RS50593B - Oktenidinske pastile protiv bolesti zapaljenja usta i ždrela - Google Patents

Abstract

Farmaceutska kompozicija, naznačena time, da je u formi čvrstih tableta za rastvaranje u ustima, posebno pastila, za lokalno uspešno lečenje bolesti zapaljenja usne šupljine i ždrela, gde kompozicija uključuje terapeutski efikasnu količinu oktenidina. Prijava sadrži 1+23 patentnih zahteva.

Description

OPIS PRONALASKA

[0001]U sadašnjem pronalasku nalazi se farmaceutska kompozicija u formi čvrste doze, posebno u formi pastile, za lokalno lečenje bolesti zapaljenja usta i grla, pri čemu farmaceutska kompozicija sadrži terapijski efikasne količine oktenidina, posebno u obliku oktenidindihidrohlorida.

[0002]Dodatno se ovaj pronalazak odnosi na primenu oktenidina, posebno u formi oktenidindihidrohlorida za lokalno lečenje protiv bolesti zapaljenja usne šupljine i grla, odnosno u proizvodnji lekova za efikasno delovanje kod bolesti zapaljenja usne šupljine i ždrela.

[0003]Bolesti zapaljenja usne šupljine i grla, tj. zapaljenje u području usne šupljine i grla/ždrela nastupaju često kao dodatna pojava kod prehlada i gripom inficiranih ljudi, ali takođe i kao posebna oboljenja. Takvi procesi zapaljenja usne šupljine i ždrela su često povezani kod inficiranog pacijenata sa neugodnim bolnim simptomima. Mnogobrojni primeri za takve bolesti zapaljenja usne šupljine i ždrela su zapaljenja grla i naročito angina, zapaljenje grkljana (laringitis), zapaljenje sluzokože ždrela (faringitis) i zapaljenje krajnika (tonsilitis). Takođe, zapaljenja u području usne šupljine, kao npr. stomatitis, gingivitis, lezije sluzokože usne šupljine i slično, pripadaju bolestima zapaljenja usne šupljine i ždrela. Za dodatne pojedinosti kod spomenutih bolesti može da se uputi na primer na Roche-Lexikon Medizin, 3. izdanje 1993., Urban i Schwarzenberg, Minhen/Beč/Baltimor, kao i na Pschyrembel, Medizinisches W6rterbuch, 257. izdanje, 1993., Nikol Verlagsgesellschaft mbH, Hamburg. Termin „bolest zapaljenja usne šupljine i ždrela" treba da se dakle u okviru sadašnjeg pronalaska široko shvati i obuhvata sve bolesti zapaljenja koje mogu da se pojave u području usne šupljine, ždrela i grla.

[0004]Lečenje bolesti zapaljenja usne šupljine i ždrela nastaje - zavisno o težini slike bolesti - opšte putem lokalne, a po potrebi putem dopunske sistematske terapije u ozbiljnijim slučajevima. Dok se u težim slučajevima primenjuju sistemski antibiotici, koriste se kao pripomoć u lakšim slučajevima jedino za lokalno efikasno, simptomatsko lečenje često antiseptici i materije koje sprečavaju zapaljenje (kao npr. antiflogistika, materije koje deluju na zapaljenje, lokalni antibiotici itd.), koje mogu da se dobiju/primene u formi tečnosti za ispiranje grla, sprejeva ili pastila.

[0005]Kao efikasna materija kod lokalno efikasnog lečenja od procesa zapaljenja usne šupljine i ždrela pokazao se posebno opravdanim 1-heksadecilpiridinhlorid (međunarodno korišteno ime: „Cetilpiridinhlorid" (CPC)). Pri tom se radi o kvartarnom jedinjenju sa amonijakom sa baktericidnim i fungicidnim delovanjem, koji između ostalog dolazi u primenu u formi pastila. Nedostatak te materije leži u faktu, da kod većih doza i kod prekomernog uzimanja mogu da se pojave želudačno-crevne poteškoće, teško disanje kao povećana izgradnja methemoglobina, posebno kod dece.

[0006]Nadalje se pokazao takođe kao efikasni lokalni antiseptik odnosno sredstvo za dezinfekciju usne, grla i ždrelne sluzokože 1,3 bis (2-etilheksil)-heksahidro-5-metil-5-piridinamin (međunarodno korišteno ime: „Heksetidin"), koje se primenjuje kao sprej ili tečnost za ispiranje i grgljanje. Kod dugotrajnije primene i jačih doza može takođe i ovde da dođe do želudačno-crevnih poteškoća koje pored toga dovode do iritiranosti okusa. Primena spreja ili tečnosti za ispiranje ili grgljanje je toliko nedovoljna, pa ne može da se jednostavno odredi tačno doziranje. Rastvori za ispiranje i grgljanje uz to nisu uvek i svuda primenjivi. Osim toga rastvori imaju za nedostatak relativno ograničenu postojanost efikasnih materija.

[0007]Dalje se koriste efikasne materije prirodnog porekla, kao npr. takozvane sluzne droge/lekovi ili njihovi ekstrakti, kao npr. islandski lišaj( Lichen islandicus).Takvi preparati se nude ali ne daju uvek željeni terapijski efekat.

[0008]Sadašnji pronalazak ima osnovni zadatak da pripremi farmaceutsku kompoziciju, koja je prikladna za efikasno lokalno lečenje bolesti zapaljenja usne šupljine i ždrela (tj. kod bolesti zapaljenja grla, ždrela i usne šupljine), a posebno da pre navedene nedostatke stanja tehnike barem da šta više izbegne ili da ih u najmanju ruku smanji.

