RS50724B

RS50724B - Derivati 2h ili 3h-benzo(e)indazol-1-il karbamat derivata, njihovo dobijanje i terapeutska primena

Info

Publication number: RS50724B
Application number: RSP-2009/0012A
Authority: RS
Inventors: Laurent Dubois; Yannick Evanno; Christian Maloizel; Mireille Sevrin
Original assignee: Sanofi-Aventis
Priority date: 2004-05-11
Filing date: 2005-05-10
Publication date: 2010-08-31
Also published as: SI1747201T1; ES2315898T3; US8114899B2; IL177632A0; FR2870239B1; CR8570A; CA2557942C; PT1747201E; HK1104288A1; ATE411295T1; WO2005121099A1; MA28372A1; CA2557942A1; CN100577648C; AR049090A1; AU2005251982B2; RU2006132325A; AU2005251982A1; NZ549330A; ECSP066810A

Abstract

Jedinjenje koje odgovara formuli (I)gdeW predstavlja atom kiseonika ili sumpora;X1, X2, X3 i X4 predstavljaju svaki, nezavisno jedan od drugoga, atom vodonika ili halogena ili cijano grupu, C1-C6-alkil, C1-C6-fluoroalkil, C1-C6-alkoksi, C1-C6-fluoroalkoksi; Y je u poziciji (N2) ili (N3);kada Y je u poziciji (N2), Y predstavlja grupu C1-C6-alkil, C1-C6-fluoroalkil, aril grupu koja sadrži od 6 do 10 atoma ugljenika, ili heteroaril grupu koja sadrži od 5 do 6 članova i 1 do 2 heteroatoma.;kada Y je u poziciji (N3), Y predstavlja jednu aril ili heteroaril grupu;grupe aril ili heteroaril mogu eventualno biti supstituisane sa jednim ili više atoma ili grupaodabranih od atoma halogena, grupa C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkil-S(O)-, C1-C6-alkil-S(O)2-, C1-C6-fluoroalkil;veza u položaju C4-C5 je dvostruka ili prosta;R1 i R2 svaki predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, jednu grupu aril, koja sadrži između 6 do 10 atoma ugljenika, benzil ili C1-C6-alkil; ili R1 i R2 fonniraju, sa atomom azota koji ih nosi jedan heterocikl, koji sadrži 4 do 7 članova i koji sadrži atom azota i eventualno jedan drugi heteroatom, eventualno supstituisan sa jednom ili više grupa C1-C6-alkil ili benzil;u obliku baze ili adicione soli sa kiselinom, ili u obliku hidrata ili solvata.Prijava sadrži još 14 patentnih zahteva.

Description

[0001]Derivati 2H- ili 3H-benzo[e]indazol-l-il karbamata, njihovo dobijanje i njihova terapeutska primena.

[0002]Predmet ovog pronalaska su jedinjenja derivati 2H- ili 3H-benzo[e]indazol-l-il karbamata koji imaju aktivnostin vivoiin vitroprema receptorima perifernog tipa ili prema benzodiazepinima (mesto p iliPBR).

[0003]Jedinjenja koja pokazuju afinitet prema PBR su poznata u stanju tehnike, na primer kao derivati izohinolina (W099/58117; LIoyd et al. 1990 J. of Pharm and Experimental Therapeutics), imidazo-benzamidazoli (EP 0607076), imidazo-pirolobenzimidazoli (FR2741073), 2.aril-8-oksodihidropurini (EP 1036794), 2-aril pirazolo-hinolinoni (Yokoyama ct al. 1982 J.of Med.Chem.), imidazopiridin i pirolopirazin (Weisman et al. 1990 Eur. J. of Pharmacol.; Piperaki et al. 1996 J. of Chromatographv; Oliver et al. 1997 Bioorg. And Med. Chem Letters), derivati benzotieno-piridazin-3-on-7-oksid (Nakao et al. 1992 Chem, and Pharm. Buli.), ili indolacetamid (Rao et al. 1997 Eur. J. of Pharmacol.). Bez obzira, uvek postoji potreba potreba za pronalaženjem jedinjenja koja imaju afinitet prema PBR.

[0004]Predmet ovog pronalaska su jedinjenja koja odgovaraju opštoj formuli (I) datoj niže. Pored toga predmet ovog pronalaska je postupak za dobijanje jedinjenja opšte formule (I). Još jedan predmet ovog pronalaska je upotreba jedinjenja opšte formule (I) pre svega u lekovima ili u farmaceutskim oblicima.

[0005]Jedinjenja prema ovom pronalasku odgovaraju opštoj formuli (I);

gde

W predstavlja atom kiseonika ili sumpora;

Xi, X2,Xyi X4predstavljaju svaki, nezavisno jedan od drugoga, atom vodonika ili halogena ili cijano grupu, Ci-Cć-alkil, Ci-Cć-fluoroalkil, Ci-C6-alkoksi, Ci-Cć-fluoroalkoksi;

Y je u poziciji (N2) ili (N3);

Kada Y je u poziciji (N2), Y predstavlja grupu Ci-Ce-alkil, Ci-Cć-fluoroalkil, aril, koji sadrži

od 6 do 10 atoma ugljenika, ili heteroaril, koji sadrži od 5 do 6 članova i 1 do 2 heteroatoma.;

Kada Y je u položaju (N3), Y predstavlja jednu grupu aril ili heteroaril;

Grupe aril ili heteroaril mogu eventualno biti supstituisane sa jednim ili više atoma ili grupa odabranih od atoma halogena, grupa Ci-CValkil, Ci-Cć-alkoksi, Ci-C6-alkiltio, C(-C6-alkil-S(O)-, Cj-C6-alkil-S(0)2-, Ci-Cć-fluoroalkil; veza u položaju C4-C5 je dvostruka ili prosta; Rii R2predstavljaju svaki, nezavisno jedan od drugog, jednu grupu aril, koja sadrži između 6 do 10 atoma ugljenika, benzil ili d-Cć-alkil; ili R| i R2formiraju, sa atomom azota koji ih nosi jedan heterocikl, koji sadreži 4 do 7 članova i koji sadrži atom azota i eventualno jedan drugi heteroatom, eventualno supstituisan sa jednom ili više grupa C|-C6-alkil ili benzil.

[0006] U svetlu ovog pronalaska podrazumeva se pod: - C1-C2gde t i z mogu imati vrednosti od l do 6, jedan ugljenični niz koji može imati t do z atoma ugljenika, na primer C1.3je ugljenični niz koji može imati od 1 do 3 atoma ugljenika; -jedan alkil: zasićena alifatična grupa linearna ili razgrana ta. Kao primer mogu se navesti grupe metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, tercbutil, pentil, itd; - fluoroalkil: jedna alkil grupa u kojoj jedan ili više atoma vodonika su supstituisani sa jednim atomom fluora; -jedan alkoksi: jedan radikal -Oalkil ili grupa alkil kao što je prethodno definisana; - fluoroalkoksi: grupa alkoksi u kojoj jedan ili više atoma vodonika se supstituisani sa jednim atomom fluora; - alkiltio: jedan radikal -S-alkil gde alkil grupa je kao što je prethodno definisano; - heterocikl: jedna ciklična grupa koja sadrži od 4 do 7 članova i koja sadrži atom azota i eventualno još jedan heteroatom, kao što je azot, kiseonik ili sumpor. Kao primer heterocikla mogu se navesti grupe azetidinil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, azepinil, piperazinil ili homopiperazinil; -jedan aril: jedna aromatična ciklična grupa koja sadrži između 6 i 10 atoma ugljenika. Kao primer aril grupe, može se citirati grupa fenil ili nafti]; - jedan heteroaril: jedna aromatična ciklična grupa koja sadrži od 5 do 6 članova i između 1 i 2 heteroatoma, takvih kao što je azot, kiseonik ili sumpor. Kao primer grupa heteroaril, mogu se navesti grupe piridinil, tienil, furanil, pirimidinil, pirazinil ili piradizinil; - alka: u cikličnoj grupi, predstavlja jednu vezu izmedju dva susedna atoma;

- jedan atom halogena: jedan fluor, jedan hlor; jedan brom ili jedan jod.

[0007]Jedinjenja opšte formule (0 mogu da sadrže jedan ili više asimetričnih ugljenikovih atoma. Ona mogu da postoje u obliku enantiomera ili dijastereoizomera. Ovi enantiomeri i dijastereoizomeri, kao i njihove smeše, gde se podrazumeva i racemske smeše, su takodjc deo ovog pronalaska.

[0008]Jedinjenja opšte formule (I) mogu da postoje u obliku baze ili adicione soli kiseline. Ove adicione soli su deo ovog pronalaska. Ove soli se prevashodno pripremaju od farmaceutski prihvatljivih kiselina, ali soli drugih kiselina, na primer, za prečišćavanje ili izolovanje jedinjenja opšte formule (I) su takođe deo ovog pronalaska.

[0009] Jedinjenja opšte formule (I) mogu se naći u obliku hidrata ili solvata, kao asocijacije ili kombinacije sa jednim ili više molekula vode ili rastvarača. Ovakvi hidrati i solvati su takođe deo ovog pronalaska.

