RS50692B - Kombinacija et-743 sa prolekovima 5-fluorouracila za lečenje kancera - Google Patents

Kombinacija et-743 sa prolekovima 5-fluorouracila za lečenje kancera

Info

Publication number
RS50692B
RS50692B RSP-2008/0567A RSP20080567A RS50692B RS 50692 B RS50692 B RS 50692B RS P20080567 A RSP20080567 A RS P20080567A RS 50692 B RS50692 B RS 50692B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
radical
cancer
administered
capecitabine
day
Prior art date
Application number
RSP-2008/0567A
Other languages
English (en)
Inventor
Mary Ellen Rybak
Original Assignee
Pharma Mar S.A.U.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharma Mar S.A.U. filed Critical Pharma Mar S.A.U.
Publication of RS50692B publication Critical patent/RS50692B/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Primena, naznačena time što se ET-743 primenjuje u kombinaciji sa terapeutski efikasnom količinom proleka 5-fluorouracila, izabranog od kapecitabina ili jedinjenja formule:• gde su svako R1 , R2 i R3 nezavisno vodonik, ili radikal koji se lako može hidrolizovati pod fiziološkim uslovima, uz uslov daje, najmanje jedan od R1 , R2 ili R3 radikal koji se može lako hidrolizovati pod fiziološkim uslovima;• kao i hidrata ili solvata jedinjenja opšte formule (I); ili• jedinjenja formule (II)• gde je R1 zasićeni pravolančani ili granati ugljovodonični radikal u kome je broj ugljenikovih atoma u najdužem pravom lancu ovog ugljovodoničnog radikala u opsegu od tri do sedam, ili je radikal formule—(CH2)n—y gde je Y cikloheksil radikal, C1-C4 alkoksi radikal ili fenil radikal i gde, kada je Y cikloheksil radikal, tada je n ceo broj od 0 do 4, i kada je Y jednak C1-C4 alkoksi radikal ili fenil radikal, tada je n ceo broj od 2 do 4, i R2 je atom vodonika ili radikal koji se lako može hidrolizovati pod fiziološkim uslovima ili njegovi hidrati ili solvat, za pripremu leka za lečenje ljudskog tela sa kancerom. Prijava sadrži još 19 patentnih zahteva.

