RS50742B - Stabilni polimorf flibanserina, postupak za njegovo dobijanje u industrijskim razmerama i njegova primena za pripremanje lekova - Google Patents

Stabilni polimorf flibanserina, postupak za njegovo dobijanje u industrijskim razmerama i njegova primena za pripremanje lekova

Info

Publication number
RS50742B
RS50742B YUP-78/04A YUP7804A RS50742B RS 50742 B RS50742 B RS 50742B YU P7804 A YUP7804 A YU P7804A RS 50742 B RS50742 B RS 50742B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
flibanserin
polymorph
water
preparation
drug
Prior art date
Application number
YUP-78/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Carlo Bombarda
Enrica Dubini
Antoine Ezhaya
Heinrich Schneider
Original Assignee
Bidachem S.P.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bidachem S.P.A. filed Critical Bidachem S.P.A.
Publication of YU7804A publication Critical patent/YU7804A/sh
Publication of RS50742B publication Critical patent/RS50742B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Kristalni polimorf A (oblik A) flibanserina 1, koji ima endotermni maksimum na 161°C koji se pojavljuje u toku termičke analize primenom DSC.Prijava sadrži još 9 patentnih zahteva.

Description

Pronalazak se odnosi na polimorf A flibanserina, na postupak za njegovo dobijanje u industrijskim razmerama, kao i na njegovu primenu za pripremanje lekova.
Stanje tehnike
Jedinjenje 1 - [2 - (4 - (3 - trifluorometil - fenil)piperazin -1 - il)etil] - 2,3 - dihidro - IH - benzimidazol - 2 -
on (flibanserin) u obliku hidrohloridaje opisano u evropskoj prijavi patenta EP-A - 526434 i ima sledeću hemijsku strukturu:
Flibanserin pokazuje afinitet za 5 - HT^ i 5 - HT2- receptore. Zbog toga on predstavlja terapeutsko sredstvo koje obećava za lečenje mnoštva različitih bolesti, na primer depresije, šizofrenije,
Parkinsona, anksioznosti, poremećaja spavanja, mentalnih poremećaja i slabljenja memorije uzrokovanog starenjem.
Izvesna farmaceutska aktivnost je u svakom slučaju osnovni preduslov koji farmaceutski aktivni agens mora ispuniti pre nego što bude odobren kao lek na tržištu. Međutim, postoji i niz dodatnih zahteva koje farmaceutski aktivni agens mora da zadovolji. Ovi zahtevi su bazirani na različitim parametrima koji su povezani sa prirodom same aktivne materije. Bez ograničavanja samo na njih, primeri ovih parametara su stabilnost aktivne materije pod različitim ambijentalnim uslovima, njena stabilnost u toku proizvodnje farmaceutske formulacije i stabilnost aktivnog agensa u finalnim farmaceutskim kompozicijama lekova. Farmaceutski aktivna materija koja se koristi za pripremanje farmaceutskih kompozicija treba da bude što je moguće čistija i mora biti zagarantovana njena stabilnost u uslovima dugotrajnog čuvanja pod različitim ambijentalnim uslovima. Ovo je apsolutno esencijalno da bi se sprečila upotreba farmaceutskih kompozicija koje, na primer, osim aktuelne aktivne materije sadrže i proizvode njenog razlaganja. U takvim slučajevima sadržaj aktivne materije u leku može biti manji od specifikovanog.
Ravnomerna raspodela leka u formulaciji je kritičan faktor, a naročito kada lek treba da se daje u malim dozama. Da bi se obezbedila ravnomerna raspodela veličina čestica aktivne materije mora biti smanjena do podesnog nivoa, npr. mlevenjem. Pošto razlaganje farmaceutski aktivne materije kao nepoželjna pojava pri mlevenju (ili mikronizaciji) mora biti sprečeno u što je moguće većoj meri, uprkos strogim zahtevima koji moraju biti zadovoljeni u toku ovog procesa, apsolutno je esencijalno da aktivna materija bude veoma stabilna u toku procesa mlevenja. Samo ukoliko je aktivna materija dovoljno stabilna u toku procesa mlevenja moguće je proizvesti na način koji se može ponovo reprodukovati homogenu farmaceutsku formulaciju koja uvek sadrži specifikovanu količinu aktivne materije.