[0010] Od jedinjenja formule (I) predmeta ovog pronalaska, prva podgrupa jedinjenja se sastoji od jedinjenja za koja:

W predstavlja jedan atom kiseonika ili sumpora; i/ili

X|, X2, i X3predstavljaju svaki, nezavisno jedan od drugoga, atom vodonika ili halogena, još preciznije fluor, hlor, brom, ili cijano grupu, C|-C6-alkil, još preciznije metil, Ci-CValkoksi, još preciznije metoksi; i/ili

X4predstavlja jedan atom vodonika; i/ili

Y je u poziciji (N2) ili (N3);

Kada Y je u poziciji (N2), Y predstavlja grupu Ci-C6-alkil, još preciznije metil ili etil, Ci-C*-fluoroalkil, još preciznije trifluoroetil, aril, koji sadrži od 6 do 10 atoma ugljenika, još preciznije fenil ili heteroaril, koji sadrži od 5 do 6 članova i 1 do 2 heteroatoma, još preciznije piridinil ili pirazinil; ;Kada Y je u položaju (N3), Y predstavlja jednu grupu aril, još preciznije fenil ili heteroaril, još preciznije piridinil ili pirimidinil; ;grupe aril ili heteroaril mogu eventualno biti supstituisane sa jednim ili više atoma ili grupa, još preciznije sa jednim ili dva atoma ili grupe, odabranih od atoma halogena, još preciznije fluora, hlora, grupe C(-C6-alkilr još preciznije metil, još preciznije metoksi; ;i/ili ;veza u položaju C4-C5 je dvostruka ili prosta; i /ili ;Rii R2predstavljaju svaki, nezavisno jedan od drugog, jednu grupu aril, koja sadrži između 6 do 10 atoma ugljenika, još preciznije fenil, Ci-C6-alkil; još preciznije metil, etil, n-propil, t-butil, izopropil; ili Rti R2formiraju, sa atomom azota koji ih nosi jedan heterocikl, koji sadreži 4 do 7 članova i koji sadrži atom azota i eventualno jedan drugi heteroatom, još preciznije to su pirolidinil, piperidinil, morfolinil ili piperazinil, eventualno supstituisan sa jednom ili više grupa Ci-Cg-alkil, još preciznije metil. ;[0011]Od jedinjenja formule (I) predmeta ovog pronalaska, druga podgrupa jedinjenja se sastoji od jedinjenja za koja: ;W predstavlja jedan atom kiseonika ili sumpora; i/ili ;Xi, X2, i X3predstavljaju svaki, nezavisno jedan od drugoga, atom vodonika ili halogena, još preciznije fluor, hlor, brom, ili grupu, Ci-C6-alkil, još preciznije metil, Ci-Q-alkoksi, još preciznije metoksi; ;i/ili ;Xtpredstavlja jedan atom vodonika; i/ili ;Y je u poziciji (N2) ili (N3) i predstavlja jednu grupu aril, koji sadrži od 6 do 10 atoma ugljenika, još preciznije fenil ili heteroaril, koji sadrži od 5 do 6 članova i 1 do 2 heteroatoma, još preciznije piridinil, pirazinil ili pirimidinil; ;grupe aril ili heteroaril mogu eventualno biti supstituisane sa jednim ili više atoma ili grupa, još preciznije sa jednim ili dva atoma ili grupe, odabranih od atoma halogena, još preciznije fluora, hlora, grupe Ci-Cć-alkil, još preciznije metil, i Ci-C6-alkoksi, još preciznije metoksi; i/ili ;veza u položaju C4-C5 je dvostruka ili prosta; i /ili ;Rii R2predstavljaju svaki, nezavisno jedan od drugog, jednu grupu aril, koja sadrži između 6 do 10 atoma ugljenika, još preciznije fenil, Ci-C6-alkil; još preciznije metil, etil, n-propil, t-butil, izopropil; ili Rji R2formiraju, sa atomom azota koji ih nosi jedan heterocikl, koji sadreži4 do 7 članova i koji sadrži atom azota i eventualno jedan drugi heteroatom, još;preciznije to su pirolidinil, piperidinil, morfolinil ili piperazinil, eventualno supstituisan sa;jednom ili više grupa Ci-Cć-alkil, još preciznije metil.;(0012] Od jedinjenja formule (I) predmeta ovog pronalaska, treća podgrupa jedinjenja se;sastoji od jedinjenja za koja:;W predstavlja jedan atom kiseonika ili sumpora; i/ili;X|, X2, iXjpredstavljaju svaki, nezavisno jedan od drugoga, atom vodonika ili halogena, još;preciznije fluor, hlor, brom, ili grupu, Ci-Cs-alkil, još preciznije metil, CpCa-alkoksi, još;preciznije metoksi;;i/ili;Xapredstavlja jedan atom vodonika; i/ili;Y je u poziciji (N3) i predstavlja jednu grupu aril, koji sadrži od 6 do 10 atoma ugljenika, još;preciznije fenil ili heteroaril, koji sadrži od 5 do 6 članova i 1 do 2 heteroatoma, još preciznije;piridinil ili pirimidinil;;grupe aril ili heteroaril mogu eventualno biti supstituisane sa jednim ili više atoma ili grupa,;još preciznije sa jednim ili dva atoma ili grupe, odabranih od atoma halogena, još preciznije;fluora, hlora, grupe Ci-Cć-alkil, još preciznije metil, i Ci-Cć-alkoksi, još preciznije metoksi;;i/ili;veza u položaju C4-C5 je dvostruka ili prosta; i /ili;Ri i R2predstavljaju svaki, nezavisno jedan od drugog, jednu grupu aril, koja sadrži između 6;do 10 atoma ugljenika, još preciznije fenil, CrC6-alkiI; još preciznije metil, etil, t-butil,;izopropil; ili R| i R2formiraju, sa atomom azota koji ih nosi jedan heterocikl, koji sadrži 4 do;7 članova i koji sadrži atom azota i eventualno jedan drugi heteroatom, još preciznije to su ;piperidinil, eventualno supstituisan sa jednom ili dve grupe Cj-Cć-alkil, još preciznije metil.;[0013] Jedinjenjaopšte formule (I), mogu se dobiti prema postupcima ilustrovanim u sledećim šemama ;[0014]Prema prvom načinu dobijanja (šema 1 Sjedinjenje opšte formule (II), u kojoj X|,Xzdo i X4, su kao što je definisano za opštu formulu (I), stavi se da reaguje sa metil karbonatom u prisustvu dovoljne katalitičke količine jedne baze kao što je natrijum metanolat ili natrijum hidrid, kako bi se dobio ketoestar opšte formule (III). Kondenzacija ketoestra (III) sa hidrazinom, na primer u polarnom rastvaraču kao što je DMF ili sirćetna kiselina, dozvoljava izolovanje pirazola opšte formule (IV). Ovaj se zatim N-supstituiše ne selektivno delovanjem aril ili heteroaril halogenida opšte formule Y-hal, gde Y je kao što je definisano za opštu formulu (I) i hal je atom halogena, kao što je jod ili brom, u prisustvu baze kao što je kalijum ili cezijum karbonat ili kalijum trifosfat, u katalitičkoj količini jedne bakarne soli i jednog diamina (S.L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc., 2001,123,7727). ;[0015]Rezultujuća smeša koja se sastoji od stereo izomera opšte formule (Va) i (Vb), gde grupa Y je redom u položaju 2 ili 3 pirazol prstena, se zatim derivatizuje delovanjem hlorid karbamoil derivata opšte formule CIC(W)NRiR2, gde W, Rii R2su kao što je definisano u opštoj formuli (I), u prisustvu jedne baze kao što je kalijum karbonat, natrijum hidrid ili trietilamin, kako bi se dobio karbamat opšte formule (Ia) i (lb) koji se razdvajaju u ovoj etapi, prema metodama poznatim ljudima iz struke, kao što je hromatografija na koloni silika gela. ;[0016]Alternativno, još jedan način dobijanja omogućava dobijanje jedinjenja opšte formule (Ia)(šema2) ;[0017]On se sastoji od kondenzovanja ketoestra opšte formule (III) kao što je definisano prethodno, sa jednim hidrazinom opšte formule Y-NH-NH2, gde Y je kao što je definisano u opštoj formuli (I), na primer u polarnom rastvaraču kao što je DMF ili sirćetna kiselina, i omogućava izolovanje pirazola opšte formule (Va), kao što je prethodno definisano. Ovaj poslednji se zatim aciluje delovanjem karbamoil hlorid derivata opšte formule CIC(W)NRiR2, kao što je prethodno definisano, u prisustvu baze kao što je kalijum karbonat, natrijum hidrid ili trietilamin kako bi se dobio karbamat opšte formule (Ia). ;[0018]Prosta veza u položaju C4-C5 jedinjenja opšte formule (I) može eventualno da se dehidrogenizuje kako bi se formirala dvostruka veza prema metodu poznatom ljudima iz struke, na primer po analogiji sa metodom opisanom od strane Kenzo, Shishido et al. Tetrahedron. 1989, 45, 18, 5791-5804. Alternativno, jedinjenja opšte formule (I) koja sadrže prostu vezu u položaju C4-C5 mogu se dehidrogenizovati reakcijom sa jednim halogenujućim agensom, kao što je N-bromsukcinimid u prisustvu inicijatora kao što je 2,2'-azobis(2-metilpropionitril). Pod ovim uslovima, jedinjenje opšte formule (I) koje nosi jednu prostu vezu u položaju C4-C5 se prvo halogenuje, zatim se dobijeni intermedijer podvrgne reakciji eliminacije kako bi se dobilo jedinjenje (I) koje sadrži dvostruku vezu u položaju C4-C5. ;[0019JU šemama 1 i 2, reaktanti, kada način njihovog dobijanja nije opisan, su dostupni komercijalno ili su opisani u literaturi, ili se mogu dobiti prema metodama koje su opisane ili su poznate ljudima iz struke. ;Jedinjenja opšte formule (II) mogu se dobiti iz komercijalnih izvora ili korišćenjem metoda opisanih u literaturi (Sims, J.J. et al. Tetrahedron Lett. 1971, 951). ;[0020]Pronalazak, prema jednom od svojih aspekata, ima za predmet jedinjenja opšte ? ;formule (Va) i (Vb). Ova jedinjenja mogu se koristiti kao intermedijeri sinteze jedinjenja opšte formule (I). ;U tabeli 1 koja sledi prikazane su hemijske strukture i fizičke osobine nekih jedinjenja opšte formule (Va) i (Vb) prema pronalasku. Kolona "Tt" označava tačku topljenja proizvoda. ;[0021]Sledeći primeri opisuju dobijanje određenih jedinjenja koja potvrđuju ovaj pronalazak. Ovi primeri nisu ograničavajući i služe samo kao ilustracija ovog pronalaska. Broj kojim su označena jedinjenja u primerima odgovara brojevima u tabelama 1 i 2. Elementarne mikroanalize, analize LC-MS (tečna hromatografija kuplovana sa masenim spektrometrom) spektri IC i NMR potvrđuju strukture dobijenih jedinjenja. ;Primer 1(jedinjenje N'l);N,N-dietilkarbamat 7-fluoro-2-(4-lfuorofenil)-4,5-dihidro-2H-benzo[e]indazol-1 -il ;1.1 metil 6-Fluoro-2-hidroksi-3,4-dihidro-naftalen-l-iloat ;[0022] U reakcioni sud od 21 uvede se 12,66 g (316 mmol) natrijum hidrida od 60% u ulju, 900 ml toluena i 17,69 ml (210 mmol) dimetilkarbonata. Reakciona smeša se meša u trajanju od 1 sata na refluksu. Rastvor od 19 g (115 mmol) 6-fluoro-3,4-dihidro-lH-naftalen-2-ona u 350 ml toluena se zatim doda. Reakciona smeša se zagreva na refluksu u trajanju od 24 sata. Zatim se reakciona smeša ohladi na 0°C i zakiseli sa 114 ml sirćetne kiseline. 114 ml vode se doda i organska faza se odvoji i dekantuje, ispere dva puta sa po 150 ml vode i zatim sa 100 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida. Organska faza se zatim suši na magnezijum sulfatu i zatim se koncentruje pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo 26,1 g proizvoda koji takav kakav je učestvuje u sledećoj etapi. ;1.2 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-l-hidroksi-4,5-dihidro-2H-benzo[e]indazol (Va.2) ;[0023]U reakcioni sud od 100 ml uvede se 2 g (9 mmol) proizvoda dobijenog u etapi 1.1 i 2,73 g (16,8 mmol) hlorhidrata 4-fluorofenilhidrazina. Smeša se rastvori u 100 ml sirćetne kiseline i zagreje na refluksu u trajanju od 4 sata. Reakciona smeša se zatim ohladi i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se preuzme sa ISO ml etil acetata i 100 ml vode. Organska faza se dekantuje, ispere dva puta sa po 100 ml vode i zatim jedanput sa 100 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida. Organska faza se zatim suši na magnezij um sulfatu i zatim koncentruje pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo 3,5 g željenog jedinjenja. ;Tačka topljenja: 220-221°C ;NMR<l>H (DMSO D6): 8 (ppm): 2,72 (dxd, 2H), 2,95 (dxd, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,75 (m,3H) 1.3 N,N-dietilkarbamat 7-fluoro-2-(4-lfuorofenil)-4,5-dihidro-2H-benzote]indazol-l -il ;(jedinjenje n° 1) ;[0024]U reakcioni sud od 500 ml, uvodi se 3,5 g (9 mmol) proizvoda dobijenog u etapi 1.2, 3,48 g (25 mmol) kalijum karbonata i 2,66 ml (21 mmol) N,N-dietilkarbamoil hlorida. Reakciona smeša se zagreva u trajanju od 24 sata na refluksu i zatim koncentruje pod smanjenim pritiskom. Rezultujući proizvod se preuzme u 100 ml etil acetata. Organska faza se ispere dva puta sa 100 ml vode i jedanput sa 100 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida. Organska faza se zatim osuši na magnezij um sulfatu i zatim koncentruje pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo 5,96 g sirovog proizvoda. Smeša se prečisti hromatografski na koloni silika gela uz eluiranje sa smešom cikloheksan i etil acetat. 2,2 g željenog proizvoda se tako izoluje i rekristališe u izopropanolu kako bi se dobilo 1,5 g (3,77 mmol) finalnog proizvoda. ;Tačka topljenja: 141-142°C ;NMR<f>H (CDC13): 8 (ppm): 1,95 (t,3H), 2,6 (t, 3H), 2,97 (t, 2H)3,98 (t, 2H), 3,4 (q, 2H), 3,52 (q, 2H), 7,00 (m, 2H), 7,2 (m,2H), 7,32 (m, IH), 7,56 (m, 2H). ;Primer 2(JedinjenjeN°2) ;N,N-dietilkarbamat 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-2H-benzo[e]indazol-l -il ;[0025]Rastvor od 0,7 g (1,76 mmol) N,N-dietilkarbamata 7-fluoro-2-(4-lfuorofenil)-4,5-dihidro-2H-benzo[e]indazol-l-ila, dobijen u etapi 1.3 iz primera 1, i 1,2 g (5,2 mmol) 2,3-dihloro-5,6-dicijano-l ,4-benzohinona u 25 ml toluena se meša u trajanju od 24 sata na refluksu i zatim ohladi. Smeša se izlije na 100 ml etil acetata. Ova organska faza se odvoji dekantovanjem i zatim suši na magnezijum sulfatu i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Nakon prečišćavanja hromatografijom na koloni silika gela (eluent: smeša metilen hlorida i etil acetata) i rekristalizacije u izopropanolu, dobija se 500 mg (1,26 mmol) željenog proizvoda. ;Tačka topljenja: 159-160°C ;NMR<*>H (DMSO): 8 (ppm): 1,04 (t, 3H), 1,21 (t,3H), 3,28 (q, 2H), 3,55 (q,2H), 7,45 (m, 5H), 7,9 (dxd, IH).