Description

Pronalazak se odnosi na kombinaciju lekova, tačnije na kombinaciju lekova za
primenu u lečenju kancera.
OBLAST PRONALASKA
Predstavljeni pronalazak je usmeren na primenu ekteinascidina 743 u kombinaciji sa
prolekom 5-fluorouracila za Iečenje kancera.
OSNOVA PRONALASKA
Kancer sadrži grupu malignih neoplazmi koje mogu biti podeljene u dve kategorije, karcinom, koji sadrži većinu zabeleženih slučajeva u kliničkoj praksi, i druge rede kancere, koji obuhvataju leukemiju, limfom, tumore centralnog nervnog sistema i sarkom. Poreklo karcinoma je u epitelijalnim tkivima, dok se sarkomi razvijaju od vezivnih tkiva i onih struktura koje potiču od tkiva mezoderma. Sarkomi mogu da pogode, na primer, mišić ili kost i javljaju se u kostima, bešici, bubrezima, jetri, plućima, podušnicama, slezini, itd.
Kancer je in vazi van i ima tendenciju da metastazira na nova mesta. On se širi direktno
u okolna tkiva i rakođe može da se širi preko limfatičnog i cirkulatornog sistema.
Mnogi tretmani su dostupni za kancer, uključujući operaciju i zračenje za lokalizovanu bolest, kao i lekove. Međutim, efikasnost dostupnih tretmana na mnogim tipovima kancera je ograničena, i potrebni su novi, poboljšani oblici tretmana koji pokazuju kliničku korist.
Ovo je naročito tačno za one pacijente sa uznapredovalom i/ili metastatskom bolešću.
Takođe je tačno za pacijente kod kojih se vratila progresivna bolest pošto je prethodno bila tretirana ustanovljenim terapijama kod kojih je dodatni tretman istom terapijom većinom neefikasan zbog sticanja otpornosti ili ograničenja u primeni terapija zbog toksičnosti koje su povezane sa njima.
Hemoterapija ima značajan udeo u lečenju kancera, kako je ona potrebna za Iečenje uznapredovalih kancera sa udaljenim metastazama i Često korisna za smanjenje tumora pre operacije. Mnogi lekovi protiv kancera su razvijeni na osnovu različitih načina delovanja.
Najčešće korišćeni tipovi sredstava protiv kancera obuhvataju: sredstva za alkilaciju DNK (na primer, ciklofosfamid, ifosfamid), antimetabolite (na primer, metotreksat, antagonist folata i 5-fluorouracil, antagonist pirimidina), sredstva za razgradnju mikrotubula (na primer, vinkristin, vinblastin, paklitaksel), sredstva za umetanje DNK (na primer, doksorubicin, daunomicin, cisplatin) i hormonsku terapiju (na primer, tamoksifen, flutamid). Idealni antineoplastični lek bi selektivno ubijao ćelije kancera, sa širokim terapeutskim indeksom u odnosu na njegovu toksičnost prema ne-malignim ćelijama. On bi takođe zadržao svoju efikasnost protiv malignih ćelija, čak posle dužeg izlaganja leku.
Na nesreću, nijedna od sadašnjih hemoterapija ne poseduje idealni profil. Većina poseduje veoma uske terapeutske indekse i, u praktično svakom slučaju, kancerozne ćelije izložene slabo subletalnim koncentracijama hemoterapeutskog sredstva razviće otpornost na takvo sredstvo, i prilično često unakrsnu-otpornost na nekoliko drugih antineoplastičnih sredstava.
Ekteinascidini (ovde skraćeno ETs) su prekomerno potentna antitumorska sredstva izolovana iz morske tunikateEcteinascidia turbinata.Nekoliko ekteinascidina je ranije objavljeno u patentnoj i naučnoj literaturi. Videti, na primer U.S. Pat. br. 5,089,273, koji opisuje nova jedinjenja ekstrahovana iz tropskog morskog beskičmenjaka,Ecteinascidia turbinata,i označena kao ekteinascidini 729, 743, 745, 759A, 759B i 770. Ova jedinjenja su korisna kao antibakterijska i/ili antitumorska sredstva kod sisara. U.S. Pat. br. 5,478,932 opisuje ekteinascidine izolovane iz karipske tunikateEcteinascidia turbinata,koji obezbeđujuin vivozaštitu od P388 limfoma, B16 melanoma, M5076 sarkoma jajnika, Lewis-ovog karcinoma pluća i ksenograftova humanog LX-1 karcinoma pluća i humanog MX-1 karcinoma dojke.
