RS50896B - Supstituisana jedinjenja benzimidazola i njihova primena u lečenju raka - Google Patents

Supstituisana jedinjenja benzimidazola i njihova primena u lečenju raka

Info

Publication number
RS50896B
RS50896B YUP-214/04A YUP21404A RS50896B RS 50896 B RS50896 B RS 50896B YU P21404 A YUP21404 A YU P21404A RS 50896 B RS50896 B RS 50896B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
ester
benzenesulfonic acid
benzoimidazol
amino
ureido
Prior art date
Application number
YUP-214/04A
Other languages
English (en)
Inventor
François CLERC
François HAMY
Isabelle Depaty
Odile Angouillant-Boniface
Stéphanie Deprets
Chantal Carrez
Manfred Roesner
Original Assignee
Aventis Pharma S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma S.A. filed Critical Aventis Pharma S.A.
Priority to MEP-168/08A priority Critical patent/MEP16808A/xx
Publication of YU21404A publication Critical patent/YU21404A/sh
Publication of RS50896B publication Critical patent/RS50896B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D235/32—Benzimidazole-2-carbamic acids, unsubstituted or substituted; Esters thereof; Thio-analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Oblast tehnike
Pronalazak se odnosi na jedinjenja korisna za lečenje patoloških stanja, koja potiču od ili su pogoršana proliferacijom ćelija, na farmaceutske preparate koji sadrže ova jedinjenja i postupke inhibicije proliferacije ćelija kod sisara.
Stanje tehnike
Neoplastična oboljenja , okarakterisana proliferacijom ćelija, koja nisu pod kontrolom normalnih ćelijskih proliferacija, glavni su uzrok smrti kod ljudi i drugih sisara. Hemoterapija raka dala je nove i efikasnije lekove za lečenje ovih bolesti, a takođe je pokazala da lekovi koji inhibiraju ciklin-zavisne kinaze, su efikasni u inhibiciji proliferaciji neoplastičnih ćelija.
Regulatori na kontrolnim tačkama ćelijskog ciklusa nalažu ćeliji da produži kroz ćelijski ciklus. Nastavak ćelijskog ciklusa je vođen ciklin-zavisnim kinazama (CDK) koje su aktivirane oscilirajućim članovima iz porodice ciklina, što za posledicu ima fosforilaciju supstrata i konačno do ćelijske deobe. Dalje, endogeni inhibitori CDK (INK4 porodica i KIP/CIP porodica) negativno regulišu aktivnost CDK. Normalni rast ćelija nastaje kao posledica ravnoteže između aktivatora CDK (ciklini) i endogenih inhibitora CDK. Kod nekoliko vrsta rakova, opisana je nenormalna ekspresija ili aktivnost nekoliko komponenti ćelijskog ciklusa.
Cdk4 deluje u Gl fazi ćelijskog ciklusa i aktiviraqn je ciklinima D-tipa, što kao rezultat daju fosforilaciju substrata i prelazak u S fazu. Jedini poznat supstrat za cdk4 je genski proizvod retinoblastoma (pRb), glavni tumor supresor genski proizvod, koji deluje kao glavni regulator kontrolnih tačaka u regulaciji tranzicije Gl/S faze. Hiperfosforilacija pRb, CDK-om uzrokuje otpuštanje E2F (grupa faktora transkripcije) vezanih za pRb, koji zatim aktivira gen neophodan za nastavak ćelijskog ciklusa, npr. timidin kinaza, timidilat sintaza, ciklin E i ciklin A. Ciklin Dl je pojačan ili pre-eksprimovan kod brojnih vrsta oboljenja raka (dojki, jajnika, bešike, ezofagusa, pluća, limfome), dok je gen pl6, endogeni inhibitor cdk4, izbrisan, imitiran ili nenormalno metilovan u mnogim vrstama tumora. Objavljeno je da tackasta mutacija u cdk4 u tumoru melanoma onesposobljuje enzim da veze pl6, sto dovodi do konstitutivno aktivnog enzima. Svi prethodno opisani uslovi vode do aktivacije cdk4 i progresije ćelijskog ciklusa i rasta ćelija tumora.
Razlog za označavanje CDK2 kao antikancer agensa može se naći u «Ciklin E aktivira Cdk2 koji deluje tako da fosforiluje pRb što za rezultat ima ireverzibilnu predaju ćelijskoj deobi i tranziciji u S-fazu» (PL Toogood, Medicinal Research Reviews (2001),
21(6); 487-498. i «CDK2 (moguće i CDK3) je potreban za Gl progresiju i ulazak u S fazu. U kompleksu sa ciklinom E, održava hiperfosforilaciju pRb da bi se podržalo napredovanje kroz fazu Gl i u fazi S. Dalje, identifikovani su mnogi drugi celulami ciljevi CDK2-Ciklin E U kompleksima sa ciklinA, CDK2 igra ulogu u inaktiviranju E2F i potreban je za
završetak faze S.» TD. Daviš et al. (2001), Structure 9, 389-397.
Postoji i dodati nivo regulacije aktivnosti CDK. Ciklin-zavisna kinaza aktivirajuća kinaza (CAK) je pozitivan regulator CDK-a. CAL fosforiluje kataliti;ke CDK na konzervisanom treoninu ovi enzimi postaju potpuno aktivni.
Pošto nedostaci u molekulima ćelijskog ciklusa vode do aktivacije CDK , a zatim i nastavka ćelijskog ciklusa, logično je da inhibicija aktinosti CDK enzima treba da blokira nastavak ćelijskog ciklusa i rast ćelija tumora.
Prvi CDK inhibitor koji je ušao u klinička ispitivanja je jedinjenje poznato kao Flavopiridol. Ovo jedinjenje je trenutno u Fazi II kliničkih ispitivanja i jedini je molkul u ovaj klasi koji se trenutno nalazi na klinikama. Cilj ovog pronalaska je da dobijanje molekula koji su aktivniji nego Flavopiridol.
Opis pronalaska
U jednom pristupu ovog pronalaskaopisana su jedinjenja formule (I)
• gde je A, aril il heteroaril grupa
• gde je Riodaran iz grupe koja se sastoji od:
alkila, po potrebi supstituisanog sa alkoksi, heteroalkil, aril, acil, acil
derivatima, halogenom
alkoksi-a po potrebi supstituisanog sa alkil, heteroalkil, aril, heteroaril,
alkoksialkil, hidroksialkil amid ili perfluoroalkoksi grupom ili alkiltio po potrebi supstituisan amidom iliperfluoroalkiltio grupom,
arila ili heteroarila po potrebi supstituisanog jednom ili više alkil grupa,
alkoksi grupa, ni tro grupa, cijano grupa, acil derivatima, perfluoroalkoksi grupa, perfluoroalkil, grupa, heteroaril grupa, ariloksi grupa Halogena
- 4NH2
4 NH alkila ili cikloalkila po potrebi supstituisan sa acilom, acil derivatom, hidroksi, amino, heterociklil ili aril grupom
4 N imidazolila
3 SC^Me kada je A, fenil
■ gde je R2 odabrano iz grupe koja se sastoji od
CO-alkila po potrebi supstituisanog amino, kiselinskim grupama, derivatom kiseline, alkoksi, aril ili OH grupama
CO-aralkila koji je po potebi supstituisan sa alkoksi, halogeno, amino, kiselinama ili derivatima kiselina
CO-arila po potrebi supstituisanog
CO-alkoksi po potrebi supstituisanog arilom
CO-amino, CO-NHR3, CO-NR3R4, gde su R3i R4nezavisno odabrani od vodonika, alkila, hidroksialkila, alkoksialkila, fluoroalkila, acinila, heteroalkila, alkilheteroarila, arila, aralkila ili zajedno obrazuju alkilenski lanac koji sadrži eventualno jedan do 4 ili više heteroatoma - Arila ili aralkila koji je po potrebi supstituisan heterocikloalkilom, alkilom, arilom, alkoksi, amino, fluoroalkilom, acil derivatima, halogenom ili farmaceutski prihvatljiva so.
