RS50603B - Piridin-4-il-etinil-imidazoli i pirazoli kao antagonisti mglu5 receptora - Google Patents

Abstract

Jedinjenje opšte formule u kojoj jedan od A ili E označava N a drugi označava C;R1 označava halogen ili cijan; R2 označava C1-C6-alkil;R3 označava fenil ili heteroaril, koji su opciono supstituisani sa: jednim, dva ili tri supstituenta odabrana iz grupe koja se sastoji od halogena, C1-C6-alkila, C1-C6-alkoksi-grupe, cikloalkila, C1-C6-halogenalkila, C1-C6-halogenalkoksi-grupe, cijan-grupe, NR'R" ili sa 1-morfolinilom, ili sa 1-pirolidinilom, koji je opciono supstituisan sa (CH2)0,1OR ili sa piperidinilom, koji je opciono supstituisan sa (CH2)0,1OR ili sa 1,1-diokso-tiomorfolinilom ili sa piperazinilom, koji je opciono supstituisan sa C1-C6-alkilom ili (CH2)0,1-cikloalkilom, pri čemu je heteroaril aromatični petočlani ili šestočlani prsten koji sadrži jedan ili više heteroatoma odabranih od azota, kiseonika ili sumpora;R označava vodonik, C1-C6-alkil ili (CH2)0,1-cikloalkil;R', R" označavaju nezavisno jedan od drugog vodonik, C1-C6-alkil, (CH2)0,1-cikloalkil ili(CH2)nOR; n je 1 ili 2;R4 označava CHF2, CF3 ili C(O)H, CH2R5 pri čemu R5 označava vodonik, OH, C1-C6-alkil ili C3-C12-cikloalkil; kao i njegove farmaceutski prihvatljive soli.Prijava sadrži još 17 zavisnih patentnih zahteva.

Description

PIRIDIN-4-IL-ETINIL-

IMIDAZOLIIPIRAZOLI KAO

ANTAGONISTI MGLU5 RECEPTORA

[0001]Ovaj pronalazak se odnosi na derivate diazola opšte formule

u kojoj

jedan od A ili E označava N a drugi označava C;

R<1>označava halogen ili cijan;

R<2>označava niži alkil;

R<3>označava aril ili hetoroaril, koji su opciono supstituisani sa jednim, dva ili tri supstituenta odabrana iz grupe koja se sastoji od halogena, nižeg alkila, niže alkoksi-grupe, cikloalkila, nižeg halogenalkila, niže halogenalkoksi-grupe, cijan-grupe, NR'R" ili sa 1-morfonilom, ili sa

1-pirolidinilom, koji je opciono supstituisan sa (CH2)o,iOR ili sa piperidinilom, koji je opciono supstituisan sa (CH2)o,iOR ili sa 1,1-diokso-tiomorfolinilom ili sa

piperazinilom, koji je opciono supstituisan sa nižim alkilom ili (CH2)o,i-cikloalkilom;

R označava vodonik, niži alkil ili (CH2)o,i -cikloalkil;

R', R" označavaju nezavisno jedan od drugog vodonik, niži alkil, (CH2)o.i-cikloalkil ili

(CH2)„OR;

n je 1 ili 2;

R<4>označava CHF2, CF3ili C(0)H, CH2R<5>pri čemu R<5>označava vodonik, OH, Cr

C6-alkil iliC3-C,2-cikloalkil;

kao i na njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[0002]Sada je neočekivano nađeno da su jedinjenja opšte formule I antagonisti metabotropskog glutamatnog receptora. Jedinjenja formule I se odlikuju time što imaju dragocene terapeutske osobine. Ona se mogu upotrebni u lečenju ili prevenciji poremećaja posredovanih sa mGluRS receptorom.

[0003]U centralnom nervnom sistemu (CNS) transmisija stimulansa se vrši interakcijom neurotransmitera, koji šalje neuron, sa neuroreceptorom.

[0004]Glutamat je glavni ekscitatorski neurotransmiter u mozgu i igra jedinstvenu ulogu u nizu raznih funkcija centralnog nervnog sistema (CNS). Receptori stimulansa koji zavise od glutamata se dele u dve glavne grupe. Prva glavna grupa, naime jonotropski receptori, formira jonske kanale kontrolisane ligandom. Metabotropski glutamatni receptori (mGluR) pripadaju drugoj glavnoj grupi i, dalje, pripadaju porodici receptora kuplovanih za G protein.

[0005]Za sada je poznato osam različitih članova ovih mGluR i od ovih neki čak imaju podtipove. Prema njihovoj sekvencionoj homologiji, mehanizmu preoblikovanja signala i selektivnosti agonista, ovih osam receptora se mogu dalje podeliti u tri pod-grupe: mGluRl i mGluRS pripadaju grupi I, mGluR2 i mGluR3 pripadaju grupi II i mGluR4, mGluR6, mGluR7 i mGluR8 pripadaju grupi III.

[0006]Ugandi metabotropskih glutamatnih receptora koji pripadaju prvoj grupi mogu se upotrebiti za lečenje ili prevenciju akutnih i/ili hroničnih neuroloških poremećaja kao što su psihoza, epilepsija, shizofrenija, Alchajmerova bolest, kognitivni poremećaji (saznanja) i deficiti memorije, kao i hronični i akutni bol.

[0007]Druge indikacije koje se mogu lečiti u vezi sa ovim su ograničena funkcija mozga koja je prouzrokovana bajpas operacijama (sa zaobilaznim putem) ili transplantatima, slabo snabdevanje krvi u mozak, povrede kičmene moždine, povrede glave, hipoksija prouzrokovana trudnoćom, infarkt (prestanak rada srca) i hipoglikemija. Dalje indikacije koje se mogu lečiti su ishemija, Hantingtonova horeja, amiotrofična lateralna skleroza (ALS), demencija prouzrokovana sidom (AIDS-om), povrede oka, retinopatija, idiopatski parkinsonizam ili parkinsonizam prouzrokovan tekovima kao i bolesna stanja koja vode do funkcija prouzrokovanih nedostatkom glutamata, kao što su, npr., spazmi (grčevi) mišića, konvulzije, migrena, urinarna inkontinencija (nezadržavanje mokrenja), adikcija (stvaranje zavisnosti) nikotinom, adikcija (stvaranje zavisnosti) opijatom, anksioznost (brižnost), povraćanje, diskinezija i depresije.

[0008]Poremećaji koji su u potpunosti ili delimično posredovani sa mGluRS su, na primer, akutni, traumatski i hronični degenerativni procesi nervnog sistema, kao što su Alchajmerova bolest, senilna demencija, Parkinsonova bolest, Hantingtonova horeja, amiotrofična lateralna skleroza (ALS) i multipla skleroza, psihijatrijske bolesti kao što su shizofrenija i anksioznost (brižnost), depresija, bol i zavisnost od lekova (droge)

( Expert Opin. Ther. Patents(2002), 12, (12))

[0009]Selektivni mGluRS antagonisti su naročito korisni (primenljivi) za lečenje brižnosti (anksioznosti) i bola.

[0010]WO 02/46166 obelođanjuje fenil-etinil-imidazole i pirazole kao mGlu RS antagoniste. Fenil-etinil-imidazoli prema ovom pronalasku se razlikuju od jedinjenja iz WO 02/46166 preko piridin-4-il-dela molekula i značenja R3. Slično tome, fenil-etinil-pirazoli se razlikuju od jedinjenja iz WO 02/46166 preko piridin-4-il-dela molekula i pirazolskih supstituenata (na pirazolu).

[0011]WO 01/16121 se odnosi na mGluR modulatore formule B-L-A u kojoj B pored ostalog (inter alia) označava supstituisani piridil, L označava alinilen i A uključuje (obuhvata) imidazolil i pirazolil.

[0012]Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I i na njihove farmaceutski prihvatljive soli, na gore pomenuta jedinjenja kao farmaceutski aktivnih supstanci i na njihovu proizvodnju (dobivanje).

[0013]Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak za dobivanje jedinjenja prema opštoj formuli I radeći prema opštim postupcima kao što je gore izloženo u glavnim crtama za jedinjenja formule I.

[0014]Osim toga ovaj pronalazak se odnosi na lekove koji sadrže jedno ili više jedinjenja ovog pronalaska i farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata za lečenje i prevenciju poremećaja posredovanih sa mGluRS receptori ma, kao što su akutni i/ili hronični neurološki poremećaji, naročito anksioznost i hronični ili akutni bol, zatim za zaštitu protiv oštećenja jetre ili otkazivanja indukovanog lekom ili bolešću.

[0015]Ovaj pronalazak se takođe odnosi na primenu (upotrebu) jedinjenja prema ovom pronalasku kao i njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju lekova za lečenje i prevenciju poremećaja posredovanih sa mGluRS receptorom kao što su gore izloženi u glavnim crtama.

[0016]Sledeće definicije opštih termina koji su upotrebljeni u ovom opisu primenjuju se bez obzira da li se dotični termini javljaju sami ili u kombinaciji.

[0017]Termin "niži alkil" koji je upotrebljen u ovom opisu označava pravolančane ili račvaste zasićene ugljovodonične ostatke sa 1 do 6 C-atoma, pogodno sa 1-4 C-atoma, kao što su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, terc-butil i slično.

[0018]Termin "niži alkoksi" označava niži alkil-ostatak u smislu prethodne definicije koji je vezan preko jednog atoma kiseonika. Primeri ostataka "niži alkoksi" obuhvataju metoksi, etoksi, izopropoksi i slično.

[0019]Termin "halogen" označava fluor, hlor, brom i jod.

[0020]Termin "niži halogenalkoksi" označava nižu alkoksi-grupu kao što je gore definisana koja je supstituisana sa jednim ili više atoma halo gena. Primeri niže halogenalkoksi-grupe uključuju ali nisu ograničeni samo na metoksi- ili etoksi-grupu, koje su supstituisane sa jednim ili više atoma Cl, F, Br ili J kao i one grupe koje su specifično ilustrovane pomoću dole datih primera. Pogodne niže halogenalkoksi-grupe su difluor- ili trifluor-metoksi ili etoksi.

[0021]Termin "niži halogenalkil" označava nižu alkil-grupu kao što je gore definisana koja je supstituisana sa jednim ili više atoma halogena. Primeri nižeg

halogenalkila uključuju ali nisu ograničeni samo na metil, etil, propil, izopropil, izobutii, sek-butil, terc-butil, pentdl ili n-heksil koji su supstituisani sa jednim ili više atoma Cl, F, Br ili J već i one grupe koje su specifično ilustrovane dole datim primerima. Pogodni niži halogenalkili su difluor- ili trifluormetil ili etil.

[0022] Termin "aril" označava aromatičnu karbocikličnu grupu koja se sastoji od pojedinačnog prstena, ili jednog ili više kondenzovanih (spojenih) prstenova u kojima je najmanje jedan prsten po prirodi aromatičan. Pogodna aril-grupa je fenil.

[0023]Termin "heteroaril" se odnosi na jedan aromatični petočlani ili šestočlani prsten koji sadrži jedan ili više heteroatoma odabranih između azota, kiseonika ili sumpora. Pogodne su one heteroaril-grupe koje su odabrane od azotnih grupa. Primeri

takvih heteroaril-grupa su piridinil, pirazinil, pirimidinil ili piridazinil.

[0024] Termin "cikloalkil" označava zasićenu karbocikličnu grupu, koja sadrži 3-12 C-atoma, pogodno 3-6 C-atoma.

[0025] Termin "farmaceutski prihvatljiva so" se odnosi na bilo koju so koja je izvedena iz neke neorganske ili organske kiseline ili baze. Takve soli obuhvataju: kiselinske adicione soli formirane sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina; ili formirane sa organskim kiselinama kao što su sirćetna kiselina, benzensulfonska kiselina, benzoeva kiselina, kamforsulfonska kiselina, limunska kiselina, etansulfonska kiselina, fumarna kiselina, glukoheptonska kiselina, glukonska kiselina, glutaminska kiselina, glikolna kiselina, hidroksinaftoeva kiselina, 2-hidroksietansulfonska kiselina, mlečna kiselina, maleinska kiselina, jabučna kiselina, malonska kiselina, bademova kiselina, metansulfonska kiselina, mukonska kiselina, 2-naftalensulfonska kiselina, propionska kiselina, salicilna kiselina, ćilibarna kiselina, vinska kiselina, j7-toluensulfonska kiselina ili trimetilsirćetna kiselina.

[0026]Pogodna jedinjenja formule I su ona jedinjenja formula Ia i lb:

u kojima su R<1>,R2,R<3>i R<4>definisani kao što je gore dato.

[0027]U jedinjenjima formula I, Ia ili lb, prema ovom pronalasku, pogodan R<1>je halogen a prvenstveno hlor ili cijan.

[0028]Pogodan R<2>je metil ili izopropil.

[0029] Pogodan R<3>je izabran iz grupe koja se sastoji od fenila, piridinila, piraziniia, pirimidinila ili piridazinila koji mogu biti supstiituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od hlora, fluora, nižeg alkila, niže alkoksi-grupe, cijan-grupe, nižeg halogenalkila, niže halogenalkoksi-grupe ili cikloalkila.

[0030] Pogodan R<4>je niži alkil, CHF2ili CH2OH i prvenstveno metil.