Jedan od ETs, ekteinascidin-743 (ET-743), je nov tetrahidroizohinolin alkaloid sa značajnim antitumorskim delovanjem u tumorima miša i čovekain vitroiin vivo,i trenutno se nalazi u fazi kliničkih ispitivanja. ET-743 poseduje snažno antineoplastično delovanje protiv niza različitih humanih tumorskih ksenograftova koji su rasli u atimusnim miševima, uključujući melanom i karcinom jajnika i dojke.
Program kliničkog razvoja ET-743 kod pacijenata sa kancerom je započet sa studijama faze I koje ispituju režime 1-časovne, 3- časovne, 24- časovne i 72- časovne intravenozne infuzije i 1-časovni x 5 (dx5) režim. Obećavajući odgovori su zabeleženi kod pacijenata sa sarkomom i karcinomom dojke i jajnika. Prema tome, ovaj novi lek se trenutno intenzivno ispituje u nekoliko kliničkih ispitivanja faze II kod pacijenata sa kancerom sa različitim neoplastičnim bolestima. Dodatni detalji o upotrebi ET-743 za Iečenje ljudskog tela od kancera dati su u WO 0069441.
Nedavni prikaz ET-743, njegove hernije, mehanizma delovanja i prekliničkog i kliničkog razvoja može se naći u van Kesteren, Ch- et al, 2003, Anti-Cancer Drugs, 14 (7), pages 487-502: 'Tondelis (trabectedin, ET-743): the development of an anticancer agent of marine origin", i u njemu citiranoj literaturi.
Kombinovana terapija primenom lekova sa različitim mehanizmima delovanja je prihvaćeni postupak za Iečenje koji pomaže sprečavanje razvoja otpornosti kod tretiranog tumora. Ispitivano jein vitrodelovanje ET-743 u kombinaciji sa drugim sredstvima protiv kancera, videti, na primer, WO02/36135.
WO 03/039571 opisuje mogućnost upotrebe nekoliko lekova u kombinaciji sa ET-743, uključujući 5-fluorouracil.
US 5,472,949 opisuje 5-fluorouracil i njegove prekursore; nema sugestije da se lek može koristiti u kombinaciji sa ET-743.
Takahashi et al., Cancer Research, 2002, 62 (23) 6909-6915 opisujein vitroeksperimente primenom kombinacija ET-743 i drugih lekova, uključujući 5-fluorouracil. U publikaciji se navodi antagonistička citotoksičnost kada se primenjuju ET-743 i 5-FU.
Cilj pronalaska je obezbediti primenu efikasnog kombinovanog proizvoda za Iečenje kancera.
REZIME PRONALASKA
Prema predstavljenom pronalasku, obezbeđujemo primenu ET-743 u kombinaciji sa efikasnom količinom proleka 5-fluorouracila za pripremu leka za Iečenje kancera u skladu sa patentnim zahtevom 1. Obezbeđeni su tipični protokoli doziranja za kombinovanu terapiju, pri čemu je 5-fluorouracil dat u obliku proleka, naročito oralnog proleka čiji je primer kapecitabin (Xeloda<®>). Iz faze 1 kliničkih ispitivanja, utvrdili smo daje kombinacija ET-743 i kapecitabina podnošljiva i ostvariva, sa dokazom antitumorskog delovanja.
U sledećoj varijanti prolek 5-fluorouracila, je prvenstveno kapecitabin. ET-743 i prolek 5-fluorouracila se poželjno primenjuju uzastopno, sa višestrukim oralnim primenama proleka 5-fluorouracila posle infuzije ET-743.
DETALJAN OPIS
ET-743 predstavlja prirodna jedinjenja predstavljena sledećom formulom:
Kao što je ovde korišćen, termin "ET-743" takođe obuhvata svaku farmaceutski prihvatljivu so, estar, solvat, hidrat ili prolek koji je, posle primene na primaoca sposoban da obezbedi (direktno ili indirektno) jedinjenje ET-743. Priprema soli i drugih derivata, i prolekova, može se izvesti pomoću postupaka poznatih u tehnici.
ET-743 se tipično nabavlja i čuva kao sterilni liofilizovani proizvod, sa ET-743 i inertnim puniocem u formulaciji koja je prikladna za terapeutsku primenu, naročito formulaciji koja sadrži manitol i koja je puferisana fosfatnom soli do odgovarajuće pH vrednosti.
