RS50582B

RS50582B - Suvi prah koji obuhvata levotiroksin natrijum koji se daje putem inhalatora

Info

Publication number: RS50582B
Application number: RSP-2008/0250A
Authority: RS
Inventors: Ioulia Tseti
Original assignee: Uni-Pharma Kleon Tsetis Pharmaceutical Laboratories S.A.
Priority date: 2004-11-18
Filing date: 2004-11-18
Publication date: 2010-05-07
Also published as: WO2006054120A1; DE602004012904T2; PL1811987T3; US20080178870A1; SI1811987T1; ES2304631T3; DE602004012904D1; HRP20080261T3; DK1811987T3; CY1107972T1; ATE390919T1; PT1811987E; EP1811987B1; US8333192B2; EP1811987A1

Abstract

Uredjaj koji obuhvata inhalator pogodan za davanje stabilne mešavine suvog praha, gde pomenuti uredjaj sadrži mešavinu koja obuhvata a) levotiroksin natrijum hidrat, b) čestice laktoze, laktozu H2O, želatin i kukuruzni škrob, c) natrijum škrob glikolat, d) magenzijum stearat, e) gde talk pretvoren u silicijum dioksid, prečišćeni talk i koloidni silicijum dioksid i f) po slobodnom izboru lak-boju. Prijava sadrži još 37 zavisnih patentnih zahteva.

Description

: SUVI PRAH KOJI OBUHVATA

LEVOTIROKSIN NATRIJUM KOJI SE

DAJE PUTEM INHALATORA

OBLAST PRONALASKA:

Pronalazak se odnosi na novi način primene preparata koji sadrže tiroidni hormon korišćenjem inhalatora.

POZNATO STANJE TEHNIKE:

Stabilni preparati koji sadrže tiroidni hormon u obliku tableta već su opisani u poznatom stanju tehnike, na primer u dokumentima US-B1-6646007 i US-A1-2004 033259. Dokument US-B1-6646007, opisuje postupak za proizvodnju tiroidnih preparata koji obuhvataju levotiroksin natrijum, želatin i punilac bez organskih ostataka. Preparat sadrži 5-400 ili 10-300 ili 25-300 mikrograma levotiroksin natrijuma. Ostala jedinjenja, poput liotironin natrijuma, laktoze i/ili kukuruznog škroba i mikrokristala celuloze, takodje mogu da budu uključena. Veličina čestica levotiroksin natrijuma je 2-25 mikrometara. Preparat se priprema u obliku tableta. Davanje tiroidnih hormona upotrebom inhalatora nije pomenuto u dokumentu US-B1-6646007.

Različiti inhalatori praha pogodni za upotrebu suvog praha već su opisani u predhodnom stanju tehnike, videti na primer dokumenta US-A-6553987, PL-B-17876, US-A-5161524 i GR-1004350.

Farmaceutski prah se stavlja ili unutar (na primer US-A-6553987) ili izvan (na primer GR-A-10043350) kućišta inhalatora.

Svaki od tih inhalatora na različiti način poboljšava uslove funkcionisanja da bi se postigla optimalna jedinica doze, preciznost davanja visoke doze (pomoću odgovarajućeg sistema merenja), optimalni protok praha, koji je lak za upravljanje i gde postoji mogućnost reprodukcije rezultata. Oni se koriste za davanje terapeutskih sredstava za pluća, grlo, respiratorni trakt.

Dokument US-A-6553987, posebno pominje upotrebu specifičnog inhalatora sa suvim praškovima. Izvan duge liste mogućih suvih praškova, neki od njih mogu da sadrže hormone, gde pomenuti hormon može da bude kortizon, hidrokortizon, prednisolon, insulin. Tiroidni hormoni nisu pomenuti u dokumentu US-A-6553987.

KRATAK PRIKAZ PRONALASKA:

Ovaj pronalazak je uredjaj koji obuhvata inhalator, kao što je bilo koji od inhalatora koji je opisan u dokumentima US-A-6553987, PL-B-17876, US-A-5161524 i GR-A-1004350 i rezervoar za suvi prah, gde pomenuti prah obuhvata tiroidni hormon kao što je levotiroksin natrijum, i ekscipijent(e) poput laktoze.

Inhalator koji se koristi u ovom pronalasku, nije ograničen na inhalatore iz pomenutih dokumenata US-A-6553987, PL-B-17876, US-A-5161524 i GR-A-1004350. Medjutim, inhalator iz dokumenta US-A-6553987 (GSK), jedan je od različitih poželjnih inhalatora. Nijedan od dokumenata iz predhodnog stanja tehnike ne otkriva ovaj pronalazak, tj. inhalator koji obuhvata tiroidni hormon u vidu suvog praha.

Mada su hormoni navedeni u dokumentu US-A-6553987, nigde se u njemu ne pominju " tiroidni hormoni".

Osim toga, pomenuti preparati koji sadrže tiroidne hormone iz npr. US-B1-6646007, pogodni su za davanje u vidu " tableta ".

Tako, dati pronalazak koji se odnosi na " inhalator " koji obuhvata suvi prah sa " tiroidnim hormonom " predstavlja novost.

Kombinovanjem stabilnog preparata sa tiroidnim hormonom u obliku suvog praha sa inhalatorom, sve prednosti koje su pomenute u odgovarajućim patentnim dokumentima u vezi sa primenom putem pomenutog inhalatora su opravdane (videti dokumenta US-A-6553987, PL-B-17876, US-A-5161524, GR-A-1004350 koja opisuju inhalatore u kojima se farmaceutski prah nalazi ili unutar

(na primer US-A-6553987) ili izvan (na primer GR-A-10043350) kućišta inhalatora).

Osim toga, ostali problemi iz predhodnog stanja tehnike su prevazidjeni.

