RS50614B - Derivati 4-fenil-5-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidrokvinolina kao medikamenti za tretman neplodnosti - Google Patents

Abstract

Derivat 2-metil-4-fenil~5-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidrokvinolina u skladu sa Formulom I naznačen time što:R1 je (l-6C)alkil. (2-6C)alkenil ili (2-6C)alkinil grupa; R2 je halogen;R3 je S02NR5R6 ili (l-4C)alkoksi grupa, opciono supstituisana sa jednim ili više atoma fluora; X je O ili NR7 grupa;R4 je R8-(2-8C)alkil, R8-(3-8C)alkenil, R8-(3-8C)alkinil ili R8-(2-4C)alkoksi- (2-4C)alkil grupa; Z je CN ili NO2 grupa;R5 i R6 su nezavisno H ili (l-4C)alkil grupa; iliR5 zajedno sa R6 i N za koji su vezani formiraju 3-8 člani zasićeni prsten koji opciono pored toga sadrži heteroatome izabrane od O i S;R8 je OH, (l-4C)alkoksi, NH2; NR9C(0)Rn, NR9S02RH ili C(0)NR9R10 grupa;R7 i R9 su nezavisno H ili (l-4C)alkil grupa;R10 je (l-4C)alkil,(l-4C)alkoksi(l-4C)alkil, ili fenil(l-4C)alkil ili (2-5C)heteroaril(l-4C)alkil grupa, obe opciono supstituisane na (hetero)aromatičnom prstenu sa jednim ili više supstituenata izabranih od OH, NH2, halogena, NO2, CF3, CN, (l-4C)alkil, (l-4C)alkoksi i (di)(l-4C)alkilamino grupe;R11 je (l-4C)alkil, (2-4C)alkenil, (2-4C)alkinil, (l-4C)alkoksi(l-4C)alkil, (3-6C)cikloalkil, (1-4C)alkoksi, (di)(l-4C) alkilamino ili fenil ili (2-5C)heteroaril grupa, obe opciono supstituisane na (hetero)aromatičnom prstenu sa jednim ili više supstituenata izabranih od OH, NH2, halogena, NO2, CF3, CN, (l-4C)alkil, (l-4C)alkoksi i (di)(l-4C)alkilamino grupe; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. Prijava sadrži još 8 patentnih zahteva.

Description

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na derivate 2-metil-4-fenil-5-okso-l,4,5,6,7,8-heksahidrokvinolina, na farmaceutske kompozicije koje ih sadrže i na upotrebu tih derivata u proizvodnji medikamenata za tretman neplodnosti.

[0002] Gonadotropni hormoni imaju važnu ulogu u mnoštvu funkcija organizma, uključujući metabolizam, regulaciju telesne temperature i reproduktivni proces. Gonadotropni hormoni deluju na specifičan tip gonadnih ćelija da iniciraju diferencijaciju i steroidogenezu ovarijuma i testisa. Pituitarni gonadotropin FSH (folikula stimulirajući hormon) na primer ima središnju ulogu u stimulaciji razvoja i sazrevanja folikule, dok LH (luteinizirajući hormon) indukuje ovulaciju (Sharp, R.M. Clin Endocrinol. 33:787-807,1990; Dorrington and Armstrong, Recent Prog. Horm. Res. 35:301-342,1979). Sada se FSH klinički primenjuje za stimulaciju ovarijuma, to jest, hiperstimulaciju ovarijuma zain vitrooplodnju (IVF) i indukciju ovulacije kod žena koje su neplodne usled izostanka ovulacije (Insler, V., Int. J. Fertilitv 33:85-97,1988, Navot and Rosemvaks, J. Vitro Fert. Embryo Transfer 5:3-13,1988), kao i za hipogonadizam muškaraca i muške neplodnosti.

[0003] Gonadotropin FSH se oslobađa iz spoljašnjeg režnja hipofize pod uticajem gonadotropin-oslobađajućeg hormona i estrogena, i iz placente u toku trudnoće. Kod žena, FSH deluje na ovarijume pomažući razvoj folikula i glavni je hormon u regulisanju sekrecije estrogena. Kod muškaraca, FSH je odgovoran za celovitost semenonosnih tubulusa i deluje na Sertolijeve ćelije da potpomogne gematogeneze. Prečišćeni FSH se klinički koristi za lečenje neplodnosti kod žena i kod nekih tipova poremećaja spermatogezene kod muškaraca. Gonadotropini, koji su namenjeni za terapeutske svrhe, mogu da se izoluju iz ljudskog urina i male su čistoće. (Morse i saradnici, Amer. J. Reproduct. Immunol, and Microbiologv 17:143,1988). Alternativno, mogu da se izrade kao rekombinanti gonadotropina. Rekombinant humanog FSH je raspoloživ na tržištu i koristi se kao pomoćno sretstvo u reprodukciji (Olijve i saradnici. Mol. Hum. Reprod.

2:371,1996; Devroey i saradnici, Lancet 339:1170,1992).

[0004]Delovanje FSH hormona se prati preko specifičnih receptora u plazmi membrane koji pripadaju velikoj familiji G-protein udvojenih receptora. Ovi receptori se sastoji od jednog polipeptida sa sedam oblasti transmembrane i sposobni su da stupe u interakciju sa Gs proteinom, što dovodi do aktiviranja adenilat ciklaze.

[0005]FSH receptor je visoko specifičan cilj u procesu rasta folikule ovarijuma i pojavljuje se samo u ovarijumu. Blokiranje receptora ili inhibicija signalizacije koja je normalno indukovana nakon aktiviranja receptora za FSH će narušiti razvoj folikule i na taj način sprečiti ovulaciju i plodnost. Antagonisti FSH male molekulske težine mogu da budu osnova za nova kontraceptivna sretstva, dok agonisti FSH male molekulske težine mogu da se koriste u iste kliničke svrhe kao i nativni FSH, to jest, za tretman neplodnosti i za hiperstimulaciju ovarijuma u interesu oplodnje

in vitro.

[0006]FSH male molekulske težine, koji imaju slične osobine kao agonisti, su otkriveni u Internacionalnoj prijavi WO 2000/08015 (Applied Research Svstems ARS Holding N.V.) i u WO 2002/09706 (Af£ymax Research Institute).

[0007]Izvesni derivati tetrahidrokvinolina su nedavno otkriveni u Internacionalnoj prijavi WO 2003/004028 (AKZO NOBEL N.V.) kao supstance koje moduliraju FSH, bilo da imaju osobine agonista ili antagonista.

[0008]Ostala je potreba za hormonom male molekulske težine sličnih osobina koji selektivno aktivira FSH receptor.

[0009]U tom cilju ovaj pronalazak obezbeđuje derivate 2-metil-4-fenil-5-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidrokvinolina opšte formule I

pri čemu:

R1 je (l-6C)alkil, (2-6C)alkeniI ili (2-6C)alkinil grupa;

R<2>jehalogen;

R<3>je S02NR<5>R<6>ili (l-4C)alkoksi grupa, opciono supstituisana sa jedmm ili više atoma fluora; XjeO ili NR7 grupa;

R4 je R<8->(2-8C)aIkil, R<8->(3-8C)alkenil, R8-(3-8Qalkinil ili R<8->(2-4C)alkoksi(2-4C)-alkil grupa; ZjeCNUiN02 grupa

R<5>i R<6>sunezavisno H ili (l-4C)alkil grupa; ili

R<5>zajedno sa R<6>i N za koji su vezani grade 3-8 Čiani zasićeni prsten koji opciono sadrži još jedan heteroatom izabran od O i S;

R<8>je OH, (14C)alkoksi, NH2; NR<9>C(0)R<n>, NR<9>S02R<n>ili C(0)NR<9>R10grupa;

R<7>i R<9>su nezavisno H ili (l-4C)alkil grupa;

R10 je (l-4C)alkil, (l-4C)alkoksi(l-4Qalkil, ili fenil(l-4C)alkil ili (2-5C)heteroaril(l-4C)alkil grupa, koje su obe opciono supstituisane na (hetero)aromatičnom prstenu sa jednim ili više supstituenata izabranih od OH, NH2, halogena,N02, CF3, CN, (l-4C)-alkil, (l-4C)alkoksi i (di)(l-4C)alkUamino grupe;

R<u>je (l-4C)aIkil, (2-4C)alkenil, (2-4C)alldnil, (l-4C)alkoksi(l-4C)alkil, (3-6C)-cikloalkil, (1-4C)alkoksi, (di)(l-4C) alkilamino ili fenil ili (2-5C)heteroaril grupa, obe opciono supstituisane na (hetero)aromatičnom prstenu sa jednim ili više supstituenata izabranih od OH, NH2, halogena, NO2, CF3, CN, (l-4C)alkil, (l-4C)alkoksi i (di)(l-4C)alkilamino grupe; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[0010]Derivati 2-melil-4-feml-5-okso-l,4,5,6,7,8-heksahidrokvinolina, u skladu sa ovim pronalaskom, su potentni aktivatori FSH receptora i mogu da se koriste u iste kliničke svrhe kao nativni FSH zato što se ponašaju kao agonisti, uz prednost što mogu da se sintetišu, mogu da pokažu izmenjene osobine stabilnosti i mogu da se primene na različite načine.

[0011]Prema tome, agonisti FSH-receptora iz ovog pronalaska mogu da se koriste za tretman poremećaja plodnosti, na primer, kontrolisanom mperstimulacijom ovarijuma i IVF procedurama.

[0012]Naziv (l-4C)alkil, kako se koristi u definiciji, označava račvastu ili ravnu alkil grupu koja ima 1-4 atoma ugljenika, i može da bude metil, etil, propil, izopropil, butil, sec-butil i terc-butil grupa.

[0013]Naziv (l-6C)alkil, označava račvastu ili ravnu alkil grupu koja ima 1 -6 atoma ugljenika, na primer metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, terc-butil, n-pentil i n-heksil grupu.

[0014]Naziv (2-4C)alkil, kako se koristi u definiciji, označava račvastu ili ravnu alkil grupu koja ima 2-4 atoma ugljenika.

[0015]Naziv (2-8C)alkil, kako se koristi u definiciji, označava račvastu ili ravnu alkil grupu koja ima 2-8 atoma ugljenika.

[0016]Naziv (3-8C)alkenil, označava račvastu ili ravnu alkenil grupu koja ima 3-8 atoma ugljenika, kao što su 2-propenil, 2-butenil, 3-butenil, pentenil, heksenil i oktenil grupa. [0017J Naziv (2-6C)alkenil označava račvastu ili ravnu alkenil grupu koja ima 2-6 atoma ugljenika, kao Što su eteoil, n-propenil, 2-metil-2-propenil, 2-butenil, 3-butentt, pentenil i heksenil grupa.

[0018]Naziv (2-4C)aIkenil isto tako označava račvastu ili ravnu alkenil grupu koja ima 2-4 atoma ugljenika, kao što su etenil, 2-propenil, 2-metil-2-propenil, 2-buteni] i 3-butenil grupa.

[0019] Naziv (3-8C)alkinil označava račvastu ili ravnu aUtinil grupu koja ima 3-8 atoma ugljenika, kao što su 2-propinil, 2-butinil, 3-butinil, pentinil, heksinil i oktinil grupa.

[0020] Naziv (2-6C)alkinil označava neku alki ni 1 grupu koja ima 2-6 atoma ugljenika, kao što su etinil, 2-propinil, 2-butinil, 3-butinil, pentinil i heksinil grupa.

[0021] Naziv (2-4C)alkinil isto tako označava alkinil grupu koja ima 2-4 atoma ugljenika, kao što su etinil, 2-propinil, 2-butinil i 3-butinil grupa

[0022] Naziv (l-4C)alkoksi označava alkoksi grupu koja ima 1-4 atoma ugljenika, alkil radikal koji ima isto značenje kako je prethodno definisano. Preferirane su (l-2C)alkoksi grupe.

[0023] Naziv (3-6C)cikloalkil označava cikloalkil grupu koja ima 3-6 atoma ugljenika, kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil grupa

[0024] Naziv (3-6C)cikloalkil(l-4C)alkil označava cikloalkilaUtil grupu, cikloalkil grupu koja ima 3-6 atoma ugljenika sa istim značenjem kako je prethodno definisano i alkil grupu koja ima 1 -4 atoma ugljenika sa istim značenjem kako je prethodno definisano.

[0025] Naziv (2-5C)heteroaril označava supstituisanu ili nesupstituisanu aromatičnu grupu koja ima 2-5 atoma ugljenika i uključuje najmanje jedan hcteroatom izabran od N, 0 i S, kao što su imidazolil, tiadiazolil, piridinil, tienil ili furil grupa. Preferirane heteroaril grupe su tienil, furil i piridinil. (2-5C)heteroaril grupa može da bude vezana preko atoma ugljenika ih' preko heteroatoma, ako je to moguće.