Sledeći problem koji se može pojaviti u toku procesa mlevenja radi pripremanja željene farmaceutske formulacije je utrošak energije koji zahteva ovaj proces i površinski naponi na kristalima. Ovo pod izvesnim okolnostima može dovesti do polimorfnih promena, do promene u amorfnu konfiguraciju ili do promena u kristalnoj rešetki. Pošto farmaceutski kvalitet farmaceutske formulacije zahteva da aktivna materija uvek treba da ima istu kristalnu morfologiju, stabilnost i svojstva kristalne aktivne materije su sa ove tačke gledišta takođe predmet strogih zahteva.
Stabilnost farmaceutski aktivne materije kod farmaceutskih kompozicija je takođe važna zbog određivanja roka trajanja pojedinog leka; rok trajanja je vremenski period u toku koga se lek može davati bez bilo kakvog rizika. Visoka stabilnost leka u napred navedenim farmaceutskim kompozicijama pod različitim uslovima čuvanja je zbog toga dodatna prednost i za pacijenta i za proizvođača.
Pored napred navedenih zahteva, treba generalno imati u vidu da ma kakva promena čvrstog stanja farmaceutske kompozicije koja može poboljšati njenu fizičku i hemijsku stabilnost pruža značajnu prednost u odnosu na manje stabilne forme istog leka.
Zbog toga je cilj predmetnog pronalaska da se realizuje nova, stabilna kristalna forma jedinjenja flibanserina koja zadovoljava stroge uslove koji se postavljaju pred farmaceutski aktivne materije kao što je napred navedeno.
Detaljan opis pronalaska
Kao iznenađujuće se pokazalo da slobodna baza flibanserina u specifičnom polimorfnom obliku zadovoljava napred navedene zahteve.
Osim toga otkriveno je da se u zavisnosti od izbora uslova koji se mogu primenitu u toku sinteze flibanserina slobodna baza javlja u različitim kristalnim modifikacijama, odn. kao polimorfi A i B.
Otkriveno je da se ove različite modifikacije mogu ciljano proizvoditi podesnim izborom procesnih uslova koji se primenjuju u toku proizvodnje.
Kao iznenađujuće se pokazalo da polimorf A, koji se može dobiti u kristalnom obliku izborom specifičnih reakcionih uslova, ispunjava stroge zahteve koji su napred navedeni i na taj način rešava problem na kome je zasnovan predmetni pronalazak. Shodno tome predmetni pronalazak se odnosi na polimorf A flibanserina. Polimorf A flibanserina je karakterisan sa tačkom topljenja od oko 161 °C (određeno pomoću DSC; brzinazagrevanja 10 K/min).
Polimorf B, koji je manje stabilna modifikacija flibanserina ima tačku topljenja od oko 120 °C (određeno pomoću DSC; brzina zagrevanja 10 K/min). Dok polimorf B pokazuje manju stabilnost, na primer, pod dejstvom mehaničkog naprezanja uzrokovanog mlevenjem, utvrđeno je da polimorf A ispunjava napred navedene zahteve u pogledu stabilnosti.
Prema narednom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na postupak za proizvodnju polimorfa A flibanserina u industrijskim razmerama. Postupak prema pronalasku je prikazan na šemi 1.
Benzimidazolon 2 reaguje sa derivatom piperazina 3 pod baznim reakcionim uslovima u podesnom rastvaraču da bi se dobilo 1. U 2 grupa R označava amino zaštitnu grupu. Zaštitna grupa koja se koristi može biti bilo koja od grupa koje obično koriste za zaštitu amino funkcionalne grupe. Primeri obuhvataju grupe izabrane između alkila, supstituisanog alkila, heterosupstitusanog alkila, nezasićenog alkila, alkila supstituisanog sa heteroatomima, supstituisanog ili nesupstituisanog fenila, supstituisanog ili nesupstituisanog benzila, alkiloksikarbonil grupa i ariloksikarbonil grupa. Prednosne zaštitne grupe su izabrane između butila, 1,1- difenilmetila, metoksimetila, benziloksimetila, trihloroetoksimetila, pirolidinometila, cijanometila, heksametilketonoiloksimetila, alila, 2 -propenila, t-butildimetilsilila, metoksi, tiometila, 4 - metoksifenila, benzila, 4 - metoksibenzila, 2,4 - dimetoksibenzila, 2 - nitrobenzila, t - butiloksikarbonila, benziloksikarbonila, fenoksi karbonila, 4 - hloro - fenoksikarbonila, 4 - nitro - fenoksikarbonila, metoksikarbonila i etoksikarbonila. Između njih prednosne zaštitne grupe su izabrane između t - butoksikarbonila, etoksikarbonila, metoksikarbonila, benziloksikarbonila, fenoksikarbonila i 2 - propenila, od kojih je zadnje pomenuti najprednosniji. X u 3 predstavlja odvojivu grupu koja je izabrana između hlora, broma, joda, metansulfonata, trifluorometansulfonata ili para - toluolsulfonata. X prvenstveno označava