Primer 3(Jedinjenje n°3 i 4)

Hlorhidrat N.N-dietilkarbamata 7-fluoro-2-(piridin-4-il)-4,5-dihidro-2//-benzo[e]indazol-1 -ila (Jedinjenje n°3) i hlorhidrat N,N-dietilkarbamata 7-hloro-3-(piridin-4-il)-4,5-dihidro-3/f-benzo[e]indazol-l-ila (Jedinjenje n°4)

3.1 Metil 6-hloro-2-hidroksi-3,4-dihidro-naftalen-l-iloat

[0026]U reakcioni sud od 21 uvede se 28 g (117 mmol) proizvoda dobijenog u etapi 3.1 i 28,6 ml (586,6 mmol) hidrazin monohidrata. Smeša se rastvori u 782 ml sirćetne kiseline i zagreva na refluksu u trajanju od 4 sata. Reakciona smeša se zatim ohladi i zatim koncentruje pod smanjenim pritiskom. Rezultujući proizvod se preuzme u 300 ml etil acetata i 300 ml vode. Organska faza se dekantuje, ispere dva puta sa po 200 ml vode i zatim jedanput sa 200 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida. Organska faza se zatim suši na magnezijum sulfatu i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak se tretira sa 200 ml etil etrai zatim filtrira kako bi s edobilo 25 g (113,3 mmol) željenog proizvoda. 3.3 7-hloro-l-Mdroksi-2-(piri<lin-4-il^ i 7-hIoro-1 -hidroksi-3/f-(piridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-benzo[e]indazol.

[0028]U reakcioni sud od 21 uvede se, u inertnoj atmosferi, 15,2 g (68,8 mmol) proizvoda dobijenog u etapi 3.2,16,95 (82,66 mmol) 4-jodopiridina, 4,14 (34,44 mmol) trans-1,2-diaminocikloheksana, 1,31 g(6,89 mmol) bakar jodida i 36,55 g (172,2 mmol) kalijum fosfata. Reakciona smeša se stavi u suspenziju od 690 ml dioksana, dovede do refluksa u trajanju od 24 sata i zatim ohladi. Smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom i preuzme sa 200 ml vode. Ova vodena faza se zakiseli do pH 5 dodavanjem sirćetne kiseline. Suspenzija se meša u trajanju od 30 minuta i dobijeni precipitat se filtrira, ispere sa vodom i zatim suši pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo 16,6 g (55,7 mmol) proizvoda N-arilovanih u obliku smeše izomera.

LC-MS : 2 pika od 60% i 38% koji odgovaraju [MH]<+>= 298

3.4 Hlorhidrat N,N-đietilkarbamata 7-hloro-2-(piridin-4-il)-4,5-dihidro-2//-benzo[e]indazol-1-il (Jedinjenje n°3) i Hlorhidrat N,N-dietilkarbamata 7-hloro-3-(piridin-4-il)-4,5-dihidro-3//- benzo[e]inđazol-l-ila (Jedinjenje n°4)

[0029]U reakcioni sud od 21 uvede se, u inertnoj atmosferi, 13 g (43,66 mmol) smeše izomera dobijene u etapi 3.3,18,1 g (131 mmol) kalijum karbonata fino sprašenog i 11,07 ml (87,32 mmol) N,N-dietilkarbamoil hlorida. Reakciona smeša se stavi u suspenziju u 1 1 acetonitrila, dovede na rafluks u trajanju od 24 sata i zatim ohladi. Reakciona smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Rezultujući proizvod sc preuzme sa 300 ml etil acetata i 300 ml vode. Organska faza se dekantuje, ispere dva puta sa po 200 ml vode i jedanput sa 200 ml zasićenog rastvora natrijum hlorida. Organska faza se zatim osuši sa magnezijum sulfatom i zatim koncentruje pod smanjenim pritiskom. Rezultujući proizvod sadrži dva stereo izomera (jedinjenja n°3 i 4). Ovi se odvajaju hromatografijom na koloni (300 g silice Merck 15-40 mikrona, eluent: smeša heptana i etil acetata)

Hlorhidrat N,N-dietilkarbamata 7-hloro-2-(piridin-4-il)-4,5-dihidr^

(Jedinjenje n°3)

(0030]Proizvod n°3, tako izolovan, se transformiše u hlorhidrat rastvaranjem u rastvoru hlorovodonične kiseline 0,1N u izopropanolu. Rastvor se koncentruje do suva pod smanjenim pritiskom. Nakon tretiranja sa etil etrom, filtriranja i sušenja pod smanjenim pritiskom, dobija se 2,3 g (5,79 mmol) finalnog proizvoda.

Tačka topljenja: 250-251 °C

NMR<l>H (DMSO): 8 (ppm): 1,08 (t,3H), 1,31 (t, 3H), 2,98 (m, 4H), 3,3 (q, 3H), 7,27 (d, IH), 7,38 (dxd), IH), 7,46 (dxd, IH), 7,92 (d, 2H), 8,87 (d, 2H).