[0026] Naziv (2-5C)heteroaril(l-4C)alkil označava heteroarilalkU grupu, heteroaril grupu koja sadrži 2-5 atoma ugljenika sa istim značenjem i prednostima kako je prethodno definisano i alkil grupu koja sadrži 1 -4 atoma ugljenika sa istim značenjem kako je prethodno definisano. (2-5C)heteroaril grupa može da bude supstituisana na (hetero) aromatičnom prstenu sa jednim ili više supstituenata izabranih od OH, NH2, halogena, N02, CF3, CN, (l-4C)alkil, (l-4C)alkoksi i (di)(l-4C)alkilamino grupe.

[0027] Naziv fenil(l-4C)alkil označava fenil grupu vezanu za neku alkil grupu koja ima 1-4 atoma ugljenika kako je prethodno definisano. Fenil grupa može da bude supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabanih od OH, NH2, halogena, NC^, CF3, CN, (l-4C)alkil, (l-4C)alkoksi i (di)(l-4C)dkilarnino grupe.

[0028] Naziv (aU)(l-4C)alkuamino, kako se ovde koristi, označava neku amino grupu, monosupsutuisanu ili msupsutuisanu sa alkil grupama, od kojih savaka sadrži 1-4 atoma ugljenika i ima isto značenje kako je prethodno definisano.

(0029) U definiciji Formule I, Rszajedno sa R«i N za koji su vezani, mogu da fonniraju 3-8 člani prsten koji opciono sadrži naredni heteroatom izabran od O i S. Primeri ovakvog prstena su pirolidin-l-il, piperidin-l-il, azepin-l-il, morfolin-4-il i tiomorfolin-4-il.

[0030J Naziv halogen označava fluor, blor, brom ili jod; preferirani su hlor, brom ili jod.

(0031)Naziv farmaceutski prihvatljiva so predstavlja one soli koje su, u okviru medicinske procene, pogodne za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i nižih životinja, bez izazivanja toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora i tome slično i imaju usklađen odnos prednost/rizik. Farmaceutski prihvatljive soli su dobro poznate u tehnici. Mogu da se dobiju u toku finalnog izdvajanja i prečišćavanja jedinjenja iz pronalaska, ili razdvajanjem reakcijom funkcije slobodne baze sa pogodnom mineralnom kiselinom, kao što su hidrohloridna kiselina, fosforatna kiselina ili sumporna kiselina, ili sa nekom organskom kiselinom, kao što su, na primer, askorbinska kiselina, citratna kiselina, tartaratna kiselina, iaktatna kiselina, maleatna kiselina, malonatna kiselina, fumaratna kiselina, glikolatna kiselina, sukcinatna kiselina, propionatna kiselina, acetama kiselina, metansulfonatna kiselina i tome slično.

[0032] U jednom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenja u skladu sa formulom I, pri čemu jeX=0.

[0033] Pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja formule I, pri čemu je R<l>= (l-6C)alkil grupa. Posebno, pronalazak se odnosi na jedinjenja gde je R<1>= (l-4C)alkil grupa. Najpoželjnije, R<1>je n-propil grupa.

[0034] Naredni aspekt pronalaska su jedinjenja u skladu sa formulom I, pri čemu je R<2>= Cl, Br ili I.

[0035] U još jednom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I, pri čemu je Z =

CN.

[0036] Pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja u skladu sa opštom Formulom I, pri čemu jeR<3>= SOaNR'R<*>grupa.

[0037] Još jedan aspekt pronalaska uključuje jedinjenja u kojima se jedna ili više od specifičnih definicija za grupe od R<1>do R<11>i X i Z kako su prethodno definisane, kombinuju u definiciji derivata 2-metil-4-feml-5-okso-l,4,5,6,7,8-heksahidrokvinolina formule I.

[0038] Još jedan aspekt pronalaska se odnosi na jedinjenja Formule I koja, u ispitivanju vezivanja, imaju EC50manji od 10"<*>M (kako je opisano u primeru 33).

[0039] Pogodni postupci za izradu derivata 2-metil-4-fenil-5-okso-l,4,5,6,7,8-heksahidrokvinolina iz pronalaska su navedeni u daljem tekstu.

[0040]Derivati 11,4,5,6,7,8-heksaMdrokvmolina iz ovog pronalaska mogu da se izrade počevši od cikloheksan-l,3-diona opšte formule II, enamina opšte formule III i benzaldebida opšte formule IV, pri čemu suR<1>,R2,R<3>,R<4>, X i Z kako je<p>rethodno definisano, pomoću đobro-dokumentovane Hantzsch-ove reakcije ciklo-kondenzacije tri komponente.

[0041]Slične reakcije ciklo-kondenzacije Hantzsch-tipa mogu da se nađu u Bioorg. Med. Chem Lett. 12 (2002) 1481-1484, J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 (2002) 1141-1156, Svnlett (2002) 89-92, Drug Dev. Res. 51 (2000) 233-243, J. Med. Chem. 42 (1999) 1422-1427, kao gore 5266-5271, kao gore 41 (1998)2643-2650, WO 9408966, Arzneim.-Forsch./Drug Res. 45 (1995) 1054-1056, J. Med. Chem. 34 (1991) 2248-2260, kao gore 17 (1974) 956-65, Chem. Rev. 72

(1972), 1-42. Prethodno pomenuta reakcija se obično izvodi na povišenoj temperaturi, u jonskom rastvaraču kao što su, na primer, acetatna kiselina, (izo)propanol, etanol, metanol ili njihove mešavine.

[0042]Alternativno, jedinjenja opšte formule 1-a, pri čemu su R<1>, R<2>,R<3>,R<4>i Z kako je prethodno definisano, a X= O, mogu da se dobiju standardnom O-alkilacijom jedinjenja opšte formule V-a. U uobičajenom eksperimentu, jedinjenja V-a reaguju u rastvaraču, kao što su dihlormetan, JV,A/-dimetilformamid, dimetil sulfoksid, etanol, tetrahidro-furan, 1,4-dioksan ili toluen sa odgovarajuće supstituisanim alkil halidima formule VI (Hal = Cl, Br, I), u prisustvu baze kao što su trietilamin,N,N-diizopropiletilamin(DiPEA), kalijum karbonat, cezijum karbonat ili natrijum hidrid, opciono u prisustvu katalitičke količine kalijum jođida ili tetrabutilamonijum jodida, da se dobiju O-alkilovani derivati formula 1-a. Alternativno, O-alkilovana jedinjenja opšte formule 1-a mogu da se dobiju pomoću u tehnici poznatih Mitsunobu reakcija sa alkoholima formule VII, trifenilfosfinom (opciono vezan za smolu) i dialkil azođikarboksilatom (na primer, dietil azodikarboksilat) u odgovarajućim rastvaračima kao što su 1,4-dioksan, tetrahidrofuran ili dihlormetan, na povišenoj ili sobnoj temperaturi.

[0043] Isto tako, jedinjenja opšte formule 1-b, pri čemu suR<1>,R2, R<3>,R<4>i Z kako je prethodno definisano, a X = NJt7grupa, mogu da se dobiju N-alkilacijom jedinjenja opšte formule V-b sa jecunjmjirna opšte formule VI, pomoću istih postupaka koji su opisani za konverziju jedinjenja V-a u 1-a.

[0044]Alternativno, jedinjenja opšte formule 1-b mogu da se izrade reduktivnom aminacijom odgovarajuće supstitmsanih aldehida formule VITI, gde je E-A supstituisana alkil grupa (na primer, 3-etoksi-propionaldehid, (2-metoksi-etoksi)-acetaldehid, 7-hidroksi-pentanal) sa jedmjenjirna V-b i odgovarajućim redukcionim sretstvom, kao što su natrijum cijanoborohidrid ili natrijum tria^toksiborohidrid, ili cink/acetatna kiselina.

[0045]Reakcije reduktivne aminacije su dobro poznate u tehnici. Dodatno, jedinjenja opšte formule V-b mogu da se konvertuju u odgovarajuće imine formule V-c nakon reakcije sa aledehidima VIII postupcima koji su dobro poznati stmčnjacima sa iskustvom u tehnici, a nakon toga redukcijom sa redukcionim sretstvom, kao što je natrijum borohidrid, da se dobiju jedinjenja 1-b.

[0046]Dodamo, derivati 11,4,5,6,7,8-heksaMdrokvinolina iz ovog pronalaska mogu da se izrade počevši od odgovarajuće tunkcionalizovariM derivata 1,4^,6,7,8-heksarudrokvmolina opšte strukture DC, pri čemu su R<1>, R<2>, R<3>, X i Z kako je prethodno definisano, a Y je supstituisana alkil, alkenil, alkinil ili alkoksialkil grupa i FG je funkcionalna grupa (na primer, halid, zaštićena hidroksil, zaštićena amino, azido, cijano, karboksilna kisela, estarska i tome slično) koja eventualno može da se konvertuje u grupe kako je definisano za R<8>.

[0047]Na primer, jedinjenja opšte formule 1-c mogu da se dobiju uklanjanjem zaštitne grupe iz jedinjenja opšte formule DC-a, gde je PG odgovarajuća zaštitna grupa, kao što su t-butildimetilsilil (TBDMS), tertrahidropiranil (THP) ili benzoat. Manipulacije zaštitnom grupom su dobro poznate u tehnici. Na primer, videti: Protective grupas in Organic Synthesis, T.W. Greene & P.G.M. Wuts, John Wiley & sons, Inc., New York, 1999.

[0048] Jedinjenja opšte formule 1-d, gde su R<1>, R<2>, R<3>, X i Z kako je prethodno definisano, se izrađuju od jedinjenja opšte formule DC-b u kojoj je LG odlazeća grupa, tretmanom sa vodenim rastvorom amonijaka u pogodnom rastvaraču kao što su 1,4-dioksan, acetonitril ili tetraUdrofuran. Alternativno, jedinjenja opšte formule IX-b mogu da se tretiraju sa natrijum azidom u pogodnom rastvaraču kao što suN,A^-dimetilformamidih tetramdrofuran, da se dobiju jedinjenja opšte formule IX-c, koja mogu da se redukuju u tehnici poznatom Staudinger redukcijom koristeći trifenilfosfin (opciono vezan za smolu) u vlažnom THF, opciono u prisustvu vodenog rastvora HCI, da se dobiju jedinjenja opšte formule 1-d.

[0049] U specifičrdm slučajevima, jedinjenja IX-d, gde je LG bromid u alil položaju, reakcijom sa natrijum azidom, a nakon toga Staudinger-ovom redukcijom mogu da se dobiju

regioizomerni produkti, kao jedinjenja opšte formule I-e i I-f, tim redom

[0050] Jedinjenja opšte formule 1-g i 1-h, pri čemu suR<1>,R2,R<3>,R<u>,Xi Z kako je prethodno definisano, mogu da se izrade standardnom //-acilacijom ili N-sulfonilacijom jedinjenja opšte formule IX-f, koja su sintetizovana od derivata IX-e i (l-4C)alkilamina opšte formule HaN-Alk. U tipičnom eksperimentu, jedinjenja EX-f reaguju u rastvaraču, kao što su dihlormetan,N, N-dimetilformamid, etanol, tetratadrofuran, 1,4-dioksan, toluen, l-metil-piroliđin-2-on iUpiridin, sa odgovarajuće supstituisanim acil halidom (na primer, R<u->C(0)-CI), kiselim anhidridom (R<11->C(0)-0-C(O>R<n>) ili sulfonil halidom (na primer, R<n->S02-CI), u prisustvu baze kao što su trietilamin, A^JV-diizopropiletilamin (DiPEA) ili piridin, da se dobiju JV-acilovani iliN-sulfonihsani derivati formula 1-g i 1-h, tim redom. Alternativno, N-acilovana jedinjenja opšte formule 1-g mogu da se dobiju reakcijom derivata DC-f sa karboksilatnom kiselinom opšte formule R<u->COOH, u prisustvu sretstva za udvajanje kao što su diizopropil karbodiimid (DIC), (3-dimetil-aminopropil)-etil-karbodiimid (EDCI),0-(benzotriazol-l-il)- N. Njrjf-tetrametiluronijum tetrafluoroborat (TBTU) ili 0-(7-azabenzotriazol-l-iI>N. NJf' JT-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HATU) i tercijerne amin baze (na primer, DiPEA), u rastvaraču kao što suN, N-dimetilformamidili dihlormetan, na sobnoj ili povišenoj temperaturi.