hlor, brom ili jod, od kojih je hlor najprednosniji. Podesni rastvarači su izabrani između vode, alkohola i smeša vode sa alkoholima, polarnih aprotičnih rastvarača i njihovih smeša sa vodom. Prednosni rastvarači su izabrani iz grupe koja se sastoji od dimetiformamida, dimetilsulfoksida, acetonitrila, tetrahidrofurana, dioksana, metanola, etanola, izopropanola i smeša jednog ili nekoliko napred navedenih rastvarača sa vodom. Prednosni rastvarači su oni koji se lako mogu mešati sa vodom. Kao rastvarač se prvenstveno koristi smeša vode sa jednim od sledećih alkohola: metanolom, etanolom ili izopropanolom. U prvenstvenom primeru izvođenja se kao rastvarač koristi smeša vode i izopropanola. Baza koja se koristi može biti karbonat alkalnih metala ili zemnoalkalnih metala litijuma, natrijuma, kalijuma, kalcijuma, kao što su natrijum karbonat, litijum karbonat, kalcijum karbonat, a prvenstveno kalijum karbonat. Takođe se mogu koristiti bikarbonati litijuma, natrijuma i kalijuma. Prvenstveno se mogu koristiti hidroksidi alkalnih metala ili zemnoalkalnih metala litijuma, natrijuma, kalijuma, magnezijuma, kalcijuma, ali se prvenstveno mogu koristiti i natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, litijum hidroksid i kalcijum hidroksid u alkoholima ili vodi. Najprednosnija baza je natrijum hidroksid. Baza se prvenstveno dodaje u obliku svog vodenog rastvora, a prvenstveno u obliku koncentrovanih vodenih rastvora, na primer u koncentracijama između 30 - 50% težina/zapremina. U prednosnom primeru izvođenja koristi se vodeni rastvor natrijum hidroksida u koncentraciji od oko 45% težina/zapremina.
Jedinjenja 2 i 3 se uvode u reakciju u molarnom odnosu između 1:1 do 1:2, a prvenstveno u molarnom odnosu između 1do 1:1.5.
Kao što je napred navedeno smeša vode i izopropanola se koristi kao prednosna smeša rastvarača za izvođenje postupka prema pronalasku. U ovoj smeši rastvarača težinski odnos vode i izopropanola u prednosnoj smeši rastvarača je između 10:1 i 1:1, prednosnije između 8:1 i 3:1, a posebno prednosno je između 7:1 i 5:1. Po molu jedinjenja 2 se koristi oko 2 -10 kg, a prvenstveno 3-8 kg, te još prednosnije 4 - 7 kg napred navedene smeše rastvarača. U prednosnom primeru izvođenja reakcija se izvodi korišćenjem vodenog rastvora natrijum hidroksiđa u koncentraciji od oko 45% težina/zapremina kao baze. Po molu 2 se koristi oko 0.1-1.5 kg, a prvenstveno 0.2 -1.0 kg, te posebno prednosno 0.3 - 0.6 kg napred navedenog rastvora natrijum hidroksiđa. Reakciona smeša koja sadrži 2,3 i bazu u napred navedenom podesnom rastvaraču se prvenstveno zagreva na najmanje 50 °C. U prednosnom primeru izvođenja reakciona temperatura se nalazi u opsegu između 60 °C i tačke ključanja rastvarača. Posebno prednosna je temperatura između 70 - 90 °C. Reakciona smeša se zagreva na napred navedenu temperaturu u toku od oko 10 minuta do oko 12 sati, a prvenstveno od oko 15 minuta do oko 6 sati, te još prednosnije od oko 30 minuta do oko 3 sata. Reakciona smeša se prvenstveno zagreva na napred navedenu temperaturu u toku od oko 45 do 60 minuta.
Posle toga se odvaja zaštitna grupa R. Uslovi za odvajanje zavise od izbora grupe R. Ako R, na primer, označava benzil, odvajanje se izvodi putem hidrogenacije u sirćetnoj kiselini u prisustvu odgovarajućeg katalizatora (npr. Pd na drvenom uglju) ili se može odvojiti u vodenom rastvoru HBr. U slučaju da je R metoksikarbonil, etoksikarbonil, fenoksi karbonil, 4 - nitrofenoksikarbonil, onda se ono može odvojiti, na primer, korišćenjem vodenih alkalnih rastvora kao što je NaOH (aq) ili KOH (aq). U slučaju daje R t - butoksikarbonil, onda se ono može odvojiti, na primer, u vodenom rastvoru HC1 ili HBr. U slučaju da R označava 2 - propenil, posebno prednosnu zaštitnu grupu prema pronalasku, onda se odvajanje R vrši pod kiselim reakcionim uslovima. Kod posebno prednosnog postupka prema pronalasku 2 - propenil grupa se odvaja korišćenjem jake neorganske kiseline, a prvenstveno kiseline koja je izabrana iz grupe koja se sastoji od bromovodonične kiseline, hlorovodonične kiseline i sumporne kiseline, a još