Tako, pacijentovo predubedjenje o tome da treba promeniti način davanja preparata, od tablete (unapred se smatra da je to pogodan način davanja) do inhaliranja (unapred se smatra da to nije pogodan način davanja), nije potvrdjeno u praksi. Pacijenti smatraju da je davanje tiroidnih hormona upotrebom inhalatora (tačna doza koja je dobro podešana za njihove potrebe) manje pogodno nego davanje oralnim putem tableta (tableta daje manje preciznu dozu nego primena putem inhalatora). Štaviše, obično se smatra da je apsorbcija aktivnog tiroidnog hormona efikasnija ukoliko se vrši u gastrointestinalnom traktu, nego kada se koriste tablete oralnim putem. Davanjem tiroidnih hormona prema ovom pronalasku, putem inhalacije suvog praha, iznenadjuće je da je apsorpcija značajno poboljšana u pogledu tačnosti (preciznosti) hormonske doze, preciznosti njegove količine koja se apsorbuje i brzine apsorpcije-izvan primene tableta (oralnim putem), pošto nije uočen gubitak aktivnog hormona u oralnoj duplji i respiratornom traktu i rastvaranje u gastrointestinalnom traktu/ stomaku hormona je manje uočeno nego u slučaju primene tableta.

Nasuprot poznatom stanju tehnike (koje se odonosi samo na " oralno davanje " stabilnih " tableta " koje obuhvataju tiroidne hormone), " inhalacija " stabilnog " suvog praha " obuhvata tiroidni hormon koji poboljšava apsorpciju, smanjivanjem gubitaka hormona na najmanju moguću meru i povećanjem tačnosti i mogućnosti ponavljanja apsorbovane doze.

Dajući značaj optimizaciji apsorpcije tiroidnih hormona-gde je gubitak aktivnih supstanci minimalan i gde je poboljšano povećanjem tačnosti i mogućnosti ponavljanja apsorbovane doze, pronalazak pokazuje glavnu prednost u odnosu na davanje tableta koje je navedeno u predhodnom stanju tehnike.

Dobro je poznato da je jedinična doza tiroidnih hormona treba da bude veoma precizna. Doktori mogu da vrše podešavanje (primenjuju) doze u regularnim vremenskim intervalima prema promenjljivim potrebama pacijenata. Nasuprot predhodnom stanju tehnike, prekomerno doziranje ili smanjeno doziranje mogu da budu izbegnuti davanjem tiroidnih hormona prema datom pronalasku.

Prema ovom pronalasku, količina levotiroksin natrijuma je 4 do 0.02 mg na 100 mg preparata u obliku suvog praha, na primer, 0,233 ili 0,204 ili 0,175 ili 0,160 ili 0,146 ili 0,131 ili 0,117 ili 0,103 ili 0,087 ili 0.058 ili 0,029 mg na 100 mg preparata u formi suvog praha.

Prema ovom pronalasku, količina laktoze je veća od 90 mg na 100 mg preparata u formi suvog praha, na primer 91,767 ili 91, 796 ili 91,825 ili 91,840 ili 91,854 ili 91,869 ili 91,897 ili 91,913 ili 91,942 ili 91,971 mg na 100 mg preparata u formi suvog praha.

Čestice laktoze iz ovog pronalaska sastoje se od laktoze H2O, želatina i kukuruznog praha. Poželjno je da odnos u mg

" laktoza H20":" želatin ":" kukuruzni škrob " bude 55-75:

0,20-0,80: 20-40 na primer, 60,512:0,505:30,750 ili 60,541:0,505:30,750 ili 60,570: 0,505:30,750 ili 60,585:0,505:30,750 ili 60,599:0,505:30,750 ili 60, 614: 0,505:30,750 ili 60,628:0,505:30,750 ili 60,642:0,505:30,750 ili 60,658: 0,505:30,750 ili

60,687:0,505:30,750 ili 60,716:0,505:30,750

Osim toga, preparat u formi suvog praha iz ovog pronalaska, obuhvata natrijum škrob glikolat, po mogućstvu u količini 4-8 mg na 100 mg preparata u formi suvog praha, najbolje 5 ili 6 mg suvog praha.

Dalje, magnezijum stearat se takodje nalazi u preparatu u formi suvog praha iz ovog pronalaska, po mogućstvu u količini od 0.5-2, najbolje 1 mg na 100 mg preparata u formi suvog praha.

Pored toga, talk koji je pretvoren u silicijum dioksid, po mogućstvu obuhvata prečišćeni talk i koloidni silicijum dioksid po mogućstvu u količini od 0,667 mg prečišćenog talka i 1,333 mg koloidnog silicijum dioksida za 2 mg talka pretvorenog u silicijum dioksid.

Pronalazak se odnosi na jedan uredjaj koji sadrži stabilan suvi prah tiroidnog hormona, pri čemu pomenuti uredjaj: Tačka-1) sadrži jedan merni sistem pogodan za upotrebu u inhalatoru suvog praha koji inhalator sadrži: a. jedno kućište koje predstavlja jedan rezervoar koji sadrži pomenuti prah; b. jedan pužni prenosnik koji ima jedan ili više spiralnih žljebova; taj prenosnik ima prvi i drugi kraj i jedan ili više spiralnih žlebova koji se pružaju izmedju njih, pri čemu je njegov prvi kraj povezan sa rezervoarom, i; c. jedan dozator koji obrazuje jedno udubljenje za doziranja željene zapremine, pri čemu se udubljenje dozatora može postaviti pored drugog kraja pužnog prenosnika; pri tome obrtanje pužnog prenosnika vrši prenos praha od rezervoara, kroz spiralne žlebove i kroz drugi kraj pužnog prenosnika i u udubljenje dozatora kako bi se popunila navedena zapremina.

Tačka-2) Uredjaj prema tački 1, naznačen time, što pužni prenosnik ima spoljni omotač a rezervoar je u dodiru samo sa delom omotača pužnog prenosnika na mestu dodira omotača pužnog prenosnika i rezervoara.

Tačka 3) Uredjaj prema tački 1, naznačen time, što obuhvata jedan klip potiskivač usmeren prema pužnom prenosniku.

Tačka-4) Uredjaj prema tački 1, naznačen time, što se omotač pruža kroz kućište, a pužni prenosnik ima pogon na jednom kraju, koji pogon vrši obrtanje pužnog prenosnika.