Sada je poželjno primenjivati ET-743 infuzijom. Korak infuzije se tipično ponavlja na cikličnoj osnovi, što se može ponavljati prikladno u toku, na primer, 1 do 35 ciklusa. Ciklus obuhvata fazu infuzije ET-743, i obično takođe fazu bez infuzije ET-743. Tipično, ciklus se izvodi nedeljama, i na taj način ciklus normalno sadrži jednu ili više nedelja faze infuzije ET-743 i jednu ili više nedelja za završetak ciklusa. U jednoj varijanti poželjan je ciklus od 3 nedelje, alternativno on može biti od 2 do 6 nedelja. Faza infuzije sama po sebi može biti jedna primena u svakom ciklusu od 1 do 72 časa, češće od oko 1,3 ili 24 časa, ili infuzija na dnevnoj bazi u fazi infuzije ciklusa poželjno 1 do 5 časova, naročito 1 ili 3 časa. Tako, na primer, ET-743 može se primenjivati svakog od prvih pet dana 3 - nedeljnog ciklusa. Trenutno dajemo prednost jednoj primeni na početku svakog ciklusa. Poželjno, vreme infuzije je oko 1, 3 ili 24 časa. U jednoj varijanti, poželjno je vreme infuzije od oko 3 časa.
Doza će biti izabrana prema režimu doziranja, imajući u vidu postojeće podatke o toksičnosti koja ograničava dozu, videti, na primer, obuhvaćenu WO patentnu specifikaciju, i takođe videti van Kesteren, Ch. et al., 2003, Anti-Cancer Drugs, 14 (7), pages 487-502: "Yondelis (trabectedin, ET-743): The development of an anticancer agent of marine origin".
Za jednu primenu ET-743 na početku svakog ciklusa, dajemo prednost dozi u opsegu od 0.2 do 2 mg/m", poželjnije 0.4 do 1.5 mg/m , i najpoželjnije 0.7 do 1.2 mg/m . Uopštenije, za druge cikluse koji obuhvataju jednu primenu u intervalima od 1 nedelje ili više, količina ET-743 je obično u opsegu od 0.7 do 1.2 mg/m<2.>Niže količine su pogodne tamo gde postoji ponovljeno doziranje po dnevnom režimu.
Najpoželjnije, ET-743 se daje infuzijom u dozi od oko 0.75 mg/m<2->1.4 mg/m<2>, poželjno oko 0.9 mg/m<2->1.2 mg/m<2>, najpoželjnije oko 0.75 mg/m<2>ili oko 0.9 mg/m<2>na dan 1 3 - nedeljnog ciklusa.
Kao što je navedeno u obuhvaćenom radu koji je dao van Kesteren, kombinacija ET-743 sa deksametazonom daje neočekivane koristi. On ima ulogu u hepatičnoj profilaksi. Prema tome, poželjno je primenjivati deksametazon na pacijenta, tipično približno vremenu infuzije ET-743. Na primer, poželjno je davati deksametazon na dan pre ET-743, i/ili dan posle ET-743. Primena deksametazona može biti produžena, na primer, ne više nego jedan dan posle ET-743. Naročito, poželjno je davati deksametazon na dane -1, 2, 3 i 4 u odnosu na jednu primenu ET-743 na dan 1 ciklusa.
ET-743 se primenjuje kao deo kombinovane terapije sa prolekom 5-fluorouracila, poželjno kapecitabinom.
Kapecitabin ima formulu:
Kapecitabin je naznačen za Iečenje određenih kancera. Informacije su dostupne na vveb stranici www.xeloda.com, i obimnoj naučnoj literaturi o kapecitabinu. Kapecitabin je prolek koji se lako apsorbuje iz gastrointestinalnog trakta. U jetri, karboksilesteraza od 60 kDa hidrolizuje veći deo jedinjenja do 5'-deoksi-5-fluorocitidina (5'-DFCR). Citidin deaminaza, enzim koji se može naći u većini tkiva, uključujući tumore, kasnije prevodi 5'-DFCR u 5'-deoksi-5-fluorouridin (5'-DFUR). Enzim timidin fosforilaza (dThdPase) zatim hidrolizuje 5'-DFUR do aktivnog leka 5-fluorouracila (5-FU). Mnoga tkiva u telu eksprimiraju timidin fosforilazu. Neki humani karcinomi eksprimiraju ovaj enzim u većim koncentracijama nego okolna normalna tkiva.
Kapecitabin se primenjuje oralno kao deo ciklusa lečenja pacijenta. U predstavljenom pronalasku dajemo prednost ponavljanju doza na dnevnoj bazi kao deo ciklusa. Dajemo prednost tome da se kapecitabin daje u toku većine dana u ciklusu, n primer oko 2/3, 3/4 ili neki drugi deo ciklusa. Za ciklus od 3 nedelje, dajemo prednost primeni od 14 dana, naročito dani 2 do 15 ciklusa od 3 nedelje. Poželjno je početak primene kapecitabina na dan posle primene ET-743.
U jednoj varijanti količina doze kapecitabina je poželjno u opsegu od 500 do 3000 mg/m<2>/dan, poželjnije 1500 do 2500 mg/m<2>/dan. Na ovom stadijumu, trenutno dajemo prednost dozi od 2000 mg/m2/dan. Ova doza se može primenjivati u delovima, na primer u režimu od dva puta dnevno.
Najpoželjnije, kapecitabin je dat oralno u dozi od oko 2000 mg/m /dan na dane 2 do 15 svakog ciklusa.