prednosnije je hlorovodonična kiselina. Hlorovodonična kiselina može biti dodata u gasovitom obliku ili u obliku svojih vodenih rastvora, pri čemu je dodavanje vodenih rastvora prednosno. Posebno prednosno je dodavanje hlorovodonične kiseline u obliku njenog koncentrovanog rastvora (oko 36% težina/zapremina). Po molu 2 se dodaje najmanje jedan mol hlorovodonične kiseline. Prvenstvena količina dodate koncentrovane hlorovodonične kiseline (36% težina/zapremina) po molu 2 je između 50 - 500 g, a još prednosnije između 80 - 250 g. Posebno prednosno se koristi oko 120 -160 g konventrovanog vodenog rastvora hlorovodonične kiseline (36% tež./zapr.) po molu 2. Eventualno može biti dodata dodatna voda. Na temperaturi od oko 70 - 90 °C destilacijom se prvenstveno odstranjuje oko 35 - 60% rastvarača. Na temperaturi od oko 60 - 80 °C se pH preostalog ostatka podešava na oko 5 - 9, a prvenstveno na oko 6 - 8 dodavanjem vodenog rastvora natrijum hidroksiđa (45% tež./zapr.). Na temperaturi od oko 40 - 55 °C se pH podešava na oko 8 - 9 dodavanjem vodenog rastvora natrijum hidroksiđa (45% tež./zapr.). Posle toga se smeša hladi na oko 20-40 °C, a prvenstveno na oko 30 - 35 °C i centrifugira. Ostatak koji je dobijen na ovaj način se ispira sa oko 100 do 750 ml vode po molu uvedenog 2, a prvenstveno sa oko 200 do 500, te posebno prednosno sa oko 300 do 400 ml vode po molu uvedenog 2 i izopropanolom (oko 50 do 250 g po molu 2, a prvenstveno oko 100 do 200 g po molu 2), a onda sa vodom sve dok se ne eliminišu hloridi. Proizvod koji je dobijen na ovaj način može se eventualno podvrgnuti sledećem koraku prečišćavanja. Pomenuto prečišćavanje se prvenstveno vrši, na primer, kristalizacijom 1 iz acetona.
Jedan aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na polimorf A flibanserina koji se može dobiti pomoću postupka koji je gore opisan.
Sledeći primeri sinteze služe kao ilustracija postupka za dobijanje polimorfa A flibanserina. Zbog toga je treba smatrati samo jednim mogućim postupkom za dobijanje opisanim isključivo za primer i ne treba ograničavati pronalazak na njegov sadržaj.
Primer:
375 kg 1 - [(3 - trifluorometil)fenil] - 4 - (2 - hloroetil)piperazina je smešteno u reaktor sa 2500 kg vode i 200 kg 45% - tnog vodenog rastvora natrijum hidroksiđa. Uz mešanje je dodato 169.2 kg 1 - (2 - propenil) -1,3- dihidro - benzimidazol - 2H - ona, 780 kg izopropanola, 2000 kg vode i 220 kg 45% - tnog vodenog rastvora natrijum hidroksiđa. Reakciona smeša je zagrejana na 75 - 85 °C i dodato je 160 kg koncentrovane hlorovodonične kiseline i 200 kg vode. Reakciona smeša je mešana na konstantnoj
temperaturi u toku oko 45 minuta. Posle destilacije smeše vode i izopropanola (oko 3000 kg) preostali ostatak je ohlađen na oko 65 - 75 °C i pH je podešen na 6.5 - 7.5 dodavanjem 125 kg 45% - tnog vodenog rastvora natrijum hidroksiđa. Posle hlađenja na temperaturu od 45 - 50 °C, pH vrednost je podešena na 8 - 9 dodavanjem oko 4 kg 45% - tnog vodenog rastvora natrijum hidroksiđa. Posle toga je smeša ohlađena na 30 - 35 °C i centrifugirana je. Ostatak koji je dobijen na ovaj način je ispiran sa 340 1 vode i 1261 izopropanola, a onda sa vodom sve do eliminacije hlorida. Mokri proizvod je osušen pod vakuumom na temperaturi od oko 45 - 55 °C, što je dalo 358 kg sirovog polimorfa A flibanserina. Sirovi
proizvod koji je dobijen na ovaj način je sipan u reaktor sa 1750 kg acetona i rezultujuća smeša je zagrevana uz mešanje sve do refluksa. Dobijeni rastvor je isfiltriran i filtrat je koncentrovan destilacijom. Temperatura je održavana u toku oko 1 h na 0 - 5 °C, a onda je istaložena čvrsta materija izolovana filtriranjem i sušena je na 55 °C u toku najmanje 12 sati. Finalni prinos je bio 280 kg čistog polimorfa A flibanserina.
Kao što je napred navedeno polimorf flibanserina je bio karakterisan sa DSC (diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom). Maksimum temperature određen za polimorf A je bio oko 161 °C. Za karakterizaciju putem DSC bio je korišćen Mettler TA 3000 Svstem opremljen sa TC 10-A procesorom i upotrebljena je DSC 20 ćelija. Brzina zagrevanja je bila 10 K/min.