Tačka 5} Uredjaj prema tački 1 za doziranje praha u inhalator za suvi prah, naznačen time, što inhalator obuhvata: a. kućište inhalatora koji predstavlja rezervoar, jedan omotač pužnog prenosnika i jedan izlaz iz omotača pužnog prenosnika, pri čemu rezervoar ima prvi i drugi kraj i jednu osovinu izmedju njih,

pri tome se omotač pužnog prenosnika pruža u kućište, dok su omotač i rezeroar povezani na drugom kraju rezervoara na mestu dodira omotača i rezervoata, što omotač pužnog prenosnika ima jednu osu, pri čemu osa omotača nije ni paralelna ni koaksijalna sa osom rezervoara, pri čemu je izlaz iz omotača pužnog prenosnika povezan sa omotačem pužnog prenosnika; i b. obrtni pužni prenosnik postavljen koaksijalno unutar omotača, koji je pužni prenosnik pogodan za dostavljanje praška za doziranje, a ima odredjenu težinu, jedan žleb koji se, bar delimično, spiralno duž jednog dela pomenute dužine, a koji žleb omogućuje vezu izmedju spoja omotač pužnog prenosnika/ rezervoar i izlaza iz omotača pužnog prenosnika.

Tačka-6) Uredjaj prema tački 5, naznačen time, što je osa rezervoara približno upravna na osu omotača pužnog prenosnika.

Tačka-7) Uredjaj prema tački 5, naznačen time, što obuhvata jednu ploču za doziranje koja definiše jedno udubljenje za doziranje, koje je udubljenje za doziranje povezano sa izlazom iz omotača pužnog prenosnika.

Tačka-8] Uredjaj prema tački 7, naznačen time, što je ploča za doziranje pomerljiva izmedju položaja punjenja, u kome je udubljenje za punjenje pored izlaza iz omotača pužnog prenosnika, i položaja uručivanja u kome se sadržaj udubljenja može isprazniti.

Tačka-9) Uredjaj prema tački 8, naznačen time, što se ploča sa doziranje može okretati oko jedne vertikalne ose izmedju položaja punjenja i položaja uručivanja.

Tačka-10) Uredjaj prema tački 5, naznačen time, što izlaz iz omotača pužnog prenosnika sadrži jednu medjukomoru.

Tačka-11) Uredjaj prema tački 10, naznačen time, što se medjukomora sužava prema udubljenju za doziranje.

Tačka 12) Uredjaj prema tački 1, naznačen time, što u rezervoaru ima praha.

Tačka 13) sadrži jedan inhalator za suvi prah koji ima telo sa ulazom za vazduh, sa izlazom za vazduh i kanalom za protok vazduha izmedju njih, i dalje obuhvata: jedan deo u vidu zida koji obrazuje jedan rezervoar i omotač pužnog prenosnika, pri čemu taj rezervoar ima jedan prvi kraj i jedan drugi kraj i jednu osu izmedju njih, a omotač pužnog prenosnika pruža se od izlaza iz pužnog prenosnika u kućište, pri čemu su omotač pužnog prenosnika i rezervoar povezani na jednom kraju rezervoara na mestu spoja omotača sa rezervoarom, pri čemu omotač pužnog prenosnika ima jednu osu, a ta osa omotača nije ni paralelna ni koaksijalna sa osom rezervoara b. jedan obrni pužni prenosnik postavljen koaksijalno u motoač pužnog prenosnika, spiralni žleb načinjen na pužnom prenosniku, koji se žleb pruža izmedju spoja omotača pužnog prenosnika i rezervoara i izlaza iz omotača pužnog prenosioca; smer prenosioca praha nije koaksijalan sa ravni obrtanja pužnog prenosnika; i c. jednu ploču za doziranje, koja ploča ima jedno udubljenje za doziranje, sama ploča za doziranje se može pomerati izmedju položaja punjenja u kojme je udubljenje za dioziranje u vezi sa izlkazom iz omotača pužnog prenosnika, i položaja uručivanja u kome je udubljenje za doziranje u dodiru sa putanjom struje vazduha.

Tačka 14) Uredjaj prema tački 13, naznačen time, što inhalator za suvi prah dalje obuhvata jednu ručicu za punjenje koja može da deluje tako na pužni prenosnik da izazove njegovo kretanje.

Tačka 15) Uredjaj prema tački 13, naznačen time, što inhalator za suvi prah dalje obuhvata jednu prenosnu polugu za prenošenje ploče za doziranje koja može da zahvati ploču za doziranje i da je pomeri iz položaja punjenja u položaj uručivanja.

Tačka 16) Uredjaj prema tački 13, naznačen time, što inhalator za suvi prah dalje obuhvata: a, jedan integrisani poklopac usisnika postavljen unutar tela inhalatora, koji integrisani poklopac usisnika ima jednu polugu za punjenje i jednu polugu za pomeranje ploče za doziranje, i što se integrisani poklopac usisnika može pomerati izmedju zatvorenog položaja, u kome je ploča za doziranje u položaju punjenja, i jednog otvorenog položaja, u kome je ploča za doziranje u položaju uručivanja a udubljenje za doziranje je u putanji struje vazduha.

Tačka 17) Uredjaj prema tački 13, naznačen time, što izlaz iz omotača pužnog prenosnika sadrži jednu medjukomoru.

Pronalazak je definisan priloženim zahtevima.

U sledećim primerima 1-11 kompozicije tiroidnog hormona u formi suvog praha identične su sa kompozicijom proizvoda koji se u formi tableta prodaje pod imenom T4 (žig firme UNI-PHARMA).

Primer 1:

Priprema se suvi prah koji sadrži tiroidni hormon (ista kompozicija kao i T4-200).

