k>je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, -halo, C^ alifatik, i -OR<5>, gde R<5>je vodonik ili d„<3>alifatik. U nekim ovakvim opisima, V je -C(0)N(R<4>)-, T<3>je C<2^>, alkilenski lanac, i R<2d>je -N(R<4>)<2>,<g>de svaki R<4>nezavisno je vodonik ili C-,.<3>aliphatik, ili -N(R<4>)<2>je opcionalno zamenjeni 4- to 8-člani heterociklil ili 5- do 6- člani heteroaril. U određenim ovakvim opisima, R<7d>je opcionalno zamenjeni heteroaril izabran iz grupe koja sadrži piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, pirolil, oksazolil, imidazolil, i pirazolil. U određenim ostalim ovakvim opisima, R<7d>je 6- to 8- člani premošćeni biciklični heterocikl.
[0215] U nekim opisima, pronalazak je usmeren jedinjenju iz formule (IV). gde R<9>je vodonik, jedan R<h>od R<k>je izabran iz grupe koja sadrži -C0<2>R<5>, -C(0)N(R<4>)<2>, - C(=NR<4>)N(R<4>)<2>, -C(0)N(R<4>)C(=NR<4>)-N_(R<4>)<2>, -N(R<4>)C(=NR<4>)-N(R<4>)-C(0)R<5>, ili -<NR>4
C(0)R<5>. U nekim ovakvim opisima, najmanje jedan R<h>i<R>k
j<e>-
C0<2>R<5>, gde<R>5<j>e vodonik ili d.<6>alifatik. U nekim opisima, svaki od R<9>i Rk je vodonik, i R<h>je -C0<2>R<5>.
[0216] [0116]U nekim opisima, R<9>je vodonik, i jedan od R<h>i R<k>je -0(O)-N(R<4>)<2>ili - C(=NR<4>)N(R<4>)<2>, gde -N(R<4>)<2>je opcionalno zamenjeni heterociklil izabran iz grupe koja sadrži piperidinil, piperazinil, morfolinil, pirolidinvl, and azetidinil. U nekim vakvim opisima, jedan od R<h>i R<k>ima jednu od formula D-i do D-v, koje su gore definirane. U određenim vakvim opisima, jedan od R<h>ili R<k>ima jednu od formulaD-1to D-51, ili ima formulu koja je primenjena na prikladnom položaju u bilo kojem jedinjenju opisano u dolenavedenoj Tabeli 3
[0217] Neki opisi ovog pronalaska odnose se na subgene iz jedinjenja sa formulom( A)definisani formulom (C)
[0218] gde:
[0219] PrstenAje zamenjeni ili nezamenjeni 5- ili 6- člani arilni, heteroarilni, cikloalifatični, ili heterociklični prsten;
[0220] Prsten 8 je zamenjen sa 0-2 nezavisno zamenjena R<c>i 0-3 nezavisno zamenjena R<2c>il d-s alifatične grupe,
[0221] Prsten C je zamenjen sa 0-2 nezavisno zamenjena R<d>i 0-3 nezavisno zamenjena R<2d>il d-e alifatične grupe; i
[0222] svaki od R<e>, R<x>\
i R<y>imaju vrednosti i radije vrednosti koje su gore opisane.
[0223] Neki opisi ovog pronalaska odnose se na subgene iz jedinjenje sa formulom{ A)definisani formulom (V):
[0224] gde:
[0225] Rc je vodonik ili C,^ alifatik opcionalno zamenjen sa R<3>ili R<7>;
[0226] PrstenAje zamenjen sa 0-3 R<b>
[0227] PrstenBje nezavisno zamenjen sa 0-2 nezavisno zamenjena R<c>i 0-2 nezavisno zamenjena<R2c>ili C<i>_<6>alifatične grupe;
[0228] Prsten Cje zamenjen ili nezamenjen.
[0229] U nekim opisima, jedinjenje iz formule (V) je definisano formulom (Va):
[0230] gde:
[0231] R<e>je vodonik;
[0232] svaki od R<b2>i<Rb3>n
ezavisno je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, -halo,
[0233] C,-<3>alifatik, d.3 fluoroalifatik, i -OR<5>, gde R<5>je vodonik ili d.3 alifatik.
[0234] R<c1>i R<c5>nezavisno je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, -halo, C,^ alifatik, d-a fluoroalifatik,, i -OR<5>, gde R<5>je vodonik ili C<13>alifatik.
[0235] R<9>je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, d_<6>alifatik, i R<2d>; i svaki od R<h>i<R>k
nezavisno je vodonik ili R<d>.
[0236] U nekim opisima, pronalazak se odnosi na jedinjenje iz formule (Va) gde najmanje jedan od R<h>a
nd R<k>ima formulu -V-T<3->R<2d>ili -V-T<3->R<7d>, gde: Vje -C(0)N(R4)-;
[0237] T<3>je C<2>-<4>alkilenski lanac;
[0238] R<2d>je -N(R<4>)<2>, gde R<4>je vodonik ili C^ alifatik, ili dva R<4>na istom azotnom atomu, uzeti zajedno sa azotnim atomom, formiraju opcionalno zamenjeni 5- do 6- člani heteroarilni ili 4- do 8- člani heterociklični prsten koji ima, kao dopuna azotnom atomu, 0-2 heteroatoma izabrana od N, O, i S; i
[0239] R<7d>je opcionalno zamenjeni 4- do 8- člani heterociklil ili opcionalno zamenjeni 5-to 6- člani heteroaril.
[0240] U nekim drugim opisima, pronalazak se odnosi na jedinjenje iz formule (Va), gde R<9>je vodonik, jedan R<h>od R<k>je izabran iz grupe koja sadrži -C0<2>R<5>, -C(0)N(R<4>)<2>, - C(<=NR>4<)>N(R<4>)<2>, -0(O)N(R<4>)C(=NR<4>)-N_(R<4>)<2>, -N(R<4>)C(=NR<4>)-N(R<4>)-C(0)R<5>, ili - NR<4>C(0)R<5>.
[0241] U određenim opisima, pronalazak se odnosi na jedinjenje iz formule (Va), gde: svaki od R<e>, R<b2>,<R>9
, i R<k>je vodonik;
[0242] svaki od<Rb3>i
R<c1>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži -halo,
[0243] C<l3>alifatik, d.<3>fluoroalifatik, i -OR<5>, gde R5 je vodonik ili C^ alifatik.
[0244] R<c5>nezavisno je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, -halo, C^ alifatik,
[0245] d.<3>fluoroalifatik, i -OR<5>, gde R<5>je vodonik ili C13 alifatik.
[0246] R<h>je -C0<2>H, -0(O)N(R<4>)<2>,<->(<=>NR<4>)N(R<4>)<2>, -C(0)N(R<4>)C(=NR<4>)-N(R<4>)<2>,<i>li<->N(R<4>)C(=N<R>4
)-<N>(<R>4
)-<0>(<O>)R<5>, gde R<5>je opcionalno zamenjeni 4- do 8- člani heterociklični prsten koji sadrži dušik, i N(R<4>)<2>je opcionalno zamenjeni 5- do 6-člani heteroarilni ili 4- do 8- člani heterociklični prsten koji ima, kao dopuna dušikovom atomu, 0-2 heteroatoma izabrana od N, O, i S.
[0247] Jedinjenja koja su plod bilo koje kombinacije preferiranih promnejlivih vrednosti koje su ovde opisane su unutar oblasti ovog pronalaska.
[0248] Tabela 3 prikazuje specifične primere jedinjenja iz formule (V).
[0249]
[0250] Jedinjenja iz gore navedene Tabele 3 takođe se mogu poistovetiti saglasno sledećim hemijskim imenima: 1-1: 4-[9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(2-metilamino-etil)-benzamid
[0251] I - 2: N-(2-Amino-etil)-4-[9-hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido-[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-metil-benzamid
[0252] I - 3: 4-[9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-metil-N-(2-metilamino-etil)-benzamid
[0253] I - 4: 4-[9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(2-dimetilamino-etil)-benzamid
[0254] I - 5: 4-[9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(2-dirnetilamino-etil)-N-metil-benzamid
[0255] I - 6: 4-[9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(3-dimetilamino-propil)-benzamid
[0256] I - 7: 4-[9-Hloro-7-(2-fluoro-feni!)-5H-benzo[c}pirimido[4<)>5-e]azepin-2-i!amino]-N-(3-dimetilamino-propil)-N-metil-benzamid
[0257] I - 8: 4-[9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil]-piperazin-1-il-metanon
[0258] I - 9: {4-[9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanon
[0259] 1-10: {4-[9-Hloro-7-(2-hloro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanon
[0260] 1-11: [4-(9-Hloro-7-o-tolil-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilarnino)-fenil)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanon
[0261] 1-12: {4-[9-Hloro-7-(2-metoksi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(4-metii-piperazin-1-il)-metanon
[0262] 1-13: {4-[9-Hloro-7-(4-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanon
[0263] I - 14: {4-[7-(2-Fluoro-fenil)-9-metil-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e)azepin-2-ilamino]-fenil}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanon
[0264] I - 15: 2-{3-[9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirirnido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-1 -(4-metil-piperazin-1 -il)-etanon 1-16: 4-[9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c3pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-piperidin-4-il-benzamid
[0265] I - 17: (4-Amino-piperidin-1-il)-_{4-[9-hloro-7-(2-fluoro-fenil)-_5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-metanon
[0266] 1-18: {4-[9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-metanon
[0267] 1-19: 4-[9-Hloro-7-(2-fluoro-feni!)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-benzamid
[0268] I - 20: 4-[9-Hloro-7-(2-hloro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-benzamid
[0269] 1-21: 4-(9-Hloro-7-o-tolil-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilarnino)-N-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-benzamid
[0270] I - 22 4-[9-Hloro-7-(2-metoksi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-benzamid
[0271] I - 23: 4-[9-Hloro-7-(4-fluoro-fenii)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-benzamid
[0272] I - 24: 4-[7-(2-Fluoro-fenil)-9-metil-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-benzamid
[0273] I - 25: 2-{3-[9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-N-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-acetamid
[0274] I - 26: {4-[9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-morfoiln-4-il-metanon
[0275] I - 27: 4-[9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-be^^ N,N_-bis-(2-_hidroksi-_etil)-benzamid
[0276] I - 28: {4-[9-H!oro-7-(2-Hloro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-morfoiln-4-il-metanon
[0277] I - 29: 4-[9-Hloro-7-(2-tluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(2-morfoiln-4-il-etil)-benzamid
[0278] I - 30: 4-[9-Hloro-7-(2-Hloro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(2-morfoiln-4-il-etil)-benzamid
[0279] 1-31: 4-(9-Hloro-7-o-tolil-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino)-N-(2-morfoiln-4-il-etil)-benzamid
[0280] I - 32: 4-[9-Hloro-7-(2-metoksi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(3-morfoiln-4-il-propi!)-benzamid
[0281] I - 33: 4-[9-Hloro-7-(4-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4<7>5-eJazepin-2-ilamino]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamid
[0282] I - 34: 4-[9-Hloro-7-(2-hloro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-2-hidroks-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamid
[0283] I - 35: [9-_Hloro-_7-(2-_Hloro-Jenil)-_5H-benzoJc]_pirimidoJ4,5-_e]_azepin-_2-jl]-pyridin-_2-_il-_amin
[0284] I - 36: [9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(3<>>5-diHloro-fenil)-amin
[0285] I - 37: [9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(4-metoksi-fenil)-amin
[0286] I - 38: [9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(4-etoksi-fenil)-amin
[0287] I - 39: [9-Hloro-7-(2-tluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(3-metoksi-feni^ amin
[0288] I - 40: [9-Hloro-7-{2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(2-metoksi-fenil)-amin
[0289] 1-41: [9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(4-Hloro-fenil)-amin
[0290] I - 42: [9-Hloro-7-(2-Hloro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(4-Hloro-fenil)-amin
[0291] I - 43: [9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(3-Hioro-fenil)-amin
[0292] I - 44: [9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(2-Hloro-fenil)-amin
[0293] I - 45: 4-[9-Hloro-7-(2-Hloro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenol
[0294] I - 46: [9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(4-morfoiln-4-il-fenil)-amin
[0295] I - 47: [9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amin
[0296] I - 48: [9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(4-piridin-4-ilmetil-fenil)-amine
[0297] I - 49: 4-[9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzonitril
[0298] I - 50: [9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(4-nitro-fenil)-amin
[0299] I - 51: 4-[7-(2-Fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilarriino3-benzoična kiselina
[0300] I - 52: 4-[9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoična kiselina
[0301] I - 53: 4-[9-_Hloro-_7-(2-_Hloro-Jenil)-_5H-benzo_[c]jDirimido_[4,5-_e]_azepin-_2-ilaminoj-benzoična kiselina
[0302] I - 54: 4-(9-Hloro-7-o-tolil-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino)-benzoična kiselina
[0303] I - 55: 4-[9-Hloro-7-(2-metoksi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoična kiselina
[0304] I - 56: 4-[9-Hloro-7-(4-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoična kiselina
[0305] I - 57: 4-[9-Fluoro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoična kiselina
[0306] I - 58: 4-[7-(2-Fluoro-fenil)-9-metil-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoična kiselina
[0307] I - 59: 4-[10-Fluoro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoična kiselina
[0308] I - 60: 4-[10-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilaminoj-benzoična kiselina 1-61: 4-[10-Bromo-7-(2-t1uoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoična kiselina
[0309] l-_62: 4-[7-(2-_Fluoro-_fenil)-_10-_metoksi-__5H-benzo_[c]_pirimido_[4,5-_e]_azepin-_2-_ilamino]-benzoična kiselina
[0310] I - 63: 4-[9-Hloro-7-(2-Hloro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzamid
[0311] I - 64: 3-[9-Hloro-7-(2-Hloro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzamid
[0312] I-65: {3-[9-Hloro-7-(2-Hloro-fenil)-5H-benzo[c)pirimido[4,5-e]azepin-2-ilarnino]-fenil}-acetična kiselina
[0313] I - 66: 2-{3-[9-Hloro-7-(2-Hloro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-acetamid
[0314] I - 67: 4-[9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzenesulfonična kiselina
[0315] I - 68: 4-[9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzenesulfonamid
[0316] I - 69: 4-[9-Hloro-7-(2-Hloro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(5-metil-izoksazoi-3-il)-benzenesulfonamid
[0317] I - 70: [9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(4-trifluorometansulfonil-fenil)-amin
[0318] 1-71: [9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(3,4-_dimetoksi-fenil)-amine
[0319] I - 72: [9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-6J-^ dimetoksi-fenil)-amin
[0320] I - 73: [9-Hloro-7-(2-Hloro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(3,4-dimetoksi-fenil)-amin
[0321] i - 74: (9-Hloro-7-o-tolil-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il)-(3,4-dimetoksi-fenil)-amin
[0322] I - 75: (3,4-Dimetoksi-fenil)-[7-(2-fluoro-fenil)-9-metil-5H-benzo[c]pirimido[4,5-eLazepin-2-il]-amin
[0323] I - 76: (3,4-Dimetoksi-fenil)-[7-(2-fluoro4enil)-9-izo<p>ro<p>il-5H-benzo[c]pirirnido_[4,5-e]azepin-2-il]-amin
[0324] I - 77: (3,4-Dimetoksi-fenil)-[10-fluoro-7-(2-lfuoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-amine
[0325] I - 78: [10-Bromo-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(3,4-dimetoksi-fenil)-amine
[0326] I - 79: (3,4-Dimetoksi-fenil)-[7-(2-fluoro-fenii)-10-trifluorometil-5H benzo[c]pirimido_[4,5-e]azepin-2-il]-amine
[0327] I - 80: (3,4-Dimetoksi-fenil)-[7-(2-fluoro-fenil)-10-metil-5H-benzo[c] pirimido[4,5-e] azepin-2-il]-amin
[0328] 1-81: (3,4-Dimetoksi-fenil)-[7-(2-f!uoro-fenil)-10-metoksi-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-amin
[0329] I - 82: (3,4-Dimetoksi-fenil)-[7-(2-fluoro-fenil)-11-metil-5H-benzo[c]pirimido_[4,5-e]azepin-2-il]-amin
[0330] l-_83: [9-_Hloro-_7-(2-_fluoro-_fenil)-_5H-benzo_[c]_pirimido_[4,5-_e]_azepin-_2-_il]-(2,3-_dihydro-_benzo_[1,4]_dioxin-_6-_il)-amine
[0331] I - 84: [9-Hloro-7-(2-t1uoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]_azepin-2-il]-(4-fluoro-3-metoksi-fenii)-amin
[0332] l-_85: 4-[9-_Hloro-_7-(2-_fluoro-_fenil)-_5H-benzo_[c]_pirimido_[4,5-_e]_azepin-_2-_ilamino]-_2-_hidroksi-_benzoična kiselina
[0333] I - 86: 4-[9-Hloro-7-(2-Hloro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-2-hidroksi-benzoična kiselina
[0334] I - 87: [9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(3,4-diHloro-fenil)-amine
[0335] I - 88: [9-Hloro-7-(2-Hloro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4>5-e]azepin-2-il]-(3,5-dirnetoksi-fenil)-amin
[0336] I - 89: [9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(3,5-dirnetil-fenil)-amin
[0337] I - 90: [9 - Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-fenil-amine
[0338] 1-91: 4-[9-Hloro-7-(2,5-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoična kiselina
[0339] I - 92: 4-[9-Hloro-7-(2,3-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoična kiselina
[0340] I - 93: (3-Dimetilamino-pirolidin-1-il)-{4-[7-(2-fluoro-fenil)-9-metoksi-_5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-metanon
[0341] l-_94: 4-[9-_Hloro-_7-(2,5-_dimetoksi-_fenil)-_5H-_benzo_[c]_pirimido-[4,5-_e]_azepin-_2-_ilamino]-benzoična kiselina
[0342] I - 95: 4-[7-(2-Fluoro-fenil)-9-metoksi-5H-benzo[c]pirimido[4,5-_e]azepin-2-ilamino]-N,N-bis-(2-hidroksi-etil)-benzamid
[0343] I - 96: 4-[9-Hloro-7-(2,4-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-jlamino]-benzoična kiselina
[0344] I - 97: 4-[9-Hloro-7-(2,4-difluoro-fenil)-7H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoična kiselina
[0345] I- 98: {4-[9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(3-dimetilamino-azetidin-1-il)-metanon
[0346] I - 99: 4-[9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-metil-N-(1-metiI-pirolidin-3-il)-benzamid
[0347] I - 100:{4-[9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benz<D[c]pirimido[4T5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(3-dimetilamino-pirolidin-1-il)-metanon
[0348] I -101: 4-[9-_Hloro-7-(2,4-dimetoksi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido-[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoična kiselina
[0349] 1-102: {4-[9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(3-metilamino-pyrrolidin-1-il)-metanon
[0350] 1-103: (3-Amino-pirolidin-1-il)-{4-[9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-methanon
[0351] 1-104:4-[9-Hloro-7-(2,3-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoična kiselina metal ester
[0352] 1-105:4-[9-Hloro-7-(2,5-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoična kiselina metil ester
[0353] 1-106: {4-f9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-fosfonična kiselina
[0354] I -107: N-{4-[9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fen methanesulfonamid
[0355] 1-108: N-{4-[9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino)-fenil}-N-metil-acetamid
[0356] 1-109:2-{4-[9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoilamino}-sukinska kiselina
[0357] i -110: [9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-4-metil-5H-benzo[c]pirimido-[4,5-e]azepin-2-i!]-(3,4-dimetoksi-fenil)-amin
[0358] 1-111: {4-[9-Htoro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirirnido[4,5-e]azepin-2-ilamino]fenil}-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-methanon
[0359] 1-112:1-{4-[9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoil}-pirolidine-2-karboksilična kiselina
[0360] I - 113: {4-[9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(3-metil-piperazin-1-il)-methanon
[0361] I - 114: [9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-[4-(2H-tetrazol-5-il)-fenil]-amin
[0362] 1- 115: N-{4-[9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-acetamid
[0363] I - 116: 5-[9-Hloro-7-(2-fl_ioro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-2-fluoro-benzoična kiselina
[0364] I - 117: N-(3-Amino-propil)-4-[9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2- ilamino]-N-metil-_benzamid 1-118:2-{4-[9-Hloro-7-(2-fIuoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoilaminoj-propionična kiselina
[0365] 1-119.5-[9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-piridin-2-karboksilična kiselina
[0366] 1-120: 2-{4-[9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-N-(2-morfoiln-4-il-etil)-acetamid
[0367] I - 121:5-[9<~>Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirinnido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-2-metoksi-benzoična kiselina
[0368] I - 122:5-[9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-2-metil-benzoična kiselina
[0369] I - 123:6-[9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-nikotinska kiselina
[0370] 1-124:4-[9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(2-morfoiln-4-il-etil)-benzenesulfonamid
[0371] I - 125:2-Hloro-5-[9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido-[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoična kiselina
[0372] I - 126: {4-[9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-acetična kiselina
[0373] 1-127:4-[9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-2-trifluorometil-benzoična kiselina
[0374] I - 128:4-[9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamid 1- 129: N-(3-Amino-propil)-4-[9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirirnido[4,5-e]azepin-2- ilamino]-benzamid
[0375] 1-130:4-[9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(3-metilamino-propil)-benzamid
[0376] 1-131. N-(2-Amino-2-metil-propil)-4-[9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido_[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzamid
[0377] 1-132:2-(3,4-Dimetoksi-fenilamino)-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepine-10-karboksilična kiselina
[0378] 1-133:4-[9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirirnido[4,5-_e]azepin-2-ilamino]-2-metil-benzoična kiselina
[0379] 1-134:2-Hloro-4-[9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido-[4,5-e]_azepin-2-ilaminoj-benzoična kiselina
[0380] I - 135:4-[9-Hloro-7 -(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoična kiselina
[0381] I -136:4-[9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-2-fluoro-benzoična kiselina
[0382] I -137:4-[7-(2-Fluoro-fenil)-9-metoksi-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e)azepin-2-ilamino]-benzoična kiselina
[0383] 1-138: (3,4-Dimetoksi-fenil)-[7-(2-fluoro-fenil)-9-metoksi-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-amin
[0384] 1-139: [9,10-DiHloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(3,4-dimetoksi-fenil)-amin
[0385] I - 140:4-t9,10-DiHloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-ben<2>o[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoična kiselina
[0386] 1- 141: 4-[9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-2-metoksi-benzoična kiselina
[0387] I -142: N-(2-Amino-etil)-4-[9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido-[4,5-e]_azepin-2- ilamino]-benzamid
[0388] I - 143:4-(9-Hloro-7-fenil-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino)-benzoična kiselina
[0389] I -144: [7-(2-Bromo-fenil)-9-Hloro-SH-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il3-(3,4-dimetoksi-fenil)-amin
[0390] I -145:2-{4-[9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirinriido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-1-(4-metil-piperazin-1-il)-etanon
[0391] 1-146:3-[9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoična kiselina
[0392] I - 147:4-[9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-[2-(1H-imidazol-4-_il)-etil]-benzamid
[0393] I -148:4-[7-(2-Fluoro-fenil)-9-metil-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(2-morfoiln-4-il-etil)-benzamid
[0394] I -149: {3-[9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-acetična kiselina
[0395] I -150:4-[9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(2-piridin-4-il-eti!)-benzamid
[0396] 1-151:4-[9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(2-piridin-3-il-etil)-benzamid
[0397] I -152: (9-Hloro-7-fenil-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il)-(3,4-dimetoksi-fenil)-arnin
[0398] 1-153:4-[7-(2-Fluoro-fenil)-10-metil-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoična kiselina
[0399] 1-154: (3,4-Dimetoksi-fenil)-[7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido-[4,5-e]azepin-2-il]-amin
[0400] I - 155:4-[9-Hloro-7-(4-metoksi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoična kiselina
[0401] I -156:4-[9-Hloro-7-(3-metoksi-fenii)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoična kiselina
[0402] 1-157:4-[9-Hloro-7-(3-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-benzamid
[0403] I -158:4-[9-Hloro-7-(3-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(2-morfoiln-4-il-etil)-benzamid
[0404] 59: {4-[9-_Hloro-_7-(3-_fluoro-_fenil)-_5H-_benzo_[c]_pirimido_[4,5-_e]_azepin-_2-_ilamino]-fenil}-(4-_metil-_piperazin-_1-jl)-methanone
[0405] I -160.4-[9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-_metil-N-(2-piridin-2-il-etil)-benzamid
[0406] I -161:4-[9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(2-piridin-2-il-etil)-benzamid
[0407] I -162.4-[9-Hloro-7-(3-fIuoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoična kiselina
[0408] I - 163:{3-[9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanon 1-164:9-Hloro-7-(2-fluorofenil)-N-{4-[(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0409] 1-165:9-Hloro-7-(2-fluorofenil)N-(4-([4-(2-morfoiln-4-il-2-oksoetil)piperazin-1-il]karbonil)fenil)-5H-pirirnido-[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0410] I - 166:9-Hloro-7-(2-fluorofenil-N_-(4-{[4-(2-furoil)piperazin-1-il]karbonil}[fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0411] 1-167: Benzii-4-(4-{ _9-Hloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido-[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)piperazine-1-karboksilat
[0412] 1-168: Etil-4-(4-{[9-Hloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido-[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)piperazin-1-karboksilat
[0413] 1-169:2-[4-(4-{[9-Hloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino)benzoil)piperazin-1-il]benzoična kiselina
[0414] I - 170:2-[4-(4-[[9-Hloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)piperazin-1-il}-N-izopropilacetamid
[0415] I - 171:9-Hloro-7-(2-fluorofenil)-N-{4-1{[4-(2-pyrrolidin-1-iletil)piperazin-1-il]karbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0416] I - 172. N-[2-(aminokarbonil)fenil]-4-{t9-Hloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2)benzazepin-2-il]amino}benzamid
[0417] 1-173:9-Hloro-7-(2-fluorofenil)-N-(4-[(4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il)karbonil]fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amine
[0418] 1-174:4-{[9-Hloro-7-(2-Hloro-6-fluorofenil)-5H-pirimido-[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoićna kiselina
[0419] 1-175:9-Hloro-7-(2<>>6-difluorofenil)-N-{4-[(3,5-dimetilptperazin-1-il)karbonil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d]_[2]_benzazepin-_2-_amine l-_176: 9-_Hloro-_7-(2,6-_difluorofenil)-N-(4-_{_[3-(dirneti<l>amino)_pyrroli<d>in<->_<1>- _il]_carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin l-_177: 9-_Hloro-N_ -J4-[(3,5-_dimetilpiperazin-_1-_il)_carbonii]_fenil}-_7-(2-_fluoro-_6-_metoksifenil)-_5H-pirimido_[5,4-d]_[2]_benzazepin-_2-_amine
[0420] I - 178:9-Hlorc<~>N -(4-{[3-(dimetilamino)pirolidin-1-il]karbonil}fenil)-7-(2-fluoro-6-metoksifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazeptn-2-amin
[0421] I -179: 9-Hloro-N -(4-{[3-(dimetilamino)azetidin-1-il]karbonil}fenil)-7-(2-fluoro-6-metoksifenil)-5H-pirirnido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0422] I - 180:9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[3-(dimetilamino)azetidin-1-il]karbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0423] 1-181: {4-[9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-[4-(3-piperidin-1-il-propil)-piperazin-1-il]-metanon
[0424] I - 182: {4-[9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-[4-(2-piperidin-1-il-etil)-piperazin-1-il]-metanon
[0425] 1-183: {4-[9-Hloro-7-(2,6-difIuoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-metanon
[0426] 1-184: {4-[9-Hloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(4-metil-piperazin-1-ii)-metanon
[0427] 1-185:4-[9-Hloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(3-dimetilamino-propil)-N-metil-benzamid
[0428] I - 186: {4-[9-Hloro-7-(2-fluoro-6-metoksi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido-[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-metanon
[0429] I - 187: {4-[9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5,-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-[4-(2-dipropilamino-etil)-piperaztn-1-il]-metanon
[0430] I - 188: {4-[9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-[4-(3-pirolidin-1-il-propil)-piperazin-1-il]-metanon
[0431] 1-189: {4-[9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzotc]pirimido[4,5-e)azepin-2-ilarnino]-fenil}-[4-(2-morfoiln-4-il-etil)-piperazin-1-il]-metanon
[0432] 1-190: 4-[9-Hloro-7-(2-fluoro-6-metoksi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoična kiselina
[0433] I - 191: {4-[9-Hloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-_e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(3(S)-nnetil-piperazin-1-il)-metanon
[0434] 1- 192: (3-Amino-azetidin-1-il)-{4-[9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido_[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-metanon
[0435] I - 193: {4-[9-Hloro-7-(2-fIuoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2_ilamino]-fenil}-(3-dimetilaminonnetil-azetidin-1-il)-metanon
[0436] I - 194: [4-[9-Hloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil]-(3(R)-metil-piperazin-1-il)-metanon
[0437] I -195: [4-[9-_Hloro-_7-(2,6-_difluoro-_fenil)-_5H-_benzo_[c]_pirimidoJ4,5-_e]_azepin-2- ilamino]-fenil]-piperazin-1-il-metanon
[0438] 1-196: (3-Arnino-pirolidin-1-il)-{4-[9-Hloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c)pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-metanon
[0439] I -197: {4-[9-Hloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-_e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(3-metilarnino-pirolidin-1-il)-rnetanon
[0440] 1-198:4-[9-Hloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N<^>metil-N-(3-metilamino-propil)-benzamid
[0441] I -199: {4-[9-Hloro-7-(2-fluoro-6-metoksi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-metanon
[0442] I - 200:4-[9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-cikloheksankarboksilična kiselina
[0443] 1-201: 9-Hloro-N_-(4-{[4-(2-etoksifenil)piperazin-1-il]karbonil}fenil)-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2Jbenzazepin-2-amin
[0444] I - 202: N-[amino(imino)metil]-4-{[9-Hloro-7-{2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzamid
[0445] I - 203:3-{[9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2lbenzazepin-2-il]amino}benzoična kiselina
[0446] I - 204:9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(3-{[3-(dirnetilamino)azetidin-1-il]karbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0447] I - 205: 9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(3-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]_carbonil}_fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0448] I - 206: 9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(3-{[3-{dimetilamino)pirolidin-1-il]karbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0449] I - 207: N-[2-(aminometil)-1,3-benzoksazol-5-il]-9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0450] I - 208:9-Hloro-N-[4-({4[3-(dietilamino)propil]piperazin-1 -il}karbonil)fenil]-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0451] I - 209: 9-H!oro-N-[4-({4-[2-(dietilamiM 5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0452] I - 210:9-Hloro-N -[4-({4-[3-(dimetilamino)propil]piperazin-1-il}karbonil)fenil]-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2)benzazepin-2-amin
[0453] 1-211:9-Htoro-7-(2-fluorofenil)-N-[4-({4-[(1-metilpiperidin-3-il)metil]piperazin-1-JI}karbonil)fenil]-5H-pirimido[5,4-d3[2]benzazepin-2-amin
[0454] 1-212:9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-rtitrofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amine
[0455] 1-213: 9-Hloro-N-(3-Hloro-4-{[4-(2-pirolidin-1-iletil)piperazin-1-ii]karbonil}fenil)-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0456] 1-214:9-Hloro-N -{3-Hloro-4-[(3-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0457] 1-215: 9-Hloro-N-(3-Hloro-4-{[3-(dimetilamino)pirolidin-1-il]karbonil}fenil)-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0458] I - 216:9-Hloro-N -{3-Hloro-4-[(3-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-7-(2,6-dif!uorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0459] 1-217: N-[9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]benzene-1,4-diamin
[0460] I - 218: metil 2-Hloro-4-{[9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoat 1-219: 1-{4-{[9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)piperazin-2-karboksilična kiselina
[0461] I - 220:9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[4-(metilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-_5H-pirimido[5,4-d}[2]benzazepin-2-amin
[0462] I - 221: N-{4-[(3-aminopiperidin-1-il)karbonil]fenil}-9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0463] I - 222: 9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(3-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)karbonil]fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0464] I - 223:4-{[9-Hloro-7-(2,6-dif!uorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-[[4-(dimetilamino)piperidin-1-il](imino)metil]benzamid
[0465] I - 224:4-{[9Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-(imino(piperazin-1 -il)metil]benzamid
[0466] l - 225:4-{[9-Hloro-7-(2-fluoro-6-metoksifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-[3-(dimetilamino)propil]-N-metilbenzamid
[0467] I - 226:3-{_[9-Hloro-7-(2-fluoro-6-metoksifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]_benzazepin-2-il]amino}-N-[3-(dimetilamino)propil]-N-metilbenzamid
[0468] I - 227. 9-Hloro-N-(3-{[3-(dimetilamino)azetidin-1-il]karbonil}fenil)-7-(2-fluoro-6-metoksifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0469] I - 228: 9-Hloro-N -{3-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-7-(2-fluoro-6-metoksifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0470] I - 229: 9-Hloro-N-(3-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-7-(2-fluoro-6-metoksifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0471] I - 230: N-(4-{[3-(aminometil)azetidin-1-il]karo^ pirimido[5,4-d]_2]benzazepin-2-amin
[0472] I - 231:9-Hloro-N-(3-{[3-(dimetilamino)pirolidin-1-il]karbonil}fenil)-7-(2-fluoro-6-metoksifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0473] I - 232:9-Hloro-7-(2-fluoro-6-metoksifenil)-N-{4-[(3-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-_5H pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0474] l - 233:9-Hloro-7-(2-fluoro-6-metoksifenil)-N-{4-[(4-metilpiperazin-1-jl)karbonil]fenil}-5H pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0475] I - 234:9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[3-(metilamino)azetidin-1-il]karbonil}fenil)^ pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0476] I - 235:9-Hloro-7-(2-tluoro-6-metoksifenil)-N-(4-{[3-(metilamino)azetidin-1-il]karbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0477] I - 236:4-{[9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzonitril
[0478] I - 237:4-{[9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-[[3-(dimetilamino)pirolidin-1-il](imino)metil]benzamid
[0479] I - 238:4-{[9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-illamino}-N-[(3,5-dimetjlpiperazin-1-il)(imino)metil]benzarriid
[0480] I - 239: N-{4-[(4-aminopiperidin-1-il)karboni!]fenil}-9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0481] I - 240: N-{4-[(3-aminopyrrolidin-1-il)karbonil]fenil}-9-Hloro-7-(2-fluoro-6-metoksifeni!)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0482] I - 241: N-{4-[(4-aminopiperidin-1-il)karbonil]fenil}-9-Hloro-7-(2-fluoro-6-metoksifenil)-5H pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-_amin
[0483] I - 242. 9-Hloro-7-(2-fluoro-6-metoksifenil)-N-(4-{_[4-(metilamino)_piperidin-_1-jl]_carbonil}_fenil)-_5H-pirimido_[5,4-d]_[2]_benzazepin-_2-_amine
[0484] I - 243: 9-Hloro-7-(2-fluoro-6-metoksifenil)-N-[4-(piperazin-1-ilkarbonil)fenil3-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0485] I - 244: 9-Hloro-7-(2,6-dinuorofenil)-N-{4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il](imino)metil]fenil}-5 H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0486] I - 245: N-(4-{[9-Hloro-7-(2,6-difluorofeni!)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil)gvanidin
[0487] I - 246:4-{[9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido [5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-metil-N-[2-(metilamino)etil]benzamid
[0488] I - 247:4-{[9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-ii]amino}-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilbenzamid
[0489] I - 248: metil 4-(4-{[9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)piperazin-2-karboksilat
[0490] I - 249:2-[(4-karboksifenil)amino]-7-(2-fluorofeni!)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepine-9-karboksilična kiselina
[0491] I - 250:9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{4-[[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il](imino)metil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0492] I - 251:9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{4-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)(imino)metil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amine
[0493] I - 252: N-(2-aminoetil)-4-{[9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benza2epin 2-il]amino}-N-metilbenzamid
[0494] I - 253:9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[3-(metilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0495] I - 254:4-{[9-Hloro-7-(2-tluoro-6-metoksifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino]-N-metil-N-[2-(metilamino)etil]benzamid
[0496] I - 255:4-{[9-Hloro-7-(2-fluoro-6-metoksifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilbenzamid
[0497] I - 256: 7-(2-fluorofenil)-2-[(3-metoksifenil)amino]-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepine-9-karboksilična kiselina
[0498] I - 257: N-(3-aminopropil)-4-{[9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-metilbenzarnid
[0499] I - 258: 2-Hloro-5-{[9-Hloro-7-(2,6-difiuorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoična kiselina
[0500] I - 259:4-{[9-Hloro-7-(2>6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][benzazepin-2-il]aminoKN-{[3-(dimetilamino)azetidin-1-il](imino)metil]benzamid
[0501] I - 260: N-(2-amino-2-metilpropil)-4-{[9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepm-2-il]amino}benzamid
[0502] 1-261: 4-{[9-Hloro-7-(2-fluoro-6-metoksifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-metil-N-[3-(metilamino)propil]benzamid
[0503] I - 262: N-{4-[(3-aminopiperidin-1-il)karbonil]fenil}-9-Hloro-7-(2-fluoro-6-metoksifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0504] I - 263:9-Hloro-7-(2-tluoro-6-metoksifenil)-N-(4-{[3-(metilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0505] I - 264: N-(3-aminopropil)-4-{[9-Hloro-7-(2-fluoro-6-metoksifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-metilbenzamid
[0506] I - 265: N-(2-aminoetil)-4-{[9-Hloro-7-(2-fluoro-6-metoksifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-metilbenzamid
[0507] I - 266:4-(4-{[9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)piperazin-2-karboksiiična kiseilina
[0508] I - 267:9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-[4-[[3-(dimetilamino)azetidin-1-il](imino)me^ 5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0509] I - 268:9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{imino[3-(metilamino)pirotidin-1-il]metil}fen pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0510] I - 269:9-Hloro-N -(4-Hloro-3-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0511] I - 270:9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-[4-(5<)>5-dimetil-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-il)fenil]5H-pirimido[5,4-d3[2]_benzazepin-2-amin
[0512] I - 271: N-[9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido [5,4-d][2]benzazepin-2-il]-N'-pirimidin-2-ilbenzen-1,4-diamin
[0513] I - 272:4-{[9-(3-aminoprop-1-in-1-il)-7-(2,6-dilfuorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin<^>2-il]amino}benzoična kiselina
[0514] I - 273:9 - bromo-7-(2,6-difluorofenil)-N-(3-metoksifenil)-5H-pirimido[5,4-d]
[0515] [2]benzazepin-2-amin
[0516] I - 274:4-{[9-bromo-7-(2,6-difluorofenil)-5N-pirimido[5,4-d][23benzazepin-2-il]amino}benzoična kiselina
[0517] I - 275. 7-(2,6-difluorofenil)-N-(3-meto^^ pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0518] I - 276:9-(3-aminoprop-1-in-1-il)-7-(2,6-difluorofenil)-N-(3-metoksifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0519] I - 277:4-({9-Hloro-7-[2-(trifluorometil)fenil]-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il}amino)benzoična kiselina
[0520] I - 278: N-{4-[(3-aminoazetidin-1-il)karbonil]fenil]-9-Hloro-7-(2<s>6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0521] I - 279:4-[(9-Hloro-7-piridin-2-il-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il)amino]benzoična kiselina