Među jedinjenjima formule (I), preferentna su ona gde A predstavlja fenil, tiofen, izoksazol, oksazol, pirazol, furan, piridin grupe, a preferentnije ona gde je A, fenil grupa.
Među jedinjenjima formule (1), preferentna su ona gde su aril, aralkil, heteroaril ili heteroarilalkil po potrebi supstituisani jednom ili više sličnih ili različitih grupa odabranih od halogena, alkoksi, alkil, hidroksialkil, alkiltio, amino, mono ili dialkilamino, heterociklilamino, arilamino, heteroarilamino, nitro, heterocikloalkil, perfluoroalkil, perfluoroalkoksi, perfluoroalkiltio, acil derivata.
Među jedinjenjima formule (I), preferentna su ona gde je R2, aminokarbonil grupa supstituisana supstituentom odabranim od monoalkilamino ili monoarilamino supstituenata. Ujedinjenjima formule (I) preferentna su ona u koja za R2 imaju amino supstituent, a poželjno monoalkilamino ili monoarilamino supstituent, a još bolje ona koja sadrže monoalkilamino supstituent sa acil derivatima.
Od alkil ili alkilen supstituenata koji su supstituisani, obuhvaćeni su oni supstituisani jednom ili više amino, aminoalkil, aminoalkilamino, hidroksi, alkoksi, hidroksialkoksi, acil, acil derivatima, alkil, heteroalkil, arilakil, arilamino, ariloksi ili aril grupama.među alkoksi ili alkil tio supstituentima nalaze se alkoksi ili alkilto grupe supstituisane jednom ili više amino, acil, acil derivatima, alkil, arilalkil ili aril grupama
Među acil grupama ili grupama acil derivata, nalaze se karboksilne kiseline i sulfo-kiseline, derivati i to uglavnom estri ili karbamoil estri.
Alkil lanac ovog pronalaska obuhvata linearni, razgranat ili ciklični lanac sa 1 do 10 atoma ugljenika. Alkoksi lanac ovog pronalaska obuhvata linerani, razgranat ili cikličan lanac sa 1 do 4 atoma ugljenika. Aril grupe obuhvataju fenil ili naftil grupe, heteroaril grupe sa jednim do četiri heteroatoma odabranim od S, N ili O, kao što je furil, tiofen, izoksazol, oksazol, pirazol, furan, piridin. Heterociklična grupa sadrži jedan do četiri heteroatoma odabranih od N, O, S i 2 do 6 atoma ugljenika.
Među ovim jedinjenjima preferentna su ona koja sadrže u alkil lancu 1 do 10 atoma ugljenika i ona koja sadrže u cikloalkil lancu 3 do 5 atoma ugljenika. Kada je alkil lanac supstituisan alkoksi grupom ova poželjno je da ova poslednja grupa ima jedan atom ugljenika.
Među jedinjenjima formule (I), preferentna su sledeća jedinjenja:
Metil- 5-(4-[2- hidroksietil] aminofenilsulfoniloksi) benzimidazol- 2-karbamat
Metil-5-( 4-[ 4-hidroksbutil]aminofenilsulfoniloksi) benzimidazol-2-karbamat
Metil- 5-( 4-[2-metoksietil] aminofenilsulfoniloksi) benzimidazol- 2-karbamat
Metil-5-( 4-[ l-imidazolil]-fenilsulfoniloksi) benzimidazol- 2-karbamat
Metil- 5 -( 4- [2-piridilmetil] aminofenilsulfoniloksi) benzimidazol- 2-karbamat
Metil- 5-( 4-etilaminofenilsulfoniloksi) benzimidazol- 2-karbamat
Metil- 5 -(4-[N -Glicinil] -fenilsulfoniloksi) benzimidazol- 2-karbamat Metil-5-( 4-[l -metil,2-hidroksietil] aminofenilsulfoniloksi) benzimidazol-2-karbamat Metil- 5-( 4-[2-metil,2- hidroksietil] aminofenilsulfoniloksi) benzimidazol- 2-karbamat Metil- 5 -(4- izopropilaminofenilsulfoniloksi) benzimidazol- 2-karbamat
Metil-5-( 4-[ 1 -etil 2-hidroksietil]aminofenil sulfoniloksi) benzimidazol-2-karbamat Metil- 5-( 4-butilaminofenilsulfoniloksi) benzimidazol- 2-karbamat
Metil- 5 -(4- [3 -metoksipropil] aminofenilsulfoniloksi) benzimidazol- 2-karbamat
Metil- 5-( 4-metilaminofenilsulfoniloksi) benzimidazol- 2-karbamat
Metil- 5-( 4-[2-sulfoniletil] aminofenilsulfoniloksi) benzimidazol- 2-karbamat
Metil- 5-( 4-aniinofenilsulfoniloksi) benzimidazol- 2-karbamat
Metil-5-( 4-[2-dietilaminoetil] aminofenilsulfoniloksi) benzimidazol-2-karbamat Metil-5-( 4-[l-tetrahidrofurilmetil] aminofenilsulfoniloksi) benzimidazol-2-karbamat Metil- 5-( 4-ciklopentilaminofenilsulfoniloksi) benzimidazol- 2-karbamat
Metil- 5 -( 4-[2-feniletil] aminofenilsulfoniloksi) benzimidazol- 2-karbamat N-[ 5-(4-[ imidazolil]-fenilsulfoniloksi)-l H -benzimidazol- 2-il]-metilurea N -[ 5-( 4-ciklopentilaminofenilsulfoniloksi)-IH -benzimidazol- 2- il]-metilurea N -[ 5-( 4-ciklopentilamino fenilsulfoniloksi)-IH -benzimidazol- 2- il] -dimetil urea 2-benzoilamino-lH -benzoimidazol-5-il estar 4-Imidazol-l-il-benzenesulfonske kiseline 2-fenilacetilamino-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-Imidazol-l-il-benzenesulfonske kiseline 2-(2-tert-butoksikarbonilamino-acetilamino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-Imidazol-l-il-bcnzensulfonske kiseline
metil estar N-[ 5-( 4-Inddazol-l-il-benzenesulfoniloksi)-lH-benzoimidazol-2-il]-poluamid ćilibarne kiseline
metil estar 4-[ 5-(4- Imidazol-l-il-benzenesulfoniloksi )-lH -benzoimidazol- 2-ilkarbamoil]-buteme kiseline
metil estar 4-[ 5-( 4-Imidazol-l-il-benzenesulfoniloksi)-lH -benzoimidazol-2-ilkarbamoil]-buteme kiseline
2-(cikloheksankarbonil-amino )-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-Imidazol-l-il-benzensulfonske kiseline
2-[(piridin-2-karbonil)-amino]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-Imidazol-l-il-benzensulfonske kiseline
2-[(piridin-3-karbonil)-amino]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-Imidazol-l-il-benzensulfonske kiseline
2-[(piridin-4-karbonil)-amino]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-Imidazol-l-il-benzensulfonske kiseline
2-pentanoilaniino-lH-benzoirnidazol-5-il estar 4-imidazol-l-il-benzensulfonske kiseline 2-heksanoilamino-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-imidazol-l-il-benzensulfonske kiseline 2-(2-ciklopropil-acetilamino )-lH-benzoimidazol-5-il estar 4- Imidazol-l-il-benzensulfonske kiseline
2-(2-cikloheksil-acetilamino )-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-lmidazol-l-il-benzensulfonske kiseline
2-(2-metoksi-acetilamino)-lH -benzoimidazol-5-il estar 4- Imidazol-l-il-benzensulfonske kiseline
2-(2-dimetilamino-acetilamino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4- Imidazol-l-il-benzensulfonske kiseline
2-benzoilamino-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline 2-fenilacetilamino-lH -benzoimidazol-5-il estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
2-(2-tert-butoksikarbonilamino-acetilamino)-1 H-benzoimidazol-5-il estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
N -[5-(4-Ciklopentilamino-benzenesulfoniloksi)-lH -benzoimidazol- 2-il]- poluamid ćilibarne kiseline metil estar
metil estar 4-[5-(4-ciklopentilamino-benzenesulfoniloksi)-IH -benzoimidazol- 2-ilkarbamoilj-buterne kiseline
2-( ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
2-(cikloheksankarbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
2-[(piridin- 2-karbonil)-aiTiino]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
2-[(piridin-4-karbonil)-amino]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
2-[(piridin-4-karbonil)-amino]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
2-pentanoilamino-lH -benzoimidazol- 5-i 1 estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
2-heksanoilamino-lH -benzoimidazol- 5-il estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
2-(2-ciklopropil-acetilamino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
2-(2-ciklohcksil-acetilamino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
2-(2-metoksi-acetilamino)-l H-benzoimidazol-5-il estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
2-(2-dimetilarnino-acetilamino)-1 H-benzoimidazol-5-il estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
2-(3-ciklopropil-ureido)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-imidazol-l-il-benzensulfonske kiseline
2-(3-ciklopropil-ureido)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
2-(3-izopropil-ureido)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4- imidazol-l-il-benzensulfonske kiseline
2-(3-izopropil-ureido)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