Kompozicija od 100 mg suvog praha:

Levotiroksin natrijum hidrat<*>: 0,233 mg (5% višak)

Laktoza<**>(čestice): 91,767 mg

Natrijum škrob glikolat: 5 mg

Magnezijum stearat: lmg

Talk preveden u silicijum-dioksid : 2mg

• Odgovara 0.2 mg levotiroksin natrijuma

•<**>Sastoji se od:

• 60, 512 mg laktoze H20

• 0,505 mg želatina i

• 30,75 mg kukuruznog škroba

• Sastoji se od:

• 0,667 mg prečišćenog talka

• 1,333 mg koloidnog silicijum dioksida.

Primer 2:

Priprema se suvi prah koji sadrži tiroidni hormon (ista kompozicija kao i T4-175).

Kompozicija od 100 mg suvog praha:

Levotiroksin natrijum hidrat<*>: 0,204 mg (5% višak) Laktoza<**>(čestice): 91,796 mg

Natrijum škrob glikolat: 5 mg

Magnezijum stearat: lmg

Talk preveden u silicijum-dioksid : 2mg

• Odgovara 0.175 mg levotiroksin natrijuma

•<**>Sastoji se od:

• 60,541 mg laktoze H20

• 0,505 mg želatina i

• 30,75 mg kukuruznog škroba

•<***>Sastoji se od:

• 0,667 mg prečišćenog talka

• 1,333 mg koloidnog silicijum dioksida.

Primer 3:

Priprema se suvi prah koji sadrži tiroidni hormon (ista kompozicija kao i T4-150).

Kompozicija od 100 mg suvog praha:

Levotiroksin natrijum hidrat<*>: 0,175 mg (5% višak)

Laktoza<**>[čestice): 91,825 mg Natrijum škrob glikolat: 5 mg

Magnezijum stearat: lmg

Talk preveden u silicijum-dioksid : 2mg

• Odgovara 0.15 mg levotiroksin natrijuma

•<**>Sastoji se od:

• 60, 570 mg laktoze H20

• 0,505 mg želatina i

• 30,75 mg kukuruznog škroba

• *** Sastoji se od:

• 0,667 mg prečišćenog talka

• 1,333 mg koloidnog silicijum dioksida.

Primer 4:

Priprema se suvi prah koji sadrži tiroidni hormon (ista kompozicija kao i T4-137).

Kompozicija od 100 mg suvog praha:

Levotiroksin natrijum hidrat<*>: 0,160 mg (5% višak) Laktoza<**>(čestice): 91,840 mg

Natrijum škrob glikolat: 5 mg

Magnezijum stearat: lmg

Talk preveden u silicijum-dioksid : 2mg

• Odgovara 0.137 mg levotiroksin natrijuma

•<**>Sastoji se od:

• 60, 585 mg laktoze H20

• 0,505 mg želatina i

• 30,75 mg kukuruznog škroba

• *** Sastoji se od:

• 0,667 mg prečišćenog talka

• 1,333 mg koloidnog silicijum dioksida.

Primer5:

Kompozicija od 100 mg suvog praha:

Levotiroksin natrijum hidrat<*>: 0,146 mg (5% višak) Laktoza<**>(čestice): 91,854 mg

Natrijum škrob glikolat: 5 mg

Magnezijum stearat: lmg

Talk preveden u silicijum-dioksid : 2mg

• Odgovara 0.125 mg levotiroksin natrijuma

•<**>Sastoji se od:

• 60, 599 mg laktoze H20

• 0,505 mg želatina i

• 30,75 mg kukuruznog škroba

• Sastoji se od:

• 0,667 mg prečišćenog talka

• 1,333 mg koloidnog silicijum dioksida.

Primer 6:

Priprema se suvi prah koji sadrži tiroidni hormon (ista kompozicija kao i T4-112).

Kompozicija od 100 mg suvog praha:

Levotiroksin natrijum hidrat<*>: 0,131 mg (5% višak) Laktoza<**>(čestice): 91,869 mg

Natrijum škrob glikolat: 5 mg

Magnezijum stearat: lmg

Talk preveden u silicijum-dioksid : 2mg

• Odgovara 0.112 mg levotiroksin natrijuma

•<**>Sastoji se od:

• 60, 614 mg laktoze H20

• 0,505 mg želatina i

• 30,75 mg kukuruznog škroba

• Sastoji se od:

• 0,667 mg prečišćenog talka

• 1,333 mg koloidnog silicijum dioksida.

Primer 7:

Priprema se suvi prah koji sadrži tiroidni hormon (ista kompozicija kao i T4-100).

Kompozicija od 100 mg suvog praha:

Levotiroksin natrijum hidrat<*>: 0,117 mg (5% višak) Laktoza<**>(čestice): 91,883 mg

Natrijum škrob glikolat: 5 mg

Magnezijum stearat: lmg

Talk preveden u silicijum-dioksid : 2mg

• Odgovara 0.1 mg levotiroksin natrijuma

•<**>Sastoji se od:

• 60, 628 mg laktoze H20

• 0,505 mg želatina i

• 30,75 mg kukuruznog škroba

• Sastoji se od:

• 0,667 mg prečišćenog talka

• 1,333 mg koloidnog silicijum dioksida.

Primer 8:

Priprema se suvi prah koji sadrži tiroidni hormon (ista kompozicija kao i T4-88). Kompozicija od 100 mg suvog praha: Levotiroksin natrijum hidrat<*>: 0,103 mg (5% višak) Laktoza<**>(čestice): 91,897 mg

Natrijum škrob glikolat: 5 mg

Magnezijum stearat: lmg

Talk preveden u silicijum-dioksid : 2mg

• Odgovara 0.088 mg levotiroksin natrijuma

•<**>Sastoji se od:

• 60,642 mg laktoze H20

• 0,505 mg želatina i

• 30,75 mg kukuruznog škroba

• *** Sastoji se od:

• 0,667 mg prečišćenog talka

• 1,333 mg koloidnog silicijum dioksida.