[0522] I - 280: N-(4-{[9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]_benzazepin-2-il]amino}fenil)-4-metilpiperazine-1-carboksamid
[0523] I - 281: 9-Hloro-N -(4-Hloro-3-{[3-(metilamino)pirolidin-1-il]karbonil}fenil)-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0524] I - 282: 9-Hloro-N-(4-Hloro-3-{[4-{metilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amine
[0525] I - 283: 2-Hloro-5-{[9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-metil-N-[2-(metilamino)etil]_benzamid
[0526] I - 284: N-{4-[(3-aminopirolidin-1-il)(imino)metil]fenil}-9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amine
[0527] I - 285:2-(4-{[9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil)-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-5-ol
[0528] I - 286: N-{4-[(3-aminoazetidin-1-il)karbonil]fenil}-9-Hloro-7-(2-fluoro-6-metoksifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0529] I - 287: N-{4-[(4-aminopiperidin-1-il)karb^ pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0530] I - 288:9-Hloro-N -(4-{[4-(metilamino)piperidin-1-il]karbonil)fenil)-7-[2-(trifluoromet^^ 5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0531] I - 289: N-{4-[(3-aminopirolidin-1-il)karbonil]fenil}-9-Hloro-7-[2-(trifluorometil)feni^ pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0532] 1- 290: 9-Hloro-N-(4-{[3-(metilamino)pirolidin-1-il]karbonil}fenil)-7-[2-(trif1uorometiO 5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0533] I - 291:9-Hloro-N-(4-Hloro-3-{[3-(metilamino)azetidin-lH'l]karbonil}fenil)-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0534] I - 292: N-{3-[(4-aminopiperidin-1-il)karbonil]-4-Hlorofenil}-9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0535] ! - 293:9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[3-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fe 5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0536] I - 294: metil 4-amino-1-(4-{[9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2- il]amino}benzoil)piperidine-4-karboksilat
[0537] I - 295:4-amino-1-(4-{[9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)piperidine-4-karboksilična kiselina
[0538] I - 296. N-{4-[(3-aminoazetidin-1-il)_karbonil]fenil}-9-Hloro-7-[2-(trilfuorometil)fenil]-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0539] I - 297: 9-Hloro-N-(4-{[3-(metilamino)azetidin-1-il]karbonil}fenil)-7-[2-(trifluorometiO 5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0540] I - 298: N-{4-[(4-aminopiperidin-1 -il)karbonil]fenil}-9-Hloro-7-piridin-2-il-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0541] I - 299: N-{4-[(3-aminopirolidin-1-il)karbonil]fenil}-9-Hioro-7-piridin-2-il-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0542] I - 300: etil 2-amino-4-[(4-{[9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirirnido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)amino]butanoat
[0543] 1-301: 4-{[9-Hloro-7-(3-fluoropiridin-2-il)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoična kiselina
[0544] I - 302: 9-{[3-(dimetilamino)azetidin-1-il]karbonil}-7-(2-fluorofenil)-N-(3-metoksifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0545] I - 303: 7-(2-fluorofenil)-2-[(3-metoksifenil)amino]-N-metil-N-[3-(metilamino)propil]-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepine-9-carboksamid
[0546] I - 304: N-{4-[(4-aminopiperidin-1-il)karbonil]fenil}-9-Hloro-7-(3-fluoropiridin-2-il)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amine
[0547] I - 305: N-{4-[(3-aminopirolidin-1-il)karbonil]fenil}-9-Hloro-7-(3-fluoropiridin-2-il)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0548] I - 306:2-(4-{[9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2 il]amino}fenil)-4,5-dihydro-1H-imidazole-5-karboksilična kiselina
[0549] I - 307: N-(4-{[9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirirnido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]arnino}fenjl)-2-(dimetilarnino)acetamid
[0550] I - 308: 2-amino-N-(4-{[9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil)-2-metilpropanamid
[0551] I - 309: etil (2R)-4-amino-2-[(4-{[9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)amino]butanoate
[0552] I - 310: 4-(4-{[9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]arnino} benzoil)-N-metilpiperazine-2-karboksamid
[0553] 1-311: 7-(2-fluorofenil)-2-[(3-metoksifenil)amino]-N-(3-morfoiln-4-ilpropil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepine-9-karboksamid
[0554] 1-312: 9-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)karbonil]-7-(2-fluorofenil)-N-(3-metoksifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0555] 1-313: 9-Hloro-N-(3-Hloro-4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0556] I - 314: etil 2-{4-{t9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazole-5-karboksilat
[0557] I - 315: 9-Hloro-N-(4-{[3-(metilamino)pirolidin-1-il]karbonil}fenil)-7-piridin-2-il-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0558] 1-316:9-Hloro-N-(4-{[4-(metilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-7-piridin-2-il-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0559] I - 317. 4-(4-{[9-Hloro-7-{2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)piperazin-2-karboksamid
[0560] I - 318:N-{4-[(3-aminopirolidin-1-il) pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0561] 1-319: N-(4-{[9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil)piperidine-4-karboksamid
[0562] I - 320: 4-{[9-Hloro-7-(2-fluoro-6-{metii[2-(metilamino)etil]amino}fenil)-5H-pirirnido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoična kiselina
[0563] I - 321: 9-Hloro-7-(2,4-difluorofenil)-N-{4-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0564] I - 322: 9-Hloro-7-(2,4-dimetoksifenil)-N-{4-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0565] I - 323: 9-Hloro-7-(2-Hloro-6-fluorofenil)-N-{4-[(3-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0566] I - 324: 9-Hloro-7-(2-Hloro-6-fluorofenil)-N-{4-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0567] 1-325: 9-Hloro-7-(2-Hloro-6-fluorofenil)-N-(4-{[4-(metilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0568] l -326: 9-Hloro-7-(2-Hloro-6-fluorofenil)-N-(4-{[3-(metilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0569] I - 327:9-Hloro-7-(2-Hloro-6-fluorofenil)-N-(4-{[3-(metilamino)pirolidin-1-il]karbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0570] I - 328:9-Hloro-N-(3,4-dimetoksifenil)-7-{2-[(dimetilamino)metil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d]
[0571] [2]benzazepin-2-amin
[0572] I - 329:9-Hloro-7-(2-metoksifenil)-N-{4-[(3-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0573] I - 330:9-Hloro-N-{4-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-7-(2-metoksifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0574] 1-331: 9-Hloro-7-(2-metoksifenil)-N-(4-{[4-(metilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-5H pirimido[5,4-d][2]benzazeptn-2-amin
[0575] I - 332: 9-Hloro-7-(2-metoksifenil)-N-(4-{[3-(metifamino)pirolidin-1-il]karbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0576] I - 333: 9-Hloro-7-(2-metoksifenil)-N-(4-{[3-(metilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0577] I - 334: 4-{[9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-metilbenzamid
[0578] I - 335: 4-{[9-Hloro-7-(2-fluoro-6-{metil[3-(metilamino)propil]amino}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoična kiselina
[0579] I - 336:4-{[9-Hloro-7-(2-fluoro-6-{metil[3-(metilamino)propil]amino}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-metilbenzamid
[0580] I - 337: 1-(4-{[9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil)etanon
[0581] I - 338: N-[3-(3-aminoprop-1-in-1-il)fenil-9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d]
[0582] [2]benzazepin-2-Amin
[0583] I - 339: 4-[(9-Hloro-7-{2-fluoro-6-[(2-hidroksietil)amino]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il)amino]-N-metilbenzamid
[0584] I - 340: 4-[(7-{2-[(2-aminoetil)amino]-6-fluorofenil}-9-Hloro-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-i!)amino]Nmetilbenzamid
[0585] I - 341:4-amino-1-(4-{[9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]_benzazepin^ il]amino}benzoil)-N-metilpiperidin-4-karboksamid
[0586] I - 342:4-[(9-Hloro-7-{2-[4-(dimetilamino^ d][2]benzazepin-2-il)amino]-N-metilbenzamid
[0587] I - 343:9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{3-[3-(dimetilamino)prop-1-in-1-il]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0588] I - 344:9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(3-jodofenil)-5H-pirimido(5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0589] I - 345:4-{[9-Hloro-7-(2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-6-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-metilbenzamid
[0590] I - 346:4-[(9-Hloro-7-{2-[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]-6-f!uorofenil}-5H-piri d][2]benzazepin-2-il)amino]-N-metilbenzamid
[0591] | - 347:4-{[9-Hloro-7-(2-fluoro-6-{metil[2-(metilamino)etil]amino}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-metilbenzamid
[0592] I - 348:4-(t7-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-6-fluorofenil]-9-Hloro-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino)-N-metilbenzamid
[0593] I - 349: 7-(2-fluorofenil)-2-[(3-metoksifenil)amino]-N-metil-N_-[2-(metilamino)etil]-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-9-karboksamid
[0594] I - 350:4-amino-1-(4-([9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino)benzoil)piperidin-4-carboksamid
[0595] I - 351:9-Hloro-7-(2-Hloro-6-fluorofenil)-N-(4-{[3-(metilamino)azetidin-1-il]karbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]_benzazepin-2-amin
[0596] I - 352:9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0597] I - 353:7-(2,6-difluorofenil)-2-[(3-metoksifenil)amino]-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-9-karboksilična kiselina
[0598] I - 354:4-({9-Hloro-7-[2-fluoro-6-(metilamino)fenil]-5H-pirimido[5,4-d][2]_benzazepin-2-il}amino)-N-metilbenzamid
[0599] I - 355:2-{[9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-metil-1,3-tiazol-4-karboksamid
[0600] I - 356: N-1H-benzimidazol-2-il-9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0601] I - 357:7-(2,6-difluorofenil)-2-[(4-metil-1,3-thiazol-2-il)amino]-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-9-karboksilična kiselina
[0602] I - 358:3-amino-1-(3-{[9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]_benzazepin-2-il]amino}fenil)propan-1-on
[0603] I - 359:1-(3-([9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino)fenil)-3-(dimetilamino)propan-1-on
[0604] I - 360:2-{[9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-1,3-tiazol-4-karboksilična kiselina
[0605] I - 361: etil 2-{[9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d[2]benzazepin-2-il]amino}-1,3-tiazol-4-karbiksilat
[0606] I - 362:9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{4-[(3,5-đimetilpiperazin-1-il)karbonil]-1,3-th il}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0607] I - 363: etil 2-{[9-Hloro-7-(2,6-difIuorofenil)-5H-pirimido[5,4-d3[2]_benzazepin-2-il]amino}-1,3-oksazole-5-karboksilat
[0608] I - 364:2-{[9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d3[2]benzazepin-2-il)amino}-_1,3-oksazol-5-karboksilična kiselina
[0609] I - 365:9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]karbonil}-1,3-tiazol-2-il)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0610] I - 366:9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[(2R)-2-metilpiperazin-1-il]karbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0611] I - 367:9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[3-(metilamino)pirolidin-1-il]karbonil}-1,3-tiazol-2-il)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0612] I - 368: 2-{[9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-1,3-oksazole-4-karboksilična kiselina
[0613] I - 369:9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{5-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)karbonil]-1,3-oksazol-2-il}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0614] I - 370:9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(5-{[3-(metilamino)pirolidin-1-il]karboni^1,3-oksazol-2-il)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0615] l-_371:4-_U9-_Hloro-_7-(2,6-_difluorofenil)-_5-_metil-_5H-pirimido_[5,4d]_[2]_benzazepin-_2-_il] amino}_benzoična kiselina
[0616] I - 372:9-Hloro-7-(2,6-dilfuorofenil)-N-{3-[3-(dimetilamino)propil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0617] I - 373: N-[3-(3-aminopropil)fenil]-9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0618] I - 374:9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{4-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)karbonil]-1,3-oksazol-2-il}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0619] I - 375:9-Hloro-7-(2,6-dif!uorofenil)-N-(4-{[3-(metilamino)pirolidin-1-il]karbonil}-1,3-oksazol-2-il)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0620] I - 376:7-(2,6-difluorofenil)-2-({4-[(3,5-dimetilpipe^ 5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepine-9-karboksamid
[0621] I - 377:2-{[4-(aminokarbonil)fenil]amino}-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2Jbenzazepin-9-karboksilična kiselina
[0622] I - 378:1-(4-{[9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)-N-metil-4-(metilamino)piperidine-4-karboksamid
[0623] I - 379: N-{4-[(3-amino-3-metilpirolidin-1 -il)karbonil]fenil}-9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0624] I - 380:9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[3-_metil-3-(metilamino)pirolidin-1-il]karbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0625] 1-381: 1-(4-{[9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il)amino}benzoil)-4-(metilamino)piperidin-4-karboksamid
[0626] I - 382:9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{4-[(3,3,5-trimetilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0627] I - 383: N-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il-4-{[9-Hloro-7-(2<>>6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-metilbenzamid
[0628] I - 384: N-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il-4-{[9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzamid
[0629] I - 385:4-{[9-Hloro-7-(2,6-difIuorofenit)-5H-pirimido[5,4-d][2)benzazepin-2-il]amino}-N-hidroksibenzamid
[0630] I - 386: N-{4-[(aminooksi)karbonil]fenil}-9-Hioro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0631] I - 387:4-{[9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-7H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il}amino}benzoična kiselina
[0632] I - 388:4-{[9-Hloro-7-(2,3-difluorofenil)-7H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoična kiselina
[0633] I - 389:3-amino-1-(4-{[9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)-N-metilpirolidin-3-karboksamid
[0634] I - 390:3-amino-1-(2-Hloro-4-[(9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il)amino]benzoil)pirolidin-3-karboksamid
[0635] I - 391:9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{4-[(3,3-dimetilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0636] I - 392:4-{[9-Hloro-7-(2<)>6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-(8-metil-8-azabiciklo[3-2.1]okt-3-il)benzamid
[0637] I - 393:9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[3-(dimetilamino)-3-metilpirolidin-1-il]karbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d3[2]benzazepin-2-amin
[0638] I - 394:9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(3-metil-1H-pirazol-5-il)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0639] I - 395.2-Hloro-4-{[9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoična kiselina
[0640] I - 396:4-amino-1-(2-Hloro-4-{[9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)-N-metilpiperidin-4-karboksamid
[0641] I - 397:4-amino-1-(2-Hloro-4-{[9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)-N,N-dimetiipiperidin-4-karboxamid
[0642] I - 398:4-[(9-metoksi-7-okso-_6,7-dihidro-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il)amino]benzoična kiselina
[0643] I - 399:2-({4-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}amino)-9-metoksi-5,6-dihidro-7H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-7-on
[0644] I - 400:9-metoksi-2-[(4-{[3-(metilamino)pirolidin-1-il]karbonil}fenil)amino]-5,6-dihidro-_H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-7-on
[0645] I - 401:4-[(8-metil-7-okso-5,6,7,8-tetrahidropirimido[5,4-c]pirolo[3,2-e]azepin-2-il)amino]benzoična kiselina
[0646] I - 402:2-({4-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}amino)-8-metil-5,8-dihidropirimido[5,4-c]pirolo[3,2-e]azepin-7(6H)-on
[0647] I - 403:2-[(3-metoksifenil)amino]-8-metil-5,8-dihidropirimido[5,4-c]pirolo[3,2-e]azepin-7(6H)-on
[0648] I - 404: 9-Hloro-2-[(3,4-dimetoksifenil)amino]-5,6-dihidro-7H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-7-on
[0649] I - 405:4-{[4-amino-9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoična kiselina
[0650] I - 406:9-Hloro-N -(3-Hloro-4-{[4-(metilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0651] I - 407:9-Hloro-N-(3-Hloro-4-{[4-(metilamino)piperidin-1-il]karboni!}fenil)-7-(2-fluor0-6-metoksifenil)-5H-pirirnido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0652] 1.408:4-{[9-Hloro-7-(2-fluoro-6-hidroksifenil)-5H-pirirnido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoična kiselina
[0653] I - 409:9-Hloro-N -[4-(1,7-diazaspiro[4.4]non-7-ilkarbonil)fenil]-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0654] i - 410:9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[2-(metilamino)-7-azabiciklo[2.2.1]hept-7-il]karbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0655] I - 411:1-(4-{[9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)-N-metil-3-(metilamino)pirolidin-3-karboksamid
[0656] 1-412:1-(4-{[9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)-3-(metilamino)pirolidin-3-karboksamid
[0657] 1-413:1-(2-Hloro-4-{t9-Hloro-7-(2<>>6-difluorofenil)-5H-pirimidot5,4-d][2]_benzazepin-2-il]amino}benzoil)-N-metil-3-(metilamino)piperidin-3-carboksamid
[0658] 1-414:9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[3-metil-3-(metilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2}benzazepin-2-amin
[0659] 1-415:9-Hloro-7-(2-fluoro-6-metoksifenil)-N-(4-{[3-metil-3-(metilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0660] 1- 416: {2-Hloro-4-[9-Hloro-7-(2-fluoro-6-metoksi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2- ilamino)-fenil}-(3-metil-3-metilamino-piperidin-1-il)-metanon
[0661] 1-417:9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[4-metil-4-(metilamino)piperidin-1-ii]karbonil}fenil)-5H-pirirnido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0662] 1-418:9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[4-(dimetilamino)-4-metilpiperidin-1-il]karboni!}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-arnin
[0663] 1- 419: N-{4-[(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)karbonil]fenil}-9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0664] I - 420:9-Hloro-N-(3-Hloro-4-{[4-metil-4-(metilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0665] I - 421:9-Hloro-7-(2-fluoro-6-metoksifenil)-N-(4-{[4-metil-4-(metilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-arnin
[0666] I - 422: 2-Hloro-4-[9-Hloro-7-(2-fluoro-6-metoksi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2- ilamino]-fenil}-(4-metil-4-metilamino-piperidin-1-il)-rTiethanon
[0667] I - 423:9-Hloro-7-(2-fluoro-6-metoksifenil)-N-(3-fluoro-4-{[4-metil-4-(metilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0668] I -424: 9-Hloro-N-{3-Hloro-4-[(3,3,5,5-tetrametilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-7-(2-fluoro-6-metoksifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0669] I - 425: N-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il-4-{[9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]arnino}-2-fiuoro-N-metilbenzamid
[0670] I - 426: N-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il-4-{[9-Hloro-7-(2-fluoro-6-metoksifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-metilbenzamid
[0671] I - 427: N-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-4-{[9-Hloro-7-(2<>>6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]arnino}-N-metilbenzamid
[0672] I - 428:9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-^ il]karbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0673] I - 429:9-Hloro-7-(2-fluoro-6-metoksifenil)-N-(4-{[3-(metilamino)-8-azabiciklo[3.2.1]^ iOkarbonilJfeniO-SH-pirimidofS^-dJPlbenzazepin^-amin
[0674] I - 430:4-{[7-(2,6-difluorofenil)-9-metil-5H-pirimido[5,4-c]tieno[2,3-e]azepin-2-il]amino}benzoična kiselina
[0675] I - 431:7-(2,6-difluorofenil)-N-{4-[(3,3,5,5-tetrametilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-5H-pirimido[5,4-c]tieno[2,3-e]azepin-2-amin
[0676] I - 432: N-{44(3-arnino-3-metilpirolidin-1-il)karbonil]fenil}-7-(2,6-difluorofenil)-10-metil-5,10-dihidropirimido[5,4-c]pirolo[2,3-e]azepin-2-amin
[0677] I - 433: 7-(2,6-difluorofenil)- 9-metil-N-(4-{[3-(metilamino)pirolidin-1-il]karbonil}fenil)-5H-furo[2,3-c]pirimido[4,5-e]azepin-2-amin
[0678] 1.434:4-(2,6-difluorofenil)-2-metil-N-(4-{[3-metil-3-(metilamino)pirolidin-1-il]karbonil}fenil)-6H-pirimido[5,4-c][1,3]tiazolo(4,5-e]azepin-9-amin
[0679] I - 435: N-14-[(3-amino-3-metilpirolidin-1-il)karbonil]fenil)-7-(2-fluoro-6-metoksifenil)-5,9-dihidropirimido[5,4-c]pirolo[3,4-e]azepin-2-amin
[0680] l - 436: 4-{[4-(2,6-difluorofenil)-1-metil-1,6-dihidropirazolo[4,3-c]pirimido[4,5-e]azepin-9-il]amino}benzoična kiselina
[0681] I - 437:1-{4-[4-(2,6-Difluoro-fenil)-2-metil-6H-3-tia-5,8,10-triaza-benzo[e]azulen-9-ilamino]-benzoil}-4-dimetilamino-piperidin-4-karboksilična kiselina metilamid
[0682] I - 438:4-(4-{[7-(2,6-difluorofenil)-5H-furo[3,2-c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]amino}benzoil)-N-metilpiperazine-2-carboksamid
[0683] I - 439:4-(4-{[4-(2,6-difluorofenil)-6H-izoksazolo[4,5-c]pirimido[4,5-e]azepin-9-il]amino}benzoil)-N-metilpiperazin-2-karboksamid
[0684] 1.440; 4-(2,6-difluorofenil)-9-[(4-{[3-metii-3-(metilamino)pirolidin-1-il]karbonil}fenil)amino]-3,6-dihidroimidazo[4,5-c]pirimido[4,5-e]azepin-2(1H)-on
[0685] 1-441: 2-amino-N-(3-{[7-(2,6-difluorofenil)-8J0-dimetil-5H-pirimido[5,4-c]tieno[3,4-e]azepin-2-il]arnino}fenil)-N,2-dimetilpropanamid
[0686] I - 442:9-Hloro-7-(2,6-dilfuorofenil)-N-{3-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oksi]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0687] I _ 443:4-(4-{[9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il}amino}fenil)-N-metil-1-(metiIamino)cycloheksancarboksamid
[0688] 1.444: 7-(3-{[7-(2-fluoro-6-metoksifenil)-9-metoksi-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on
[0689] I-445: 9-Hloro-N-[4-(3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-ilkarbonil)fenil]-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0690] 1.446:1-(3-{[9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil)-3,5,5-trimetilpiperazin-2-on
[0691] ! - 447:9-Hloro-N-[4-(2,6-dimeti!piperidin-4-il)fenii]-7-(2-fluoro-6-metoksifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0692] I - 448: N-[4-(1-amino-1-metiletil)fenil]-9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5<>>4-d][2]benzazepin-2-amin
[0693] 1.449; N-[4-(2,5-diazaspiro[3.4]okt-2-ilkarbonil)fenil]-7-(2,6-difluorofenil)-10-metil-5H-isotiazolo[5,4-c]pirimido[4,5-e]azepin-2-amin
[0694] I - 450:4-(2,6-difluorofenil)-1-metil-9-[(4-{[4-m il]karbonil}fenil)amino]-1,6-dihidro-2H-pirimido[5,4-c][1,3]tiazolo[4,5-e]azepin-2-on
[0695] I - 451:4-(2,6-difluorofenil)-N-[4-(1H-imidazol-2-il)fenil]-1-metil-1,6-dihidroim c]pirimido[4,5-e]azepin-9-amin
[0696] I - 452:4-{[7-(2,6-difluorofenil)-5H-[1]benzofuro[2,3-c]pirirnido[4,5-e]azepin-2-il]amino}benzoična kiselina
[0697] I - 453:7-(2-fluorofenil)-N-{4-[(3,3,5,5-tetrametilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-8,9,10,11-tetrahidro-5H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-c]pirimido[4,5-e]azepin-2-amin
[0698] I - 454: 9-bromo-7-(2-fluorofenil)-N-(4-{[3-(metiiamino)pirolidin-1-il]karbonil}fenil)-5,8-dihidropirimido[5,4-c]pirolo[3,2-e]azepin-2-amin
[0699] I - 455:7-(2-fluorofenil)-N-(3-metil-1H-indazol-6-il)-5,12-dihidropirimido[4',5':5,6]azepino[4,3-b]indol-2-amin
[0700] I - 456:1-(4-{[7-(2,6-difluorofenil)-9,10-dimetil-5,8-dihidropirimido[5,4-c]pirolo[3,2-e]azepin-2-il]amino}-benzoil)-3-(metilamino)pirolidin-3-karboksamid
[0701] I - 457: {3-[9-Hloro-7-(2-fluoro-6-metoksi-fenil)-5H-benzo[c]_pirimido-[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanon
[0702] I - 458: [9-Hloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(2-metilaminometil-benzotiazol-6-il)-amin
[0703] I - 459:4-[9-Hloro-7-(2-izopropoksi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoična kiselina
[0704] I - 460:4-[9-Hloro-7-(2-fluoro-6-izopropoksi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido-[4,5-e]azepin-2-ilaminoj-benzoična kiselina |._461: 4-[9<->_
H<l>oro<->_
7-(2<->_
ethoxy<->Jenil)-_5H-benzoJc]_pirimido_[4,5-e]_azepin-_2-_ilamino]-benzoična kiselina
[0705] I - 462:4-[9-Hloro-7-(2-etoksi-6-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido-[4,5-e]azepin-2-ilaminoj-benzoična kiselina
[0706] I - 463:4-[9-Hloro-7-(2-fluoro-6-metil-fenil)-5H-benzo[c]pirimido-[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoična kiselina
[0707] 1.464:4-[9-Hloro-7-(2-trifluorometoksi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido-[4,5-e]_azepin-2-ilamino]-benzoična kiselina
[0708] I - 465:4-[9-Hloro-7-(2-fluoro-6-trifluorometoksi-fenil)-5H-benzo[c]pirirnido[4,5-e]_azepin-2-ilamino]-benzoična kiselina
[0709] I - 466:4-[9-Hloro-7-(3-fluoro-2-trifluorometoksi-feni!)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-eLazepin-2-ilamino]- benzoična kiselina
[0710] I - 467:4-[9-Hloro-7-(2,3-dimetoksi-fenil)-5H-benzo[c]pirirnido-[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoična kiselina
[0711] I - 468:4-[9-Hloro-7-(2-izobutil-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoična kiselina
[0712] I - 469:4-(7-Benzofuran-2-il-9-Hloro-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino)-benzoična kiselina
[0713] I - 470:4-[9-Hloro-7-(1-metil-1H-pyrrol-2-il)-5H-benzo[c)pirirnido-[4<r>5-e]azepin-2-ilarnino]-benzoična kiselina
[0714] I - 471:4-[9-Hloro-7-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-5H-benzo[c]pirirnido-[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoična kiselina
[0715] I - 472:4-(9-Hloro-7-tiofen-2-il-5H-benzo[c]pirimido[4;5-e]azepin-2-ilamino)-benzoična kiselina
[0716] I - 473.4-[9-Hloro-7-(2H-pirazol-3-il)-5H-benzo[c]pirirnido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoična kiselina
[0717] I - 474:4-[9-Hloro-7-(2-etinil-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoična kiselina
[0718] I - 475:4-[7-(2-Aminometil-fenil)-9-Hloro-5H-benzo[c]pirirnido-[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoična kiselina
[0719] I - 476:4-[9-Hloro-7-(5-fluoro-2-metoksi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido-[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoična kiselina
[0720] I - 477:4-[9-Hloro-7-(3-metoksi-piridin-2-il)-5H-benzo[c]pirimido-[4,5-e]_azepin-2-ilaminoj-benzoična kiselina
[0721] I - 478:4-[8-Fluoro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoična kiselina
[0722] I - 479:4-[8-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoična kiselina
[0723] I -480: 4-[11-Fluoro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoična kiselina
[0724] I - 481: 4-[11-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4<l>5-e]azepin-2-ilamino]-benzoična kiselina
[0725] I - 482: 6-[9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-pyridazine-3-karboksilična kiselina
[0726] I - 483: 2-[9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilarriino]-1H-imidazol-4-karboksilična kiselina
[0727] 1.484: 4-[9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-4-metil-5H-benzo[c]pirimido-[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoična kiselina
[0728] I - 485: 4-[4-Aminometil-9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido-[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoična kiselina
[0729] I - 486: 4-(9-Aminometil-7-fenil-5H-benzo[c]pirirnido[4,5-e]azepin-2-ilamino)-benzoična kiselina
[0730] I - 487: 9-Hloro-7-(2-fluorofenil)-N-(4-[(2-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0731] I - 488: 4-{[9-Hloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-[{3-[(dimetilamino)metil3azetidin-1-il}(imino)metil]benzamid
[0732] I - 489: 4-{[9-Hloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-[imino(piperazin-1-il)metil]benzamid
[0733] I - 490: 4-{[9-Hloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-[imino(3-metilpiperazin-1-il)metil]benzamid
[0734] I - 491:4-{[9-Hloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-[[3-(dimetilamino)pirolidin-1-il)(imino)metil]benzamid
[0735] I - 492: 4-{[9-Hloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-[imino(4-metilpiperazin-1-il)metil]benzamid
[0736] I - 493: 4-{[9-Hloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-[(3,5-dimetilpiperazin-1-ii)(imino)metil]benzamid
[0737] I - 494:1-[{(4-{[9-Hloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)amino](imino)metil]pilrolidin-3-karboksarriid
[0738] I - 495: 1-{[(4-{[9-Hlorc>7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2)benzazepin-2-il]amino}benzoil)amino](irnino)metil]piperidin-3-karboksamid
[0739] I - 496: 4-{[9-Hloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-^
[0740] [(ciklopropilkarbonil)amino]piperidin-1il}(imino)metil]benzamid
[0741] I - 497; 4-{[9-Hloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-[(dimetilamino)(imino)metil]benzamid
[0742] I - 498: N-[[(4-{[9-Hloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pihmido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil)amino](imino)metil]ciklopropankarboksamid
[0743] I - 499: N-[[(4-{[9-Hloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil)amino](imino)metil]-3-(dimetilamino)ciklopentankarboksam
[0744] I - 500: 4-({9-Hloro-7-[2-lfuoro-6-(triflu^ il}amino)benzoična kiselina
[0745] 1-501: 4-{[9-Hloro-7-(2,6-diHlorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-iljaminojbenzoična kiselina
[0746] I - 502:4-{[9-Hloro-7-(2-fluoro-6-metilfenil)-5H-pirimido-[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoična kiselina
[0747] I - 503:4-{{7-(2-Bromo-6-Hlorofenil)-9-Hloro-5H-pirimido-[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoična kiselina
[0748] I - 504:9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{4-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)karbonil]-3-fluorofenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0749] I - 505:4-{[9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]am [(3,5-dimetilpiperazin-1-il)(imino)metil]-N-rnetilbenzamid
[0750] I - 506:4-{[9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-[[3-(dimetilamino)azetidin-1-il](imino)meti!]-N-meti!benzamid
[0751] I - 507:3-{[9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)(imino)metil]benzamid
[0752] I - 508:3-{[9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirim^
[0753] (dimetilamino)pirolidin-1-il](imino)metil]benzamid
[0754] I - 509:9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{3-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)karbonil]-4-fluorofenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0755] 1-510: N-[[(4-{[9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido-[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil)amino](imino)metil]-3-(dimetilamino)ciklopentankarboksamid
[0756] I - 511: N-[[(4-{[9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido-[5,4-d][2]_benzazepin-2-il]amino}-2-fluorofenil)amino](imino)metil]-3-(dimetiiamino) ciklopentankarboksamid
[0757] 1- 512: N-[[(5-{[9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido-[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-2- fluorofenil)amino](imino)metil]-3-(dirnetilamino) ciklopentankarboksamid
[0758] 1-513: N-(4-{[9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil)-3,5-dimetilpiperazin-1-karboksamid
[0759] 1-514: 4-{[9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-[[3-(dimetilamino)pirolidin-1-il](imino)metil]-N-metilbenzamid
[0760] 1-515: N-(3-{[9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5<i>H</i>-pirimido-[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil)-3,5-dimetilpiperazine-1-karboksimidamid
[0761] 1-516: N-(3-{[9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil)-N,3,5-triirietilpiperazin-1-karboksimidamid
[0762] 1-517: 3-{[9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-[[3-(dimetilamino)azetidin-1-il](imino)metil3_benzarnid
[0763] 1-518: N-(5-{[9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-2-t1uorofenil)-N,3,5-trimetilpiperazin-1-karboksimidanriid
[0764] I - 519: N-[[(3-{[9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)--5H-pirimido-[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil)amino](imino)metil]-3-(dimetilamino)ciklopentankarboksamid
[0765] I - 520: 9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{3-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)(imino)metil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0766] 1-521: N-(4-{[9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil)-N,3,5-trimetilpiperazine-1-karboksimidamid
[0767] I - 522: N-(4-{[9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-2-fluorofenil)-3,5-dimetilpiperazin-1-karboksimidamid
[0768] I - 523: 9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{4-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)(imino)metil]-3-fluorofenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0769] I - 524: 5-{[9-Hloro-7-(2,6-difIuorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-2-(2,6-dimetilpiperidin-4-il)-1 H-izoindol-1,3(2H)-dion
[0770] I - 525: N-[2-(Aminometii)-1H-benzimidazol-6-il]-9-Hloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0771] I - 526: 9-Hloro-7-(2-fluorofenil)-N-{2-[(metilamino)metil]-1H-benzimidazol-6-i^5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0772] I - 527: 9-Hloro-N-{2-[(dimetilamino) pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0773] I - 528: 9-Hloro-7-(2-fluorofenil)-N-{2-[(metilamino)metil]-1,3-benzotiazol-6-il}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0774] I - 529: 9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{2-[(metilamino)^^ pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0775] I - 530: 9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{2-[(metilamino)metil]-1,3-benzoksazol-6-il}-5H pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0776] I - 531: 9-Hloro-7-(2-fluorofenil)-N-{2-[(metilamino)metil]-1,3-benzoxazol-il}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0777] I - 532: 9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{3-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)(imino)metil]-4-fluorofenit}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0778] I - 533: 9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{2-[(metilamino)metil]-1,3-benzotiazol-6-il}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0779] I - 534: {3-[9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2<H>'lamino]-fenil}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanon
[0780] I - 535: 3-[9-Hloro-7-(2,dilfuoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-metil-N-(4-metil-pentil)-benzamid
[0781] [0126]U jednom opisu, pronalazak se odnosi na jedinjenja izabrana iz grupe koja sadrži: I - 52: 4-[9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoična kiselina 1-135: 4-[9-Hloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]piriiriido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoična kiselina
[0782] I -174:4-{[9-Hloro-7-(2-Hloro-6-fluorofenil)-5H-pirimido-[5,4-d][2]benzazepin-2-il]anmino]benzoična kiselina
[0783] I - 175:9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{4-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)karbonil]fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0784] I -177: 9-Hloro-N -{4-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)karbonil]fenil)-7-(2-fluoro-6-metoksifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0785] I -179: 9-Hloro-N-(4-{[3-(dimetilamino)azetidin-1-il]karbonil}fenil)-7-(2-fluoro-6-metoksifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0786] 1-183: {4-[9-Hloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c)pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-metanon
[0787] I -190: 4-[9-Hloro-7-(2-fluoro-6-metoksi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoična kiselina
[0788] 1-191: {4-[9-Hloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(3(S)-metil-piperazin-1-il)-metanon
[0789] 1-196: (3-Amino-pirolidin-1-il)-(4-[9-Hloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c3pirimido_[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil)-metanon
[0790] I - 197: {4-[9-Hloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(3-metilamino-pirolidin-1-il)-metanon
[0791] I - 199: {4-[9-Hloro-7-(2-fluoro-6-metoksi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(3-metilamino-pirolidin-1-il)-metanon
[0792] I - 220: 9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[4-(metilamino)piperidin-1 -il]karbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0793] I - 232: 9-Hloro-7-(2-fluoro-6-metoksifenil)-N-{4-[(3-metilpiperazin-1-il)karbonil]fen pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0794] I - 234: 9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[3-(metilamino)azetidin-1-il]karboni^ pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0795] I - 235: 9-Hloro-7-(2-fluoro-6-metoksifenil)-N-(4-{[3-(metilamino)azetidin-1-il]karbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0796] I - 240: N-{4-[(3-aminopirolidin-1-il)karbonil]fenil}-9-Hloro-7-(2-fluoro-6-metoksifenil)-5H pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0797] 1-241: N-{4-[(4-aminopiperidin-1-il)karbonil]fenil^9-Hloro-7-(2-fluoro-6-metoksifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0798] I - 242: 9-Hloro-7-(2-fluoro-6-metoksifenil)-N-(4-{[4-(metilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0799] I - 263: 9-Hloro-7-(2-fluoro-6-metoksifenil)-N-(4-{[3-(metilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0800] I - 286: N-{4-[(3-aminoazetidin-1-il)_karbonil]fenil}-9-Hloro-7-(2-fluoro-6-metoksifenil)-5H pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0801] I - 293: 9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[3-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0802] 1-310:4-(4-{[9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)-N-metilpiperazin-2-karboksamid
[0803] I - 318:N-{4-[(3-aminopirolidin-1-il)karbonil]-3-Hlorofenil}-9-Hloro-7-(2 pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0804] I - 326: 9-Hloro-7-(2-Hloro-6-fluorofeniO 5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
[0805] I - 341:4-amino-1-(4-{[9-Hloro-7-(2,6-difluorophanil)-5H-pirimido[5,4-d]t2]benzazepi il]amino}benzoil)-N-metilpiperidin-4-karboksamid
[0806] I - 383: N-1-_azabiciklo[2.2.2]okt-3-il-4-{[9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-metilbenzamid
[0807] I - 380: 9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[3-metil-3-(metilamino)pirolidin-1-il]karbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d]_2]benzazepin-2-amin
[0808] I - 396: 4-amino-1-(2-Hloro-4-{[9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimidot5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)-N-metilpiperidine-4-karboksamid
[0809] Priprema jedinjenja iz ovog pronalaska može da budu izvedena saglasno
[0810] metodama koji su poznati prosečnom poznavaocu stanja tehnike i/ili u izvedbi saglasno preporuka o sintetičkim rutama prikazanim u dolenavedene Šeme 1, 2 i 3. Poznavalac stanja tehnika lako prepoznaje da varijacije u reakcionim uslovima, uključujući varijacije u rastvaraču, reagensu, katalizatoru, i reakcionoj temperature, mogući za svaku doleopisanu reakciju. Takođe su mogući i alternativne sintetičke rute.