[0009]Podnositelj je sada na višestruko iznenađenje pronašao, da se pre navedeni problemi, mogu tako da reše da se formulira farmaceutska kompozicija u formi čvrstog doziranja za rastvaranje u ustima, napravljen posebno u formi pastila, na bazi oktenidina, posebno u formi oktenidindihidrohlorida, a u datom slučaju zajedno sa najmanje jednim pogodnim lokalnim anestetikom za efikasnu primenu. Jedna takva farmaceutska kompozicija pogodna je posebno za proizvodnju pastila, osobito na bazi tvrdih karamela, koje mogu da budu lokalno primenjeni kod bolesti zapaljenja usne šupljine i ždrela.

[0010]Predmet sadašnjeg pronalaska je dakle farmaceutska kompozicija u formi čvrstog doziranja za rastvaranje u ustima, posebno u formi pastila, za lokalno efikasno lečenje bolesti zapaljenja usne šupljine i ždrela, gde kompozicija sadrži terapijski efikasnu količinu oktenidina posebno u formi oktenidindihidrohlorida. Kod toga se termin „lokalno efikasno lečenje" razumeva vrlo široko i obuhvata isto tako preventivno efikasno lečenje, posebno sa ciljem dezinfekcije s obzirom na usnu šupljinu i ždrelo, kao i terapeutsko, odnosno lokalno efikasno lečenje u slučaju akutnog stadijuma zapaljenja kod pre pomenutih oboljenja usne šupljine i ždrela.

[0011]Podnositelj je sada iznenađujuće pronašao, da je oktenidin, posebno u formi oktenidindihidrohlorida, izvrsno prikladan za lokalno efikasno lečenje bolesti zapaljenja usne šupljine i ždrela, kada se primenjuje u čvrstoj formi za rastvaranje u ustima, posebno kao pastila, uz prednost formi takozvanih čvrstih karamela, tako da se jedna terapijski efiksana količina oktenidina, naročito oktenidindihidrohlorida, oslobodi kod rastvaranja u usnoj šupljini i ždrelu, kada se ta propisana čvrsta forma doziranja od strane pacijenta zaista i siše.

[0012]Oktenidindihidrohlorid je međunarodno korišteno ime za bakteriostatski delujuće dezinfekcijono sredstvo l,r-(dekandiil)bi[4-(oktilamino)-piridin]-dihlorid odnosno 1,1'-dekametilen[(l,4-dihidro-4-oktilimino)piridin]dihlorid C36H64N4CI2. Ovo jedinjenje može da se prikaže preko sledeće strukturne formule:

[0013]U vodi ne rastvoriv oktenidindihidrohlorid pripada grupi kvartarnih aminojedinjenja i sadrži za razliku prema ostalim supstancijama ove grupe povezivanja, kao npr. benzalkoniumhlorid i ketilpiridiniumhlorid, dva katjon-aktivna centra. Sličnu strukturu ima dekaliniumhlorid. Oktenidindihidrohlorid je dozvoljen između ostalog za dezinfekciju kože pre operacija, u svrhu jednokratnog zbrinjavanja rana i šavova kao i kod higijenske i kirurške dezinfekcije ruku. Delovanje nastupa momentalno i traje dugo.

[0014]Iako je delotvorna materija kao takva bila već od 1977. godine prijavljena kao patent (DE 27 08 331 C2) i od tada su postale poznate mnogobrojne primene oktenidina koje su se u medicini postale standardne, farmaceutski potencijal oktenidina s obzirom na efikasno lečenje bolesti zapaljenja usne šupljine i ždrela do sada još nije bio potpuno prepoznat i prema tome nije još bio optimalno upotrebljen. Doduše postoje mnogobrojni tržišni kupovni proizvodi, gde se oktenidin koristi za dezinfekciju rana (uporedi kupovni proizvod Octenisept® Schiilke i Mayr GmbH), ipak se oktenidin najčešće koristi u formi vodenih, alkoholnih ili vodeno-alkoholnih rastvora.

[0015]Dopunski su poznati iz \VO 03/067988 Al, EP 0 144 960 A2, WO 87/05501 Al, WO 93/16681 Al i DE 100 26 716 Al različiti spojevi koji sadrže oktenidin u formi rastvora, zubne paste i tečnosti za ispiranje usta. Pripremanje supstancija koje sadrže oktenidin u formi čvrste

tablete za rastvaranje u ustima nisu do tada bile tamo opisane.

[0016]Farmaceutski delotvorni potencijal oktenidina s obzirom na lokalno delotvorno lečenje bolesti zapaljenja usne šupljine i ždrela je do sada ostao nepoznat, posebno u čvrstoj formi za rastvaranje u ustima. Ovo saznanje je najpre postalo izvesno podnositelju. Jer je tek on formulisao aktivnu materiju oktenidin u formu čvrste galenske kompozicije za rastvaranje u ustima, posebno u formi za rastvaranje u ustima, tako da na taj način delotvorni efekat oktenidina, posebno oktenidindihidrohlorida, dolazi do izražaja, kako bi se koristio kod lokalnog lečenja bolesti zapaljenja usne šupljine i ždrela. U tome mora da se vidi zasluga ovoga pronalaska.