Drugi prolekovi 5-fluorouracila mogu se koristiti umesto kapecitabina. Takvi prolekovi obuhvataju druga jedinjenja koja metabolizuju do 5'-deoksi-5-fluorouridina, i zatim do 5-fluorouracila. Na primer, pozivamo se na US 4,996,891 za Fujiu et al., i US 5,472,949 za Arasaki et al. Naročito kao što je opisano u patentom zahtevu 1, za predstavljeni pronalazak, poželjno je daje prolek jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 iz US 4,966,891 ili jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 iz US 5,472,949.
U zavisnosti od tipa tumora i razvojnog stadijuma bolesti, tretmani prema pronalasku su korisni u prevenciji rizika od razvoja tumora, u stimulaciji regresije tumora, u zaustavljanju rasta tumora i/ili u prevenciji metastaza. Naročito, postupak prema pronalasku je pogodan za ljudske pacijente, naročito one kod kojih je došlo do povratka bolesti ili koji su bili otporni na ranije hemoterapije. Takođe je predviđena prethodnica terapije.
Poželjno, kombinovana terapija je korišćena prema prethodnim režimima i dozama za Iečenje sarkoma, osteosarkoma, terapija je takođe predviđena..
Poželjno, kombinovana terapija je korišćena prema prethodnim režimima i dozama za Iečenje sarkoma, osteosarkoma, kancera jajnika, kancera dojke, melanoma, vaginalnog kancera, kancera želudca, adenokarcinoma, kolorektalnog kancera, mezotelioma, kancera bubrega, kancera endometrijuma i kancera pluća. Najpoželjnije, pacijenti su pacijenti sa kancerom dojke.
PRIMER: Faza I kliničkog ispitivanja
Cilj ove studije je bio odrediti maksimum podnošljive doze (MTD) kombinacije ET-743 primenjivane u toku 3 časa intravenozno na dan 1 i kapecitabina oralno primenjivanog dva puta dnevno na dane 2-15. Dodatni cilj je bio proceniti bezbednosni profil ovog režima.
Uključivanje pacijenata u studiju je izvedeno prema standardnim kriterijumima uključivanja, uključujući testove kreatinina i funkcije jetre unutar normalnih granica i ECOG statusa performanse 0-1. Pored toga, standardni kriterijumi za uključivanje takođe su praćeni uključujući poznatu CNS metastazu i perifernu neuropatiju > stepena 1.
Toksičnost koja ograničava dozu (DLT) definisana je kao:
• Stepen 3-4 ne-hematološke toksičnosti, isključujući mučninu i povraćanje (N/V) u odsustvu optimalne nege, stepen 3 transaminitis < 7 dana, i palmoplantarni eritem.
• Stepen 4 neutropenija x 5 dana ili sa groznicom/sepsom.
• Odlaganje tretmana više od 21 dan.
. Trombociti < 25,000.
Primena leka je izvođena u ciklusima od 21-dan. ET-743 je primenjivan kao 3-časovna infuzija i.v. na dan 1 svakog ciklusa (svake 3 nedelje). Deksametazon je primenjivan od dana -1 do dana 3. Kapecitabin je oralno primenjivan dva puta na dan na dane 2-15 svake 3 nedelje. Pored toga, kapecitabin je primenjivan u fiksiranoj dozi od 2000 mg/m /dan, dok je ET-743 započet u 400 ug/m i zatim povišen u kasnijim kohortama od najmanje 3 nova slučaja.
Tabela 1 prikazuje karakteristike pacijenata.
dojke, jajnika, grlića materice, holangiokarcinom, želudca, melanom,j1 svaki vaginalni, adenokarcinom
Tabela 2 prikazuje broj pacijenata izloženih za svaku dozu povećanju nivoa i zabeležene toksičnosti koje ograničavaju dozu.
Tabela 3 prikazuje često objavljivane hematološke toksičnosti povezane sa lekom. Da bi se definisao stepen toksičnosti, korišćen je NCI zajednički kriterijum.
(Ukupan broj terapeutskih perioda koji je primenjen: 50)
Tabela 4 prikazuje često objavljivane ne-hematološke toksičnosti povezane sa lekom. U cilju definisanja stepena toksičnosti, koristi se NCI zajednički kriterijum.
• (Ukupan broj terapeutskih perioda koji je primenjen: 50)
• U vezi sa antitumorskim delovanjem kombinacije, bilo je moguće procenjivati za odgovor 13 od 14 pacijenata (1 pacijent je uklonjen iz studije za toksičnost posle 1 ciklusa). Sedam pacijenata (4 sarkoma, 3 od svakog - karcinom želudca, dojke, vaginalni, adenokarcinom) imalo je stabilnu bolest posle 10, 6, 5, 2, 3, 4 i 3 ciklusa. Jedan pacijent sa holangiokarcinomom imao je delimični odgovor posle 8 ciklusa. Pet pacijenata je napredovalo posle 1-2 ciklusa.