[0811] Šema 1 prikazuje osnovne sintetičke rute za pripravljanje jedinjenja iz formule (I) u kojoj svaki od prstenaAi Bje opcionalno zamenjen fenilni prsten. Poznavalac stanja tehnike proceniće da određena jedinjenja iz formule (I) u kojoj jedan ili oba prstena A i B su fenil I mogu da bidu pripravljena saglasno rute koja je jednaka onoj iz Šematskog prikaza 1, odgovarajućom selekcijom ketona kao početnom materialu u Metodu G
[0812] Metode sinteze dimetilaminometilen-benzo[c]azepin-5-o iz formule v (pogledati Šemu 1) su opisani u Patentima iz Sjedinjenje Američke Države pod brojem 3,947,585, 4,022,801 i 4,028,381. Metode pretvaranja jedinjenja iz formule v u pirimido[5,4-d][2]benzazepin u kojoj su takođe poznati I opsisani u Patentima iz Sjedinjene Američke Države pod brojem 4,318,854 and 4,547,581. Jedinjenja iz sadašnjeg pronalaska
[0813] (formula 11a), koja uključuju Prsten C, mogu da budu pripravljena pomoću reakcije jedinjeja iz formule
[0814] v sa arilnim ili heteroarilnim guanidinima, kao što je prikazano u Šematskom Prikazu 1.
[0815]
[0816] Metode za sintezu amino-zamenjenih dirarilnih ketona iz formule( i)su poznati, dok su egzemplarno sintetičke procedure opisane u Primeru. Pretvaranje formule( i)u jodo-zamenjeni diralini keton iz formule( ii)može da bude izvedeno pomoću diazotozacije amina i premeštanjem joda, kao što je razjašnjeno u Postupku G.
[0817] Jedinjenje(//'/)može da budu pripravljeno od(/'/)putem poprečnog - spajanja aril jodida sa zaštićenim propargil aminom, saglasno Metodom I. U Šemi 1, jodo-zamenjeni diaril keton je spojen sa N-Boc-propalgil amin, ali poznavaocima stanja tehnike biće jasno da mogu da budu iskorišćeni ostali halogen-zamenjeni diaril ketoni i ostali zaštićeni propargilamini. Dopunski, različni katalizatori, baze, rastvarači i temperature da budu upotrebljeni pri reakcije poprečnog-spajanja. Za jedinjenja u kojima PrstenBnije fenil, pripravljanje formule(;"/'/)može alternativno da se izvede pomoću Metoda J, gde je Weinreb-ov amid 2-jodobenzoične kiselina spojen sa N-Boc-propargilaminom, praćeno Utiranjem PrstenaB.
[0818] Etapno pretvaranje( Hi)u( iv)može da se izvede putem sekvencijalnog tretmana sa merkur(//)sulfatom, HCI/dioksanom i N, N - disopropiletilamin - om saglasno Postupku K. Alternativno,( Hi)može da se pretvori u(/V)ili izvede putem sekvencijalnog tretmana sa tečnim HCI / dioksanom i natrijevim karbonatom, saglasno Postupku L. Poznavaocima stanja tehnike biće jasno da aril alkini mogu da budu hidrirani sa različninm jakim kiselinama., kao što je trifluoroacetična kiselina i sumporna kiselina. Dopunski, raznovrsni osnovni uslovi mogu izazvati formiranje azepin iminskog spoja.
[0819] Podvrgavanje formule(/V)sa N,N-dimetilformamid dimetil acetalom u raznovrsnim rastvaračima i na različitim temperaturnim stanjima (v). Primer (11) prikazuje pretvaranje iz(/V)u( v)u toluenu na 80°C. Pretvaranje( v)u pirimido jedinjenje( Ha)izvedeno je pomoću dejstva aril i heteroal guandinom. Reakcija može da budu izvedena podvrgavanjem rekacione mešavine koja sadrži (v), aril heteroaril gundin, i N,N-diyopropiletilamin u DMF mikrotalasnoj iradijaciji, saglasno Potupku Q. Alternativno, zadnja reakcija može da budu izvedena u prisustvu kalij karbonata u refluksiranom etanolu, saglasno Postupku R.
[0820] [0133]U nekim opisima, pripravljanje (Ha) može alternativno da se izvede Postupkom S, u kojoj je (v) prvi obrađen sa guandin hidrohloridom kako bi se formirao 5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il amin. Pretvaranjem amina u odgovarajući jodid, propraćeno poprečnim-spajanjem sa heteroaril aminom omogućava dobijanje jedinjenja (Ka), gde Prsten C predstavlja heteroaril.
[0821] Šema 1 prikazuje osnovnu sintetičku rutu za pripravljanje jedinjenja iz formule( A- 1)u kojoj je PrstenAopcionalno zamenjen sa 5- ili 6- članim arilnim, heteroarilnim, ili heterocikličnim prstenom, Prsten Bje opcionalno zamenjeni aril, heterociklil, cikloalifatik, ili heteroarilni prsten, i Prsten C je zamenjeni ili nezamenjeni aril, heteroaril, heterociklil, ili cikloalifatični prsten.
[0822] Metode sinteze heterociklik-zamenjenih B-ketonitrila iz formule( vi)su poznati i opisani u literaturi pr., Katritzkv et al, JOC (2003), 68J12), 4932-4934 i Bergman et al, Svnthesis (2004), 16, 2760-2765. Obrada jedinjenja( vi)sa N,N-dimetilformamid dimetil acetalom u različitim rastvaračima na različitim temperaturama omogućava dobijanje posrednog enaminona( vii).Metode sinteze posrednih enaminona iz formule( vii)su dalje opisani u PCT Međunarodnoj Prijavi WO 00/78731.
[0823] Pripravljanje cijanopirimidina( vii)može da bude izvedeno obradom enaminona( vii)sa monozamenjenim guandinom, kao što je prikazano u Koraku 2. Reakcija može da se izvede refluksuacijom reakcione mešavine koja sadrži( vii)i guandinom u etanolu u prisustvu kalijum karbonata. Metode sinteze posrednog pirimidina iz formule( viii)su dalje opisani u PCT Međunarodnoj Prijavi WO 00/78731.
[0824] Kao što je opisano u Koraku 3, jedinjenja (viii) može da se reduciraju u amin (ix) hidrogenacijom u prisustvu metalnog katalizatora, na primer Raney - ev nikel, kao što je opisano u Priče et al, J. Am. Chem. Soc. 68:_766-9 (1946). Alternativno, reakcija može da bude izvedena korišćenjem agensa za reduciranje kao što je LiAIH<4>kao što je opisano u Thurkauf et al, Bioorg. & Med. Chem.Letters 13(17):2921-2924, (2003).
[0825] Pretvaranje amina (ix) u amid (x) može da se izvede reakcijom (ix) sa kiselinskim hloridom u prisustvu baze, ili alternativno, karboksiličnom kisleinom u prsustvu reagensa za spajanje. Amid (x) zatim, da bude pretvoren u poželjenom jedinjenje sa formulom (A-1) zagrevanjem ciklodehidracijskog reagensa kao što je polifosforna kiselina, fosforno pentoksidna/metansulfonska kiselina, fosforni oksihlorid, ili fosforna oksihlorid/tin (IV) hlorid.
[0826] Korak 7
[0827] Šema 3 prikazuje osnovnu sintetičku rutu za pripravljanje jedinjenja iz formule( A- 1)u kojoj je PrstenAopcionalno zamenjen sa 5- ili 6- članim arilnim, heteroarilnim, ili heterocikličnim prstenom, PrstenB jeopcionalno zamenjeni aril, heterociklil, cikloalifatik, ili heteroarilni prsten, i Prsten C je zamenjeni ili nezamenjeni aril, heteroaril, heterociklil, ili cikloalifatični prsten.
[0828] Metodi sinteze heterociklik - zamenjenih karboksiličnih kiselina iz formule (xii) dobro su poznati i opširno opisani u literaturi. Kondenzacija jedinjenja (xii) sa B-alanin esterom omogućava dobijanje amida (xiii). Metodi sinteze posrednih amida iz formule (xiii) nadalje su opisani u literaturi, pr., Portevin et al, Tetrahedron Letters, 44(52):_9263-9265 (2003) I El-Naggar et al, J. Indian Chem. Soc, 59(6):783-6 (1982).
[0829] Pripravljanje acida (xiv) može da se izvede obradom estera (xiii) sa rastvorenim vodnim rastvorom alkali-metal hidroksida, pr., natrijev ili litijev hidroksid. Primeri ove transforamcija su bili opisani u Portevin et al, Tetrahedron Letters, 44(52):9263-9265
[0830] (2003)
[0831] Jedinjenje (xiv) može da se ciklizira u azepinedion (xv) obradom pomoću ciklodehidracionog agensa, na primer, polifosfornom kiselinom (PPA), kao što je opisano u Annoura et al, Tetrahedron Letters 36(3):413-16 (1995).
[0832] Pripravljanje enaminona (xvi) može da se izvede obradom jedinjenja (xv) sa N,N-dimetilformamid dimetil acetalom. Reakcija može da budu izvedena u različitim rastavaračima i na račlične temperature.
[0833] Pripravljanje pirimidinoazepinona( xvii)može da budu izvedeno obradom enaminona( xi)sa monozamenjenim guandinom, kao što je prikazano u Koraku 2. Reakcija može da se izvede refluksuacijom reakcione mešavine koja sadrži( xvi)i guandin u alkoholnom rastvaraču u prisustvu kalijum karbonata.
[0834] [0145]Pretvaranje pirimidinazepinona (xvii) u imidoil hlorid (xviii) može da budu izvedeno reakcijom (xviii) sa hlorinatnom reagensu, tipično POCI<3>ili SOCI<2>. Jedinjenje (xviii) može zatim bpoprečno da bude spojeno sa organoboronskom kiselinom upotrebom paladiumskog katalizatora za dobijanje azepina (xi), praćeno postupkom Nadin et al, J. Org. Chem., 68(7), 2844-2852 (2003).
[0835] Jedinjenja iz pronalaska su inhibitoru Aurora Kinaze. Sposobnost jedinjenja za spajanje i/ili inhibiciju Aurora Kinaze može da se analizirain vitroiliin vivo.In vitro analize uključuju analize za određivanje sposobnosti Aurora Kinaze za fosforilaciju supstratnog proteina ili peptida. Alternativnein vitroanalize određuju kvantitet sposobnosti jedinjenja za spajanje Aurora Kinaze. Inhibitorno vezivanje može da bude izmereno rentgenskim snimkom etikete inhibitora pre spajanja, izolacijom inhibitora / Aurora Kinaza kompleks i određivanjem iznosa graničnih rentgenskih snimaka. Alternativno, inhibitorno vezivanje može da bude određeno pokretanjem suparničkog eksperimenta u kojem su inkubirani novi inhibitori sa Aurora Kinazom vezani sa poznatim radioligandom. Jedinjenjima takođe mogu da budu analizirana na njihovu sposobnost delovanja na celularne i fiziološke funkcije posredovani aktivnošću Aurora Kinaze. Ispitivanja za svaku navedenu aktivnost opisani su u Primerima i/ili poznati stanju tehnike.
[0836] Sa drugog stanovišta, zbog toga, pronalazak obezbeđuje metoda za inhibiciju aktivnosti Aurora Kinaze u ćeliji, koji se sastoi od povezivanja ćelija u kojoj je poželjna inhibicija Aurora Kinaze sa inhibitorom Aurora Kinaze iz formule (I). U nekim opisima, inhibitor Aurora Kinaze uzajamno deluje i reducira aktivnost svih enzima iz familije Aurora Kinaza u ćeliji. U nekim drugim opisima, inhibitor Aurora Kinaze uzajamno deluje i reducira aktivnost manje od svih enzima Aurora Kinaze u ćeliji. U određenim povoljnijim opisima, inhibotor Aurora Kinaze selektivno inhibira jedan enzim Aurora Kinaze u ćeliji.
[0837] Radije, metoda saglasno ovom stanovištu pronalaska pobuđuje inhibiranje ćelijnog razmnožavanja kontaktnih ćelija. Izraz "inhibicija ćelijnog razmnožavanja" se koristi kako bi se naglasila sposobnost inhibitora Aurora Kinaze za inhibiciju broja ćelija ili ćelijnog naraštaja u kontaktnim ćelijama upoređeno sa ćelijama koji nisu vezani sa inhibitorom. Procena ćelijnog razmnožavanja može da se uradi brojanjem ćelija upotrebom ćelijnog brojača ili analizom čelijne sposbnosti razvitka, pr., MTT, XTT ili WST analiza. Tamo gde su ćelije u masivnom razvitku (pr, masivni tumor ili organ), vakva procena ćelijnog razmnožavanja može da budu izvedena merenjem razvitka, pr., sa kaliperom, i upoređivanjem veličine rasta kontaktnih ćelija sa ne-kontaktnim ćelijama.
[0838] [0149]Radije, rast ćelija koje su u kontaktu sa inhibitorom zaostaje za najmanje oko 50% u poređenju sa rastom ne-kontaktnih ćelija. U različitim opisima, ćelijno razmnožavanje kontaktnih ćelija je inhibirano za najmanje oko 75%, najmanje okon 90%, ili najmanje oko 95% u poređenju sa ne-kontaktnim ćelijama. U nekim opisima, izraz "inhibicija ćelijnog razmnožavanja" uključuje smanjenje broja kontaktnih ćelija. Zbog toga, inhibitor Aurora Kinaze koji inhibira ćelijno razmnožavanje u kontaktnim ćelijama može podstaći kontaktnu ćeliju na zastoj u rastu, usprenje rasta, programiranu smrt ćelije (pr, apoptoza), ili nekrotičnu smrt ćelije.
[0839] S drugog stanovišta, pronalazak obezbeđuje farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje iz formule (I) kao što je gore navedeno, ili njegovu faramceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljivog nosača.
[0840] Ukoliko se farmaceutski prihvatljive soli ovih jedinjenja iskoriste u ovim sastavima, soli su radije se dobijaju is organskih ili neorganskih kiselina i baza. Za pregled podesne soli, videti, pr., Berge et al, J. Pharm. Sci. 66:1-19 (1977) i Remington: The Science and Practice of Pharmacv, 20th Ed., ed. A. Gennaro, Lippincott VVilliams & VVilkins, 2000.
[0841] Neograničeni primeri odgovarajućih kiselinskih dodatnih soli ulkjučuje sledeće: acetat, adipat, alginat, aspartat, benzoat, benzen sulfonat, bisulfat, butirat, citrat, camforat, kamfor sulfonat, cvclopentanepropionae, diglukonat, dodecilsulfate, etanesulfonat, fumarat, lukoheptanoat, glicerofosfat, hemisulfate, heptanoat, hexanoate, hvdrohloride, hvdrobromid, hvdrojodid, 2-hidroksietanesulfonat, laktat, maleat, metanesulfonat, 2-naftalenesulfonat, nicotinat, oksalat, pamoat, pektinat, persulfat, 3-fenil-propionate, pikrat, pivalat, propionat, sukinat, tartrat, tiocianat, tozilat i undekanoat.
[0842] Odgovarajuće, osnovne soli kao dodatak uključuju, bez ograničavanja: amonijumska so, alkali metal soli, kao što su natrijeve I kalijeve soli, alkalne zemljan metalne soli, kao što su kalcijeve i magnezijeve soli, soli sa organskim bazama, kao što je dicikloloheksilamin, N-metil-D-glukamin, t-_butiiamin, ethilen diamin, etanolamin, i holin, I soli sa amino kiselinama kao što su arginin, lizin, I tako dalje. Na primer, jedinjenja iz formula (V), u kojima Prsten C je zamenjen sa -C0<2>H mogu da se formulišu kao ogdovarajući natrijeve soli.
[0843] Takođe, osnovne grupe koje sadrže dušik mogu da budu kvaternizirani sa vakvim agensima kao niži alkilni halidi, kao što su metil, etil, propil, and butil hlorid, bromidi and jodidi; dialkilni sulfati, kao što su dimetil, dietil, dibutil i diamil sulfati, dolgo lančani halide kao što su decil, lauril, miristil i stearil hloridi, bromidi i jodidi, aralkvžil halidi, kao što su benzil and fenetil bromidi i ostali. Pomoću toga su dobijem" proizvodi koji su rastvorljivi u vodi ili ulju.
[0844] Izraz "farmacevtski prihvatljiv nosač" ovde je upotrebljen za opis materijala koji je u saglasnosti sa izloženim korisnikom, na primer, sisarom, još bolje čovekom, i koji je pogodan za isporuku aktivnog agensa u cilljnoj lokaciji bez prekida, aktivnosti agensa. Toksičnost protivnog efekta, ukoliko je ima, povezana sa nosačem radije je srazmerna sa razumnim odnosom rizikom / dobitkom za namenjenu upotrebu aktivnog agensa.
[0845] Farmaceutski sastavi ovog pronalaska mogu da se pripremaju upotrebom metoda koji su poznati stanju tehnike kao konvencionalna granulacija, mešanjem, rastvaranjem, rastvaranjem, liofilizacijom, ili i emulziračkim procesima, između ostalog. Ovi sastavi mogu da se proizvode u različitim vrstama, uključujući granule, talog, ili partikule, praškove, uključujući smrznuto osušene, rotaciono osušene ili suve sprejne praškove, amorfni praškovi, tablete, kapsule, sirup, supozitorij, injekcije, emulzije, eliksiri, suspenzije ili rastvori. Formulacije opcionalno mogu da sadrže stabilizatore, pH modifikatore, surfaktante, bioupotrebljive modifikatore i njihove kombinacije.
[0846] Farmaceutske formulacije mogu da se pripravljene kao tekuće suspenzije ili rastvore koji koriste tečnost, kao što su, ali ne i ograničeni na, ulje, vodu, alkohol, i njihova kombinacija. Farmaceutski odgovarajući surfaktanti agensi za suspendiranje, mogu da budu dodani oralnoj i paranteralnoj administraciji. Suspenzije mogu da uključe ulja, kao što su ali bez ograničenja, ulje od kikiriki, susamovo ulje, makovo ulje, kukuruzno ulje ili maslinovo ulje. Pripravljanje suspenzije može uključiti estere ili masne kiseline kao što je etil oleat, izopropil miristat, trigliceridi masne kiselini i acetilirani trigliceridi masne kiseline. Pripravljanje suspenzije može uključiti alkohol, kao što je ali bez ograničenja, etanol, izopropil alkohol, heksadecil alkohol, glicerol i propilen glikol. Eteri, kao što je ali bez ograničenja, poli (etilenglikol) ugljeni hidrini kao što je mineralno ulje ili petrolatum; i voda može takođe može da se upotrebi za pripravljanje suspenzije.
[0847] [0158] Farmaceutsko prihvatljivi nosači koji mogu da se upotrebe u ovim sastavima uključuju ali nisu ograničeni na jonski razmenjivač, aluminium, aluminum stearate, lecitin, serum proteini, kao što je čovečki serum albumin, bafer supstancije kao što su fosfati, glicin, sorbinska kiselina, kalij sorbat, parcijalne glicerinske meševine zasićene biljne masne kiseline, voda soli, i elektroliti kao što su protamin sulfat, dinatrijum vodonik fosfat, kalijum vodonik fosfat, natrijum hlorid chloride, soli cinka, koloidni silicij, magnezij trisilikat, polivinil pirolidon, supstancije na osnovu celuloze, poliethilen glikol, natrijum karboksimetilcelulosa, poliakrilati, smole, polietilen-_polioksipropilen-blok polvmeri, polietilen glikol I runska mast.
[0848] Saglasno odnosnom opisu, sastavi ovog pronalaska su formulisani za farmaceutsku administraciju sisara, radije ljudskom biću. Ovakvi farmaceutski sastavi sadašnjeg pronalaska mogu da budu administrirani oralno, paranteralno, inhalacijskim sprejom, topično, rektalno, nazalno, bukalno, vaginalno ili kroz implantirani rezervoar. Izraz "paranteralno" koji se ovde koristi uključuje podkožne, intravenske, intramuskularne, intra-artikulame, intrasinovialne, intrasteralne, intratekalne, intrahepatične, intralezionalne I intrakranielne injekcijske ili infuzione tehnike. Radije, sastavi su administrirani oralno, intravenozno ili potkožno. Formulacije iz ovog pronalaska mogu da budu namenjeni za kratko delovanje, brzo oslobađanje, ili dugo delovanje. Podrobnije, jedinjenja mogu da budu administrirani više u lokalnom nego u sistemskom smislu, kao administracija (pr., injektiranjem) u lokaciji tumora.
[0849] Aterilne injektabilne forme sastava iz ovog pronalaska mogu da budu vodne ili oleaginozne suspenzije. Ove suspenzije mogu da se formulišu saglasno tehnikama koje su poznate stanju tehnike upotrebom odgovarajućih dispergiranih agensa i suspendiranim agensima. Sterilni injektabilni preparati mogu, takođe, da budu sterilni injektabilni rastvori ili suspenzije u netoksičnom paranteralno prihvatljivim razblaživačem ili rastvraračem, na primer kao rastvor u 1,3-butanediol. Između ostala prenosioca i rastvora koji se primnjuju ubraja se i voda. Ringerov rastvor i rastvor izotoničnog natrijevog hlorida. Kao dopuna, sterilna, nesagorljiva ulja su konvencionalno upotrebljivi kao rastvarači ili suspendirani mediumi. Za ovaj cilj, može da se upotrebi bilo koje blago nesagorljivo ulje uključujući sintetičke mono. i di. Gliceride. Masne kiseline, kao što je oleinska i njeni gliceridni derivati korisni su za pripravljanje injekcije, kao što su farmaceutski-prihvaljiva ulja, kao maslinovo ulje ili ricinusovo, naročio njihove polioksitilirane verzije. Ovi rastvori ulja ili suspenzije, takođe, mogu da sadrže dugo-lančani alkoholni razređivač ili raspršivač, kao što je karboksimetil celuloza ili slične agense za rasprašivanje koji se uobičajeno koriste u formulacijama farmaceutsko prihvatljivih doziranih formi uključujući emulzije u suspenzije. Od ostalih značajnije korištenih surfaktanta, kao što su Tvveens, Spans, i drugi emulzirački agensi ili biodostupni pojačivači koji se mnogo koriste u proizvodnji farmaceutsko prihvatljivih čvrstih, tečnih, ili ostalih formi doziranja takođe mogu da se upotrebe u formulaciji. Jedinjenja mogu da formulišu za paranteralnu administraciju injektiranjem kao što je bolus injektiranje ili kontinuirana infuzija. Jedinačne forme doziranja mogu da budu u ampulama ili u multi-doznim kontejnerima.
[0850] Farmaceutski sastavi iz ovog pronalaska mogu da budu oralno administrirani u bilo koju prihvatljivu oralnu formu doziranja uklučujući, ali ne ograničena na, kapsule,
[0851] tablete, vodne suspenzije ili rastvore. U slučaju tableta za oralnu upotrebu, nosači koji se uobičajeno koriste uključuju laktoza i kukuruzni škrob. Agensi za podmazivanje, kao što je magnezij stearat, su, takođe dodani. Za oralnu administraciju u formi kapsula, korisni razblaživači uklučuju laktozu i suvi kukurizni škrob. Kada su vodne suspenzije potrebne za oralnu administraciju, aktivni sastojak je kombiniran sa emulziračkim agensima i agensima za suspendiranje. Ukoliko je poželjno, određeni agensi za zaslađivanje, ukus i boju takođe mogu da budu dodani.
[0852] Alternativno, farmaceutski sastavi iz ovog pronalaska mogu da budu administrirani u formi supozitorija u rektalnoj administraciji. Isto, može da bude pripremljeno mešanje agensa sa odgovarajućim neiritiračkim ekscipijentima koji su čvrsti na sobnoj temperaturi ali tečni ha rektalnoj temperaturi i zbog čega se rastapaju u rektumu kako bi se lek oslobodio. OVakvi materijali uključuju kakao puter, pčelin vosak i polietilen glikol.
[0853] Farmaceutski sastavi iz ovog pronalaska takođe mogu površinski da budu administrirani, osobito kada cilj lečenja uključuje površinu ili organe koji su lako dostupni površinksoj administraciji, uključujući oboljenja očiju, kože, niskog intestinalnog trakta. Odgovarajuće površinske formulacije su jednostavne za pripremu za svaku od pomenutih površina ili organa.
[0854] Površinske primene na nižem intestinalnom traktu mogu rezultirati u rektalno supozitorne formulacije (videti gore) ili u odgovarajuće enema formulacije. Topično-transdermalni flasteri takođe mogu da se upotrebe. Za površinske primene, farmaceutski sastavi mogu da budu formulirani u odgovarajuću mast koja sadrži aktivnu komponentu koja je suspendirana ili rastvorena u jednom ili više nosača. Nosači za površinski administraciju jedinjenja iz ovog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, mineralna ulja, tečan petrolatum, beli petrolatum, propilen glikol, polioksetilen, polioksipropilenska jedinjenja, emulzirani vosak ili voda. Alternativno, farmaceutski sastavi mogu da budu formulirani u odgovarajućem losionu ili kremi koji sadrže aktivnu komponentu koja je suspendirana ili rastvorena u jednom ili više farmaceutsko prihvatljivih nosača. Odgovarajući nosači uključuju, ali nisu ograničeni na, mineralno ulje, sorbitan monostearat, polisorbat 60, cetil esterski vosak, ceterail alkohol, 2-oktildodekanol, benzil alkohol, i vodu.