2-(3-butil-ureido)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-imidazol-l-il-benzensulfonske kiseline 2-(3-butil-ureido)-lH -benzoimidazol- 5-il estar4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-fluoro-fenil)-ureido]-lH-benzoirnidazol-5-il estar 4-iImidazol-l-il-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-fluoro-fenil)-ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-metoksi-fenil)-ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-imidazol-l-il-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-metoksi-fenil)-ureido]-1 H-benzoimidazol-5-il estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
2-[3-(3-metoksi-fenil)-ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4- Imidazol-l-il-benzensulfonske kiseline
2-[3-(3-metoksi-fenil)-ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
2-[3-( 4-metoksi-fenil)-ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-imidazol-l-il-benzensulfonske kiseline
2-[3-( 4-metoksi-fenil)-ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-chloro-fenil)-ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-imidazol-l-il-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-chloro-fenil)-ureido]- lH-benzoimidazol-5-il estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
2-[3-( 4-chloro-fenil)-ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-imidazol-l-il-benzensulfonske kiseline
2- [3-( 4-chloro-fenil )-ureido ]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-metoksi-benzil)-ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-Imidazoll-l-il-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-metoksi-benzil)-ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-ciklopentilarnino-benzensulfonske kiseline
2-[3-(3- fluoro-benzil)-ureido -lH-benzoimidazol-5-il estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonskc kiseline
2-[3-(3-chloro-fenil)-ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-lmidazol-l-il-benzensulfonske kiseline
2-[3-(3-chloro-fenil)-ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
2-(3-izobutil-ureido)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-imidazol-l-il-benzensulfonske kiseline 2-(3-izobutil-ureido)-lH -benzoimidazol-5-il estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-dimetilamino-etil)-ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-imidazol-l-il-benzensulfonskc kiseline
kiseline 2-[3-(2-dimetilamino-etil)-ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonske
2-(3-etil-urcido)-lH -benzoimidazol-5-il estar 4-lmidazol-l-il-benzensulfonske kiseline 2-(3-etil-ureido)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-Ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline {3-[5-(4-Ciklopentilamino-benzenesulfoniloksi)-lH -benzoimidazol-2-il]-ureido}-sirćetna kiselina
2-[3-(2-sulfo-etil)-ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-imidazol-l-il-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-metoksi-etil)-ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-imidazol-l-il-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-metoksi-etil)-ureido]- lH-benzoimidazol-5-il estar 4-ciklopentilarnino-benzensulfonske kiseline
2-[3-( 4-dimetilamino-fenil)-ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-imidazol-l-il-benzensulfonske kiseline
2-[3-( 4-dimetilamino-fenil)-ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-Ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
2-(3-piridin-2-ilmetil-ureido)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-imidazol-l-il-benzensulfonske kiseline
2-(3-piridin- 2-ilmctil-ureido)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-Ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
2-(3-ciklobutil-ureido)-lH -benzoimidazol-5-il estar 4-iniidazol-l-il-benzensulfonske kiseline
2-(3-ciklobutil-ureido)-1 H-benzoimidazol-5-il estar 4-xiklopentilamino-benzensulfonske kiseline
2-(3-piridin-4-ilmetil-ureido)-lH-enzoimidazol-5-il estar 4-irnidazol-l-il-benzensulfonske kiseline
2-(3-piridin-4-ilmetil-ureido)-l H-benzoimidazol-5-il estar 4-xiklopentilamino-benzensulfonske kiseline
2-(3-tert-butil-ureido)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-imidazol-l-il-benzensulfonske kiseline
2-(3-tert-butil-ureido)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
2-(3-fenil-ureido)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-imidazol-l-il-benzensulfonske kiseline 2-(3-fenil-ureido)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
2-(3-cikloheksil-ureido)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-imidazol-1-il-benzensulfonske kiseline
2-(3-cikloheksil-ureido)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline;
2-(3-ciklopentil-ureido)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-imidazol-1-il-benzensulfonske kiseline
2-[3-(3-fluoro-fenil)-ureido]-1 H-benzoimidazol-5-il estar 4-imidazol-1 -il-benzensulfonske kiseline
2-[3-(3- fluoro-fenil)-ureido ]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-hidroksi-etil)-ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-hidroksi-etil)-ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-Imiđazol-l -il-benzensulfonske kiseline
2-[3 -(4- fluoro-fenil)-ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-imidazol-1-il-benzensulfonske kiseline
4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline 2-[3-(4-fluoro-fenil)-ureido]-l H-benzoimidazol-5-il estar
2-[3-(2-hloro-benzil)-ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-imidazol-l-il-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-hloro-benzil)-ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-fluoro-benzil)-ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4- Imidazol-l-il-benzensulfonske kiseline
2- [3 -(2- fluoro-benzil )-ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
2-[(azetidin-l-karbonil)-amino]-lH-benzoirnidazol-5-il estar 4-imidazol-l-il-benzensulfonske kiseline
2-[( azetidin-l-karbonil)-amino]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
2-(3-piridin-3-ilmetil-ureido)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-imidazol-1-il-benzensulfonske kiseline
2-(3-piridin-3-ilmetil-ureido)-1 H-benzoimidazol-5-il estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
2- {3-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil]-ureido}-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-Imidazol-l-il-benzensulfonske kiseline
2- {3-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil]-ureido}-lH-beiTzoimidazol-5-il estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
2-(3-benzil-ureido)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-Imidazol-l-il-benzensulfonske kiseline 2-(3-benzil-ureido)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-Ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
metil estar 4-{3-[5-(4-ciklopentilamino-benzensulfoniloksi )-lH -benzoimidazol- 2-il]-ureidoj-buterne kiseline;
etil estar 4-{3-[5-(4-ciklopentilamino-benzensulfoniloksi)-lH -benzoimidazol- 2-il]-ureido j-buterne kiseline
metil estar 4-|3-[5-(4-ciklopentilamino-benzensulfoniloksi)-1 H-benzoimidazol-2-il]-ureido}-sićetne kiseline
2-[3-(3-imidazol-l-il-propil)-ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
1 -[ 5-(4-ciklopentilamino-benzensulfoniloksi)-lH -benzoimidazol-2S-ilkarbamoil]-pirolidin- 2-karboksilna kiselina
metil estar l-[5-(4-ciklopentilamino-benzensulfoniloksi )-lH -benzoimidazol- 2S-ilkarbamoil]-pirolidin-2-karboksilne kiseline
2-(3-karbamoilmetil-ureido)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-ciklopentiIamino-benzensulfonske kiseline
etil estar l-[5-(4-Ciklopentilamino-benzensulfoniloksi)-lH -benzoimidazol-2-ilkarbamoil]-piperidin-4-karboksiIne kiseline
2-(3-piperidin-4-ilmetil-ureido)-1 H-benzoimidazol-5-il estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-amino-2-metil-propil)-ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline;
2-[3-(4-hidroksi-cikloheksil)-ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
2-[3-(3-hidroksi-propil)-ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
2-[3-(l, 1 -dimetil-propilj-ureidoj-1 H-benzoimidazol-5-il estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
2- {3-[2-(2-hidroksi-etilamino)-etil]-ureido}-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-Ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
2-[3-(4-hidroksi-butil)-ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