[0051] Derivati karboksilatne kiseline opšte formule IX-h, nastali saponifikacijom odgovarajućih alkil estara IX-g, mogu da se kondenzuju sa aminima opšte strukture R'R10^ pomoću reagensa za udvajanje - kako je prethodno opisano za izradu derivata 1-g od jedinjenja IX-f - da se dobiju jedinjenja formule 1-i, pri čemu su R1, R2, R<3>, R9,R1<0>, X i Z kako je prethodno definisano, a Y je alkil, alkenil, alkinil ili alkoksialkil grupa. Alternativno, jedinjenja opšte formule DC-h mogu da se konvertuju u odgovarajuće kisele hloride DC-i, postupcima koji su poznati u tehnici: Tretman karboksilatnih kiselina opšte formule IX-h sa tionil hloridom ili oksalil hloridom i

[0052] DMF u pogodnom rastvaraču kao što su dihlormetan ili toluen da se dobiju odgovarajući kiseli hloridi X-i. Daljom reakcijom sa aminima opšte strukture R9R1()NH, opciono u prisustvu pogodne tercijeme amin baze, dobijaju se jedinjenja opšte formule 1-i.

[0053] Jedinjenja opšte formule 1-d mogu da budu N-acilovana da se dobiju jedinjenja opšte formulel-j,

pri čemu su R<1>, R2,R3,R1<1>, X i Z kako je prethodno definisano. Ove acilacije mogu da se izvedu pomoću istih postupaka sinteze koji su opisani za izradu derivata 1-g od jedinjenja IX-f.

[0054]Slično sa reakcijom A'-sulfonilacije derivata IX-f da se dobiju jedinjenja 1-h, jedinjenja 1-d mogu da se sulfoniluju da se dobiju jedinjenja 1-k, gde suR<1>,R2,R<3>,R<n>,Xi Z kako je prethodno definisano.

[0055]Jedinjenja opšte formule 1-1, pri čemu suR<1>,R2, R<3>,R<4>i Z kako je prethodno definisano, mogu da se reduktivno alkiluju sa prostim aldeMdima ili ketonirna (formaldehid, acetaldehid, propionaldehid, butiraldehiđ, aceton ili butan-2-on), koristeći istu metodologiju kako je opisano za izradu jedinjenja l-b do V-b, da se dobiju jedinjenja opšte formule 1-m, gde su R<1>, R<2>, R<3>,R4iZ kako je prethodno definisano.

[0056]Supstituisani cikloheksan-13-dioni opšte formule II su raspoloživi na tržištu ili mogu da se izrade po procedurama koje su date u literaturi. Relevantni primeri su nađeni u: J. Med. Chem. 43 (2000) 4678-4693, Tetrahedron 56 (2000) 4753-4758, J. Med. Chem. 35 (1992) 3429-3447, kao gore 24 (1981) 1026-1034, Org. Synt. Coll. Vol. V (1973) 400, Chem. Ber. 88 (1955) 316-327, Justus Liebig Ann. Chem 570 (1950) 15-31.

[0057]Jedinjenje formule Ill-a je raspoloživo na tržištu, a jedinjenje IH-b može da se nađe u literaturi, videti na primer: Drug Dev. Res. 51 (2000) 225-232.

[0058]Benzaldehidi opšte formule IV-a, pri čemu su R<2>, R<3>i R<4>kako je prethodno definisano i X = O, se jednostavno izrađuju od benzaldehida opšte formule X-a, pomoću istih postupaka kako je opisano za konverziju jedinjenja formula V-a do 1-a. Isto tako, jedinjenja opšte formule IV-b, pri čemu su R<2>, R<3>i R<4>kako je prethodno definisano, a X=N-R7, se izrađuju od derivata X-b, koristeći iste postupke koji su opisani za konverziju jedinjenja formule V-b u derivate 1-b. [0059JDerivati 1,4,5,6,7,8-heksamdxokvmoliria opšte formule V mogu da se izrade gore pomenutom Hantzsch-ovom reakcijom ciklokondenzacije između cikloheksandiona II, enamina IIIialdehidaX.

[0060]Jedinjenja opšte formuleV-d-e, u kojima je R<2>= Br, mogu takođe da se dobijuorto-

brominacijom fenola ili anilina, koji su dobro poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici. Prema tome, od jedinjenja formule V-f-g, sintetizovana od jedinjenja II i III i aldehida XI Hantzsch-ovom reakcijom ciklokondenzacije, dobijaju se jedinjenja formule V-d-e nakon tretmana sa bromom, u pogodnom rastvaraču kao što su acetatna kiselina, etanol ili dihlormetan ili njihove mešavine, opciono u prisustvu natrijum acetata. Alternativno, ^-bromosukemimid u A^^-dunetilformamidu ili acetonitrilu može da se koristi da se izvrši ova konverzija. Na primer, videti: J. Chem. Soc. Perkin Trans.2 6 (2000) 1113-1118, J. Org. Chem. 44 (1979), 4733-4735.

[0061]Dodamo, jedinjenja opšte formule V-j, pri čemu je R<3>neka aminosulfonil grupa, a X = O, mogu da se dobiju reakcijom amina opšte formule R'R6^ sa jedinjenjima opšte formule V-i, opciono u prisustvu baze tercijernog amina, kao što su Metilamin ili DiPEA. Jedinjenja V-i se dobijaju Morosulfonilacijom jedinjenja opšte formule V-h. U primerima iz literature vrši se hlorosulfonilacija fenola, videti: Tetrahedron 53 (1997) 4145-4158, Bioorg. Med. Chem. Lett. 13

(2003) 379-382.

[0062]Jedinjenja opštih formula VI, VII i VIII su raspoloživa na tržištu, opisana u literaturi ili stručnjak sa iskustvom u tehnici može jednostavno da ih izradi.

[0063]Derivati 1,4,5,6,7,8-heksahidrokvinolina opšte formuleDimogu da se izrade premoćno pomenutom Hantzsch-ovom reakcijom ciklokondenzacije između cikloheksandiona II, enamina IH i aldehida XII. Alternativno, alkilacija derivata opšte formule V sa reagensima XIII-XV - koji su opisani u literaturi, raspoloživi na tržištu ili se lako izrađuju - može takođe da obezbedi derivate IX, istim postupcima koji su korišćeni za izradu jedinjenja 1-a-b od V-a-b, kako je prethodno opisano.

[0064]Benzaldehiđi opšte formule X i XI su raspoloživi na tržištu ili mogu da se izrade u skladu sa procedurama koje su date u literaturi: J. Chem. Soc, Perkin Trans. 2 (2000) 1119-1124, J.

Chem. Soc, Chem. Commun. 4 (1993) 419-420, Synth. Commun. 20 (1990) 2659-2666, Chem. Pharm. Buli. 34 (1986) 121-129, Indian J. Chem. Sect. B 20 (1981) 1010-1013, Monatsh. Chem. 106 (1975) 1191-1201, DE 1070162, J. Org. Chem. 23 (1958) 120, Tetrahedron Lett. 25 (1984), 2901-2904, J. Org. Chem. 25 (1960), 2053-2055, J. Chem. Soc, Perkin Trans. 2 (1992), 2235-2242. Dodatno, benzaldehidi opšte formule X-c, gde je R<2>bromid a X je N-H grupa, mogu da se dobiju bronunacijom jedinjenja opšte formule XVI, koristeći iste procedure koje su opisane za konverziju jedinjenja opšte formule V-g do V-e.

[0065]Jedinjenja opšte formule XVI mogu da se dobiju redukcijom nitro grupe ujedinjenjima opšte formule XVII u odgovarajuću amino grupu. Uobičajeno, jedinjenja XVII se tretiraju sa

cinkom i acetatnom kiselinom u pogodnom rastvaraču kao što su THF ili đioksan, na temperaturi između 0 °C i temperature refluksa. Alternativni postupci uključuju tretman sa gvožđem, SnCJ.2, ili vodonikom, u prisustvu tranzicionog metalnog katalizatora, kao što su paladijum ili platina na uglju, koristeći postupke i reagense koji su dobro poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici.

[0066]Benzaldehidi opšte formule X-d, pri čemu je R<2>kako je prethodno definisano, R<3>je ammosulfonil grupa i X je O, mogu da se dobiju Morosulfonilacijom jedinjenja opšte formule Xl-c, a nakon toga reakcijom sa aminima opšte formule R^6!1!!!, koristeći iste procedure koje su opisane za sintezu jedinjenja opštih formula V-j od V-h preko V-i. Hidroksilna grupa jedinjenja X-d može da se triflatizuje postupcima koji su poznati u tehnici, da se dobiju jedinjenja XVIII, koja mogu da se podvrgnu nukleofilnoj aromatičnoj supstituciju sa amonijakom, da se dobiju benzaldehidi X-e. Za slične reakcije aromatične supstitucije videti: J. Med. Chem. 6 (1963) 272-275, Indian J. Chem. Sect B 18 (1979), 88-90. Dodatno, derivati X-d mogu da se konvertuju u jedinjenja formula XĐC, pri čemu je PG = H ili neka opciona zaštitna grupa, kao što su 4-nitrobenzil ili 2,5-dimetoksibenzil grupa, a nakon toga u tehnici poznatom Smiles-ovom preraspodelom, da se dobiju produkti opšte formule X-e, nakon deprotekcije (ukoliko je potrebno). Za primere ovakvog tipa reakcija preraspodele, videti: J. Org. Chem. 48 (1983) 5140-5143, Tetrahedron Lett. 30 (1989) 931-934, Tetrahedron 53 (1997) 11919-11928, Syn1h. Commun. 33 (2003) 2725-2736.

[0067] Benzaldehidi opšte formule XII se izrađuju od prethodno pomenutih aldebida formule X alkilacijom sa jedinjenjima opšte formule XH1 ili XIV, analogno sa izradom aldehida IV-a-b od X-a-b. Alternativno, benzaldehidi formule XII, pri čemu je X = NH, mogu da se izrade istim postupcima koji su opisani za konverziju derivata X-d u X-e, koristeći odgovarajće supstituisane amine opšte formule H2N-Y-FG u delu reakcije.

[0068]Jedinjenja iz ovog pronalaska imaju najmanje dva asimetrična atoma ugljenika i stoga mogu da se dobiju kao čisti enantiomeri, ili mešavina enantiomera, ili kao mešavina diastereomera. Postupci za dobijanje čistih enantiomera su dobro poznati u tehnici, na primer, kristalizacijom soli koje su dobijene od optički aktivnih kiselina i racematne mešavine, ili hromatografijom pomoću asimetričnih kolona. Za razdvajanje diastereomera, mogu da se koriste kolone sa direktnom fazom ili povratnom fazom.

[0069]Jedinjenja iz pronalaska mogu da formiraju hidrate ili solvate. Stručnjacima sa iskustvom u tehnici je poznato da naelektrisana jedinjenja formiraju hidratisane vrste kada se liofiliziraju sa vodom, ili formiraju solvatisane vrste kada se koncentruju u rastvoru sa odgovarajućim organskim rastvaračem. Jedinjenja iz ovog pronalaska uključuju hidrate ili solvate navedenih jedinjenja.

[0070] Utvrđeno je da su derivati 2-mem-4-feml-5-okso-l,4,5,6,7,8-heksaUdrokvmolina iz pronalaska agonisti FSH receptora. Dobro su poznati postupci za određivanje vezivanja receptora, kao iin vitroiin vivoispitivanja za određivanje biološke aktivnosti gonadotropina. Generalno, postojeći receptor se dovodi u kontakt sa jedinjenjem koje se ispituje i meri se vezivanje ili stimulacija ili inhibicija funkcionalnog odgovora.

[0071] Za merenje funkcionalnog odgovora, izolovana DNA koja enkodira FSH receptor gena, preferirano ljudski receptor, se pojavljuje u odgovarajućim ćelijama domaćina. Ovakve ćelije mogu da budu ćelije ovarijuma kineskog hrčka, ali su takođe pogodne i druge ćelije. Preferirane su ćelije sisara (Jia i saradnici, Mol.Endocrin., 5:759-776,1991).

[0072] Postupci za konstrukciju rekombinantnih ćelijskib linija u kojima se pojavljuje FSH su dobro poznati u tehnici (Sambrook i saradnici., Molecular Cloning: a Laboratorv Manual, Cold Spring Harbor Laboratorv Press, Cold Spring Harbor, najnovije izdanje). Pojava receptora se postiže pojavljivanjem DNA koja enkodira željeni protein. Tehnike za mutageneze usmerene na jedno mesto, ligacija dodatnih sekvenci, PCR i konstrukcija pogodnog sistema pojavljivanja su svi do sada dobro poznati u tehnici. Delovi ili cela DNA koja enkodira željeni protein može da se sintetički konstruiše pomoću tehnika čvrste faze, preferirano da uključi restriktivna mesta za lakšu ligaciju. Pogodni kontrolni elementi za transkripciju i translaciju indukovanih kodiranih sekvenci mogu da se obezbede od DNA kodiranih sekvenci. Kako je dobro poznato, sada su raspoloživi sistemi za pojavljivanje koji su kompatibilni sa velikim brojem različitih domaćina, uključujući prokariotske domaćine kao što su bakterije i eukariotske domaćine, kao što su kvasac, ćelije biljaka, ćelije insekata, ćelije sisara, ćelije ptica i slično.