[0855] Za oftamološku upotrebu, farmaceutski sastavi mogu da se formulišu kao mikronizirane suspenzije u izotoniku, pH prilagođeni sterilni salin, ili, radije, kao rastvor u izotoniku, pH prilagođeni sterilni salin, sa ili bez konzervansom kao što je benzilalkonium hlorid. Alternativno u oftalmološkoj upotrebi farmaceutski sastavi mogu da se formulišu kao krem, kao što je petrolatum.
[0856] Farmaceutski sastavi iz ovog pronalaska takođe mogu da budu administrirani putem nazalnog aerosola ili inhalacijom. Ovakvi sastavi su pripremljeni saglasno tehnikama koje su dobro poznati u stanju tehnike farmaceutskih formulacija i mogu da budu pripremljeni kao rastvori u salinu, upotrebom benzil alkohol ili drugim odgovarajućim konzervansom, apsorpcijom promotera za povećanje biodostupnosti, fluorokarbonata, i / ili ostalih konvencionalno rastvorljivih ili raspršavajućih agensa.
[0857] Farmaceutski sastavi iz ovog pronalaska su naročito korisni u terapeutskim primenama koje se odnose na bolest povezana sa Aurora Kinazom. Ovde upotrebljeni, izraz "Narušavanje povezano sa Aurora Kinazom" uključuje bilo koje narušavanje, bolest ili stanje koje je izazvano ili je karakteristično povećanim izražavanjem Aurora Kinaze ili njene aktivnosti, ili koje zahteva aktivnost Aurora Kinaze. Izraz "narušavanje povezano sa Aurora Kinazom" takođe uključuje bilo koje narušavanje, bolest ili stanje gde inhibicija aktivnosti Aurora Kinaze je korisna. Neograničeni primeri proliferatičkih narušavanja uljučuju hronična inflamatorna proliferatična narušavanja , pr., psorijazu i reumatični artritis; proliferatično očno narušavanje, pr., dijabetsku retinopatiju, benigno proliferatično narušavanje, pr, hemanigiomu; i rak.
[0858] U stvari, sastav je formulisan za administraciju pacijenta koji ima ili kod koga postoji rizik za dobijanje ili postoji povratak u ranije stanje koje je povezano sa Aurora Kinazom. Izraz "pacijent", koji se ovde koristi, označava životinju, još bolje sisara, najbolje čoveka. Prihvatljiviji farmaceutski sastavi iz ovog pronalaska su oni koji su formulisani za oralnu, intravenoznu, ili podkožnu administraciju. U svakom slučaju, bilo koja od gorenavedenih formi doziranja sadrži terapeutski efektivni iznos jedinjenja iz ovog pronalaska koja su u granici rutinskog eksperimenta i zbog toga su u granicama što obuhvataju ovaj pronalazak. U nekim opisima, farmaceutski sastav iz ovog pronalaska može dalje da sadrži i druge terapeutske agense. Radije, ostali terapeutski agensi su oni koji se normalno administriraju nad pacijentima kod kojih se oboljenje leči.
[0859] [0169] "Terapeutski efektivni iznos" znači iznos koji je dovoljan za izazivanje primetnog povećanja aktivnosti Aurora Kinaze ili ozbiljnost narušavanja čiji je posrednik Aurora Kinaza. Potrebna količina inhibitora Aurora Kinaze je u zavisnosti od dejstva inhibitora za dati tip ćelije i dužinu vremena potrebno za lečenje bolesti. Takođe, poželjno je da se shvati da specifično doziranje i režim lečenja za svakog pojedinačnog pacijenta su u zavisnosti od više faktora, uključujući aktivnost primenjenog konkretnog jedinjenja, starosti, telesne težine, opštog zdravlja, pola i načina ishrane pacijenta, vreme administracije, procent izlučivanja, kombinacija lekova, mišlenje doktora i raznovrsnost pojedinih oboljenja koja se leče. Iznos dopunskog terapeutskog agensa prisutnog u sastavu iz ovog pronalaska uobičajeno nije veći od iznosa koji je normalno administriran u sastavu u kome je sadržan ovaj terapeutski agens kao jedini aktivni agens. Radije, iznos dopunskog terapeutskog agensa bio bi u opsegu od oko 50% do oko 100% od iznosa koji je normalno prisutan u sastavu u kome je sadržan ovaj agens kao jedini terapeutsko aktivni agens.
[0860] S druge strane, pronalazak obezbeđuje metodu za lečenje pacijenta koji ima ilikod koga postoji rizik za dobijanje ili postoji povratak u ranije stanje koje je povezano sa Aurora Kinazom. Ova metoda sadrži korak administriranja jedinjenja ili farmaceutskog sastava kod pacijenta, saglasno pronalasku. Jedinjenja i farmaceutski sastavi ovog pronalaska mogu da se upotrebe za postizanje korisanog terapeutskog ili profilaktičkog efekta, na primer, kod pacijenta sa proliferatičnim oboljenjem, koje je ovde opisano. Jedinjenja i farmaceutski sastavi iz ovog pronalaska naročito su korisni u lečenju raka.
[0861] Ovde upotrebljeni izraz "rak" označava bolest ćelija koja se karakterizira sa nekontroliranim ili nereguliranim razmonožavanjem ćelija, smanjenjem ćelijnog raslojavanja, nemogućnošću prodiranja u okolnom tkivu, i/ili sposobnost za uvođenje novog razvitka na ektopskim lokacijama. Izraz "rak" uključuje, ali nije ograničen na, čvrsti tumor i tumor prenešen u krvi. Izraz "rak" dalje obuhvaća primarne i metastazirane rakove.
[0862] [0172] Neograničeni primeri čvrstih tumora koji mogu da se leče s metodama iz ovog pronalaska uključuju, rak pankreasa; rak bešike; kolorektalni rak; rak dojke; uključujući metastazirani rak dojke; rak prostate; uključujući androgeno zavisni i androgeno nezavisni rak prostate, rak bubrega; uključujući: pr., metastazirani ćelijni karcinom bubrega; hepatocelularni rak; rak pluće, uključujući, pr., nemali ćelijni rak pluća (NSCLC), bronhoalveolarni karcinom (BAC), i adenokarcinom pluća; rak jajnika, uključujući, pr., progresivni epitelijalni ili primarni peritonealni rak; rak vrata; rak želudca, ezofagealni rak, rak glave i ždrela, uklučujući, pr., pljosnati ćelijni karcinom glave i ždrela; melanom, neuroendokrivni rak, uključujući, pr., metastazirani neuroendokrini tumor; tumor mozga, uključujući, pr., gliom, anaplastični oligodendrogliom, odrasli glioblastomni multiform, i odrasli astrocitom; rak kostiju; i sarkom mekog tkiva.
[0863] U nekim ostalim opisima, rak predstavlja hematološku malignost, Neograničeni primeri hematološke malignosti uključuju akutna mieloid leukemiju (AML); hroničnu mielogenu leukemiju (CML), uključujući zabrzanu CML i CML eksplozivnu fazu (CML - BP); akutnu limfoblastičnu leukemiju (ALL); hroničnu limfocitnu leukemiju (CLL); Hodkinsova bolest (HD), ne-Hodkinsov limfom (NHL), uključujući folikularni limfom i obmotani ćelijni limfom; B-ćelijni limfom uključujući refraktornu anemiju (RA), refraktorna anemija sa zaokruženom bočnom eksplozijom (RARS), (refraktorna anemija sa izlaznom eksplozijom (RAEB), i RAEB u transformaciji (RAEB-T); i mieloproliferativni sindromi.
[0864] U nekim opisima, jedinjenje ili sastav iz ovog pronalaska je upotrebljeno za lečenje raka sa pojačanom aktivnošću Aurora Kinaze. U nekim opisima, jedinjenje ili sastav iz ovog pronalaska je upotrebljeno za lečenje pacijenta koji ima ili kod koga postoji rizik za dobijanje ili postoji postotak u ranije stanje bolesti raka izabranim iz grupe koja uključuje kolorektalni rak, raka jajnika, rak dojke, gastrični rak, rak prostate, rak pankreasa. U određenim opisima, rak je izabran iz grupe koja uključuje rak dojke, kolorektalni rak, i rak pankreasa.
[0865] U nekim opisima, inhibitor Aurora Kinaze iz ovog pronalaska je povezano administriran sa ostalim terapeutskim agensom. Ostali terapeutski agens može, takođe, da inhibira Aurora Kinazu ili može da dejstvovanje sa različitim mehanizmom. U nekim opisima, ostali terapeutski agens je onaj koji je normalno administriran bolesnom pacijentu koji se leći. Inhibitor Aurora Kinaze iz ovog pronalaska može da budu administriran sa ostalim terapeutskim agensom u formi jedinačne doze ili u formi pojedinačne doze. Kada se administracija vrši u formi pojedinačne doze, ostali terapeutski agens može da bude prethodno administriran, u isto vreme kao i, ili sledstveno administraciji inhibitora Aurora Kinaze iz ovog pronalaska.
[0866] [0176]U nekim opisima, inhibitor Aurora Kinaze iz ovog pronalaska je povezano administriran sa ostalim terapeutskim agensom izabranim iz grupe koja sadrži citotoksične agense, radioterapiju, i imunoterapiju. Ne-ograničavajući primeri citototoksičnog agensa za upotrebu u kombinaciji sa inhibitorima Aurora Kinaze uključuju: kapecitibin, gemcitabine, 5-fIuorouracil ili 5-fluorouracil/ leukovorin, fludarabine, citarabine, merkaptopurin, tiogvanin, pentostatin, i metotreksat; topoisomeravni inhibitori, uključujući, pr., etopozid, tenipozid, kamptotecin, topotekan, irinotekan, dokorubicin, i daunorubicin; vinka alkaloidi, including, e.g., vinkristin i vinblastin; taksani, uključujući pr., paklitaksel and docetaksel; agensi platine, uključujući, pr., cisplatin, karboplatin, i oksaliplatin; antibiotici, uključujući pr., aktinomicin D, bleomicin, mitomicin C, adriamicin, daunorubicin, idarubicin, doksorubicin and pegilarni lipozomalni doksorubicin; alkylni agensi kao što su melfalan, klorambucil, busulfan, tiotepa, ifosfamid, karmustin, lomustin, semustie, streptozocin, dekarbazin, i ciklofosfamid, talidomid i blislo analozi, uključujući, pr., CC-5013 i CC-4047; imhibitori protein tirozin kinaze , uključujući, pr., imatinib mezilat i gefitinib; antitela, uključujući, pr, trastuzumab, rituksimab, cetuksimab, bevacizumab; mitoksantron; deksametazon, prednizone; i temozolomid.
[0867] Sa ciljem da ovaj pronalazak bude kompletno shvaćen, sledeće pripreme i testovi izneti su nastavku. Ovi primeri ilustrativno prikazuju pripremu ili testiranja pojedinih jedinjenja, i nisu sastavljeni da u bilo kojem smislu ograničavaju opseg delovanja ovog pronalaska.
[0868] PRIMERI
[0869] Definicije
[0870]
[0871] AcOH acetična kiselina
[0872] ATP adenozin trifosfat
[0873] BSA bovin serum albumin
[0874] Boe tert-butoksikarbonil
[0875] DMF N,N-dimetilformamid
[0876] DTT ditiotreitol
[0877] EDTA etlendiaminetetraacetična kiselina
[0878] EtOAc etil acetat
[0879] Et<2>0 dietil eter
[0880] MeOH metanol
[0881] MTT methiltiazoletetrazolium
[0882] XTT 2,3-bis(2-metoksi-4-nitro-5-sulfofenil)-2H-tetrazolium-5-karboksanilid unutrašnja so
[0883] WST (4-[3-(4-jodofenil)-2-(4-nitrofenil)-2H-5-tetrazolio]-1,3-benzene disulfonat natriumova so
[0884] PKA cAMP-zavisna protein kinaza
[0885] PPA polifosforna kiselina
[0886] TBTU 0-Benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronium tetrafluoroborat THF tetrahidrofuran
[0887] č čas
[0888] min minuta
[0889] m/z nadopunjena težina
[0890] MS težinski spektar
[0891] HRMS težinski spektar sa visokom rezolucijom
[0892] Primer 1: Metod A za sintezu jedinjenja iz formule (i) (videti Šematski prikaz 1):
[0893]
[0894] ( 2- Amino- 4- metoks- fenil)-( 2- fluoro- fenil)- metanon ( 1 h)
[0895] [0180]3-Anizidine (1.0 g, 8.0 mmol) kapljenjem je dodat u promešanom rastvoru BCI<3>(1M in CH2CI2, 8.8 m, 8.8mmol) u anhidridnom CH<2>CI<2>(20 ml_) na 0 °C. AICI<3>(1.15 g, 8.8 mmol) je dodat u jednom delu praćeno dodavanjem 2-fluorobenzonitrile (1.6 ml_, 16.0 mmol). Mešavina je odlivena u vremetrajanju od 16 č i potom ohlađena do 0 °C. HCI (2N, 30 mL) je dodata, a zatim je mešavina zagrejana do 80 °C i intenzivno mešana u vremetrajanju od 30 min. Posle hlađenja do sobne temperature, mešavina je isceđena sa CH<2>CI<2>(3 x 50 mL). Kombinirani organski delovi oprani su slanom vodom, potom osušeni u prisustvu MgS0<4>, filtrirani i isparenu in vacuo. Dobijeno mrko ulje je pročišćeno pomoću stubne hromatografije (silikonski gel, Hexan: EtOAc, 4:1) za dobijanje 1h (1.1 g, 56%), MS m/z = 246 (M+H).
[0896] ( 2- Amino- 3- metil- fenil)-( 2- fluoro- fenil)- metanon( 1 b)
[0897] Na isti način koji je gore opisan za jedinjenje 1h, o-tolilamin i 2-fluorobenzonitril bili su pretvoreni u 1b (20% dobit) MS m/z = 230 (M+H).
[0898] ( 2- Amino- 4- fluoro- fenil)-( 2- fluoro- fenil)- metanon ( 1c)
[0899] Na isti način koji je gore opisan za jedinjenje 1h, 3-fluoro-fenilamin i 2-fluorobenzonitril bili su pretvoreni u 1c (25% dobit) MS m/z = 234 (M+H).
[0900] ( 2- Amino- 4- bromo- fenil)-( 2- fluoro- fenil)- metanon ( 1 e)
[0901] Na isti način koji je gore opisan za jedinjenje 1 h, 3-bromo-fenilamin i 2-fluorobenzonitril bili su pretvoreni u 1e (15% dobit) MS m/z = 294/296 (M+H).
[0902] ( 2- Amino- 4- metil- fenil)-( 2- fluoro- fenil)- metanon ( 1q)
[0903] Na isti način koji je gore opisan za jedinjenje 1h, m-tolilamin i 2-fluorobenzonitril bili su pretvoreni u 1g (44% dobit) MS m/z = 230 (M+H).
[0904] ( 2- Amino- 4, 5- dihloro- fenil)-( 2- fluoro- fenil)- metanon ( 1ad)
[0905] Na isti način koji je gore opisan za jedinjenje 1h, 3,4-dihloroanilin i 2-fluorobenzonitril bili su pretvoreni u 1ad (17% dobit) MS m/z = 284 (M+H).
[0906] ( 2- Amino- 5- izopropil- fenil)-( 2- fluoro- fenil)- metanondag)
[0907] Na isti način koji je gore opisan za jedinjenje 1h, 4-izopropilanilin i 2-fluorobenzonitril bili su pretvoreni u1ad(22% dobit) MS m/z = 258 (M+H).
[0908] Primer 2: Metod B za sintezu jedinjenja iz formule (i)
[0909]
[0910] ( 2- Amino- 5- metil- fenil)-( 2- fluoro- fenil)- metanon( 1af)
[0911] 2-Jodofluorobenzee (2.0 mL, 17 mmol) je rastvoren u anhidridnom THF (20 m) u argon atmosferi i ohlađen do -20°C. Rastvor izopropil magnezijum hlorid (8.5 mL, 17.0 mmol) je nakon toga sporo dodat, i mešan u vremetrajanju od 20 min. 2-Nitro-5-metilbenzaldehid (2.7 g, 16.5 mmol) u THF (20 mL) je nakon toga dodat, a mešavina mešana u vremetrajanju 20 min na -20 °C i rashlađena zasićenim vodnim NH<4>CI. Mešavina je podeljena između EtOAc (100 mL) i H20 (100 mL). Organski delovi su nakon toga sakupljeni, i osušeni u prisustvu MgS0<4>, filtrirani i ispareni in vacuo. Ovaj materijal je nakon toga rastvoren u anhidridnom CH<2>CI<2>(80 mL). Silikonski gel (20.3 g) i piridinium hlorohromat (5.4 g, 25 mmol) su nakon toga dodani i suspenzija mešana na sobnoj temperaturi u vremetrajanju od 3 č. Nakon toga, mešavina je filtrirana kroz silikonski gel. Dobiveni filtrat je koncentriran in vacuo dok su dobiveni ostaci pročišćeni pomoću stubne hromatografije (silikonski gel, hexani:_EtOAc, 3:_2) kako bi se dobio 2-nitro-benzofenon (3.7 g, 14 mmol). Benzofenon je rastvoren u glacijalno aetičnoj kiselini (50 mL), MeOH (50 mL) i dejoniziran H<2>0 (10 mL). Gvozdena smesa (<10 micron, 1.0 g) dodata je uz intenzivno mešanje i suspenzija je zagrevana do 60 °C. Nakon 20 min, dodata je dopunska količina gvozdenog praška (2.0 g) i mešavina mešana na 60 °C u vremetrajanju od 3č. Posle hlađenja, dodat je silikonski gel (12.5 g) dok su isparljive komponente ostranjene in vacuo. Dobijeni prašak je suspendovan u EtOAc (100 mL) i pažljivo tretiran sa 1N NaOH dok ne postigne osnov lakmusa. Suspenzija je filtrirana I organski deo odstranjen, opran slanom vodom, potom osušen u prisustvu MgS0<4>. Dobiveni ostaci su stubnom hromatografijom (silikonski gel, hexani:_EtOAc, 1:3) za dobijanje1af(3.1 g, 94 %) MS m/z = 230 (M+H).
[0912] ( 2- Amino- 4- trifluorometil- fenil)-( 2- fluoro- fenil)- metanon ( 1f)
[0913] Na isti način koji je gore opisan za jedinjenje1af,2-nitro-4-trifluorometil benzaldehid bio je pretvoren u 1f (46% dobit) MS m/z = 230 (M+H).
[0914] ( 2- Amino- 5- fluoro- fenil)-( 2- fluoro- fenil)- metanon ( 1 i)
[0915] Na isti način koji je gore opisan za jedinjenje1af,5-fluoro-2-nitro- benzaldehid bio je pretvoren u 1j (60% dobit) MS m/z = 234 (M+H).
[0916] ( 2- Amino- 5- metoksi- fenil)-( 2- fluoro- fenil)- metanon dah)
[0917] Na isti način koji je gore opisan za jedinjenje1af,5-metoksi-2-nitro- benzaldehid bio je pretvoren u 1ah (62% dobit) MS m/z = 246 (M+H).
[0918] Primer 3:MetodCzasintezu jedinjenja izformule(i)
[0919]
[0920] ( 2- An- dno- 5- hloro- fenil)-( 2- metil- fenl)- metanon ( 1 m)
[0921] [0193]Benzoil hlorid (5.3 m, 45 mmol) kapljenjem je dodat suspenziji Na<2>C0<3>(3.8 g, 36 mmol) i 2-amino-5-hloro-benzoičnoj kiselini (3.1 g, 18 mmol) u THF (60 mL). Mešavina je nakon toga mešana u vremetrajanju od 16 č i dodata je H<2>O(200 mL). Dobijeni talog je prikupljen putem filtracije, opran sa MeOH/ H<2>0 (1/1,100 mL) i nakon toga osušen in vacuo kako bi se dobio 6-hloro-2-fenil benzo[d][1,3]oksazin-4-on (4.3 g, 92%). Suspenziji benzoksazinon(5.0 g,19 mmol) u CH<2>CI<2>(100 mL) na -78 °C kaplenjem je dodan u o-tollmagnezijum hlorid (2 M u THF, 48 mmol). Mešavina je nakon toga zagrejana na -30 °C i mešana u vremetrajanju od 1 časa. Nakon toga, dodat je 1N HCI (100 mL). Organske faze su prikupljene i vodne faze oprane sa CH<2>CI<2>(2 x 50 mL). Kombinirane organske faze su oprane sa 0.1 N NaOH (2 x 50 mL), osušene sa MgS0<4>, filtrirane i koncentrirane in vacuo kako bi se dobio N-[4-hloro-2-(2-metil-benzoil)-fenil]-benzamid (6.3 g, 93%). The acilatirani amino-benzofenon (3.5 g, 10 mmol) je rastvoren u MeOH (50 mL) koji sadrži KOH (3 M, 30 mmol) i nakon toga odlivan u vremetrajanju od 16 č. Rastvor je nakon toga ohlađen do sobne temperature i razređen sa H<2>0 (50 mL) and EtOAc (100 mL). Organske faze su prikupljene, oprane sa H<2>0 (3 _ 50 mL), osušene u prisustvu MgS0<4>, filtrirane and isparene kako bi se osušile in vacuo kako bi se dobio 1m (2.4 g, 98%) MS m/z = 246 (M+H).
[0922] ( 2- Amino- 5- hloro- fenil)-( 2- metoksi- fenil)- metanon( 1n)
[0923] Na isti način koji je gore opisan za jedinjenje 1m, 6-hloro-2-fenil-benzo[d][1,3]oksazin-4-on bio je pretvoren u 1n (84% dobit) MS m/z = 262 (M+H).
[0924] ( 2- Amino- 5- hloro- fenilH2- dimetilaminometil- fenl)- metanon( n)
[0925] U rastvor koji sadrži N-[4-hloro-2-(2-metil-benzoil)-fenil]-benzamid (5.1 g, 14.6 mmol) i N-bromosukinimid (2.85 g, 16 mmol) u CCI<4>(150mL) dodan je 2,2'-azobisizobutrilnitril (0.2 g, 1.5 mmol). Rastvor je odlivan u vremetrajanu od 4 č. Organski deo je isušen u prisustvu Na<2>S0<4>osušen isparivanjem in vacuo kako bi se dobio N-[2-(2-bromometilbenzoil)-4-hloro-fenil]-benzamid (4.6 g, 74%). Rastvor benzamida (2.3 g, 5.4 mmol) u CH<2>CI<2>(50 mL) je zasićen dimetilaminom, mešan u vremetrajanju od 16 č i nakon toga osušen isparivanjem in vacuo. Dobiveni ostaci su rastvoreni u MeOH (50 mL) i KOH (0.9 g,_16 mmol) i dodana je H<2>0 (5 mL). Rastvor je onda odliven u vremetrajanju od 24 č. Rastvor je koncentriran in vacuo i nakon toga razređen sa EtOAc (150 mL) i H<2>0 (50 mL). Organski deo bio je opran sa H<2>0 (3 x 50 mL), osušen u prisustvu Na<2>S0<4>i pročišćen stubnom hromatografijom (silikonski gel, 18:80:2MeOH:CH<2>CI<2>.NHOH) kako bi se dobio1q(0.9g, 53% dobit) MS m/z = 289
[0926] (M+H).
[0927] ( 2- Amino- 5- hloro- fenil)-( 3- fluoro- fenil)- metanon( 1 r)
[0928] Na isti način koji je gore opisan za jedinjenje 1m, 6-hloro-2-fenil-benzo[d][1,3]oksazin-4-on bio je pretvoren u 1r (36% dobit) MS m/z = 250 (M+H).
[0929] ( 2- Amino- 5- hloro- fenil)-( 3- metoksi- fenil)- metanon ( 1r)
[0930] Na isti način koji je gore opisan za jedinjenje1m,6-hloro-2-fenil-benzo[d][1,3]oksazin-4-on bio je pretvoren u 1s (64% dobit) MS m/z = 262 (M+H).
[0931] ( 2- Amino- 5- hloro- fenil)-( 2, 4- dimetoksi- fenil)- metanon( 1x)
[0932] Na isti način koji je gore opisan za jedinjenje1m,6-hloro-2-fenil-benzo[d][1,3]oksazin-4-on bio je pretvoren u 1z (63% dobit) MS m/z = 292 (M+H).
[0933] ( 2- Amino- 5- hloro- fenil)-( 2, 4- dimetoksi- fenil)- metanon( 1x)
[0934] Na isti način koji je gore opisan za jedinjenje1m,6-hloro-2-fenil-benzo[d][1,3]oksazin-4-on bio je pretvoren u 1z (62% dobit) MS m/z = 292 (M+H).
[0935] Primer4: Metod Dzasintezu jedinjenjaizformule(i)
[0936]
[0937] ( 2- Amino- 5- hloro- fenilH2- fluoro- 6- metoksi- fenil)- metanon ( 1ac)
[0938] U rastvoru 1-fluoro-3-metoksi-benzen (19.6 g,155 mmol) u THF (180 mL), na -78 °C, kaplenjem je dodat 2.5 M n-butillitium (62 mL,_155 mmol). Rastvor je mešan na -78 °C u vremetrajanju od 3 č. Nakon toga dodato je suspenziji 6-hloro-2-fenil benzo[d][1,3]oxazin-4-on (38.8 g,150 mmol) u THF (280 mL) na - 20 °C. Mešavina je nakon toga ostavljena da se postupno zagreva dok rastvor ne postane homogen. Nakon toga, dodat je 1N HCI (150 mL) praćeno sa EtOAc (250 mL) i rastvor je zagrejan do sobne temperature. Organski deo je sakupljen i opran sa H<2>0 (250 mL), zasićenim NaHC0<3>(2 x 250 mL) i H<2>0 (250 mL). Organski deo je nakon toga osušen u prisustvu Na<2>S0<4>isparivan kako bi se osušio, in vacuo, i kako bi se dobio narandžasto tvrd N-[4-Hloro-2-(2-fluoro-6-metoksibenzoil)-fenil]-benzamid (42.7 g). Rastvoru N-[4-Hloro-2-(2-fluoro-6-metoksi-benzoil)-fenil]-benzamid (42.7 g, 110 mmol) u MeOH (540 mL) dodat je KOH (56.4 g, 1 mole) u H20 (100 mL). Rastvor je onda odliven u vremetrajanju od 16 č. Rastvor je nakon toga ostavljen da se ohladi do sobne temperature i dobiveni talog je odstranjen filtriranjem. Filtrat je koncentriran in vacuo, razređen sa EtOAc (250 mL) I opran sa H<2>0 (3 x 100 mL). Organski deo je onda osušen u prisustvu Na<2>S0<4>, koncentriran in vacuo i nakon toga pročišćen stubnom hromatografijom (silikonski gel, 0 to 15% EtOAc/ heksani) kako bi se dobio 1ac (19.6 g, 47%) MS m/z = 280 (M+H).
[0939] Primer 5: Metod E za sintezu jedinjenja iz formule (i)
[0940]
[0941] ( 2- Amino- 5- hloro- fenil)-( 4- fluoro- fenil)- metanon( 11)
[0942] U p-fluorobenzoil hloride (49.7 g, 314 mmol), zagrejan na 120 °C, bio je dodan p-hloroaniline (17.8 g, 139 mmol) u vremetrajanju od 10 min. Mešavina je onda zagrevana do 180 °C i dodat je ZnCk<?>(23.8g, 174 mmol) u vremetrajanju od 10 minuta. Dobivena mešavina je zagrevana na 205 °C u vremetrajanju od 2 č. Nakon hlađenja do 120 °C, pažljivo je dodana 3N HCI (125 mL) i mešavina ostavljena na 120 °C u vremetrajanju od 1 č. Vrući vodni delovi su nakon toga pretočeni i ostatak izliven na ledu i ekstrahiran sa toplim 3N HCI (2 x 125 mL). Ostaci su opet izlijeni na led i ekstarihrani sa CH<2>CI<2>(3 x 100 mL). Kombinirani organski delovi su oprani sa 3N HCI (2 x 50 mL), 5N NaOH (2 x 50 mL) i H<2>0 (3 x 50 mL) I nakon toga osušeni u prisustvu MgS0<4l>filtrirani I koncentrirani in vacuo kako bi se dobilo 15 g (29%) od N-[4-hloro-2-(4-fluoro-benzoil)-phenyl]- 4-fluoro-benzamid u vidu tamnog žutog praška. U bočici koja sadrži acilirani amino-benzofenon (6.7 g, 18 mmol) dodat je 1:1 conc. HCI:AcOH (700 mL) i dobijena mešavina je zagrejana do 105 °C i mešana u vremetrajanju od 16 č. Mešavina je ohlađena do sobnu temperaturu i koncentrirana in vacuo. Ostaci su izliveni na led I ekstrahirani sa CH<2>CI<2>(3 x 100 mL). Kombinirani organski delovi su oprani sa 5N NaOH (2 x 50 mL) i H20 (3 x 50 mL) I nakon toga osušeni u prisustvu MgS0<4>, filtrirani i ispareni in vacuo. Dobiveni ostaci su pročišćeni stubnom hromatografijom (silikonski gel, 5 to 25% EtOAc/ heksan) i
[0943] heksani su rekristalizirani kako bi se dobio to 1t (3.4 g, 76%) MS m/z =<250>(M+H).
[0944] ( 2- Amino- 5- hloro- fenil)-( 4- metoksi- 12henil)- metanon( 1u)
[0945] [0204]Rastvoru N-[4-hloro-2-(4-fluoro-benzoil)-fenyl]-4-fluoro-benzamide (6.0 g, 16 mmol), pripremljen na goreopisani način za jedinjenje 1s, u MeOH (400 mL) dodat je 5N NaOH (50 mL) i dobiveni rastvor je odliven u vremetrajanju od 16 č. Rastvor je ohlađen na sobnoj temperature i koncentriran in vacuo. Vodni delovi su ekstrahirani sa CH<2>CI<2>(2 x 100 mL). Kombinirani organski delovi su oprani sa H<2>0 (3 x 50 mL), osušeni u prisustvu MgS0<4>, filtrirani i osušeni in vacuo. Dobiveni ostaci su pročišćeni stubnom hromatografijom (silikonski gel, 5 to 25% EtOAc/hexani) i reksristalizirani iz MeOH kako bi se dobio 1u (3.5 g, 83%) u vidu svetlog žutog praška MS m/z = 262 (M+H).
[0946] ( 2- Amino- 5- metil- fenil)-( 2, 6- dimetoksi- fenil)- metanon ( 1aj)
[0947] Na isti način koji je gore opisan za jedinjenje1t,p-toluidin i 2,6-difluorobenzoil hlorid su pretvoreni u1aj(16% dobit) MS m/z = 248 (M+H).
[0948] Primer 6: Metod F za sintezu jedinjenja iz formule (i)
[0949]
[0950] ( 2- Amino- 5- metil- fenil)-( 2, 6- dimetoksi- fenil)- metanon ( 1aj)
[0951] 4-Chloro-N-Boc-anilin (3.4 g, 15 mmol) je rastvoren u suvom - slobodnom THF inhibitoru (40 mL) u prisustvu argona i ohlađen do -78 °C. t-Bu Li (1.7 M u pentanu, 20 mL, 34 mmol) je ohlađen u suvoj dry led / aceton banji i dodat Boc-anilin rastvoru, preko a cevčica, u vremetrajanju od 20 min. Žuti rastvor je mešan na temperature od -78 °C u vremetrajanju od 30 min, nakon toga zagrejan na -30 °C u vremetrajanju od dopunska 2.5 č, i nakon toga ohlađen do -78 °C. 2,6-Difluorobenzoil hlorid (2.8 g, 16 mmol) je rastvoren u suvom THF (30mL) i ohlađen do -78 °C u prisustvu argona. Litirani anilin je dodat hloridnoj kiselini, pomoću cevčice, u vremetrajanju od 30 min. Rastvor je mešan dopunska 20 minuta pre hladženja sa 1N HCI (50 mL). Rastvor je razređen sa EtOAc I organski deo izdvojen, osušen u prisustvu MgS0<4>i koncetriran do njegove suvoće in vacuo. Dobijeno narandžasto ulje je pročišćeno pomoću kolumne hromatografije
[0952] (silikonski gel, Hexani:EtOAc 4:1) kako bi se dobio Boe zaštićeni amino-benzofenon (3.3 g, 60%). N-Boc-aminobenzofenon je razređen i dodat u suvoj CH<2>CI<2>(50 mL) i trifluoroacetnoj kiselini (50 mL). Posle mešanja u vremetrajanju od 1č, rastvor je isparivan do suvoće in vacuo. Dobijeni ostatak je rastvoren u EtOAc (100 mL) i voda (100 mL) koja sadrži NaH0O<3>. Organski deo je opran zasićenim NaH0O<3>rastvorom, koji je osušen u prisustvu MgS04, i koncentriran do suvoće in vacuo kako bi se dobio, kvantitativno,1aaMS m/z = 268 (M+H).
[0953] ( 2- Amino- 5- hloro- fenil)-( 2, 3- difluoro- fenil)- metanon( 1v)
[0954] Na isti način koji je gore opisan za jedinjenje1aa,4-Hloro-N-Boc-anilin i 2,3 - difluoro-benzoil hlorid su pretvoreni u 1v (14% dobit) MS m/z = 268 (M+H).
[0955] ( 2- Amino- 5- hloro- fenil)-( 2, 4- difluoro- fenil)- metanon( 1w)
[0956] Na isti način koji je gore opisan za jedinjenje1aa,4-Hloro-N-Boc-anilin i 2,4 - difluoro-benzoil hlorid su pretvoreni u 1w (20% dobit) MS m/z = 268 (M+H).
[0957] ( 2- Amino- 5- hloro- fenil)-( 2, 5- difluoro- fenil)- metanon( 1z)
[0958] Na isti način koji je gore opisan za jedinjenje1aa,4-Hloro-N-Boc-anilin i 2,4 - difluoro-benzoil hlorid su pretvoreni u 1z (10% dobit) MS m/z = 268 (M+H).