2- {3-[3-(2-okso-pirolidin-1 -il)-propil]-ureido} -1 H-benzoimidazol-5-il estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-karbamoil-etil)-ureido ]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-Ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
2-[(2S-karbamoil-pirolidin-l-karbonil)-amino]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
2-{ 3-[2-(2-hidroksi-etoksi)-etil]-ureido}-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
2-[3-(3-pirol<i>din-l-il-propil)-ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
2-[3-(l-etil-pirolidin-2-ilmetil)-ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-pirolidin-l-il-etil)-ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-piperidin-1 -il-etil)-ureido]-1 H-benzoimiđazol-5-il estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-hidroksi-l-metil-etil)-ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-ciklopentilamino-benzcnsulfonske kiseline
2-[3-(2-isopropilamino-etil)-ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-dictilamino-etil)-ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-ciklopentilarnino-benzensulfonske kiseline
metil estar 2- {3-[5-( 4-ciklopentilamino-benzensulfoniloksi )-lH -benzoimidazol- 2- il]-ureido }-3S-hidroksi-propionske kiseline
metil estar 4- {3-[5-( 4-irmdazol-l-il-benzensulfoniloksi)-lH-benzoirnidazol-2-il]-ureido^-buteme kiseline
eti 1 estar 4- {3-[ 5 -(4-imidazol-1 -il-benzensulfoniloksi)-1 H-benzoimidazol-2-il] -ureido} - buterne kiseline
metil estar {3-[5-(4-imidazol-l-il-benzensnlfoniloksi)-lH-benzoimidazol-2-il]-ureido}-sićetne kiseline
2-[3-(3-imidazol-l-il-propil)-ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-Imidazol-1 -il-benzensulfonske kiseline
l-[5-(4-imidazol-l-il-benzensulfoniloksi)-IH -benzoimidazol-2-ilkarbamoil]-pirolidin-2-karboksilna kiselina
metil estar l-[5-(4-imidazol-l-il-benzensulfoniloksi)-lH -benzoimidazol-2-ilkarbamoil]-pirolidin-2-karboksilne kiseline
2-(3-karbamoilmetil-ureido)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-imidazol-l -il-benzensulfonske kiseline
etil estar l-[5-( 4-imidazol-l -il-benzensulfoniloksi)- lH-benzoimidazol-2-ilkarbamoilj-piperidin-4-karboksilne kiseline
2-(3-piperidin-4-ilmetil-ureido)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-imidazol-1-il-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-imidazol-1 -il-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-amino-2-metil-propil)-ui-eido]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-imidazol-l-il-benzensulfonske kiseline
2-[3-( 4-hidroksi-cikloheksil)-ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-imidazol-l-il-benzensulfonske kiseline
2-[3-(3-hidroksi-propil)-ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-imidazol-l-il-benzensulfonske kiseline
2-[3-(l, l-dimetil-propil)-urcido]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-imidazol-l-il-benzensulfonske kiseline
2- {3-[2-(2-hidroksi-etilamino)-etil]-ureido}-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-imidazol-l-il-benzensulfonske kiseline
2-[3-( 4-hidroksi-butiI)-ureido ]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-imidazol-l-il-benzensulfonske kiseline
2- {3-[3-(2-okso-pirolidin-l-il)-propil]-ureido}-lH-benzoirnidazol-5-il estar 4-imidazol-1-il-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-karbamoil-etil)-ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-imidazol-l-il-benzensulfonske kiseline
2-[3-(l, l-dimetil-propil)-ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-imidazol-l-il-benzensulfonske kiseline
2-[(2-karbamoil-pirolidin-l-karbonil)-amino]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-imidazol-l-il-benzensulfonske kiseline
2- {3-[2-(2-hidroksi-etoksi)-etil]-ureido}-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-imidazol-l-il-benzensulfonske kiseline
2-[3-(3-pirolidin-l-il-propil)-ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4- imidazol-l-il-benzensulfonske kiseline
2-[3-( 1 -etil-pirolidin-2-ilmetil)-ureido]-1 H-benzoimidazol-5-il estar 4-imidazol-1 -il-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-pirolidin-l-il-etil)-ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-imidazol-1-il-beazensulfonske kiseline
2-[3-(2-piperidin-1 -il-etil)-ureido]-1 H-benzoimidazol-5-il estar 4-imidazol-1 -il-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-hidroksi-1 -metil-etil)-ureido]-1 H-benzoimidazol-5-il estar 4-imidazol-1 -il-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-isopropilamino-etil)-ureidoJ-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-imidazol-l-il-benzensulfonske kiseline
2- [3-(2-dietilamino-etil )-ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-imidazol-l -il-benzensulfonske kiseline
metil estar 2- {3-[5-(4-imidazol-l-il-benzensulfoniloksi)-lH-benzoimidazol-2-il]-ureido}-3- hidroksi-propionske kiseline
2-(3-karbamoilmetil-ureido)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-aminoj-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-hidroksi-etil)-ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-[(Tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-benzensulfonske kiseline
2-[3-(3-hidroksi-propil)-ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-[(Tetrahidro-furan-2-iImetil)-amino]-benzensulfonske kiseline
4- [(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-benzensulfonske kiseline 2-[3-( 4-hidroksi-butil)-ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estar
2-[3-(2-metoksi-l -metil-etil)-ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino ]-benzensulfonske kiseline
2-[3-(l-etil-pirolidin-2-ilmetil)-ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-pirolidin-1 -il-etil)-ureido]-1 H-benzoimidazol-5-il estar 4-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-benzensulfonske kiseline
2-[3 -(3-pirolidin-l-il-propil)-ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-[(tetrahidro- furan-2-ilmetil)-arnino]-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-benzensulfonske kiseline
2-(3-etil-ureido)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-[(tetrahidro-furan-2-iImetil)-amino]-benzensulfonske kiseline
2-(3-metil-ureido)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-benzensulfonske kiseline
2-(3-piridin-2-ilmetil-ureido)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-benzensulfonske kiseline
2-(3-piridin-3-ilmetil-ureido)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-benzensulfonske kiseline
2- {3-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil]-ureido}-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-[(Tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-sulfo-etil)-ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-aminoj-benzensulfonske kiseline
2-(3-ciklobutil-ureido)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-benzensulfonske kiseline
2-{3-[3-(2-okso-pirolidin-l-il)-propil]-ureido}-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-[(tetrahidro-fnran-2-ilmetil)-arnino]-benzensulfonske kiseline
2- {3-[2-(2-hidroksi-etilamino)-etil]-ureido} -IH -benzoimidazol-5-il estar 4-[(tetrahidrofuran-2 -i lmetil)- amino] -benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-piperidin-1 -il-etil)-ureido]-1 H-benzoimidazol-5-il estar 4-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-1 H-benzoimidazol-5-il estar 4-benzilamino-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-metilamino-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-1 H-benzoimidazol-5-il estar 4-(2-hidroksi-etiIamino)-benzensulfonske kiseline
4-(3-Hidroksi-propilamino)-benzensulfonske kiseline 2-(ciklopropankarbonil-amino)-l H-benzoimidazol-5-il estar
2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-iI estar 4-(4-Hidroksi-butilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-1 H-benzoimidazol-5-il estar 4-(2-Metoksi-l -metil-etilamino)-benzensulfonske kiseline
2-( ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(2-Pirolidin-l-il-etilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(l -hidroksimetil-propilamino)-benzensulfonske kiseline
2-( ciklopropankarbonil-arnino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(2-hidroksi-l-metil-etilamino)-benzensulfonske kiseline