[0073] Ćelije u kojima se pojavljuje receptor se nakon toga dovode u kontakt sa test jedinjenjem kako bi se izvršilo vezivanje, ili stimulacija, ili inhibicija funkcionalnog odgovora.

[0074] Alternativno, izolovane ćelijske membrane u kojima su se pojavili receptori, mogu da se koriste za merenje stepena vezivanja jedinjenja.

[0075] Za merenje vezivanja mogu da se koriste radioaktivna ili fluorescentna jedinjenja. Kao referentno jedinjenje, može da se koristi humani rekombinantni FSH.

[0076] Kao alternativa, takođe može da se izvrši ispitivanje uporednog vezivanja.

[0077] Naredno ispitivanje uključuje proveravanje za jedinjenja agoniste FSH receptora određivanjem stimulacije receptora uz posretstvo akumulacije cAMP. Prema tome, ovakav postupak obuhvata pojavu receptora na površini ćehje domaćina i izlaganje ćelije test jeduijenju. Nakon toga se meri količina cAMP. Vrednost cAMP će da raste kao posledica stimulirajućeg efekta test jedinjenja nakon vezivanja za receptor.

[0078] Kao dodatak za direktno merenje, na primer vrednosti cAMP u izloženoj ćeliji, mogu da se koriste ćelijske linije koje se uz dodatak za transfekciju sa receptorom enkodirane DNA takođe transfektuju sa drugom DNA koja enkodira reporter gen, Čija je pojava odgovorna za vrednost cAMP. Ovakvi reporter geni mogu da budu induktibilni za cAMP ili mogu dabodukonstruisani na takav način da se vezuju za nove elemente odgovora cAMP. Generalno, pojava reporter gena može da se kontroliše bilo kojim elementom odgovora koji reaguje na promene vrednosti cAMP. Pogodni reporter geni su, na primer, LacZ, alkama fosfataza, luciferaza svica i zeleni fluorescentni protein. Principi ovih ispitivanja transaktivacije su dobro poznati u tehnici i opisani su, na primer, u Stratovva, C, Himmler, A. i Czemilofskv, A., (1995) Curr. Opin. Biotechnol. 6:574.

[0079]Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja uključuje derivat 2-metil-4-feml-5-okso-l,4,5,6,7,8-heksaMdrokvinolina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koji imaju opštu formulu I, u mešavini sa farmaceutski prihvatljivim pomoćnim materijama i, opciono, sa drugim terapeutskim sretstvima. Pomoćne materije moraju da budu "prihvatljive" u smislu da su kompatibilne sa drugim sastojcima kompozicije i da nisu štetne za primaoca.

[0080]Kompozicije obuhvataju na primer, one pogodne za oralnu, sublingvalnu, subkutanu, intravenoznu, intramuskulamu, nazalnu, lokalnu ili rektalnu primenu i slično, sve za primenu u pojedinačnim doznim oblicima.

[0081]Za oralnu primenu, aktivni sastojak može da bude prisutan u obliku odvojenih jedinica, kao što su tablete, kapsule, praškovi, granule, rastvori, suspenzije i slično.

[0082]Za parenteralnu primenu, farmaceutska kompozicija iz pronalaska može da se nalazi u jecmo-doznim ili više-doznim kontejnerima, na primer, injekcionim tečnostima u prethodno određenim količinama, na primer, u zatvorenim bočicama i ampulama i mogu takođe da se čuvaju u stanju zamrznutog praha (liofilizirani), što pre upotrebe zahteva samo dodavanje sterilnog tečnog nosača, na primer, vode.

[0083]Mešanjem sa ovakvim farmaceutski prihvatljivim pomoćnim materijama, na primer, kako je opisano u standardnoj referenci, Gennaro, A.R. i saradnici., Remington: The Science i Practice of Pharmacv (20th Edition., Lippincott Williams & Wilkins, 2000, videti posebno Part 5: Pharmaceutical Manufacturing), aktivni sastojak može da se komprimuje u čvrstu doznu jedinicu, kao što su pilule, tablete ili može da se prenese u kapsule ili supozitorije. Pomoću farmaceutski prihvatljivih tečnosti, aktivni sastojak može da se primeni kao tečna kompozicija, na primer, kao injekcioni preparat, u obliku rastvora, suspenzije, emulzije ili kao sprej, na primer, nazalni sprej.

[0084]Za izradu čvrstih doznih jedinica, poželjna je upotreba uobičajenih pomoćnih materija kao što su sretstva za dopunjavanje, sretstva za bojenje, polimerna vezivna sretstva i slično. Generalno, može da se koristi bilo koje farmaceutski prihvatljivo pomoćno sretstvo koje ne ugrožava funkciju aktivnih jedinjenja U pogodne nosače sa kojima aktivno sretstvo iz pronalaska može da se primeni kao čvrsta kompozicija spadaju laktoza, škrob, derivati celuloze i slično, ili njihove mešavine, koje se koriste u pogodnim količinama. Za parenteralnu primenu mogu da se koriste vodene suspenzije, izotonični rastvori soli i sterilni injektibilni rastvori koji sadrže farmaceutski prihvatljiva disperziona sretstva i/ili vlažeća sretstva, kao Što su propilen glikol ili butilen glikol.

[0085] Pronalazak dalje obuhvata farmaceutsku kompoziciju, kako je ovde prethodno opisano, u kombinaciji sa sretstvom za pakovanje koje je pogodno za tu kompoziciju, pri čemu navedeno sretstvo za pakovanje obuhvata uputstva za upotrebu kompozicije, kako bi se koristila kako je ovde prethodno opisano.

[0086] Tačna doza i režim primene aktivnog sastojka, ili njegove farmaceutske kompozicije, može da varira u zavisnosti od određenog jedinjenja, načina primene i godina i stanja pojedinačnog subjekta na kome se medikament primenjuje.

[0087] Generalno, parenteralna primena zahteva manje doze od drugih načina primene koji

mnogo više zavise od apsorpcije. Međutim, pogodna doza za ljude može da bude 0.05-25 mg po kg telesne težine. Željena doza može da bude kao jedna doza ili više subdoza koje se primenjuju u odgovarajućim intervalima u toku dana, ili u slučaju kada je primalac žena, doza se primenjuje u odgovarajućim dnevnim intervalima u toku menstrualnog ciklusa. Doza, kao i način primene, mogu da se razlikuju kada je u pitanju primalac žena ili primalac muškarac.

[0088] Prema tome, jedinjenja u skladu sa pronalaskom mogu da se koriste u terapiji.

[0089] Naredni aspekt pronalaska se odnosi na upotrebu derivata 2-metil-4-fenil-5-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidrokvinolina koji ima opastu formulu I, za proizvodnju medikamenta koji se koristi za tretman poremećaja odgovora na puteve u kojima je posrednik FSH receptor, preferirano za tretman poremećaja plodnosti. Prema tome, na pacijentima kojima je to potrebno, može da se primeni odgovarajuća količina jedinjenja u skladu sa pronalaskom.

[0090] U još jednom aspektu, pronalazak se odnosi na upotrebu derivata 2-metiI-4-fenil-5-okso-l,4,5,6,7,8-heksamdrokvinolina koji ima opštu formulu I za proizvodnju medikamenta koji se koristi za tretman neplodnosti.

[0091] Pronalazak je ilustrovan sledećim primerima.

Opšti uslovi:

[0092] U primerima su korišćene sledeće skraćenice: DMA = A^AT-dimeitlanilin, DiPEA = N, JV-diizopropiletilamin, TFA = trifluoroacetatna kiselina, HATU = 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-M^^-tetrameitluronijum heksafluorofosfat, DMF = //.TV-dimeitlformamid, THF = tetrabidrofuran, EtOAc = etil acetat.

[0093J Ukoliko nije drugačije navedeno, svi finalni produkti iz niže datih primera su Uofilizirani iz mešavine voda/l ,4-dioksan, voda/terc-butanol ili mešavine voda/acetonitril. Ukoliko je jedinjenje izrađeno kao TFA so, TFA se u odgovarajućoj količini dodaje u mešavinu rastvarača pre liofilizacije.

[0094] Nazivi finalnih produkata opisanih u primerima su izvedeni pomoću Beilstein Autonom programa (verzija: 2.02.304).

[0095] Za određivanje vremena retencije, korišćeni su sledeći analitički HPLC postupci: Postupak 1: Kolona: S um Luna C-18(2) 150x4.6 mm; protok: 1 ml/min; detekcija: 210 nm; temperatura kolone: 40 °C; rastvarač A: CH3CN/H2O = 1/9 (v/v); rastvarač B: CH3CN;

rastvarač C: 0.1 M vodeni rastvor trifluoroacetatne kiseline; gradient: rastvarač A/B/C =

75/70/5 do 15/80/5 (v/v/v) u 30.00 min, nakon toga konstantan u toku narednih 10.00 min pri A/B/C = 15/80/5 (v/v/v).

Postupak 2: Identičan sa postupkom 1, izuzev upotrebljenog gradienta: Gradient: rastvarač A/B/C = 95/0/5 do 15/80/5 (v/v/v) u 20.00 min, nakon toga konstantan u toku narednih 10.00 min pri A/B/C = 15/80/5 (v/v/v).

[0096] Ukoliko se uoči osnovno razdvajanje pojedinačnih diastereomera, odnos diastereomera (Diast. odnos) se određuje pomoću odgovarajućeg analitičkog HPLC postupka. Alternativno, diastereomemi odnos se određuje pomoću 'H NMR analize kada su identifikovani jasni signali koji odgovaraju diastereomeriina. Zabeieženi diastereomemi odnosi su u vezi sa konfiguracijama C-4 i C-7 1,4,5,6,7,8-heksahiđrokvinolin jezgra.

[0097] Naredni postupci se koriste za preparativna HPLC-prečišcavanja:

[0098] Postupak A: Kolona = Luna C-18. Gradient: 0.1% trifluoroacetatna kiselina u H2O/CH3CN (9/1, v/v)/CH3CN = 80/20 do 0/100 (v/v) u 30-45 min, u zavisnosti od lakoće razdvajanja. Detekcija: 210 nm.

[0099] Postupak B: Kolona = Luna C-l8. Gradient: H2O/CH3CN (9/1, v/v)/CH3CN = 80/20 do 0/100 (v/v) u 30-45 min, u zavisnosti od lakoće razdvajanja. Detekcija: 210 nm.

Primer 1

l4- f2- bromcHM3- ciiano- 2- metU- 5^

etoksi- fenoksil- but- 2- eniH- amid furan- 2- karboksilatne kiseline

(a) . 4-( 3- Bromo- 5- etofoi- 4- m\ iro^

kvmolin- 3- karbonitril

[0100]Mešavina 3-bromo-5-etoksi-4-Uo^oksi-ber^dehida (6 g), 3-aminokrotonitrila (2.01 g) i 5-propilcikloheksan-l ,3-diona (3.8 g) u etanolu (20 ml) se meša 4 h na 80°C. Reaktivna mešavina se koncentruje pod vakuumom, a ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu u mešavini heptan/EtOAc = 1/1 (v/v) kao eluentu. Prinos: 6.3 g. MS-ES1: [M+H]<+>= 445/447

( b) . 4-[ 3- Bromo- 4-( 4- bromo- but- 2- emloksiV5- etolBi- fena>2- mem- 5- ok5^

heksaMdro-kvmoun-3-karborjitril

[0101] Mešaviria4-(3-bromo-5-etoksi-4-bjdroksi-fenU)-2-meti heksam^o-kvmolm-3-karbomtrila (3.04 g), 1,4-dibromobutena (11.68 g) i kalijum karbonata (1.887 g) u dioksanu (100 ml) se meša 5 h na 80°C. Mešavina se sipa u vodu i ekstrahuje sa dihlormetanom. Organski sloj se suši (MgS04), filtrira i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se rastvori u acetonitrilu, ispere sa petrol etrom i heptanom da se ukloni najveći deo viška dibromobutena. Sloj acetonitrila se koncentruje pod vakuumom, a ostatak se rekristališe iz dihlormetana i heptana. Prinos: 3.02 g. MS-ESI: [M+Hf = 579.2

( č). Mešavina 4-[ 4-( 4- Azido- but- 2- emloksi>3- bromc^ 1. 4. 5. 6. 7. 8- heksaMdro- kvmotm- 3- karrK) mtrila i 4-[ 4- f2- Azido- but- 3- emloksi')- 3- bromo- 5- etoksi-

ferun- 2- metil- 5- okso- 7- propU- 1. 4^. 6. 7. 8- heksabidrokyino

[0102]Mešavina jedinjenja dobijenog u primera lb (1.0 g) i natrijum azida (0.34 g) u DMF (50 mi) se meša 2 h. Mešavina se sipa u vodu. Dobijeai precipitat se sakupi filtracijom, ispere sa vodom i suši pod vakuumom. Prinos: 914 mg: mešavina 2 regioizomera. MS-ESI: [M+H]<+>= 540.2/542.2

(dl. Mešavma444-( 4- Aminc>- but- 2- emloksiW^ 1. 4. 5, 6 J. 8- helaamd^- kvmolm- 3- karrx) riitrila i 4-[ 4-(7-Antiii o- but- 3- eniloksiV3- bromo- 5-

etoksi- fenil1- 2- menl- 5- oksch7- propu- IA

[0103]U rastvor sirove mešavine regioizomernih jedinjenja dobijenih u primera lc (0.914 g) u THF/ dihlormetan (2/1 (v/v), 18 ml) se doda voda (2 ml) i triferilfosfui veza za smolu (1.13 g, 3.0 mmol/g loading). Mešavina se meša 8 h na 40°C. Smola se izdvoji filtriranjem i ispere sa dihlormetanom i metanolom. Kombinovani organski slojevi se koncentruju pod vakuumom. Prinos: 0.8 g. mešavina 2 regioizomera. MS-ESI: [M+Hf = 514.2/516.2

(e). { 4- r2- bromo- 4-( 3- ciiano- 2- m^

etoksi- fenoksi]- but- 2- enil)- amid ruran- 2- karboksiIatne kiseline

[0104]Rastvor produkta dobijenog u primeni ld (88.8 mg), DiPEA (151 ul) i 2-furoil hlorida (34 ul) u dihlormetanu (4 ml) se meša 17 h. Mešavina se razblaži sa dihlormetanom i ispere sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCOs. Organski sloj se suši (MgS04), filtrira i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC (Postupak B). Prinos: 46.4 mg. MS-ESI: [M+Hf = 608.2/610.2; HPLC: Rt= 19.45 min. (diastereomer 1) R, = 19.73 rnin.