Claims (20)

1. Primena, naznačena time što se ET-743 primenjuje u kombinaciji sa terapeutski efikasnom količinom proleka 5-fluorouracila, izabranog od kapecitabina ili jedinjenja formule: • gde su svako R , R i R nezavisno vodonik, ili radikal koji se lako može hidrolizovati pod fiziološkim uslovima, uz uslov daje, najmanje jedan od R , R ili R radikal koji se može lako hidrolizovati pod fiziološkim uslovima; • kao i hidrata ili sol vata jedinjenja opšte formule (I); ili • jedinjenja formule (II) • gde je R<1>zasićeni pravolančani ili granati ugljovodonični radikal u kome je broj ugljenikovih atoma u najdužem pravom lancu ovog ugljovodoničnog radikala u opsegu od tri do sedam, ili je radikal formule—(CH2)<n>—<y>gde je Y cikloheksil radikal, C1-C4alkoksi radikal ili fenil radikal i gde, kada je Y cikloheksil radikal, tada je n ceo broj od 0 do 4, i kada je Y jednak C1-C4alkoksi radikal ili fenil radikal, tada je n ceo broj od 2 do 4, i R2 je atom vodonika ili radikal koji se lako može hidrolizovati pod fiziološkim uslovima ili njegovi hidrati ili solvat, za pripremu leka za Iečenje ljudskog tela sa kancerom.
2. Primena prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što se ET-743 primenjuje u kombinaciji sa kapecitabinom.
3. Primena prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačena time što se ET-743 primenjuje u opsegu doza od između 0.75 mg/m i 1.4 mg/m .
4. Primena prema patentnom zahtevu 2, naznačena time što su kapecitabin i ET-743 obezbeđeni kao posebni lekovi za primenu u različito vreme.
5. Primena prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time što se ET-743 primenjuje u dozi od oko 0.9 mg/m - 1.2 mg/m .
6. Primena prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, naznačena time što se ET-743 primenjuje u dozi od oko 0.9 mg/m<2>na dan 1, ciklusa od 3 nedelje.
7. Primena prema bilo kom od patentnih zahteva 4 do 6, naznačena time što se kapecitabin primenjuje u opsegu doza od između 1500 do 2500 mg/m<2>/dan.
8. Primena prema bilo kom od patentnih zahteva, naznačena time što se kapecitabin primenjuje u dozi od oko 2000 mg/m<2>/dan.
9. Primena prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva 1 do 7, naznačena time što se kapecitabin primenjuje u dozi od oko 1600 mg/m /dan.
10. Primena prema patentnom zahtevu 9, naznačena time što se kapecitabin primenjuje u dozi od oko 1600 mg/m<2>/dan i ET-743 se primenjuje u dozi od oko 0.9 mg/m<2>.
11. Primena prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačena time što se kapecitabin primenjuje oralno.
12. Primena prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što se ET-743 primenjuje intravenoznom injekcijom,
13. Primena prema patentnom zahtevu 12, naznačena time što je vreme infuzije za intravenoznu injekciju ET-743 do 24 časa.
14.Primena prema patentnom zahtevu 13, naznačena time što je vreme infuzije za intravenoznu injekciju ET-743 oko 3 časa za ET-743.
15. Primena prema patentnom zahtevu 12, naznačena time što su infuzije ET-743 izvedene u intervalu od 1 do 6 nedelja.
16. Primena prema patentnom zahtevu 15, naznačena time što se infuzija ET-743 izvodi jednom svakih 21 dan.
17. Primena prema patentnom zahtevu 16, naznačena time što se infuzija ET-743 izvodi na dan 1 i primena kapecitabina od dana 2 do 15, svakih 21 dan.
18. Primena prema patentnom zahtevu 17, naznačena time što se kapecitabin primenjuje dva puta dnevno.
19. Primena prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time što pacijent ima kancer izabran od sarkoma, osteosarkoma, kancera jajnika, kacera dojke, melanoma, vaginalnog kancera, kolorektalnog kancera, kancera želudca, adenokarcinoma, mezotelioma, kancera bubrega, kancera endometrijuma i kancera pluća.
20. Primena prema patentnom zahtevu 19, naznačena time što pacijent ima kancer izabran od sarkoma, kancera dojke, kancera želudca, vaginalnog kancera i adenokarcinoma.
RSP-2008/0567A 2003-11-13 2004-11-15 Kombinacija et-743 sa prolekovima 5-fluorouracila za lečenje kancera RS50692B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US51969003P 2003-11-13 2003-11-13
PCT/GB2004/050026 WO2005049031A1 (en) 2003-11-13 2004-11-15 Combination