[0017]Količina oktenidina, posebno oktenidindihidrohlorida, može da varira u mnogim područjima prema pronalasku u formi farmaceutske kompozicije. Općenito količina oktenidina leži, posebno oktenidindihidrohlorida, u granicama od 0,01 do 5 težinskih-%, posebno između 0,025 do 3 težinskih-%, a prednjače granice između 0,05 do 2,5 težinskih-%, šta zavisi o pronalasku farmaceutske kompozicije. Uprkos tome, moguće je da se odstupi od pomenutih količinskih granica, posebno kada to donosi prednost ili kada je potrebno.

[0018]Pronalazak farmaceutske kompozicije primenjuje se posebno kod povremenog izdvojenog ili zajedničkog lečenja zapaljenja usne šupljine i ždrela, jer ovaj pronalazak u formi farmaceutske kompozicije sprečava zapaljenja, odnosno ublažava zapaljenja, tako da efikasno deluje na smanjenje boli.

[0019]Pojam „farmaceutska kompozicija" treba da se shvati vrlo široko i obuhvata svaku vrstu mogućih farmaceutskih sastojaka ili galenske mešavine, naročito lekovitih sredstava, odnosno Pharmaka kao takvog, ali takođe medicinske proizvode, homeopatska sredstva itd.

[0020]Terapeutsko delovanje kompozicije farmaceutskog pronalaska može da se još i povisi, tako da njegovom delovanju dodamo najmanje jedan lokalni anestetik. Količina lokalnog anestetika u kompoziciji farmaceutskog pronalaska može da varira u širokom razmeru. Efikasnost leži u granicama od 0,01 do 5 težinskih-%, posebno u granicama od 0,05 do 4 težinskih-%, prvenstveno 0,1 do 2,5 težinskih-%, a naročito preporučljivo 0,2 do 0,6 težinskih-%, zavisno o sastavu farmaceutskog pronalaska. Ipak može da bude od prednosti, zavisno o primeni ili pojedinačnog slučaja, odnosno može da bude potrebno, da se odstupi od količinskih ograničenja.

[0021]Što se tiče iskorištavanja pronalaska lokalnog anestetika, mogu načelno da dođu u obzir svi prikladni lokalni anestetici koji mogu da se koriste za uspešnu primenu.

[0022]Lokalni anestetici reverzibilno ukidaju i prostorno ograničavaju osetljivosti nervnih završetaka koji provode bol, a i deluju na provođenje osetilnih nervnih vlakana. Kao posledica toga, osećaj bola biva privremeno isključen bez uskraćenja osećaja svesti. Delovanje lokalnih anestetika na osetilne nervne završetke nije specifično, različite osetilne strukture su svakako različito osetljive. Tako npr. motorna funkcija kod doziranja uobičajenih lokalnih anestetika ne izostaje, a temelji se pre svega na tome, da motorna nervna vlakna imaju veći dijametar nego senzorna, i time poseduju važna nervna vlakna za „provođenje bola". Za daljnje pojedinosti o lokalnim anesteticima može da se na primer uputiti na E. Mutschler et. al., "Mutschler Arzneimittelvvirkungen - Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie", 8. izdanje, NVissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 2001, strane 267 ff, i Rompp Chemie-Lexikon, 10. izdanje, sveska 3, Georg Thieme Verlag, Stuttgart/Nevv York, 1997, strana 2442, ključna reč: "Lokalanasthetika", kao i tamo navedena referentna literatura.

[0023]Primereni pronalazak lokalno efikasnog anestetika su na primer lokalni anestetici na bazi kiselih estera ili kiselih amida. Posebno se biraju lokalni anestetici esterskog tipa. Primeri lokanih anestetika esterskog tipa su Benzocain (Ethoform), Procain i Tetracain. Lokalni anestetici amidnog tipa su posebno Lidocain, Etidocain, Pridocain, Mepivacain, Bupivacain, S-Ropivacain i Articain.

[0024]Posebno je dana prednost lokalnom anestetiku benzokainu, u kompoziciji farmaceutskog pronalaska. Jer podnositelj je nenadano otkrio, da u granicama kompozicije farmaceutskog pronalaska benzokain zajedno sa oktenidinom odnosno oktenidindihidrohlodridom razvija najbolju efikasnost. Bez da se čvrsto veže za određenu teoriju, dozvoljavanje posebno dobrog delovanja benzokaina, neutralnog ne joniziranog primarnog amina, moguće je da se time poveže fakt da na osnovu blokade koju uspostavi benzokain na provođenje oseta, normalna membranska struktura bude dezintegrisana za vreme "ugrađivanja" benzokaina u lipidnu fazu, tako da indirektno time dolazi do blokade natrijumovih kanala, tj. taj mehanizam delovanja odstupa u odnosu na ostale anestetike klasičnog tipa (npr. na bazi sekundarnih i tercijarnih amina). Značaj tog drugačijeg mehanizma delovanja je toliko važan, što tkivo koje trpi zapaljenje zbog lokalne laktacidoze ima nižu pH-vrednost u odnosu na normalno tkivo. Klasični lokalni anestetici iz grupe sekundarnih ili tercijarnih amina nalaze se onda u području pH-vrednost od 7,4 i manje u vodenom rastvoru, velikim delom jonizirani, zbog čega bude smanjena sposobnost prodiranja i - u suprotnosti sa ne joniziranim benzokainom - može da se smanji gubitak efikasnosti. Zbog toga se daje prednost farmaceutskoj kombinaciji oktenidina, naročito oktenidindihidrohlorida, sa benzokainom. Ali takođe, kombinacija oktenidina, posebno oktenidindihidrohlorida sa ostalim lokalnim anesteicima (npr. lidokainom) razvija spektar efikasnog delovanja.