Polimorf A flibanserina je bio dodatno karakterisan sa difraktometrijom praha rentgenskim zracima. Difrakciona slika praha dobijena primenom rentgenskih zraka za polimorf A je dobijena pod sledećim uslovima:
Oprema: Philips PW1800/10 difraktometar opremljen sa digitalnim microvaxom 2000.
Difrakciona slika praha dobijena primenom rentgenskih zraka za polimorf A je prikazana na Fig. 1. Odgovarajuće vrednosti su date u Tabeli 1. U svetlu farmaceutske efikasnosti flibanserina, predmetni proalazak se dalje odnosi na primenu polimorfa A flibanserina kao leka.
Sledeći aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na primenu polimorfa A flibanserina za pripremanje farmaceutske kompozicije za lečenje bolesti kod kojih primena jedinjenja koja pokazuju afinitet za 5 - HTia i 5 - HT2- receptore može imati terapeutske koristi.
Sledeći aspekt predmetnog pronalaska odnosi se na primenu polimorfa A flibanserina za pripremanje farmaceutske kompozicije za lečenje bolesti izabrane između depresije, šizofrenije, Parkinsona, anksioznosti, poremećaja spavanja, seksualnih i mentalnih poremećaja i slabljenja memorije uzrokovanog starenjem.
Predmetni pronalazak se posebno odnosi na primenu polimorfa A flibanserina za pripremanje leka za lečenje poremećaja seksualne želje.
U prednosnom primeru izvođenja pronazak se odnosi na primenu polimorfa A flibanserina za pripremanje leka za lečenje poremećaja izabranih iz grupe koja se sastoji od poremećaja u vidu hipoaktivne seksualne želje, gubitka seksualne želje, nedostatka seksualne želje, smanjene seksualne želje, inhibirane seksualne želje, gubitka libida, poremećaja libida i frigidnosti.
Prema pronalasku je posebno prednosna primena polimorfa A flibanserina za pripremanje leka za lečenje poremećaja izabranih iz grupe koja se sastoji od poremećaja u vidu hipoaktivne seksualne želje, gubitka seksualne želje, nedostatka seksualne želje, smanjene seksualne želje, inhibirane seksualne želje.
U posebno prednosnom primeru izvođenja pronalazak se odnosi na primenu polimorfa A flibanserina za pripremanje leka za lečenje poremećaja izabranih iz grupe koja se sastoji od poremećaja u vidu hipoaktivne seksualne želje i gubitka seksualne želje.
Napred navedena terapeutska dejstva polimorfa A flibanserina mogu se postići i kod muškaraca i kod žena. Međutim, prema sledećem aspektu pronalaska je prednosna primena polimorfa A flibanserina za pripremanje leka za lečenje seksualne disfunkcije kod žena.
Korisna dejstva polimorfa A flibanserina mogu se uočiti uprkos tome da li je poremećaj bio prisutan već duže vreme ili je stečen, i nezavisno od enološkog porekla (organski - i fizički i indukovan lekovima, psihogeni, kombinacija organskog - i fizičkog i indukovanog lekovima i psihogenog ili nepoznatog porekla).
Kao sledeća karakteristika predmetnog pronalaska predviđene su farmaceutske kompozicije koje kao aktivnu materiju sadrže polimorf A flibanserina zajedno sa jednim ili više farmaceutskih nosača, razblaživača ili pomoćnih materija. Za farmaceutsko davanje polimorf A flibanserina može biti inkorporiran u uobičajene farmaceutske preparate u čvrstom stanju, tečnom stanju ili u obliku spreja. Kompozicija može biti pripremljena, na primer, u obliku koji je podesan za oralno, rektalno ili parenteralno davanje ili za nazalnu inhalaciju: prednosne forme obuhvataju, na primer, kapsule, tablete, prevučene tablete, ampule, supozitorije i nazalne sprejove.
Aktivna materija može biti inkorporirana u pomoćne materijame ili nosače koji se obično koriste u farmaceutskim kompozicijama kao što su, na primer, talk, guma arabika, laktoza, želatin, magnezijum stearat, kukuruzni škrob, vodeni ili nevodeni nosači, polivinil pirolidon, polusintetički gliceridi masnih kiselina, benzalkonijum hloriđ, natrijum fosfat, EDTA, polisorbat 80. Kompozicije su prvenstveno formulisane u pojedinačnim dozama, od kojih je svaka pojedinačna doza prilagođena za davanje jedne doze aktivne materije. Svaka pojedinačna doza može obično sadržati od 0.01 mg do 100 mg, a prvenstveno od 0.1 do 50 mg aktivne materije.