Primer 9:

Priprema se suvi prah koji sadrži tiroidni hormon (ista kompozicija kao i T4-75). Kompozicija od 100 mg suvog praha: Levotiroksin natrijum hidrat<*>: 0,087 mg (5% višak) Laktoza<**>(čestice): 91,913 mg

Natrijum škrob glikolat: 5 mg

Magnezijum stearat: lmg

Talk preveden u silicijum-dioksid : 2mg

• Odgovara 0.075 mg levotiroksin natrijuma

• ** Sastoji se od:

• 60,658 mg laktoze H20

• 0,505 mg želatina i

• 30,75 mg kukuruznog škroba

• Sastoji se od:

• 0,667 mg prečišćenog talka

• 1,333 mg koloidnog silicijum dioksida.

Primer 10:

Priprema se suvi prah koji sadrži tiroidni hormon (ista kompozicija kao i T4-50). Kompozicija od 100 mg suvog praha: Levotiroksin natrijum hidrat<*>: 0,058 mg (5% višak) Laktoza<**>[čestice): 91,942 mg

Natrijum škrob glikolat: 5 mg

Magnezijum stearat: lmg

Talk preveden u silicijum-dioksid : 2mg

• Odgovara 0.05 mg levotiroksin natrijuma

•<**>Sastoji se od:

• 60, 687 mg laktoze H20

• 0,505 mg želatina i

• 30,75 mg kukuruznog škroba

• Sastoji se od:

• 0,667 mg prečišćenog talka

• 1,333 mg koloidnog silicijum dioksida.

Primer 11:

Priprema se suvi prah koji sadrži tiroidni hormon (ista kompozicija kao i T4-25). Kompozicija od 100 mg suvog praha: Levotiroksin natrijum hidrat<*>: 0,029 mg (5% višak) Laktoza<**>(čestice): 91,971 mg

Natrijum škrob glikolat: 5 mg

Magnezijum stearat: lmg

Talk preveden u silicijum-dioksid : 2mg

• Odgovara 0.025 mg levotiroksin natrijuma

• ** Sastoji se od:

• 60, 716 mg laktoze H20

• 0,505 mg želatina i

• 30,75 mg kukuruznog škroba

• Sastoji se od:

• 0,667 mg prečišćenog talka

• 1,333 mg koloidnog silicijum dioksida. B) U sledećim primerima 12-13 kompozicije tiroidnog hormona u formi suvog praha identične su sa kompozicijama tableta iz primera 1-2 iz patentnog dokumenta US-B1-6646007.

Primer 12:

Priprema se suvi prah koji sadrži tiroidni hormon (ista kompozicija kao i u primeru 1 kod US-B1-6646007). Kompozicija u obliku suvog praha: Levotiroksin natrijum: 0,21 kg (+ 5% višak) Laktoza monohidrat: 131,8 mg

Kukuruzni škrob: 50 kg

Želatin: 10 kg

Kroskarameloza natrijum: 7 kg Magnezijum stearat: lkg

Primer 13:

Priprema se suvi prah koji sadrži tiroidni hormon (ista kompozicija kao i u primeru 2 kod US-B1-6646007).

Kompozicija od 100 mg u obliku suvog praha:

Levotiroksin natrijum: 0,1 mg

Laktoza monohidrat: 65,9 mg

Kukuruzni škrob: 25 mg

Želatin: 5 mg

Kroskarameloza natrijum: 3.5 mg

Magnezijum stearat: 0.5 mg

C) U sledećim primeru pod brojem 14 kompozicije tiroidnog hormona u formi suvog praha identične su sa kompozicijama tableta iz primera 1 iz patentnog dokumenta US-A1-2004/033259.

Primer 14:

Priprema se suvi prah koji sadrži tiroidni hormon (ista kompozicija kao i u primeru 1 kod US-A1-2004/033259).

Kompozicija intermedijera sa 0.0334 % levotiroksin natrijuma u obliku granula: Levotiroksin natrijum: 567,2 mg

Manitol: 723.4 g

Saharoza: 425 g

Mikrokristali celuloze: 517 g

Polivinilpirolidon K30: 34 g

Prečišćena voda: 165 g

Etanol jačine 200:165 g

Magnezijum stearat: 1 kg

Kompozicija u obliku suvog praha (pre sušenja):

0.0334 % intermedijera levotiroksin natrijuma u granulama: 1125 g Koloidnog silicijum dioksida: 5.3 g

Magnezijum stearat/ Natrijum lauril sulfat 94/6: 30 g

FD & C Yellow Aluminium Lake br. 6 : 4,5 g

Mikrokristali celuloze: 136.5 g

Manitol: 648,8 g

D) Inhalator za GSK kako je opisan u dokumentu US-A-65553987 koristi se u svih gorepomenutih 14 primera.

Test pokazuje da nije samo što inhalator (GSK proizvod) zadržava sve prednosti (izbegnuto formiranje čestica praha različitih dimenzija, minimum gubitka praha, maksimalni vek upotrebljivosti naprave, precizna isporuka manje protočnih prahova, što dopušta upotrebu smeša prahova sa smanjenim ekscipijentom prema količini leka, mereni hormoni su konstantni u vezi sa brojem pužnih prenosnika koji rotira nakon dodatka odgovarajuće izmerene doze, čak i kada su dozirani i.t.d. ) već je poboljšana i apsorpcija stabilnog praha koji sadrži tiroidne hormone, gde se doza veoma precizno daje i apsorbuje da bi se izbeglo predoziranje/ davanje manje doze od neophodne.

Svi pacijenti preferiraju novi način davanja leka inhaliranjem pošto je najlakši i najpogodniji za primenu.

Claims

1. Uredjaj koji obuhvata inhalator pogodan za davanje stabilne mešavine suvog praha, gde pomenuti uredjaj sadrži mešavinu koja obuhvata a) levotiroksin natrijum hidrat, b) čestice laktoze, laktozu H2O, želatin i kukuruzni škrob, c) natrijum škrob glikolat, d) magenzijum stearat, e) gde talk pretvoren u silicijum dioksid, prečišćeni talk i koloidni silicijum dioksid i f) po slobodnom izboru lak-boju.

2. Uredjaj prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što suvi prah sadrži levotiroksin natrijum u količini od 4 do 0.02 mg na 100 mg preparata u obliku suvog praha, na primer, 0,233 ili 0,204 ili 0,175 ili 0,160 ili 0,146 ili 0,131 ili 0,117 ili 0,103 ili 0,087 ili 0.058 ili 0,029 mg na 100 mg preparata u formi suvog praha.