[0025]Pored toga bi moglo da bude od prednosti, kada bi kompozicija novog farmaceutskog pronalaska sadržavala pored toga najmanje jedan lek za sluzokožu i/ili njegove ekstrakte. U okviru sadašnjeg pronalaska mogu da se primene mnogi lekovi za sluzokožu, odnosno njihovi ekstrakti koji bi mogli da budu primenjeni. Pronalazak prikladnog leka za sluzokožu može da bude izabran iz islandskog lišaja( Lichen islandicus),belog sljeza{ Althaea officinalisL.), uskolisnog trpuca{ Plantago lanceolataL.), sljeza( Malva syhestrisL. iM. neglectaWALLR. I ostali), piskavice( Trigonella foenum- graecnmL.), salepa i dunje{ Cydonia oblongaM1LL.). Po pronalasku daje se prednost islandskom lišaju{ Lichen islandicas)i/ili belom sljezu{ Althaea officinalisL) ili samom ili u međusobnoj kombinaciji. Pojedinačni lekovi za sluzokožu odnosno njihovi ekstrakti su kao takvi stručnjacima već dosta poznati. Za daljnje pojedinosti o tekovima za sluzokožu i njihovoj pripremi, delovanju i primeni možemo da pogledamo u H. Wagner " Pharmazeutische Biologie - Drogen und ihre Inhaltsstoffe", Gustav Fischer Verlag, Stuttgart/Nevv York, 1985, posebno strane 280 ff.

[0026]Šta se tiče suglasnosti pronalaska po potrebi korištenog leka za sluzokožu, tako može ovaj pronalazak u formi samog leka, posebno u formi usitnjenih ili praškasto usitnjenih biljnih delova ili biljnih sastojaka, biti dodan farmaceutskoj kompoziciji. Dodatno, postoji mogućnost da se lijek za sluzokožu u formi ekstrakta, posebno suvog ekstrakta, dobije od na primer vodenog, alkoholnog ili vodeno-alkoholnog ekstrakta leka. Primena ekstrakta nekog leka za sluzokožu nudi odlučujuću prednost upoređeno sa primenom leka kao takvog, da visoke koncentracije leka za sluzokožu dolaze u primenu, tako da bude postignut naročito dobar terapeutski efekat.

[0027]Šta se tiče količine postojećeg leka(ova) za sluzokožu i/ili njihovog ekstrakta(akata) u kompoziciji farmaceutskog pronalaska, količina može da varira u širokom razmeru. Opšte, koristi se količina leka(ova) za sluzokožu i/ili ekstrakata u razmeru od 0,1 do 25 težinski-%, posebno 0,5 do 20 težinskih-%, posebno 1 do 10 težinskih-%, u odnosu na farmaceutsku kompoziciju, tj. odnosi se na čvrste forme doziranja. Ipak može uslovno kroz primenu u datom slučaju da bude od prednosti ili potrebno odstupiti od pre spomenutih navoda o količini.

[0028]Pored pre spomenutih aktivnih i sadržajnih materija može kompozicija farmaceutskog pronalaska uz to da sadrži još daljnje aktivne i/ili sadržajne materije, na primer pomoćna sredstva za preradu, arome, aromatične materije, materije za okus, bojila, zaslađivače i sredstva za zaslađivanje, sredstva za zakiseljavanje, stabilizatore i/ili antiseptike. Količina tih daljnjih aktivnih i/ili sastavnih materija može da varira u širokom razmeru; opšte imaju raspon od 0,01 do 10 težinskih-%, posebno od 0,1 do 5 težinskih-%, što se odnosilo na otkriće farmaceutske kompozicije. Uprkos tome može da bude potrebno, da se od navedenih količina odustane, posebno ako bi to prema prirodi primene bilo potrebno.

[0029] Opšte, farmaceutska kompozicija pronalaska sadrži aktivne materije i/ili sastojke u čvrstom matriksu odnosno masi. Aktivne materije i/ili sastojci su ugrađeni odnosno uskladišteni u matriks, tako da su efikasno zaštićeni i homogeno raspodeljeni.

[0030] Čvrsta doza za rastvaranje u ustima i ugradnja aktivnih materija i/ili sastojaka u čvrsti matriks odnosno masu nudi niz prednosti: sjedne strane postiže se bolji način doziranja aktivnih materija i sastojaka, to znači postiže se poboljšana tačnost doziranja, s druge strane se time poboljšava mogućnost aplikacije tj. mogućnost uzimanja, a za pacijente je tako reći svugdje ostvariva (npr. kod odlaska na put, za vreme praznika itd.), s obzirom na to ne treba pomešati specijalne materije. Pored toga, čvrsta forma doziranja pruža odlučujuću prednost, da su aktivne materije u čvrstom preparatu opšte stabilnije uskladištene nego rastvori ili suspenzije. Dodatno, čvrsta forma doziranja osigurava definirano vreme trajanja odnosno trajanja zadržavanja u usnoj šupljini i ždrelu i sa tim u vezi efikasnu i kontroliranu terapiju. Zaključno, čvrsti oblik doziranja, posebno omogućava zbog uskladištenja aktivne materije i sastojaka u matriksu, poboljšanu kombinaciju sa drugim aktivnim materijama i njihovu ujednačenu, homogenu raspodelu u matriksu.