Hlorhidrat N,N-dietilkarbamat 7-hloro-3-(piridin-4-il)-4,5-dihidro-3^r'-benzo[e]indazol-1 -il

(Jedinjenje n°4)

[0031] Proizvod n° 4, tako izolovan, se transformiše u hlorhidrat rastvaranjem u rastvoru hlorovodonične kiseline 0,1N u izopropanolu. Rastvor se koncentruje do suva pod smanjenim pritiskom. Nakon tretiranja sa etil etrom, filtriranja i sušenja pod smanjenim pritiskom, dobija se 6,2 g (15,62 mmol) finalnog proizvoda.

Tačka topljenja: 224 - 226 °C

NMR<l>H (DMSO): 8 (ppm): 1,18 (t,3H), 1,29 (t, 3H), 3,02 (t, 2H), 3,31 (m, 4H), 3,51 (q, 2H), 7,20 (d, IH), 7,32 (dxd, IH), 7,45 (d, IH), 8,08 (d, 2H), 8,98 (d,2H).

Primer 4(Jedinjenje n°5)

Hlorhidrat N,N- dietilkarbamata 8-metoksi-3-(piirdin-4-il)-4,5-dihidro-3//-benzo[e]indazol-l-ila

4.1 Metil 6-metoksi-2-hidroksi-3,4-dihidro-natfalen-l-iloat

[0032] U reakcioni sud od U uvede se 3,4 g (85,12 mmol) natrijum hidrida od 60% u ulju, 180 ml toluena i 4,78 ml (56,75 mmol) dimetilkarbonata. Reakciona smeša se meša u trajanju od 1 sata na refluksu. Rastvor od 5 g (28,37 mmol) 7-metoksi-3,4-dihidro-lH-naftalen-2.ona u 100 ml toluena se zatim doda. Reakciona smeša se zagreva na refluksu u trajanju od 24 sata. Reakciona smeša se zatim ohladi na 0°C i zatim se zakiseli dodavanjem 30 ml sirćetne kiseline. 30 ml vode se doda i organska faza se odvoji dekantovanjem, ispere se dva puta sa po 50 ml vode i zatim sa 50 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida. Organska faza se zatim suši na magnezijum sulfatu i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Nakon prečišćavanja hromatografijom na koloni silika gela (eluent: smeša metilen hlorid i heptan) 3,9 g (16,64 mmol) željenog proizvoda se dobija koji se takav kakav je koristi u sledećoj etapi.

4.2 1 -hidroksi-8-metoksi-4,5-dihidro-2H-benzo[e]indazol

[0033]U reakcioni sud od 0,51 uvede se 3,9 g (16,65 mmol) proizvoda dobijenog u etapi 4.1 i 4,06 ml (83,24 mmol) hidrazin monohidrata. Smeša se rastvori u 166 ml sirćetne kiseline i zagreva na refluksu u trajanju od 4 h. Reakciona smeša se zatim ohladi i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Dobijeni proizvod se preuzme sa 100 ml etil acetata i 100 ml vode. Organska faza se dekantuje, ispere dva puta sa po 100 ml vode i jedanput sa 100 ml zasićenog rastvora natrijum hlorida. Organska faza se zatim osuši na magnezijum sulfatu i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak se tretira sa 50 ml etil etra i zatim filtrira kako bi se dobilo 2,4 g (11,1 mmol) željenog proizvoda.

4.3 l-hidroksi-8-metoksi-3-(piridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-benzo[e]indazola

[0034]U reakcioni sud od 0,11 doda se, u inertnoj atmosferi, 1,2 g (5,55 mmol) proizvoda dobijenog u etapi 4.2,1,36 g (6,66 mmol) 4-jodopiridina, 0,33 ml (2,77 molova) trans-1,2-diaminocikloheksana, 0,105 g (0,55 mmol) bakar jodida i 2,94 g (13,87 mmol) kalijum fosfata. Reakciona smeša se stavi u suspenziju sa 55 ml dioksana, dovede do refluksa u trajanju od 24 sata i zatim ohladi. Smeša se zatim preuzme sa 11 smeše 1/1 vode i etil acetata. Organska faza se dekantuje i zatim ispere sa vodom (50 ml). Ova vodena faza se zakiseli do pH 5 dodavanjem sirćetne kiseline. Dobijeni precipitat se filtrira i ispere sa vodom i zatim suši pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo 0,2 g (0,68 mmol) proizvoda N-arilovanog. Organska faza se suši na magnezijum sulfatu i zatim koncentruje pod smanjenim pritiskom. Dobijeni proizvod se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: smeša dihlorometan i metanol) kako bi se dobilo 0,57 g (1,94 mmol) dodatnih proizvoda N-arilovanog koji je očekivan. NMR 'H (DMSO D6): 8 (ppm): 2,89 (dxd, 2H), 3,09 (dxd, 2H), 3,73 (s, 3H), 6,2 (dxd, IH), 7,1 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 8,6 (m, 2H).

4.4 N,N-dietilkarbamat 8-metoksi-3-(piridin-4-il)-4,5-dihidroksi-3H-benzo[e]indazol-l -il

(Jedinjenje n°5)

[0035]U reakcioni sud od 0,11 uvede se, u inertnoj atmosferi, 0,77 g (2,63 mmol) dobijenog proizvoda u etapi 4.3,1,09 g (7,88 mmol)kalijum karbonata fino usitnjenog i 0,67 ml (5,25 mmol) N,N-dietilkarbamoil hlorida. Reakciona smeša se rastvori u 30 ml acetonitrila, dovede do refluksa u trajanju od 24 sata i zatim se ohladi. Reakciona smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Rezultujući proizvod se preuzme sa 100 ml etil acetata i 100 ml vode. Organska faza se dekantuje, ispere dva puta sa po 50 ml vode i zatim sa 50 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida. Organska faza se zatim osuši sa magnezijum sulfatom i zatim koncentruje pod smanjenim pritiskom. Rezultujući proizvod se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (90 g silica Merck 15-40 mikrona, eluenti: smeša heptan i etil acetat). Tako izolovano jedinjenje, se rekristališe u izopropanolu i zatim se ponovo rastvori u rastvoru hlorovodonične kiseline 0,1N u izopropanolu. Rastvor se koncentruje do suva pod smanjenim pritiskom. Nakon tretiranja u etil etru, filtriranja i sušenja pod smanjenim pritiskom, dobija se 234 mg (0,59 mmol) željenog jedinjenja. Tačka topljenja : 225 -227 °C. NMR 'H (DMSO) : 8 (ppm): 1,15 (t, 3H), 1,3 (t, 3H), 2,92 (t, 2H), 3,2-3,4 (m,4H), 3,51 (q, 2H), 3,71 (s, 3H), 6,8 (m, 2H), 7,2 (d, IH), 7,98 (d, 2H), 8,82 (d,2H).

Primer 5 (Jedinjenje n° 82)

Hlorhidrat N,N-diizopropilkaAamat 7-hloro^,5-dihidro-3-(piridin-4-il)-3H-benzo[e]inda2ol-1-il

[0036] U reakcioni sud od 11, doda se u inertnoj atmosferi, kap po kap na 0 °C, na suspenziju od 0,4 g (10,04 mmol) natrijum hidrida u 17 ml dimetilformamida, 2,3 g (7,72 mmol) smeše izomera dobijene u etapi 3.3 iz primera 3, u rastvoru od 30 ml dimetilformamida. Nakon 1 h mešanja na sobnoj temperaturi doda se, kap po kap, 1,39 g (8,5 mmol) N,N-diizopropilkarbamoil hlorida u 30 ml dimetilformamida. Reakciona smeša se meša u trajanju od 18 sati na sobnoj temperaturi i zatim se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Dobijeni proizvod se preuzme sa 300 ml etil acetata i 300 ml vode. Vodena faza se dovede na pH 5 dodavanjem sirćetne kiseline. Organska faza se dekantuje, ispere dva puta sa po 200 ml vode i zatim sa 200 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida. Organska faza se osuši na magnezijum sulfatu i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Dobijeni proizvod se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (300 g silice Merck 15-40 mikrona, eluent: smeša dihlormetan i etil acetat). Izolovani proizvod, se transformiše u hlorhidrat rastvaranjem u rastvoru hlorovodonične kiseline 0,1 N u izopropanolu. Rastvor se koncentruje do suva pod smanjenim pritiskom. Nakon tretiranja sa etil etrom, filtriranja i sušenja pod smanjenim pritiskom, dobija se 1,2 g (2,6 mmol) finalnog proizvoda.

Tačka topljenja: 237-269 °C

NMR 'H (DMSO) : 8 (ppm): 1,29 (m, 12H, 3,02 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 3,91 (m,lH), 4,2 (m, IH), 7,2 (d,lH), 7,35 (dxd, IH), 7,42 (s, IH), 7,6 (d, 2H), 8,7 (d, 2H).

Primer6[Jedinjenje n° 84]

Hlorhidrat N,N-diizopropilkarbamata 7-hloro-3-(piridin-4-il)-3H-benzo[e]indazol-1 -il

[0037]U reakcioni sud od 100 ml, doda se 1,65 g (3,38 mmol) N,N-diizopropil karbamata 7-hloro-4,5-dihidro-3-(piridin-4-il)-3H-benzo[e]indazol-l-ila, dobijenog prema postupku opisanom u primeru 5,1,105 g (6,21 mmol) N-bromsukcinimida i 0,127 g (0,78 mmol) 2,2'-azobis(2-metilpropionitril). Smeša se stavi u rastvor od 40 ml uglen tetrahlorida, meša se u trajanju od 24 sata na refluksu i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Rezultujući proizvod se preuzme sa 300 ml dihlormetana i 2 ml vodenog koncentrovanog rastvora amonijaka. Organska faza se odvoji, ispere sa 200 ml vode i zatim sa 200 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida. Organska faza se zatim suši na magnezijum sulfatu i zatim koncentruje pod smanjenim pritiskom. Rezultujući proizvod se prečisti hromatografijom na aluminatu (eluent: smeša dihlormetan i metanol) zatim na koloni silika gela (eluent: smeša dihlorometan i etil acetat). Tako dobijeni proizvod, se transformiše u hlorhidrat rastvaranjem u rastvoru hlorovodonične kiseline 0,1N u izopropanolu. Rastvor se koncentruje do suva pod smanjenim pritiskom. Nakon tretiranja sa etil etrom, filtriranja i sušenja pod smanjenim pritiskom, dobija se 1,2 g (2,6 mmol) željenog krajnjeg proizvoda.