(diastereomer 2) (postupak 1). Diastereomemi odnos: 4:1

Primer 2

7V-( 4- r2- Bromo- 4-( 3- cijanc>2- metiI- 5- okso- 7- pro^

etoksi- fenoksij- but- 2- enill- izobutiramid

[0105]Rastvor produkata opisanih u primeru ld (200 mg), DiPEA (339 ul) i izobutiril hlorida (81 (il) u dihlormetanu (4 ml) se meša 17 h. Mešavina se razblaži sa dihlormetanom i ispere sa zasićenim vodenim rastvorom NaHC03. Organski sloj se suši (MgS04), filtrira i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti preparati vnom HPLC (Postupak B). Prinos: 82 mg. MS-ESI: [M+Hf = 584.2/586.2; HPLC: R»= 19.41 min. (postupak 1). Diastereomerni odnos: 4:1

Primer 3

( 4-[ 2- taomo- 4- G- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7-^^

etoksi- fenoksil- but- 2- enill- amid ciklopropankarboksilatae kiseline

[0106]Naslovljeno jedinjenje se dobija iz mešavine jedinjenja opisanog u primeru ld (88.8 mg), DiPEA (151 ul) i ciklopropankarbonil hlorida (31 ul), u skladu sa postupkom koji je opisan u primeru 2, i prečisti preparativnom HPLC (Postupak B). Regioizomer (primer 4) takođe može da se izoluje. Prinos: 39 mg. MS-ESI: [M+Hf = 582.2/584.2; HPLC: Rt= 18.75 min. (diastereomer 1) Rt = 18.99 min. (diastereomer 2) (postupak 1). Diastereomemi odnos: 4:1

Primer4

( l- r2- bromo- 4- Q- ciiano- 2- metU- 5- okso- 7- pro^^

fenoksimetill- alill- amid ciklopropankarboksilatae kiseline

[0107]Videti primer 3. Regioizomer iz primera 3 se takođe izoluje preparativnom HPLC (Postupak B). Prinos: 18 mg. MS-ESI: [M+Hf = 582.2/584.2; HPLC: R, = 20.05 min.

(diastereomer 1) Rt= 20.37 min. (diastereomer 2) (postupak 1). Diastereomemi odnos: 4:1

Primer 5

■/ v, 44- f2- Bromo- 4- f3- cijano- 2- metil- 5^

etoksi- fenoksi1- but- 2- eniU- 2- metoksi- acetamid

[0108] Naslovljeno jedinjenje se dobija iz mešavine jedinjenja opisanog u primeru ld (88.8 mg), DiPEA (151 ul) i metoksiacetil hlorida (31 ul), u skladu sa postupkom koji je opisan u primeru 2, i prečisti preparativnom HPLC (Postupak B). Prinos: 44.7 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 586.4/588.4; HPLC: Rt= 17.26 min. (diastereomer 1) Rt= 17.56 min. (diastereomer 2) (postupak 1). Diastereomemi odnos: 4:1

Primer 6

etil estar { 4- f2- Bromo- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- 1. 4. 5. 6. 7. 8- heksahidrcHkvmolin-4- ilV6- etoksi- fenoksi1- but- 2- enil}- karbamame kiseline

[0109] Naslovljeno jedinjenje se dobija iz mešavine jedinjenja opisanog u primeru ld (88.8 mg), DiPEA (151 ul) i etil hloroformata (33 ul), u skladu sa postupkom koji je opisan u primeru 2, i prečisti preparativnom HPLC (Postupak B). Regioizomer (primer 7) takođe može da se izoluje. Prinos: 45.4 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 586.2/588.2. HPLC:Rt= 21.21 min. (diastereomer 1) R, = 21.52 min. (diastereomer 2) (postupak 1). Diastereomemi odnos: 4:1

Primer 7

etil estar ( l-[ 2- Bromo- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l. 4. 5. 6, 7. 8- heksahidro- kvinolin- 4- il)-ć- etoksi- fenoksimetill- alilVkarbamatne kiseline

[0110] Videti primer 6. Regioizomer iz primera 6 se izoluje preparativnom HPLC (Postupak B). Prinos: 20 mg. MS-ESI: [M+Hf = 586.2/588.2; HPLC: Rt= 22.96 min. (diastereomer 1) Rt = 23.33 min. (diastereomer 2) (postupak 1). Diastereomemi odnos: 4:1

Primer 8

N - ( 1 - f2- Bromo- 4- f 3 - cii ano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- 1. 4. 5. 6 J. 8- heksahidro- kvinolin- 4- ilV6-

etoksi- fenoksimetill- alill - benzamid

[0111] Naslovljeno jedinjenje se dobija iz mešavine jedinjenja opisanog u primeru ld (88.8 mg), DiPEA (151 ul) i benzoil hlorida (40 ul), u skladu sa postupkom koji je opisan u primeru 2, i prečisti preparativnom HPLC (Postupak B). Prinos: 14.5 mg. MS-ESI: [M+Hf = 618.4/620.4; HPLC: R, = 22.97 min. (diastereomer 1) Rt= 23.27 min. (diastereomer 2) (postupak 1).

Diastereomemi odnos: 3:1

Primer 9

Ar- n-^- Bromo^- lf- cijano^- met^^

etoksi- fenoksimetill- alil}- acetamid

[0112] Naslovljeno jedinjenje se dobija iz mešavine jedinjenja opisanog u primeru ld (88.8 mg), DiPEA (151 ul) i acetil hlorida (24 ul), u skladu sa postupkom koji je opisan u primeru 2, i prečisti preparativnom HPLC (Postupak B). Prinos: 16.7 mg. MS-ESI: [M+Hf= 556.2/568.2; HPLC: Rf = 17.13 min. (diastereomer 1) R= 17.44 min. (diastereomer 2) (postupak 1).

Diastereomemi odnos: 3:1

Primer 10

( 2- metoksi- etil)- anu\ i4- r2- Bro

kvinolm- 4- ilV6- etoksi- fenoksi1- but- 2- enoatne kiseline

(a) , metil estar 4-[ 2- Bromo- 4- C3- cijano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l , 4. 5. 6. 7. 8- heksaMdro- kvmolin-4- il')- 6- etoksi- fenoksi]- but- 2- enoatae kiseline

[0113] Mešavina jedinjenja opisanog u primeru la (1.48 g), kalijum karbonata (0.919 g) i metil 4-bromokrotonata (4.759 g) u dioksanu (60 ml) se meša 17 h na 80°C u atmosferi azota. Mešavina se razblaži sa dihlormetanom i ispere sa vodom. Organski sloj se suši (MgS04), fUtrira i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu u mešavini heptan/EtOAc (od 1/0 do 0/1) kao eluentu. Prinos: 1.2 g. MS-ESI: [M+Hf = 543.2/545.2

(b) . 4- f2- Bromo- 4- Q- cijaro- 2- metu- 5- okso

etoksi- fenoksi]- but- 2- enoatna kiselina

[0114] Rastvor metil estra 4-[2-bromo-4-(3-cijano-2-metil-5-okso-7-propil-l,4,5,6,7,8-heksaMdro-kvmolm-4-U)-6-etolai-fenoksi]-but-2-eno kiseline (1.2 g) u dioksanu (100 ml) i 2N rastvor natrijum hidroksida (2.2 ml) se meša 5 dana. Mešavina se sipa u vodu i pH se podesi na 2 koristeći 4N vodeni rastvor HCI. Dobijena mešavina se ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se suši (MgS04), filtrira i koncentruje pod vakuumom. Prinos: 1.5 g. MS-ESI: [M+Hf= 529.2/531.2

(ć). ( 2- metoksi- etilVniTiia 4-f2- Bromo- 4-( 3- ciiano- 2- metu- 5-^^

heksaMdro- kvmolm- 4- aV6^ etoksi- fenoM

[0115] Mešavina 4-[2-bromo-4-(3-cijano-2-mew-5-okso-7^ kvmolm-4-U)-6-etoksi-fenoksi]-bw-2-enoatne kiseline (0.1 g), HATU (0.108 g), DiPEA (165 ul) i 2-metoksietilamina (25 ul) u dihlormetanu se meša 2 h. Reaktivna mešavina se razblaži sa vodom i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se suši (MgSOO, futrira i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC (Postupak B). Prinos: 65.5 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 586.4/588.4; HPLC: Rt = 16.39 min. (postupak 1). Diastereomemi odnos: 5:1

Primer 11

izopropil- metil- amid 4- r2- Bromo- 4-( 3- cijano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- 1. 4. 5. 6. 7. 8- heksahidro-Wmolm- 4- ilV6- etoksi- fenoksi]- but- 2- enoamekisehne

[0116] Naslovljeno jedinjenje se dobija od jedinjenja opisanog u primeru 10b (100 mg), DiPEA (165 ul), HATU (108 mg) i izopropil-metU-amina (29 ul), u skladu sa postupkom koji je opisan u primeru 10c. Prinos: 65 mg. MS-ESI: [M+Hf = 584.4/586.4; HPLC: Rt= 19.27 min.

(diastereomer 1) Rt= 19.54 min. (diastereomer 2) (postupak 1). Diastereomemi odnos: 5:1

Primer 12

( piridin- 2- ilmetilVamid 4-[ 2- Bromo- 4- f3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- 1. 4. 5. 6. 7. 8-

heksaMdro- kvmolm- 4- in- 6- e^

[0117] Naslovljeno jedinjenje se dobija od jedinjenja opisanog u primeru 10b (100 mg), DiPEA (165 pi), HATU (108 mg) i 2-pikolUamina (29 ul), u skladu sa postupkom koji je opisan u primeru 10c. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC (Postupak A). Prinos: 63 mg (kao TFA so). MS-ESI: [M+H]<+>= 619.4/621.4; HPLC: R. = 9.92 min. (postupak 1). Diastereomemi odnos: 5:1

Primer 13

#-{ 4- f2- Bromo- 4-( 3- cijano- 2- metil- 5- ok^

ilV6- etoksi- fenoksi1- butiU- izohutiramid

(a). 4-[ 3- Bromo- 4- f4- bromo- butoMV5- etoksi- ferm1- 2- meta- 5- okso- 7- propil- 1. 4

heksahidro- kvmolm- 3- karboniuil

[0118]Mešavina jedinjenja opisanog u primeru la (2.23 g), 1,4-dibromobutana (8.65 g) i kalijum karbonata (3 g) u DMF (25 ml) se meša 2 h na 60°C. Mešavina se ohladi do sobne temperature i ispere sa heptanom da se ukloni najveći deo viška dibromobutana. DMF sloj se razblaži sa vodom, a dobijena mešavina ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se suši (MgS04), filtrira i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatogranjom na silika gelu u mešavini heptan/EtOAc (od 4/1 do 1/2) kao eluentu. Prinos: 2.23 g. MS-ESI: rM+H]<+>= 581.1

fb"). 4- f4-( 4- Aramo- butoksiV3- bromo- 5- etoksi- feml]- 2- mem- 5- okso- 7- pro

heksamdro- kvmolm- 3- karborutril

[0119]U rastvor produkta iz faze a (2 g) u dioksanu (60ml) se doda koncentrovani vodeni rastvor NH4OH (40 ml). Mešavina se meša 17 h u autoklavu na 80°C, a nakon toga koncentruje pod vakuumom. Prinos: 2.21 g HBr so). MS-ESI: [M+H]<+>= 516.4/518.4

(c). jV-{ 4- f2- Bromo- 4-( 3- cijano- 2- meitl- 5- okso- 7^

4- il)- 6- eotksi- fenoksil- butil) - izobutiramid

[0120]Mešavina produkta iz faze b (117 mg), trieulamina (81 ud) i izobutirilhlorida (24 ul) u dihlormetanu (3 ml) se meša 17 h. Mešavina se razblaži sa dihlormetanom i ispere sa 0.5N vodenim rastvorom HCI. Organski sloj se suši (MgS04), filtrira i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatogranjom na silika gelu u mešavini heptan/EtOAc (od 1/0 do 0/1) kao eluentu. Prinos: 69 mg. MS-ESI: |M+H]+ = 610.4/612.4; HPLC: Rt = 19.45 min. (postupak 1).