[0031] Kao matriks odnosno masa za uklapanje aktivnih materija i sastojaka posebno su prikladni sve vrste šećera i/ili sve vrste jedinjenja koja imitiraju šećere. Primeri za pronalaske upotrebljivih šećera mogu da se na primer navedu ovde: saharoza, glikoza, posebno dekstroze i fruktoze kao i njihove međusobne mešavine. Adekvatni imitatori šećera u pronalasku su posebno izabrani iz šećernih alkohola. Adekvatni imitatori šećeri su izabrani iz grupe manita, ksilita, sorbita, isomalta, maltitsirupa, laktita, leukrosa, fruktooligosaharida, glukana i poliglikoze.

[0032] Dok šećer i slatke materije mogu da budu zajednički obeleženi kao zaslađivači - nasuprot slatkim materijama intenzivnog okusa - dodaju se tehnološka jedinjenja kao saharoza, tj. oni poseduju „telo" i fiziološku vrednost u kalorijama ("nutritivni imitatori šećera"). Jakost slatkosti odgovara u širokim granicama onoj od saharoze. Fiziološka prednost imitatora šećera u uporedbi sa saharozom nalazi se u inzulin neovisnom metabolizmu (od prednosti npr. za dijabetičare) i u delomično smanjenoj mogućnosti nastanka karijesa. Za neke imitatore šećera (npr. ksilit) opisano je delovanje protiv karijesa. [0033J Termin "šećerni alkohol" obeležava grupu monosaharida koji preko redukcije karbonilne grupe stvaraju polihidroksidne veze, a koji nisu šećeri, ali isto imaju sladak okus i zbog toga mogu da se po potrebi primene kao imitatori šećera. Mora da se razlikuje kod tih opšte kristalnih poliolena, rastvorivih u vodi, prema broju hidroksilnih grupa sadržanih u molekulu, tzv. tetrite, pentite, heksite itd. Prirodno postojeći šećerni alkoholi su npr. glicerin, treit i eritrit, adonit (ribit), arabit (prije liksit) i ksilit, dulcit (galaktit), manit i sorbit (glucit).

[0034]Za dodatne pojedinosti termin „šećer", „materije koje imitiraju šećere" i „šećerni alkoholi" može da se pogleda u Rompp Chemie-Lexikon, 10. izdanje, sveska 6, Georg Thieme Verlag, Stuttgart/New York, 1999, stranice 5096 do 5100, ključne riječi: "Zucker", "Zukkeralkohole" i "Zuckeraustauschstoffe".

[0035]Količina matriksa odnosno čvrste mase, posebno šećera i/ili imitatora šećera, može da varira u širokim granicama. Količina mase matriksa (t.j. šećera i/ili imitatora šećera) opšte se kreće u razmeru od 70 do 99,95 težinskih-%, posebno od 80 do 99,95 težinskih-%, preporučljivo od 90 do 99 težinskih-%, posebno preporučljivo od 93 do 99 težinskih-%, u odnosu na farmaceutsku kompoziciju. Ipak, zavisno o primeni odnosno zavisno o slučaju može da bude potrebno u datom trenutku , ako je to prednost, odstupiti od prethodno navedenih količina.

[0036]U skladu sa posebno preferiranim načinom izvođenja stvorena je forma koja sadrži farmaceutsku kompoziciju iz ovoga pronalaska, odnosno pronađena je čvrsta forma kao tableta za rastvaranje u ustima (pastila), posebno u formi tvrde karamele. Kada je pronalazak izgrađen u formi čvrstih tableta za rastvaranje u ustima, sledi doza u formi čvrste tablete za rastvaranje u ustima koja oslobađa terapeutski delotvorne količine aktivnih materija i/ili sastojaka, kada čvrsta forma bude i uzimana na usta i rastvorena u ustima i ždrelu pacijenta.

[0037]Kod davanja prednosti proizvodu kompozicije farmaceutskog pronalaska u formi pastila, posebno na bazi čvrstih karamela, može težina pastila uvelike da varira. Uopšte, ukupna težina pastile iznosi od 0,5 do 5 g, posebno 1 do 4 g.

[0038]U skladu sa posebno preferiranim načinom izvođenja je farmaceutska kompozicija iz ovoga pronalaska u formi pastila, posebno izrađenih na bazi čvrstih karamela, gde pastile poseduju ukupne težine od 0,5 do 5 g, posebno 1 do 4 g, a jedna pastila sadrži: - oktenidin, posebno oktenidindihidrohlorid, u količinama od 0,1 do 10 mg, posebno 0,25 do 7,5 mg, preporučljivo 0,5 do 5 mg; - u datom slučaju najmanje jedan lokalni anestetik koji dolazi u količinama od 1 do 55 mg, posebno 2,5 do 30 mg, preporučljivo od 5 do 20 mg; - u datom slučaju dodana je najmanje jedna dodatna aktivna materija i/ili sastojak iz grupe pomoćnih materija prerade, aroma i aromatičnih materija, materija za okus, zaslađivača i pomoćne materije zaslađivanja, materije za zakiseljavanje, stabilizatora, antiseptika i/ili bojila, u količinama od 5 do 500 mg, posebno 10 do 250 mg, preporučljivo 15 do 100 mg;

- u datom slučaju najmanje jedan lek za sluzokožu i/ili njegov ekstrakt od 10 do 250 mg, posebno 30 do 150 mg;

- ostalo: šećer i/ili jedinjenja koja imitiraju šećere kao masa i/ili matriks.

[0039]Proizvodnja kompozicije farmaceutskog pronalaska događa se na poznati način. Za dodatne pojedinosti koje se na to odnose može da se takođe referira na sledeće primere.