Tačka topljenja: 234-248 °C

NMR 'H (DMSO): S (ppm) : 1,42 (m, 12H), 4,02 (m, IH), 4,41 (m, IH), 7,6 (dxd, IH), 7,8 (m, 3H), 7,92 (d, 2H), 8,15 (d,lH), 8,79 (d, 2H).

[0038]Tabela 2 koja sledi, ilustruje hemijske strukture i fizičke osobine nekih jedinjenja opšte formule (I) prema ovom pronalasku.

U koploni "So" u ovoj tabeli, "HC1" označava hlorhidrat,"-" označava jedinjenje u obliku baze. Molami odnosi kiselina:baza dati su u nastavku. Kolona "Tt" označava tačku topljenja proizvoda, amorfna jedinjenja su karakterizovana prema rezultatima analize masene spektrometrije.

[0039] Jedinjenja prema pronalasku podvrgnuta su farmaceutskim ispitivanjima koja su pokazala njihovu vrednost kao terapeutska sredstva. [0040)Jedinjenja prema pronalasku takođe pokazuju karakteristiku rastvorljivosti u vodi što favorizuje aktivnost in vivo,

Studija vezivanja [ 3H] Ro5- 4864 za receptore tipa periferni za benzodiazepine ( mesto p ili

PBR)

[0041]Afinitet jedinjenja prema ovom pronalasku, prema mestima p ili PRB (mesta vezivanja periferno za diazepine) je definisan.

Receptori mesta p mogu se markirati selektivno u membranama bubrega pacova inkubiranih u prisustvu [3H]Ro5-4864. Jedinjenja prema ovom pronalasku su predmet jedne studije in

vitro koja se odnosi na njihov afinitet za ove receptore. Životinje koje su korišćene su mužjaci pacova Sprague Dawley (Iffa Credo) od 180 do 300 mg. Nakon dekaptacije, bubreg se ispere i tkivo se homogenizuje na 4°C u jednom homogenizatoru Polvtron TM u trajanju od 2 min na 6/10 maksimalne brzine, u 35 zapremina tampona fosfata Na2HP0450 mM, na pH podešenom na 7,5 pomoću NaH2PC>4. Membranski homogenat se filtrira na gazi i razblaži 10 puta sa tamponom.

[3H]Ro5-4864 (Specifične aktivnosti: 70-90 Ci/mmol; New England Nuclear), u koncentraciji od 0,5 nM se inkibira u prisustvu 100 ul membranskog homogenata u konačnoj zapremini od lml tampona koji sadrži jedinjenje koje se testira. Nakon inkubacije od 3 h na 0°C, membrane se sakupe filtriranjem na filtru Whatman GF/ĐTM, isperu 2 puta sa po 4,5 ml inkubiranog hladnog tampona (0°). Količina radioaktivnosti zadržane na filteru meri se na tečnom scintigrafu.

Za svaku koncentraciju ispitivanog jedinjenja, procenat inhibicije vezivanja [3H]Ro5-4864, zatim koncentracija CI50, koncentracija koja inhibira 50% specifične povezanosti, se determiniše.

Vrednosti za CISO jedinjenja koja su najaktivnija imaju vrednosti od 0,5 nM do 300 nM. Pre svega jedinjenja n° 14,20 i 56 iz tabele 2 imaju CI50 vrednosti redom 1,6 nM, 2,8 nM i 1,4 nM.

[0042]Jedinjenja prema ovom pronalasku su dakle ligandi sa afinitetom prema receptorima tipa perifernim za benzodiazepine.

Studija neuroprotektivne aktivnosti

Test opstanka motoneurona nakon sekcije faciialno<g>nerva kod pacova starih4dana

[0043]Nakon povređivanja facijalnog nerva mladih pacova, motoneuroni facijalnog jezgra podležu neuronskoj smrti apopteozom.Evaluacija neurološkog opstanka je ostvarena pomoću histoloških metoda i neurološkog odbrojavanja. Mladi pacovi od 4 dana su anestezirani sa pentobarbitalom (3 mg/kg težine). Desni facijalni nerv je pomeren i isečen na izlasku iz stilomastoidalnog otvora. Nakon buđenja pacovi su vraćeni majkama i tretirani još 7 dana, sa jednom ili dve dnevne doze, oralno ili intraperitonealno, gde su doze bile od 1 do 10 mg/kg. Nakon 7 dana, životinje su dekaptirane, i leš je impregniran u izopentanu na -40°C. Facijalno jezgro je isečeno na kriostatu u komade od lOum. Motoneuroni su obojeni u krezil ljubičasto brojani uz pomoć logicel HistoTM (BiocomTM). U ovom modelu, jedinjenja prema pronalasku povećavaju neurološko preživljavanje za 38 do 78%. Tabela 3, data niže prikazuje rezultate testa preživljavanja motoneurona za jedinjenja n° 14,20 i 56 iz tabele.

[0044]Rezultati ovih ispitivanja pokazuju da jedinjenja koja su najaktivnija pospešuju neuroprotekciju.

[0045]Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu se koristiti za dobijanje leka, pre svega za dobijanje leka namenjenog lečenju patologije u kojoj receptori tipa periferni za benzodiazepine su uključeni.

[0046]Takođe, prema još jednom aspektu ovog pronalaska, pronalazak ima za predmet lekove koji sadrže jedinjenje opšte formule (I), ili jednu njegovu adicionu so sa kiselinom koja je farmaceutski prihvatljiva, ili hidrat ili solvat.

[0047]Ovi lekovi imaju svoju upotrebu u terapiji, pre svega u prevenciji i/ili lečenju različitih perifernih neuropatija, kao što su traumatična neuropatija ili ishemija, infektivna neuropatija, alkoholičarska, dijabetska, od lekova ili genetska, kao i bolesti motoneurona, kao što je amiotrofija spinalna i skleroza lateralna amiotrofična. Ovi lekovi takođe nalaze svoju primenu u lečenju neurodegenerativnih bolesti centralnog nervnog sistema,ili akutnog tipa kao vaskularni celebralni incidenti i trautizmi kranijalni i medularni, ili hroničnog tipa kao što su auto imune bolesti (skleroza), Alzhajmerova bolest, Parkinsonova bolest i sve druge bolesti za koje se smatra da davanje neurozaštitnih/neurotropnih faktora ima terapeutski efekat.

[0048]Jedinjenja prema pronalasku mogu se takođe koristiti za dobijanje leka namenjenog prevenciji i/ili lečenju anksioznosti, epilepsije i problema sa spavanjem. U stvari, ligandi mesta p ili PBR stimulišu proizvodnju neurosteroida kao što je pregnenolon, dehidroepiandrosteron i 3-alfahidroksi-5-alfapregnan-20-on tako što favorizuju transfer holesterola iz spoljašnjosti ka unutrašnjosti mitohondrijske membrane. Ovi neurosteroidi modulišu aktivnost makromolekulskog kompleksa GABAA-kanal hloridni i tako mogu da proizvode anksiolitičku aktivnost, anti-knvulzivnu i sedativnu.

[0049] Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu se takođe koristiti u lečenju renalne insuficijencije akutne ili hronične, glomeronefrita, dijabetske neuropatije, ishemije i kardijalne insuficijencije, infarkta miokarda, ishemije inferiornih membrana, koronarnog vazospazma, angine pektoris, patologija vezanih za srčane zaliske, inflamatornih srčanihbolesti, sekundarnih efekata izazvanih kardiotoksičnim lekovima ili posledica kardioloških

hirurških intervencija, arteroskleroze i njenih komplikacija trombo-embolija, restenoze,

odbacivanja inplanta, stanja vezanih za proliferaciju ili za nepravilnu migraciju ćelija

mišićnog veziva.

(0050]Uz to, skorije objavljena istraživanja ukazuju na to da receptori tipa periferni za benzodiazepine mogu imati fundamentalnu ulogu u regulaciji ćelijske proliferacije i procesa

kancerizacije. Na uopšten način, i poređenjem sa normalnim tkivom, povećana gustina

receptora tipa periferni za benzodiazepin je primećena u različitim tipovima tumora i kancera.

[0051] U humanim astocitomima, nivo ekspresije receptora tipa periferni za benzodiazepine

je u korelaciji sa stepenom maligniteta i tumora, indeksom proliferacije i preživljavanja

pacijenata. U humanim cerebralnim tumorima, povećanje broja receptora tipa periferni za

benzodiazepine se koristi kao dijagnostička indikacija u stvaranju medicinske slike i kao

terapeutsko sredstvo za konjugovane oblike formirane od Uganda receptora tipa periferni za

benzodiazepine i citostaučkog leka. Povećana gustina receptora tipa periferni za

benzodiazepine je takođe primećena kod karcinoma jajnika i kancera dojke. Što se tiče

poslednjeg, pokazano je da nivoekspresije receptora tipa periferni za benzodiazepine je vezan

za potencijal agresivni tumora; uz to prisustvo agonista receptora perifernog za

benzodiazepine stimuliše ukrštanje jedne vrste mamilarnog kancera.

[0052]Sveukupnost ovih rezultata, koji sugerišu jednu smrtonosnu ulogu receptora perifernih za benzodiazepine u procesu kancerizacije, čini osnovu za potrebom istraživanja sintetičkih

Uganda specifičnih za receptore tipa periferni za benzodiazepine koji su sposobni da blokiraju

njihove efekte.

[0053] Ova jedinjenja mogu dakle da se koriste za lečenje tumora i kancera.

[0054] Receptori tipa periferni benzodiazepina su podjednako prisutni na nivou kože i sa tim

u vezi, korisna jedinjenja prema ovom pronalasku mogu se koristiti za profilaksu ili tretman

stresa kože.