3. Uredjaj prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-2, naznačen time , što suvi prah sadrži laktozu u količini koja je veća od 90 mg na 100 mg preparata u formi suvog praha, na primer 91,767 ili 91, 796 ili 91,825 ili 91,840 ili 91,854 ili 91,869 ili 91,897 ili 91,913 ili 91,942 ili 91,971 mg na 100 mg preparata u formi suvog praha.

4. Uredjaj prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-3, naznačen time, što suvi prah sadrži čestice laktoze koje se sastoje od laktozeH20, želatina i kukuruznog škroba, gde je poželjni odnos težine u mg: " laktoza H20 " : " želatin " : " kukuruzni škrob " 55-75:0,20-0,80: 20-40 na primer,

60,512:0,505:30,750 ili 60,541:0,505:30,750 ili 60,570: 0,505:30,750 ili 60,585:0,505:30,750 ili 60,599:0,505:30,750 ili 60, 614:

0,505:30,750 ili

60,628:0,505:30,750 ili 60,642:0,505:30,750 ili 60,658: 0,505:30,750 ili 60,687:0,505:30,750 ili 60,716:0,505:30,750.

5. Uredjaj prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-4 , naznačen time, što suvi prah sadrži natrijum škrob glikolat, po mogućstvu u količini 4-8 mg, najbolje 5 ili 6 mg na 100 mg suvog praha.

6. Uredjaj prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-5 , naznačen time, što suvi prah sadrži magnezijum stearat, po mogućstvu u količini od 0.5-2 mg, najbolje lmg na 100 mg suvog praha.

7. Uredjaj prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-6, naznačen time, što je suvi prah obuhvata talk pretvoren u silicijum dioksid, po mogućstvu u količini od 0,667 mg prečišćenog talka i 1,333 mg koloidnog silicijum dioksida za 2 mg talka pretvorenog u silicijum dioksid.

8. Uredjaj prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-7, naznačen time, što suvi prah na 100 mg obuhvata: Levotiroksin natrijum hidrat<*>: 0,233 mg (5% višak) Laktozu<**>(čestice): 91,767 mg Natrijum škrob glikolat: 5 mg Magnezijum stearat: lmg Talk preveden u silicijum-dioksid : 2mg • Odgovara 0.2 mg levotiroksin natrijuma •<**>Sastoji se od: • 60, 512 mg laktoze H20 • 0,505 mg želatina i • 30,75 mg kukuruznog škroba • Sastoji se od: • 0,667 mg prečišćenog talka • 1,333 mg koloidnog silicijum dioksida.

9. Uredjaj prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-7, naznačen time, što suvi prah na 100 mg obuhvata: Levotiroksin natrijum hidrat<*>: 0,204 mg (5% višak) Laktozu<**>(čestice): 91,796 mg Natrijum škrob glikolat: 5 mg Magnezijum stearat: lmg Talk preveden u silicijum-dioksid : 2mg • Odgovara 0.175 mg levotiroksin natrijuma •<**>Sastoji se od: • 60,541 mg laktoze H2O • 0,505 mg želatina i • 30,75 mg kukuruznog škroba •<***>Sastoji se od: • 0,667 mg prečišćenog talka 1,333 mg koloidnog silicijum dioksida.

10. Uredjaj prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-7, naznačen time, što suvi prah na 100 mg obuhvata: Levotiroksin natrijum hidrat<*>: 0,175 mg (5% višak) Laktozu<**>(čestice): 91,825 mg Natrijum škrob glikolat: 5 mg Magnezijum stearat: lmg Talk preveden u silicijum-dioksid : 2mg • Odgovara 0.15 mg levotiroksin natrijuma • ** Sastoji se od: • 60, 570 mg laktoze H20 • 0,505 mg želatina i • 30,75 mg kukuruznog škroba • Sastoji se od: • 0,667 mg prečišćenog talka • 1,333 mg koloidnog silicijum dioksida.

11. Uredjaj prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-7, naznačen time, što suvi prah na 100 mg obuhvata: Levotiroksin natrijum hidrat<*>: 0,160 mg (5% višak) Laktozu<**>(čestice): 91,840 mg Natrijum škrob glikolat: 5 mg Magnezijum stearat: lmg Talk preveden u silicijum-dioksid : 2mg • Odgovara 0.137 mg levotiroksin natrijuma • ** Sastoji se od: • 60, 585 mg laktoze H20 • 0,505 mg želatina i • 30,75 mg kukuruznog škroba • Sastoji se od: • 0,667 mg prečišćenog talka • 1,333 mg koloidnog silicijum dioksida.

12. Uredjaj prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-7, naznačen time, što suvi prah na 100 mg obuhvata: Levotiroksin natrijum hidrat<*>: 0,146 mg (5% višak) Laktozu<**>(čestice): 91,854 mg Natrijum škrob glikolat: 5 mg Magnezijum stearat: lmg Talk preveden u silicijum-dioksid : 2mg • Odgovara 0.125 mg levotiroksin natrijuma •<**>Sastoji se od: • 60, 599 mg laktoze H20 • 0,505 mg želatina i • 30,75 mg kukuruznog škroba • Sastoji se od: • 0,667 mg prečišćenog talka • 1,333 mg koloidnog silicijum dioksida.

13. Uredjaj prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-7, naznačen time, što suvi prah na 100 mg obuhvata: Levotiroksin natrijum hidrat<*>: 0,131 mg (5% višak) Laktozu<**>(čestice): 91,869 mg Natrijum škrob glikolat: 5 mg Magnezijum stearat: lmg Talk preveden u silicijum-dioksid : 2mg • Odgovara 0.112 mg levotiroksin natrijuma • ** Sastoji se od: • 60, 614 mg laktoze H20 • 0,505 mg želatina i • 30,75 mg kukuruznog škroba • *** Sastoji se od: • 0,667 mg prečišćenog talka • 1,333 mg koloidnog silicijum dioksida.