[0959] ( 2- Amino- 5- hloro- fenil)-( 2- hloro- 6- fluoro- difluoro- fenil)- metanon( 1 ab)
[0960] Na isti način koji je gore opisan za jedinjenje1aa,4-Hloro-N-Boc-anilin i 2-hloro-6-fluoro-benzoil su pretvoreni u 1ab (42% dobit) MS m/z = 284 (M+H).
[0961] ( 2- Amino- 5- hloro- fenil)-( 2-( trifluorometil)- fenil)- metanon( 1o)
[0962] Na isti način koji je gore opisan za jedinjenje1aa,4-Hloro-N-Boc-anilin i 2-(trifluorometil)benzoil hlorid su pretvoreni u10(% dobit) MS m/z = (M+H).
[0963] Primer 7: Metod G i Metod H za sintezu jedinjenja iz formule ii (videti Šematski Prikaz 1
[0964]
[0965] ( 5- hloro- 2-) Odo- fenil)-( 2, 6- difluoro- fenil)- metanon ( 2aa)
[0966] Metod G: (2-Amino-5-hloro-fenil)-(2, 6-difluoro-fenil)-metanon (1aa) (2.6 g, 9.7 mmol) je rastvoren u acetnoj kiselini (10 mL) I koncentriranoj HCI (4 mL) I rastvor ohlađen do 0 °C. Rastvor NaN0<2>(0.7 g, 10.7 mmol) u H<2>0 (6 mL) dodat je kapienjem kako bi se održala temperatura od 0-5 °C. Nakon ovog dodavanja, reakciona mešavina je mešana na 0 °C u vremetrajanju od 30 min. Hladna EtOAc (20 mL) dodata je kapljenjem i rastvor mešan u vremetrajanju od 20 min. Nakon toga, kapljenjem su dodati jod (1.5 g, 5.8 mmol) i Kalijum jodid (1.9g,11.6 mmol) u H20 (10 mL) i mešavina je zagrevana do sobne temperauture uz mešanju u vremetrajanju od 1 časa. Reakciona mešavina je razređena sa EtOAc (200 mL) i oprana zasićenim vodnim natrijevim tiosulfatom (4 x 100 mL). Kombinirani vodni delovi su ekstrahirani sa EtOAc (3 x 50 mL). Kombinirani organski delovi nakon toga su opranizasićenim vodnim NaHC0<3>rastvorom (3 x 50 mL), H<2>0 (2 x 50 mL), osušen u prisustvu Na<2>SO„, filtrirani i ispareni in vacuo kako bi se dobio 2aa (3.3 g, 90%) u vidu svetlog žutog tela.
[0967] 4-( 2- fluoro- benzoil)- 3- iodo- benzenska kiselina metal ester ( 2aa)
[0968] Method H: Rastvoru 2g (1 g, 3 mmol) u t-butanol (25 mL) i H<2>0 (25 mL) dodat je KMn0<4>(3.8 g, 24 mmol). Rastvor je odlivan u vremetrajanju od 18 č. Nakon toga je dodat THF (50 mL) rastvor odlivan u vremetrajanju od 30 min, ohlađen do sobne temperature i filtriran. Filtrat je koncentriran in vacuo, razređen sa MeOH (20 mL) i kiseliziran sa HCI. Rastvor je razređen sa H<2>0 (10 mL) i dobiveni talog je prikupljen kako bi se dobio 4-(2-fluoro-benzoil)-3-jodo-benzenska kiselina (1 g, 92%) u vidu belog tvrdog tela. 4-(2-fluoro-benzoil)-3-jodo-benzenska kiselina (0.5 g, 1.4 mmol) u MeOH (6 mL) koja sadrži HCI (100 PL) je podvrgnuta mikrotalasnoj iradijaciji (300 VV) u vremetrajanju od 30 min na 140 °C. dobiveni talog je prikupljen kako bi se dobio 2i (0.4 g, 79%) u vidu belog tvrdog tela MS m/z = 385 (M+H).
[0969] 2- ( 5- hloro- 2- iodo- benzoil)- benzenska kiselina metal ester( 2p)
[0970] Na isti način koji je gore opisan za jedinjenje27, 2m jepretvoren u2p(81% dobit) MS m/z = 401 (M+H).
[0971] 3- ( 2- fluorobenzoil)- 4- jodobenzenska kiselina metal ester ( 2ai)
[0972] Na isti način koji je gore opisan za jedinjenje2i, 2af) epretvoren u2a;(60% dobit) MS m/z = 385 (M+H).
[0973] 3-( 2. 6- Difluorobenzoil)- 4- jodobenzenska kiselina metal ester( 2ak)
[0974] Na isti način koji je gore opisan za jedinjenje2i, 2a/jepretvoren u2ak(58% dobit) MS m/z = 403 (M+H).
[0975] Ilustrativna jedinjenja iz formule 2, prikazani u dolenavedenoj Tabeli 4, pripremljeni su na isti kao u Metodu G ili Metodu H, koji su gore prikazani za jedinjenja2aai21
[0976] Primer 8: Metod I za sintezu jedinjenja iz formule iii (videti Šematski Prikaz 1)
[0977]
[0978] ( 3- f4- Hloro- 2-( 2, 6- difluoro- benzoilHenin- prop- 2- inil)- karbamska kiselina tert- butvl ester
[0979] ( 3aa)
[0980] [0221](5-Hloro-2-jodo-fenil)-(2,6-difluoro-fenil)-metanon (2aa) (5.5g, 14.5 mmol), prop-2-inil-karbamska kiselina tert-butil ester (2.5 g, 16 mmol), PdCI<2>(PPh<3>)<2>(0.6 g, 0.9 mmol) i Cu(l)l (0.2 g, 0.9 mmol) su suspendovani u osušenom CH<2>CI<2>(50 mL) i mešavina poprskana azotom u vremetrajanju od 30 minuta. Nakon toga je dodat Dietilamin (8 mL) i rastvor mešan na sobnu temperaturu u vremetrajanju od 16 ć. Rastvor je koncentriran in vacuo i dobiveni ostatak pročišćen kolumnom hromatografijom (silikonski gel, 0 do 15% EtOAc/heksani) kako bi se dobio 3aa (3.6 g, 61%) u vidu belog tvrdog tela, MS m/z = 406 (M+H).
[0981] Ilustrativna jedinjenja iz formule 3, prikazana u dolenavedenoj Tabeli 4, pripremljena su na isti način kao u Metodu I, koji su gore prikazani za jedinjenja3aa.
[0982] Primer9:MetodJ za sintezu jedinjenja iz formule iii (videti Šematski Prikaz1)
[0983]
[0984] Tert- Butil 3-( 4- hloro- 2- pikolinoilfenil) prop- 2- inilkarbamt ( 3al)
[0985] 5-Hloro-2-jodobenzenska kiselina (2.8 g, 10 mmol) je postavljen u suvom metilen hloridu (80 mL) i DMF (50 PL, cat.) praćeno dodavanjem (2.4 g, 20 mmol). Mešavina je mešana i odlivena u vremetrajanju od 12 h, ohlađena do sobne temperature i isparena in vacuo. Ostatke je azeotropiran toluenom (2x10 mL) I korišćen bez naknadnog pročišćavanja. 5-hloro-2-jodobenzoil hloride (10 mmol) je postavljen u suvom metilen chloridu (50 mL) i dodat je N.O-dimetilhidroksilamin hlorovodonik (1.1 g, 11 mmol). Mešavina je ohlađena do 0 °C, i dodat je (2.4 g, 30 mmol). Mešavina je ostavljena dok ne postigne sobnu temperature, mešana u vremetrajanju od 12 č, i nakon toga ohlađena sa zasićenom slanom vodom (20 mL). Organska faza je odvojen li vodna faza ekstrahirana sa metilen hlorid (2x10 mL). Kombinirani organski ekstrakti su osušeni suvim MgS0<4>, filtrirani i ispareni in vacuo. Ostatak je pročišćen impulsivnom hromatografijom sa siliikonskim gelom (50 g) uz upotrebu metilen hlorida kao eluent čime bi se dobio 5-hloro-2-jodo-N-metoksi-N-metilbenzamide (3.1 g, 95%) MS m/z = 326
[0986] (M+H).
[0987] [0225]VVeinreb - ov amid (3.1 g, 9.5 mmol) i prop-2-inil-karbamatna kiselina tert-butil ester (2.9 g, 19 mmol) spojeni su saglasno metodom H kako bi se dobio 3-(4-hloro-2-(methoksi(methil)karbamoil)fenil)prop-2-inilkarbamatna kiselina tert-butil ester (2.7 g, 80%), MS m/z = 353 (M+H). Ovom proizvodu, rastvorenom u suvom THF - u (40 mL) i ohlađenom do -78 °C, dodat je litirani piridin, pripremljen od 2-bromopiridine (4.2 g, 26.6 mmol) i n-butillitium (14.3 mL of 1.6 M rastvor u heksan, 22.8 mmol) u suvom THF - u (40 mL) u atmosferi argona na -78 °C. Dobivena mešavina postupno je zagrejavana do -40 °C više od 1 č. i nakon toga rashlađena slanom vodom (20 mL). Posle zagrejavanja do sobne temperature, mešavina je izlučena etil acetatom (3 x 20 mL). Organski ekstrakti su osušeni sa MgS0<4>, filtrirani i ispareni. Ostatak je pročišćen pomoću impulsivne hromatograjie na silikonskim gelom (100 g) uz upotrebu metilen hlorida do 10% etil acetate u metilen hloridu kao eluent kako bi se dobio3al(2.14 g, 76%): MS m/z = 371 (M+H).
[0988] tert- Butil 3-( 4- hloro- 2-( 3- fluoropikolinoil) fenil) prop- 2- inilkarbamate( 3am)
[0989] Na isti način koji je gore opisan za jedinjenje3al,3-(4-hloro-2 (methoxy(methyl)karbamoil)fenil)prop-2-inilkarbamatna kiselina tert-butl ester i 2-bromo-3-fluoropiridin su pretvoreni u3am(45% dobit) MS m/z = 389 (M+H).
[0990] Ilustrativna jedinjenja iz formule 3, prikazani u dolenavedenoj Tabeli 4, pripremljeni na isti način kao u Metodu G ili Metodu H, koji su gore prikazani za jedinjenja3ali3am.
[0991] Primer10: Metod KiMetodL za sintezu jedinjenjaizformuleiv(videtiŠematski
[0992] Prikaz 1)
[0993]
[0994] 8- Hloro- 1-( 2- fluoro- fenil)- 3. 4- dihidro- benzofc] azepin- 5- on ( 4k)
[0995] [0229]Method K: Rastvor od {3-[4-hloro-2-(2-fluoro-benzoil)-fenil]-prop-2-inil}-karbamatna kiselina tert-butil ester (9.2 g, 23 mmol) u CH<2>CI<2>(100 mL) koja sadrži mravlju kiselinu (9.18 mL) je ohlađen do 0 °C. Dodan je Merkur (II) sulfat (2.1 g, 7.1 mmol) i reakcija mešana u vremetrajanju od 2 č. na 0 °C. Mešavina je razblažena sa H<2>0 (20 mL) i NH<4>OH (20 mL). Nakon toga, organska faza je sakupljena I vodna faza izlučena sa EtOAc (3 x 100 mL). Kombinirani organski delovi su oprani sa H<2>0, osušeni u prisustvu MgS0<4>, filtrirani i rastvarači ispareni in vacuo kako bi se dobio [3-[4-hloro-2-(2-fluorobenzoil)-fenil]-3-oksopropil]-karbamatna kiselina tert-butil ester 8.9 g (95%) u vidu tvrdog tela kafene boje. Ovaj materijal (8.9 g, 22 mmol) je rastvoren u HCI (4N u dioksan, 185 mL) i mešan na sobnu temperaturu u vremetrajanju od 30 min. Nakon toga, rastvor je isparen in vacuo. Ostatak je rastvoren u CH<2>CI<2>(250 mL) i dodat diizopropiletilamin aminu (18 mL). Rastvor je mešan na sobnu temperaturu u vremetrajanju od 2 č. Rastvor je isparen in vacuo i pročišćen je pomoću stubne hromatografije (silikonski gel, 10 to 50% EtOAc/heksani) kako bi se dobio4k(2.9 g, 46%) u vidu tvrdog tela kafene boje MS m/z = 288 (M+H).
[0996] 8- Hloro- 1-( 2, 6- difluoro- fen)- 3, 4- dihidro- benzofc1azepin- 5- one ( 4aa)
[0997] Method L. Rastvor {3-[4-hloro-2-(2,6-difluoro-benzoyl)-fenil]-prop-2-inil}-karbamatna kiselina tert-butil ester (5.6 g, 15 mmol) je rastvoren u dioksa (200 mL). Nakon toga dodato je 5N HCI (aq) (200 mL) I rastvor mešan na sobnu temperaturu u vremetrajanju od 14 č., zatim još 2 č. na temperaturi od 60°C. Rastvor je razređen sa CH<2>CI<2>(200 mL) i dodat je Na<2>C0<3>sve dok pH vrednost rastvora ne pokaže vrednost baze na lakmusovom papiru. Mešavina je mešana u vremetrajanju od 2 č. Organski deo je izdvojen i vodni delovi izlučeni sa CH<2>CI<2>(2 x 100 mL). Kombinirani organski delovi su oprani sa H<2>0 (3 x 50 mL), osušen I sa Na<2>S0<4>, filtrirani i ispareni in vacuo kako bi se dobio4aa(4.2 g, 100%.) MS m/z = 306 (M+H).
[0998] Ilustrativna jedinjenja iz formule 4, prikazana u dolenavedenoj Tabeli 4, pripremljeni su na isti način kao u Metodu K i Metodu L, koji su gore prikazani za jedinjenja4ki4aa.
[0999] Primer11: Metod M za sintezu jedinjenja iz formule v (videti Šematski Prikaz 1)
[1000]
[1001] 8-Hloro-1-(2,6-difluoro-fenil)-3,4-dihidro-benzo[c]azepin-5-on (4aa) (4.2 g, 15 mmol) rastvoren je u toluen (100 mL) i N,N_-dimetilformamid dimetil acetal (19 mL) I zagrejan na 80 °C u vremetrajanju od 2 č. Rastvor je isparen in vacuo i dobiveni ostatak pročišćen stubnom hromatografijom (silikonski gel, 0 to 75% EtOAc/heksani) kako bi se 5aa (2.6 g, 78%) u vidu svetio kafenog tvrdog tela MS m/z = 361 (M+H).
[1002] Ilustrativna jedinjenja iz formule 5, prikazana u dolenavedenoj Tabeli 4, pripremljeni su na isti način kao u Metodu M, koji su gore prikazani za jedinjenje5aa.
[1003] Primer 12: Pripravljanje Aril ili Hetroaril Guanidina Metodama N, O ili P.
[1004]
[1005] N-( 3. 4- Dimethoxv- phenvD- guanidine
[1006] [0236]Method N: Intenzivno mešanom rastvoru 3,4-dimetoksianilin (15.3 g, 0.1 mol) u EtOH (60 mL) na 0 °C kapljenjem je dodata azotna kiselina (69%, 9.0 mL, 0.1 mol). Rastvor cijanimida je dodat (4.6 g, 0.1 mol) u H<z>O (8.5 mL) i rastvor je zagrevan na refluksu u vremetrajanju od 3 č. Nakon toga, mešavina je razređena sa EtOH (50 mL), ohlađena do 4 °C i dobivene zlatno kristalne iglice skupljene su i osušene in vacuo kako bi se dobio N-(3,4-dimetoksi-fenil)-guanidirt kao sol azotne kiselina (14.7 g, 57%) MS m/z =196 (M+H).
[1007] N- Piridin- 3- vl- qvanidin
[1008] Method O: Mešavini 3-aminopiridin (1.0 g, 10.6 mmol), 1,3-bis(tert-butoksikarbonil)-2-metil-2-tiopseudourea (4.0 g, 13.8 mmol) i Et<3>N (15 mL) u CH<2>CI<2>(100 mL) dodat je merkurni hlorid (4.0 g, 14.8 mmol). Dobivena mešavina je mešana u azotnoj atmosferi na sobnoj temperaturi u vremetrajanju od 16 č. i u tom periodu formiran je gusti beo talog. Mešavina je filtrirana kroz Celite®, i oprana sa Et<2>0. Kombinirani filtrati su ispareni in vacuo dok ne bi postali sasvim suvi i dobiveno belo tvrdo telo je pročišćeno stubnom hromatografijom (silikonski gel, 15% EtOAc/heksani) kako bi se dobio bis-Boc začuvani gvanidine (3.1 g, 88%). U rastvoru ovog materijala (3.1 g, 9.3 mmol) u MeOH (2 mL) dodana je HCI (4N in dioxane, 60 mmol). Dobijeni rastvor je refluksuiran u vremetrajanju od 16 č., ohlađen do sobne temperature i trituriran sa Et<2>0 kako bi se dobio N-piridin-3-il-gvanidin kao hidrohloridna so (1.2 g, 74%) MS m/z =173 (M+H).
[1009] t-But yl gvanidinobenzoat, HCI so
[1010] Method P. U rastvoru t-butil 4-aminobenzoat (2.0 g, 10.3 mmol) u CH<2>CI<2>(20 mL) dodat je 1,3-bis(benziloksikarbonil)-2-metil-2-tiopseudourea (5.6 g, 15.5 mmol), Et<3>N (5.0 mL, 36 mmol), i merkurni hlorid (3.37 g, 12.4 mmol). Reakciona mešavina je mešana tokom noći na sobnu temperaturu. Reakciona mešavina je filtrirana kroz Celite®, I filtrati koncentrirani in vacuo I pročišćeni stubnom hromatografijom (1:1 CH<2>CI<2>/heksani do 100% CH<2>CI<2>,1 nakon toga 10% EtOAc/ CH<2>CI<2>) kako bi se dobilo tert-butil 4-(2,3 bis(benziloksikarbonil)gvanidino)benzoat (3.9 g, 75%). Pritisna flaša je napunjena 20% paladium hidroksidom u ugljenu (2 g) praćen rastvorom t-butyl
[1011] 4-(2,3bis(benziloksikarbonil)gvanidine)benzoate (3.9 g, 7.7 mmol) u EtOAc (80 mL). Mešavina je mešana u prisustvu vodonika na 50 psi na sobnu temperaturu, tokom noći. Mešavina je filtrirana kroz Celite® i filtrati ispareni in vacuo kako bi se dobio t-butil gvanidinobenzoat (1.8 g, 100%). Gvanidinu (855 mg, 3.6 mmol) u EtOAc (50 mL) dodana je 2M HCI u Et<2>0 (1.9 mL, 3.8 mM). Rastvor je koncentriran a talog prikuplen filtriranjem, opran sa Et<2>0 I osušen in vacuo kako bi se dobilo (840 mg, 85%) HOL soli.
[1012] Primer 12: Metod Q, Metod R i Metod S za sintezu jedinjenja iz formule(I)
[1013]
[1014] 4-| 9- Hloro- 7-( 2- fluoro- fenil)- 5H- benzofclpirimidof4, 5- elazepin- 2- ilaminol- benzenska
[1015] kiselina( I- 52)
[1016] Method O: Rastvor 8-hloro-4-dimetilaminometilen-1-(2-fluorofenil)-3,4-dihidro-benzo[c]azepin- 5-on (5k) (0.22 g, 0.64 mmol), 4-gvanidino-benzenska kiselina hidrohlorid (0.15 g, 0.70 mmol) i diizopropiletilamin (i-Pr2EtN) (0.23 mL, 1.32 mmol) u DMF - u (2.5 mL) je podvrgnut mikrotalasnoj iradijaciji (300 W) na 300 sekundi na 250 °C. Mešavina je ohlađena i nakon toga izlivena u H<2>0 (100 mL). U vreme mešanja, kaplenjem je dodat 1N HCI u pH = 3 praćeno EtOAc (50 mL). Dobiven talog je prikupljen filtracijom i vakuumski osušen kako bi se dobio 1-52 u vidu pocrnjenog tvrdog tela (0.13 g, 47%).
[1017] 4- f9- Chloro- 7-( 2, 6- difluoro- fenil)- 5H- benzo| c] pirimido[ 4, 5- e1azepin- 2- ilamino1- benzenska
[1018] kiselina ( 1- 135)
[1019] [ 0241]Method R: 8-Hloro-4-dimetilaminometilen-1-(2,6-difluoro-fenil)-3,4-dihidro-benzo[c]azepin-5-on(5aa)(2.6 g, 7.1 mmol), 4-gvanidino-benzenska kiselina hidrohlorid (1.7 g, 7.8 mmol) i K<2>C0<3>• 1.5H<z>O (2.6 g, 15.6mmol) u EtOH (50 mL) su refluksuirani u vremetrajanju od 14 č. Mešavina je ohlađena i nakon toga izlivena u H<2>0 (400 mL).
[1020] Tokom mešanja, kaplenjem je dodat 1N HCI u pH = 3. Nakon toga, dodat je EtOAc (400 mL) i organski delovi su oprani sa H<z>O (2 x 100 mL), osušeni sa Na<2>S0<4>i koncentrirana do suvoće in vacuo. Ostatak je suspendiran u CH<2>CI<2>1 filtriran. Tvrda tela su rastvorena u EtOAc, filtrirani kroz Silikonski gel, koncentrirana in vacuo kako bi postala suva i osušena u vakuumu kako bi se dobio1-135u vidu belog tvrdog tela (1.4 g, 42%).
[1021] 4-[9-Hloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c3pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzenska kiselina (l-_135) (1.5 g, 2.95 mol) je dodata rastvoru sastavljenim od etanola (8.86 mL) i vode (12 mL), i mešavina zagrevana do 50 °C. Vodni NaOH rastvor (0.02458 g/mL) je dodat izabranom rastvoru sa pH od 11.6. U ukupno 4.26 mL/g alobodne kiselina dopunski je dodata voda. Dobiveni talog je zagrevan do 70 °C i odmah filtriran, održavajući temperaturu rastvora od 65-70 °C. Nakon toga, dodat je Topli etanol (9.15 mL, 7.21 g), i rastvor rashlađen do 65 °C. Dobivene klice kristala natrijumove soli iz I-135(7.1 mg, 0.014 mol) dodati su u talogu 10% (wt) rastvora 75:25 etanol: voda. Mešavina je održavana na 65 °C u vremetrajanju od 1 č, i nakon toga ohlađena do 35 °C u odnosu 12 °C/čas. Na 35 °C, obavljeno je drugo dodavanje etanol - a (4.72 g, 5.98 mL). Mešavina je ohlađena do 0 °C u odnosu 12 °C/čas, i nakon toga održana je 0 °C u vremetrajanju od 1 časa. Dobijeni gusti talog je filtriran, dok je vlažni sloj filtera ispiran hladnim etanolom (5.52 g, 7 mL) kako bi se dobio 72% dobitak natrijumove soli iz 1-135, kao hidrat
[1022] 2-[ 9- Hloro- 7-( 2, 6- difluoro- fenil)- 5H- benzo[ c] pirimido[ 4, 5- e1azepin- 2- ilamino1- oksazole- 5-
[1023] karboksilna kiselina( 1- 364)
[1024] [0243]Metod S: 8-Hloro-4-dimetilaminomethilen-1-(2,6-difluorofenil)-3,4-dihydrobenzo[c]azepin-5-on (5aa) (3.6 g, 10 mmol), gvanidin hidrohlorid (1.06 g, 11 mmol), kalijum karbonat (4.6 g, 33 mmol), i etanol (100 mL) su kombinirani u 100-mL kružno-pljosnatoj boci I mešana na refluksu u vremetrajanju od 3 časa. Reakciona mešavina, mešanjem je izlivena u 500 mL vode. Mešavina je izlučena ethl acetatom (4 x 200 mL). Organski ekstrakti su iskombinirani, oprani salinom, osušeni (Na2S04), filtrirani, i ispareni kako bi se dobilo tvrdo telo braon boje. Tvrdo telo je izmešano sa dietil eterom, filtrirano, oprano sa eter-om, nakon toga osušeno vacuo kako bi se dobio 9-hloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5Hbenzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il amin (3.16 g, 89%) kao tvrdo telo svetio braon boje MS m/z = 357 (M+H). Amin (2.0 g, 5.6 mmol), dijodometan (7.7 g, 28.6 mmol), bakarni (I) jodie (1.1 g, 5.6 mmol), suvi tetrahidrofuran (40 mL), i izoamil nitrit (2.0 g, 16.8 mmol) su kombinirani u kružno-pljosnatoj boci i izmešani na refluksu u vremetrajanju od 1 č. Tamno ljubičasti rastvor je ohlađen do sobne temperature i nakon toga prebačen u odvojenoj cevi koja sadrži 1N HCI (250 mL) I etil acetat (150 mL). Organski sloj je odvojen a vodni sloj izlučen etil acetatom (100 mL). Organski ekstrakti su iskombinirani, oprani amonijak hidroksidom (3%), zasićenim amonijak hloridom, zasićenim salinom, i zatim osušeni (Na2S04), filtrirani, I koncentrirani kako bi se dobilo tamno ulje. Pročišćavanjem stubnom hromatografijom (silikonski gel, CH<2>CI<2>do 10% etil acetat u CH<2>CI<2>) dobija se 9-Hloro-7-(2,6-difiuoro-fenil)-2-jodo- 5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin u vidu bledo žutog tvrdog tela (1.3g, 50%) MS m/z = 468 (M+H).
[1025] Mešavina 9-Hloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-2-jodo-5H benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin (200 mg, 0.43 mmol), ethyl 2-aminooksazol-5-karboksilat (81.2 mg, 0.52 mmol), tris(dibenzilidenacetone)dipaladium(0) (Pd2(dba)3) (935 mg, 0.034 mmol), Ksantfos (30 mg, 0.052 mmol), praškasti K<3>P0<4>(183 mg, 0.86 mmol), i de-gasificirani toluene, podvrgnuti su mikrotalasnoj iradijaciji (300W) u vremetrajanju od 20 minuta na temperaturi od 145 °C. Mešavina je ohlađena do sobne temperature i nakon toga ostavljena kako bi se formiralo tvrdo braun telo koje je pročišćeno stubnom hromatografijom (silikonski gel, CH<2>CI<2>do 50% dietil eter vo CH<2>CI<2>) kako bi se dobio 2-[9-H(oro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino3-oksazol-5-karboksilna kiselina etil ester kao žuti prašak (103mg, 48%) MS m/z = 496 (M+H). 2-[9-Hloro-7-(2,6-difluoro-fenl)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-oksazol-5-karboksilna etil ester(91 mg, 0.18 mmol), metanol (1mL), tetrahidrofuran (3 mL), and 1N LiOH (3.7 mL, 3.7 mmol) mešani na sobnu temperaturu u vremetrajanju od 3 časa. Zatim mešanjem je dodata voda, i dobiveni bistri žuti rastvor je zakiseljen sporim dodavanjem 1N HCI. Formiran je žut talog. Dodat je Dietil eter (10 mL) I talog je prikupljen filtriranjem, opran vodom, dietil eterom i zatim isušen in vacuo kako bi se dobio I-364 kao žuti prašak (78 mg, 93% yield) MS m/z = 468 (M+H).
[1026] Primer14:Metod T za sintezu jedinjenja iz formule (I)
[1027]
[1028] {4-[9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-phenyl}-(4-methyl-piperazin-1-il)-methanon(I-9)
[1029] 1-Methil-piperazin (0.03 mL, 0.3 mmol) dodat je rastvoru iz formule I-52 (0.1 g, 0.2 mmole), TBTU (0.08 g, 0.2 mmole) i Et<3>N (0.06 mL, 0.4 mmole) u DMF - u (5 mL). Rastvor je mešan u vremetrajanju od 30 min. I zatim razređen sa 0.1 N NaOH (50 mL) i EtOAc (50 mL). Organski delovi su odvojeni, osušeni u prisustvu Na<2>S0<4>1 koncentrirani in vacuo. Dobiveni ostatak je pročišćen stubnom hromatografijom (Silikonski Gel, CH<2>CI<2>:MeOH:NH<4>OH, 94:5:1) kako bi se dobio I-9 (0.07 g, 47%).
[1030] Primer 15: Metod Uzasintezu jedinjenja iz formule(I)
[1031]
[1032] 4- f9- Hloro- 7-( 2, 6- difluoro- fenil)- 5H- benzofclpirimidof4, 5- e1azepin- 2- ilaminol- N- f( 3-
[1033] dimetilamino- pirolidin- 1 - iO- imino- metill- benzamid ( I- 237)
[1034] Mešavini1-135(4.8 g, 10 mmol) u DMF - u (100 mL) i dodat je fluoro-IM.N.N'.N"-tetrametilformamidinium heksafluorofosfat (2.9 g, 11 mmol) u jednom delu, praćeno diizopropiletilamin - om (3.9g, 30 mmol). Mešavina je mešana na sobnu temperaturu u vremetrajanju od 10 minuta. Zatim, dodat je 2-Methil-2-tiopseudourea sulfat (3.2g, 11 mmol) u vidu tvrdog tela i rekaciona mešavina je mešana na sobnu temperaturu tokom noći. Reakcija je ohlađena salinom (500 mL) i veoma beli talog je skupljen filtriranjem, opran vodom i osušen in vacuo kako bi se dobio 1-{4-[9-hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5 e]azepin-2-ilamino]-benzoyl}-2-methil-izotourea u vidu bledo žutog tvrdog tela (5.81 g, 100%) MS m/z = 549 (M+H).
[1035] Rastvor benzoil-metilizotiourea (250 mg, 0.5 mmol), 3 dimetilaminopirolidin (58 mg, 0.5 mmol), trietilamin (50 mg, 0.5 mmol), i toluen (10 mL) je mešan na refluksu u vremetrajanju od 8 č. Isparljivi sastojci su otstranjeni in vacuo i ostaci braon boje su pročišćeni stubnom hromatografijom (silikonski gel, 1% 7N NH3 u MeOH/CH<2>CI<2>do 5% NH<3>in MeOH/CH<2>CI<2>) kako bi se dobila I-237 u vidu žutog tvrdog tela (154 mg, 54%) MS m/z = 615 (M+H).
[1036] Primer 16: Metod V za sintezu jedinjenjaizformule (I)
[1037]
[1038] Anhidridni HCI gas je dodat mešanoj suspenziji u I-236 (1 9g, 4.4 mmol) u apsolutnom etanolu (75 mL) na 0 °C sve dok se ne dobije homogeni rastvor. Rastvor je ostavljen da postigne sobnu temperaturu i zatim ostavljen da odstoji tri dana. Dodat je Dietil eter (100 mL) i dobiveni talog je prikupljen filtriranjem, opran dietil eterom, i osušen in vacuo kako bi se dobio 4-[9-hloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzimidinska kiselina etil ester HCI kao svetio žuti prašak (2.4 g, 94%) MS m/z = 504 (M+H).
[1039] Mešavina etil benzimidata (100 mg, 0.17 mmol), 2,6-dimetilpiperazin (200 mg, 8.8 mmol), i čistog etanola (1 mL) je podvrgnuta mikrotalasnoj radijaciji (300VV) u vremetrajanju od 7.5 minuta na 120 °C. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature i lagano naliven u izmešanom rastvoru salina (10 mL). Dobiveni talog je prikupljen i pročišćen stubnom hromatografijom (silikonski gel, 0.25% NH<4>OH/2% MeOH/97.75% CH<2>CI<2>do 2.5% NH<4>OH/20% MeOH/77.5% CH<2>CI<2>) kako bi se dobio I-251 u vidu bledo žutog tvrdog tela (30 mg, 30%).
[1040] Primer 17: Metod W za sintezu jedinjenja iz formule (I)
[1041]
[1042] 4-Metil-piperazin-1-karboksilna kiselina {4-[9-hloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-ejazepin-2-ilamino]- fenil}-amide(I-280)
[1043] [0254]Mešavina [9-hloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(4-nitro-fenil)-amin(1-212,500 mg, 1.05 mmol), kalajni hlorid dihidrat (1.42 g, 6.3 mmol) ethil acetat (15 mL) je refluksuirana u vremetrajanju od 28 časa, zatim ohlađena do sobne temperature i ostavljena da prenoći. Gusta žuta reakciona mešavina mešanjem je nalijena u<~>50g izlomljenog leda, i ostavljena da odstoji. Nakon toga, dodat je NaHC0<3>rastvor kako bi se pH vrednost podesila na vrednost 8. Mešavina je izlučena etil acetatom (3 x 100 mL). Ekstrakti su iskombinirani, osušeni (Na2S04), filtrirani I ispareni in vacuo kako bi se dobio N-[9-hloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5Hbenzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-benzene-1,4-diamin u vidu narandžasto / žutog tvrdog tela (500 mg, 100%) MS m/z = 448 (M+H). Rastvor ovog proizvoda (50 mg, 0.1 mmol), 4-methilpiperazin-1-karbonilhlorid (89 mg, 0.6 mmol), diizopropiletilamin (142 mg,_1.1 mmol), u dioksanu (0.5 mL) je podvrgnut mikrotalasnoj iradijaciji (300W) u vremetrajanju od 60 minuta na 160 °C. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature i lagano naliven u izmešanom rastvoru salina (10 mL). Dobiveni talog je prikupljen filtriranjem, opran vodom i pročišćen sa RP-HPLC (C18, 0 do 100% CH<3>CN u 0.1% vodnom HC0<2>H) kako bi se dobioI-280u vidu bledo žutog tvrdog tela (6 mg, 10%) MS m/z = 574 (M+H).
[1044] Primer 18: Metod X za sintezu jedinjenja iz formule (I)
[1045]
[1046] 4-[(7-{2-[(2-aminoetil)amino]-6-fluorofenil}-9-hloro-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il)amino]-N-metilbenzamid(I-340)
[1047] Rastvor izI-334(49 mg, 0.1 mmol) u etilen dijaminu (200 PL) je podvrgnut mikrotalasnoj iradijaciji (300W) u vremetrajanju od 20 minuta na 140 °C. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature i lagano naliven u izmešanom rastvoru salina (10 mL). Dobiveni talog je prikupljen filtriranjem, opran vodom i pročišćen stubnom hromatografijom (silikonski gel, 1% NH<4>OH/2% MeOH/97% CH<2>CI<2>do 2.5% NH<4>OH/20% MeOH/77.5% CH<2>CI<2>) kako bi se dobio I-340u vidu bledo žutog tvrdog tela (46 mg, 87%) MS m/z = 530 (M+H).