Claims (10)

1) Kristalni polimorf A (oblik A) flibanserina 1, koji ima endotermni maksimum na 161 °C koji se pojavljuje u toku termičke analize primenom DSC.
2) Flibanserin 1 koji sadrži oblik A prema zahtevu 1.
3) Postupak za dobijanje flibanserina 1 u industrijskim razmerama prema zahtevu 1 ili 2, naznačen time, što u prvom reakcionom koraku benzimidazolon 2, pri čemu R označava podesnu amino zaštitnu grupu, reaguje sa piperazinom 3 pri čemu je X odvojiva grupa koja je izabrana između hlora, broma, joda, metansulfonata, trifluorometansulfonata i para - toluensulfonata, u podesnom rastvaraču izabranom između vode, alkohola, smeša vode sa alkoholima, polarnih aprotičnih rastvarača i njihovih smeša sa vodom u prisustvu podesne baze i što se u drugom reakcionom koraku amino zaštitna grupa R odvaja pod podesnim uslovima za odvajanje.
4) Postupak prema zahtevu 3, naznačen time, što se reakcija 2_sa 3 vrši na temperaturi od najmanje 50 °C.
5) Postupak prema zahtevu 4, naznačen time, što se zagrevanje vrši u toku od oko 10 minuta do oko 12 sati.
6) Polimorf A flibanserina 1 koji se može dobiti prema jednom od zahteva 3 do 5.
7) Polimorf A flibanserina 1 prema jednom od zahteva 1,2 ili 6 za primenu kao lek.
8) Primena polimorfa A flibanserina 1 prema jednom od zahteva 1,2 ili 6 za pripremanje leka za lečenje bolesti kod kojih primena terapeutski delotvornih količina jedinjenja koja pokazuju afinitet prema 5 - HTiai 5 - HT2- receptorima ima terapeutsku korist.
9) Primena polimorfa A flibanserina 1 prema jednom od zahteva 1, 2 ili 6 za pripremanje leka za lečenje bolesti izabrane između depresije, šizofrenije, Parkinsona, anksioznosti, poremećaja spavanja, seksualnih i mentalnih poremećaja i slabljenja memorije uzrokovanog starenjem.
10) Farmaceutske kompozicije koje sadrže kao aktivnu materiju polimorf A flibanserina 1 prema jednom od zahteva 1,2 ili 6, a eventualno pomešanu sa jednim ili više farmaceutskih nosača, razblaživača ili pomoćnih materija.
YUP-78/04A 2001-08-02 2002-07-30 Stabilni polimorf flibanserina, postupak za njegovo dobijanje u industrijskim razmerama i njegova primena za pripremanje lekova RS50742B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01118593 2001-08-02
EP01130180 2001-12-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU7804A YU7804A (sh) 2006-08-17
RS50742B true RS50742B (sr) 2010-08-31