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS50692B true RS50692B (sr) 2010-06-30

Family

ID=34619369

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2008/0567A RS50692B (sr) 2003-11-13 2004-11-15 Kombinacija et-743 sa prolekovima 5-fluorouracila za lečenje kancera

Country Status (15)

Country Link
US (1) US7622458B2 (sr)
EP (1) EP1689404B9 (sr)
JP (1) JP2007511499A (sr)
AT (1) ATE406897T1 (sr)
CA (1) CA2544320A1 (sr)
CY (1) CY1108629T1 (sr)
DE (1) DE602004016376D1 (sr)
DK (1) DK1689404T3 (sr)
ES (1) ES2314470T3 (sr)
HR (1) HRP20080598T3 (sr)
PL (1) PL1689404T3 (sr)
PT (1) PT1689404E (sr)
RS (1) RS50692B (sr)
SI (1) SI1689404T1 (sr)
WO (1) WO2005049031A1 (sr)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY164077A (en) 1999-05-13 2017-11-30 Pharma Mar Sa Compositions and uses of et743 for treating cancer
MXPA02011319A (es) * 2000-05-15 2003-06-06 Pharma Mar Sa Analogos antitumorales de ecteinascidina 743.
BR0115162A (pt) * 2000-11-06 2003-10-21 Pharma Mar Sa Tratamentos antitumorais eficazes
GB0117402D0 (en) * 2001-07-17 2001-09-05 Pharma Mar Sa New antitumoral derivatives of et-743
GB0202544D0 (en) 2002-02-04 2002-03-20 Pharma Mar Sa The synthesis of naturally occuring ecteinascidins and related compounds
GB0312407D0 (en) * 2003-05-29 2003-07-02 Pharma Mar Sau Treatment
HRP20080598T3 (en) 2003-11-13 2009-01-31 Pharma Mar Combination of et-743 with 5-fluorouracil pro-drugs for the treatment of cancer
AU2004291037A1 (en) * 2003-11-14 2005-06-02 Pharma Mar, S.A. Combination therapy comprising the use of ET-743 and paclitaxel for treating cancer
EP1827500B1 (en) * 2004-10-26 2009-05-06 Pharma Mar S.A., Sociedad Unipersonal Pegylated liposomal doxorubicin in combination with ecteinescidin 743
ATE368461T1 (de) 2004-10-29 2007-08-15 Pharma Mar Sa Zusammensetzungen enthaltend ecteinascidin und einen disaccharide
ES2384267T3 (es) * 2005-07-21 2012-07-03 Nuvo Research Ag Soluciones de clorito estabilizadas en combinación con fluoropirimidinas para el tratamiento del cáncer
GB0522082D0 (en) 2005-10-31 2005-12-07 Pharma Mar Sa Formulations
RU2325914C2 (ru) * 2006-06-15 2008-06-10 Государственное учреждение научно-исследовательский институт онкологии Томского Научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН) Способ лечения операбельного рака молочной железы
US20100267732A1 (en) * 2007-10-19 2010-10-21 Pharma Mar, S.A. Prognostic Molecular Markers for ET-743 Treatment
RS54648B1 (sr) 2010-11-12 2016-08-31 Pharma Mar S.A. Kombinovana terapija sa antitumorskim alkaloidom
KR102491180B1 (ko) 2017-04-27 2023-01-20 파르마 마르 에스.에이. 항종양 화합물
KR20200110452A (ko) * 2018-02-12 2020-09-23 어레이 바이오파마 인크. 담도암을 치료하기 위한 방법 및 조합 요법
PE20252386A1 (es) 2019-11-21 2025-10-10 Pharma Mar Sa Metodo de tratamiento del cancer de pulmon de celulas pequenas con formulaciones de lurbinectedina