[0031] Pogodna jedinjenja su ona jedinjenja formula Ia i lb:

u kojima

R<1>označava halogen i prvenstveno hlor ili cijan;

R<2>označava metil ili izopropil;

R<3>je izabran iz grupe koja se sastoji od fenila, piridinila, piraziniia, pirimidinila ili piridazinila koji mogu biti supstiituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od hlora, fluora, nižeg alkila, niže alkoksi-grupe, cijan-grupe, nižeg halogenalkila, niže halogenalkoksi-grupe ili cikloalkila; i

R<4>označava CHF2, CH2R<5>pri čemu R<5>označava vodonik, OH ili Cj-CValkil i

pogodno R<4>označava metil.

i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[0032] Pogodna su ona jedinjenja formule Ia, u kojima je R<3>nesupstituisan ili supstituisan heteroaril, pri čemu je supstitucija odabrana između hlora, fluora, CF3i nižeg alkila, na primer, sledeća jedinjenja: 2-[4-(2-hlor-piridin-4-iletinil)-2,5-dimetil-1 H-imidazol-1 -il]-5-metil-piridin, 2-Uor-5-[4-(2-hlor-piridin-4-iletinil)-2,5-dimetil-1 H-imidazol-1 -il]-piridin, 2-[4-(2-Wor-piridin-4-iletinil)-2,5-dimetil-1 H-imidazol-1 -il]-6-metil-4-trifluormetil-piridin,

2-[4-(2-hlor-piridin-4-iletinil)-2,5-dimetil-1 H-imidazol-1 -il]-pirazin, 2-[4-(2-hlor-piridin-4-iletinil)-2,5-dimetil-1 H-imidazol-1 -il]-6-metil-piridin, 2- [4-(2-hlor-piridin-4-iletinil>2,5-dimetil-1 H-imidazol-1 -il]-6-(trifluormetii)-piridin i

3- [4-(2-hlor-piridin-4-iletinil)-2,5-dimetil-lH-imidazol-l-il]-5-fluor-piridin.

[0033] Naročito su pogodna dalje ona jedinjenja formule Ia, u kojima je R<3>aril,

supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih između hlora, fluora, CF3i nižeg alkila, niže alkoksi-grupe, CF30,1-morfolinila, na primer, sledeća jedinjenja: 2-hlor-4-[ 1 -(4-fluor-fenil)-2,5-dimetil-1 H-imidazol-4-iletinil]-piridin, 2-Uor-4-[l-(2,4-dilfuor-fenil)-2,5-dimetil-lH-imidazol-4-iletinil]-piridin, 2-hlor-4-[ 1 -(3,5-difluor-fenil)-2,5-dimetil-1 H-imidazol-4-iletinil]-piridin, 2-hlor-4-[ 1 -(4-fluor-2-metil-fenil)-2,5-dimetil-1 H-imidazol-4-iletinil]-piridin, 2-hlor-4-[ 1 -(4-fluor-3-metil-fenil)-2,5-dimetil-1 H-imidazol-4-iletinil]-piridin, 2-hlor-4-(2,5-dimetil-1 -p-tolil-1 H-imidazol-4-iletinil)-piridin, 2-hlor-4-[l-(3-hlor-4-metil-fenil)-2,5-dimetil-lH-imidazol-4-iletinil]-piridin, 2-hlor-4-[ 1 -(3-fluor-4-metoksi-fenil)-2,5-dimetil-1 H-imidazol-4-iletinil]-piridin, 2-hlor-4-[ 1 -(4-metoksi-fenil)-2,5-dimetil-1 H-imidazol-4-iletinil]-piridin, 2-hlor-4-[2,5-dimetil-1 -(4-trifluormetoksi-fenil)-1 H-imidazol-4-iletinil]-piridin, 2-hlor-4-[2,5-dimetil-1 -(3-trifluormetoksi-fenil)-1 H-imidazol-4-iletinil]-piridin, 2-hlor-4-[2,5-dimetil-1 -(4-trifluormetil-fenil)-1 H-imidazol-4-iletinil]-piridin, 2-hlor-4-[2,5-dimetil-1 -(3-metil-4-trifluormetoksi-fenil)-1 H-imidazol-4-iletinil]-piridin,

2-hlor-4-[ 1 -(4-hlor-fenil)-2,5-dimetil-1 H-imidazol-4-iletinil]-piridin, 2-hlor-4-[ 1 -(3-hlor-2-fluor-fenil)-2,5-dimetil-1 H-imidazol-4-iletinil]-piridin,

2-hlor-4-[2,5-dimetil-l-(3-trifluo^ 2-Uor^-[l-(3-hlor-4-fluor-feruI)-2,5-dimetil-lH-irm 2-hlor-4-[2,5-dimetil-1 -(2-metil-4-trifluormetoksi-feni 1)-1 H-imidazol-4-iletinil]-piridin,

2-hlor-4-[5-difluormetil-1 -(4-fluor-fenil)-2-metil-1 H-imidazol-4-iletinil]-piridin, [5-(2-Wor-piridin-4-iletmil)-3-(4-fluor-feml)-2-metil-3H 2-hlor-4-[ 1 -(4-metoksi-3-trifluormetil-fenil)-2,5-dimetil-1 H-imidazol-4-iletinil]-piridin,

2-hlor-4-[ 1 -(3,5-dilfuor-4-metoksi-feniI)-2,5-dimetil-1 H-imidazol-4-iletinil]-piridin,

2-Wor-4-[l-(4-metoksi-3-trifluormetoksi-fenil)-2,5-dimetil-lH-imM iletinil]-piriđin,

2-hIor-4-[ 1 -(3-metoksi-4-trifluormetoksi-fenil)-2,5-dimetil-1 H-imidazol-4-iletinil]-piridin,

4-{3-[4-(2-hlor-pMdin-4-iletinil)-2,5-dimeul-imidazol-^ morfolin,

2-Wor-4-[l-(4-lfuor-2-trifluormetoksi-fenil)-2,5-dimetil-lH-imi piridin,

2-Mor-4-[l-(2-lfuor-4-trifluo^ H-imidazol-4-Hetini!]-piridin,

2-hlor-4-[2,5-dimetil-1 -(4-metil-3-trifluormetil-feniI> 1 H-imidazol-4-iletinil]-piridin,

2-WoM-[2,5-dirr*tiI-l-(3-metil-4-trifluormetiI-fenil)-lH-im^ piridin,

2-hlor-4-[2,5-dimetil-1 -(3-metil-5-trifluormetil-fenil)-1 H-imidazol-4-iletinil]-piridin,

2-Wor-4-[l-(3-metoksi-5-trifluormetil-fenil)-2,5-dimetil-lH-imid piridin,

2-hlor-4-[l -(3-metoksi-4-trifluormetil-fenil)-2,5-dimetil-l H-imidazol-4-iletinil]-piridin,

2-hlor-4-[l-(3,5-dihlor-fenil)-2,5-dimetil-lH-imidazoI-4-iletiniI]-

piridin,

2-Wor-4-[H3-hlor-5-metil-fenil)-2,5-dimetil-lH-imidazol-4-iletinil]-

piridin,

2-hlor-4-[l-(3-lfuor-5-metil-fenil)-2,5-dimetil-lH-imidazol^ piridin,

2-hlor-4-[ 1 -(3-hlor-5-metoksi-fenil)-2,5-dimetil-1 H-imidazol-4-iletinii]-piridin i

2-hlor-4-[ 1 -(3-fluor-5-metoksi-fenil)-2,5-dimetil-1 H-imidazoI-4-iletinil]-piridin.

[0034}Još druga pogodna su dalje ona jedinjenja formule lb u kojima R<3>označava aril, koji je supstituisan sa jednim ili više atoma fluora, naročito sledeće jedinjenje: 2-hlor-4-[5-(4-fiuor-fenil)-1,4-dimetil-1 H-pirazol-3-iletinil]-piridin.

[0035]Jedinjenja formule Ia data ovim pronalaskom mogu se dobiti (napraviti) prema različitim postupcima. U jednom oličenju, postupak ovog pronalaska obuhvata sledeće stupnjeve reagovanja jedinjenja formule II

sa jedinjenjem formule III

u cilju da se dobije jedinjenje formule Ia;

pri čemu su R<1>, R<2>, R<3>i R<4>definisani kao stoje gore dato i X označava halogen, i ako se to želi, pretvaranje dobivenih jedinjenja u farmaceutski prihvatljive kiselinske adicione soli. Ovaj postupak je detaljno opisan u shemi 1 i opštem postupku 1.

[0036]U drugom oličenju, jedinjenja formule Ia mogu se dobiti (napraviti) prema sledećem postupku ovog pronalaska koji obuhvata stupanj reagovanja jedinjenja formule

IV

sa jedinjenjem formule V

u cilju da se dobije jedinjenje formule Ia;

pri čemu su R<1>, R<2>, R<3>i R<4>definisani kao Sto je gore dato i X označava halogen, i ako se to želi, pretvaranje dobivenih jedinjenja u farmaceutski prihvatljive kiselinske adicione soli. Ovaj postupak je detaljno opisan u shemi 2 i opštem postupku 2.

[0037]U još jednom drugom oličenju, jedinjenja formule Ia mogu se dobiti (napraviti) prema sledećem postupku ovog pronalaska koji obuhvata stupanj reagovanja jedinjenja formule Ic

sa jedinjenjem formule VI u cilju da se dobije jedinjenje formule Ia; pn čemu su R , R , R i R definisani kao što je gore dato i X označava halogen, i ako se to želi, pretvaranje dobivenih jedinjenja u farmaceutski prihvatljive kiselinske adicione soli. Ovaj postupak je detaljno opisan u shemi 3 i opštem postupku 3. [0038] Jedinjenja formule lb mogu se dobiti (napraviti) prema sledećem postupku ovog pronalaska koji obuhvata stupanj reagovanja jedinjenja formule XXVI sa jedinjenjem formule XXVII u cilju da se dobije jedinjenje formule XXVIII

i pretvori jedinjenje formule XXVIII ujedinjenje formule lb;

pri čemu suR<1>,R<2>,R<3>i R<4>definisani kao što je gore dato, i ako se to želi, pretvaranje dobivenih jedinjenja u farmaceutski prihvatljive kiselinske adicione soli. Ovaj postupak je detaljno opisan u shemi 4 i opštem postupku 4.

[0039]Različiti postupci ovog pronalaska su detaljnije opisani u sledećim shemama sa sledećim opštim postupcima:

OpSti postupak 1

[0040]U shemi 1, R<1>, R<2>, R<3>iR<4>su definisani kao što je gore dato.

Stupanj 1: iedinjenje formule XI

[0041]Jedinjenje formule X, čije je dobivanje ovde obelodanjeno u delu sinteza intermedijera (videti Primer A) i jedinjenje formule IX su reagovani na sobnoj temperaturi u odgovarajućem rastvaraču (npr., sirćetnoj kiselini). Sirov produkt je izolovan i prečišćen pomoću uobičajenih postupaka.

Stupani 2: jedinjenje formule XII

[0042]Jedinjenje formule XI se rastvori u odgovarajućem rastvaraču (npr., suvom THF) i ohladi. Doda se odgovarajući redukcioni agens (sredstvo) (npr., litijum-aluminijum-hidrid).

Stupanj 3: jedinjenje formule XIII

[0043]Jedinjenje formule XII se rastvori u odgovarajućem rastvaraču (npr., dihlormetanu) i doda se odgovarajući oksidacioni agens (sredstvo) (npr., mangan(IV)-oksid).

Stupanj 4: jedinjenje formule II

[0044]Jedinjenje formule XIII se reaguje sa dimetil-estrom (1 -diazo-2-okso-propil)-fosfonske kiseline. Sirov produkt se izoluje i prečisti pomoću uobičajenih postupaka.

Stupanj 5: jedinjenje formule Ia

[0045]Jedinjenje formule II se reaguje sa jedinjenjem formule III uz primenu odgovarajućih katalizatora (npr., trifenilfosfina, bis(trifenilfosfin)paladijum(II)hlorida i bakar(I)jodida). Sirov produkt se izoluje i prečisti pomoću uobičajenih postupaka.

[0046]Shema 1 i opšti postupak 1 su dalje ilustrovani u ovde datim sekcionim primerima.

Opšti postupak 2

[0047]U shemi2,R<1>,R2, R<3>i R<4>su definisani kao što je gore dato.

Stu pani 1: iedinienie formule XVI

[0048]Jedinjenje formule XIV se reaguje sa jedinjenjem formule XV (Z je

pogodno B(OH)2) sa odgovarajućim katalizatorom (npr., [Cu(OH)TMEDA]2Cl2(1,13 g,

2 mmol).

Stupanj 2: jedinjenje formule XVII

[0049]Jedinjenje formule XVI se reaguje sa odgovarajućim halogenom X (npr., jodom u jodnoj kiselini, sirćetnoj kiselini i koncentrovanoj sumpornoj kiselini, u vodi sa ugljentetrahloridom) i meša preko noći. Sirov produkt se izoluje i prečisti pomoću uobičajenih postupaka.

Stupanj 3: jedinjenje formule IV

[0050]Jedinjenje formule XVII se reaguje sa jedinjenjem formule VI u kojoj X označava halogen (npr., jodmetanom). Sirov produkt se izoluje i prečisti pomoću uobičajenih postupaka.

Stupanj 4: jedinjen je formule Ia

[0051]Rastvor 1: jedinjenje formule IV, čije je dobivanje ovde obelodanjeno u delu sinteza intermedijera (videti Primer C) i jedinjenje formule V se pomešaju pod inertnim gasom (npr., argonom).

[0052]Rastvor 2: Odgovarajuća smeša katalizatora se dobiva (pravi) pod inertnim gasom (npr., trifenilfosfin, bis(trifenilfosfin)paladijum(II)hlorid, bakar(I)-jodid i trietilamin u THF).

[0053]Rastvori 1 i 2 se pomešaju uz zagrevanje (npr., 40°C) i mešaju. Sirov produkt se prečisti pomoću uobičajenih postupaka.

[0054]Shema 2 i opšti postupak 2 su dalje ilustrovani u ovde datim sekcionim primerima.