Pod stresom kože, podrazumevaju se različite situacije izazvane nezgodama a posebno na

nivou epiderma, ma koji daje agens koji je izazvao stres. Ovi agensi mogu biti interni i/ili

eksterni za organizam kao što su hemijski agensi ili radikali ili eksterni kao što je

ultravioletno zračenje.

Takođe jedinjenja koja se mogu koristiti prema ovom pronalasku, namenjena su prevenciji i

borbi protiv iritacija kože, lišaja, crvenila kože, osećaja svraba, osećaja toplote, perutanja kože

i/ili mukoza, starenja i mogu se takođe koristiti kod poremećaja kože kao što je na primer

psorijaza, osipa, herpesa, fotodermatoze, atopičnog dermatitisa, kontaktnog dermatitisa, lišaja,

ospica, svraba, ujeda insekta, fibroze i drugih problema starenja kolagena, kod imunoloških

poremećaja i još kod dermatoloških stanja kao što je ekcem.

[0055] Prema drugom svom aspektu ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske oblike koji

sadrže, kao svoj aktivni princip, jedno jedinjenje prema ovom pronalasku. Ovi farmaceutski

oblici sadrže efikasnu dozu najmanje jednog jedinjenja prema pronalasku, ili jednu so

farmaceutski prihvatljivu, jedan hidrat ili solvat rečenog jedinjenja, kao i najmanje jedan

farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.

Rečeni ekscipijenti su odabrani prema farmaceutskom obliku i željenom načinu primene, od

ekscipijenata koji su poznati ljudima iz struke.

[0057] U farmaceutskim oblicima prema ovom pronalasku za davanje oralno, sublingvalno,

subkutano, intramuskularno, intra-venozno, topičko, lokalno, intratrahealno, intranazalno,

transdermalno ili rektalno, aktivni princip formule (i) kao prethodno, ili njegova so, solvat ili

hidrat, mogu se davati u jediničnim dozama, u smeši sa klasičnim farmaceutskim

eksripijentima, životinjama i ljudskim bićima za profilaksu ili lečenje problema ili bolesti koje su prethodno navedene.

[0058]Odgovarajuće Jedinične doze za davanje podrazumevaju oblike za oralno davanje kao što su tablete, kapsule tvrde ili meke, prahove, granule i rastvore ili suspenzije, oblici za sublingvalno davanje, bukalno, intratrahealno, intraokularno, intramazalno, inhalacijom, oblici za davanje topički, transdermalno, sub-kutano, intramuskularno ili intravenozno, oblici za davanje rektalno i implanti. Za topičku upotrebu, mogu se koristiti jedinjenja prema pronalasku u obliku krema, gela, pomade ili losiona.

[0059]Kao primer, jedinične doze za davanje jedinjenja prema ovom pronalasku u obliku

tablete mogu se navesti sledeći sastojci:

[0060] Rečene jediničnedoze su doze koje omogućavaju dnevne količine od 0,001 do 20 mg aktivnog principa po kg telesne težine, u zavisnosti od galenskog oblika.

[0061]Mogu postojati slučajevi u kojima su veće ili manje doze od gore navedenih potrebna; takve doze ne izlaze iz okvira ovog pronalaska. Prema uobičajenoj praksi, odgovarajuće doze za svakog pacijenta određuje lekar u zavisnosti od načina davanja, od težine i reakcije pacijenta.

Claims

1. Jedinjenje koje odgovara formuli (I) gde W predstavlja atom kiseonika ili sumpora; X|, X2, X3 i Xt predstavljaju svaki, nezavisno jedan od drugoga, atom vodonika ili halogena ili cijano grupu, Ci-C6-alkil, C|-C6-fluoroalkil, Ci-C6-alkoksi, Ci-Cć-fluoroalkoksi; Y je u poziciji (N2) ili (N3); kada Y je u poziciji (N2), Y predstavlja grupu Ci-Cć-alkil, Ci-Cć-fluoroalkil, aril grupu koja sadrži od 6 do 10 atoma ugljenika, ili heteroaril grupu koja sadrži od 5 do 6 članova i 1 do 2 heteroatoma.; kada Y je u poziciji (N3), Y predstavlja jednu aril ili heteroaril grupu; grupe aril ili heteroaril mogu eventualno biti supstituisane sa jednim ili više atoma ili grupa odabranih od atoma halogena, grupa Cj-Cć-alkil, Ci-Oj-alkoksi, Ci-CValkiltio, C|-C6-alkil-S(O)-, CrC6-alkil-S(0)2-, C1-C6-fluoroalkil; veza u položaju C4-C5 je dvostruka ili prosta; Rii R2svaki predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, jednu grupu aril, koja sadrži između 6 do 10 atoma ugljenika, benzil ili C|-C6-alkiI; ili R| i R2formiraju, sa atomom azota koji ih nosi jedan heterocikl, koji sadrži 4 do 7 članova i koji sadrži atom azota i eventualno jedan drugi heteroatom, eventualno supstituisan sa jednom ili više grupa C|-C6-alkil ili benzil; u obliku baze ili adicione soli sa kiselinom, ili u obliku hidrata ili solvata.

2. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, karakteristično po tome što W predstavlja jedan atom kiseonika ili sumpora; X|, X2, i Xbpredstavljaju svaki, nezavisno jedan od drugoga, atom vodonika ili halogena, cijano grupu, Ci-Cć-alkil grupu ili CpCć-alkoksi grupu; Xt predstavlja jedan atom vodonika; Y je u poziciji (N2) ili (N3); kada Y je u poziciji (N2), Y predstavlja grupu Ci-C6-alkil, Ci-C6-fluoroalkil, jednu aril grupu koja sadrži od 6 do 10 atoma ugljenika ili heteroaril grupu koja sadrži od 5 do 6 članova i 1 do 2 heteroatoma; Kada Y je u položaju (N3), Y predstavlja jednu aril ili heteroaril grupu; grupe aril ili heteroaril mogu eventualno biti supstituisane sa jednim ili više atoma ili grupa, odabranih od atoma halogena, Ci-Cć-alkil grupa i C|-C6-alkoksi grupa; veza u položaju C4-C5 je dvostruka ili prosta; Rii R2predstavljaju svaki, nezavisno jedan od drugog, jednu grupu aril koja sadrži između 6 do 10 atoma ugljenika, ili Ct-Cć-alkil grupu; ili Rii R2formiraju, sa atomom azota koji ih nosi, jedan heterocikl koji sadrži4do 7 članova i koji sadrži atom azota i eventualno jedan drugi heteroatom, eventualno supstituisan sa jednom ili dve grupe Ci-Cć-alkil; u obliku baze ili adicione soli sa kiselinom, ili u obliku hidrata ili solvata.

3. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1 ili 2, karakteristično po tome što W predstavlja jedan atom kiseonika ili sumpora; Xi, X2, i X3predstavljaju svaki, nezavisno jedan od drugoga, atom vodonika ili halogena ili grupu Ci-Ce-alkil il Ci-C6-alkoksi grupu; Xt predstavlja jedan atom vodonika; Y je u poziciji (N2) ili (N3) i predstavlja jednu grupu aril koja sadrži od 6 do 10 atoma ugljenika ili heteroaril grupu koja sadrži od 5 do 6 članova u prstenu i 1 do 2 heteroatoma; grupe aril ili heteroaril mogu eventualno biti supstituisane sa jednim ili više atoma ili grupa, odabranih od atoma halogena, grupe C|-C6-alkil, i Ci-Cć-aikoksi grupe; veza u položaju C4-C5 je dvostruka ili prosta; Rii R2predstavljaju svaki, nezavisno jedan od drugog, jednu grupu aril, koja sadrži između 6 do 10 atoma ugljenika, ili Ci-Oj-alkil grupu; ili Rii R2formiraju, sa atomom azota koji ih nosi, jedan heterocikl koji sadrži 4 do 7 članova prstena i koji sadrži atom azota i eventualno jedan drugi heteroatom, eventualno supstituisan sa jednom ili dve grupe Cj-Cć-alkil; u obliku baze ili adicione soli sa kiselinom, ili u obliku hidrata ili solvata.

4. Jedinjenje formule (I) prema jednom od zahteva 1 do3, karakteristično po tome što W predstavlja jedan atom kiseonika ili sumpora; Xi, X2, i X3predstavljaju svaki, nezavisno jedan od drugoga, atom vodonika ili halogena, C|-C6-alkil grupu ili C|-C6-alkoksi grupu; X4predstavlja jedan atom vodonika; Y je u poziciji (N3) i predstavlja jednu grupu aril, koji sadrži od 6 do 10 atoma ugljenika ili heteroaril grupu koja sadrži od 5 do 6 članova prstena i 1 do 2 heteroatoma; grupe aril ili heteroaril mogu eventualno biti supstituisane sa jednim ili više atoma ili grupa, odabranih od atoma halogena, grupe C|-C6-alkil i Ci-Cć-alkoksi grupe; veza u položaju C4-C5 je dvostruka ili prosta; Rii R2predstavljaju svaki, nezavisno jedan od drugog, jednu grupu aril, koja sadrži između 6 do 10 atoma ugljenika ili Ci-C6-alkil grupu; ili Rii R2formiraju, sa atomom azota koji ih nosi jedan heterocikl, koji sadreži 4 do 7 članova prstena i koji sadrži atom azota i eventualno jedan drugi heteroatom, eventualno supstituisan sa jednom ili dve grupe C1-C6-alkil; u obliku baze ili adicione soli sa kiselinom, ili u obliku hidrata ili solvata.

