RS50594B - Novi postupak sinteze (7-metoksi-1-naftil) acetonitrila i primena u sintezi agomelatina - Google Patents

Abstract

Postupak industrijske sinteze jedinjenja formule (I) naznačen time što se (7-metoksi-3,4-dihidro-1-naftalenil)acetonitril (III) podvrgava reakciji sa katalizatorom hidrogenacije u prisustvu alil derivata, kako bi se dobilo jedinjenje formule (I) nakon filtracije i uparavanja rastvarača, jedinjenje formule (I) koje se izoluje u obliku čvrste mase posle rekristalizacije. Prijava sadrži još 5 patentnih zahteva.

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na postupak industrijske sinteze (7-metoksi-1-naftil)acetonitrila i, na njegovu primenu u industrijskoj proizvodnji agomelatina iliN-[ 2-(7-metoksi-1-naftil)etil]acetamida.

Preciznije, ovaj pronalazak se odnosi na postupak industrijske sinteze jedinjenja formule (I):

Jedinjenje formule (I), koje je dobijeno prema postupku pronalaska, upotrebljeno je u sintezi agomelatina ili N-[2-{7-metoksi-1-naftil)etil]acetamida, formule (II):

Agomelatin ili A/-[2-(7-metoksi-1-naftil)etil]acetamid, poseduje korisna farmakološka svojstva.

Ispoljava dejstvo dvostruke osobenosti, da je sa jedne strane agonist na receptorima melatoninergičnog sistema, a sa druge strane je antagonist receptora 5-HT2c- Ova svojstva mu daju aktivnost u centralnom nervnom sistemu i, preciznije, u lečenju opšte depresije, sezonskih depresija, poremećaja spavanja, kardiovaskularnih patologija, patologija digestivnog sistema, nesanica i umora kao posledica vremenske razlike, poremećaja apetita i gojaznosti.

Agomelatin, njegova proizvodnja i njegova upotreba u terapeutske svrhe, opisani su u evropskom patentu EP 0 447 285.

Za procenu farmaceutske koristi od ovog jedinjenja, važno je i da se sa tim može pristupiti u proces izvođenja industrijske sinteze, koji se lako postavlja u industrijski postupak, koji proizvodi agomelatin u dobrom prinosu i odlične čistoće.

Patent EP 0 447 285 opisuje pristup od osam etapa do agomelatina, počevši od 7-metoksi-1-tetralona sa prosečnim prinosom ispod 30 %.

Taj postupak predpostavlja dejstvo etil bromoacetata, koje sledi aromatizacija i saponifikacija kako bi se dobila odgovarajuća kiselina, koja se onda transformiše u acetamid, a zatim dehidratiše kako bi se dobio (7-metoksi-1-naftihacetonitril, što sledi redukcija, a onda kondenzacija acetil hlorida.

Posebno, pristup (7-metoksi-1-naftil)acetonitrilu pretpostavlja šest reakcionih etapa i, prevođenjem na industrijski postupak, brzo su primećene teškoće postupanja po proceduri, uglavnom zbog problema reproduktibilnosti prve etape formiranja, dejstvom etil bromoacetata na 7-metoksi-1-tetra!on prema reakciji Reformatsky-og kako bi se dobio etil (7-metoksi-3,4-dihidro-1(2/-/)-naftaleniliden) etanoat.

Sem toga, sledeća etapa aromatizacije etil (7-metoksi-3,4-dihidro-1(2H)-naftaleniliden)etanoata često je bila nepotpuna i dovodila je, posle saponifikacije, do mešavine proizvoda koji su teško mogli da se prečiste.

Literatura opisuje pristup u tri etape do (7-metoksi-1-naftil)acetonitrila počevši od 7-metoksi-1-tetralona dejstvom LiCH2CN što sledi dehidrogenacija sa DDQ (2,3-dihloro-5,6-dicijano-1,4-benzohinon) i, na kraju, dehidratacija u kiseloj sredini (Svnthetic Communication, 2001, 31(4), 621-629). Pri svemu tome, ukupan prinos je prosečan (76%) i, posebno, DDQ, koji se koristi u reakciji dehidratacije, kao i što je u trećoj etapi potreban refluks benzena ne odgovaraju industrijskim ograničenjima u vezi sa troškovima i prirodnom okolinom.

Podnosilac danas nudi novi postupak industrijske sinteze kojim se dobija, na reproduktivan način i bez potrebe mukotrpnog prečišćavanja, agomelatin sa čistoćom koja je kompatibilna sa njegovom upotrebom kao aktivnog farmaceutskog principa.

Alternativa teškoćama koje se susreću sa postupkom, koji je opisan u patentu EP 0 447 285, bila je razmatranje aromatizacije supstrata za koju nisu neophodni drastični uslovi i za koju je moguće koristiti rektive koji su kompatibilni sa industrijskim zahtevima koji se tiču troškova i prirodne sredine.