Family

ID=26076670

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-78/04A RS50742B (sr) 2001-08-02 2002-07-30 Stabilni polimorf flibanserina, postupak za njegovo dobijanje u industrijskim razmerama i njegova primena za pripremanje lekova

Country Status (26)

Country Link
EP (2) EP1414816B1 (sr)
JP (1) JP3822601B2 (sr)
KR (1) KR100899297B1 (sr)
CN (1) CN1288147C (sr)
AR (2) AR036208A1 (sr)
AT (1) ATE288911T1 (sr)
AU (1) AU2002331361B2 (sr)
BR (1) BR0211601A (sr)
CA (1) CA2450093C (sr)
CO (1) CO5560572A2 (sr)
DE (1) DE60202958T2 (sr)
DK (1) DK1414816T3 (sr)
EA (1) EA006400B1 (sr)
ES (1) ES2237694T3 (sr)
HR (1) HRP20040107B1 (sr)
HU (1) HU228666B1 (sr)
IL (2) IL159151A0 (sr)
MX (1) MXPA04000913A (sr)
MY (1) MY127294A (sr)
NZ (1) NZ530510A (sr)
PL (1) PL210224B1 (sr)
PT (1) PT1414816E (sr)
RS (1) RS50742B (sr)
SI (1) SI1414816T1 (sr)
UA (1) UA76767C2 (sr)
WO (1) WO2003014079A1 (sr)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7183410B2 (en) 2001-08-02 2007-02-27 Bidachem S.P.A. Stable polymorph of flibanserin
DE10138273A1 (de) * 2001-08-10 2003-02-27 Boehringer Ingelheim Pharma Arzneimittel mit neuroprotektiver Wirkung
UA78974C2 (en) 2001-10-20 2007-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire
US10675280B2 (en) 2001-10-20 2020-06-09 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Treating sexual desire disorders with flibanserin
CN1655789A (zh) * 2002-05-22 2005-08-17 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 新型含氟班色林多晶型物a的药物组合物
EP1904182A2 (en) * 2005-05-06 2008-04-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Method for the treatment of drug abuse with flibanserin
US8227476B2 (en) 2005-08-03 2012-07-24 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Use of flibanserin in the treatment of obesity
CA2626134C (en) 2005-10-29 2013-12-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzimidazolone derivatives for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders
US20070105869A1 (en) * 2005-11-08 2007-05-10 Stephane Pollentier Use of flibanserin for the treatment of pre-menopausal sexual desire disorders
JP2009528322A (ja) * 2006-02-28 2009-08-06 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング フリバンセリンによる弁膜性心疾患の治療又は予防
PE20080090A1 (es) * 2006-05-09 2008-03-14 Boehringer Ingelheim Int Flibanserina para el tratamiento de trastornos post-menopausicos del deseo sexual
DE602007004615D1 (de) 2006-06-30 2010-03-18 Boehringer Ingelheim Pharma Flibanserin zur behandlung von harninkontinenz und assoziierten erkrankungen
CL2007002214A1 (es) 2006-08-14 2008-03-07 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica en la forma de comprimido, donde al menos la longitud del comprimido en el estado anterior de la aplicacion es al menos 7/12 del diametro pilorico del paciente y despues de ingerirlo en estado alimentado, la longitud del comp
AU2007286288A1 (en) 2006-08-14 2008-02-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Formulations of flibanserin and method for manufacturing the same
CN104721168A (zh) 2006-08-25 2015-06-24 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 控制释放系统及其制造方法
WO2008061966A2 (en) * 2006-11-22 2008-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh New use of flibanserin
CA2672957C (en) 2006-12-20 2015-04-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sulfated benzimidazolone derivatives having mixed serotonine receptor affinity
EP1955699A1 (en) * 2007-02-08 2008-08-13 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Use of flibanserin for the treatment of insomnia
UY31335A1 (es) 2007-09-12 2009-04-30 Tratamiento de sintomas vasomotores
EP2090297A1 (en) 2008-02-13 2009-08-19 Boehringer Ingelheim International GmbH Formulations of flibanserin
CA2686480A1 (en) * 2008-12-15 2010-06-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh New salts
CN104926734B (zh) * 2015-07-07 2017-04-05 苏州立新制药有限公司 氟班色林的制备方法
WO2017076356A1 (zh) * 2015-11-05 2017-05-11 苏州晶云药物科技有限公司 氟班色林的新晶型及其制备方法
WO2017128932A1 (zh) * 2016-01-31 2017-08-03 孟晓明 氟班色林的新晶型及其制备方法及其用途
CN111303043A (zh) * 2019-04-19 2020-06-19 武汉万知化工医药有限公司 一种氟班色林盐酸盐的制备方法
CN115919860B (zh) * 2022-12-05 2023-11-10 中国药科大学 氟班色林在制备治疗雄激素脱发药物中的用途