2-( ciklopropankarbonil-amino )-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(2-piperidin-l -il-etilamino)-benzensulfonske kiseline
2-( ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoirnidazol-5-il estar 4-(3-pirolidin-1 -i 1 - propilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropan-karbonil-arnino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(3-hidroksi-2,2-dimetil-propilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoirnidazol-5-il estar 4-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropan-karbonil -amino)-IH -benzoimidazol-5-il estar 4-[3-( 4-metil-piperazin-l-il)-propiIamino]-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(2-metoksi-benzilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(cikloproparu'carbonil-arriino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-( 4-hidroksi-cik!oheksilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-l H-benzoimidazol-5-il estar 4-(2-dietilamino-etilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(15'-hidroksiroetil-propilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-aiTuno)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(2-etilarnino-etilamino )-benzensulfonske kiseline
2-( ciklopropankarbonil-airuno)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(2-diizopropilamino-etilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(2-morfolin-4-il-etilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropan-karbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(l-aza-biciklo[2.2.2]oct-3-ilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(2-fenilammo-etilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(l-benzil-pirolidin-3-ilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(2R-karbamoil-pirolidin-l-il)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(3-dimetilamino-propilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(2-piperazin-l-il-etilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoirnidazol-5-il estar 4-(2-karbamoil-cikloheksilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(2-acetilamino-etilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH -benzoimidazol-5-il estar 4-[2-(2-Amino-etilamino)-etilamino]-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropan-karbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-[3-(2-okso-pirolidin-l-il)-propilamino]-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-[2-(lH-Imidazol-4-il)-etilamino]-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarboiiil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-ciklobutilamino-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropan-karbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-[2-(2-hidroksi-etoksi)-etilaininoj-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-arriino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(2,3-dihidroksi-propilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-aiTiino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(2-imidazol- 1-il-etilamino)-benzensulfonske kiseline
kiseline 2-(ciklopropan-karbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-[2-(2-hidroksi-eti 1 amino) -etil amino] -b enzensulfonske
2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(2-metoksi-etilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropan-karbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(2-dimetilamino-l-metil-etilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(pirolidin-3-ilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoirnidazol-5-il estar 4-[2-(lH-Indol-3-il)-etilamino]-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(2-dimetilamino-etilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(2-fenoksi-etil amino)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(biciklo[2.2.1 ]hept-2-ilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-1 H-benzoimidazol-5-il estar 4-(2-metilamino-etilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(cikIopropankarbonil-amino)-lH-benzoirnidazol-5-il estar 4-(2-propilarnino-etilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-annno)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(l-metil-2-fenoksi-etilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoirnidazol-5-il estar 4-[(piperidin-4-ilmetil)-amino]-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(4-metoksi-benzilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino )-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(lH-benzoimidazol-5-ilairrino)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(3-Metoksi-propilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-1 H-benzoimidazol-5-il estar 4-(2,2-dimetoksi-etilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino )-lH-benzoimidazol-S-il estar 4-(4-dimetilamino-fenilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoimidazol-S-il estar 4-(3-metoksi-benzilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-1 H-benzoimidazol-S-il estar 4-(4-pirolidin-1 -il-butilamino)-benzensulfonske kiseline
2-( ciklopropankarbonil-amino)-1 H-benzoimidazol-S-il estar 4-(2,3-dimetoksi-benzilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-l H-benzoimidazol-S-il estar 4- prop- 2-inilamino-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropan-karbonil-amino )-lH -benzoimidazol-S-il estar 4-[4-(2-hidroksi-etil)-piperazin-1 -il] -benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-1 H-benzoimidazol-S-il estar 4-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropan-karbonil-amino)-l H-benzoimidazol-S-il estar 4-[2-(Etil-m-tolil-amino)-etilaminoj-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-1 H-benzoimidazol-S-il estar 4-(2-hidroksi-cikIoheksilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino )-lH-benzoimidazol-S-il estar 4-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propilamino )-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropan-karbonil-arnino)-lH-benzoiinidazol-S-il estar 4-[3-(2-hidroksi-etilamino)-propilamino ]-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropan-karbonil-amino)-1 H-benzoimidazol-S-il estar 4-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropan-karbonil-amino)-l H-benzoimidazol-S-il estar 4-[(tetrahidro-furan-2R-ilmetil)-amino]-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropan-karbonil-amino)-l H-benzoimidazol-S-il estar 4-[(tetrahidro-furan-2S-ilmetil)-amino ]-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-l H-benzoimidazol-S-il estar 4-(2-butilamino-etilamino)-benzensulfonske kiseline
2-( ciklopropankarbonil-arnino)-lH-benzoirnidazol-5-il estar 4-(3-metilamino-propilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(lS,2- dikarbamoil-etilamino)-benzensulfonske kiseline
metil estar 2- {4-[2-( Ciklopropankarbonil-amino)-lH -benzoimidazol-5- iloksisulfonil]-fenilamino} -3R-hidroksi-propionske kiseline
2-( ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(2-Karbamoil-etilamino )-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-arnino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(3-metoksi-propilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(3,4,5-trimetoksi-benzilamino )-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino )-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(karbamoiImetiI-amino)-benzensulfonske kiseline
etil estar 1- {4-[2-(Cikloproparu<arbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-iloksisulfonil]-fenil}-piperidin-4-karboksilne kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(2-Amino-2-metil-propilamino)-benzensulfonske kiseline
metil estar 3- {4-[2-(Ciklopropankarbonil-amino)-lH -benzoimidazol-5-iloksisulfonil]-fenil amino }-propionske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(3-morfolin-4-il-propilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-1 H-benzoimidazol-5-il estar 4-(5-hidroksi-pentilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino )-lH -benzoimidazol-5- il estar 4-[(5S-amino-2,2,4S-trimetil-ciklopentilmetil)-amino]-benzensullbnske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(2-hidroksimctil-fenilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-ammo)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(4-etoksi-fenilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-1 H-benzoimidazol-5-il estar 4-etilamino-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino )-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(2-sulfo-etilamino)-benzensulfonske kiseline