14. Uredjaj prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-7, naznačen time, što suvi prah na 100 mg obuhvata: Levotiroksin natrijum hidrat<*>: 0,117 mg (5% višak) Laktozu<**>(čestice): 91,883 mg Natrijum škrob glikolat: 5 mg Magnezijum stearat: lmg Talk preveden u silicijum-dioksid : 2mg • Odgovara 0.1 mg levotiroksin natrijuma • ** Sastoji se od: • 60, 628 mg laktoze H20 • 0,505 mg želatina i • 30,75 mg kukuruznog škroba • *** Sastoji se od: • 0,667 mg prečišćenog talka • 1,333 mg koloidnog silicijum dioksida.

15. Uredjaj prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-7, naznačen time, što suvi prah na 100 mg obuhvata: Levotiroksin natrijum hidrat<*>: 0,103 mg (5% višak) Laktozu<**>(čestice): 91,897 mg Natrijum škrob glikolat: 5 mg Magnezijum stearat: lmg Talk preveden u silicijum-dioksid : 2mg • Odgovara 0.088 mg levotiroksin natrijuma •<**>Sastoji se od: • 60, 642 mg laktoze H20 • 0,505 mg želatina i • 30,75 mg kukuruznog škroba • Sastoji se od: • 0,667 mg prečišćenog talka • 1,333 mg koloidnog silicijum dioksida.

16. Uredjaj prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-7, naznačen time, što suvi prah na 100 mg obuhvata: Levotiroksin natrijum hidrat<*>: 0,087 mg (5% višak) Laktozu<**>(čestice): 91,913 mg Natrijum škrob glikolat: 5 mg Magnezijum stearat: lmg Talk preveden u silicijum-dioksid : 2mg • Odgovara 0.075 mg levotiroksin natrijuma • ** Sastoji se od: • 60, 658 mg laktoze H20 • 0,505 mg želatina i • 30,75 mg kukuruznog škroba • *** Sastoji se od: • 0,667 mg prečišćenog talka • 1,333 mg koloidnog silicijum dioksida.

17. Uredjaj prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-7, naznačen time, što suvi prah na 100 mg obuhvata: Levotiroksin natrijum hidrat<*>: 0,058 mg (5% višak) Laktozu<**>(čestice): 91,942 mg Natrijum škrob glikolat: 5 mg Magnezijum stearat: lmg Talk preveden u silicijum-dioksid : 2mg • Odgovara 0.05 mg levotiroksin natrijuma • ** Sastoji se od: • 60, 687 mg laktoze H20 • 0,505 mg želatina i • 30,75 mg kukuruznog škroba • Sastoji se od:"0,667 mg prečišćenog talka • 1,333 mg koloidnog silicijum dioksida.

18. Uredjaj prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-7, naznačen time, što suvi prah na 100 mg obuhvata: Levotiroksin natrijum hidrat<*>: 0,029 mg (5% višak) Laktozu<**>(čestice): 91,971 mg Natrijum škrob glikolat: 5 mg Magnezijum stearat: lmg Talk preveden u silicijum-dioksid<***>: 2mg • Odgovara 0.025 mg levotiroksin natrijuma •<**>Sastoji se od: • 60,716 mg laktoze H20 • 0,505 mg želatina i • 30,75 mg kukuruznog škroba • Sastoji se od: • 0,667 mg prečišćenog talka • 1,333 mg koloidnog silicijum dioksida.

19. Uredjaj prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-7, naznačen time, što suvi prah obuhvata 100 mg: Levotiroksin natrijum: 0,21 kg (+ 5% višak) Laktoza monohidrat: 131,8 mg Kukuruzni škrob: 50 kg Želatin: 10 kg Kroskarameloza natrijum: 7 kg Magnezijum stearat: lkg

20. Uredjaj prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-7, naznačen time, što suvi prah obuhvata 100 mg: Levotiroksin natrijum: 0,1 mg Laktoza monohidrat: 65,9 mg Kukuruzni škrob: 25 mg Želatin: 5 mg Kroskarameloza natrijum: 3.5 mg Magnezijum stearat: 0.5 mg

21. Uredjaj prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-7, naznačen time, što suvi prah pre sušenja obuhvata: 0.0334 % intermedijera levotiroksin natrijuma u granulama: 1125 g Koloidnog silicijum dioksida: 5.3 g Magnezijum stearat/ Natrijum lauril sulfat 94/6: 30 g FD & C Yellow Aluminium Lake (lak-boja) br. 6 : 4,5 g Mikrokristale celuloze: 136.5 g Manitol: 648,8 g <*>gde pomenuta kompozicija intermedijera koji sadrži 0.0334 % levotiroksin natrijuma u obliku granula sadrži: Levotiroksin natrijum: 567,2 mg Manitol: 723.4 g Saharoza: 425 g Mikrokristale celuloze: 517 g Polivinilpirolidon K30: 34 g Prečišćenu vodu: 165 g Etanol jačine 200:165 g Magnezijum stearat: 1 kg

22. Uredjaj prema bilo kojem od gorenavedenih patentnih zahteva 1-21, naznačen time, što sadrži jedan merni uredjaj pogodan za upotrebu u inhalatoru suvog praha koji inhalator sadrži: a. jedno kućište koje predstavlja jedan rezervoar koji sadrži pomenuti prah; b. jedan pužni prenosnik koji ima jedan ili više spiralnih žljebova; taj prenosnik ima prvi i drugi kraj i jedan ili više spiralnih žlebova koji se pružaju izmedju njih, pri čemu je njegov prvi kraj povezan sa rezervoarom, i ; c. jedan dozator koji obrazuje jedno udubljenje za doziranja željene zapremine, pri čemu se udubljenje dozatora može postaviti pored drugog kraja pužnog prenosnika; pri tome obrtanje pužnog prenosnika vrši prenos praha od rezervoara, kroz spiralne žlebove i kroz drugi kraj pužnog prenosnika i u udubljenje dozatora kako bi se popunila navedena zapremina.