5. Jedinjenje formule (I) prema jednom od zahteva 1 do 4, karakteristično po tome što je odabrano od: 7-Fluoro-2-(4-lfuorofemlH.5-diWdro-2//-benzo[e]indazol-1 -il iV^-dietilkarbamata; 7-Fluoro-2-(4-fluorofenil)-2//-benzo[e]indazol-1 -ilJV,A/-dietilkarbamata;7-Hloro-2-(piridin-4-il)-4,5-dihidro-2rY-benzo[e]indazol-l -il TV^V-dietilkarbamat hidrohlorida;

7- Hloro-3-(piridin-4-il)-4,5-dihidro-3//-benzo[e]indazol-1 -il JV^V-dietilkarbamat hidrohlorida;

8- Metoksi-3-(piirdin-4-il)-4,5-dihidro-3//-benzo[e]indazol-1 -il A^AT-dietilkarbamat hidrohlorida; 2-(4-Metilfenil)-4,5-dihidro-2//-benzo[e]indazol-1 -il ^V-dimetilkarbamata; 2-(4-Hlorofenil)-4,5-dihidro-2//-benzo[e]indazol-1 -ilA^V-dietilkarbamata;2-(3-Hlorofenil)-4,5-dihidro-2//-benzo[e]indazol-1 -il morfolin-4-karboksilata; 2-(3-Hlorofenil)-4,5-dihidro-2//-benzo[e]indazol-1 -il JV^-dimetilkarbamata; 2-(3-Hlorofenil)-455-dihidro-2//-benzo[e]indazol-1 -ilA^-dietilkarbamata;2-(3-Hlorofenil)-4,S-dihidro-2i/-benzo[e]indazol-l-il pirolidin-l-karboksilata; 2-(3-Hlorofenil)-4,5-dihidro-2/fr-benzo[e]indazol-1 -il A^V-diizopropilkarbamata; 2-Fenil-4,5-dihidro-2//-benzo[e]indazol-1 -il ^V-di-etilkarbamata; 7-Hloro-2-fenil-4,5-dimdro-2//-benzo[e]indazol-1 -ilAyV-dietilkarbamata;2-(3-Hlorofenil)-4,5-dihidro-2//-benzo[e]indazol-1 -ilA^metil-TV-fenilkarbamata;2-(2-Hlorofenil)-4,5-dihidro-2//-benzo[e]indazol-1 -ilA^V-dietilkarbamata;2-Etil-4^-dihidro-2//-benzo[e]indazol-1 -il jV^-di-etilkarbamata; 2-Etil-4,5-dihidro-2//-benzo[eJindazol-1 -il JV-metil-AZ-fenilkarbamata; 2-(2,2',2"-Trifluoroetil)-4,5-dihidro-2/f-benzore]indazol-l-il iV-metil-Af-fenilkarbamata;2-(4-Fluorofenil)-4,5-dihidro-2//-benzo[e]indazol-l-il JVVV-dieti I karbamata;2-(4-Fluorofenil)-4,5-dihidro-2i/-benzo[e]indazol-1 -il N,iV-diizopropilkarbamata; 2-(4-Fluorofenil)-4,5-dihidro-2//-benzo[e]indazol- 1-il pirolidin-1 -karboksilata; 2-(4-Fluorofeml)-4,5-dihi&^ 2-(4-Fluorofenil)-4,5-dihidro-2i/-benzo[e]indazol-1 -il morfolin-4-karboksilata; 2-(4-Hlorofenil)-4,5-dihidro-2//-benzo[e]indazol-1 -ilA^V-dimetilkarbarnata;2-(4-Hlorofenil)-4,5-dihidro-2//-benzo[e]indazol-1 -ilAVV-diizopropilkarbamata;2-(4-Hlorofenil)-4,5-dihidro-2//-benzo[e]indazol-1 -il A^-metil-A^-fenilkarbamata; 2-(4-HIorofenil)-4,5-dirddro-2f/-benzo[e]indazol-1 -il pirolidin-1 -karboksilat; 2-(4-Hlorofenil)-4,5-dihidro-2//-ben2»[e]indazol-l-ilpiperidin-l-kaA 2-(4-Hlorofenil)-4,5-dihidro-2/f-benzo[e]indazol-1 -il morfolin-4-karboksilata; 2-(4-Hloroferul)-4,5-&ludro-2//-benzo[^ 2-(4-Fluorofenil)-4,5-dihidro-2//-benzo[e]indazol-1 -il iv^V-dimetilkarbamata; 2-(4-Fluoroferul)-4,5-dihidro-2//-benzo[e]indazol-l-il 4-metilpiperazin-l-karboksilat; 2-Fenil-4,5-dihidro-2//-benzo[e]indazol-l -ilA'^V-dimetilkarbamata2-Feml-4,5-dihidro-2//-benzo[e]indazol-1 -il AW-diizopropilkarbamata 2-Fenil-4,5-dimdro-2/f-benzo[e]indazol-l-il/V-m^^ 2-Fenil-4,5-dihidro-2//-benzo[e]indazol-1 -il pirolidin-1 -karboksilata; 7-Hloro-2-(4-lfuorofenil)- 4,5-dihidro-2/f-benzo[e]indazol-1 -il JV-metil-JV-propilkarbamata; 2-(3-Hloro-4-meitlfenil)-4,5-dihidro-2//-benzo[e]indazol-1 -il A^iV-dietilkarbamata; 7-Hloro-2-(3-hloro-4-metilfenilH»5-dihidro-2/ir-benzo[e]indazol-1 -il jV.Af-dietilkarbamata; 7-Hloro-2-(2,4-difluorofenil)- 4,5-dihidro-2//-benzo[e]indazol-l .il MAT-dietilkarbarnata; 2-(Piridin-4-il)^,5-dihidro-2//-benzo[e]indazoI-l .il M//-dietilkarbamat hidrohlorida; 7-Hloro-2-(piriđin-2-il)-4,5-dihidro-2//-benzo[e]indazol-l JV.jV-dietilkarbamata; 7-Metoksi-2-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-2//-benzo[e]indazoI-l-il N.Af-dietilkarbamata; 7-Bromo-2-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-2//-benzole]indazol-1 -ilN, W-dietilkarbamata;7-Hloro-2-(2,3-hloro-4-fluoorfenil)-4,5-dihidro-2f/-benzof e]indazol-1 -ilN, A^-dietilkarbamata;7-Hloro-2-metiI-4,5-dihidro-2//-benzo[e]indazol-1 -ilN, Af-dietilkarbamata; 2-(3-Hlon>fenil>2/f-benzo[e]indazol-l -il ^jV-dietilkarbamata; 2-(4-Fluorofenil)-2if-benzote]indazol-l -il W#-dietilkarbarnata; 2-(4-Fluorofenil)-2//-benzo[e]indazol-1 -il Af-metil-//-porpilkarbamata; 2-(3-Hk)ro-4-fluoTofenil)-2//-benzo[e]indazol-l -il /^Ar-dietilkarbamata; 2-(3-Hloro-4-metiIfenil)-2//<:>bcnzo[e]indazol-l-il/^^-dietilkarbamata; 7-Hloro-2-(4-fluoroferiil)-2H-benzo[e]indazol-l -il A^N-dietilkarbamata; 7-Hloro-2-(3-hlcro-4-fluorofenil)-2H-benzo[e]indazol-1 -il jV-dietilkarbamata;7-Hloro-2-(3-Moro-4-metilfeniIferul)-2H-benzo[e]indazol- 1-il //.N-dietilkarbarnata;7-Hloro-2-(2,4-difluorofenil)-2H-benzo[e]indazol-l -il A^A^-dietilkarbamata; 7-Metoksi-3-(piiidin-4-il)-4,5-diWdro-3/f'-benzo[e]indazol-1 -il A^Ar-dieitlkarbamat hidrohlorida;7-Metil-3-(piridin-4-il)-4,5-dihidro-3/7-benzo[e]indazol-1 -il N, A/-dietilkarbamathidrohlorida; 7-Hloro-3-(piridin-3-il)-4,5-dihidro-3lf:-bcnzo[e]indazol-l -il ^W-dieitlkarbamat hidrohlorida; 7-Hloro-2-(piri<hn-3-il>4,5-dihidr^ MJV-dietilkarbamat hidrohlorida; 7-Fluoro-2-(piirdin-4-il)-4J5-dihidro-2//r-benzo[e]indazol-1 -il jV.N-dietilkarbamat hidrohlorida;7-Fluoro-3-(piridin-4-il)-4,5-dinidro-3i/-benzo[e]indazol-1 -il 7v",7V-dietilkarbamathidrohlorida; 7-Hloro-3-(4-fluoroferril)-4,5-diM^ 1 -il //, iV-dietilkarbarnata; 7-Hloro-3-(piridin-2-il)-4,5-dihidro-3 W-benzo[e]indazol-1 -ilN, Af-dietilkarbamathidrohlorida; 7-Hloro-2-(3-fluorofenil)-4,5-dihidro^ 7-Hloro-3-(3-fluorofenil)-4,5-đihidro-3//-benzo[e]indazol-l-il A'.A'-dietilkarbamata; 7-Bromo-2-(piridin-4-il)-4,5-dihidro-2//-benzo[e]indazol-1 -il W, Ar-dietilkarbarnat hidrohlorida; 7-Bnmio-3-(piridSn-4-il)-4,5-dihidro^ 1 -il JV, JV-dieitlkarbamathidrohlorida; 7-Hloro-3-(4-metilfeiiil)-4,5-dihidr^ 1 -ilN, A^-dietilkarbamata;7-Hloro-2-(4-meitlfenil)-4,5-dihidro-2//-benzo[e]indazol-1 -il JV.N-dietilkarbamata; 7-Hloro-2-(2-fluorofenil)-4,5-dihidro-2//-benzo[e]indazol-1 -ilN, N-dietilkarbamata;7-Hloro-3-(4-hlorofenil)-4,5-dirudro-3W-benzo[e]indazol-l-il ^TV-dietilkarbamata; 7-Hloro-2-(4-Uorofenil)-4,5-diWdn)-2/f-benzo[e]indazol-1 -il N.JV-dietilkarbamata; 7-Hloro-2-(4-metoksifenil)-4,5-dihidro-2//-benzo[e]indazol-1 -ilN, Af-dietilkarbamata;7-Hloro-3-(4-metoksifenil)-4,5-diWdro-2/f-beii2o[e]indazol-1 -il AW-dietilkarbamata;7-Hloro-3-(3-fluorofeml)-4,5-dihidro-3//-ben2o[e]indazol-1 -il jV,./V-dierilkarbamata;7-Hloro-3-(piirdm-4-il)-4,5*dihidrc^3/^benzo[e]indazol-1 -ilMmenV-iV-fenilkarbamata;7-Hloro-2-(piridin-4-il)-4,5-dihidro-2//-benzo[e]indazol-1 -il 7V, jV-diizopropilkarbarnata; 7-Hloro-4,5-dmidro-3-(puidin-4-il)-3/^-benzo[e]indazol-1 -il Ar-diizopropilkarbamat hidrohlorid; 6- Metoksi-3-(piirdin-4-il)-4,S-dihidio-3/f-benzo[e]indazol-1 -il iV-dietilkarbarnat hidrohlorida; 7- Hloro-3-(piridin-4-il)-3//-benzo[e]indazol-1 -il A^A^-diizopropilkarbamat hidrohlorida; 7-Hloro-2-(piridin-4-il)-9,5-dmidro-2//:-benzo[e]indazol-1 -il piperidin-1 -karboksilat hidrohlorida; 7-Hloro-3-(piridin-9-il)-4,5-dihidro-3//:-benzo[e]indazol-l -il piperidin-1 -karboksilathidrohlorida; 7-HIoro-2-(piridin-3-il)-4,5-dihidro-2/7-benzo[e]indazol-1 -il N, Mdiizopropilkarbamat hidrohlorida; 7-Hloro-3-(piridin-3-il)-4,5-dihidro-3//-benzo[e]indazol-1 -il iV.Af-diizopropilkarbamat hidrohlorida; 7-Hloro-3-(piridin-4-il)-4,5-a%i^ 1 -il MJV-diizopropilkarbamat hidrohlorida; 7-Hloro-3-(piridin-4-il)-4,5-dihidro-3//-benzo[e]indazol-l -il cis-2,6-diraetilpiperidin-l - karboksilat hidrohlorida; 7-Hloro-2-(piridin-4-il)-4,5-dihidro-2f/-benzo[e]indazol-1 -ilN- metil-N-(terc-butil)karbamathidrohlorida; 7-Hloro-3-(piridin-3-il)-3//-benzo[e]indazol-1 -il AT Af-diizopropilkarbamat hidrohlorida; 7-HlcTo-3-(piridin-2-il)-4,5-dihidro-3//-benzo[e]indazol-1 -il A^jV-diizopropilkarbamata; 7-Fluoro-3-(piirdin-4-il)-4,5-dmidro-3//'-benzo[e]indazol-1 -il Af,Af-diizopropilkarbamat hidrohlorida; 7-Hloro-3-(pirimidin-2-il)-4,5-dihidro-3//-benzo[e]indazol-1 -il Af-diizopropilkarbamata; 7-Hloro-2-(pirizin-2-il)-4,5-dihidro-2W:-benzo[e]indazol-1 -il MN-diizopropilkarbamata;7-Fluoro-3-(piridin-4-il)-3/7-benzo[e]indazol-1 -ilN, JV-diizopropilkarbamathidrohlorida;7-Hloro-3-(piridin-2-il)-3//-benzo[e]indazol-l -il Ar,A/-diizopropilkarbainata; 7-Hloro-3-(piridm-4-il)-4,5-dihidro-3/f-benzo[e]indazol-1 -il N-metil-A'-(terc-butil)karbamat hidrohlorid; 7-Hloro-3-(piridin-4-il)-3//-benzo[e]indazol-1 -il A/, tf-dietilkarbamat hidrohlorida; 7-Hloro-3-(piridin-4-il)-3//-benzo[e]indazol-M^