Opšti postupak 3

[0055]U shemi 3,R<1>,R2, R<3>i R<4>su definisani kao što je gore dato. Jedinjenje formule Ic se reaguje sa jedinjenjem formule VI u kojoj X označava halogen (npr., jodmetanom). Sirov produkt se prečisti pomoću uobičajenih postupaka.

[0056]Shema 3 i opšti postupak 3 su dalje ilustrovani u ovde datim sekcionim primerima.

Opšti postupak 4

[0057] U shemi 4, R<1>,R2,R<3>iR<4>su definisani kao što je gore dato.

Stupanj 1: jedinjenje formule XX

[0058] Rastvor jedinjenja formule XVIII i jedinjenja formule XIX se reaguju sa odgovarajućim katalizatorom (npr., 1-etoksiviniltributilkalajem i tetrakis(trifenilfosfin)-paladijumom u 130 ml toluena). Sirov produkt se direktno upotrebljava u sledećem stupnju.

Stupanj 2: jedinjenje formule XXI

[0059]Rastvor jedinjenja formule XX (npr,, u piridinu) se doda u trihloracetil-hlorid. Produkt formula XXI se dobiva uobičajenom preradom.

Stupanj 3: jedinjenje formule XXIII

[0060]Rastvor jedinjenja formule XXI (npr., u etanolu) se doda u rastvor jedinjenja formule XII. Jedinjenje formule XXIII se dobiva uobičajenom preradom.

Stupanj 4: jedinjenje formule XXIV

[0061]U dobro meSan rastvor jedinjenja formule XXIII (npr, u acetonitrilu) dodaju se jod i cerijum-amonijum-nitrat. Jedinjenje formule XXIV se dobiva uobičajenom preradom.

Stupanj 5: jedinjenje formule XXV

[0062]U rastvor jedinjenja formule XXIV (npr, u suvom THF) doda se rastvor n-butil-litijuma u THF. Zatim se doda jedinjenje formule VI (X označava halogen). Produkt formule XXV se dobiva uobičajenom preradom.

Stupanj 6: jedinjenje formule XXVI

[0063]U suspenziju etil-estra N,0-dimetilhidroksilamina (npr, u suvom metilenhloridu) doda se rastvor trimetilaluminijuma (npr., u heptanu). Zatim se doda rastvor jedinjenja formule XXV (npr., u suvom metilenhloridu). Produkt formule XXVI se dobiva uobičajenom preradom.

Stupanj 7: jedinjenje formule XXVIII

[0064]Rastvor natrijum-bis(trimetilsilil)amida (npr., u THF) dodaje se jedinjenju formule XXVII (npr, u suvom THF). Zatim se doda rastvor jedinjenja formule XXVI (npr, u suvom THF). Produkt formule XXVIII se dobiva uobičajenom preradom.

Stupanj 8: jedinjenje formule XXIX

[0065]U suv metilenhlorid se doda hldrmetilen-dimetilimidijum-hlorid. Zatim se doda rastvor jedinjenja formule XXVIII (npr., u suvom metilenhloridu). Produkt formule XXIX se dobiva uobičajenom preradom.

Stupanj 9: jedinjenje formule lb

[0066] U kalijum-terc-butilat (npr., u THF i vodi) doda se rastvor jedinjenja

formule XXIX (npr., u THF). Željeni produkt formule lb se dobiva uobičajenom preradom.

[0067]Shema 4 i opšti postupak 4 su dalje ilustrovani u ovde datim sekcionim primerima.

O<p>šti postupak 5

[0068]U shemi 5, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>imaju značenja kao što je gore definisano.

Stupani 1: jedinjenje formule XI

[0069]Jedinjenje formule XXX, čije je dobivanje ovde obelodanjeno u delu: sinteza intermedijera (videti Primer C) i jedinjenje formule IX su reagovani na sobnoj temperaturi ili višoj temperaturi u odgovarajućem rastvaraču (npr., toluenu). Sirov produkt je koncentrovan i reagovan sa jedinjenjem formule XXXI pod atmosferom vodonika u prisustvu paladijuma kao katalizatora tako da se formira jedinjenje formule XI koje je izolovano i prečišćeno pomoću uobičajenih postupaka.

Stupanj 2: jedinjenje formule XXXII

[0070] Rastvor rtatrijum-bis(trimetilsilil)arnida (npr., u THF) se dodaje u jedinjenje formule XXVII (npr., u suvom THF). Zatim se doda rastvor jedinjenja formule XI (npr., u suvom THF). Produkt formule XXXII se dobija uobičajenom preradom.

Stupani 3: jedinjenje formule XXXIII

[0071] U suv metilen-hlorid dodaje se hlormetilen-dimetilimidijum-hlorid. Zatim se dodaje rastvor jedinjenja formule XXXII (npr., u suvom metilenhloridu). Produkt formule XXXIII se dobija uobičajenom preradom.

Stupanj 4: jedinjenje formule lb

[0072] U kalijum-terc-butilat (npr., u THF i vodi) dodaje se rastvor jedinjenja formule XXXIII (npr., u THF). Željeni produkt formule lb se dobiva uobičajenom preradom.

[0073] Shema 5 i opšti postupak 3 su dalje ilustrovani u ovde datim sekcionim primerima.

[0074] Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formula I, Ia i lb mogu se lako proizvesti prema po sebi poznatim postupcima (metodama) i uzevši u razmatranje prirodu jedinjenja koje treba pretvoriti u so. Za formiranje farmaceutski prihvatljivih soli baznih jedinjenja formule I pogodne su neorganske ili organske kiseline, kao što su, na primer, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina ili limunska kiselina, mravlja kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, sirćetna kiselina, ćilibarna kiselina, vinska kiselina, metansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina i slično. Jedinjenja koja sadrže alkalne metale ili zemnoalkalne metale, na primer, natrijum, kalijum, kalcij um, magnezij um ili slično, bazne amine ili bazne aminokiseline su pogodna za formiranje farmaceutski prihvatljivih soli kiselinskih jedinjenja.

[0075] Jedinjenja formula I, Ia i lb i njihove farmaceutski prihvatljive soli su, kao što je gore već pomenuto, antagonisti metabotropskih glutamatnih receptora i mogu se upotrebiti za lečenje ili prevenciju poremećaja posredovanih sa mGlu RS receptorom, kao što su akutni i/ili hronični neurološki poremećaji, kognitivni poremećaji (saznanja) i deficiti memorije, kao što je akutni i hronični bol. Neurološki poremećaji koji se mogu lečiti su, na primer, epilepsija, shizofrenija, anksioznost (brižnost), akutni, traumatski ili hronični degenerativni procesi nervnog sistema, kao što su Alchajmerova bolest, senilna demencija, Hantingtonova horeja, ALS, multipla skleroza, demencija prouzrokovana sidom (AIDS-om), povrede oka, retinopatija, idiopatski parkinsonizam ili parkinsonizam prouzrokovan lekovima kao i bolesna stanja koja vode do funkcija prouzrokovanih nedostatkom glutamata, kao što su, npr., spazmi (grčevi) mišića, konvulzije, migrena, urinarna inkontinencija (nezadržavanje mokrenja), adikcija (stvaranje zavisnosti) etanolom, adikcija (stvaranje zavisnosti) nikotinom, psihoze, adikcija (stvaranje zavisnosti) opijatom, anksioznost (brižnost), povraćanje, diskinezija i depresija. Druge indikacije koje se mogu lečiti su ograničena funkcija mozga koja je prouzrokovana bajpas operacijama (sa zaobilaznim putem) ili transplantatima, slabo snabdevanje krvi u mozak, povrede kičmene moždine, povrede glave, hipoksija prouzrokovana trudnoćom, infarkt (prestanak rada srca) i hipoglikemija. Druge indikacije koje se mogu lečiti su zaštita protiv oštećenja jetre, otkazivanje indukovano lekom (drogom) ili bolešću, urinarna inkotinencija (nezadržavanje mokrenja), gojaznost, lomljiv-X (krhak-X) ili autizam.

[0076]Pored toga, predlaže se da antagonisti mGluS receptora štite protiv oštećenja jetre/otkazivanj a indukovanog lekom ili bolešću.

[0077]Storto, Marianna; Battaglia, Giuseppe; Gradini, Roberto; Bruno, Valeria; Nicoletti, Ferdinando; Vairetti, Mariapia. Mouse hepatocvtes lacking mGlu5 metabotropic glutamate receptors are less sensitive to hypoxic damage. (Mišji hepatociti koji nemaju mGlu5 metabotropske glutamatne receptore su manje senzitivni (osetljivi) prema hipoksičnom oštećenju (zbog nedostatka kiseonika)).European Journal of Pharmacology(2004), 497(1), 25-27.

[0078]Storto, Marianna; Ngomba, Richard Teke; Battaglia, Giuseppe; Freitas, Isabel; Griffini, Patrizia; Richelmi, Plinio; Nicoletti, Ferdinando; Vairetti, Mariapia. Selective blockade of mGlu5 metabotropic glutamate receptors is protective against acetaminophen hepatotoxicity in mice. (Selektivna blokada mGlu5 metabotropskih glutamatnih receptora je zaštita protiv acetaminofenske hepatotoksičnosti u miševima).Journal ofHepatology(2003), 38(2), 179-187.

[0079]Storto, Marianna; De Grazia, Ugo; Knopfel, Thomas; Canonico, Pier Luigi; Copani, Agata; Richelmi, Plinio; Nicoletti, Ferdinando; Vairetti, Mariapia. Selective blockade of mGIu5 metabotropic glutamate receptors protects rat hepatocvtes against hypoxic damage. (Selektivna blokada mGluS metabotropskih glutamatnih receptora štiti hepatocite pacova protiv hipoksičnog oštećenja (zbog nedostatka kiseonika).Hepatology(Philadelphia) (2000), 31(3), 649-655.

[0080]Jedinjenja formule I, Ia lb i njihove farmaceutski prihvatljive soli su naročito korisni (primenljivi) kao analgetici. Vrste bola koji se mogu lečiti obuhvataju zapaljivi (inflamatorni) bol kao što su artritis i reumatoidna bolest, vaskulitis, neuropatski bol kao što su trograna ili herpetična neuralgija, bol dijabetske neuropatije, kauzalgija, hiperalgezija, ozbiljni hronični bol, postoperativni bol i bol povezan sa različitim bolesnim stanjima kao što su kancer (rak), angina, renalna ili žučna kolika (grč), menstmacija, migrena i giht.

[0081]Farmakološka aktivnost ovih jedinjenja je testirana primenom sledećeg postupka (metode).

[0082]Za eksperimente vezivanja, cDNA kodirajući humani mGlu 5a receptor je privremeno gostujući transfektovan u EĐNA ćelije uz primenu postupka (procedure) koju su opisali Schlaeger i Christensen[ Cytotechnology15: 1-13 (1998)]. Homogenizati ćelijskih membrana su skladištem na -80°C do dana probe (analize) nakon Čega su otopljeni (otkravljeni) i ponovo suspendovani i politronizovani u puferu za vezivanje (pri pH 7,4) sledećeg sastava: 15 mM Tris-HCl, 120 mM NaCl, 100 mM KC1,25 mM CaCl2,25 mM MgCl2do finalne koncentracije probe (analize) od 20 ug proteina/udubljenje.

[0083]Saturacione izoterme su određene dodavanjem dvanaest [<3>H]MPEP koncentracija (0,04-100 nM) ovim membranama (u ukupnoj zapremini od 200 ul) u toku 1 sat pri 4°C. Eksperimenti kompeticije su izvršeni sa jednom fiksiranom koncentracijom [<3>H]MPEP (2 nM) i vrednosti ICsotestiranih jedinjenja su izračunate (procenjene) uz primenu 11 koncentracija (0,3-10.000 nM). Inkubacije su izvršene na 4°C u toku 1 sat.

[0084]Na kraju inkubacije, membrane su filtrirane na unifilteru (bela mikroploča sa 96 udubljenja sa vezanim GF/C filtrom koja je prethodno inkubirana u toku 1 sat u 0,1%-nom PEI u puferu za ispiranje, Packard BioScience, Meriden, CT) sa skupljačem žetve Filtermate (filterska mreža) 96 (Packard BioScience) i tri puta ispirana hladnim puferom sastava 50 mM Tris-HCl, pH 7,4. Nespecifično vezivanje je mereno u prisustvu 10 uM MPEP. Radioaktivnost na filtru je brojana (3 min) sa Packard-ovim top count scinitilacionim brojačem sa mikropločom sa korekcijom prigušenja posle dodavanja 45 u.1 mikroscinta 40 (Canberra Packard, S.A., Cirih, Švajcarska) i mućkanja u toku 20 minuta.

[0085]Za funkcionalne probe (analize), merenja [Ca<2+>]i su izvršena kao što je ranije opisano od strane Porter-a et al.[ Br. J. Pharmacol.128: 13-20 (1999)] na rekombinantnim humanim mGlu 5a receptorima u HEK-293 ćelijama. Ćelije su napunjene bojom uz primenu Fluo 4-AM (koji se dobiva od firme Fluka, finalne koncentracije 0,2 uM). Merenja [Ca<2+>]i su izvršena uz primenu fluorometrijskog čitača sa pločom za slikanje (FLIPR, Molecular Devices Corporation, La Jolla, CA, SAD). Izračunavanje (procenjivanje) antagonista je izvršeno nakon 5 minutne prethodne inkubacije sa testiranim jedinjenjima čemu je sledilo dodavanje submaksimalnog dodatka

agonista.

[0086]Krive inhibicije (antagonista) su podešavane pomoću logaritamske (logističke) jednačine sa četiri parametra koja daje IC50i Hill-ovog koeficijenta uz primenu softvera za podešavanje iterativne (ponavljajuće) nelinearne krive (Xcel fit).