23. Uredjaj prema patentnom zahtevu 22, naznačen time, što pužni prenosnik ima spoljni omotač, a rezervoar je u dodiru samo sa delom omotača pužnog prenosnika na mestu dodira omotača pužnog prenosnika i rezervoara.

24. Uredjaj prema patentnom zahtevu 22, naznačen time, što obuhvata jedan klip potiskivač usmeren prema pužnom prenosniku.

25. Uredjaj prema patentnom zahtevu 22, naznačen time, što se omotač pruža kroz kućište, a pužni prenosnik ima pogon na jednom kraju, koji pogon vrši obrtanje pužnog prenosnika.

26. Uredjaj prema patentnom zahtevu 22, za doziranje praška u inhalator za suvi prah, naznačen time, što inhalator obuhvata: a. kućište inhalatora koji predstavlja rezervoar, jedan omotač pužnog prenosnika i jedan izlaz iz omotača pužnog prenosnika, pri čemu rezervoar ima prvi i drugi kraj i jednu osovinu izmedju njih, pri čemu se omotač pužnog prenosnika pruža u kućište, dok su omotač i rezeroar povezani na drugom kraju rezervoara na mestu dodira omotača i rezervoara, što omotač pužnog prenosnika ima jednu osu, pri čemu osa omotača nije ni paralelna ni koaksijalna sa osom rezervoara, pri čemu je izlaz iz omotača pužnog prenosnika povezan sa omotačem pužnog prenosnika; i b. obrtni pužni prenosnik postavljen koaksijalno unutar omotača, koji je pužni prenosnik pogodan za dostavljanje praška za doziranje, a ima odredjenu težinu, jedan žleb koji se, bar delimično, spiralno duž jednog dela pomenute dužine, a koji žleb omogućuje vezu izmedju spoja omotač pužnog prenosnika/ rezervoar i izlaza iz omotača pužnog prenosnika.

27. Uredjaj prema patentnom zahtevu 26, naznačen time, što je osa rezervoara približno upravna na osu omotača pužnog prenosnika.

28. Uredjaj prema patentnom zahtevu 26, naznačen time, što dalje obuhvata jednu ploču za doziranje koja definiše jedno udubljenje za doziranje, koje je udubljenje za doziranje povezano sa izlazom iz omotača pužnog prenosnika.

29. Uredjaj prema patentnom zahtevu 28, naznačen time, što je ploča za doziranje pomerljiva izmedju položaja punjenja, u kome je udubljenje za punjenje pored izlaza iz omotača pužnog prenosnika, i položaja uručivanja u kome se sadržaj udubljenja može isprazniti.

30. Uredjaj prema patentnom zahtevu 29, naznačen time, što se ploča sa doziranje može okretati oko jedne vertikalne ose izmedju položaja punjenja i položaja uručivanja.

31. Uredjaj prema patentnom zahtevu 26, naznačen time, što izlaz iz omotača pužnog prenosnika sadrži jednu medjukomoru.

32. Uredjaj prema patentnom zahtevu 31, naznačen time, što se medjukomora sužava prema udubljenju za doziranje.

33. Uredjaj prema patentnom zahtevu 26, naznačen time, što u rezervoaru ima prašak.

34. Uredjaj prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-21, naznačen time, što sadrži jedan inhalator za suvi prah koji ima telo sa ulazom za vazduh, sa izlazom za vazduh i kanalom za protok vazduha izmedju njih, i dalje obuhvata: jedan deo u vidu zida koji obrazuje jedan rezervoar i omotač pužnog prenosnika, pri čemu taj rezervoar ima jedan prvi kraj i jedan drugi kraj i jednu osu izmedju njih, a omotač pužnog prenosnika pruža se od izlaza iz pužnog prenosnika u kućište, pri čemu su omotač pužnog prenosnika i rezervoar povezani na jednom kraju rezervoara na mestu spoja omotača sa rezervoarom, pri čemu omotač pužnog prenosnika ima jednu osu, a ta osa omotača nije ni paralelna ni koaksijalna sa osom rezervoarač b. jedan obrni pužni prenosnik postavljen koaksijalno u motoač pužnog prenosnika, spiralni žleb načinjen na pužnom prenosniku, koji se žleb pruža izmedju spoja omotača pužnog prenosnika i rezervoara i izlaza iz omotača pužnog prenosioca; smer prenosioca praha nije koaksijalan sa ravni obrtanja pužnog prenosnika; i c. jednu ploču za doziranje, koja ploča ima jedno udubljenje za doziranje, sama ploča za doziranje se može pomerati izmedju položaja punjenja u kome je udubljenje za doziranje u vezi sa izlazom iz omotača pužnog prenosnika, i položaja uručivanja u kome je udubljenje za doziranje u dodiru sa putanjom struje vazduha.

35. Uredjaj prema patentnom zahtevu 34, naznačen time, što inhalator za suvi prah dalje obuhvata jednu ručicu za punjenje koja može da deluje tako na pužni prenosnik da izazove njegovo kretanje.

36. Uredjaj prema patentnom zahtevu 34, naznačen time, što inhalator za suvi prah dalje obuhvata jednu prenosnu polugu za prenošenje ploče za doziranje koja može da zahvati ploču za doziranje i da je pomeri iz položaja punjenja u položaj uručivanja.

37. Uredjaj prema patentnom zahtevu 34, naznačen time, što inhalator za suvi prah dalje obuhvata: a, jedan integrisani poklopac usisnika postavljen unutar tela inhalatora, koji integrisani poklopac usisnika ima jednu polugu za punjenje i jednu polugu za pomeranje ploče za doziranje, i što se integrisani poklopac usisnika može pomerati izmedju zatvorenog položaja, u kome je ploča za doziranje u položaju punjenja, i jednog otvorenog položaja, u kome je ploča za doziranje u položaju uručivanja a udubljenje za doziranje je u putanji struje vazduha.

38. Uredjaj prema patentnom zahtevu 34, naznačen time, što izlaz iz omotača pužnog prenosnika sadrži jednu medjukomoru.