[1048] Određeni primerom jedinjenja iz ovog pronalaska su pripremljeni metodom Q kroz X, primenjujući procedure istovetne sa onim opisanim u1-52,1-135,1-236,1-237,1-280, i I-340.HRMS informacije su prikupljene na Sciex Oštar® time of flight težinskom spektrometru povezanim sa Agilent HPLC. Eksperimentalno određen (M+H)<+>za određene primere jedinjenja su prikazani u Tabeli 5, i bili su u granici pogreške od 10 ppm za izračunatog (M+H)<+>.
[1049] Primer 19: Metod Y za sintezu jedinjenja iz formule (I)
[1050]
[1051] [9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-6J-dihidro-5H-ben2o[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-3,4-dimetoks-fenil)-amin (1-72).
[1052] [9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(3,4-dimetoksi-fenil)-amin (1-71, 49mg, 0.10 mmol) je rastvoren u dihlorometan(1.8 mL). Acetatna kiselina (0.43 mL) je dodata i rastvoren mešan i ohlađen do 0° C. Zatim, dodata je Cinkova prašina (20 mg, 0.31 mmol) i mešavina mešana na 0° C u vremetrajanju od 1 časa i nakon toga ostavljena da postigne sobnu temperaturu I mešana u vremetrajanju od 4 časa. Dodati su dopunska Cinkova prašina (10 mg, 0.15 mmol) i acetatna kiselina (0.22 mL) i mešavina mešana na sobnu temperature u vremetrajanju od 20 časova. Reakciona mešavina je razređena dihlorometanom. Organski sloj je odvojen i opran sa 1N NaOH, slanom vodom i zatim osušen u prisustva magnezijevog sulfata, filtriran i koncentriran in vacuo. Žuti prašak je pročišćen stubnom hromatografjom (silikonski gel, etil acetat) kako bi se dobio [9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-6,7-dihidro-5H benzo[c]pyrimido [4,5-e]azepin-2-il]-(3,4-dimetoksi-fenyl)-amin (I-72) kao narandžasto tvrdo telo (32mg, 65%): MS m/z = 477.
[1053] Primer 20: Metod Zza sintezu jedinjenja iz formule(I)
[1054]
[1055] METOD Z
[1056] 4-[9-Hloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-7H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzenska kiselina (I-387). Rastvoru iz1-135(1.0 g, 2.1 mmol) u THF - u (20 mL) dodat je kalijum tert-butoksid (1M in THF, 21 mmol). Rastvor je mešan 1č. i zatim pomoću 1N HCI, pH je prilagođena na vrednost 3. Rastvor je zatim razređen vodom (100 mL) i izlučen sa EtOAc (3 x 50 mL). Organski delovi su osušeni (Na<2>S0<4>), koncentrirani in vacuo I dobiveno braon ulje je pročišćeno sa RP-HPLC (C18, 0 to 100% CH<3>CN u vodi koja sadrži 0.1% forminsku kiselinu) kako bi se dobilo, nakon liofilizacije, 1-387 (0.3 g, 30%).
[1057]
[1058] Primer 21: Izražavanje i Pročišćavanje Enzima Aurora Kinaze
[1059] Izražavanje i Pročišćavanje Aurora A Enzima
[1060] Miševa Rekombinantna Aurora A sa amino-terminus heksahistidin dodatkom (His-Aurora A) je izražena korišćenjem standardnog bacilovirusnog vektora sistemom izražavanja ćelije (Bac-to-Bac®, Invitrogen).
[1061] Rastvorlijva, reekombinantna miševa Aurora A je pročišćena iz ćelije insekta upotrebom Ni-NTA agaroze (OJagen) saglasno uputstvu proizvođača I dalje pročišćena sa S75 ekskluzivnim stubom (Amersham Pharmacia Biotech).
[1062] Izražavanje i Pročišćavanje Aurora B Enzima
[1063] Miševa Rekombinantna Aurora A sa amino-terminus heksahistidin dodatkom (His-Aurora A) je izražena korišćenjem standardnog bacilovirusnog sistemom izražavanja ćelije (Bac-to-Bac®, Invitrogen).
[1064] Rastvorlijva, reekombinantna miševa Aurora B je pročišćena iz ćelije insekta upotrebom Ni-NTA agaroze (OJagen) saglasno uputstvu proizvođača I dalje pročišćena sa S75 ekskluzivnim stubom (Amersham Pharmacia Biotech).
[1065] Primer 22: Analiza Enzima Aurora Kinaze
[1066] Miševa Aurora A enzimatska reakcija je u iznosu od 25 PL i sadrži 25 mM Tris-HCI (pH 8.5), 2.5 mM MgCI2, 0.05% Surfact-AMPS-20, 5 mM Natrijum Fluorid, 5 mM DTT, 250 PM ATP, 10 PM peptid substrat (Biotin-b-Ala-QTRRKSTGGKAPR-NH2), i 500 pM rekombinantni murin Aurora A enzim. Enzimatska reakciona mešavina, sa i bez Aurora inhibitorom, je inkubirana u vremetrajanju od 15 minuta na sobnu temperaturu pred zaustavljanja sa 100 PL stop baferom (1% BSA, 0.05% Surfact-AMPS-20, i 100 mM EDTA). Ukupno 100 PL enzimske reakcione mešavine je transferirano u bunar sa Neutravidin-obloženom 96-bunarnom pločom (Pierce) I inkubirana na sobnoj temperature u vremetrajanju od 30 minuta. Bunari su oprani sa baferom za pranje (25 mM Tris, 150 mM Natrijum Hlorid, and 0.1% Tvveen 20) I inkubirani u vremetrajanju od jednog časa sa 100 PL sa reakcionom mešavinom antitela koja sadrže 1% BSA, 0.05% Surfakt-AMPS-20, anti-fosfo-PKA poliklonalno antitelo zeca (1:2000, New England Biolabs), i europium obeleženog anti-zeca IgG (1:_2000, Perkin Elmer). Bunari su oprani I nakon toga neslobodni evropijum je oslobiđen upotrebom 100 PL Rastvora za pojačavanje (Perkin Elmer). Kvantifikacija evropijuma je izvršena upotrebom VVallac™ EnVision (Perkin Elmer).
[1067] Jedinjenja 1-1 do 1-12, 1-14 do I-32, I-34, I-37, I-39, I-45, I-52 do I-55,1-57 do I-59, I-63 do I-69, I-73 do I-75, I-80, I-85, I-86, 1-91, I-93 do I-96, I-98 do 1-103, 1-109, 1-111 do 1-113, 1-117, 1-118, 1-120, 1-126, 1-128 do 1-131, 1-134 do 1-138, 1-142, 1-145, 1-147 do 1-151, 1-157, 1-160 do 1-163, 1-165, 1-166, 1-168 do 1-171, 1-173 do 1-199, I-202 do 1-211, 1-213 do 1-217,1-219 do I-235, I-237 do 1-301, I-304 do 1-310, 1-313 do I-327, I-329 do I-335, I-337 do 1-341, I-343, I-350 to I-355, I-357 to I-360, i I-362 to i-376 pokazuju IC50 vrednosti koji su manje ili jednake na 1.0 PM u ovoj analizi.
[1068] [0268]Jedinjenja 1-1 do 1-12, 1-14 do I-22, I-24 do I-32, I-52 do I-55, I-57, I-58, I-63, I-65 do I-67, I-69, I-73, I-86, I-93, I-98 do 1-100, 1-102, 1-103, 1-111 do 1-113, 1-117, 1-128, I-130, 1-135, 1-145, 1-147, 1-148, 1-160, 1-161, 1-163, 1-171, 1-174 do 1-199, I-204 do I-206, I-208 do 1-211, 1-213 do 1-217, 1-219 do I-229, 1-231 do I-235, I-237 do I-244, I-246 do I-257, I-259 do I-270, I-272, I-274, I-277, I-278, I-280 do 1-301, I-304 do 1-310, 1-313 do 1-319, 1-321, I-323 do I-327, I-329 do I-334, I-337, I-338, 1-341, I-343, I-350, 1-351, 1-353, 1-355, 1-357, 1-359,1-362, 1-365 do 1-368, i 1-371 do I-376 pokazuju IC50 vrednosti koji su manje ili jednake na 100 nM u ovoj analizi.
[1069] Analiza Aurore B DELFIA® Kinaze
[1070] Miševa Aurora B enzimatska reakcija je u iznosu od 25 PL i sadrži 25 mM Tris-HCI (pH 8.5), 2.5 mM MgCI<2>, 0.025% Surfakt-AMPS-20 (Pierce), 1% Glicerol, 1 mM DTT, 1 mM ATP, 3 PM peptide substrat (Biotin-b-Ala-QTRRKSTGGKAPR-NH<2>), i 20 nM rekombinantni murin Aurora B enzym. Enzimatska reakciona mešavina, sa ili bez Aurora inhibitorom, je inkubirana u vremetrajanju od 3 časa na sobnu temperaturu pred zaustavljanja sa 100 PL of stop buferom (1% BSA, 0.05% Surfakt-AMPS-20, i 100 mM EDTA). Ukupno 100 PL enzimske reakcione mešavine je transferirano u bunar sa Neutravidin-obloženom 96-bunarnom pločom (Pierce) i inkubirano na sobnu temperature u vremetrajanju od 30 minuta. Bunari su oprani sa baferom za pranje (25 mM Tris, 150 mM natrijum hlorid, i 0.1% Tween 20) i inkubirani u vremetrajanju od jednog časa sa 100 PL sa reakcionim miksom antitela koji sadrži 1% BSA, 0.05% Surfakt-AMPS-20, anti-fosfo-PKA poliklonalno antitelo zeca (1:2000, New England Biolabs), i evropium obeleženog anti-zeca IgG (1:2000, Perkin Elmer). Bunari su oprani I nakon toga neslobodni evropijum je oslobođen upotrebom 100 PL Rastvora za pojačavanje (Perkin Elmer). Kvantifikacija Evropiuma je izvršena upotrebom VVallac™ EnVision (Perkin Elmer).
[1071] Primer 23: Ćelijna analiza
[1072] Aurora Fosforilacine Analize
[1073] Inhibicija aktivnosti Aurore A ili Aurore B u ćelom ćelijnom sistemu da budu procenjena sagledavanjem opadanja fosforilacije Aurora supstrata. Na primer, konstatacija o opadanju fosforilacije histona H3 u Serine 10, Aurora B substrat može da se upotrebi za merenje inhibicije Aurora B aktivnosti u kompletnom ćelijnom sistemu. Alternativno, svaki poznati Aurora B substrat može da se upotrebi u sličnim analitičkim metodama za procenu inhibicije Aurora B aktivnosti. Slično, inhibicija Aurore B može da se odredi analognim metodama i poznatim Aurora A substratima za detekciju.
[1074] U konkretnom primeru, HeLa ćelije su zasejane u 96-bunarnoj ploči za razvoj ćelija (10 x 103 ćelija/bunar) i inkubirane preko noći na 37 °C. Ćelije su inkubirane upotrebom Aurora inhibitorima u vremetrajanju od 1 časa na 37 °C, pričvršćeni sa 4% paraformaldehid - om u vremetrajanju od 10 minuta i zatim prohlađeni sa 0.5% TritonX-100 u PBS. Ćelije su inkubirane sa miševom anti-pHisH3 (1:120, Cell Signaling Technologies) i zečev anti-mitotski marker (1:120, Millennium Pharmaceuticals Inc.) za antitela u vremetrajanju od 1 časa na sobnu temperaturu. Posle pranja sa PBS - om ćelije su išarane sa anti-rabbit IgG Alexa 488 (1:180,Molecular Probes) and antimiševom IgG Alexa 594 (1:180) u vremetrajanju od jednog časa na sobnoj temperaturi. Zatim DNA je išarana Hoechst - ovim rastvorom (2 Pg/ml). Procenat pHisH3 i anti-mitotskih pozitivnih ćelija je određen upotrebom Discoverv I and MetaMorph (Universal Imaging Corp.). Inhibicija Aurora B je određena izračunavanjem opadanja pHisH3 pozitivnih ćelija.
[1075] Analiza anti- proliferacije
[1076] HCT-116 (1000) ili ostali ćelijni tumori u 100 PL pogodnom medijumu za ćelijne strukture (McCov's 5A for HCT-116, Invitrogen) dopunjeni sa 10% fetalnim goveđim serumom (Invitrogen) zasejani su u bunar sa 96-buname ploče sa svaku ćelijnu kulturu i kombinirani tokom noći na 37 °C. Aurora inhibitori su dodati u bunarima i ploče su inkubirane u vremetrajanju od 96 časa na 37 °C. Zatim, u svaki bunar dodati su MTT ili WST reagensi (10 PL, Roche) i inkubiranu u vremetrajanju od 4 časa na temperaturi 37 °C saglasno sa uputom proizviđača. Za MTT metabolizirana boja je rastvorena preko noći saglasno instrukcijama proizvođača (Roche). Očitavanje optičke gustine za svaki bunar pokazivalo je vrednost od 595 nm (primarno) i 690 nm (preporučeno) za MTT i 450 nm za WST upotrebom fotospektrometrije (Molecular Devices). Za MTT - vrednosti preporučene optičke gustine su odbivene od vrednosti primame talasne dužine. Procent inhibicije je proračunat upotrebom vrednosti iz DMSO kontrole podešeni na 100%.
[1077] Primer 24: In vivo Analize
[1078] In vivo Model Delovanja tumora
[1079] HCT-116 (1 x 106) ili ostale ćelije tumora u 100 PL iz fosfatnog baferiranog salina aseptično su injektirani u podkožnom prostor desne leđne strane CD-1 ženskog miša (vozrast 5-8 nedelje, Charles River) upotrebom 23-ge igle. Početkom 7 dana posle inokulacije tumori su izmereni dva puta nedeljno upotrebom podvižnog merila. Volumen tumora je proračunat upotrebom standardnih procedura (0.5 (dužina širina2)). Kada tumori dostignu približni volumen od 200 mm<3>, miševima su injektirani Aurora Inhibitori u različnim dozama i sa različnim raspordom. (100 PL). Veličina tumora I telesna težina su izmereni dva puta nedeljno i ispitivanje je završeno kada kontrolni tumori dostignu približnu vrednost od 2000 mm3.
[1080] Budući da je navedeni pronalazak bio opisan u nekim detaljima radi boljeg razjašnjavanja I razumevanja, ovi naročiti opisi treba biti tretirani kao ilustrativni ali ne i restriktivni. Poznavalac stanja tehnike prilikom ovog opisa shavtiće da sa razne promene u formi i detalju mogu da se dogode bez napuštanje istinitog obuhvata ovog pronalaska, koji je potpunije definiran pomoću priloženih Patentnih Zahteva nego u konkretnim opisima.
[1081] Patentna i naučna literatura koja se odnosi na ovaj pronalazak uvodi znanje koje je dostupno poznavaocima stanja tehnike. Ukoliko nešto suprotno nije navedeno, svi ovde upotrebljeni naučni i tehnički termini imaju isti smisao sa uobičajenim shvatanjem onom koji je poznavalac stanja tehnike u stanja tehnike kojoj ovaj pronalazak pripada. Ovde citirani objavljeni patenti, prijave, i reference su zbog toga pridodati referencama u istom opsegu kao što je konkretno i individualno naznačeno i pridodati referencama. U slučaju pojave nedoslednosti, sadašnjeg pronalaska, uključujući i definicije, sledi kontrola.

Claims (56)

1. 1.Jedinjenje iz formule (A)
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so; R<f1>je vodonik, ili R<n>i R<f2>zajedno formiraju vezu. R<f2>je vodonik, ili<R>'<2>i R<f2>formira vezu ili sa Rf1 i<l>i R\ Svaki od R<x>i R<y>nezavisno je vodonik, fluor, ili opcionalno zamenjeni Cv6 alifatik; ili R<x>i R<y>, uzeti zajedno sa ugljenikovim atomom kome su prikačeni, formiraju opcionalno zamenjeni 3-do 6 člani cikloalifatični prsten; ili R<x>i R'<2>zajedno formiraju vezu. G je vodonik, opcionalno zamenjeni alifatik, ili Prsten B kada Rf1 je vodonik: i G je vodonik, -OR<6>, -N(R<4>)<2>, -SR<5>, opcionalno zamenjeni alifatik, ili Prsten B kada R<f1>i R'<2>zajedno frmiraju vezu. Prsten A je zamenjeni ili nezamenjeni 5-do 6 člani aril, heteroaril, cikloalifatični, ili heterociklični prsten. Prsten B je zamenjeni ili nezamenjeni aril, heteroaril, cikloalifatični, ili heterociklični prsten. Prsten C je zamenjeni ili nezamenjeni aril, heteroaril, heterociklil, ili cikloalifatični prsten. Ra je vodonik, -0(O)R<1>, -0O<2>R<1>, -S0<2>R\ ili d-3 alifatik koji ima 0 - 2 zamene nezavisno izabrane od R<3>ili<R>7
. R<e>je vodonik, OR<5>, -N(R<4>)<2>, -<SR>5
,<->NR<4>C(0)R<s>, -NR<4>C(0)N(R<4>)<2>, -N<R>4<C>0<2>R<s>, -N(R<4>) S0<2>R<6>, -N(R<4>)S0<2>N(R<4>)<2>, ili d<-3>alifatik opcionalno zamenjen sa R<3>ili R<7>. R<1>je C<V6>alifatik ili opcionalno zamenjeni aril, heteroaril ili heterociklična grupa. Svaki R3 je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži -halo, -OH, -OfC^alkil), -CN, -N(R<4>)<2>, -C(0)(d-3alkil), -C0<2>H, -C0<2>(C<n>.<3>alkil), -C(0)NH<2>, i -C(0)NH(d.3alkil). Svaki R<4>nezavisno predstavlja vodonik ili opcionalno zamenjeni alifatik, aril, heteroaril, ili heterocikličnu grupu; ili dva R<4>u istom atomu azota, uzeti zajedno sa atomom azota, formiraju opcionalno zamenjeni 5- do 6- član heteroaril ili 4- do 8- člani heterociklični prsten koji ima, kao dopunu azotnom atomu, 0-2 prsten heteroatoma izabrani od N, O, i S. Svaki R<5>nezavisno predstavlja vodonik ili opcionalno zamenjeni alifatik, aril, heteroaril, ili heterocikličnu grupu. Svaki R<6>nezavisno predstavlja opcionalno zamenjeni alifatik, ili arilnu grupu. Svaki R<7>nezavisno predstavlja vodonik ili opcionalno zamenjeni aril, heterociklil, ili heteroarilnu grupu.
2. Jedinjenje iz formule 1, gde: svaki od R<x>and R<y>nezavisno je vodonik, fluoro ili C<i>-<6>alifatično zamenjeni sa jednim ili dva R<3>; ili R<x>and R<y>, uzeti zajedno sa ugljikovom atomom kome su prikačeni formiraju opcionalno 3- to 6-člani cikloalifatični prsten; Re je vodonik, -OR<5>, -N(R<4>)<2>, -SH ili <_V<3>alifatik opcionalno zamenjen sa R<3>ili R<7>; G je -H, -OH, -NH<2>, -0(C,.<3>alkil), -NH(C,.3 alkil), -N(C,.<3>alkil)<2>, C« alkil, C,.<3>fluoroalkil, -0-L<1->R<7>,<-N>(C<i>.<3>alkil)-<L>1<-R>7
, ili -L<1->R<7>, i L<1>je kovalentna veza ili C^ alkilen.
3. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, sa formulom( A- 1) : ili njihova farmaceutski prihvatljiva so; gde: PrstenApredstavlja zamenjeni ili nezamenjeni 5- ili 6- člani aril, heteroaril, cikloalifatik, ili heterociklični prsten; Prsten B je zamenjeni ili nezamenjeni aril, heteroaril, cikloalifatični, ili heterociklični prsten; Prsten C je zamenjeni ili nezamenjeni aril, heteroaril, heterociklil, ili cikloalifatični prsten; R<e>je vodonik, OR<5>, -N(R<4>)<2>, ili Cl3 alifatik opcionalno zamenjen sa R<3>ili R<7>. svaki od R<x>and R<y>nezavisno je vodonik, fluoro ili opcionalno zamenjeni C-,. 6 alifatik; ili R<x>and R<y>, uzeti zajedno sa ugljikovom atomom kome su prikačeni formiraju opcionalno 3- to 6-člani cikloalifatični prsten; Svaki R<3>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži -halo, -OH, -©(d.jalkil), -CN, -N(R<4>)<2>, -C(0)(C<i>._alkil), -C0<2>H, -C0<2>(C<1>-<3>alkil)<l>-C(0)NH<2>, i -C^NH^alkil). Svaki R<4>nezavisno predstavlja vodonik ili opcionalno zamenjeni alifatik, aril, heteroaril, ili heterocikličnu grupu; ili dva R<4>u istom atomu azota, uzeti zajedno sa atomom azota, formiraju opcionalno zamenjeni 5- do 6- član heteroaril ili 4- do 8- člani heterociklični prsten koji ima, kao dopunu azotnom atomu, 0-2 prsten heteroatoma izabrani od N, O, i S. Svaki R<5>nezavisno predstavlja vodonik ili opcionalno zamenjeni alifatik, aril, heteroaril, ili heterocikličnu grupu. Svaki R<6>nezavisno predstavlja opcionalno zamenjeni alifatik, ili arilnu grupu. Svaki R<7>nezavisno predstavlja vodonik ili opcionalno zamenjeni aril, heterociklil, ili heteroarilnu grupu.
4. 4.Jedinjenje iz patentnog zahteva 3, sa formulom (C):
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so; gde: PrstenBje zamenjen sa 0-2 nezavisno zamenjena R<c>i 0-3 nezavisno zamenjena R<2c>il d.6 alifatične grupe; R<c>nezavisno je izabran iz grupe koja sadrži d_<6>alifatik, R<2>c,<R7c>, -T<1->R2
c, i -T<1->R<7c>T<1>je d_<6>alkilinski lanac opcionalno zamenjen sa R<3>ili R<3b>, gde T<1>ili njegov deo opcionalno formira deo 3- do 7-članog prstena.<R2>c predstavlja -halo, -N0<2>, -CN, -C(R<5>)=C(R<5>)<2>, -C(R<5>)<=>C(R<5>)(R<10>), - C=C- R5, - C=C-R<10>, -OR<5>, -SR<6>, -S(0)R<6>, -S0<2>R<6>, -S0<2>N(R<4>)<2>, -N(R<4>)<2>, -NR<4>C(0)R<5>, - N<R>4C(0)N(R<4>)<2>, -NR<4>C0<2>R<6>, -0-C0<2>R<5>, -OC(0)N(R<4>)<2>, -0-C(0)R<5>, -C0<2>R<5>, - C(0)-C(0)R<5>, -C(0)R<5>,-C(0)N(R<4>)<2>, -C(<=>NR<4>)-N(R<4>)<2>, -C(=NR<4>)-OR<5>, -N(R<4>)-N(R<4>)<2>, -N(R<4>)C(=NR<4>)-N(R<4>)<2>, -N(R<4>)S0<2>R<6>, -N(R<4>)S0<2>N(R<4>)<2>, -P(0)(R<5>)<2>, ili -P(0)(OR<5>)<2>. svaki R<7c>nezavisno pretstavlja zamenjena aril, heterociklil, ili heteroarilna grupa;<R>d
nezavisno je izabran iz grupe koja sadrži d_<6>alifatik, R<2d>,<R7>d
, -T<2->R<2>d
,<-T>2-<R7d>,<-V-T>3<-R>2d
, i<-V-T>3<-R>7d<;>T<2>is a C,.<6>alkilenski lanas opcionalno zamenjen sa R<3>ili R<3b>, gde j<e>alkilenski lanac opcionalno prekinut sa -C(R<5>)=C(R<5>)-, -C=C-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)<2>-, - S0<2N>(<R>4<)->, -N(R<4>)-, -N(R<4>)C(0)-, -NR<4>C(0)N(R<4>)-, -N(R<4>)C0<2>-, -C(O) N(R<4>)-, -C(O)-, -C(0)-C(0)-, -C0<2>-, -OC(O)-, -OC(0)0-, -OC(0)N(R<4>)-, -N(R<4>)-N(R<4>)-, -N(R<4>)_S0<2>-, ili -S0<2>N(R<4>)-, i gde T<2>ili njegov deo opcionalno formira 3-7 člani prsten. T<3>je d.<6>alkilenski lanac opcionalno supstituiran R<3>or R<3b>, gde je alkilenski lanac opcionalno zamenjen sa -C(<R>5
)<=C>(<R>5<)->,<->C=C-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)<r>, -S0<2>N(R<4>)-, -N(R<4>)-, -N(R<4>)C(0)-, -NR<4>C(0)N{R<4>)-,-N(R<4>)C0<2>-, -C(0)N(R<4>)-, -C(O)-, -C(0)-C(0)-, -C0<2>-, -OC(O)-, -OC(0)0-, -OC(0)N(R<4>)-, -N(R<4>)-N(R<4>)-, -N(R<4>)S0<2>-, ili -S0<2>N(R<4>)-, i gde T<3>je njegov deo koji opcinalno formira deo 3-7 članog prstena; Vje -<C>(<R5)=>C(R<5>)-, -C^C-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)<2>-, -S0<2>N(<R>4
)<->,<-N>(<R>4
)<->, -N_(R<4>)C(0)-, -NR<4>C(0)N(R<4>)-, -N(R<4>)C0<2>-, -C(0)N(R<4>)-, -C(O)-, -C(0)-C{0)-, -C0<2>-, -OC(O)-, -OC(0)0-, -OC(0)N(R<4>)-, -C(NR>N-, -C(OR<5>)=N-, -N(R<4>)-N(R<4>)-N(R<4>)S0<2>-, -N(R<4>)S0<2N>(<R>4<)->,<->P(0)(R<5>)-, -P(0)(OR<5>)-0-, -P(0)-0-, ili -P(0)(NR<5>)-N(R<5>)-; R<2d>nezavisno predstavlja -halo, -NO<z>, -CN, -C(R<5>)=<C>(<R>5
)<2>, -C(R<5>)=C(<R>5<)(>R<10>), -CeC-R<5>, -C=C-R<10>, -OR<5>, -SR<6>, -S(0)R<6>, -S0<2>R<s>, -S0<2>N(R<4>)<2>, -N(R<4>)<2>, -NR<4>C(0)R<5>, -N<R>4C(0)N(R<4>)<2>, -NR<4>C0<2>R<6>, -0-C0<2>R<5>, -OC(0)N(R<4>)<2>, -0-C(0)R<5>, -C0<2>R<6>, -C(0)-C(0)R<5>, -C(0)R<5>,-C(0)N(R<4>)<2>, -C(=NR<4>)-N(<R4)2>, - C(=<NR>4<)->O<R>5
, -N(R<4>)-N(R<4>)<2>, -N(<R>4<)>C(=NR<4>)-N(R<4>)<2>, -N(R<4>)S0<2>R<6>, - N(R<4>)S0<2>N(R<4>)<2>, -P(0)(R<5>)<2>, ili -P(0)(OR<5>)<2>. svaki R<7d>nezavisno pretstavlja zamenjena aril, heterociklil, ili heteroarilna grupa; svaki R3 je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži-halo, -OH, -0(d-<3>alkil), -CN, -N(R<4>)<2>, -C(0)(C,.<3>alkil), -C0<2>H, -C0<2>(d.<3>alkil), -C(0)NH<2>, i -C(0)NH(C,.<3>alkil). svaki R<3b>nezavisno pretstavlja C,.<3>alifatik opcionalno zamenjen sa R<3>ili R<7>, ili dve zamene R<3b>istom na ugljenikovom atomu, uzeti zajedno sa ugljenikovim atomom kome su prikačeni, formiraju 3- do 6- člani karbociklični prsten svaki R<4>nezavisno predstavlja vodonik ili opcionalno zamenjeni alifatik, aril, heteroaril, ili heterocikličnu grupu; ili dva R<4>u istom atomu azota, uzeti zajedno sa atomom azota, formiraju opcionalno zamenjeni 5- do 6- član heteroaril ili 4- do 8- člani heterociklični prsten koji ima, kao dopunu azotnom atomu, 0-2 prsten heteroatoma izabrani od N, O, i S. svaki R<5>nezavisno predstavlja vodonik ili opcionalno zamenjeni alifatik, aril, heteroaril, ili heterocikličnu grupu. svaki R<6>nezavisno predstavlja opcionalno zamenjeni alifatik, ili arilnu grupu, svaki R<7>nezavisno predstavlja vodonik ili opcionalno zamenjeni aril, heterociklil, ili heteroarilnu grupu, i svaki R<10>nezavisno pretstavlja C0<2>R<5>ili -C(0)N(R<4>)<2>.
5. Jedinjenje iz patentnog zahteva 3, gde svaki od R<*>i R<y>nezavisno je vodonik, fluor, ili d.<6>alifatik opcionalno zamenjen sa jednim ili dva R<3>; ili R<x>i R<y>, uzeti zajedno sa ugljenikovim atomom kome su prikačeni, formiraju opcionalno zamenjeni 3-do 6 člani cikloalifatični prsten;
6. Jedinjenje iz patentnog zahteva 5, gde PrstenApredstavlja zamenjeni ili nezamenjeni prsten izabran iz grupe koja sadrži furano, dihidrofurano, tieno, dihidrotieno, ciklopenteno, ciklohekseno, 2H-pirolo, pirolo, pirolino, pirolidino, oksazolo, tiazolo, imidazolo, imidazolino, imidazoiidino, pirazolo, pirazolino, pyrazolidino, izoksazolo, izotiazolo, oksadiazolo, triazolo, tiadiazolo, 2H-pirano, 4H-pirano, benzo, piridino, piperidino, dioksano, morfolino, ditiano, tiomorpholino, piridazino, pirimidino, pirazino, piperazino, i triazino.
7. Jedinjenje iz patentnog zahteva 6, gde PrstenApredstavlja zamenjeni ili nezamenjeni prsten izabran iz grupe koja sadrži furano, tieno, pirrolo, oksazolo, tiazolo, imidazolo, pirazolo, izoksazolo, isotiazolo, triazolo, benzo, piridino, piridazino, pirimidino, i pirazino.
8. Jedinjenje iz patentnog zahteva 3, gde: svaki zamenljivi zasićeni prstenasti ugljikov atom u PrstenuA jenezamenjen ili je zamenjen sa =0, =S, =C(R<S>)<2>, =N-N(R<4>)<2>, =N-OR<5>, =N-NHC(0)R<6>, =N-NHC0<2>R<6>, =N-NHS0<2>R<6>, =N-R<5>ili -Rb; svaki zamenljivi nezasićeni prstenasti ugljenik atom u PrstenuAje nezamenjen ili je zamenjen sa -<R>b
svaki zamenjlivi prstenasti azotni atom u PrstenuAje nezamenjen ili je zamenjen sa -R<9b>jedan prstenasti azotni atom iz Prstena A je opcionalno oksidiran; Svaki R<2b>nezavisno je, -halo, -N0<2>, -CN, -C(R<5>)=C(R<5>)<2>, -C(R<5>)=C(<R>6<)(R10)>, -C°C-R<5>, -C°C-R<10>, -<O>R<5>, -SR<6>, -S(0)R<6>, -S0<2>R<6>, -S0<2>N(R<4>)<2>, -N(R<4>)<2>, -NR<4>0(O)R<5>, -NR<4>C(0)N(R<4>)<2>, -NR<4>C0<2>R<6>, -0-C0<2>R<5>, -OC(0)N(R<4>)<2>, -O-C(0)R<5>, -C0<2>R<5>, -C{0)-C(0)R<5>, -C(0)R<5>, -C(0)N(R<4>)<2>, -C(=NR<4>)-N(R<4>)<2>, - C(=NR<4>)-OR<5>, -N(R<4>)-N(R<4>)<2>, N(R<4>)C, (=NR<4>)-N(R<4>)<2>, -N(R<4>)S0<2>R<5>, - N(R<4>)S0<2>N(R<4>)<2>, -P(0)(R<5>)<2>, or -P(0)(OR<5>)<2>, opcionalno zamenjeni alifatik, ili opcionalno zamenjeni aril, heterociklil, ili heteroarilna grupa; ili dva susedna R<b>, uzeti zajedno sa upletenim prstenastim atomima, formiraju opcionalno zamenjeni spojni 4- do 8- člani aromatični ili ne-aromatični prsten koji ima 0-3 prstenasta heteroatoma izabrani iz grupe koja se sastoji od 0, N, i S. svaki R3 je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži -halo, -OH, -O^^atkil), -CN, -N(R<4>)<2>, -CćPKC^alkil), -C0<2>H, -CO^C<^>alkil), -C(0)NH<2>, i -CfCON^d.jalkil). svaki R<4>nezavisno predstavlja vodonik ili opcionalno zamenjeni alifatik, aril, heteroaril, ili heterocikličnu grupu; ili dva R<4>u istom atomu azota, uzeti zajedno sa atomom azota, formiraju opcionalno zamenjeni 5- do 6- član heteroaril ili 4- do 8- člani heterociklični prsten koji ima, kao dopunu azotnom atomu, 0-2 prsten heteroatoma izabrani od N, O, i S. svaki R<5>nezavisno predstavlja vodonik ili opcionalno zamenjeni alifatik, aril, heteroaril, ili heterocikličnu grupu. svaki R<6>nezavisno predstavlja opcionalno zamenjeni alifatik, ili arilnu grupu, svaki R<7>nezavisno predstavlja vodonik ili opcionalno zamenjeni aril, heterociklil, ili heteroarilnu grupu, svaki R<Sb>nezavisno pretstavlja -C(0)R<£>, -C(0)N(R<4>)<2>, -C0<2>R<6>, -S0<2>R<6>, -S0<2>N(R<4>)<2>, ili a 0^4 alifatik opcionalno zamenjen sa R<3>or R<7>;
i svaki R<10>nezavisno pretstavlja C0<2>R<5>ili -0(O)N(R<4>)<2>.