Podnosilac danas nudi novi postupak industrijske sinteze, koji omogućava dobijanje (7-metoksi-1-naftil)acetonitrila na reproduktivan način i bez potrebe mukotrpnog prečišćavanja.

Preciznije, ovaj pronalazak se odnosi na postupak industrijske sinteze jedinjenja formule (I):

koji se opisuje stavljanjem u reakciju (7-metoksi-3,4-dihidro-1-naftalenil) acetonitrila

(III):

sa katalizatorom hidrogenacije u prisustvu alil derivata,

kako bi se dobilo jedinjenje formule (I) nakon filtracije i uparavanja rastvarača, jedinjenje formule (I) se izoluje u obliku čvrste mase posle rekristalizacije,

treba razumeti:

da se pod "alil derivatom" podrazumeva svaki molekul koji sadrži 3 do 10 atoma ugljenika i može imati još i 1 do 5 atoma kiseonika i, sadrži najmanje jedan motiv

-CH2-CH=CH2.

Poželjno, reakcija se izvodi u refluksu toluena ili ksilena, a još bolje, u refluksu toluena.

Katalizator, koji se poželjno koristi, jeste katalizator u obliku oksida ili na podlozi, kao na primer, paladijum, platina, nikl, Al203i, preciznije, paladijum. Povoljno, koristiće se paladijum na ugljeniku, preciznije, paladijum na ugljeniku od 1 do 20% i još preciznije, do 5% ili 10%. Poželjno, koristiće se paladijum na ugljeniku u katalitičkim količinama, preciznije, u količinama između 1 do 10% težine katalizatora u odnosu na težinu supstrata, a još najbolje, 5%.

Ovaj postupak je posebno koristan iz sledećih razloga:

• korišćenje katalizatora hidrogenacije u prisustvu alil derivata, preciznije alil metakrilata, sasvim je kompatibilno sa industrijskim zahtevima u vezi sa troškovima i prirodnom sredinom, suprotno hinonima koji se obično koriste, • omogućava se, sem toga, postizanje industrijskog dobijanja jedinjenja formule (I) na isključiv način, naročito oslobađanja proizvoda od redukcije što odgovara formuli (IV): • i, na kraju, kurs postignute transformacije je veoma visok, nadmoćnih 90%.

Jedinjenje formule (i), koje je dobijeno na ovaj način, u mogućem slučaju, podvrgava se redukciji i, zatim, reakciji kuplovanja sa sirćetnim anhidridom da bi se dobio agomelatin.

Primer 1:(7-metoksi-1 -naftil)acetonitril

U reaktoru od 670 I unosi se 12,6 kg paladijuma na ugljeniku od 5% u toluenu i dovodi do refluksa, zatim se dodaje 96,1 kg (7-metoksi-3,4-dihidro-1-naftalenil) acetonitrila u rastvoru toluena, kao i 63,7 kg alil metakrilata. Reakcija se nastavlja pod refluksom i sledi je hromatografija na isparljivoj fazi. Kad početni supstrat iščezne u potpunosti, rastvor se ohladi do temperature sredine i zatim, filtrira. Nakon uparavanja toluena, dobijeni čvrsti ostatak se rekristališe iz smeše etanol/voda (80/20) kako bi se dobio naslovljeni proizvod u prinosu od 91% i visoke hemijske čistoće od 99 %.

Tačka topljenja: 83°C

Claims (6)

1. Postupak industrijske sinteze jedinjenja formule (I) naznačen time što se (7-metoksi-3,4-dihidro-1-naftalenil) acetonitril (III): podvrgava reakciji sa katalitizatorom hidrogenacije u prisustvu alil derivata, kako bi se dobilo jedinjenje formule (I) nakon filtracije i uparavanja rastvarača, jedinjenje formule (I) koje se izoluje u obliku čvrste mase posle rekristalizacije.

2. Postupak sinteze jedinjenja formule (I), kao u patentnom zahtevu 1, naznačen time što se reakcija odvija u refluksu toluena.

3. Postupak sinteze jedinjenja formule (I), kao u patentnom zahtevu 1, naznačen time što je katalizator hidrogenacije paladijum.

4. Postupak sinteze jedinjenja formule (I), kao u patentnom zahtevu 1, naznačen time što je katalizator hidrogenacije 5% paladijum na ugljeniku.

5. Postupak sinteze jedinjenja formule (I), kao u patentnom zahtevu 1, naznačen time što je količina upotrebljenog katalizatora hidrogenacije 5% težine katalizatora u odnosu na na težinu supstrata.

6. Postupak sinteze agomelatina, počevši od jedinjenja formule (I), naznačen time što se jedinjenje formule (I) dobija prema sintetskom postupku, koji je u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 5, a koje se podvrgava redukciji, zatim kuplovanju sa sirćetnim anhidridom.