[0087]Date su Ki vrednosti testiranih jedinjenja za eksperimente vezivanja. Vrednost Ki je definisana sledećom formulom:

u kojoj su vrednosti IC50one koncentracije testiranih jedinjenja koje prouzrokuju 50%-nu inhibiciju kompetieionog (konkurentnog) radioliganda ([<3>H]MPEP). L je koncentracija radioliganda koji je upotrebljen u eksperimentu vezivanja a Kdvrednost radioliganda je empirijski određena za svaku šaržu pripremljenih (dobivenih) membrana.

[0088]Jedinjenja ovog pronalaska su antagonisti mGluR 5a receptora. Aktivnosti jedinjenja formula I, Ia I lb kao što su merene u gore opisanoj probi (analizi) i koje su predstavljene u donjoj tabeli nalaze se u opsegu od Ki< 250 nM.

[0089]Jedinjenja formula I, Ia i lb i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se primeniti kao lekovi, npr., u obliku farmaceutskih preparata. Ovi farmaceutski preparati se mogu davati oralno, npr., u obliku tableta, prevučenih tableta, dražeja, kapsula sa tvrdim i mekim želatinom, rastvora, emulzija ili suspenzija. Međutim, davanje se takođe može vrSiti i rektalno, npr., u obliku supozitorija, ili parenteralno, npr., u obliku injekcionih rastvora.

[0090]Jedinjenja formula I, Ia i lb i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se procesuirati (preraditi) sa farmaceutski inertnim, neorganskim ili organskim nosačima za proizvodnju farmaceutskih preparata. Kao takvi nosači za tablete, prevučene tablete, dražeje i kapsule sa tvrdim želatinom mogu se primeniti, na primer, laktoza, kukuruzni škrob ili njegovi derivati, talk, stearinska kiselina ili njene soli i slično. Pogodni nosači za kapsule sa mekim želatinom su, na primer, biljna ulja, voskovi, masti, polučvrsti i tečni polioli i slično; međutim, u zavisnosti od prirode aktivne supstance, u slučaju kapsula sa mekim želatinom obično nisu ni potrebni nosači. Pogodni nosači za proizvodnju rastvora i sirupa su, na primer, voda, polioli, saharoza, invertni Šećer, glukoza i slično. Za vodene injekcione rastvore u vodi rastvomih soli jedinjenja formule I mogu se upotrebiti adjuvansi kao što su alkoholi, polioli, glicerol, biljna ulja i slično, ali kao pravilo nisu neophodni. Pogodni nosači za supozitorije su, na primer, prirodna ili očvrsnuta (hidrogenizovana) ulja, voskovi, masti, polutečni ili tečni polioli i slično.

[0091]Pored toga, ovi farmaceutski preparati mogu sadržati prezervative (sredstva za čuvanje), rastvarače, stabilizatore, sredstva za kvašenje, emulgatore, zaslađivače, boje, sredstva za ukus i miris, soli za variranje osmotskog pritiska, pufere, sredstva za maskiranje ili antioksidanse. Oni takođe mogu sadržati još i druge terapeutski dragocene supstance.

[0092]Kao što je ranije pomenuto, lekovi koji sadrže jedinjenje formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i terapeutski inertan ekscipijent su takođe predmet ovog pronalaska, kao i postupak za proizvodnju takvih lekova koji obuhvata dovođenje jednog ili više jedinjenja formule I ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i, ako se to želi, jedne ili više drugih terapeutski dragocenih supstanci u galenski oblik doziranja zajedno sa jednim ili više terapeutski inertnih nosača.

[0093]Doziranje može varirati unutar širokih granica i biće, naravno, podešeno prema individualnim zahtevima u svakom posebnom slučaju. Uopšte, efektivno doziranje za oralno ili parenteralno davanje je između 0,01-20 mg/kg/dan pri čemu je od prednosti doziranje od 0,1-10 mg/kg/dan za sve opisane indikacije. Dnevno doziranje za odrasle ljude težine 70 kg prema tome leži između 0,7-100 mg na dan, pogodno između 7 i 700 mg na dan.

[0094]Sleđeći primeri su dati da dalje razjasne ovaj pronalazak:Primer1

2-Hlor-4-[l-(4-fluor-fenil)-2,5-dimetil-lH-imidazol-4-iletinil]-piridin (dobiven

prema opštem postupku 3)

[0095]Naslovno jedinjenje se može dobiti prema opštem postupku 1 ili opštem postupku 3. Dobivanje naslovnog jedinjenja prema opštem postupku 3 je dole opisano u primeru 1 a dobivanje naslovnog jedinjenja prema opštem postupku 1 je dole opisano u primeru 3.

[0096]Ovo jedinjenje je dobiveno prema gore opisanom opštem postupku 3.

[0097]2-HloM-[l-(4-fluor-fenil)-2-metil-lH-imidazol-4-iletinil]-piirdin(200 mg, 0,607 mmol) je rastvoren u 10 ml THF i ohlađen na -75°C. Dodat je litijumdiizopropilamid (0,45 ml, 0,91 mmol) i smeša je mešana na -75°C u toku 15 minuta. Dodat je jodmetan (0,05 ml, 0,85 mmol) i mešanje je nastavljeno na -75°C u toku 2 sata. Reakcija je prekinuta tretiranjem reakcione smeše zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata i smeša je ekstrahovana vodom i etilacetatom. Spojeni organski ekstrakti su osušeni natrijum-sulfatom, filtrirani i upareni. Sirov produkt je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu (heptan/etilacetat gradijent 90:10 -» 20:80) i prekristalizacijom iz etilacetata. Željeno jedinjenje je dobiveno u obliku bele čvrste materije (40 mg, 19%), MS: m/e = 326,5 (M+H<+>).

Primer 2

2-Hlor-4-[l-(2,4-dffluor-fenu)^

[0098]Ovo jedinjenje je dobiveno prema gore opisanom opštem postupku 1.

Stupanj 1: etil- estar l-( 2. 4- difluor- fenil)- 2. 5- dimetil- l H- imidazol- 4- karboksilne kiseline

[0099]Etil-estar (Z)-2-acetilamino-3-dimetilamino-but-2-enske kiseline (5,5 g, 26 mmol) (Primer A) i 2,4-difluoranilin (3,3 g, 26 mmol) su mešani pri sobnoj temperaturi u sirćetnoj kiselini (45 ml) u toku 2 sata. Reakciona smeša je uparena pod vakuumom pri 40°C tako da se dobije 10,3 g tamnosmeđe čvrste materije [etil-estar (Z)-2-acetilamino-3-(2,4-difluor-fenilamino)-but-2-enske kiseline] [MS: m/e = 299,2 (M+H<*>)], koja je refluksovana preko noći pri 145°C sa fino sprašenim amonijum-sulfatom (0,17 g, 1 mmol) u heksametildisilazanu (64 ml, 306 mmol). Reakciona smeša je polako ohlađena na 0-5°C. Istaložena čvrsta materija je filtrirana i ispirana n-heksanom tako da se dobije željeno jedinjenje u obliku svetlosmeđe kristalne čvrste materije (1,76 g, 25%), MS: m/e = 281,1 (M+H<*>).

Stupani 2: fl-( 2. 4- difluor- fenil)- 2. S- dimetil- lH- imidazol- 4- ill- metanol

[0100]Etil-estar l-(2,4-difluor-fenil)-2,5-dimetil-lH-imidazol-4-karboksilne kiseline (0,5 g, 2 mmol) je rastvoren u 15 ml suvog THF i ohlađen na 0°C. Ukapavanjem je dodat litijum-aluminijum-hidrid (2,0 mlJMu THF, 2 mmol) i smeša je mešana na 0°C u toku 45 minuta. Reakciona smeša je ugašena (tretirana) sa 76 ul vode, 76 ul 15%-nog vodenog rastvora natrijum-hidroksida i 230 ul vode. Dodat je natrijum-sulfat, smeša je mešana u toku 10 minuta, filtrirana i uparena do suva dajući željeno jedinjenje u obliku bele čvrste materije (0,39 g, 92%), MS: m/e = 239,2 (M+H<+>).

Stupani 3: l-( 2. 4- difluor- feiulV2. 5- dimetil- lH- imidazol- 4- karbaldehid

[0101][l-(2ADifluor-fenil)-2,5-dimetil-lH-imidazol-4-il]-metanol (0,38 g, 1,6 mmol) je rastvoren u 35 ml dihlormetana. Dodat je mangan(IV)oksid (1,38 g, 16 mmol) i reakciona smeša je mešana uz refluksovanje u toku 2 sata. Suspenzija je filtrirana kroz kolonicu dikalita brzine plus i ispirana dihlormetanom. Rastvarači su upareni i željeno jedinjenje je dobiveno u obliku žutog ulja (0,325 g, 86%), MS: m/e = 237,1 (M+H<*>).

Stupanj 4: l-( 2. 4- dUfluor- fenilV4- etinil- 2. 5- dimetil- l H- imidazol

[0102]Dimetil-estar (1 -diazo-2-okso-propil)-fosfonske kiseline (0,37 g, 2 mmol) je rastvoren u 20 ml metanola. Dodat je kalijum-karbonat (0,38 g, 3 mmol). Ukapavanjem pri sobnoj temperaturi je dodat rastvor l-(2,4-difluor-fenil)-2,5-dimetil-lH-imidazol-4-karbaldehida (0,32 g, 1 mmol) u 5 ml metanola. Reakciona smeša je mešana pri sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uparen. Ostatak je primljen u 15 ml vode i tri puta ekstrahovan etilacetatom (svaki put po 15 ml). Spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i upareni. Sirov produkt je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu (heptan/etilacetat gradijent 90:10 -> 50:50) i željeno jedinjenje je dobiveno u obliku svetložute čvrste materije (0,165 g, 52%), MS: m/e = 233,1 (M<+>).

Stupanj 5: 2- hlor- 4- f 1 - f2. 4- difluor- fenilV2. 5- dimetil- 1 H- imidazol- 4- iletinill- piridin

[0103]2-Hlor-4-jod-piridin (0,21 g, 1 mmol) je rastvoren u 10 ml suvog THF i 0,29 ml trietilamina. Smeša je evakuisana i nekoliko puta ispirana argonom (povratnim punjenjem argona) tako da se ukloni kiseonik iz rastvora. Dodati su trifenilfosfin (5 mg, 0,03 ekv) i bis(trifenilfosfin)paladijum(II)hlorid (24 mg, 0,05 ekv) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 10 minuta. Dodati su l-(2,4-difluor-ferđl)-4-etiniI-2,5-dimetil-lH-imidazol (0,16 g, 1 mmol) i bakar(I)jodid (3 mg, 0,02 ekv). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uparen. Ostatak je primljen u 10 ml vođe i tri puta ekstrahovan etilacetatom (svaki put sa po 10 ml). Spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad magnezijum-sulfata, filtrirani i upareni. Sirov produkt je prečišćen hromatografijom na silikagelu (n-heptan/etilacetat 1:1) i prekristalisan iz dietiletra. Željeni produkt je dobiven u obliku bele čvrste materije (0,1 g, 42%), MS: m/e = 344,0 (M<+>).

Primer3

2-Hlor-4-[l-(4-fluor-fenU)-2,5-dimeril-lH-imidazol-4-ilertnil]-piridin (dobiven

prema opštem postupku 1)

[0104]Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 326,2 (M+H<*>), je dobiveno prema opštem postupku iz primera 2 (opšti postupak 1) iz etil-estra (Z)-2-acetilamino-3-dimetilamino-but-2-enske kiseline i 4-fluoranilina.

Primer 4

2-moM-[l-(3^-difluor-fenil)-2^-dimetil-lH-imidazol-4-iletinil]-piridin

[0105]Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 344,0 (M+r<T>), je dobiveno prema opštem postupku iz primera 2 (opšti postupak 1) iz etil-estra (Z)-2-acetilamino-3-dimetilamino-but-2-enske kiseline i 3,5-difluoranilina.

Primer 5

2-HIor-4-[l-(4-fluor-2-metiI-fenil)-2,5^imeril-lH-imidazol-4-iletinil]-piridm

[0106]Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 340,0 (M+H<+>), je dobiveno prema opštem postupku iz primera 2 (opšti postupak 1) iz etil-estra (Z)-2-acetilamino-3-dimetilamino-but-2-enske kiseline i 4-fluor-2-metilanilina.

Primer 6

2-Hlor-441-(4-fluor-3-meti]-feBil)-2,5-dime«l-lH-imidazol-4-iIetinil]-piridm

[0107]Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 340,0 (M+H<*>), je dobiveno prema opštem postupku iz primera 2 (opšti postupak 1) iz etil-estra (Z)-2-acetilamino-3-dimetilarnino-but-2-enske kiseline i 4-fluor-3-metilanilina.

Primer7

2-Hlor-4-(2,5-dimetiI-l-p-tolil-lH-imidazol-4-iletinil)-<p>iridin

[0108]Ovo jedinjenje je dobiveno prema gore opisanom opštem postupku 3.2-Hlor-4-(2-metil-l-p-toliI-lH-imid^l-4-iletinil)-piridin (220 mg, 0,71 mmol) je rastvoren u 5 ml THF i ohlađen na -75°C. Dodat je litijumdiizopropilamid (0,61 ml, 1,22 mmol) i smeša je mešana na -75°C u toku 15 minuta. Dodat je jodmetan (0,08 ml, 1,14 mmol) i mešanje je nastavljeno na -75°C u toku 2 sata. Reakcija je prekinuta tretiranjem reakcione smeše zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata i smeša je ekstrahovana vodom i etilacetatom. Spojeni organski ekstrakti su osušeni natrij um-sulfatom, filtrirani i upareni. Sirov produkt je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu (heptan/etilacetat gradijent 90:10 -> 0:100) i prekristalizacijom iz dihlormetana i diizopropiletra. Željeno jedinjenje je dobiveno u obliku svetložute čvrste materije (30 mg, 13%), MS: m/e = 322,3 (M+H<+>).