4-{4-[2-(Ciklopropankarbonil-amino)-lH -benzoimidazol- 5-iloksisulfonil]-fenil amino}-piperidin-l-karboksilne kiseline etil estar
4-({4-[2-(Ciklopropankarbonil-arnino)-1 H-benzoimidazol- 5-iloksisulfonil]-fenil amino}-metil)-benzojeve kiseline
2- (ciklopropankarbonil-amino)-lH -benzoimidazol- 5- il estar 4-[(l-Karbamimidoil-piperidin-4-ilmetil)-amino]-benzensulfonske kiseline
tert-butil estar 4- {4-[2-(Ciklopropankarbonil-amino)-lH -benzoimidazol-5-iloksisulfonil]-fenil}-piperazin-1 -karboksilne kiseline
3- {4-[2-(Ciklopropankarbonil-amino)-lH -benzoimidazol-5-iloksisulfonil]-fenil amino}-3-fenil-propionska kiselina
2-(cikloproparukarbonil-arnino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-piperidin-l- il-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(l-metil-4-okso-imidazolidin-2-i lideneamino)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-arnino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(4-metil-piperazin-l-il)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(3-hidroksi-pirolidin-l -il)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-aiTiino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(ciklopropilmetil-amino)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropan-karbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino] -benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-izobutilamino-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-[etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropan-karbonil-amino)-lH-benzoiraidazol-5-il estar 4-(2-hidroksi-l-hidroksimetil -etilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino )-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-propilamino-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino )-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-Ciklopropilamino-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-arnino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-morfolin-4-il-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropan-karbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-[2-(l-metil-pirolidin-2-il)-etilamino]-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino )-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-[(l,3-dimetil-lH-pirazol-4-i 1 metil)-amino]-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(4- Acetilamino-benzilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(3-Cikloheksilamino-propilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(3- etoksi-propilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-pirolidin-l- il-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-( 4-metil-benzilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-[l ,4']bipiperidinil-l '-il-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-arnino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(2-piridin-3-il-pirolidin-l - il)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-[(2-hidroksi-etil)-metilamino]-benzensulfonske kiseline
2-( ciklopropan-karbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-[(l-Etil-pirolidin-2-ilmetil)-amino]-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(3-Hidroksi-piridin-2-ilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-[(l -Karbamoil-piperidin-4-ilmetil)-amino]-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(2-Pirol-l-il-etilamino)-benzensulfonske kiseline
4-(4-Ciklopentil-piperazin-l-il)-benzensulfonske kiseline 2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar
2-(ciklopropankarbonil-amino )-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(2- Propoksi-etilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(3-Cikloheksilamino-propilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(lH-Indol-5-ilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH -benzoimidazol-5-il estar 4-(4-Amino-benzilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(2S- Metoksimetil-pirolidin-1-il)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropan-karbonil-amino)-lH-benzoimidazol- 5- il estar 4-[4-(2-Hidroksi-etil)-piperidin-1- i 1]-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropan-karbonil-amino)-l H-benzoimidazol-5-il estar 4-[2-(2-Hidroksi-etil)-piperidin-1 -il]-benzensulfonske kiseline
2- (ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(2-Izopropilamino-etilamino)-benzensulfonske kiseline
3- {4-[2-(Ciklopropankarbonil-amino )-lH -benzoimidazol-5-iloksisulfonil]-fenilamino}-propionska kiselina
2-(ciklopropankarbonil-amino)-1 H-benzoimidazol-5-il estar 4-[Metil-(2-metilamino-etil)-amino]-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(3- Acetilamino-pirolidin-1-il)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(Karbamoilmetil-amino)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH -benzoimidazol-5-il estar 4-(4-Hidroksi-piperidin-l-il)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-aniino)-lH-benzoirnidazol-5-il estar 4-(4-Dimetilamino-benzilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(3-lmidazol-l-il-propilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(Hinoksalin-5-ilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoirnidazol-5-il estar 4-[ 4-(2-Hidroksi-etil)-piperazin-1 -il]-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropan-karbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(2-Hidroksi-1,1-dimetil-etilamino)-benzensulfonske kiseline
1- {4-[2-(Ciklopropankarbonil-amino )-lH-benzoimidazol-5-iloksisulfonil]-fenil} - piperidin-4-karboksilna kiselina
metil estar 6- {4-[2-(Ciklopropankarbonil-amino)-lH -benzoimidazol-5-iloksisulfonil]-fenilamino}-kapronske kiseline
2-(ciklopropan-karbonil-arm^o)-lH-benzoirnidazol-5-il estar 4-[4-(4-Metoksi-fenil)-piperazin-1 -il]-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropan-karbonil-amino)-1 H-benzoimidazol-5-il estar 4-[4-(2-Metoksi-etil)-piperazin-l-il]-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-arnino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-[(2-Hidroksi-etil)-fenilamino] -benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-[ (Furan- 2- ilmetil)-amino]-benzensulfonske kiseline
metil estar 1- {4-[2-(Ciklopropankarbonil-amino )-lH-benzoimidazol-5-iloksisulfonil]-fenil} -azitidine-2-karboksilne kiseline
2-( ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(4-Karbamoil-piperidin-l-il)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-1 H-benzoimidazol-5 -il estar 4-(3 -Metil-piperazin-1 -il)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(2,6-Dimetil-morfolin-4-il)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-( 4-Fenil-piperazin-l-il)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(4-Piridin-2-il-piperazin-1 - il)-benzensulfonske kiseline
2-( ciklopropan-karbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(4- Dietilamino-l-metil-butilamino)-benzensulfonske kiseline
etil estar 4- {4-[2-(Ciklopropankarbonil-amino)-lH -benzoimidazol-5- iloksisulfonil]-fenil} -piperazin-1 -karboksilne kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(5- Hidroksi-naftalen-1-ilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-[2-(4-Hidroksi-3-metoksi-fenil)-etilamino]-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(9H - Purin-6- ilamino)-benzensulfonske kiseline
1- {4-[2-(Ciklopropankarbonil-arnino )-lH-benzoimidazol-5-iloksisulfonil]-fenil }-piperidin-3-karboksilna kiselina
2- (ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(3,3- Dimetil-piperidin-l-il)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(4-Metil-piperidin-l-il)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(2-Piridin-2-il-etilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoirnidazol-5-il estar 4-(3-Hidroksimetil-fenilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(2-okso-2,3-dihidro-1H-pirimidin-4- ilidenamino)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-1 H-benzoimidazol-5-il estar 4-(3-Piperidin-1 -il-propilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-[2-(lH- Indol-3-il)-etilamino] -b enzensulfonske kiseline