[0040]Kod proizvodnje pastila na bazi tvrdih karamela može da se na primer tako postupa - da se najpre izvažu aktivne materije i sastojci - po potrebi nakon usitnjavanja - i da se onda pomešaju u pre zagrijanu osnovnu materiju na bazi šećera ili materija koje imitiraju šećere (npr. izomat), nakon čega sledi formiranje pastila i naknadno hlađenje. Takav način proizvodnje je stručnjacima dobro poznat.

[0041]Proizvodnja čvrste karamele može da se tipično provede kako sledi: kod proizvodnje pronalaska pastila, naročito u formi čvrstih karamela, najpre su rastvoreni u vodi šećeri odnosno materije koje menjaju šećer odnosno materije koje imitiraju šećer, nakon toga zagrejane kod temperatura (npr. na temperaturama između 120 i 140° C) i zaključno vakumirane. Toj zagrejanoj odnosno vrućoj masi mogu tada da se dodaju aktivne materije i sastojci, tj. oktenidin kao i po potrebi daljnji sastojci, kao npr. lokalni anestetik, lekovi za sluzokožu, odnosno njihovi ekstrakti, bojila, arome, zaslađivači itd., u čvrstoj ili tečnoj formi. Posle kontroliranog hlađenja (npr. na temperaturama ispod 75° C) mogu čvrste karamele da budu formirane. U željenoj formi mogu da budu — prema željama - na primer okrugli ili poligonalni. Zaključno mogu tvrde karamele da se kontrolišu, da se ohlade na temperaturu sobe i da se slože. Pakovanje na taj način proizvedene čvrste karamele može da bude pojedinačno u blisterima ili vrećicama ili zajedno u kartonskim kesama.

[0042]Kompozicija pronalaska izuzetno je podobna prema tome u celosti za preventivno kao i kurativno lokalno lečenje bolesti zapaljenja usne šupljine i ždrela, posebno sa ciljem dezinfekcije usne šupljine i ždrela, na primer kod grlobolje, promuklosti, katara, prehladnih oboljenja, angine, upala usne šupljine i ždrela kao i zubnog mesa. Kompozicija farmaceutskog pronalaska je delotvoma u granicama indikacija kako protiv tipičnih bakterija kao npr.Staphylococcus aureus,

Escherichia coli, Streptococcus pyogenes, Pseuđomonas aeruginosa, Streptococcus pneumoniae,

Streptococcus mutans, Streptococcus sanguisiHaemophilus influenzae,isto tako i protiv tipičnih virusa krajnika, kao npr. adenovirusa i virusa herpesa.

[0043]Dodatni cilj sadašnjeg pronalaska je primena pre opisane farmaceutske kompozicije sadašnjeg pronalaska za lokalno efikasno lečenje od bolesti zapaljenja oboljenja usne šupljine i ždrela odnosno proizvodnja lekovitog sredstva kod efikasnog lokalnog lečenja bolesti zapaljenja usne šupljine i ždrela kao i u cilju dezinfekcije usne šupljine i ždrela, gde se oktenidin, posebice oktenidindehidrohlorid, aplicira kao farmaceutski sastojak koji će da bude primenjen u formi čvrste doze za rastvaranje u ustima, posebno kao pastila, preporučljivo u formi čvrstih karamela. Za dodatne pojedinosti u odnosu na primenu pronalaska može da se skrene pažnja na napred pomenute proizvodne kompozicije farmaceutskog proizvoda, koje trebaju odgovarati upotrebi sadašnjem pronalasku.

[0044]Dodatno formiranje, promene i varijacije kao prednosti sadašnjeg pronalaska je za stručnjake kod čitanja opisa bez sumnje prepoznatljivo i takvo koje može da se realizuje, bez da se kod toga napušta okvire sadašnjeg pronalaska.

[0045]Sledeći primeri proizvoda služe samo kao ilustracija sadašnjeg izuma, ali bez bilo kakvog ograničenja.

PRIMERI PROIZVODA:

1. Primeri proizvodnje:

Proizvodnja pronađenih pastila na bazi čvrstih karamela

[0046JPostoje različiti pronalasci pastila koji mogu da se proizvedu na bazi čvrstih karamela. Za šećer sadržavaj ući/slatku varijantu mogu da sadržane na primer saharozu i/ili sirup od glukoze, dok za varijantu bez šećera, posebno šećerni alkoholi, mogu na primer da sadrže maltit (maltitol) ili izomalt odnosno izomaltit (Palatinit®), kao baza pastile odnosno baza od čvrste karamele (matriks), pri čemu se kako kod vari janti sa šećerom tako i kod onih bez šećera po potrebi mogu da dodaju dodatne aktivne materije i/ili sastojci (npr. lokalni anestetici, lekovi za sluzokožu odnosno njihovi ekstrakti, pomoćna sredstva za obradu, arome i aromatične materije, materije koje daju okus, zaslađivači i sredstva za zaslađivanje, sredstva za zakiseljavanje, stabilizatori, antiseptici, bojila itd.). Odgovarajuće aktivne materije i sastojci mogu da se ugrade u matriks. Pri tome se proizvodnja pastila odnosno čvrstih karamela provodi kako sledi:

[0047]Šećer odnosno materija koja menja šećer/tvari koje imitiraju šećer najpre se rastvaraju u vodi i na kraju kuhaju kod temperatura između 120 i 140° C i skladište pod vakuumom. Toj vrućoj masi dodaje se aktivna materija (oktenidindihidrohlorid) kao i po potrebi druge aktivne materije i/ili sastojci, kao što je pre pomenuto doziranih u čvrstoj ili tekućoj formi. Nakon kontrolisanog hlađenja na temperaturama ispod 75° C formiraju se proizvedene čvrste karamele u željenu formi i naposletku se pakuju.