Diastereomemi odnos: 5:1

Primer 14

( 4- r2- bromo- 4- f3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7^

fenoksi]- butill- amid etansulfonatne kiseline

[0121]Naslovljeno jedinjenje se dobija od jedinjenja opisanog u primeru 13b (150 mg), m'etuainina (104 ul) i etansulfonil hlorida (28 ul), u skladu sa postupkom koji je opisan u primeru 13c. Prinos: 99 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 608.2/610.2; HPLC: Rt= 1932 inin.

(diastereomer 1) R, = 19.57 min. (diastereomer 2) (postupak 1). Diastereomerni odnos: 4:1

Primer15

P- f2- bromo- 4- r3- ciiaiK)- 2- metu- 5- ok^

fenoksil- propill- amid ciklopropankarboksilatne kiseline

(a) . 4- f3- Bromo- 4-( 3- bromo- pro^

hcksaMdro-kvmolm-3-karbonitril

[0122]Naslovljeno jedinjenje se dobija od jedinjenja opisanog u primeru la (2 g), 1,3-dibrompropana (3.67 ml) i kalijum karbonata (2.49 g), u skladu sa postupkom koji je opisan u primeru 13a. Prinos: 2.47 g. MS-ESI: [M+H]<+>= 567.2

(b) . 4-[ 4-( 3- Ammo- propoksiV3- bromo- 5- etoksi- fenil1- 2- metil- 5- okso- 7- propil- 1. 4. 5. 6. 7. 8-

heksaMdro- kvinolin- 3 -karbonitril

[0123]Naslovljeno jedinjenje se dobija od produkta iz faze a (2.37 g) i koncentrovanog vodenog rastvora NH4OH (40 ml), u skladu sa postupkom koji je opisan u primeru 13b. Prinos: 2.45 g (HBr so). MS-ESI: [M+H]<+>= 502.3/504.3

(c) . ( 3-[ 2- bromo- 4-( 3- ciiano- 2- metU- 5- okso- 7- propil- 1. 4. 5. 6J. 8- heksabidro- kvm^

etoksi- fenoksi]- propiU- amid ciklopropankarboksilatne kiseline

[0124]Mešavina produkta iz faze b (165 mg), trietilarnina (118 ul) i ciklopropankarbonil

hlorida (31 p.1) u dihlormetanu (2 ml) se meša 17 h. Reaktivna mešavina se razblaži sa EtOAc i ispere sa 0.5N vodenim rastvorom HCI. Organski sloj se suši (MgS04), filtrira i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu u mešavini heptan/EtOAc (od 3/1 do 0/1) kao eluentu. Prinos: 111.2 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 570.4/572.4; HPLC: Rt= 18.23 min.

(postupak 1). Diastereomemi odnos: 5:1

Primer 16

Ar-( 5- r2- Bromo- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- ofa^

4- il)- 6- etoksi- fenoksi]- pentil>- acetamid

(a) . 4- r3- Bromo- 4-( 5- hloro- pentiloksiV5- etoksi- fenil]- 2- metil- 5- okso- 7- propil- 1 A5. 6. 7. 8-

heksahidro- kvinolin- 3 - karbonitril

[0125]Naslovljeno jedinjenje se dobija od jedinjenja opisanog u primeru la (2 g), 1,5-dihlorpentana (4.76 ml) i kalijum karbonata (2.49 g), u skladu sa postupkom koji je opisan u primeru 13a. Prinos: 2.1 g. MS-ESI: [M+H]<+>= 549.2/551.2

(b) . 4- r4-( 5- Ammo- pentnoksiV3- bromo- 5- etoksi- fenill- 2- metil- 5- okso- 7 1, 4, 5, 6, 7, 8-

heksahidro- kvinolin- 3 - karbonitril

[0126]Naslovljeno jedinjenje se dobija od produkta iz faze a (2.0 g) i koncentrovanog vodenog rastvora NH4OH (40 ml), u skladu sa postupkom koji je opisan u primeru 13b. Prinos: 2.1 g (HCI so). MS-ESI: [M+Hf = 530.3/532.3

( č). N- f5- r2- Bromo- 4- 0- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- pr^^

4- ilV6- etoksi- fenoksi]- pentil}- acetaniid

[0127]Naslovljeno jedinjenje se dobija od produkta iz faze b (147.5 mg), trietilamina (108 ul) i acetil hlorida (22 ul), u skladu sa postupkom koji je opisan u primeru 15c. Prinos: 53.6 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 572.4/574.4; HPLC: Rt= 17.44 min. (diastereomer 1) Rt= 17.75 min.

(diastereomer 2) (postupak 1). Diastereomemi odnos: 5:1

Primer17

Ar- i5-[ 2- Bromo- 4- n- ciiano- 2- meta- 5- okso- 7- propil- 1. 4. 5. 6. 7. 8- heksahidro- kvinol^

etoksi- fenoksi]- pentil} - 2- metoksi- acetamid

[0128]Naslovljeno jedinjenje se dobija od jedinjenja opisanog u primeru 16b (147.5 mg), trietilamina (108 ul) i metoksiacetil hlorida (28 ul), u skladu sa postupkom koji je opisan u primeru 15c. Prinos: 88.5 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 602.4/604.4; HPLC: Rt= 18.87 min.

(diastereomer 1) Rt=19.20 min. (diastereomer 2) (postupak 1). Diastereomerni odnos: 5:1

Primer 18

?4-[ 2- bromo- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- 1. 4. 5. 6. 7. 8- heksahidro- kvinolm- 4- il)- 6- etoksi-

fenoksi]- butil}- amid furan-2-karboksilatne kiseline

[0129] Naslovljeno jedinjenje se dobija od jedinjenja opisanog u primeru13b (117 mg), trietilamina (81 ul) i 2-furoil hlorida (23 ul), u skladu sa postupkom koji je opisan u primera 13c. Prinos: 85.7 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 610.4/612.4; HPLC: R, = 19.66 min. (postupak 1).

Diastereomerni odnos: 5:1

Primer19

N-( 2- r2- Bromo- 4- G- ciiano- 2- metU- 5- okso- 7- propil- l, 4. 5. 6. 7. 8- heksahidro- kvinolin-4- il)- 6- etoksi- fenoksi1- etil>- metansulfonamid

(a). 4- r3- Bromo- 5- etoksi- 4- f2- mdroksi- etoksiVfoiil- 2- metil- 5- okso- 7- propu- 1. 4. 5. 6.^

heksaM( ho- kvmolm- 3- tobomtril

[0130]Mešavina jedinjenja opisanog u primeni la (4 g), kalijum karbonata (3.73 g) i 2-brometanola (1.274 ml) u DMF (30 ml) se meša 3 h na 60°C. Reaktivna mešavina se razblaži sa vodom i ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se suše (MgS04), filtriraju i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatogranjom na silika gelu u mešavini heptan/EtOAc (od 1/1 do 0/1) kao eluentu. Prinos: 3.1 g. MS-ESI: [M+H]<+>= 489.4/491.4

(b) . etil estar 2- r2- bromo- 4-( 3- cijano- 2- meul- 5- okso- 7- propil- l , 4. 5. 6. 7. 8- heksahidro- kvinolin- 4-

in- 6- etoksi- fenoksi]- metansulfonatne kiseline

[0131]Mešavina produkta iz faze a (2.9 g), trietilamina (2.46 ml) i metansulfonil hlorida (550 ul) u dihlormetanu (50 ml) se meša 17 h. Mešavina se ekstrahuje sa 0.5N vodenim rastvorom HCI. Organski sloj se suši (MgS04), filtrira i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatogranjom na silika gelu u mešavini dihlormetan/ metanol (od 1/0 do 95/5) kao eluentu. Prinos: 3.38 g. MS-ESI: [M+Hf = 567.2/569.2

(c) . 4-[ 4-( 2- Ammo- etoksiV3- bromo- 5- etoksi- femll- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l. 4. 5. 6. 7. 8-

heksahidro-kvinolin-3 -karbonitril

[0132]Mešavina produkta iz faze b (3.38 g) i koncentrovanog vodenog rastvora NH4OH (60 ml) u dioksanu (90 ml) se meša 17 h na 80°C u autoklavu. Mešavina se koncentruje pod vakuumom. Prinos: 3.82 g (MeS03H so). MS-ESI: [M+H]<+>= 488.2/490.2

(d) . A^-( 2- f2- Bromo- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l . 4. 5. 6. 7. 8- heksam^ o- kvinolin- 4- il)- 6-

etoksž- fenoksi]- etUl- metamulfonamid

[0133]Mešavina produkta iz faze c (130.7 mg), trietilamina (93 ul) i metansulfonil hlorida (21 ul) u dihlormetanu (3 ml) se meša 17 h. Mešavina se razblaži sa dihlormetanom i ispere sa 0.5N vodenim rastvorom HCI. Organski sloj se suši (MgS04), filtrira i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC (Postupak B). Prinos: 57.1 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 566.0/568.0; HPLC: Rt = 12.49 min. (postupak 1). Diastereomerni odnos: 4:1

Primer 20

16-[ 2- bromo- 4-(" 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- 1. 4. 5. 6, 7, 8- heksaMdVo- kvinolin- 4- ilV 6- etoksi-

fenoksi]- heksil}- amid propan- 2- sulfonatne kiseline

(a). 4- r3- Bromo- 4-( 6- bromo- heksUoksiV5- etoksi- ferun- 2- metil- 5- okso- 7- propil- 1, 4, 5, 6, 7, 8-

heksamdro-kvinolin-3 -karbonitril

[0134] Naslovljeno jedinjenje se dobija od jedinjenja opisanog u primeru la(l g), 1,6-dibromheksana (2.78 ml) i kalijum karbonata (1.24 g), u skladu sa postupkom koji je opisan u primeru 13a. Prinos: 0.93 g. MS-ESI: [M+H]<+>= 607.4/609.4

fl3Y 4- r4-( 6- Airrino- heksiloksiV3-^^

heksamdro-kvinolin-3-karbonitril

[0135] Naslovljeno jedinjenje se dobija od produkta iz faze a (0.93 g) i koncentrovanog vodenog rastvora NH4OH (20 ml), u skladu sa postupkom koji je opisan u primeru 13b. Prinos: 1.08 g (HBrsalt). MS-ESI: [M+H]+ = 544.4/546.4

(c). f6-[ 2- bromo- 4-( 3- ciiano- 2- metu- 5- okso- 7- prop

etoksi- fenoksi]- heksill- amid propan- 2- sulfonatne kiseline

[0136] Naslovljeno jedinjenje se dobija od jedinjenja opisanog u fazi b (134 mg), trietilamina (89 ul) i izopropilsulfonil hlorida (29 ul), u skladu sa postupkom koji je opisan u primeru 13c. Prinos: 22.5 mg. MS-ESI: [M+Hf = 650.4/652.4; HPLC: R, = 20.20 min. (diastereomer 1) Rt= 20.55 min. (diastereomer 2) (postupak 1). Diastereomerni odnos: 5:1

Primer 21

4-( 4- r2-( 2- Ammo- etoksi)- etofai]^

heksahidro- kvinolin- 3 - karbonitril

(a) . 4~| 3- Bormo- 5- etoksi- 4- r2-( 2- m( froksi- etok

1. 4. 5. 6 J, 8- heksaMdro- kvinn1in-3-karhnTiitri1

[0137] Alkilacija jedinjenja opisanog u primeru la (5 g) sa (2-hloroetoksi)-etanolom (1.42 ml) se vrši u skladu sa postupkom opisanim u primeru 10a. Ostatak se prečisti hromatogranjom na silika gelu u mešavini heptan/EtOAc kao eluentu. Prinos: 3.03 g. MS-ESI: [M+Bf = 533.2/535.2

(b) . etil estar 2-{ 2-[ 2- bromo- 4-( 3- djano- 2- metil- 5- okso- 7- rnt>pu- 1. 4. 5. 6. 7. 8- heksahidro-

kvmolm- 4- il)- 6- tneto^

[0138] Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno sa postupkom opisanim u primeru 19b, počevši od jedinjenja opisanog u primeru 21a (3.0 g) i metansulfonil hlorida (522 pl). Prinos: 2.98 g. MS-ESI: [M+H]<+>- 611.4/613.4

(c) . 4- f4-[ 2-( 2- Ammo- etoksi)- etoka1- 3- bromo

lA5. 6J. 8- heksamdro- kvra^

[0139]Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno sa postupkom opisanim u primera 19c, počevši od jedinjenja opisanog u fazi b (2.98 g) pri čemu se dobija 3.0 g naslovljenog jedinjenja (MeSOsH so). Mala količina (214 mg) se prečisti preparativnom HPLC (Postupak A). Prinos: 221.7 mg (TFA so). MS-ESI: [M+H]<+>= 532.2/534.2; HPLC: Rt = 15.39 min (postupak 2).