Primer 8

2-Hlor^[H3-hlor^metil-fenil)-2,5-dimeril-lH-imidazoI-4-aetinil]-piridin

[0109]Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 356,1 (M+H+), je dobiveno prema opštem postupku iz primera 2 (opšti postupak 1) iz etil-estra (Z>2-acetilamino-3-dimetilamino-but-2-enske kiseline i 3-hlor-4-metilanilina.

Primer 9

2-H1or-4-[l-(3-fluor-4-metoksi-feiiil)-2,5-dimetil-lH-imidazol-4-iletinil]-piridin

[0110]Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 356,1 (M+H<+>), je dobiveno prema opštem postupku iz primera 2 (opšti postupak 1) iz etil-estra (Z)-2-acetilamino-3-dimetilamino-but-2-enske kiseline i 2-fluor-p-anizidina.

Primer 10

2-Hlor-4-[l-(4-metok5i-fenil)-2,5-dimetil-lH-imidazol-4-Uetinil]-piridin

[0111]Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 338,1 (M+H+), je dobiveno prema opštem postupku iz primera 2 (opšti postupak 1) iz etil-estra (Z)-2-acetilamino-3-dimetilamino-but-2-enske kiseline i p-anizidina.

Primer 11

2-Hlor-4-[2,5-diinetil-M4-tri^

[0112]Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 392,1 (M+H*)* je dobiveno prema opštem postupku iz primera 2 (opšti postupak 1) iz etil-estra (Z)-2-acetilamino-3-dimetilamino-but-2-enske kiseline i 4-(trifiuormetoksi)anilina.

Primer 12

2-Hlor^-[2,5-dimetil-l-(3-trilfuormetoksi-fenU)-lH-imidazol-4-iletinil]-piridin

[0113]Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 392,1 (M+H1}, je dobiveno prema opštem postupku iz primera 2 (opšti postupak 1) iz etil-estra (Z)-2-acetilamino-3-dimetilamino-

but-2-enske kiseline i 3-(trifluormetoksi)anilina.

Primer13

2-fflor-4-[2,5-dimetiI-l-(4-trifluora

[0114]Ovo jedinjenje je dobiveno prema opštem postupku 2 kao što je ovde gore opisano.

Stupanj 1:2- metil- M4- trifluormetil- fenil)- l H- imidazol

[0115]2-Metilimidazol (1,0 g, 12 mmol) je rastvoren u 35 ml THF. Dodati su 4-(trifluormetil)fenilborna kiselina (2,66 g, 14 mmol) i [Cu(OH)TMEDA]2Cl2(1,13 g, 2 mmol). Kroz reakcionu smešu je barboitiran (produvavan) kiseonik u toku 30 minuta i mešanje je nastavljeno pri sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je filtrirana kroz kolonicu dikalita brzine plus, ispirana sa 80 ml THF i potom isparena. Sirov produkt je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu uz eluiranje etilacetatom. Željeno jedinjenje je dobiveno u obliku svetložute čvrste materije (1,6 g, 58%), MS: m/e = 227,2

(M+H<*>).

Stupanj 2: 4. 5- dijod- 2- menl- l-( 4- rrilfuoimetil- fenilVlH- imidazol

[0116]Smeša 2-metil-l-(4-trifluormetil-fenil)-lH-imidazola (1,6 g, 7,1 mmol), joda (2,15 g, 8,5 mmol), jodne kiseline (0,75 g, 4,2 mmol), 25 ml sirćetne kiseline, 2,5 ml 30%-ne sumporne kiseline u vodi i 4 ml ugljen-tetrahlorida je mešana preko noći pri 80°C. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, obezbojena sa 5%-nim rastvorom NaHS03i zaalkalisana do pH 9 sa natrijum-hidroksidom. Dodata je voda i smeša je ekstrahovana dva puta sa 50 ml etilacetata. Organski slojevi su ispirani morskom vodom (zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida), osušeni natrijum-sulfatom i upareni. Sirov produkt je prekristalisan iz malo etilacetata i cikloheksana. Željeni produkt je dobiven u obliku svetložute čvrste materije (1,05 g, 31%), MS: m/e = 479,0 (M<+>).

Stupani 3:4-iod-2.5-dimetil-1 -(4-trifluormetil-fenil')-1 H-imidazol

[0117]4,5-Dijod-2-meul-l<4-trifluoimetil-fenil)-lH-imidazol (1,0 g, 2,1 mmol) je rastvoren u 15 ml THF i ohlađen na -75°C. Dodat je n-butil-litijum (1,6 M u heksanu)

(1,60 ml, 2,5 mmol) i smeša je mešana na -75°C u toku 60 minuta. Dodat je jodmetan (0,19 ml, 3,0 mmol) i mešanje je nastavljeno u toku 30 minuta na -75°C a zatim 1 sat bez prisustva kupatila sa suvim ledom. Reakcija je ugašena tretiranjem reakcione smeše zasićenim vodenim rastvorom NaHCCbi potom je smeša ekstrahovana vodom i etilacetatom. Spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i upareni. Sirov produkt je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu (heptan/etilacetat gradijent 100:0 -> 60:40) i prekristalizacijom iz malo etilacetata i cikloheksana. Željeno jedinjenje je dobiveno u obliku bele čvrste materije (197 mg, 26%), MS: m/e = 367,0

(M+H<*>).

Stupani 4:2- hlor- 4- f2. 5- dimetil- 1 -( 4- trifluormetil- fenil)- 1 H- imidazol- 4- iletinill- piridin

[0118]Rastvor 1:2-hlor-4-trimetilsilaniletinil-piridin (144 mg, 0,69 mmol)

(Primer B) i 4-jod-2,5-dimetil-l-(4-trifluormetil-fenil>lH-imidazol (180 mg, 0,49 mmol) su rastvoreni u 3 ml suvog THF. Ova smeša je nekoliko puta evakuisana i ponavljajuće ispirana (punjena) argonom da se ukloni kiseonik iz rastvora.

[0119]Rastvor 2: trifenilfosfin (4 mg, <0,1 mmol), bis(trifenilfosfin)-paladijum(II)hlorid (21 mg, <0,1 mmol), bakar(I)jodid (3 mg, <0,1 mmol) i trietilamin (0,1 ml, 0,71 mmol) su rastvoreni u 4 ml suvog THF. Ova smeša je nekoliko puta evakuisana i ponavljajuće ispirana (punjena) argonom da se ukloni kiseonik iz rastvora.

[0120]Rastvor 2 je zagrejan do 40°C i ukapavanjem je dodat rastvor 1. Reakciona smeša je zagrejana na 60°C i ukapavanjem je dodat rastvor tetrabutilamonijum-fluorida (1 M u THF, 0,7 ml, 0,7 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana 2 sata pri 60°C. Dobiveni ostatak je primljen u 15 ml vode i smeša je dva puta ekstrahovana etilacetatom (svaki put sa po 15 ml). Spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad magnezijum-sulfata, filtrirani i upareni. Sirov produkt je prečišćen hromatografijom na silikagelu (heptan/etilacetat 1:1) i prekristalisan iz malo etilacetata i cikloheksana. Željeni produkt je dobiven u obliku bele čvrste materije (95 mg, 51%), MS: m/e = 376,3 (M<*>).

Primer 14

2-fflor-4-[2,5-dimetu-l-(3-metU-4-trifluo piridin

[0121]Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 406,2 (M+FT), je dobiveno prema opštem postupku iz primera 13 (opšti postupak 2) iz 2-metilimidazola i 3 -metiI-4-(trifIuor-metoksi)fenilborne kiseline (koja je dobivena iz 4-brom-2-metil-1 -trifluormetoksi-benzena).

Primer 15

2-[4-(2-Hlor-piridin-4-ileitna)-2^-dimeta-lH-imidazol-l-il]-5-metil-piridin

Stu panj 1: 5-metil-2-(2-metil-imidazol-1 -ilVpiridin

[0122]2-Metilimidazol (2,0 g, 24 mmol) i 2-fluor-5-metilpiridin (5,41 g, 49 mmol) su rastvoreni u 40 ml dimetil-formamida. Dodat je cezijum-karbonat (23,8 g, 73 mmol) i reakciona smeša je mešana na 100°C preko noći. Reakciona smeša je sipana u 100 ml vode i ekstrahovana tri puta etilacetatom (svaki put po 150 ml). Spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i upareni. Željeni produkt je dobiven u obliku smeđeg ulja (4,0 g, 95%), MS: m/e =174,1(M<+>).

Stupanj 2:2-[ 4-( 2- hlor- piridin- 4- iletinin- 2. 5- dimetil- lH- imidazol- l - il]- 5- metilpiridin

[0123]Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 323,3 (M+F<T>), je dobiveno prema opštem postupku iz primera 13, stupnjevi 2,3 i 4 (opšti postupak 2) iz 5-metil-2-(2-metilimidazol-1 -il)-piridina.

Primer16

2-Hlor-5-[4-(2-hlor-piridin-4-iletinil)-2,5-dimetil-lH-imidazol-l-il]-piridin

[0124]Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 344,1 (M+H<*>), je dobiveno prema opštem postupku iz primera 2 (opšti postupak 1) iz etil-estra (Z)-2-acetilamino-3-dimetilamino-but-2-enske kiseline i S-amino-2-hlorpiridina.

Primer17

2-[4-<2-Hlor-piirdin-4-iletmil)-2,5-dimetil-lH-imidazol-l-il]-6-m

piridin

[0125]Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 391,1 (M+H*), je dobiveno prema opštem postupku iz primera 15 iz 2-metilimidazola i 2-hlor-6-metil-4-(trifluormetil)-piridina.

Primer 18

2-[4-(2-Hlor-piridm-4-iletinil>2^dime«l-lH-imidazoI-l-il]-pirazin

[0126]Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 310,2 (M+H+), je dobiveno prema opštem postupku iz primera 15, stupanj 1 i primera 12, stupanj 4 iz 5-jod-2,4-dimetil-lH-imidazola (videti sintezu intermedijera, primer C) i 2-hlorpirazina.

Primer 19

2-fflor-4-[l-(4-hIor-fenu)-2£-d^

[0127]Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 342,1 (M+H<+>), je dobiveno prema opštem postupku iz primera 13 (opšti postupak 2) iz 2-metilimidazola i 4-hlorfenilborne kiseline.

Primer 20

2-Hlor-4-[^(3-hlor-2-fluor-fenil)-2,5-dunet^l-lH-imidazol-4-iletinil]-p^ridin

[0128]Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 360,1 (M+H<*>), je dobiveno prema opštem postupku iz primera 2 (opšti postupak 1) iz etil-estra (Z)-2-acetiIamino-3-dimeitlamino-but-2-enske kiseline i 3-hlor-2-fluoranilina.

Primer 21

2-HIor-4-[2,5-dimerU-l-(3-trilfuormetil-fenil)-lH-imidazoI-4-iletinil]-piridin

[0129]Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 376,3 (M+H<*>), je dobiveno prema opštem postupku iz primera 13 (opšti postupak 2) iz 2-metilimidazola i 3-(trifluormetil)-fenil-borne kiseline.

Primer22

2-fflor-4-[H3-hlor-4-fluor-fenU)-2,5-dto

[0130]Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 360, l (M+H<+>), je dobiveno prema opštem postupku iz primera 2 (opšti postupak 1) iz etil-estra (Z>2-acetilamino-3-dimetilamino-but-2-enske kiseline i 3-hlor-4-fluoranilina.

Primer 23

2-[4^2-Hlor-piirđin-4-ileri^

[0131]Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 323,3 (M+H<*>), je dobiveno prema opštem postupku iz primera 15 iz 2-metilimidazola i 2-hlor-6-metil-piridina.

Primer 24

2-[4-(2-lffor-piridm^UetiMl)-2,5-dimetil-m

[0132]Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 377,1 (M+H<4>), je dobiveno prema opštem postupku iz primera 15 iz 2-metilimidazola i 2-hlor-6-trifluormetilpiridina.

Primer 25

2-Hlor-4-[2,5-diiiM;til-l-<2-me^^

piridin

[0133]Naslovno jedinjenje je dobiveno prema opštem postupku iz primera 2 (opšti postupak 1) iz etil-estra (Z)-2-acetilamino-3-dimetilamino-but-2-enske kiseline i 2-metil-4-(trifluormetoksi)anilina.

Primer 26

2-Hlor-4-[5-(4-fluor-fenil)-l,4HiimctiI-lH-pirazol-3-UeriBil]-piridin

[0134]Naslovno jedinjenje je dobiveno prema opštem postupku 4 i shemi 4.

Stupani 1; l- d- etoksi- vinilV4- fluor- benzen

[0135]Rastvor od 10,0 g 4-fluor-jodbenzena, 21,1 g 1 -etoksiviniltributilkalaja i 2,6 g tetrakis(trifenilfosfin)-paladijuma u 13,0 ml toluena refluksovan je preko noći pod atmosferom argona. Tamnosmeđi rastvor je filtriran preko pomoćnog sredstva za filtriranje i koncentrovan u vakuumu. Sirovo tamnosmeđe ulje (7,49 g) je direktno upotrebljeno u sledećem stupnju.

Stupani 2: ri. l. l- trihlor- 4- etoksi- 4-( 4- fluor- fenilVbut- 3- en- 2- on

[0136]Rastvor od 7,49 g 1-(1 -etoksi-vinil)-4-fluor-benzena u 3,6 ml piridina dodat je pri 0°C u 8,19 g trihloracetil-hlorida. Ova suspenzija je razblažena sa 15 ml suvog metilen-hlorida i mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dobivena tamnosmeđa suspenzija je koncentrovana u vakuumu, filtrirana preko kolone silikagela uz eluiranje smešom heptan-etilacetat 9:1 kao eluensom. Posle koncentrovanja se dobiva 28 g crvenkastosmeđeg ulja koje je ponovo prečišćeno hromatografijom na koloni silikagela uz primenu smeše heptan-etilacetat 19:1 kao eluensa. Dobiveno smeđe ulje (10,15 g) je direktno upotrebljeno u sledećem stupnju.