2-(ciklopropan-karbonil-amino )-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(5-Karbamoil-lH-imidazol-4-ilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-( 1-Hidroksimetil-butilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(l -Benzil-piperidin-4-ilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino )-lH-benzoimidazol-5-il estar 4- {4-[2-(2-Hidroksi-etoksi)-etil]-piperazin-l -il}-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoirnidazol-5-il estar 4-( 4-Metil-[l ,4]diazepan-l-il)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(3-Azepan-l -il-propilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(2,6-cis-Dimetil-morfolin-4-il)-benzensulfonske kiseline
2-( ciklopropan-karbonil-amino )-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(2S-Hidroksimetil-pirolidin-1 -il)-benzensulfonske kiseline
2-(ciklopropankarbonil-amino )-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-[4-(3-Pirolidin-l-il-propil)-[1 ,4]diazepan-l-il]-benzensulfonske kiseline
4-trifluorometoksi-benzensulfonske kiseline 2-metoksikarbonilamino-1 H-benzoimidazol-S-il estar
2-metoksikarbonilamino-IH -benzoimidazol5-il estar 3,5- Dimetil-izoksazole-4-sulfonske kiseline
2-metoksikarbonilamino-lH-benzoimidazol-5-il estar Tiofen-2-sulfonske kiseline 2-metoksikarbonilamino-lH-benzoimidazol-5-il estar 5-Izoksazol-3-il-tiofen-2-sulfonske kiseline
2-metoksikarbonilamino-IH -benzoimidazol-5- il estar 2-Fluoro-benzensulfonske kiseline 2-metoksikarbonilamino-lH-benzoimidazol-5-il estar 5-(l-Metil-5-trifluorometil-lH - pirazol-3-il)-tiofen-2-sulfonske kiseline
2-metoksikarbonilamino-1H -benzo-imidazol-5-il estar 3- Trifluorometoksi-benzensulfonske kiseline
2-metoksikarbonilamino-IH -benzo-imidazol-5-il estar 2- Trifluorometoksi-benzensulfonske kiseline
2-metoksikarbonilamino-IH -benzoimidazol- 5- il estar 2,6- Difluoro-benzensulfonske kiseline
2-metoksikarbonilamino-lH-benzoimidazol-5-il estar 3-Metoksi-benzensulfonske kiseline metil estar 3 -(2- Metoksikarbonilamino-IH -benzoimidazo 1- 5- iloksisulfonil)- tiofen- 2-karboksilne kiseline
2- metoksikarbonilamino-1H -benzoimidazol-5il estar 3,4- Dimetoksi-benzensulfonske kiseline
3- Nitro-benzensulfonske kiseline 2-metoksikarbonilamino-lH-benzoimidazol-5-il estar 2-metoksikarbonilamino-lH-benzo-imidazoI-5-il estar 3- Trifluorometil-benzensulfonske kiseline
2-metoksikarbonilamino-lH-benzoimidazol-5-il estar 2-Cijano-benzensulfonske kiseline 2-metoksikarbonilamino-IH -benzo-imidazol-5-il estar 2- Trifluorometil-benzensulfonske kiseline
2-metoksikarbonilamino-IH -benzoimidazol-5- il estar 2,4- Difluoro-benzensulfonske kiseline
2-metoksikarbonilamino-IH -benzo-imidazol-5-il estar 5-Fluoro-2-metil-benzensulfonske kiseline
2-metoksikarbonilamino-IH -benzoimidazol-5-il estar 3- Fluoro-benzensulfonske kiseline 2-metoksikarbonilamino-l H -benzoimidazol-5- il estar 4-Cijano-benzensulfonske kiseline metil estar 2- Metoksi- 5-(2-metoksikarbonilamino- 3 H -benzoimidazol- 5-iloksisulfonil)-tiofen-3-karboksilne kiseline
2-metoksikarbonilamino-3H-benzoimidazol-5-il estar 1,3,5- Trimetil-lH-pirazole-4-sulfonske kiseline
2- metoksikarbonilamino- 3H-benzoimidazol-5-il estar 6- Morfolin-4- il-piridin- 3 - sulfonske kiseline
2-metoksikarbonilamino-1 H-benzoimidazol-5-il estar 2,4,6-Trifluoro-benzensulfonske kiseline
2-metoksikarbonilamino-IH -benzoimidazol-5- il estar 4-benziloksi-benzensulfonske kiseline
2-metoksikarbonilamino-3H -benzoimidazol-5- il estar 4- Etoksi-benzensulfonske kiseline 2-metoksikarbonilamino- 3H-benzoimidazol-5-il estar 4-(2- Morfolin-4- il-etoksi)-benzensulfonske kiseline
2-metoksikarbonilamino- 3H-benzoimidazo 1- 5- il estar 4-(2- Metoksi-etoksi )-benzensulfonske kiseline
2-metoksikarbonilamino-3H-benzoimidazol-5-il estar 4-(2-piperidin-l -il-etoksi)-benzensulfonske kiseline
[ 4-(2- Metoksikarbonilamino- 3H -benzoimidazo 1- 5- iloksisulfonil)- fenoksi] -sirćetna kiselina
2-metoksikarbonilamino-1H -benzoimidazol-5-il-estar 4-(2-okso-2-pirolidin-l-il-etoksi)-benzensulfonske kiseline
2-metoksi-karbonilamino-lH -benzoimidazol-5-il estar 4-[2-( 4-Metil-piperazin-l- il)- 2-okso-etoksi ]-benzensulfonske kiseline
2-metoksi: karbonilamino-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-[(3-dietilamino-propilkarbamoil)-metoksi ]-benzensulfonske kiseline
2-metoksi-karbonilamino-lH -benzoimidazol-5-il estar 4-{[(furan-2-ilmetil)-karbamoil]-metoksi} -benzensulfonske kiseline
2-metoksikarbonilarnino-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-( ciklopropilmetil-amino)-benzensulfonske kiseline
2-metoksikarbonilamino-lH-benzoirnidazol-5-il estar 4-(2-metoksi-etilamino)-benzensulfonske kiseline
2-metoksikarbonilamino-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(2-hidroksi-I-metiI-etilamino)-benzensulfonske kiseline
2-metoksikarbonilamino-1 H-benzoimidazol-5-il estar 4-(benzilamino)-benzensulfonske kiseline
2-metoksikarbonilamino-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(2-Morfolin-4-il-etilamino)-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-piperidin-l-il-etil)-ureido]-3H- benzoimidazol-5-il estar 4-(2-Piperidin-4-il-etilamino)-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-piperidin-l-il-etil)-ureido]-3H- benzoimidazol-5-il estar 4-[(l-Etil-pirolidin-2-ilmetil)-amino]-benzensulfonske kiseline
2-(3 ,4-dimetoksi-fenilamino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
2-fenilamino-lH -benzoimidazol- 5- il estar 4-Ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline 2-( 4-morfolin-4- il-fenilamino )-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-Ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
2-(3,5-dimetil-fenilamino )-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-Ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
2-(4-metoksi-fenilamino )-lH-benzoimidazoI-5-iI estar 4-Ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
2-( 4-dimetilamino-fenilamino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-Ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
2-(3-metoksi- 5-trifluorometil-fenilamino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-Ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
etil estar 3-[ 5-( 4-Ciklopentilamino-bcnzensulfoniloksi)-lH -benzoimidazol- 2-ilamino]-benzojeve kiseline
2-[(4-( 4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino)-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-Ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
2-(3-fenil-propionilamino)-l H-benzoimidazol-5-il estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
2-[2-2-metoksi-etoksi)-acetilamino]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonska kiselina
2-(3(hloro-4-mctoksi-benzilamino )-3H-benzoimidazol-5-il estar 4- fluoro-benzensulfonske kiseline
2-[(3-fenil-[l,2,4]oksadiazol-5-ilmetil)-amino]-3H-benzoimidazol-5-il estar 4-Fluoro-benzensulfonske kiseline
2-(3-hloro-benzilamino )-3H-benzoimidazol-5-il estar 4-Fluoro-benzensulfonske kiseline 2-(3-metoksi-benzilamino )-3 H -benzoimidazol- 5- il estar 4-Fluoro-benzensulfonske kiseline
2-benzilamino-3H-benzoimidazol-5-il estar 4-Fluoro-benzensulfonske kiseline 2-benzilamino- 3H -benzoimidazol-5- il estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline 2-[ (3-fenil-[l ,2,4]oksadiazol-5-ilmetil)-amino ]-3H -benzoimidazol-5- il estar 4-Ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
2-(3-metoksi-benzilamino )-3-benzoimidazol-5-il estar 4-Ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
2-(3-hloro-4-metoksi-benzilamino)-3H-benzoimidazol-5-il estar 4-Ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-ureido]-1 H-benzoimidazol-5-il estar 4-(Ciklopropilmetil-amino)-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-ureido ]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(Ciklopropilmetil-amino)-benzensulfonske kiseline