Diastereomerni odnos: 5:1

Primer 22

( 2 - ( 2-[ 2- bromo- 4- G- cijano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- 1 A5. 6J. 8- heksahidro- kvinolm- 4- ilV6-

etoksi- fenoksil- etoksil- etilVamid ciklopropankarboksilatae kiseline

[0140]Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno sa postupkom opisanim u primera 19d, počevši od sirovog jedinjenja (MeSCbH so) opisanog u primeru 21c (214 mg) i ciklopropankarbonil hlorida (37 ul), u prisustvu trietilamin (141 ul). Ostatak se prečisti preparativnom HPLC (Postupak B). Prinos: 165 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 600.4/602.4; HPLC: R.

= 22.40 min (postupak 2). Diastereomerni odnos: 8:1

Primer23

3- Bromc^ 5-( 3- cijmo- 2- metil- 5- okso- 7- propu-^

2-[ 2-( 2- mdroksi- etoksiyetoksi1- Ar. Ar- di^ (a) . 4- 0- Bromo- 4- mdroksi- rjernlV2- metil- 5^

karbonitril

[0141]Reakcija 3-bromo-4-Wdroksi-benzaldehida (13.07 g) sa 3-aminokrotonitrilom (5.34 g) i 5-propilcikloheksan-l,3-dionom (10.02 g) se izvodi u skladu sa postupkom opisanim u primeru la Prinos: 20.25 g. MS-ESI: [M+Hf = 401/403

(b) . 3- Bromo- 5- G- cijano- 2- metil- 5- okso- 7- propi

hidroksi- benzensulfonil hlorid

[0142],Jedinjenje opisano u primeru 23a (20.25 g) se doda u porcijama, u toku 1 h na -10 °C i u atmosferi azota u CISO3H (47 ml). Nakom 1 h mešanja na-10°C, reaktivna mešavina se ostavi da se zagreje (sobna temperatura) i mešanje se nastavi narednih 17 h. Reaktivna mešavina se sipa na isitnjen led (800 ml) i ekstrahuje nekoliko puta sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se suše (MgSO-t), filtriraju i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se rekristališe iz EtOAc. Prinos: 23.7 g. MS-ESI: [M+Hf = 499.0/501.0

<c1. 3- Bromo- 5- Q- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- lA5. 6. 7. 8- helcsahi

rndroksi- MN- dimeti^

[0143] Dimetilamin se 30 min propušta u mehurićima kroz suspenziju jedinjenja opisanog u primeru 23b (4.1 g) u dioksanu (85 ml). Nakon 17 h mešanja, reaktivna mešavina se razblaži sa EtOAc i ispere sa vodom. U toku ekstrakcije, naslovljeno jedinjenje kristališe u vodenom sloju. Naslovljeno jedinjenje se dobija filtracijom. Prinos: 2.19 g. MS-ESI: [M+Hf = 508.2/510.2

(dl. 3- Bromo- 5- G- ciiano- 2- menl- 5- okso- 7- prop^

bidroksi- etoksO- etoksil- A^. N - dimetil- benzensulfonamid

[0144] Alkilacija jedinjenja opisanog u primeru 23c (740 mg) sa 2-(2-hloro etoksi)-etanolom (185 ul) se izvodi u skladu sa postupkom opisanim u primeru 10a. Prinos: 35.6 mg. MS-ESI:

[M+Hf = 596/598; HPLC: R, = 14.73 min (postupak 1)

Primer 24

4-( 3- Bromo- 4-[ 2- t2- Mdroksi- etoksiVetoksi]- 5- izopropoksi- feml}- 2- meul- 5- ok^

lA5. 6. 7. 8- heksaMdro- kvmolm- 3- karbonitril

(a-). 3- Bromo- 5- hidroksi- 4- f4- nitro- benziloksiVbenzaldehid

[0145] Mešavina 3-bromo-4,5-dmidroksi-benzaldehida (2 g), 4-nitrobenzilbromida (2 g), liujum karbonata (680 mg) i male količine tetrabutilamonijum jodida (ca 50 mg) u DMF (15 ml) se meša 4 h na 60°C. Mešavina se razblaži sa EtOAc i ispere sa vodom. Organski sloj se suši (MgS04), filtrira i koncentruje pod vakuumom. Prinos: 2.82 g. MS-ESI: [M+Hf = 352.0/354.0

(b) . 3- Bromo- 5- izopropoksi- 4- f4- nitro- beriziloksi)- benzaldehid

[0146] Mešavina produkta iz faze a (2.82 g), izopropil jodida (1.6 ml) i kalijum karbonata (2.21 g) u DMF (25 ml) se meša 4 h na 60°C. Mešavina se razblaži sa EtOAc i ispere sa vodom. Organski sloj se suši (MgS04), filtrira i koncentruje pod vakuumom. Prinos: 1.66 g. MS-ESI: [M+Hf = 394.0/396.0

(c) . 4- r3- Bromo- 5- izopropoksi- 4-( 4- nitro- benzito^

heksahidro-kvinolin-3 -karbonitril

[0147] Mešavina produkta iz faze b (1.06 g), 3-arninokrotonitriIa (221 mg) i 5-propilcikloheksan-1 ,3-diona (415 mg) u etanolu (20 ml) se meša 17 h na 80°C. Reaktivna mešavina se koncentruje pod vakuumom, a ostatak se prečisti hroniatografijom na silika gelu u mešavini heptan/EtOAc = 1/1 (v/v) kao eluentu. Prinos: 750 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 594.4/596.4

(d) . 4-(" 3- Bromo- 4- Mdroksi- 5- izopropoksi- feml)- 2- menl- 5- okso- 7- propil- 1. 4. 5.^

kvmolm- 3- karbomtril

[0148]U rastvor produkta izolovanog u fazi c (750 mg) i acetatne kiseline (1.5 ml) u THF (50 ml) se doda cink u prahu (1.5 g) uz intenzivno mešanje. Mešavina se meša 2 h, a nakon toga filtrira. Mešavina se razblaži sa EtOAc i ispere sa zasićenim vcidenim rastvorom NaHCOj. Organski sloj se suši (MgSO^, filtrira i koncentruje pod vakuumom. Prinos: 720 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 457.6/459.6

(e) . 4-( 3- Bromo- 4- f2- Q- Mdroksi- etoksi)- etoksil-^^

1. 4. 5. 6, 7. 8- heksaMaro- kvinolm- 3- karbonitril

[0149]Mešavina sirovog jedinjenja opisanog u fazi d (100 mg), 2-(2-hloroetoksi)etanola (27 ul), kalijum karbonata (90 mg) i katalitičke količine tetrabutilamonijum jodida u DMF (3 ml) se meša 20 h. Mešavina se razblaži sa EtOAc i ispere sa vodom. Organski sloj se suši (MgSOO, filtrira i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu u mešavini heptan/EtOAc (od 1/0 do 0/1) kao eluentu. Prinos: 29 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 547.2/549.2; HPLC:Rt= 18.25 min. (postupak 1). Diastereomerni odnos: 3:1

Primer 25

4-( 3- Bromo- 5- etolKi- 4-[ 2- r2- Mcfro^

tetrahidro- 1 H- kvinolin- 5- on

(a) . 1 - Nitro- propan- 2- on

[0150]U ohlađeni rastvor nitrometana (1.73 ml) u THF (50 ml) se doda natrijum hidrid (1.28 g). Nakon 20 min mešanja, mešavina se doda u rastvor acetilirnidazola (2.72 g) u THF (50 ml) i zagreva pod refluksom 17 h. Formira se precipitat koji se sakupi filtracijom. Precipitat se rastvori u vodi i pH se podesi na 3. Vodeni sloj se 3 puta ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se suši (MgS04), filtrira i koncentruje pod vakuumom. Prinos: 1.84 g.

(b) . 1 - Menl- 2- mtro- viniIamin

[0151] Mešavina 1 -nitro-propan-2-ona (1.6 g) i amonijum acetata (1.3 g) u toluenu (25 ml) se zagreva pod refluksom 17 h. Voda se ukloni iz reaktivne mešavine koristeći Dean-Stark aparaturu. Reaktivna mešavina se koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu u mešavini heptan/EtOAc (od 1/0 do 0/1) kao eluentu. Prinos: 1.07 g.

(c) . 4-( 3- Bromo- 5- etoksi- 4- Mdroksi- fenil)- 2- metU- 3 1H-kvinolin- 5- on

[0152] Mešavina l-metil-2-mtor-vmilamina(l g), 5-propilcikloheksan-l,3-diona (1.61 g) i 3-bromo-5-etoksi-4-bJdroksi-benzaldehida (2.57 g) u etanolu (50 ml) se meša 17 h pod refluksom. Reaktivna mešavina se koncentruje pod vakuumom Ostatak se rastvori u dihlormetanu. Formira se precipitat koji se sakupi filtracijom. Precipitat se prečisti hromatografijom na silika gelu u mešavini heptan/EtOAc (od 1/0 do 0/1) kao eluentu. Prinos: 2.8 g. MS-ESI: [M+H]+ = 465.0/467.0

(d) . 4-( 3- Bromo- 5- etoksi- 4-[ 2-( 2- Mdroksi- etDksiVetoksi]- fena

tetrahidro- 1 H- kvinolin- 5- on

[0153] Mešavina produkta opisanog u fazi c (120 mg), 2-(2-hloro-etoksi)-etanola (39 mg) i kalijum karbonata (110 mg) u DMF (lml) se meša 17 h na 60°. Mešavina se razblaži sa dihlormetanom i ispere sa IN vodenim rastvorom HCI. Organski sloj se suši (MgS04), filtrira i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC (Postupak B). Prinos: 21.7 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 553.0/555.0; HPLC: R* =16.12 rnin. (diastereomer 1) Rt= 16.46 min.

(diastereomer 2) (postupak 1). Diastereomemi odnos: 4:1

Primer 26

3- Bromo- 5-( 3- cijano- 2- metU- 5- okso- 7- propU- 1. 4. 5. 6J, 8- heksaMdTO- kvinoli

hidroksi- etoksil-^. A^ - dimetil- benzensulfonamid

[0154] Mešavina jedinjenja opisanog u primeru 23c (203 mg), 2-bromo etanola (29.5 ul), kalijum karbonata (187 mg) i kalijum jodida (8 mg) u DMF (10 ml) se meša 17 h na 60°C. Mešavina se razblaži sa EtOAc i ispere sa vodom. Organski sloj se suši (MgS04), filtrira i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti preparativnora HPLC (Postupak B). Prinos: 17 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 552.2/554.2; HPLC: R, « 14.56 rnin. (postupak 1)

Primer 27

4- r3- Bromo- 5- eotksi- 4-( 2- hi^

kvinolin- 3- karbomtril

[0155] Naslovljeno jedinjenje se dobija od jedinjenja opisanog u primeru la (350 mg), 2-bromo etanola (111 |*1), kalijum karbonata (326 mg) i kalijum jodida (8 mg), u skladu sa postupkom koji je opisan u primeru 26. Prinos: 272.3 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 489.2/491.2; HPLC: Rt = 21.15 min. (postupak 2). Diastereomerni odnos: 6:1

Primer 28

4-[ 3- Bromo- 5- etoksi- 4- f4- mdorksi- but^^

heksaMdro- kvinolin- 3 - karbonitril

[0156] U rastvor jedinjenja opisanog u primeru lb (150 mg) u dioksanu (2.5 ml) i vodi (2.5 ml) se doda kalcijum karbonat (130 mg). Mešavina se meša 4 h u atmosferi azota na 100°C. Mešavina se razblaži sa EtOAc i ispere sa IN vodenim rastvorom HCI. Organski sloj se suši (MgSO-O, filtrira i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu u mešavini heptan/EtOAc (od 1/0 do 0/1) kao eluentu. Prinos: 95 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 515.2/517.2; HPLC: Rt = 16.19 min. (postupak l)

Primer 29

3- Bromo- 5- G- ciiarK>- 2- menl- 5- okso- 7- pro

metoksi- etoksD- iV, N -dimetil-benzensulfonamid

[0157] Mešavina jedinjenja opisanog u primeru 23c (200 mg), 2-bromoetil metil etra (39 ul), kalijum karbonata (109 mg) i kalijum jodida (20 mg) u DMF (5 ml) se meša 17 h na 60°C. Mešavina se razblaži sa EtOAc i ispere sa vodom. Organski sloj se suši (MgS04), filtrira i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatogranjom na aluminijum oksidu u EtOAc kao eluentu. Prinos: 46.8 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 566.0/568.0; HPLC: R,= 19.84 min.