[0048] Na taj način su predstavljene različiti recepti otkrivenih pastila sa različitom količinom sastojaka:

2. Potvrda farmaceutskog delovanja

Rezultati testa/Izveštaja ispitivanja

[0049]Kvantitativni test suspenzije za određivanje baktericidnog delovanja uz primenu prema DPN EN 1040

Izvedba

[0050]Baktericidno delovanje (rastvaranje - neutralizovanje)

Identifikacija uzorka

[0051]Oktenidindihidrohlorid pastile na bazi čvrstog karamela

Uvjeti ispitivanja

[0052]

Metodi ispitivanja i njihovo vrednovanje

[0053]

Rezultati ispitivanja:

|0054]vidi sledeću Tablicu 1

Konačni zaključak:

[0055]Sa test koncentracijom od 2,6 g / 10 ml veštačke sline pronalazak je pokazao da oktenidindihidrohlorid pastile na bazi čvrstih karamela nakon vremena delovanja od 15 min prema DIN EN 1040 smanjuju prisutnost bakterija od > 5,0 log-stupnjeva u testovima sa bakterijamaE. coli, P. aeruginosa, Str. mutans. Str. sanguisi//. influenzae.

[0056]Sa test koncentracijom od 2,6 g / 10 ml veštačke sline pronalazak je pokazao da oktenidindihidrohlorid pastile nakon vremena delovanja od 15 minuta maksimalno smanjuju bakterije od > 4,0 log-stupnjeva u testovima sa bakterijamaS. aureus. Str. pyogenesiStr.

pneumoniae.

Claims (24)

1. Farmaceutska kompozicija,naznačena time,da je u formi čvrstih tableta za rastvaranje u ustima, posebno pastila, za lokalno uspešno lečenje bolesti zapaljenja usne šupljine i ždrela, gde kompozicija uključuje terapeutski efikasnu količinu oktenidina.

2. Farmaceutska kompozicija u skladu sa zahtevom 1,naznačena time.da uključuje oktenidin u formi oktenidindihidrohlorida.

3. Farmaceutska kompozicija u skladu sa zahtevom 1 ili 2,naznačena time,da sadrži oktenidin, posebno oktenidindihidrohlorid, u količinama od 0.01 do 5% težine, posebno 0.025 do 3% težine, najbolje 0.05 do 2.5% težine s obzirom na sastav farmaceutske kompozicije.

4. Farmaceutska kompozicija u skladu sa jednom ili više od prethodnih zahteva,naznačena time,da dodatno uključuje najmanje jedan lokalni anestetik, posebno u količinama od 0.01 do 5% težine, posebno 0.05 do 4% težine, najbolje 0.1 do 2.5% težine, a posebno se favorizira 0.2 do 0.6% težine s obzirom na sastav farmaceutske kompozicije.

5. Farmaceutska kompozicija u skladu sa zahtevom 4,naznačena time,da je lokalni anestetik odabran na osnovu organskih kiselih estera ili kiselih amida, prvenstveno kiselih estera, i/ili gdje je lokalni anestetik izabran iz grupe postojećih lokalnih anestetika esterskog ili amidnog tipa, preferiranono esterskog tipa.

6. Farmaceutska kompozicija u skladu sa zahtevom 4 ili 5,naznačena time,da je lokalni anestetik izabran iz grupe benzokaina, prokaina, tetrakaina, lidokaina, etidokaina, prilokaina, mepivakaina, bupivakaina, S-ropivakaina i artikaina, a prednost se daje benzokainu.

7. Farmaceutska kompozicija u skladu sa jednim ili više zahteva od 4 do 6,naznačena time,daje lokalni anestetik benzokain.

8.Farmaceutska kompozicija u skladu sa jednim ili više prethodnih zahteva,naznačena time,da dodatno uključuje najmanje jedan mukozni lek i/ili njegov ekstrakt, posebno u količini od 0.1 do 25% težine, preporučljivo 0.5 do 20% težine, posebno preporučljivo 1 do 10% težine, temeljene na farmaceutskom sastavu.

9. Farmaceutska kompozicija u skladu sa zahtevom 8,naznačena time,da su dodana mukozna sredstva u formi leka, posebno u formi smrvljenih ili praškastih biljnih delova ili biljnih sastojaka.

10. Farmaceutska kompozicija u skladu sa zahtevom 8,naznačena time,da su mukozna sredstva dodana u formi ekstrakta, posebno u formi suvog ekstrakta.

11. Farmaceutska kompozicija u skladu sa jednim ili više zahteva od 8 do 10,naznačena time,da su odabrana mukozna sredstva od islandskog lišaja{ Lichen islandicus),belog sljeza{ Althaea officinalisL.), uskolisnog trputca{ Plantago lanceolataL. ) sljezova{ Maha sylvestris L.iM neglectaWALLR. i druge), piskavice{ Trigonella foenum-graecumL.), salepa i dunje{ Cvdonia oblongaMILL.).

12. Farmaceutska kompozicija u skladu sa jednim ili više od prethodnih zahteva,naznačena time,da dodatno uključuje sledeće aktivne materije i/ili sastojke, posebno izabrane iz grupe pomoćnih sredstava za preradu, arome i aromatične materije, materije za popravljanje okusa, sladila i zaslađivači, sredstva za zakiseljavanje, stabilizatori, antiseptici i/ili bojila.