9. Jedinjenje iz patentnog zahteva 8, gde: R<b>nezavisno je izabran iz grupe koja se sastoji od C,.<6>alifatik, C,.<6>fluoroalifatik, - R2b<-R>7b
,<-T>1<-R2b>, i -T<1->R<7b>;
ili dva susedna R<b>, uzeti zajedno sa upletenim prstenastim atomima, formiraju opcionalno zamenjeni spojni 4- do 8- člani aromatični ili ne-aromatični prsten koji ima 0-3 prstenasta heteroatoma izabrani iz grupe koja se sastoji od O, N, i S ; T<1>je d.6 alkilenski lanac opcionalno zamenjen sa<R>3
ili R<3b>, gde<T>1
ili njen deo opcionalno formira deo 3- do 7-članog prstena; svaki R<3b>nezavisno je Ci.3 alifatik opcionalno zamenjen sa R<3>ili R<7>ili dve zamene R<3b>na istom atomu ugljenika, uzeti zajedno sa ugljenikovim atomom kome su prikačeni, formiraju 3- do 6- člani karbociklični prsten; Svaki R<2b>nezavisno je, -halo, -N0<2>, -CN, -C(R<5>)<=C>(R<5>)<2>, -C(R<5>)=<C>(<R>5
)(<R>10
), -C°C-R<5>, -C°C-R<10>, -OR<5>, -SR<6>, -S{0)R<6>, -S0<2>R<6>, -S0<2>N(R<4>)<2>, -N(<R>4<)2>, -NR<4>C(0)R<5>, -NR<4>C(0)N(R<4>)<2>, -NR<4>C0<2>R<6>, -0-C0<2>R<5>, -OC(0)N(R<4>)<2l>-0-C(0)R<5>, -C0<2>R<5>, -C(0)-C(0)R<5>, -C(0)R<5>, -C(0)N(R<4>)<2>, -C(=NR<4>)-N(R<4>)<2>, -C(=NR<4>)-OR<5>, - N(R<4>)-N(R<4>)<2>, N(R4)_C, (=NR<4>)-N(R<4>)<2>, -N(R<4>)S0<2R6>, -N(R<4>)S0<2>N(R<4>)<2>, - P(0)(R<s>)<2>, or -P(0)(OR<5>)<2>; i svaki R<7b>n
ezavisno je opcionalno zamenjeni arilna, heteroarilna, ili heterociklilna grupa.
10. Jedinjene iz patentnog zahteva 9, gde Prsten A je izabran iz grupe koja sadrži:
svaka od ovih grupa opcionalno je zamenjena na bilo kom zamenjivom ugljikovom atomu i svakom zamenjivom azotnom atomu; ili gde Prsten A je izabran iz grupe koja se sastoi od:
svaka od ovih grupa opcionalno je zamenjena na bilo kom zamenjivom ugljikovom atomu i svakom zamenjivom azotnom atomu.
11. Jedinjenje iz Patentnog Zahteva 10, sa formulom (B):
PrstenAje zamenjen sa 0-3 R<b>; Prsten S je zamenjen ili nezamenjen arilni, heteroarilni prsten, heterociklilni ili cikloalifatični prsten; Prsten C je zamenjen ili nezamenjen arilni, heteroarilni prsten, heterociklilni ili cikloalifatični prsten;
12. Jedinjenje iz patentnog zahteva 11, gde: Prsten Bje mono- ili biciklični aril, heteroaril, heterociklil, ili cikloalifatični prsten; svaki zamenjivi zasićeni prsten iz ugljenikovog atoma u Prstenu B je nezamenjen ili zamenjen sa =0, =S, =C(R<5>)<2>ili R<c>; svaki zamenjivi nezasićeni prsten iz ugljikovog atoma u Prstenu 8 je nezamenjen ili je zamenjen sa<Rc;>svaki zamenjivi prsten iz azotnog atoma u PrstenuBje nezamenjen ili je zamenjen sa -R<9c>svaki R<c>nezavisno je izabran iz grupe koja sadrži C<i>.<6>alifatik, R<2>c,<R7c>, -<T>1-<R2>c
, i -<T1-R7C>T<1>je C^ alkilinski lanac opcionalno zamenjen sa R3 ili R<3b>, gde T<1>ili njegov deo opcionalno formira deo 3- do 7-članog prstena.<R2>c predstavlja -halo, -N0<2>, -CN, -C(<R>5
)<=>C(R<5>)<2>, -C(R<5>)<=C>(<R5>)(R<10>), -ChC-R<5>, - C=C-R<10>, -OR<5>, -SR<6>, -S(0)R<6>, -S0<2>R<6>, -S0<2>N(R<4>)<2>, -N(R<4>)<2>, -NR<4>0(O)R<5>, - N<R>4C(0)N(R<4>)<2>, -NR<4>C0<2>R<6>, -0-C0<2>R<5>, -OC(0)N(R<4>)<2>, -0-C(0)R<5>, -C0<2>R<5>, - C(0)-C(0)R<5>, -C(0)R<5>,-C(0)N(R<4>)<2>, -C(=NR<4>)-N(R<4>)<2>, -C(=NR<4>)-0R<5>, -N(R<4>)-N(R<4>)<2>, -N(R<4>)C(<=>NR<4>)-N(R<4>)<2>, -N(R<4>)S0<2>R<6>, -N(R<4>)S0<2>N(R<4>)<2>, -P(0)(R<5>)<2>, ili -P(0)(OR<5>)<2>; svaki R<7c>nezavisno pretstavlja zamenjena aril, heterociklil, ili heteroarilna grupa; svaki R<9c>nezavisno pretstavlja -C(0)R<5>, -C(0)N(R<4>)<2>, -C0<2>R<6>, -S02R6 -S02N(R4)2, ili a Ci.4 alifatik opcionalno zamenjen sa R<3>or R<7>; i Prsten Cje mono- ili biciklični aril, heteroaril, heterociklil, ili cikloalifatični prsten; svaki zamenjivi zasićeni prsten iz ugljenikovog atoma u Prstenu C je nezamenjen ili zamenjen sa =0, =S, =C(R<5>)<2>ili R<d>; svaki zamenjivi nezasićeni prsten iz ugljikovog atoma u Prstenu C je nezamenjen ili je zamenjen sa R<d>; svaki zamenjivi prsten iz azotnog atoma u Prstenu C je nezamenjen ili je zamenjen sa -R svaki R<c>nezavisno je izabran iz grupe koja sadrži d.<6>alifatik, R<2>d
,<R7d>, -<T1-R>2d
, i -<T1-R7d>T<2>is a C<i-6>alkilenski lanas opcionalno zamenjen sa R<3>ili R<3b>, gde je alkilenski lanac opcionalno prekinut sa -C(R<5>)=C(R<5>)-, -C=C-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)<2>-, - S0<2>N(R<4>)-, -N(R<4>)-, -N(R<4>)C(0)-, -NR<4>C(0)N(R<4>)-, -N(R<4>)C0<2>-, -C(O) N(R<4>)-, -C(O)-, -C(0)-C(0)-, -C0<2>-, -OC(O)-, -OC(0)0-, -OC(0)N(R<4>)-, -N(R<4>)-N(R<4>)-, -N(R<4>)_S0<2>-, ili -S0<2>N(R<4>)-, i gde T<2>ili njegov deo opcionalno formira 3-7 člani prsten. T<3>je d-e alkilenski lanac opcionalno supstituiran R<3>or R<3b>, gde je alkilenski lanac opcionalno zamenjen sa -C(R<5>)=<C>(<R>5<)->,<->C=C-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)<2>-, -S0<2>N(R<4>)-, -N(R<4>)-, -N(R<4>)C(0)-, -NR<4>C(0)N(R<4>)-,-N(R<4>)C0<2>-, -C(0)N(R<4>)-, -C(O)-, -C(0)-C(0)-, -C0<2>-, -OC(O)-, -OC(0)0-, -OC(0)N(R<4>)-, -N(R<4>)-N(R<4>)-, -N(R<4>)S0<2>-, ili -S0<2>N(R<4>)-, i gde T<3>je njegov deo koji opcinalno formira deo 3-7 članog prstena; Vje -<C>(<R5)=>C(R<5>)-, -C=C-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)<2>-, -S0<2>N(<R>4
)<->,<-N>(<R>4<)->, -N_(R<4>)C(0)-, -NR<4>C(0)N(R<4>)-, -N(R<4>)C0<2>-, -C(0)N(R<4>)-, -C(O)-, -C(0)-C(0)-, -C0<2>-, -OC(O)-, -OC(0)0-, -OC(0)N(R<4>)-, -C(NR<4>)=N-, -C(OR<5>)=N-, -N(R<4>)-N(R<4>)-N(R<4>)S0<2>-, -N(R<4>)S0<2>N(R<4>)-, -P(0)(R<5>)-, -P(0)(OR<5>)-0-, -P(0)-0-, ili -P(0)(NR<5>)-N(R<5>)-; R<2d>nezavisno predstavlja -halo, -N0<2>, -CN, -C(R<5>)=C(R<5>)<2>, -C(R<5>)=C(R<5>)(R<10>), -C=C-R<5>, -C=C-R<10>, -OR<5>, -SR<6>, -S(0)R<6>, -S0<2>R<6>, -S0<2>N(R<4>)<2>, -N(R<4>)<2>, -NR<4>C(0)R<6>, -N<R>40(O)N(R<4>)<2>, -NR<4>C0<2>R<6>, -O-0O<2>R<5>, -OC(0)N(R<4>)<2>, -0-C(0)R<5>, -C0<2>R<5>, -C(0)-C(0)R<5>, -C(0)R<5>,-C(0)N(R<4>)<2>, -C(<=>NR<4>)-N(<R4)2>, - C(=NR<4>)-OR<5>, -N(R<4>)-N(R<4>)<2>, -N(<R>4<)>C(=NR<4>)-N(R<4>)<2>. -N(R<4>)<S>0<2>R<6>, - N(R<4>)S0<2>N(R<4>)<2>, -P(0)(R<5>)<2>, ili -P(0)(OR<5>)<2>; svaki R<7d>nezavisno pretstavlja zamenjena aril, heterociklil, ili heteroarilna grupa; svaki R<9d>nezavisno pretstavlja -C(0)R<5>, -C(0)N(R<4>)<2>, -C0<2>R<6>, -S0<2R>6
, -S0<2>N(R<4>)<2>, ili a d.4 alifatik opcionalno zamenjen sa R<3>or R<7>; i 13. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, sa formulom (/):
PrstenAje zamenjen sa 0-3 R<b>; PrstenBjezamenjen ili nezamenjen arilni ili hetroarilni prsten; Prsten C je zamenjen ili nezamenjen arilni ili heteroarilni prsten. Dopunski. Prsten C može da bude heterociklilni ili cikloalifatični prsten; R<a>je vodonik, -C(0)R<1>, -C0<2>R<1>, -S0<2>R<1>, or a d-3 alifatik koji imaju 0-2 zamene nezavisno izabrane od R<3>o<r>R<7>;
R<1>je opcionalno zamenjeni d.6 alifatik ili opcionalno zamenjena arilna, heteroarilna, ili heterociklična grupa; Svaki<R>b
nezavisno je, -halo, -N0<2>, -CN, -C(R<5>)=C(R<5>)<2>, -C=C<R>5
, -<OR>5
, -SR6, - S(0)R<6>, -S0<2>R<6>, -S0<2>N(R<4>)<2>, -N(R<4>)<2>, -NR<4>C(0)R<5>, -NR<4>C(0)N(R<4>)<2>, -NR<4>C0<2>R<6>, -0-C0<2>R<5>, -OC(0)N(R<4>)<2>, -0-C(0)R<5>, -C0<2>R<5>, -C(0)-C(0)R<5>, -C(0)R<5>, - C(0)N(R<4>)<2>, -C(=NR<4>)-N(R<4>)<2>, -C(=<N>R<4>)-OR<5>, -N(R<4>)-N(R<4>)<2>, N(R4)_C, (<=>NR<4>)-N(R<4>)<2>, -N(R<4>)S0<2>R<6>, -N(R<4>)S0<2>N(R<4>)<2>, -P(0)(R<s>)<2>, -P(0)(OR<5>)<2>; opcionalno zamenjeni alifatik, ili opcionalno zamenjeni aril, heterociklil, ili heteroarilna grupa; R<e>je vodonik, OR<5>, -N(R<4>)<2>, ili d.3 alifatik opcionalno zamenjen sa R<3>ili R<7>; svaki Rf1 i svaki R'<2>je vodonik, ili R<f2>i R<fZ>formiraju vezu; svaki R3 je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži -halo, -OH, -0(d.3alkil), -CN, -N(R<4>)<2>, -CfOMC<s>alkil), -C0<2>H, -C0<2>(C<i>.<3>alkil), -C(0)NH<2>, i -C(0)NH(C<1>.<3>alkil). svaki R<4>nezavisno predstavlja vodonik ili opcionalno zamenjeni alifatik, aril, heteroaril, ili heterocikličnu grupu; ili dva R<4>u istom atomu azota, uzeti zajedno sa atomom azota, formiraju opcionalno zamenjeni 5- do 6- član heteroaril ili 4- do 8- člani heterociklični prsten koji ima, kao dopunu azotnom atomu, 0-2 prsten heteroatoma izabrani od N, O, i S. svaki R<5>nezavisno predstavlja vodonik ili opcionalno zamenjeni alifatik, aril, heteroaril, ili heterocikličnu grupu. svaki R<6>nezavisno predstavlja opcionalno zamenjeni alifatik, ili arilnu grupu, svaki R<7>nezavisno predstavlja vodonik ili opcionalno zamenjeni aril, heterociklil, ili heteroarilnu grupu.
13. 14.Jedinjenje iz patentnog zahteva 13, sa formulom (II):
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so; gde. Re je vodonik ili d.3 alifatik opcionalno zamenjen sa R<3>ili R<7>; PrstenAje zamenjen sa 0-3 R<b>; svaki R<b>nezavisno je izabran iz grupe koja sadrži Cv6 alifatik, R<2b>,<R7>b
, -V-<R2>b, i - T<1->R<7b>. svaki R2<b>nezavisno je, -halo, -N0<2>, -CN, -C(R<5>)=C(R<5>)<2>, -C=C<R>5
, -OR<5>, -<SR>6
,<->S(0)R<6>, -S0<2>R<6>, -S0<2>N(R<4>)<2>, -N(R<4>)<2>, -NR<4>C(0)R<5>, -NR<4>C(0)N(R<4>)<2>, -NR<4>C0<2>R<6>, -0-C0<2>R<5>, -OC(0)N(R<4>)<2>, -0-C(0)R<5>, -C0<2>R<5>, -C(O)-0(O)R<5>, -C(0)R<5>, - C(0)N(R<4>)<2>, -C(=NR<4>)-N(R<4>)<2>, -C(=NR<4>)-OR<5>, -N(R<4>)-N(R<4>)<2>, N(R4)_C, (<=>NR<4>)-N(R<4>)<2>, -N(R<4>)S0<2>R<6>, -N(R<4>)S0<2>N(R<4>)<2>, -P(0)(R<5>)<2>, -P(0)(OR<5>)<2>; svaki R<7b>nezavisno pretstavlja zamenjena aril, heterociklil, ili heteroarilna grupa; PrstenBje arilni ili heteroarilni prsten zamenjen sa 0-2 nezavisno zamenjena R<c>i 0-3 nezavisno zamenjena R<2c>il C,.<6>alifatične grupe; svaki Rc je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži d.<6>alifatik, R<2>c
,<R1c>, -<T1-R2>c, i -<T1-R7C;>
svaki R2<b>nezavisno je, -halo, -N0<2>, -CN, -C(R<5>)=<C>(<R>5<)2>, -C=CR<5>, -<OR>5
,<-SR>6
,<->S(0)R<6>, -S0<2>R<6>, -S0<2>N(R<4>)<2>, -N(R<4>)<2>, -NR<4>C(0)R<5>, -NR<4>C(0)N(R<4>)<2>, -NR<4>C0<2>R<6>, -0-C0<2>R<5>, -OC(0)N(R<4>)<2>, -0-C(0)R<5>, -C0<2>R<5>, -C(0)-C(0)R<5>, -C(0)R<5>, - C(0)N(R<4>)<2>, -C(=NR<4>)-N(R<4>)<2>, -C(=NR<4>)-OR<5>, -N(R<4>)-N(R<4>)<2>, N(R4)_C, (=NR<4>)-N(R<4>)<2>, -N(R<4>)S0<2>R<6>, -N(R<4>)S0<2>N(R<4>)<2>, -P(0)(R<5>)<2>, -P(0)(OR<5>)<2>; svaki R<7c>nezavisno pretstavlja zamenjena aril, heterociklil, ili heteroarilna grupa; T<1>je d.6 alkilinski lanac opcionalno zamenjen sa R<3>ili<R>3<b>, gde T<1>ili njegov deo opcionalno formira deo 3- do 7-članog prstena. Prsten C je arilni ili heteroarilni prsten zamenjen sa 0-2 nezavisno izabrana R<d>i 0-3 nezavisno izabranih R<2d>ili d.6 alifatičnih grupa. svaki Rd je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži d_6 alifatik, R<2d>, R<7d>, -T<1->R<2d>, i -<V-T>3<-R2d>,<V-T>3<->R7d; T<2>is a d<.6>alkilenski lanas opcionalno zamenjen sa R<3>ili R<3b>, gde j<e>alkilenski lanac opcionalno prekinut sa -C(R<5>)=C(R<5>)-, -C=C-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)<2>-, - S0<2>N(R<4>)-, -N(R<4>)-, -N(R<4>)C(0)-, -NR<4>C(0)N(R<4>)-, -N(R<4>)CO<z>-, -C(O) N(R<4>)-, -C(O)-, -C(0)-C(0)-, -C0<2>-, -OC(O)-, -OC(0)0-, -OC(0)N(R<4>)-, -N(R<4>)-N(R<4>)-, -N(R<4>)_S0<2>-, ili -S0<2>N(R<4>)-, i gde T<2>ili njegov deo opcionalno formira 3-7 člani prsten. T<3>je d.<s>alkilenski lanac opcionalno supstituiran R<3>or R<3b>, gde je alkilenski lanac opcionalno zamenjen sa -C(R<5>)=C(R<5>)-, -C=C-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)<2>-, -S0<2N>(<R>4<)->,<->N{R<4>)-. -N(R<4>)C(0)-, -NR<4>0(O)N(R<4>)-,-N(R<4>)CO<2>-, -C(0)N(R<4>)-, -C(O)-, -C(0)-C(0)-, -C0<2>-, -OC(O)-, -OC(0)0-, -OC(0)N(R<4>)-, -N(R<4>)-N(R<4>)-, -N(R<4>)S0<2>-, ili -S0<2>N(R<4>)-, i gde T<3>je njegov deo koji opcinalno formira deo 3-7 članog prstena; Vje -C(<R>5
)=<C>(<R>5
)-, - C=C-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)<2>-, -S0<2>N(R<4>)-, -N(R<4>)-, -N_(R<4>)C(0)-, -NR<4>C(0)N(R<4>)-, -N(R<4>)C0<2>-, -C(0)N(R<4>)-, -C(O)-, -C(0)-C(0)-, -C0<2>-, -OC(O)-, -OC(0)0-, -OC(0)N(R<4>)-, -C(NR<4>)=N-, -C(OR<s>)=N-, -N(R<4>)-N(R<4>)-N(R<4>)S0<2>-, -N(R<4>)S0<2N>(<R>4<)->,<->P(0)(R<5>)-, -P(0)(OR<5>)-0-, -P(0)-0-, ili -P(0)(NR5)-N(R5)-; i svaki R<7d>nezavisno pretstavlja zamenjena aril, heterociklil, ili heteroarilna grupa; svaki R3 je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži -halo, -OH, -0(d-<3>alkil), -CN, -N(R<4>)<2>, -C(0)(d.3alkil), -CO<z>H, -CO^C^alkil), -C(0)NH<2>, i -C(0)NH(d.3alkil). svaki R<3b>nezavisno pretstavlja d-<3>alifatik opcionalno zamenjen sa R<3>ili R<7>, ili dve zamene R<3b>istom na ugljenikovom atomu, uzeti zajedno sa ugljenikovim atomom kome su prikačeni, formiraju 3- do 6- člani karbociklični prsten svaki R<4>nezavisno predstavlja vodonik ili opcionalno zamenjeni alifatik, aril, heteroaril, ili heterocikličnu grupu; ili dva R<4>u istom atomu azota, uzeti zajedno sa atomom azota, formiraju opcionalno zamenjeni 5- do 6- član heteroaril ili 4- do 8- člani heterociklični prsten koji ima, kao dopunu azotnom atomu, 0-2 prsten heteroatoma izabrani od N, O, i S; svaki R<5>nezavisno predstavlja vodonik ili opcionalno zamenjeni alifatik, aril, heteroaril, ili heterocikličnu grupu; svaki R<6>nezavisno predstavlja opcionalno zamenjeni alifatik, ili arilnu grupu, svaki R<7>nezavisno predstavlja vodonik ili opcionalno zamenjeni aril, heterociklil, ili heteroarilnu grupu,
14. 15.Jedinjenje iz patentnog zahteva 14, gde Prsten Bje zamenjen ili nezamenjen mono-ili biciklični aril ili heteroarilni prsten izabran iz grupe koja sadrži: furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pvrazolil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, triazolil, tiadiazolil, fenil, piridvl, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, indolizinil, indolil, izoindolil, indazolil, benzo[b]furanil, benzo[b]tienil, benzimidazolil, benztiazolil, benzoksazolil, purinil, kinolil, izokinolil, cinnolinil, ftalazinil, kinazolinil, kinoksalinil, nafthiridinil, i pteridinil.
15. 16.Jedinjenje iz patentnog zahteva 14, gde Prsten Bje zamenjeni ili nezamenjeni fenilni ili piridilni prsten.
16. 17. Jedinjene iz patentnog zahteva 16, sa formulom( Ha) : gde: PrstenAje zamenjen sa 0-2 nezavisno izabranih R<b>i Prsten S 0-2 je zamenjen sa 0-2 nezavisno izabrane R<c>.
17. 18. Jedinjene iz patentnog zahteva 17,karakterističnopo najmanje jedne od sledećih karakteristika: (d) svaki R<b>nezavisno je izabran iz grupe koja sadrži C,.<3>alifatik, R<2b>,<R>7b
, -T<1->R2b, i -T<1->R<7b>, gde T<1>je C,.<3>alkilenski lanac opcionalno zamenjen sa fluorom, i svaki R<2b>nezavisno je izabran iz grupe koja sadrži -halo, -N0<2>, - C(R<5>)<=>C(R<5>)<2>, -C=C-<R>5,<->OR<5>, i -N(R<4>)<2>, -C0<2>R<5>, i 0(O)N(R<4>)<2>; (e) svaki R° nezavisno je izabran iz grupe koja sadrži C<^>alifatik, R<2>c,<R7c>, -T<1->R<2c>, i -T<1->R<7c>, gde T<1>is a CV3 alkilenski lanac opcionalno zamenjen sa fluorom, I svaki R<2c>nezavisno je izabran iz grupe koja sadrži -halo, -N0<2>, - C(R<5>)=C(R<5>)<2>, -C=C-R<5>, -OR<5>, i -N(R<4>)<2>; i (f) Rc je vodonik.
18. 19.Jedinjenje iz patentnog zahteva 18, sa formulom (III):
19. 20. Jedinjenje iz patentnog zahteva 18, sa formulom( lila) gde: svaki R<b2>i R<b3>nezavisno je vodonik ili<R>b<;>Rb je izabran iz grupe koja sadrži d.<3>alifatik, d<->3 fluoroalifatik, i R<2b>; R<2b>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži -halo, -N0<2>, -C(R<5>)=C(R<5>)<2>, -C=C-R<5>, -OR<5>, i -N(R<4>)<2l>-C0<2>R<5>, i 0(O)N(R<4>)<2>; svaki o<d>R
c<1>i R<cS>nezavisno pretstavlja vodonik ili R°. Rc je izabran iz grupe koja sadrži d.3 alifatik, C^ fluoroalifatik, i R<2c>; i R<2c>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži -halo, -N0<2>, -C(R<5>)=C(R<5>)<2>, -C<=C>-R<5>, -OR<5>, i -N(R<4>)<2>.
20. 21. Jedinjenje iz patentnog zahteva 20, gde: R<e>je vodonik; svaki od<Rb2>i R<b3>nezavisno je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, -halo, d.3 alifatik, d.<3>fluoroalifatik, i -OR<5>, gde R<5>je vodonik ili d.3 alifatik i svaki od R<c1>i R<cS>nezavisno je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, -halo, d_<3>alifatik, C<1>.<3>fluoroalifatik,, i -OR<5>, gde R<5>je vodonik ili d-3alifatik., opcionalno gde svaki od R<b3>i Rc1<n>ezavisno je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, -halo, C<i>_<3>alifatik, C<1>.<3>fluoroalifatik,, i -OR<5>, gde R<5>je vodonik ili d.<3>alifatik..
21. 22. Jedinjenje iz patentnog zahteva 21, gde svaki od R<b3>je vodonik, R<c1>nezavisno je hlor, fluor, brom, metil, trifluorometil, ili metoksi.
22. 23. Jedinjenje iz patentnog zahteva 17, gde: Prsten Cje mono- ili biciklični aril, heteroaril, heterociklični ili cikloalifatični prsten, koji je zamenjen sa 0-2 nezavisno izabrane R<d>zamene i 0-2 nezavisno izabrane R<2d>ili d_<6>alifatične grupe; svaki R<d>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži d.3 alifatik, R<2d>, R<7d>, -T<1->R<2d>, i -<V>-<T>3
-<R2d>,<V->T<3-R7d;>Vje -<C>(<R>5
)<=C>(<R>5
)-, -C<EO>-, -O-, ili -C(<p>)N(R<4>)-, T<2>je d-6 alkilenski lanac, gde T<2>je opcionalno zamenjen sa jednom ili dve zamene nezavisno izabrane iz grupe koja sadrži -halo, -d.<3>alifatik, -OH, i -(d-3 alifatik), ili dve zamene na istom ugljenikovim atomu, uzeti zajedno sa ugljenikovim atomom kome su prikačeni, formiraju 3- do 6- člani karbociklični prsten, i gde T<2>je opcionalno prekinut sa -C(R<5>)=C(R<5>)-, -C<h>C-, -O-, -C(O)-, - C(0)N(<R>4<)->,<->N(R<4>)C(0) ili -N(R<4>)-; i T<3>je d_4 alkilenski lanac, gde T<3>je opcionalno zamenjen sa jednom ili dve zamene nezavisno izabrane iz grupe koja sadrži -halo, -d.3 alifatik, -OH, i -(d.3 alifatik), ili dve zamene na istom ugljenikovim atomu, uzeti zajedno sa ugljenikovim atomom kome su prikačeni, formiraju 3- do 6- člani karbociklični prsten, i gde T<3>je opcionalno prekinut sa -C(R<5>)=<C>(<R>5
)-, -C=C-, -O-, -C(O)-, -C(0)<N>(<R>4<)->,<->N(R<4>)C(0) ili -N(R<4>)-; i R2<đ>je, -halo, -N0<2>, -CN, -C(R<5>)=C(<RS)2>,<-C=>CR<5>, -OR<5>, -SR<6>, -S(0)R<6>, -<S>0<2>R<6>, -S0<2>N(R<4>)<2>, -N(R<4>)<2>, -NR<4>C(0)R<5>, -NR<4>C(0)N(R<4>)<2>, -NR<4>C0<2>R<6>, -0-C0<2>R<5>, -OC(0)N(R<4>)<2>, -0-C(0)R<5>, -C0<2>R<5>, -C(0)-C(0)R<5>, -C(0)R<5>, -C(0)N(R<4>)<2>, -C(=NR<4>)-N(R<4>)<2>, -C(=<NR4)-OR5>,<->N(R<4>)-N(R<4>)<2>, N(R4)_C, (=NR<4>)-N(R<4>)<2>, -N(R<4>)S0<2>R<6>, -N(R<4>)S0<2>N(R<4>)<2>, -P(0)(R<5>)<2>, -P(0)(OR<5>)<2>; svaki R<7d>nezavisno pretstavlja zamenjena aril, heterociklil, ili heteroarilna grupa.
23. 24. Jedinjenje iz patentnog zahteva 23, gde Prsten C je zamenjeni ili nezamenjeni prsten koji sadrži fenil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, imidazoiil, pirazolil, tiazolil, oksazolil, benzimidazolil, benztiazolil, benzoksazolil, i fthalimidil.
24. 25. Jedinjenje iz patentnog zahteva 24, gde: svaki R<d>nezavisno je izabran iz grupe koja sadrži C^e alifatik, R<2d>,<R7đ>, -<T2-R2d>, - T<2->R7d
,<-V->T<3->R<2d>, i -V-T<3->R<7d>; i svaki R2d je izabran iz grupe koja sadrži -halo, -OR<5>, -C0<2>R<5>, -C(0)N(R<4>)<2>, -S0<2>N(R<4>)<2>, -C(0)N(R<4>)C(=NR<4>)-N(R<4>)<2>, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)R5 i - NR<4>C(0)R<5>.
25. 26. Jedinjenje iz patentnog zaheva 25, gde prsten Cje zamenjen sa najmanje jedan R<7d>izabranim iz grupe koja se sastoji od;
bilo koja od ovih grupa je opcionalno zamenjena na bilo kom zamenjivom ugljenikovom atomu ili prstenastom azotnom atomu.
26. 27. Jedinjenje iz patentnog zaheva 26, gde prsten C je zamenjen sa najmanje jedan T<2->R2<d>ili T<2-R7>d
, gde: T<2>je C,.<6>alkilenski lanac, gde T<2>je opcionalno zamenjen sa jednom ili dve R<3b>zamene nezavisno izabrane iz grupe koja sadrži -halo,-CU3alifatik, -OH, i -(d.<3>alifatik), ili dve R<3b>zamene na istom ugljenikovim atomu, uzeti zajedno sa ugljenikovim atomom kome su prikačeni, formiraju 3- do 6- člani karbociklični prsten, i gde T<2>je opcionalno prekinut sa -C(R<5>)=C(R<5>)-, -C=C-, -O-, -C(O)-, - C(0)N(<R>4<)->,<->N(R<4>)C(0) ili -N(R<4>)-; i R2d je izabran iz grupe koja sadrži -halo, -OR<5>, -<N>(R<4>)<2>, -N(R<4>)C(0)-, -C0<2>R<5>, - C(0)N(R<4>)<2>, i -S0<2>N(R<4>)<2>, -C(0)N(R<4>)C(=NR<4>)-N(R<4>)<2>i -N(R<4>)C(=NR<4>)-N(R<4>)-C(0)R<5>.
27. 28. Jedinjenje iz patentnog zahteva 27, u kojem Prsten Cje zamenjen sa najmanje jedan T<2->R<2d>ili T<2->R<7đ>, i opcionalno još jednom zamenom koja je izabrana iz grupe koja sadrži -halo, -C<i>.<3>alifatik, i -OR<5>, gde R<5>je vodonik ili C<1>.<3>alifatik.
28. 29. Jedinjenje iz patentnog zahteva 25, u kojem prsten C je zamenjen sa najmanje jedan T<2->R<2d>ili T<2-R7>d
, gde: Vje -N(R<4>)-, -O-, -C(0)N(R<4>)-, -C(O)-, ili - C=C-, T<2>je C-m alkilenski lanac, koji je opcionalno zamenjen sa jednom ili dve R<3b>zamene nezavisno izabrane iz grupe koja sadrži -halo, -d.<3>alifatik, -OH, i -(C<i>.<3>alifatik), ili dve R<3b>zamene na istom ugljenikovom atomu, uzeti zajedno sa ugljenikovim atomom kome su prikačeni, formiraju 3- do 6- člani karbociklični prsten; i R2d je izabran iz grupe koja sadrži -halo, -OR<5>, -N(R<4>)<2>, -N(R<4>)C(0)R<5->, -C0<2>R<5>, - C(0)N(R<4>)<2>, i -S0<2>N(R<4>)<2>.
29. 30. Jedinjenje iz patentnog zahteva 29, u kojem Prsten Cje zamenjen sa najmanje jedan -V-T<2->R<2d>ili -V-T<2->R<7d>, i opcionalno još jednom zamenom koja je izabrana iz grupe koja sadrži -halo, -d.3 alifatik, i -OR<5>, gde R<5>je vodonik ili d.3 alifatik.
30. 31. Jedinjenje iz patentnog zahteva 30, gde. Vje -C(0)N(R4); T<2>je C<2>.<4>alkilenski lanac; R<2d>je -N(R<4>)<2>, gde svaki R<4>nezavisno je vodonik ili d.3 alifatik, ili-N(R<4>)<2>je opcionalno zamenjeni 5- do 6- člani heteroaril ili 4- do 8- člani heterociklični prsten koji ima, kao dopuna vodoniku, 0-2 prstenasta heteroatoma izabrana iz N, 0 i S; ili R7d je opcionalno zamenjeni 4- do 8- člani heterociklil ili opcionalno zamenjeni ili 5- do 6- člani heteroaril, opcionalno gde: R2d je -N(R<4>)<2>, i -N(R4)2 je opcionalno zamenjeni heterociklil izabran iz grupe koja sadrži piperidinil, piperazinil, morfolinil, pirolidinil, i azetidinil; i R7d je opcionalno zamenjeni heteroaril izabran iz grupe koja sadrži piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, pirolil, oksazolil, imidazolil, i pirazolil.
31. 32. Jedinjenje iz patentnog zahteva 25, gde Prsten C je zamenjen sa jednom ili dve zamene nezavisno izabrane iz grupe koja sadrži C^ alifatik, -halo, -OR<5>, -0O<2>R<5>, - C(0)N(R<4>)<2>, S0<2>N(R<4>)<2>, -C(=NR<4>)N(R<4>)<2>, -C(O)N(R<4>)0(=<NR>4<)->N(R<4>)<2>, -N(R<4>)C(<=>NR<4>)-N(R<4>)-C(0)R<5>, i -NR<4>C(0)R<5>.