6.Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) prema jednom od zahteva 1 do 5, karakterističan po tome što smeša koja se sastoji od stereo izomera opšte formule (Va) i (Vb), gde Xt, X2, X3, X4i Y su kao što je definisano za opštu formulu (I) prema zahtevu 1 i gde Y grupa je redom ili u (N2) položaju i u (N3) položaju pirazolovog prstena, reaguje sa karbamoil hlorid derivatom opšte formule CIC(W)NRiR2, gde W, Rii R2su kao što je definisano za opštu formulu (I) prema zahtevu 1, u prisustvu baze, kako bi se, nakon separacije, dobila jedinjenja opšte formule (Ia) i (lb), gde prosta veza u položaju C4-C5 položaju eventualno može biti dehidrogenizovana kako bise dobila dvostruka veza.

7. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (Ia) gde W predstavlja atom kiseonik ili sumpora; X[, X2,X3i X4svaki predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, vodonik ili halogen ili cijano grupu, C|-C6-alkil, Ci-C6-fluoroalkil, Ci-C6-alkoksi ili Ci-Cć-fluoroalkil grupu; Y je u položaju (N2) i predstavlja C i -C6-alkil grupu, C i -C6-fluoroalkil grupu, jedan aril koji sadrži od 6 do 10 ugljenikovih atoma ili heteroaril grupu koja sadrži od 5 do 6 članova prstena i između 1 i 2 heteroatoma; aril ili heteroaril grupe opcionalno mogu biti supstituisane sa jednim ili vise atoma ili grupa odabranih od atoma halogena ili Ci-C6-alkil, Ci-Cć-alkoksi, Ci-C6-alkiltio, Cj-C6-alkil-S(0)-, Ci-Q-alkil-S(0)2- ili Ci-C6-fluoroalkil grupe; veza u položaju C4-C5 je dvostruka ili prosta veza; Riili R2svaki predstavlja, nezavisno jedan od drugoga, aril grupu koja sadrži između 6 do 10 atoma ugljenika, benzil grupu ili CrC6-alkil grupu; ili Rii R2formiraju, sa atomom azota koji ih nosi, jedan heterocikl, koji sadrži od 4 do 7 Članova prstena i koji sadrži atom azota i opcionalno još jedan heteroatom, opcionalno supstituisan sa C|-C6-alkil ili benzil grupom; karakterističan po tome što opšta formula (Va), gde Xi, X2, X3, X4i Y su kao što je definisano za opštu formulu (Ia) gore, reaguje sa karbamoil hloridnim derivatom opšte formule CIC(W)NR|R2>u kojojW,R\i R2su kao što je definisano za opštu formulu (Ia) gore, u prisustvu baze, jednostruka veza u položaju C4-C5 može biti opcionalno dehidrogenizovana kako bi se dobila dvostruka veza.

8.Jedinjenje formule (Va) gde Xi, X2,X3i Xjsvaki predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, vodonik ili halogen atom ili cijano grupu, C|-C6-alkil, C|-C6-fluoroalkil, Ci-Ce-alkoksi ili Ci-C6-fluoroalkil grupu; Y predstavlja Ci-Q-alkil grupu, Ci-Cć-fluoroalkil grupu,, jednu aril grupu koja sadrži od 6 do 10 ugljenikovih atoma ili heteroaril grupu koja sadrži od 5 do 6 članova prstena i između 1 i 2 heteroatoma; aril ili heteroaril grupe opcionalno mogu biti supstituisane sa jednim ili više atoma ili grupa odabranih od atoma halogena ili Ci-C6-alkil, d-C6-alkoksi, Ci-Cć-alkiltio, Ci-C6-alkil-S(0)-, Ci-C6-alkil-S(0)2- ili Ci-C6-fluoroaIkil grupa.

9. Jedinjenje formule (Vb) gde Xi, X2,X3i X» svaki predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, vodonik ili halogen atom ili cijano grupu, Ci-C6-alkil, C]-Q-fluoroalkil, Ci-C6-alkoksi ili C|-C6-fluoroalkil grupu; Y predstavlja jednu aril grupu koja sadrži od 6 do 10 ugljenikovih atoma ili heteroaril grupu koja sadrži od 5 do 6 članova prstena i između 1 i 2 heteroatoma; aril ili heteroaril grupe opcionalno mogu biti supstituisane sa jednim ili više atoma ili grupa odabranih od atoma halogena ili Ci-C6-alkil, Ci-C6-alkoksi, C|-C6-alkiltio, Ci-Q-alkil-S(0)-, CrC6-alkil-S(0)2- ili Ci-C6-fluoroalkil grupa.

10. Lekovi, karakteristični po tome što sadrže jedinjenje formule (I) prema jednom od zahteva od 1 do 5, ili adicionu so ovog jedinjenja sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, ili hidrat ili solvat jedinjenja formule (I).

11. Farmaceutski oblik, karakterističan po tome što sadrži jedinjenje formule (I) prema jednom od zahteva od 1 do 5, ili farmaceutski prihvatljivu so, hidrat ili solvat ovog jedinjenja i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.

12.Upotreba jedinjenja formule (I) prema jednom od zahteva od 1 do 5 za dobijanje leka namenjenog prevenciji ili lečenju periferne neuropatije, moto neuronskih stanja, neurodegenerativnih bolesti centralnog nervnog sistema, anksioznosti, epilepsije, poremećaja sna, akutne ili hronične renalne insuficijencije, glomerulonefritisa, dijabetske neuropatije, kardijačne ishemije i kardio insuficijencije, infarkta miokarda, ishemije donjih ekstremiteta, koronarnog vazospazma, angine pektoris, patoloških stanja vezanih za srčane zaliske, inflamatomih srčanih bolesti, sporednih efekata uzrokovanih kardiotoksičnim lekovima ili kao rezultat hirurške intervencije, arterioskleroze i njenih tromboemboličnih komplikacija, restenoze, odbacivanja inplanta, stanja povezanih sa nepravilnom proliferacijom ili nepravilnom migracijom ćelija mekih mišića, tumora i kancera, stresova kože, hroničnih inflamatomih bolesti, posebno reumatoidnog artritisa i plućnih inflamatomih poremećaja.

13. Upotreba jedinjenja formule (I) prema zahtevu 12, gde periferna neuropšatija je odabrana od traumatskih ili ishemijskih neuropatija ili infekcija, alkoholnih, dijabetskih, medicinskih ili genetičkih neuropatija.

14.Upotreba jedinjenja formule (Ia) prema zahtevu 12, gde moto neuronska stanja su odabrana od spinalne amiotrofije i amiotrofije lateralne skleroze.

15.Upotreba jedinjenja formule (I) prema zahtevu 12, gde neurodegenerativna bolest centralnog nervnog sistema je odabrana od šloga, kranijalne i medularne traume, multiple skleroze, Alchajmerove bolesti ili Parkinsonove bolesti.