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5149804A (en) * 1990-11-30 1992-09-22 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Ecteinascidins 736 and 722
US5256663A (en) * 1986-06-09 1993-10-26 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions comprising ecteinascidins and a method of treating herpes simplex virus infections therewith
US5089273A (en) * 1986-06-09 1992-02-18 Board Of Trustees Of The University Of Illinois Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B and 770
DE3635711A1 (de) * 1986-10-21 1988-04-28 Knoll Ag 5-nitrobenzo(de)isochinolin-1,3-dione, ihre herstellung und verwendung
FR2697752B1 (fr) * 1992-11-10 1995-04-14 Rhone Poulenc Rorer Sa Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane.
AU671491B2 (en) * 1992-12-18 1996-08-29 F. Hoffmann-La Roche Ag N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines
US5478932A (en) * 1993-12-02 1995-12-26 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Ecteinascidins
US20040059112A1 (en) * 1994-02-18 2004-03-25 Rinehart Kenneth L. Ecteinascidins
GB9508195D0 (en) * 1995-04-20 1995-06-07 Univ British Columbia Novel biologically active compounds and compositions,their use and derivation
US5721362A (en) * 1996-09-18 1998-02-24 President And Fellows Of Harvard College Process for producing ecteinascidin compounds
US5985876A (en) * 1997-04-15 1999-11-16 Univ Illinois Nucleophile substituted ecteinascidins and N-oxide ecteinascidins
BR9909488B1 (pt) * 1998-04-06 2011-02-08 ecteinascidinas semi-sintéticas e composição farmacêutica.
CA2331593C (en) 1998-05-11 2008-08-05 Pharma Mar, S.A. Metabolites of ecteinascidin 743
MY164077A (en) * 1999-05-13 2017-11-30 Pharma Mar Sa Compositions and uses of et743 for treating cancer
AR035842A1 (es) 1999-05-14 2004-07-21 Pharma Mar Sa Metodo de hemisintesis para la formacion de compuestos intermediarios y derivados y de estructuras relacionadas con la ecteinascidina y de tetrahidroisoquinolinfenoles y compuestos intermediarios de aplicacion en dicho metodo
CA2401191C (en) * 2000-02-28 2006-05-02 Aventis Pharma S.A. A composition comprising camptothecin and a pyrimidine derivative for the treatment of cancer
WO2001077115A1 (en) 2000-04-12 2001-10-18 Pharma Mar, S.A. Antitumoral ecteinascidin derivatives
JP2004506430A (ja) * 2000-08-11 2004-03-04 シティ・オブ・ホープ Ｓｘｒによるトランス活性化の抗新生物剤ｅｔ−７４３による阻害
BR0115162A (pt) * 2000-11-06 2003-10-21 Pharma Mar Sa Tratamentos antitumorais eficazes
WO2002064843A1 (en) 2001-02-09 2002-08-22 The Regents Of The University Of California Ecteinascidin family compounds: compositions and methods
GB0121285D0 (en) 2001-09-03 2001-10-24 Cancer Res Ventures Ltd Anti-cancer combinations
PL368458A1 (en) * 2001-10-19 2005-03-21 Pharmamar S.A. Improved use of antitumoral compound in cancer therapy
US20040019027A1 (en) * 2002-04-12 2004-01-29 Barry Forman Method of treating cerebrotendinous xanthomatosis
GB0312407D0 (en) * 2003-05-29 2003-07-02 Pharma Mar Sau Treatment
GB0324201D0 (en) * 2003-10-15 2003-11-19 Pharma Mar Sau Improved antitumoral combinations
HRP20080598T3 (en) 2003-11-13 2009-01-31 Pharma Mar Combination of et-743 with 5-fluorouracil pro-drugs for the treatment of cancer
AU2004291037A1 (en) 2003-11-14 2005-06-02 Pharma Mar, S.A. Combination therapy comprising the use of ET-743 and paclitaxel for treating cancer
GB0326486D0 (en) * 2003-11-14 2003-12-17 Pharma Mar Sau Combination treatment
AU2005288696A1 (en) 2004-09-28 2006-04-06 Pharma Mar S.A., Sociedad Unipersonal Ecteinascidin compounds as anti -inflammatory agents
EP1827500B1 (en) 2004-10-26 2009-05-06 Pharma Mar S.A., Sociedad Unipersonal Pegylated liposomal doxorubicin in combination with ecteinescidin 743
ATE368461T1 (de) * 2004-10-29 2007-08-15 Pharma Mar Sa Zusammensetzungen enthaltend ecteinascidin und einen disaccharide

Also Published As

Publication number Publication date
ATE406897T1 (de) 2008-09-15
PT1689404E (pt) 2008-12-15
DK1689404T3 (da) 2009-01-26
EP1689404B1 (en) 2008-09-03
WO2005049031A1 (en) 2005-06-02
EP1689404B9 (en) 2009-04-22
HRP20080598T3 (en) 2009-01-31
CA2544320A1 (en) 2005-06-02
ES2314470T3 (es) 2009-03-16
PL1689404T3 (pl) 2009-02-27
DE602004016376D1 (de) 2008-10-16
CY1108629T1 (el) 2014-04-09
US7622458B2 (en) 2009-11-24
EP1689404A1 (en) 2006-08-16
SI1689404T1 (sl) 2009-02-28
US20070190164A1 (en) 2007-08-16
JP2007511499A (ja) 2007-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS50692B (sr) Kombinacija et-743 sa prolekovima 5-fluorouracila za lečenje kancera
RU2587013C2 (ru) Комбинированная химиотерапия
AU2004243236B2 (en) Combined use of ecteinascidin-743 and platinum antineoplastic compounds
US20070082856A1 (en) Combination therapy comprising the use of et-743 and doxorubicin for treating cancer
JP2002543112A (ja) アントラサイクリン誘導体を含有する配合製剤
JPWO2003080077A1 (ja) 抗腫瘍性インドロピロロカルバゾール誘導体と他の抗がん剤との併用
BG107843A (bg) Ефективно антитуморно лечение
EA003134B1 (ru) Противоопухолевая композиция, содержащая синергическую комбинацию производного антрациклина и производного камптотецина
MX2008014404A (es) Tratamientos anticancer con combinacion de docetaxel y ecteinascidin.
US20080255132A1 (en) Combination Therapy Comprising the Use of Et-743 and Paclitaxel for Treating Cancer
JP2002326936A (ja) 腫瘍転移および癌の治療における５−フルオロウラシルの有効性の増強
MXPA06005359A (en) Combination therapy comprising the use of et-743 and paclitaxel for treating cancer
MXPA05012889A (es) Uso combinado de ecteinasidina-743 y compuestos antineoplasticos de platino
MXPA06005360A (en) Combination therapy comprising the use of et-743 and doxorubicin for treating cancer