Stupanj 3: etil- estar 5-( 4- fluor- fenin- l- metil- lH- pirazol- 3- karboksilne kiseline

[0137]Rastvor od 10,5 g [ 1,1,1 -trihlor-4-etoksi-4-(4-fluor-fenil)-but-3-en-2-oiia u 50 ml etanola je ukapavanjem dodat u rastvor od 2,1 ml metilhidrazina i 4,7 ml 9N HCl/EtOH u 250 ml etanola. Reakciona smeša je mešana 2 sata uz refluksovanje. Dobiveni žuti rastvor je ostavljen da se ohladi i potom koncentrovan u vakuumu. Dobiveni ostatak je primljen u 200 ml metilenhlorida. Organska faza je sukcesivno ispirana sa 1N rastvorom HC1 i vodom. Posle sušenja iznad magnezijum-sulfata i koncentrovanja, sirov produkt (8,56 g) je prečišćen prečišćen hromatografijom na koloni silikagela uz primenu smeše heptan-etilacetat 2:1 kao eluensa. Rastvarači su upareni i željeno jedinjenje je dobiveno u obliku žutog ulja (2,79 g, 35%) koje je očvrslo pri stajanju, MS: m/e = 249,1 ([M+l ]*).

Stupanj 4: etil- estar 5-(4-fluor-fenil')-4-jod-1 -metil-1 H-pirazol-3 -karboksilne kiseline

[0138]U dobro mešan rastvor od 2,79 g etil-estra 5-(4-fluor-fenil)-1 -metil-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline u 100 ml acetonitrila dodato je 1,71 g joda i 3,70 g cerijum-amonijum-nitrata. Smeša je mešana 3 sata na 50°C. Crveni rastvor je zatim ostavljen da se ohladi i koncentrovan u vakuumu. Dobiveni ostatak je primljen u 200 ml etilacetata. Organska faza je sukcesivno ispirana sa 5%-nim vodenim rastvorom natrijum-bisulfita i morskom vodom (zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida). Posle sušenja iznad magnezijum-sulfata i koncentrovanja, dobivena je čvrsta materija (4,06 g, 96%) bež boje koja je dovoljno čista tako daje direktno upotrebljena u sledećem stupnju, MS: m/e = 375,3 ([M+lf).

Stupanj 5: etil- estar 5-( 4- fluor- ferul)- 1. 4- dimeitl- lH- pirazol- 3- karboksilne kiseline

[0139]U rastvor od 4,06 g etil-estra 5-(4-fluor-fenil)-4-jod-l-metil-lH-pirazol-3-karboksilne kiseline u 80 ml suvog THF ukapavanjem pri -78°C je dodato 8,13 ml 1,6 M rastvora n-butil-litijuma u THF uz održavanje temperature ispod -70°C. Rastvor je mešan u toku 15 minuta na -75°C i dodato je 1,4 ml metil-jodida. Reakciona smeša je mešana 30 minuta na -75°C i potom ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu. Smeša je obrađena sa etilacetatom i morskom vodom (zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida). Spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad magnezijum-sulfata, filtrirani i upareni. Sirov produkt (3,15 g) je prečišćen hromatografijom na silikagelu (heptan/etilacetat 2:1). Željeni produkt je dobiven u obliku žutog ulja (1,00 g, 35%), uz očvršćavanje pri stajanju. MS: m/e = 263,1 ([M+l]<*>).

Stupanj 6: metoksimetil- amid 5-( 4- fluor- fenil)- 1. 4- dimetil- lH- pirazol- 3- karboksilne

kiseline

[0140]U suspenziju od 0,54 g etil-estra N,0-dimetilhidroksilamina u 10 ml suvog metilenhlorida koja je ohlađena na 0°C ukapavanjem je dodato 2,8 ml 2M rastvora trimetilaluminijuma u heptanu. Rastvor je mešan 30 minuta na sobnoj temperaturi a zatim ohlađen na 0°C. Zatim je ukapavanjem na 0°C dodat rastvor etil-estra 5-(4-fluor-fenil)-l,4-dimetil-lH-pirazol-3-karboksilne kiseline u 4 ml suvog metilenhlorida. Ovaj rastvor je ostavljen da se zagreje na sobnu temperaturu i potom mešan u toku 3 sata. Reakciona smeša je ohlađena na 0°C i ukapavanjem je dodato 20 ml vode. Vrednost pH vodene faze je podešena na 7-8 pomoću 1N vodenog rastvora natrijum-hidroksida. Smeša je obrađena metilenhloridom i vodom. Spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad magnezijum-sulfata, filtrirani i upareni. Sirov produkt je prečišćen hromatografijom na silikagelu (heptan/etilacetat 7:3). Željeni produkt je dobiven u obliku bezbojnog ulja (0,52 g, 68%), MS: m/e = 278,0 ([M+l]<+>).

Stupani 7:2-( 2- Mor- pmdin- 4- in- l- r5-( 4- fluor- fenin- 1. 4- dimetil- lH- Dirazol- 3- il]- etanon

[0141]U 10 ml suvog THF ohlađenog na -65°C dodato je 1,35 ml 2M rastvora natrijum-bis(trimetilsilil)amida u THF. Zatim je ukapavanjem u toku 30 minuta dodat rastvor od 0,32 g 2-hlor-4-metil-piridina u 1 ml suvog THF uz održavanje temperature na -70°C. Potom je ukapavanjem u toku perioda od 10 minuta dodat rastvor od 0,50 g metoksimetil-amida 5-(4-fluor-fenil)-l,4-dimetil-lH-pirazol-3-karboksilne kiseline u 5 ml suvog THF uz održavanje temperature ispod -65°C. Rastvor je zatim mešan 2 sata na -4>0°C i potom ostavljen da se zagreje na 0°C i zatim mešan u toku 20 minuta na toj temperaturi. Zatim je ukapavanjem dodat 0,31 ml sirćetne kiseline pri -50°C i rastvor je ostavljen da se zagreje na sobnu temperaturu i potom mešan preko noći. Smeša je koncentrovana u vakuumu. Dobiveni ostatak je primljen u etilacetat. Organska faza je ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata i morskom vodom (zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida), osušena iznad magnezijum-sulfata, filtrirana i uparena. Sirov produkt (0,67 g, žuto ulje) je prečišćen hromatografijom na silikagelu (heptan/etilacetat 4:1). Željeni produkt je dobiven u obliku bele čvrste materije (0,27 g, 70%), MS: m/e = 344,0 ([M+l]<*>).

Stupanj 8:3- hlor- 2-( 2- hlor- piridin- 4- ilV3- r5-( 4- lfuor- fenilV 1. 4- dimetil- lH- pirazol- 3- ill-

propenal

[0142]U 15 ml suvog metilenhlorida ohlađenog na 0°C dodato je 0,34 ml hlormetilen-dimetilimidijum-hlorida. Zatim je u toku perioda od 5 minuta na 0°C dodavan rastvor od 0,35 g 2-(2-hlor-piridm-4-il)-l-[5-(4-fluor-fenil)-l,4-dimetil-lH-pirazol-3-il]-etanona u 6 ml suvog metilenhlorida. Dobivena žuta suspenzija je mešana u toku 2,5 sata na 0°C i potom razblažena sa 20 ml metilenhlorida. Organska faza je ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata i vodom, osušena iznad magnezijum-sulfata, filtrirana i uparena. Sirov produkt (0,42 g, svetložuta čvrsta materija) je direktno upotrebljen u sledećem stupnju, MS: m/e = 389,10 (M<*>).

Stupanj 9:2- hlor- 4- f 5- f4- lfuor- fenil)- 1. 4- dimetil- 1 H- pirazol- 3- iletinil]- piridin

[0143] U 11 ml THF ohlađenog na 0°C dodato je 0,26 g kalijum-terc-butilata i 20 ul vode.

[0144]Zatim je na 0°C dodat rastvor od 0,40 g 3-hlor-2-(2-hlor-piridin-4-il)-3-[5-(4-fluor-fenil)-l,4-dimetil-lH-pirazol-3-il]-propenala u 7 ml THF. Posle mešanja u toku 1 sat na 5°C, dodato je 10 ml 5%-nog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata i vodena faza je dva puta ekstrahovana etilacetatom. Spojene organske faze su ispirane vodom i morskom vodom (zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida), osušene iznad magnezijum-sulfata, filtrirane i uparene. Sirov produkt (0,28 g, žuto ulje) je prečišćen hromatografijom na silikagelu (heptan/etilacetat 4:1). Željeni produkt je dobiven u obliku bele čvrste materije (0,275 g, 82%), MS: m/e = 326,0 ( Uf).

Primer 27

2-Hlor-4-[5-dinuonnetil-l-{4-lfuor-fenil)-2-metil-lH-imidazol-3-ilerinil]-piridi

[0145]Ovo jedinjenje je dobiveno prema gore opisanom opštem postupku 3.

Stupanj 1:5-( 2- hlor- piridin- 4- iletinil)- 3- f4- fluor- fenin- 2- metil- 3H- imidazol- 4-

karbaldehid

[0146] 2-Hlor-4-[l -(4-lfuor-fenil)-2-metil-1 H-imidazol-4-iletinil]-piridin (2,0 g, 6,42 mmol) je rastvoren u 50 ml THF i ohlađen na -70°C. Dodat je litijumdiizopropilamid 2M/THF (4,8 ml, 9,6 mmol) i smeSa je mešana na -70°C u toku 15 minuta. Dodat je dimetilforrnamid (0,69 ml, 9,0 mmol) i mešanje je nastavljeno na -70°C u toku 3 sata. Reakcija je prekinuta tretiranjem reakcione smeše zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata i smeša je ekstrahovana vodom i etilacetatom. Spojeni organski ekstrakti su osušeni natrijum-sulfatom, filtrirani i upareni. Sirov produkt je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu (heptan/etilacetat 1:2). Željeno jedinjenje je dobiveno u obliku žute čvrste materije (220 mg, 10%), MS: m/e = 340,0

(M+H<*>).

Stupanj 2:2- hlor- 4- r5- difluormetil- l -f4-fluor-fenin-2-metil-1 H-imidazol-4-iIetinill-

piridin

[0147]U rastvor od 100 mg (0,29 mmol) 5-(2-hlor-piridin-4-iletinil)-3-(4-fluor-fenil)-2-metil-3H-imidazol-4-karbaldehida u 3 ml suvog metilenhlorida dodato je 125 mg (0,775 mmol) dietilaminosumpor-trifluorida (DAST). Smeša je mešana 3 dana na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena (prekinuta) tretiranjem reakcione smeše zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata i smeša je potom ekstrahovana vodom i metilenhloridom. Spojeni organski ekstrakti su osušeni natrijum-sulfatom, filtrirani i upareni. Sirov produkt je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu (heptan/etilacetat 1:1). Željeno jedinjenje je dobiveno u obliku svetložute čvrste materije (47 mg, 44%), MS: m/e = 362,1 (M+H<*>).

Primer 28

[5-(2-fflor-piridm-4-iletinil)-3-(4-fluor-fenil)-2-meriI-3H-imidazol-4-il]-metanol

[0148]U rastvor od 100 mg (0,29 mmol) 5-(2-hlor-piridin-4-iletinil)-3-(4-fluor-fenil)-2-metil-3H-imidazol-4-karbaldehida (primer 26) u 5 ml metanola na 0°C dodato je 11 mg (0,29 mmol) natrijum-borhidrida i smeša je mešana 1 sat pri O<0>C. Reakcija je ugašena (prekinuta) tretiranjem reakcione smeše zasićenim vodenim rastvorom natrij um-bikarbonata i smeša je potom uparena. Dobiveni ostatak je ekstrahovan vodom i etilacetatom. Spojeni organski ekstrakti su osušeni natrijum-sulfatom, filtrirani i upareni. Sirov produkt je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu (heptan/etilacetat 1:1). Željeno jedinjenje je dobiveno u obliku bele čvrste materije (40 mg, 40%), MS: m/e = 342,1 (M+H<*>).

Primer 29

2-Hlor-4-[l-(4-metoksi-3-trilfuormeti^^

piridin

[0149]Ovo jedinjenje je dobiveno prema gore opisanom opštem postupku S.

Stupanj 1: etil- estar l-('4-metoksi-3-trifluormetil-fem^)-2.5-dimetiI-lH-imidazol-4-

karboksilne kiseline

[0150]Etil-2-hidroksiimino-3-oksobutanoat (1,67 g, 10,5 mmol) (Primer C), 3-trifluormetil-4-metoksianilin (2,0 g, 10,5 mmol) i piridinijum-p-toluensulfonat (0,13 g, 0,52 mmol) su mešani na 75°C u toluenu (15 ml) u toku 4 sata. Reakciona smeša je uparena pod vakuumom pri 40°C. Dobiveni ostatak je rastvoren u trietil-ortoacetatu (14,3 ml, 78 mmol) i dodati su monohidrat p-toluensulfonske kiseline (0,1 g, 0,52 mmol) i paladijum na uglju (0,6 g). Reakciona smeša je mešana 4 sata pod atmosferom vodonika. Dobivena tamna suspenzija je filtrirana i uparena do suva. Sirov produkt je prekristalisan pri 0°C iz TBME i n-heptana. Željeni produkt je dobiven u obliku svetiosmeđe čvrste materije (1,28 g, 36%), MS: m/e = 343,1 (M+H<*>).