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1251144B (it) * 1991-07-30 1995-05-04 Boehringer Ingelheim Italia Derivati del benzimidazolone

Also Published As

Publication number Publication date
EP1518858A1 (en) 2005-03-30
SI1414816T1 (en) 2005-06-30
PL364598A1 (en) 2004-12-13
PT1414816E (pt) 2005-04-29
WO2003014079A1 (en) 2003-02-20
BR0211601A (pt) 2004-08-24
AU2002331361B2 (en) 2008-06-05
AR036208A1 (es) 2004-08-18
HRP20040107A2 (en) 2004-06-30
EP1414816B1 (en) 2005-02-09
HU228666B1 (en) 2013-05-28
MY127294A (en) 2006-11-30
CN1288147C (zh) 2006-12-06
HRP20040107B1 (hr) 2012-02-29
NZ530510A (en) 2004-07-30
CA2450093A1 (en) 2003-02-20
EP1414816A1 (en) 2004-05-06
KR100899297B1 (ko) 2009-05-26
DE60202958D1 (de) 2005-03-17
MXPA04000913A (es) 2004-10-27
DE60202958T2 (de) 2006-04-06
JP3822601B2 (ja) 2006-09-20
HUP0401201A2 (hu) 2004-10-28
CN1551879A (zh) 2004-12-01
DK1414816T3 (da) 2005-04-11
ATE288911T1 (de) 2005-02-15
ES2237694T3 (es) 2005-08-01
HUP0401201A3 (en) 2004-11-29
UA76767C2 (uk) 2006-09-15
PL210224B1 (pl) 2011-12-30
EA200400252A1 (ru) 2004-08-26
IL159151A0 (en) 2004-06-01
AR077416A2 (es) 2011-08-24
EA006400B1 (ru) 2005-12-29
IL159151A (en) 2009-09-22
YU7804A (sh) 2006-08-17
HK1070063A1 (en) 2005-06-10
CA2450093C (en) 2008-09-23
CO5560572A2 (es) 2005-09-30
KR20040023704A (ko) 2004-03-18
WO2003014079A8 (en) 2003-11-20
JP2004537597A (ja) 2004-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS50742B (sr) Stabilni polimorf flibanserina, postupak za njegovo dobijanje u industrijskim razmerama i njegova primena za pripremanje lekova
US7420057B2 (en) Stable polymorph of flibanserin
CN101006090A (zh) 4[[(7r)－8－环戊基－7－乙基－5,6,7,8－四氢－5－甲基－4－6－氧代－2－哌啶基]氨基]－3－甲氧基－n－(1－甲基－4－哌啶基)－苯甲酰胺的水合物及多晶型物，其制造方法及其作为药物的用途
CA2543707A1 (en) Nitrogen-containing fused heterocyclic compounds
PL116532B1 (en) Process for preparing novel derivatives of amides of 2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonylbenzoic acid
AU2002331361A1 (en) Stable polymorph of flibanserin, technical process for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
FI110096B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen kiteisen Tiagabine-hydrokloridimonohydraatin valmistamiseksi
NO324352B1 (no) Aminotiazolderivater, fremgangsmate for deres fremstilling, deres anvendelse samt farmasoytisk preparat
US3928358A (en) Piperazine derivatives
CA1056836A (en) 2,6-disubstituted 2-phenylimino-imidazolidines their acid addition salts, pharmaceuticals containing same and processes for their production
EP2556064B1 (en) Process for the preparation of 2-(cyclohexylmethyl)-N-{2-[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]ethyl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonamide
US6350913B1 (en) 3-alkoxybenzylamine derivatives and their use as medicines for treating schizophrenia
NO326098B1 (no) Stabil polymorf av flibanserin, teknisk fremgangsmate for fremstilling derav og anvendelse derav for fremstlling av medikamenter
HK1070063B (en) Stable polymorph of flibanserin, technical process for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
WO2012066366A1 (en) New salts suitable for the preparation of pharmaceutical compositions
ZA200309586B (en) Stable polymorph of flibanserin technical process for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
BR122012029907B1 (pt) A crystal polymorphine (form a) of flibanserin 1, its use, process for the preparation of flibanserin 1, and pharmaceutical compositions