32. 33. Jedinjenje iz patentnog zahteva 32, gde Prsten C je zamenjen sa jednom ili dve zamene nezavisno izabrane iz grupe koja sadrži -C0<2>R<5>, -C(0)N(R<4>)<2>, -C(=NR<4>)N(R<4>)<2l>- C(0)N(R<4>)C(=NR<4>)-N(R<4>)<2>, -N(R<4>)C(=NR<4>)-N(R<4>)-C(0)R<5>, i -NR<4>0(O)R<5.>
33. 34. Jedinjenje iz patentnog zahteva 32, gde Prsten Cje zamenjen sa najmanje jedan -C0<2>R<5>„ gde R<5>je vodonik ili d_6 alifatik.
34. 35. Jedinjenje iz patentnog zahteva 32, gde: Prsten Cje zamenjen sa najmanje jednim-C(0)N(R4)-, -<C>(<=NR>4<)N>(<R>4
)<2>, gde -N(R<4>)<2>je opcionalni zamenjeni 4- do 8- člani heterociklični prsten koji ima, kao dopuna atomu vodonika, 0-2 prstenasta heteroatoma izabrani od N, O, i S, 1 R5 je opcionalno zamenjeni 4- do 8- člani azota-koji sadrži heterociklični prsten.
35. 36. Jedinjenje iz patentnog zahteva 35, gde Prsten C je zamenjen sa najmanje jednim - C(0)N(R<4>)<2>- ili -C(=NR<4>)<N>(R<4>)<2>, i -N(R<4>)<2>je opcionalno zamenjeni heterociklil izabran iz grupe koja sadrži piperadinil, piperazinil, morfolinil, pirolidinil, i azetidinil.
36. 37. Jedinjenje iz patentnog zahteva 32, gde (a) Prsten C je zamenjen sa najmanje jednom zamenom koja ima formulu:
gde: PrstenDopcionalno je zamenjen sa jedan ili dva prstenasta ugljenikova atoma; X je O ili NH; W<1>je vodonik, -C(0)R<5>, -C(0)N(R<4>)<2>, -C0<2>R<6>, -S0<2>R<6>, -S0<2>N(R<4>)<2>, ili opcionalno zamenjeni alifatik, aril, heteroaril, ili heterociklična grupa. (b) Prsten C je zamenjen sa najmanje jednom zamenom sa formulom:
gde: PrstenDopcionalno je zamenjen sa jedan ili dva zamenjiva prstenasta ugljenikova atoma; X is O or NH; W2je Rnili-T6-R"; T<6>je C<1>.<3>alkilenski lanac opcionalno zamenjen sa R<3>o
r R<3b>; i R<n>je -N(R<4>)<2>ili -C(0)N(R<4>)<2>; i R<z>je vodonik, -C0<2>R<5>, C(0)N(R<4>)<2>, -C(0)R<5>, ili d.<3>alifatik opcionalno zamenjen sa R<3>ili<R>7<;>R<2>i W<2>, uzeti zajedno sa ugljikovim atomom kome su prikačeni, formiraju 4- do 7- člani cikloalifatični ili heterociklični prsten. (c) najmanje jedna zamena na prstenu C je izabrana iz grupe koja se sastoji od:
gdeXjeOili'NH. (d) najmanje jedna zamena na Prstenu C je izabran iz grupe koja se sastoji od:
gde X je O ili NH, i svaki R<42>nezavisno je vodonik ili-CH<3>
37. 38. Jedinjenje iz patentnog zahteva 35, gde Prsten C je zamenjen sa grupom izabrana iz grupe koja sadrži:
gde X je O ili NH, i svaki R<4z>nezavisno je vodonik ili-CH<3>
38. 39. Jedinjenje iz patentnog zahteva 36, gde Prsten C je zamenjen sa najmanje jedan - C(0)N(R<4>)<2>ili -C(=NH)N(R<4>)<2>, gde jedan R<4>je vodonik ili Ci.3 alkil, i drugi R<4>je opcionalno zamenjeni heterociklil ili heterociklilalkil.
39. 40.Jedinjenje iz patentnog zahteva 39, gde Prtsen C je zamenjen sa najmanje jednom zamenom izabranom iz grupe koja sadrži:
gde X je O ili NH. Prsten C je zamenjen sa najmenje jednom zamenom izabranom iz grupe koja se sastoji od:
gde X je O ili NH, i svaki R<4z>nezavisno je H ili-CH<3>
40. 41. Jedinjenje iz patentnog zahteva 14, sa formulom( IV) : gde: PrstenAje zamenjen sa 0-2 R<b>PrstenBje mono- ili biciklični arilni ili heteroarilni prsten, koji je opcionalno supstituiran sa 0-2 nezavisno izabrane R° i 0-3 nezavisno izabrane R<2c>ili C?g alifatične grupe; R<e>predstavlja vodonik ili 6<1>.<3>alifatik opcionalno zamenjen sa R<3>ili R<7>; R8 je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C<i>.<e>alifatik, i R<2d;>i svaki od R<h>i R<k>nezavisno predstavlja vodonik ili R<d>; svaki Rd je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži d.3 alifatik, R<2d>,<R7d>, -T<2->R7d
, -V-T3-R2d i -V-T<3->R<7d>;
i svaki R<2d>je nezavisno izabran iz grupe -halo, -OR<5>, -C0<2>R<5>, -C(0)N(R<4>)<2>, -S0<2>N(R<4>)<2>, -C(<=>NR<4>)N(R<4>)<2>, -C(0)N(R<4>)C(=NR<4>)-N(R<4>)<2>, -N(R<4>)C(=NR<4>)-N(R<4>)-C(0)R<5>, i -NR4C(0)R5
41. 42.Jedinjenje iz patentnog zahteva 41, gde svaki od R<9>i R<k>je vodonik, i R<h>je -C0<2>R<5>, - C(0)N(R<4>)<2>, -C(=NR<4>)N(R<4>)<2>, ili -NR<4>C(0)R<5>.
42. 43.Jedinienie iz patentnog zahteva 14, sa formulom( V) : gde: PrstenAje zamenjen sa 0-3 R<b>PrstenBje nezavisno zamenjen sa 0-2 nezavisno zamenjena R<c>i 0-2 nezavisno zamenjena R<2c>ili C?g alifatične grupe; i Prsten C je nezavisno zamenjen sa 0-2 nezavisno zamenjena R<d>i 0-2 nezavisno zamenjena R<2d>ili C-,.6 alifatične grupe.
43. 44.Jedinjenje iz patentnog zahteva 43, gde. Prsten A je zamenjen sa 0-2 R<b>, gde svaki R<b>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži d.3 alifatik, R<2b>,<R7b>, -T<1->R2b
, i -T<1->R<7b>; Prsten Bje zamenjen sa 0-2 nezavisno izabrana R<c>, gde svaki Rc je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži CV3 alifatik, R<2>c,<R7c>, -T<1->R2c
, i -T<1->R<7c>; T<1>je C<1>-<3>alkilenski lanac opcionalno zamenjen sa fluorom; svaki R<2b>nezavisnoje izabran iz grupe koja sadrži -halo, -N0<2>, -OR<5>, C(R<5>)= C(R<5>), -C=C-R<5>, i -N(R<4>)<2>; i svaki R<2c>nezavisnoje izabran iz grupe koja sadrži -halo, -N0<2>, -OR<5>, C(R<5>)<=>C(R<5>), -C=C-R<5>, i -N(R<4>)<2>; i R<e>je vodonik.
44. 45.Jedinjenje iz patentnog zahteva 44, sa formulom (Va):
gde: R<c>je vodonik", svaki od<Rb2>i R<b3>nezavisno je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, -halo, C<13>alifatik, Cv3 fluoroalifatik, i -OR<5>, gde R5 je vodonik ili d.3 alifatik. svaki od<R>c<1>i<R>c<5>n
ezavisno je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, -halo, C<i>.<3>alifatik, d.<3>fluoroalifatik,, i -OR<5>, gde R5 je vodonik ili alifatik. R<6>je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C-,.6 alifatik, i R<2đ>; i svaki od R<h>i R<k>nezavisno je vodonik ili R<d>.
45. 46. Jedinjenje iz patentnog zahteva 45, gde svaki od R<9>, i R<k>nezavisno je izabran iz grupe koja sadrži vodonik Ci.3 alifatik, -halo, -OR<5>, -C0<2>R<5>, -C(0)N(R<4>)<2>, S0<2>N(R<4>)<2>, - C(=NR<4>)N(R<4>)<2>, -C(0)N(R<4>)C(=NR<4>)-N(R<4>)<2>, -N(R<4>)C(=NR<4>)-N(R<4>)-0(O)R<5>, i -NR<4>0(O)R<5>.
46. 47. Jedinjenje iz patentnog zahteva 46, gde najmanje jedan R<h>i R<k>je izabran iz grupe koja sadrži -C0<2>R<5>, -0(O)N(R<4>)<2>, -C(=NR<4>)N(R<4>)<2>, -C(O)N(R<4>)0(=NR<4>)-N(R<4>)<2>, - N(R<4>)0(=NR<4>)-N(R<4>)-C(O)R<5>, i -NR<4>C(0)R<5.>
47. 48. Jedinjenje iz patentnog zahteva 45, gde: svaki od<R>e, R<b2>, R9, i Rk je vodonik; svaki od R<b3>i
R<c1>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži -halo, Cl3 alifatik, d.<3>fluoroalifatik, i -OR<5>, gde R<5>je vodonik ili C^ alifatik. R<c5>nezavisnoje izabran iz grupe koja sadrži vodonik, -halo, C,_<3>alifatik, C<i>.<3>fluoroalifatik, i -OR<5>, gde R<5>je vodonik ili d.<3>alifatik. R<h>je -C0<2>H, -C(0)N(R<4>)<2>, -(=NR<4>)N(R<4>)<2>, -C(0)N(R<4>)C(=NR<4>)-N(R<4>)<2>, ili - N(R<4>)C(=NR<4>)-N(R<4>)-C{0)R<5>, gde R<5>je opcionalno zamenjeni 4- do 8- člani heterociklični prsten koji sadrži dušik, i N(R<4>)<2>je opcionalno zamenjeni 5- do 6-člani heteroarilni ili 4- do 8- člani heterociklični prsten koji ima, kao dopuna dušikovom atomu, 0-2 heteroatoma izabrana od N, O, i S.
48. 49.Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, izabran iz grupe koja sadrži: 4-[9-Hloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5,e]azepin-2-ilamino]-benzenska kiselina; 4-[9-Hloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzenska kiselina; 4-{[9-Hloro-7-(2-hloro-6-fluorophenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]_benzazepin-2-il]amino}benzenska kiselina; 9-Hloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{4-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin; 9-Hloro-N-{4-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-7-(2-fluoro-6-metoksifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin; 9-Hloro-N-(4-{[3-(dimetilamino)azetidin-1-il]karbonil}fenil)-7-(2-fluoro-6-metoksifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin; {4-[9-hloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(4-dimetilaminopiperidin-1-il)-metanon; 4-[9-Hloro-7-(2-fluoro-6-metoksi-fenil)-5H-benzo[c]Pirimido[4,5-e]azepin-2-ilaminoj-benzenska kiselina; {4-[9-Hloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(3(S)-metil-piperazin-1-il)-metanon; (3-Amino-pirolidin-1-il)-{4-[9-hloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido-[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-methanon; {4-[9-Chloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-phenyl}-(3-medlilaminopirolidin-1-il)-metanon; {4-[9-Hloro-7-(2-fluoro-6-metoksi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(3-metilamino-pirolidin-1-il)-metanon; 9-hloro-7-(2,6-difluorofeniI)-N-{[4-(metilamino)piperidin-1-il]karbonilHenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amine; 9-hloro-7-(2-fluoro-6-metoksifenyl)-N-{4-[(3-metilpiperazin-1-il)karbonil]-fenil}-5H pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin; 9-hloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[3-(metilamino)azetidin-1-il]karbonil}feniI)-5H-pirinnido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin; 9-hloro-7-(2-fluoro-6-metoksifenil)-N-(4-{[3-(metilamino)azetidin-1-il]karbon fenit)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin; N-{4-[(3-aminopirolidin-1-il)karno pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin; N-{4-[(4-aminopiperidin-1-il)karbonil]fenil}-9-hloro-7-(2-fluoro-6-metoksifenil^ pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin; 9-hloro-7-(2-f1uoro-6-metoksifenil)-N-(4-{[4-(metilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin; 9-hloro-7-(2-fluoro-6-metoksifenyl)-N-(4-{[3-(metilamino)pipendin-1-il]karbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin; N-{4-[(3-aminoazetidin-1-il)karbonil]fenil}-9-hloro-7-(2-fluorc-6-metoksifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin; 9-hloro-7-(2,6-dilfuorofenil)-N-(4^^ 5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin; 4-(4-{[9-hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)-N-metilpiperazin-2-karboksamid; N-{4-[(3-aminopirolidin-1-il)karbonil]-3-hlorofenil}-9-hloro-7-(2,6-difluorofe pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin; 9-hloro-7-(2-h!oro-6-fluorofenil)-N-(4-{[3-(metilamino)piperidin-1-il3karbonil}-feriil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin; 4-amino-1-(4-{[(9-hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepi yl]amino}benzoil)-N-metilpiperidin-4-karboksamid; N-1-azabiciklo[2.2.23okt-3-il-4-{[9-hloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5H-primido[5,4-d][2]-benzazepin-2-il]amino}-N-metilbenzamid; 9-hloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[3-metil-3-(metilamino)pirolidin-1-il]karbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin; i 4-amino-1-(2-hloro-4-{[9-M^ benzazepin-2-yl]amino}benzoil)-N-metilpiperidin-4-karboksamide;
49. 50. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, izabrano od 4-[9-hloro-7-(2,6-difIuorofenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino)-benzenska kiselina ili njegova farmaceutski prihvatlijva so.
50. 51. Farmaceutski sastav koi sadrži jedeinjenje u saglasnosti sa bilo kojem iz prethodnih patentnih zahteva i farmaceutski prihvatljiv nosač.
51. 52. Jedinjenje u saglasnosti sa bilo kojim patentnim zahtevom od 1 do 50 za inhibiciju aktivnosti Aurora Kinaze u ćeliji.
52. 53. Jedinjenje u saglasnosti sa bilo kojim patentnim zahtevom od 1 do 50 za lečenje narušavanja koji su povezani sa Aurora Kinazom.
53. 54. Jedinjenje u saglasnosti sa Patentnim Zahtevom 53, gde narušenje povezano sa Auorora Kinazom pretstavlja rak.
54. 55. Jedinjenje iz patentnog zahteva 54, u kojem je rak izabran iz grupe koja sadrži kolorektalni rak, rak jajnika, rak dojki, gastrični rak, rak prostate i rak pankreasa.
55.
56. Upotreba jedinjenja u saglasnosti sa bilo kojim patentnim zahtevom od 1 do 50 za proizvodnju leka za lečenje narušavanja koji su povezani sa Aurora Kinazom izabran iz grupe koja sadrži<K>onopeKTaneH pan, pa«<H>a NiaTKa, pa«<H>a<A>ojKa, racrpuMeH paK, paK<H>a npocraTa u naHKpeac.
RS20080109A 2004-05-14 2005-05-12 Jedinjenja i postupci za inhibiciju mitotičke progresije inhibiranjem aurora kinaze RS50568B8 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US57165304P 2004-05-14 2004-05-14
US61722104P 2004-10-08 2004-10-08
EP05779921A EP1771450B9 (en) 2004-05-14 2005-05-12 Compounds and methods for inhibiting mitotic progression by inhibition of aurora kinase
PCT/US2005/016445 WO2005111039A2 (en) 2004-05-14 2005-05-12 Compounds and methods for inhibiting mitotic progression by inhibition of aurora kinase

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RS50568B true RS50568B (sr) 2010-05-07
RS50568B9 RS50568B9 (sr) 2019-06-28
RS50568B8 RS50568B8 (sr) 2019-08-30

Family

ID=35262144

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20080109A RS50568B8 (sr) 2004-05-14 2005-05-12 Jedinjenja i postupci za inhibiciju mitotičke progresije inhibiranjem aurora kinaze
RS20120416A RS52436B (sr) 2004-05-14 2005-05-12 Jedinjenja i postupci za inhibiciju napredovanja mitoze putem inhibicije aurora kinaze

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20120416A RS52436B (sr) 2004-05-14 2005-05-12 Jedinjenja i postupci za inhibiciju napredovanja mitoze putem inhibicije aurora kinaze

Country Status (25)

Country Link
US (9) US7572784B2 (sr)
EP (4) EP2719698B1 (sr)
JP (4) JP4467616B2 (sr)
KR (3) KR101792651B1 (sr)
CN (1) CN104193750B (sr)
AR (1) AR049277A1 (sr)
AT (1) ATE381566T1 (sr)
AU (1) AU2005243175B2 (sr)
BR (1) BRPI0511139B8 (sr)
CA (1) CA2565411C (sr)
CY (2) CY1108092T1 (sr)
DE (1) DE602005003951T4 (sr)
DK (1) DK1771450T5 (sr)
EA (1) EA012112B1 (sr)
ES (3) ES2540987T3 (sr)
HR (2) HRP20080120T5 (sr)
IL (1) IL179063A (sr)
MX (1) MXPA06013042A (sr)
MY (1) MY139355A (sr)
NZ (1) NZ551370A (sr)
PL (1) PL1771450T3 (sr)
PT (2) PT1771450E (sr)
RS (2) RS50568B8 (sr)
TW (1) TWI338688B (sr)
WO (1) WO2005111039A2 (sr)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2005243175B2 (en) * 2004-05-14 2011-12-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for inhibiting mitotic progression by inhibition of Aurora kinase
CN102766142A (zh) * 2004-10-04 2012-11-07 千禧药品公司 有效作为蛋白激酶抑制剂的内酰胺化合物
AR051467A1 (es) * 2004-10-29 2007-01-17 Banyu Pharma Co Ltd Derivados de aminopiridina con accion inhibitoria selectiva de la aurora quinasa a
AU2006241825A1 (en) 2005-04-28 2006-11-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Cyanopyridine derivative and use thereof as medicine
AU2006243000B2 (en) * 2005-05-05 2011-05-26 Macrophage Pharma Limited Alpha aminoacid ester-drug conjugates hydrolysable by carboxylesterase
US8624027B2 (en) * 2005-05-12 2014-01-07 Abbvie Inc. Combination therapy for treating cancer and diagnostic assays for use therein
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
US7572809B2 (en) * 2005-12-19 2009-08-11 Hoffmann-La Roche Inc. Isoquinoline aminopyrazole derivatives
EP1978964A4 (en) * 2006-01-24 2009-12-09 Merck & Co Inc JAK2 tyrosine kinase Inhibition
EP1994022A2 (en) * 2006-03-15 2008-11-26 Wyeth a Corporation of the State of Delaware N-substituted-azacyclylamines as histamine-3 antagonists
CN101405001A (zh) * 2006-03-20 2009-04-08 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抑制btk和syk蛋白质激酶的方法
CN101432261A (zh) * 2006-05-19 2009-05-13 惠氏公司 作为组织胺-3拮抗剂的n-苯甲酰基-吡咯烷-3-基胺和n-苄基-吡咯烷-3-基胺
US7718648B2 (en) 2006-08-09 2010-05-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Pyridobenzazepine compounds and methods for inhibiting mitotic progression
PE20081152A1 (es) * 2006-10-06 2008-08-10 Wyeth Corp Azaciclilaminas n-sustituidas como antagonistas de histamina-3
SG158147A1 (en) 2006-10-09 2010-01-29 Takeda Pharmaceutical Kinase inhibitors
WO2008044041A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
EP2073807A1 (en) 2006-10-12 2009-07-01 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
CL2007003244A1 (es) 2006-11-16 2008-04-04 Millennium Pharm Inc Compuestos derivados de pirimido[5,4-d][2]benzazepina; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento del cancer.
AU2012203952B2 (en) * 2006-11-16 2014-12-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting mitotic progression
AU2014280932B2 (en) * 2006-11-16 2016-10-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting mitotic progression
CN101778838A (zh) * 2007-05-24 2010-07-14 惠氏有限责任公司 作为组胺-3拮抗剂的氮杂环基苯甲酰胺衍生物
TW200914457A (en) * 2007-05-31 2009-04-01 Kyowa Hakko Kogyo Kk Pyrimidodiazepinone derivative
CA2693138A1 (en) * 2007-07-16 2009-01-22 Wyeth Llc Aminoalkylazole derivatives as histamine-3 antagonists
AU2008294535A1 (en) * 2007-09-04 2009-03-12 Biolipox Ab BIS-aromatic compounds useful in the treatment of inflammation
WO2009036144A1 (en) * 2007-09-12 2009-03-19 Wyeth Isoquinolinyl and isoindolinyl derivatives as histamine-3 antagonists
TW200918062A (en) * 2007-09-12 2009-05-01 Wyeth Corp Azacyclylisoquinolinone and-isoindolinone derivatives as histamine-3 antagonists
JP2009108036A (ja) * 2007-09-28 2009-05-21 Fujifilm Corp 新規アセチレン化合物、その製造方法、それを構成単位として含むポリマー、該化合物及び／又は該ポリマーを含む組成物、該組成物を硬化させてなる硬化物
JP5555186B2 (ja) * 2008-02-29 2014-07-23 クロマ セラピューティクス リミテッド ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤
GB0803747D0 (en) * 2008-02-29 2008-04-09 Martin Enzyme and receptor modulation
CN102014627B (zh) 2008-04-30 2014-10-29 国家卫生研究院 作为极光激酶抑制剂的稠合双环嘧啶化合物
US20110112193A1 (en) * 2008-05-14 2011-05-12 Peter Nilsson Bis-aryl compounds for use as medicaments
JP5684719B2 (ja) * 2008-12-05 2015-03-18 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． Ｐｌｋ阻害剤としての５，７−ジヒドロ−６ｈ−ピリミド［５、−４ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−チオン
RU2535032C2 (ru) 2008-12-22 2014-12-10 Милленниум Фармасьютикалз, Инк. Сочетание ингибиторов аврора киназы и анти-cd 20 антител
US20110319431A1 (en) 2009-03-12 2011-12-29 Biolipox Ab Bis Aromatic Compounds for Use as LTC4 Synthase Inhibitors
WO2010103279A1 (en) 2009-03-12 2010-09-16 Biolipox Ab Bis aromatic compounds for use as lct4 synthase inhibitors
AR075835A1 (es) 2009-03-12 2011-04-27 Biolipox Ab Compuestos bis-aromaticos para su uso como inhibvidores de ltc4 sintasa
US20120035217A1 (en) 2009-03-12 2012-02-09 Biolipox Ab Bis Aromatic Compounds for Use as LTC4 Synthase Inhibitors
US8546377B2 (en) * 2009-04-23 2013-10-01 Abbvie Inc. Modulators of 5-HT receptors and methods of use thereof
US8518933B2 (en) 2009-04-23 2013-08-27 Abbvie Inc. Modulators of 5-HT receptors and methods of use thereof
JO3635B1 (ar) * 2009-05-18 2020-08-27 Millennium Pharm Inc مركبات صيدلانية صلبة وطرق لانتاجها
JO3434B1 (ar) * 2009-07-31 2019-10-20 Millennium Pharm Inc مركبات صيدلانية لمعالجة السرطان وامراض واضطرابات اخري
BR112012020557A8 (pt) 2010-02-19 2018-01-02 Millennium Pharm Inc formas cristalinas de 4-{[9-cloro-7-(2-flúor-6-metoifenil)-5h-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-2-metoxibenzoato de sódio
EP2545036A1 (en) 2010-03-12 2013-01-16 Biolipox AB Bis aromatic compounds for use as ltc4 synthase inhibitors
AR086656A1 (es) 2011-06-03 2014-01-15 Millennium Pharm Inc Combinacion de inhibidores de mek e inhibidores selectivos de la quinasa aurora a
GB201202027D0 (en) * 2012-02-06 2012-03-21 Sareum Ltd Pharmaceutical compounds
US20130303519A1 (en) 2012-03-20 2013-11-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer using aurora kinase inhibitors
CA2868302A1 (en) 2012-03-23 2013-09-26 Dennis M. Brown Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of indirubin and analogs thereof, including meisoindigo
CN103804391A (zh) * 2012-11-01 2014-05-21 韩冰 一类治疗神经退行性疾病的化合物及其用途
WO2014153509A1 (en) 2013-03-22 2014-09-25 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combination of catalytic mtorc 1/2 inhibitors and selective inhibitors of aurora a kinase
CN103408552B (zh) * 2013-07-25 2015-07-01 苏州明锐医药科技有限公司 阿立塞替的制备方法
EP3076963A4 (en) 2013-12-06 2017-09-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combination of aurora kinase inhibitors and anti-cd30 antibodies
WO2017015316A1 (en) * 2015-07-21 2017-01-26 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Administration of aurora kinase inhibitor and chemotherapeutic agents
WO2019195658A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Sting levels as a biomarker for cancer immunotherapy
US20220040324A1 (en) 2018-12-21 2022-02-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor
US20220305048A1 (en) 2019-08-26 2022-09-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Use of heparin to promote type 1 interferon signaling
CN112062768B (zh) * 2020-07-20 2021-08-31 中山大学肿瘤防治中心（中山大学附属肿瘤医院、中山大学肿瘤研究所） 具有Aurora激酶降解活性的小分子及其制备方法和应用
JP2025503429A (ja) * 2021-12-14 2025-02-04 プレーザー セラピューティクス インコーポレイティド ポリユビキチン化による標的タンパク質またはポリペプチドの分解用の新規化合物
WO2025087695A1 (en) 2023-10-23 2025-05-01 Ascend Advanced Therapies Ltd Method for producing recombinant adeno-associated virus particles

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3947585A (en) 1974-06-03 1976-03-30 Ciba-Geigy Corporation Pyrazolobenzazepines
US4022801A (en) 1974-06-03 1977-05-10 Ciba-Geigy Corporation Pyrazolobenzazepines
US4028381A (en) 1975-05-05 1977-06-07 Ciba-Geigy Corporation Pyrazolobenzazepines
US4099012A (en) * 1975-08-28 1978-07-04 Ciba-Geigy Corporation 2-pyrazolyl-benzophenones
NZ192803A (en) 1979-02-07 1984-08-24 Hoffmann La Roche Pyrimido-2-benzazepines and pharmaceutical compositions
US4481142A (en) * 1979-02-07 1984-11-06 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimido-2-benzazepines
ZA80492B (en) * 1979-02-07 1981-01-28 Hoffmann La Roche Benzazepine derivatives
KR840000061B1 (ko) 1979-02-07 1984-01-31 에프. 호프만-라 롯슈 앤드 캄파니 아크티엔 게젤샤프트 벤즈아제핀 유도체의 제조방법
US4547581A (en) 1979-02-07 1985-10-15 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimido-2-benzazepines and intermediates in their preparation
US4318854A (en) 1979-02-07 1982-03-09 Hoffmann-La Roche Inc. Intermediates in the production of 2-benzazepines
US4469633A (en) * 1980-05-16 1984-09-04 Hoffmann-La Roche Inc. N-oxides of 5-oxo-1-phenyl-2-benzazepines
NL8102182A (nl) 1981-05-04 1982-12-01 Philips Nv Kleurenbeeldbuis.
EP0273697A3 (en) 1986-12-30 1989-11-29 Merck & Co. Inc. 2-benzazepines with 5- and 6- membered heterocyclic rings
US5166151A (en) 1988-03-25 1992-11-24 Merck & Co., Inc. 2-Benzazepines with 5- and 6-membered heterocyclic rings, compositions and medical methods of use thereof
US5210082A (en) * 1991-05-16 1993-05-11 Merck & Co., Inc. 2-benzazepines with 5- and 6-membered heterocyclic rings to treat pain and anxiety disorders
US5747487A (en) 1993-07-29 1998-05-05 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
EP0888350A1 (en) 1996-03-08 1999-01-07 Zeneca Limited Azolobenzazepine derivatives as neurologically active agents
EP0946523A1 (en) * 1996-12-23 1999-10-06 Celltech Therapeutics Limited Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives, their preparation and their use as protein tyrosine kinase inhibitors
ES2191963T3 (es) 1997-09-29 2003-09-16 Meiji Seika Kaisha Derivados triciclicos de triazolobenzazepina, proceso para la obtencion de los mismos y agentes antialergicos.
US6277844B1 (en) * 1998-09-14 2001-08-21 Sydney Spector Compound for selective treatment of malignant cells by inhibiting cell cycle progression, decreasing Bcl2, and increasing apoptosis
US6417207B1 (en) 1999-05-12 2002-07-09 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated potassium channel activators, compositions and methods of use
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO2002022605A1 (en) * 2000-09-15 2002-03-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6989385B2 (en) * 2000-12-21 2006-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6686352B2 (en) 2001-05-18 2004-02-03 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted imidazo [1,5-a] pyrimido [5,4-d] [1] benzazepine derivatives
JP4364637B2 (ja) 2001-08-09 2009-11-18 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド 新規なベンゾ縮合へテロ環化合物
CN1897950A (zh) 2003-10-14 2007-01-17 惠氏公司 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法
AU2005243175B2 (en) * 2004-05-14 2011-12-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for inhibiting mitotic progression by inhibition of Aurora kinase
CN101084214A (zh) 2004-11-17 2007-12-05 迈卡纳治疗股份有限公司 激酶抑制剂
WO2006070198A1 (en) 2004-12-30 2006-07-06 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives as that modulate the activity of cdk, gsk and aurora kinases
CL2007003244A1 (es) 2006-11-16 2008-04-04 Millennium Pharm Inc Compuestos derivados de pirimido[5,4-d][2]benzazepina; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento del cancer.
US20090203671A1 (en) 2007-11-27 2009-08-13 Abbott Laboratories Method of treating cancer
JO3434B1 (ar) * 2009-07-31 2019-10-20 Millennium Pharm Inc مركبات صيدلانية لمعالجة السرطان وامراض واضطرابات اخري

Also Published As

Publication number Publication date
IL179063A (en) 2016-05-31
US20220041605A1 (en) 2022-02-10
BRPI0511139A (pt) 2007-11-27
US20240083906A1 (en) 2024-03-14
CN104193750B (zh) 2018-04-27
TWI338688B (en) 2011-03-11
CA2565411A1 (en) 2005-11-24
US20160185782A1 (en) 2016-06-30
ES2391577T3 (es) 2012-11-27
EP2746285B1 (en) 2016-09-14
HK1199254A1 (en) 2015-06-26
CY1108092T1 (el) 2014-02-12
DE602005003951T4 (de) 2012-10-11
US9765078B2 (en) 2017-09-19
PT1771450E (pt) 2008-03-31
JP2014114319A (ja) 2014-06-26
HRP20080120T3 (hr) 2008-04-30
ES2540987T3 (es) 2015-07-15
EP2261226B1 (en) 2015-04-01
EP1771450B9 (en) 2008-12-24
AR049277A1 (es) 2006-07-12
US20070185087A1 (en) 2007-08-09
KR101748290B1 (ko) 2017-06-16
KR20070011606A (ko) 2007-01-24
JP4467616B2 (ja) 2010-05-26
ES2299080T3 (es) 2008-05-16
EP1771450B1 (en) 2007-12-19
NZ551370A (en) 2009-08-28
US20090299060A1 (en) 2009-12-03
EP1771450A2 (en) 2007-04-11
KR101792651B1 (ko) 2017-11-20
EP2261226A1 (en) 2010-12-15
HK1114853A1 (en) 2008-11-14
US7572784B2 (en) 2009-08-11
JP5148358B2 (ja) 2013-02-20
US11014928B2 (en) 2021-05-25
ATE381566T1 (de) 2008-01-15
EA200602100A1 (ru) 2007-04-27
DK1771450T5 (da) 2012-01-09
DE602005003951T2 (de) 2008-12-11
JP2012006972A (ja) 2012-01-12
US20200247810A1 (en) 2020-08-06
US8399659B2 (en) 2013-03-19
PL1771450T3 (pl) 2008-05-30
WO2005111039A2 (en) 2005-11-24
EP2746285A1 (en) 2014-06-25
DK1771450T3 (da) 2008-04-28
CN104193750A (zh) 2014-12-10
HK1205102A1 (en) 2015-12-11
US20140046055A1 (en) 2014-02-13
AU2005243175A1 (en) 2005-11-24
TW200604192A (en) 2006-02-01
JP2008285484A (ja) 2008-11-27
PT1905773E (pt) 2012-10-25
JP5827708B2 (ja) 2015-12-02
RS52436B (sr) 2013-02-28
EA012112B1 (ru) 2009-08-28
KR20120091275A (ko) 2012-08-17
BRPI0511139B8 (pt) 2021-05-25
MXPA06013042A (es) 2007-02-12
HK1102500A1 (en) 2007-11-23
JP2007537268A (ja) 2007-12-20
IL179063A0 (en) 2007-03-08
KR20130073993A (ko) 2013-07-03
HRP20120785T1 (hr) 2012-11-30
US20180134716A1 (en) 2018-05-17
US9102678B2 (en) 2015-08-11
AU2005243175B2 (en) 2011-12-01
CY1113192T1 (el) 2016-04-13
US10414770B2 (en) 2019-09-17
EP2719698B1 (en) 2016-10-05
HRP20080120T5 (hr) 2012-07-31
MY139355A (en) 2009-09-30
EP2719698A1 (en) 2014-04-16
BRPI0511139B1 (pt) 2019-05-21
DE602005003951D1 (de) 2008-01-31
US20050256102A1 (en) 2005-11-17
WO2005111039A3 (en) 2006-04-20
CA2565411C (en) 2010-04-20
RS50568B8 (sr) 2019-08-30
RS50568B9 (sr) 2019-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11014928B2 (en) Compounds and methods for inhibiting mitotic progression
JP2007537268A5 (sr)
ME00716B (me) Jedinjenja i postupci za inhibiciju mitotičke progresije inhibiranjem aurora kinaze
EP1905773B1 (en) Compounds and methods for inhibiting mitotic progression by inhibition of aurora kinase
HK1197592A (en) Methods for preparing aurora kinase inhibitors
HK1114853B (en) Compounds and methods for inhibiting mitotic progression by inhibition of aurora kinase
HK1197592B (en) Methods for preparing aurora kinase inhibitors
HK1205102B (en) Compounds and methods for inhibiting mitotic progression by inhibition of aurora kinase
HK1102500B (en) Compounds and methods for inhibiting mitotic progression by inhibition of aurora kinase