Sturjani 2:2-( 2- Mor- piridm- 4- in- l- ri- f4- metoksi- 3- trifluom^

imidazol- 4- irj- etanon

[0151]Etil-estar 1 -(4-metoksi-3-trifluormetil-fenil)-2,5-dimetil-lH-imidazol-4-karboksilne kiseline (0,8 g, 2,3 mmol) i 2-hlor-4-metilpiridin (0,36 g, 2,8 mmol) su rastvoreni u 10 ml toluena. Ovaj rastvor je ukapavan u hladnu (0°C) smešu kalijum-bis(trimetilsilil)amida (1,17 g, 5,84 mmol) u 15 ml toluena. Reakciona smeša je mešana 90 minuta na 0°C. Dodato je 0,4 ml sirćetne kiseline i smeša je ekstrahovana vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata i morskom vodom (zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida). Vodeni sloj je ispiran toluenom (100 ml). Spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad natrijum-sulfata i filtrirani. Rastvarač je uparen i sirov produkt [(0,8 g, 81%), MS: m/e = 424,5 (M+H4")] je upotrebljen u sledećem stupnju bez daljeg prečišćavanja.

Stupani 3:3- Mor- 2-( 2- Mor- pMQln- 4- in- 3- fl-( 4- metoksi- 3- trifluo

dimetil-1 H-imidazol-4-il]-propenal

[0152]Rastvor 2-(2-Mor-piridin-4-il)-l-[l-(4-metoksi-3-trifluormeul-fenil>2,5-dimetil-lH-imidazoI-4-iI]-etanona (0,8 g, 1,9 mmol) u 8 ml dihlormetana je ukapan u hladnu (0°C) suspenziju hlormetilendimetiliminijum-hlorida (0,6 g, 4,7 mmol) u 4 ml dihlormetana. Reakciona smeša je mešana u toku 1 sat na 0°C. Reakciona smeša je razblažena sa 10 ml vode i zaalkalisana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata do vrednosti pH 8. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je estrahovan sa 100 ml dihlormetana. Organski slojevi su ispirani vodom, spojeni i osušeni iznad magnezijum-sulfata. Rastvarač je isparen i sirov produkt [(0,9 g, 100%), MS: m/e = 470,3 (M+H<+>)] je upotrebljen u sledećem stupnju bez daljeg prečišćavanja.

Stupanj 4:2- htor- 4- n-( 4- metoksi- 3- 1rifluom

iletinil]- piridin

[0153]Rastvor 3-hlor-2-(2-hlor-piridin-4-il)-3-[ 1 -(4-metoksi-3-trifluormetil-fenil)-2,5-dimetil-lH-irnidazol-4-il]-propenala (0,9 g, 1,9 mmol) u 8 ml THF ukapanje u hladnu (0°C) suspenziju kalijum-terc-butoksida (0,47 g, 4,2 mmol) u 4 ml THF i vodi (0,04 ml, 2,1 mmol). Svetlosmeđa reakciona smeša je mešana na 0°C u toku l sat. Reakciona smeša je ekstrahovana dva puta etilacetatom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata, vodom i morskom vodom (zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida). Spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani i upareni. Sirov produkt je prečišćen hromatografijom na silikagelu (n-heptan/etilacetat gradijent 90:10 -» 0:10) tako daje dobiven željeni produkt u obliku bele čvrste materije (0,15 g, 19%), MS: m/e = 406,2 (M+H<+>).

Primer 30

2-moi^[l-(3,5HlilfuoM-metoksi-feny

[0154]Naslovno jedinjenje, [MS: m/e = 373,9 (M+H<*>)], je dobiveno prema opštem postupku iz primera 29 (opšti postupak 5) iz etil-2-hidroksiimino-3-oksobutanoata (Primer C) i 3,5-difluor-4-metoksianilina (Primer D).

Primer 31

2-HloM-[l-(4-metoksi-3-rrifluormetoksi^

piridin

[0155]Naslovno jedinjenje, [MS: m/e = 421,9 (M+H*)], je dobiveno prema opštem postupku iz primera 29 (opšti postupak 5) iz etil-2-hidroksiimino-3-oksobutanoata (Primer C) i 4-metoksi-3-trifluormetoksi-anilina (Primer E).

Primer 32

2-Hlor-4-[l-(3-metoksi-4-trifluonnetoksi-feniI)-2,5-dimetil-lH-imidazol-4-Uetini

piridin

[0156]Naslovno jedinjenje, [MS: m/e = 421,9 (M+r<T>)], je dobiveno prema opštem postupku iz primera 29 (opšti postupak 5) iz etil-2-hidroksiimino-3-oksobutanoata (Primer C) i 3-metoksi-4-trifluormetoksi-anilina (Primer F).

Primer 33

3- [4-(2-lffor-piirdm-4-Uetmil)-2,5-dimetil-lH-imidazol-l-il]-5-fluor-pi

[0157]Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 327,0 (M+H<*>)], je dobiveno prema opštem postupku iz primera 15 iz 2-metilimidazola i 3,5-difluorpiridina.

Primer 34

4- {3-[4-(2-Hlor-piridm-4-ilertnil)-2^dimetil-imidazol-l-il]-5-lfuor-fenil}-morfolin

[0158]Smeša 2-hlor-4-[l-(3,5-difluor-fenil)-2,5-dimetil-lH-imidazol-4-iletinil]-piridina (0,08 g, 0,23 mmol) (primer 4), morfolina (0,041 g, 0,46 mmol) i kalijum-karbonata (0,13 g, 0,92 mmol) u 1 ml DMSO je mešana 60 sati na 100°C. Reakciona smeša je ohlađena i dva puta ekstrahovana etilacetatom i vodom. Organski slojevi su ispirani morskom vodom (zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida), spojeni i osušeni iznad natrijum-sulfata. Rastvarač je isparen i sirov produkt je prečišćen hromatografijom na silikagelu (n-heptan/etilacetat gradijent 90:10 -> 30:70) i prekristalisan iz diizopropiletra tako daje dobiven željeni produkt u obliku bele čvrste materije (8,0 mg, 8%), MS: m/e = 411,2 (M+H<+>).

Primer35

2-Hlor-4-[l-(4-fluor-2-trifluormetoksi-fenil)-2,5-dimetil-lH-imidazol-4-iletinil]-piridin

[0159]Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 410,0 (M+H<*>)], je dobiveno prema opštem postupku iz primera 2 (opšti postupak 1) iz etil-estra (Z)-2-acetilamino-3-dimetilamino-but-2-enske kiseline i 4-fluor-2-trifluormetoksianilina (Primer G).

Primer 36

2-fflor-4-[l-(2-fluor-4-trilfuoiTOeto

piridin

[0160]Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 410,1 (M+r<T>), je dobiveno prema opštem postupku iz primera 2 (opšti postupak 1) iz etil-estra (Z)-2-acetiIamino-3-dimetilamino-but-2-enske kiseline i 2-fluor-4-trifluormetoksianilina (Primer H).

Primer 37

[0161]Sledeci primeri se takođe mogu dobiti prema opštem postupku 1 ili opštem postupku 5: 2-Wor-4-[2,5-dimenl-l-(4-nietil-3-triiluormetil-fenil)-lH^ piridin, 2-hlor-4-[2,S-dimetil-1 -(3-metil-4-trifluormetil-fenil)-1 H-imidazol-4-iletiml]-piridin,

2-hlor-4-[2,5-dimetil-1 -(3-metil-5-trifluormetil-fenil)-1 H-imidazol-4-iletinil]-piridin,

2-hlor-4-[l-(3-metoksi-5-trifluormetil-feml)-2,5-dimeul-lH-imid piridin,

2-hlor-4-[ 1 -(3-metoksi-4-trifluormetil-fenil)-2,5-dimetil-1 H-imidazol-4-iletinil]-piridin,

2-hlor-4-[l-(3,5-dihlor-feml)-2,5-dimetil-lH-imidazoM-iletinil]-piridin, 2-hlor-4-[ 1 -(3-hlor-5-metil-fenil)-2,5-dimetil-1 H-imidazol-4-iletinil]-piridin, 2-Wor-4-[ 1 -(3-fluor-5-metil-fenil)-2,5-dimetil-1 H-imidazol-4-iletinil]-piridin, 2-hlor-4-[l -(3-hlor-5-metoksi-fenil)-2,5-dimetil-1 H-imidazol-4-iletinil]-piridin, 2-hlor-4-[ 1 -(3-fJuor-5-metoksi-fenil)-2,5-dimetil-1 H-imidazol-4-iletinil]-piridin.

Sinteza intermedijera

Primer A

Etil-estar (Z)-2-acetilamino-3-dimetilamino-but-2-enske kiseline

[0162]U ovom primeru u jedinjenju X, oba R<2>i R<4>označavaju metil. Uprkos tome, podrazumeva se da bi osoba verzirana u ovoj oblasti tehnike mogla da napravi druga jedinjenja formule X, u kojima su R<2>i R<4>različiti od metila primenjujući postupak iz sledećeg primera:

Stupani 1:4- fl- Dimetilamino- et-( ZViliden]- 2- metil- 4H- oksazol- 5- on

[0163]N-Acetilglicin (10,0 g, 85,4 mmol) i fosforoksihlorid (19,6 ml, 213,5 mmol) su pomešani i ohlađeni na 5°C. Ukapavanjem je sporo dodavan N',N-dimetil-acetamid (19,7 ml, 213,5 mmol) u toku 30 minuta pri 5-10°C (egzotermska reakcija!). Reakciona smeša je mešana na 45°C u toku 2 sata i zatim ohlađena na sobnu temperaturu. Dodat je dihlormetan (35 ml) i smeša je sipana u 200 ml smeše led-voda. Vrednost pH je podešena na pH 8 sa amonijum-hidroksidom i smeša je dva puta ekstrahovana sa 50 ml dihlormetana. Organski ekstrakti su ispirani sa 30 ml vode, osušeni iznad magnezijum-sulfata, filtrirani i upareni. Sirov produkt je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela (etilacetat) i željeno jedinjenje je dobiveno u obliku svetlosmeđe čvrste materije (7,40 g, 51%), MS: m/e = 169,2 (M+H<4>).

Stupani 2: Etil- estar ( ZV2- acetilamino- 3- dimetilamino- but- 2- enske kiseline

[0164]4-[l -Dimetilamino-et-(Z)-iliden]-2-metU-4H-oksazol-5-on (17,4 g, 44,0 mmol) je rastvoren u etanolu (50 ml) i pri sobnoj temperaturi je dodat natrijum-hidrid (0,10 g, 4,4 mmol). Taman rastvor je refluksovan u toku lsat. Rastvarač je isparen i sirov produkt [MS: m/e = 215,5 (M+r<T>)] je upotrebljen u sledećem stupnju bez daljeg prečišćavanja.

Primer B

S-Jod-2,4-dimetil-lH-imidazol

[0165]U ovom primeru u jedinjenju XIX, R<2>označava metil, R<4>označava metil i X označava hlor. Uprkos tome, podrazumeva se da bi osoba verzirana u ovoj oblasti tehnike mogla da napravi druga jedinjenja formule XIX, u kojima su R<2>i R<4>različiti od metila i X je različit od hlora, primenjujući postupak koji je upotrebljen u sledećem primeru: 2,4-Dimeitlimidazol (5,0 g, 52 mmol) je suspendovan u 100 ml acetonitrila i dodat je N-jodsukcinimid (14,0 g, 62,4 mmol). Reakciona smeša je mešana uz refluksovanje u toku 16 sati, zatim je uparena i obezbojena sa rastvorom NaHS03. Dodala je voda i smeša je dva puta ekstrahovana sa 100 ml etilacetata. Organski slojevi su ispirani morskom vodom (zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida), osušeni iznad natrijum-sulfata i upareni. Sirov produkt je prečišćen hromatografijom na silikagelu (dihlormetan/metanol 9:1). Željeni produkt je dobiven u obliku svetlosmeđe čvrste materije (5,10 g, 44%), MS: m/e = 223,0 (M+H<+>).

PrimerC

Etil-2-hidroksiimino-3-oksobutanoat

[0166]Naslovno jedinjenje je dobiveno iz etil-acetoacetata prema literatumoj referenci: Robinson, Stanislawski&Mulholland,The Journal of Organic Chemistry,Volume 66, Number 12,4148-4152 (2001).

Primer D

3,5-Difluor-4-metoksianilin

[0167]Naslovno jedinjenje je dobiveno iz 2,6-difluorfenola prema literatumoj referenci: Qiu, Stevenson, O'Beirne and Silverman,J. Med. Chem.1999,42,329-332.

PrimerE

4-Metoksi-3-trilfuormetoksianilin

[0168]Naslovno jedinjenje se može dobiti prema patentu WO 2004007444.

Primer F

3- Metoksi-4-rrifIuormetoksianilin

[0169]Naslovno jedinjenje se može dobiti prema patentu WO 9613492.

PrimerG

4- Fluor-2-trifluormetoksianilin

[0170]Naslovno jedinjenje se može dobiti prema patentu EP 318704.

Primer H

2-Fluor-4-trifiuormetoksianilui

[0171]Naslovno jedinjenje se može dobiti prema patentu EP 318704.

Dobivanje farmaceutskih kompozicija

Primeri

[0172]Na uobičajen način su proizvedene tablete sledećeg sastava:

Primer II

[0173]Na uobičajen način su proizvedene tablete sledećeg sastava:

Primer III

[0174]Proizvedene su kapsule sledećeg sastava:

[0175]Aktivni sastojak koji ima pogodnu veličinu delića, kristalna laktoza i mikrokristalna celuloza su homogeno pomešani jedno sa drugim, prosejani i potom su umešani talk i magnezijum-stearat. Finalna smeša je punjena u kapsule sa tvrdim želatinom pogodne veličine.