(postupak 1)

Primer 30

3- Bromc)- 5-( 3- ciiano- 2- mefil- 5- okso- 7- propil- 1. 4. 5. 6. 7. 8- heksaMdro- kvinolm

f2-( 2- metoksi- etoksiVetokslf- N. Ar- dm

[0158] Mešavina jedinjenja opisanog u primeru 23c (202 mg), 2-{2-metoksietoksi) etanola (78 ul), dietil azodikarboksilata (DEAD) (75 ul) i trifenil fosfina vezanog za smolu (237 mg (1.69 mmol/g punjenje) u dihlormetanu (3 ml) i THF (0.75 ml) se meša 17 h. Smola se izdvoji filtriranjem i ispere sa metanolom. Kombinovani organski slojevi se suše (MgS04Xfiltriraju i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC (Postupak B). Prinos: 22.5 mg. MS-ESI: [M+H]+ - 610.2/612.2; HPLC: R, = 19.13 min. (postupak 1)

Primer 31

4-f3-Bromo-4-f2-meotksi-etilammo>5-fm

lA5. 6. 7. 8- heksaMdro- kvmolm- 3- karbomtril

(a) . 3- BTomo- 5- hloTosulfonil- 4- fluoro- benzoatna kiselina

[0159] 3-Bromo-4-fluoro-benzoatna kiselina (2.0 g) se rastvori u Uorosulfonatnoj kiselini (97%, 35 ml) i zagreva 72 h na 170 °C. Reaktivna mešavina se ohladi na sobnu temperaturu i u kapima se doda u mešavinu led-voda. Ekstrahuje se sa EtOAc, suši (MgSOi) i koncentruje pod vakuumom da se dobije željeno jedinjenje. Prinos: 2.5 g.

(b) . S- Bromo^- fluoro- S- rmorfolm^- sulfonilVbenzoatna kiselina

[0160] U rastvor 3-Bromo-5-hlorosulfonil-4-fluoro-benzoatoe kiseline (3.0 g) u mešavini dioksan/voda (9/1 (v/v), 30 ml) se doda DiPEA (5 ml) i morfolin (1.65 ml). Nakon 2 h mešanja, mešavina se razblaži sa EtOAc i ispere sa 2 M vodenim rastvorom HCI. Organski sloj se suši (Na2S04) i koncentruje pod vakuumom. Prinos: 2.6 g.

fc). S- Bromo^-^- metoksi- etilammoVS- fmorfolm^ sulfonilVbenzoatoa kiselina

[0161] Rastvor 3-Bromo-4-fluoro-5-(morfolin-4-sulfonil)-benzoatae kiseline (500 mg) u 2-metoksi-eitlarriinu se zagreva 3 h na 80 °C. Mešavina se rastvori u 2 M vodenom rastvora NaOH i ispere sa EtOAc. Vodeni sloj se se zakiseli sa 2 M rastvorom HCI i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se suši (Na2S04) i koncentruje pod vakuumom. Prinos: 575 mg.

(d). 3- Bromo- 4- r2- metoksi- etilamino)- 5-( morfolm- 4- sulfoml)- benzaldehid

[0162] U rastvor produkta opisanog u fazi c (571 mg) u THF se doda BH3 THF (4.5 ml, 1 M rastvor u THF). Nakon 2 h mešanja na sobnoj temperaturi, voda ispari, ekstrakcijom (EtOAc) i koncentracijom pod vakuumom dobija se sirovi alkohol koji se rastvori u THF. Doda se Mn02(587 mg) i mešavina se meša preko noći. Filtriranjem preko celite ploče i koncentracijom pod vakuumom dobija se željeno sirovo jedinjenje koje se prečisti kristalizacijom iz dietil etra. Prinos: 243 mg.

(e). 4-[ 3- Bromo- 4-( 2- metoksi- enlammo)- 5-( morfol^

okso- 7- propil- lA5. 6. 7. 8- heksama^ o- kvdnolm- 3- karbonitril

[0163]Mešavina produkta iz faze d (61 mg), 3-ammokrotonitrila (12.3 mg) i 5-propilcikloheksan-1 J-diona (23.1 mg) u etanolu (5 ml) se meša 17h na 80 °C. Reaktivna mešavina se koncentruje pod vakuumom, a ostatak se prečisti preparativnom HPLC (Postupak B). Prinos: 57 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 607.3/609.3; HPLC: Rt= 16.51 min. (diastereomerl ) R, = 16.83 rnin. (diastereomer 2) (postupak 1). Diastereomerni odnos: 9:1

Primer32

4-[ 3- Bromo- 4-(' 2- metoksi- eitlammoV5-( pkolidm- l- sulfom^

1, 4. 5. 6, 7, 8- heksamdro- kvmolm- 3- karbonitril

(a) . 3- Bromo- 4- fluoro- 5-( pirolidin- 1 - sulfonilVbenzoatna kiselina

[0164]U rastvor 3-bromo-5-hlorosulfonil-4-fluoro-benzoatne kiseline (3.0 g) u mešavini dioksan/voda (9/1 (v/v), 30 ml) se doda DiPEA (5 ml) i pirolidin (1.55 ml). Nakon 2 h mešanja, mešavina se razblaži sa EtOAc i ispere sa 2 M vodenim rastvorom HCL. Organski sloj se suši (Na2SC>4) i koncentruje pod vakuumom. Prinos: 2.3 g.

(b) . 3- Bromo- 4-(" 2- metoksi- etilamino)- 5-( pirolidin- 1 - sulforuTVbenzoatna kiselina

[0165]Rastvor 3-Bromo-4-fluoro-5-(pirolidin-1-sulfonil)-benzoatne kiseline (500 mg) u 2-metoksi-etilaminu se zagreva 3h na 80 °C. Mešavina se rastvori u 2 M vodenom rastvoru NaOH i ispere sa EtOAc. Vodeni sloj se zakiseli sa 2 M rastvorom HCI i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se suši (Na2S04) i koncentruje pod vakuumom Prinos: 543 mg.

(c) . 3- Bromo- 4-( 2- metoksi- etuammo)- 5-( pirolidin- 1 - sulfoniD- benzaldehid

[0166]U rastvor produkta opisanog u fazi c (542 mg) u THF se doda BH3-THF (4.0 ml, IM rastvor u THF). Nakon 2 h mešanja na sobnoj temperaturi, voda ispari, ekstrakcijom (EtOAc) i koncentracijom pod vakuumom se dobija sirovi alkohol koji se rastvori u THF. Doda se Mn02(578 mg) i mešavina se meša preko noći. Filtriranjem preko celite ploče i koncentracijom pod vakuumom dobija se željeno sirovo jedinjenje koje se prečisti kristalizacijom iz dietil etra. Prinos: 294 mg.

( d\ 4- f3- Bromo4- f2- metofei^

1. 4. 5. 6 J. 8- heksaMdro- kvmolk- 3- karto

[0167] Mešavina produkta iz faze c (59 mg), 3-arninokrotonitrila (12.3 mg) i 5-propilcikloheksan-l,3-diona (23.1 mg) u etanolu (5 ml) se meša 17 h na 80 °C. Reaktivna mešavina se koncentruje pod vakuumom, a ostatak se prečisti preparativnom HPLC (Postupak B). Prinos: 57 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 591.3/593.3; HPLC: Rt= 18.43 min. Diastereomerni odnos: 9:1

Primer 33

Aktivnost jedinjenja kao agonista na humane receptore FSH koii se pojavljuju u CHO ćelijama

[0168] Aktivnost jedinjenja kao agonista na humanim FSH receptorima se ispituje na ćelijama ovarijuma kineskog hrčka (CHO) čvrsto transfektovanim sa humanim FSH receptorima i kotransfektovanim sa cAMP elementom odgovora (CRE) / promoterom koji usmerava pojavljivanje reporter gena luciferaze svica. Vezivanje jedinjenja za Gs-udvojeni FSH receptor dovodi do povećanja cAMP, koje zatim indukuje povećanje transaktivacije gradnje reporter luciferaze. Aktivnost luciferaze se meri pomoću brojača luminescencije. Jedinjenja se ispituju u koncentraciji u rasponu od 0.1 nM do 10 uM. Ovo ispitivanje se koristi za određivanje EC50(koncentracija test jedinjenja koja dovodi do smanjenja stimulacije luciferaze na 50%), a efikasnost jedinjenja se upoređuje sa rekombmantnim humanim FSH. Za ovo se koristi softver program XLfit (Excel verzija 2.0, built 30, ID Business Solutions Limited).

[0169] Jedinjenja iz svih primera imaju aktivnost (EC50) manju od IO"<6>M. Neka jedinjenja, kao ona iz primera 2,3,5,6,12,13,17,20,22,23,24,26,28,29,30, 31 i 32, pokazuju EC50manju odl0'<8>M.

Claims (9)

1. Derivat 2-metil-4-fenil~5-okso-l ,4,5,6,7,8-heksaatdrokvinolina u skladu sa Formulom I naznačen time što: R<1>je (l-6C)alkil. (2-6C)alkeml ili (2-6C)aIkinU grupa; R<2>jehalogen; R<3>je S(>2NRSR6 ili (l-4C)alkoksi grupa, opciono supstituisana sa jednim ili više atoma fluora; XjeO ili NR7 grupa; R4 jeR<*->(2-8C)alkil, R<8->(3-8C)alkenil, R<8->(3-8C)alkiniI ili R<8->(2-4C)alkoksi- (2-4C)alkil grupa; ZjeCN ili N02 grupa; R<5>i R<6>su nezavisno H ili (l-4C)alkil grupa; ili R<5>zajedno sa R<6>i N za koji su vezani formiraju 3-8 člani zasićeni prsten koji opciono pored toga sadrži heteroatome izabrane od O i S; R8 je OH, (l-4C)alkoksi, NH2; NR<9>C(0)R<n>, NR9S02Rn ili C(0)NR<9>R<10>grupa; R<7>i R<9>su nezavisno H ili (l-4C)allđl grupa; R10 je (l-4C)alkil,(l-4C)alkoksi(l-4C)aDđl, ili fenil(l-4C)alkil ili (2-5C)heteroairl(l-4C)alkil grupa, obe opciono supstituisane na (hetero)aromatičnom prstenu sa jednim ili više supstituenata izabranih od OH, NH2, halogena, N02, CF3, CN, (l-4C)alkil, (l-4C)alkoksi i (diXl-4C)alkilamino grupe; Ru je (l-4C)alkil, (2-4C)alkenil, (2-4C)alkinil, (l-4C)alkoksi(l-4C)alkil, ( 3- 6C) aklosm, (1-4C)alkoksi, (di)(l-4C) alkuamino ili fenil ili (2-5C)heteroaril grupa, obe opciono supstituisane na (hetero)aromatičnom prstenu sa jednim ili više supstituenata izabranih od OH, NH2, halogena, N02, CF3, CN, (l-4C)alkil, (l-4C)alkoksi i (di)(l-4C)alkilamino grupe; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so

2. Derivat 2-meul-4-fenil-5-okso-l ,4,5,6,7,8-heksaMdrokvinolina u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačen time što je X = O.

3. Derivat 2-metil-4-fenil-5-okso-l ,4,5,6,7,8-heksaMdrokvholina u skladu sa patentnim zahtevima 1 ili 2, naznačen time što je R<1>(l-6C)alkO grupa.

4. Derivat 2-metil-4-fenil-5-okso-l ,4,5,6,7,8-heksaWo^okvmolina u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1-3, naznačen time što je R<2>= Cl, Br ili 1.

5. Derivat 2-metiI-4-fetul-5-okso-l^ u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1-4, naznačen time što je Z = CN grupa

6. Derivat 2-metil-4-fenil-5-okso-l,4,5,6,7,8-heksaM^ u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1-5, naznačen time što je R<3>= SOaNR^6 grupa.

7. Derivat 2-metil-4-fenil-5-okso-1,4,5,6,7,8-heksaMdrokvmolina u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1-6, za upotrebu u terapiji.

8. Farmaceutska kompozicija koja uključuje derivat 2-metu-4-feniI-5-okso-l ,4,5,6,7,8-heksatodrokvmolina u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1-6, i farmaceutski prihvatljive pomoćne materije.

9. Upotreba derivata 2-meta4-feml-5-okso-l,4,5,6,7,8-heksaMdrokvm u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1-6, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, za proizvodnju medikamenta za tretman poremećaja plodnosti.