13. Farmaceutska kompozicija u skladu sa zahtevom 12,naznačena time,da uključuje dodatne aktivne materije i/ili sastojke u količinama od ukupno 0.01 do 10% težine, posebno 0.1 to 5% težine, temeljene na farmaceutskom sastavu.

14. Farmaceutska kompozicija u skladu sa jednim ili više od prethodnih zahteva,naznačena time,da uključuje aktivne supstancije{ tvari)i/ili sastojke u čvrstom matriksu i/ili masi.

15. Farmaceutska kompozicija u skladu sa jednim ili više od prethodnih zahteva,naznačena time,da uključuje aktivne materije i/ili sastojke u matriksu ili masi na bazi šećera i/ili

16. Farmaceutskakompozicija u skladu sa zahtevom 15,naznačenalime,da su izabrani šećeri između saharoze, glikoze, posebno dekstroze i fruktoze i/ili gde su materije koje imitiraju šećere izabrani između šećernih alkohola i/ili iz grupe koja sadrži manit, ksilit, sorbit, isomalt, maltit-sirup, laktit, leukroze, fruktooligosaharide, glukane i poliglikoze.

17. Farmaceutska kompozicija u skladu sa zahtevima 15 i 16,naznačena time,da uključuje šećere i/ili materije koje imitiraju šećere u količinama u razmeru od 70 do 99.95% težine, posebno 80 do 99.95% težine, preporučljivo 90 do 99% težine, posebno preporučljivo 93 do 99% težine, na temelju farmaceutskog sastava.

18. Farmaceutska kompozicija u skladu sa jednim ili više od prethodnih zahteva,naznačena time,da čvrsta forma doziranja u pastilama, posebno u formi čvrstih karamela i/ili gde je čvrsta forma doziranja napravljena na bazi pastile, tako da čvrsta forma doziranja otpušta terapeutski efikasne količine aktivnih materija i/ili sastojaka rastvaranjem u usta ako se čvrsta forma doze daje kao lek i rastvara u usnoj šupljini ili ždrelu pacijenta tokom primene.

19. Farmaceutska kompozicija u skladu sa jednim ili više od prethodnih zahteva,naznačena time,da se koristi posebno u svrhu lokalno uspešnog lečenja bolesti zapaljenja usne šupljine i ždrela, temeljen na bazi pastila, gde čvrsta forma doziranja uključuje oktenidindihidrohlorid, a po potrebi sadrži najmanje jedan lokalni anestetik, posebno benzokain ili lidokain.

20. Farmaceutska kompozicija u skladu sa jednim ili više od prethodnih zahteva,naznačena time,da je farmaceutska kompozicija pripremljena u formi pastile, posebno bazirana na tvrdoj karameli, gde pastila ima ukupnu težinu od 0.5 do 5 g, posebno 1 do 4 g, po pastili sadržavajući: - oktenidin, posebno oktenidindihidrohlorid, u količinskom razmeru od 0.1 do 10 mg, posebno 0.25 do 7.5 mg, preporučljivo 0.5 do 5 mg; - u datom slučaju najmanje jedan lokalni anestetik u količinama od 1 do 55 mg, posebno 2.5 do 30 mg, a preferirano 5 do 20 mg; u datom slučaju jedna dodatna aktivna materija i/ili sastojak, izabran iz grupe pomoćnih sredstava za preradu, arome i aromatične materije, materije za popravljanje okusa, sladila i zaslađivača, sredstva za zakiseljavanje, stabilizatora, antiseptika i/ili bojila u razmeru količina od 5 do 500 mg, posebno 10 do 250 mg, preporučljivo 15 to 100 mg; - u datom slučaju( po potrebi)najmanje jedan mukozni lek i/ili njegov ekstrakt u količinama od 10 do 250 mg, posebno 30 do 150 mg; ostatak: šećer i/ili materije koje imitiraju šećere kao masa i/ili matriks.

21. Upotreba oktenidina posebno u formi oktenidindihidrohlorida za proizvodnju leka za lokalno uspešno lečenje bolesti zapaljenja oboljenja usne šupljine i ždrela i/ili u svrhu dezinfikovanja usne šupljine i ždrela, pri čemu se daje oktenidin, posebno oktenidindihidrohlorid, kao farmaceutska kompozicija u formi čvrstog doziranja za rastvaranje u ustima, posebno u formi pastile, preporučljivo u formi čvrste karamele.

22. Upotreba u skladu sa zahtevom 21,naznačena time,da forma čvrstog doziranja, posebno pastila, otpušta terapeutski efikasnu količinu aktivnih materija i/ili sastojaka prilikom rastvaranja u ustima, kada se forma čvrstog doziranja daje kao lek i rastvara u usnoj šupljini i ždrelu pacijenata tokom rastvaranja u ustima.

23. Upotreba u skladu sa zahtevima 21 ili 22,naznačena time,da se oktenidin, posebno oktenidindihidrohlorid, primenjuje u kombinaciji sa najmanje jednim lokalnim anestetikom i/ili u kombinaciji sa najmanje jednim mukoznim lekom i/ili njegovim ekstraktom.

24. Upotreba u skladu sa jednim od zahteva od 21 do 23,naznačena time,da se oktenidin, naročito oktenidindihidrohlorid, daje kao lek u dozama od 0.1 do 10 mg, posebno od 0.25 do 7.5 mg, preporučljivo od 0.5 do 5 mg, po jedinici doze, posebno po jednoj pastili.