Claims (18)

1. Jedinjenje opšte formule u kojoj jedan od A ili E označava N a drugi označava C; R<1>označava halogen ili cijan; R<2>označava Ci-CValkil; R<3>označava fenil ili heteroaril, koji su opciono supstituisani sa: jednim, dva ili tri supstituenta odabrana iz grupe koja se sastoji od halogena, Cp C<-alkila, Ci-C6-alkoksi-grupe, cikloalkila, Ci-C6-halogenalkila, C1-C6-halogenalkoksi-grupe, cijan-grupe, NR'R" ili sa 1-morfolinilom, ili sa 1-pirolidinilom, koji je opciono supstituisan sa (CH2V1OR ili sa piperidinilom, koji je opciono supstituisan sa (CH2)o.iORili sa 1,1-diokso-tiomorfolinilom ili sa piperazinilom, koji je opciono supstituisan sa Ci-C6-alkilom ili (CH2)o,i-cikloalkilom, pri čemu je heteroaril aromatični petočlani ili šestočlani prsten koji sadrži jedan ili više heteroatoma odabranih od azota, kiseonika ili sumpora; R označava vodonik, C1 -C6-alkil ili (CH2)o, 1 -cikloalkil; R', R" označavaju nezavisno jedan od drugog vodonik, d-C6-alkil, (CH2)o.i-cikloalkil ili (CH2)„OR; n je 1 ili 2; R<4>označava CHF2, CF3ili C(0)H, CH2R<5>pri čemu R<5>označava vodonik, OH, d- C6-alkil iliC3-Ci2-cikloalkii; kao i njegove farmaceutski prihvatljive soli.

2. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što je jedinjenje formule Ia: u kojoj suR<1>,R2, R<3>i R4 definisani kao što je dato u zahtevu 1 kao i njegove farmaceutski prihvatljive soli.

3. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što je jedinjenje formule lb: u kojoj su R<l>,R<2>,R<3>i R4 definisani kao što je dato u zahtevu 1 kao i njegove farmaceutski prihvatljive soli.

4. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 2 ili 3, naznačeno time, što R<1>označava halogen; R<2>označava metil ili izopropil; R<3>je odabran između fenila, piridinila, piraziniia, pirimidinila ili piridazinila koji mogu biti supstituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od hlora, fluora, Ci-Cć-alkila, Ci-C6-alkoksi-grupe, cijan-grupe, C\- C(,-halogenalkila, Ci-Cć-halogenalkoksi-grupe ili cikloalkila; i R<4>označava CHF2, CH2R<5>pri čemu R<5>označava vodonik, OH ili CrC6-alkil; kao i njegove farmaceutski prihvatljive soli.

5. Jedinjenje formule Ia prema zahtevu 2, naznačeno time, što R<3>označava nesupstituisan ili supstituisan heteroaril i što su supstituenti odabrani iz grupe koja se sastoji od hlora, fluora, CF3i Ci-Cć-alkila.

6. Jedinjenje formule Ia prema zahtevu 5, naznačeno time, što je odabrano iz grupe koja se sastoji sledećih jedinjenja: 2-[4-(2-Wor-piridin-4-iletinil)-2,5-dmietil-lH-imidazol-l-il]-5-meul-piridi 2-Wor-5-[4-(2-Wor-piridin-4-iletinil)-2,5-dimetil-1 H-imidazol-1 -il]-piridin, 2-[4-(2-hlor-piridin-4-iletinil)-2,5-dimetil-lH-imidazol-l-il]-6-metil-4-trifluormetil-piridin, 2-[4-(2-mor-piridin-4-iletinil)-2,5-dimetil-l H-imidazol-1 -il]-pirazin, 2-[4-(2-hlor-piridin-4-iletinil)-2,5-dimetil-1 H-imidazol-1 -il]-6-metil-piridin, 2-[4-(2-hlor-piridin-4-iletinil)-2,5 -dimetil-1 H-imidazol-1 -il]-6-(trilfuormetil)-piridin i

3 -[4-(2-hlor-piridin-4-iletinil)-2,5 -dimetil-1 H-imidazol-1 -il]-5-fluor-piridin.

7. Jedinjenje formule Ia prema zahtevu 2, naznačeno time, što R3 označava aril koji je supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od hlora, fluora, CF3, Ci-C6-alkila, Ci-C6-alkoksi-grupe, CF3O i 1-morfolinila.

8.Jedinjenje formule Ia prema zahtevu 7, naznačeno time, što je odabrano iz grupe koja se sastoji od sledećih jedinjenja: 2-Uor-4-[l-(4-fluw-feml)-2,5-dimeti 2-hlor-4-[ 1 -(2,4-difluor-fenil)-2,5-dimetil-1 H-imidazol-4-iletinil]-piridin, 2-Uor-4-[l-(3,5-difluor-fenil)-2,5-dimetil-lH-imidazol-4-2-hlor-4-[ 1 -(4-fluor-2-metil-fenil)-2,5-dimetil-1 H-imidazol-4-iletinil]-piridin, 2-MOT-4-[l-(4-fluor-3-meti^ 2-Mor-4-(2,5-aimetil-l-p-tolil-lH-imid 2-hlor-4-[ 1 -(3-hlor-4-metil-fenil)-2,5-dimetil-1 H-imidazol-4-iletinil]-piridin, 2-hlor-4-[ 1 -(3-fluor-4-metoksi-fenil)-2,5-dimetil-1 H-imidazol-4-iletinil]-piridin, 2-hlor-4-[ 1 -(4-metoksi-fenil)-2,5-dimetil-1 H-imidazol-4-iletinil]-piridin, 2-Wcr-4-[2,5-dimetil-1 -(4-trifluormetoksi-fenil)-1 H-imidazol-4-iletinil]-piridin, 2-hlor-4-[2,5-dimetil-1 -(3-trifluormetoksi-fenil)-1 H-imidazol-4-iletinil]-piridin, 2-Wor-4-[2,5-dimetil-l-(4-trifluormetil-ferul)-lH^ 2-hlor-4-[2,5-dimetil-1 -(3-meul-4-trifluormetoksi-fenil)-lH-imidazol-4-iletinil]-piridin, 2-hlor-4-[ 1 -(4-hlor-fenil)-2,5-dimetil-1 H-imidazol-4-iletinil]-piridin, 2-Wor-4-[l-(3-hlor-2-fluor-feml)-2,5-dimeitl-lH-imidaz^ 2-Mor-4-[2,5-dimetil-1 -(3-trifluormetiI-fenil)-1 H-imidazol-4-iletinn]-piridin, 2-hlor-4-[ l-(3-hlor-4-fluor-fcnil)-2,5-dimetil-1 H-imidazol-4-iletinil]-piridin, 2-hlor-4-[2,5-dimetil-1 -(2-meitl-4-trifluormetoksi-fenil)-1 H-imidazol-4-iletinil]-piridin, 2-hlor-4-[5-difluormetil-1 -(4-fiuor-fenil)-2-metil-1 H-imidazol-4-iletinil]-piridin, [5-(2-Wor-piirdin-4-Uetirdl)-3-(4-fluor-fenil)-2-meti^^ 2-Wor-4-[l-(4-metoksi-3-trifluom piridin, 2-hlor-4-[ 1 -(3,5-dilfuor-4-metoksi-ferul)-2,5-dimetil-1 H-imidazol-4-iletinil]-piridin, 2-hlor-4-[ 1 -(4-metoksi-3-trifluormetoksi-fenil)-2,5-dimetil-1 H-imidazoI-4-iletinilj-piridin, 2-hlor-4-[l-(3-metoksi-4-trifluo^ iletini l]-piridin, 4-{3-[4-(2-Mor-piridm-4-iletinil)-2,5-dimetil-imito morfolin, 2-mor-4-[l-(4-fluor-2-trifluoimetoksi-feml>^ piridin, 2-hlor-4-[ 1 -(2-fluor-4-trifluormetoksi-fenil)-2,5-dinietil-1 H-imidazol-4-iletinil]-piridin, 2-hlor-4-[2,5-dimetil-1 -(4-metil-3-trifluormetil-fenil)-1 H-imidazol-4-iletinil]-piridin, 2-Wor-4-[2,5-dimeitl-l-(3-metil-4-tf piridin, 2-hlor-4-[2,5-dimetil-1 -(3-metil-5-trifluormetil-fenil)-1 H-imidazol-4-iletinil]-piridin,2-hlor-4-[ 1 -(3-metoksi-5-trifluormetil-feniI)-2,5-dirnetil-1 H-imidazol-4-iletinil]-piridin,2-Mor-4-[l-(3-meotl«i-4-trifluor^ piridin, 2-Mor-441-(3,5-diWor-fenil^ piridin, 2-hlor-4-[H3-Wor-5-metil-fenil)-2,5-dimetil-lH-irnidazol-4-ileu^^ piridin, 2-Mor-4-[M3-fluor-5-metil-fenil)^ piridin, 2-hIor-4-[l-(3-hlor-5-metoksi-fenil)-2,5-dimetil-lH-irnio^ piridin i 2-hlor-4-[l-(3-lfuor-5-metoksi-fcnil)-2,5-dimetil-lH-imidaro piridin.

9. Jedinjenje formule lb prema zahtevu3,naznačeno time, što R<3>označavaaril koji je supstituisan sa jednim ili više atoma fluora.

10. Jedinjenje formule lb prema zahtevu 9, naznačeno time, što je 2-hlor-4-[5-(4-fluor-fenil)-l ,4-dimetil-l H-pirazol-3-iletinil]-piridin.

11. Postupak za dobivanje jedinjenja formule Ia prema zahtevu 2, naznačen time, što obuhvata reagovanje jedinjenja formule II sa jedinjenjem formule III u cilju da se dobije jedinjenje formule Ia; pri čemu su R<1>, R<2>, R<3>i R<4>definisani kao što je dato u zahtevu 1 i X označava halogen, i ako se to želi, pretvaranje dobivenih jedinjenja u farmaceutski prihvatljive kiselinske adicione soli.

12. Postupak za dobivanje jedinjenja formule Ia kao što je definisano u zahtevu 2, naznačen time, što obuhvata reagovanje jedinjenja formule IV sa jedinjenjem formule V u cilju da se dobije jedinjenje formule la; pri čemu su R<1>, R<2>, R<3>i R<4>definisani kao stoje dato u zahtevu 1 i X označava halogen, i ako se to želi, pretvaranje dobivenih jedinjenja u farmaceutski prihvatljive kiselinske adicione soli.

13. Postupak za dobivanje jedinjenja formule Ia kao što je definisano u zahtevu 2, naznačen time, što obuhvata reagovanje jedinjenja formule Ic sa jedinjenjem formule VI u cilju da se dobije jedinjenje formule Ia; pri čemu suR<1>,R2,R<3>i R<4>definisani kao što je dato u zahtevu 1 i X označava halogen, i ako se to želi, pretvaranje dobivenih jedinjenja u farmaceutski prihvatljive kiselinske adicione soli.

14. Postupak za dobivanje jedinjenja formule lb kao što je definisano u zahtevu 3, naznačen time, što obuhvata reagovanje jedinjenja formule XXVI sa jedinjenjem formule XXVII u cilju da se dobije jedinjenje formule XXVIII i pretvori jedinjenje formule XXVIII ujedinjenje formule lb; pri-čemu suR<1>,R<2>,R<3>i R<4>definisani kao Sto je dato u zahtevu 1, i ako se to želi, pretvaranje dobivenih jedinjenja u farmaceutski prihvatljive kiselinske adicione soli.

15. Lek koji sadrži jedno ili više jedinjenja kao Sto su zahtevana u bilo kojem od zahteva 1-10 i farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata za lečenje i prevenciju poremećaja posredovanih sa mGluR5 receptorima.

16. Lek prema zahtevu 15 za lečenje i prevenciju akutnih i/ili hroničnih neuroloških poremećaja, naročito anksioznosti (brižnosti), ili za za lečenje i prevenciju hroničnog i/ili akutnog bola, zatim za zaštitu protiv oštećenja jetre ili otkazivanja indukovanog lekom (drogom) ili bolešću, urinarne inkontienncije (nezadržavanja mokrenja), gojaznosti, fragilnog X ili autizma.

17. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1-10 kao i njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u lečenju ili sprečavanju bolesti.

18. Primena jedinjenja prema bilo kojem od zahteva 1-10 kao i njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju lekova za lečenje i prevenciju akutnih i hroničnih neuroloških poremećaja, kognitivnih poremećaja, deficita memorije, akutnog i hroničnog bola, epilepsije, shizofrenije, anksioznosti (brižnosti), akutnih, traumatskih ili hroničnih degenerativnih procesa nervnog sistema, Alchajmerove bolesti, senilne demencije, Hantingtonove horeje, amiotrofične lateralne skleroze (ALS), multipla skleroze, demencije prouzrokovane sidom (AIDS-om), povreda oka, retinopatije, idiopatskog parkinsonizma, parkinsonizma prouzrokovanog letovima, spazama (grčeva) mišića, konvulzija, migrene, uriname inkontinencije (nezadržavanja mokrenja), adikcije (stvaranja zavisnosti) etanolom, adikcije (stvaranja zavisnosti) nikotinom, psihoza, adikcije (stvaranja zavisnosti) opijatima, anksioznosti (brižnosti), povraćanja, diskinezije, depresije, ograničene funkcije mozga koja je prouzrokovana bajpas operacijama (sa zaobilaznim putem), slabog snabdevanja krvi u mozak, povrede kičmene moždine, povrede glave, hipoksije prouzrokovane trudnoćom, infarkta (prestanka rada srca) i hipoglikemije, oštećenja jetre, otkazivanja indukovanog lekom (drogom) ili bolešću, gojaznosti, fragilnog X ili autizma i uriname inkontinencije (nezadržavanja mokrenja).