2-(3-piridin-2-ilmetil)-ureido]-1 H-benzoimidazol-5-il estar 4-(Ciklopropilmetil-amino)-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-metoksi-etil)-ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(Ciklopropilmetil-amino )-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-etil)-ureido]-lH-benzoirnidazol-5-il estar 4-(Ciklopropilmetil-amino)-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-morfolin-4- il-etil)-ureido]-lH-benzoimidazol- 5- il estar 4-(2- Metoksi-etilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(3-piridin-2-ilmetil)-ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(2-Metoksi-etilamino )-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-metoksi-etil)-ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(2-Metoksi-etilamino)-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-etil)-ureido ]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(2- Metoksi-etilamino)-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(2-Hidroksi-l-metil-ctilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(3-piridin-2-ilmetil)-ureido]-1 H-benzoimidazol-5-il estar 4-(2-Hidroksi-l-metil-etilamino)-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-metoksi-etil)-ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(2-Hidroksi-l-metil-etilamino)-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-etil)-ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(2-Hidroksi-l-metil-etilamino)-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-Benziloksi-benzensulfonske kiseline
2-(3-piridin-2-ilmetil)-ureido ]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-Benziloksi-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-metoksi-etil)-ureido ]-lHbenzoimidazol-5-il estar 4-Benziloksi-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-etil)-ureido ]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-benziloksi-benzensulfonske kiseline 2-(3-piridin-2-ilmetil)ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(2-Morfolin-4-il-etilamino )-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-metoksi-etil)ureido]-lH-benzoirnidazol-5-il estar 4-(2-Morfolin-4-il-etilamino )-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-morfolin-4- iletil)-ureido]-lH-benzohnidazol-5-il estar 4-[(Piperidin-4-ilmetil)-amino)-benzensulfonske kiseline
2-(3-piridin- 2- ilmetil)ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-[(Piperidm-4-ilmetil)-amino]-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-metoksi-etil)ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-[(Piperidin-4- ilmetil)-amino]-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-Benzilamino-benzensulfonske kiseline
2-(3-piridin-2-ilmetil)-ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-Benzilamino-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-metoksi-etil)-ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4- Benzilamino-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-etil)-ureido]-lH-benzoiniidazol-5-il estar 4-Benzilamino-benzensulfonske kiseline 2-(3 -piridin- 2-ilmetil)-ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-[(l-etil-pirolidin- 2ilmetil)-amino ]-benzensulfonske kiseline
2-[(4-hidroksi-piperidine-l-karbonil)-amino]-lH -benzoimidazol-5- il estar 4-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-benzensulfonske kiseline
2-[( 4-metil-piperazin-l -karbonil)-amino]-3H-benzoirnidazol-5-il estar 4-(4-Metil-piperazin-1 -il)-benzensulfonske kiseline
2-[3-( tetrahidro-piran-4-ilmetil)-ureido]-3H-benzoimidazol-5-il estar 4-[(tetrahidro-piran-4- ilmetil)-amino]-benezenesulfonske kiseline
2-[3-(2-fluoro-etil)-ureido ]-3H-benzoimidazol-5-il estar 4-(2-Fluoro-etilamino)-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-piperidin-l-il-etil)-ureido]-3H-benzoimidazol-5-il estar 4-(2-piperidin-l-il-etilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(3-fenetil-ureido )-3H -benzoirnidazol-5-il estar 4-fenetilamino-benzensulfonske kiseline 2- {3-[3-(2-okso-pirolidin-l-il)-propil]-ureido }-3H-benzoimidazol-5-il estar 4-[3-(2-okso-pirolidin-l-il)-propilamino ]-benzensulfonske kiseline
2-[3-(4- fluoro-benzil)-ureido]- 3H-benzoimidazol-5-il estar 4-(4- fluoro-benzilamino )-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-hidroksi-3-metil-propil)-ureido ]-3H-benzoimidazol-5-il estar 4-(2-hidroksi-2-metil-propilamino )-benzensulfonske kiseline
2-[3-(3-hidroksi-propil)-ureido]-3H-benzoimidazol-5-il estar 4-(3-hidroksi-propilamino )-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4- il)-ureido]-3H -benzoimidazol-5- il estar 4-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ilamino)-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-dimetilamino-etil)-ureido]-3H-benzoimidazol-5-iI estar 4-(2-dimetilamino-etilamino)-benzensulfonske kiseline
2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-3H-benzoimidazol-5-il estar 4-morfolin-4-il-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-hidroksi-3-metoksi-propil)-ureido]-3H-benzoimidazol-5-il estar 4-(2-Hidroksi-3-metoksi-propilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(3-piridin- 2- il-etil-ureido)-3H-benzoimidazol-5-il estar 4-[ (Piridin- 2- ilmetil)-amino]-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-hidroksi-propil)-ureido]-3H-benzoimidazol-5-il estar 4-(2-hidroksi-propilamino)-benzensulfonske kiseline
2-[3-( 4-metoksi-benzil)-ureido]-3H-benzoimidazol-5-il estar 4-( 4-metoksi-benzilamino)-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-pirolidin-l-il-etil)-ureido]-3H-benzoimidazol-5-il estar 4-(2-pirolidin-l-il-etilamino)-benzensulfonske kiseline
2-[3-(l-fenil-etil)-ureido]-3H-benzoimidazol-5-il estar 4-(l-fenil-etilamino )-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-dietilamino-etil)-ureido]-3H-benzoimidazol-5-il estar 4-(2-dietilamino-etilamino)-benzensulfonske kiseline
2-[3-(l-hidroksi-metil-ciklopentil)-ureido ]-3H-benzoimidazol-5-il estar 4-(l-hidroksimetil-ciklopentilamino)-benzensulfonske kiseline
metil estar 3-(4- {2-[3-(3-Metoksikarbonil-etil)-ureido]-lH -benzoimidazol-5-iloksisulfonil} -fenil amino)-propionske kiseline
2-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(4-Hidroksi-piperidin-l - il)-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-ureido]-3H-benzimidazol-5-il estar 4-(4-metil-piperazin-l-il)-benzensulfonske kiseline
2-(3-piridin-2- ilmetil-ureido )-3H-benzimidazol-5-il estar 4-(4-metil-piperazin-l- il)-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-metoksi-etil)-ureido]-3H-benzimidazol-5-il estar 4-(4-metil-piperazin-l -il)-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-ureido]-3H-benzimidazol-5-il estar 4-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-benzensulfonske kiseline
2-(3-piridin-2-ilmetil-ureido)-3H-benzimidazol-5-il estar 4-(4-hidroksi-piperidin-l -il)-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-metoksi-etil)-ureido]-3H-benzimidazol-5-il estar 4-(4-hidroksi-piperidin-l -il)-benzensulfonske kiseline
4-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-benzensulfonske kiseline 2-(3-etil-ureido)-3H-benzimidazol-5-il estar
2-[3-(2-morfolin-4- il-etil)-ureido ]-3H-benzimidazol-5-il estar 4-[(piridin- 2-ilmetil)-amino]-benzensulfonske kiseline
2-(3-piridin- 2- ilmetil-ureido)-3H-benzimidazol-5-il estar 4-[(Piridin- 2- ilmetil)-amino]-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-metoksi-etil)-ureido]-3H-benzimidazol-5-il estar 4-[(piridin-2- ilmetil)-amino]-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-metoksi-etil)-ureido]-3H-benzimidazol-5-il estar 4-[(Piridin-2-ilmetil)-amino]-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-ureido]-3H-benzimidazol-5-il estar 4-(3-Hidroksi-propilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(3-piridin-2-ilmetil-ureido)-3H-benzimidazol-5-il estar 4-(3-Hidroksi-propilamino)-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-metoksi-etil)-ureido]-3H-benzimidazol-5-il estar 4-(3-Hidroksi-propilamino)-benzcnsulfonske kiseline
2-(3-etil-ureido)-3H-benzimidazol-5-il estar 4-(3-Hidroksi-propilamino)-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-ureido]-3H-benzimidazol-5-il estar 4-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(3-piridin-2-ilmetil-ureido)-3H -benzimidazol-5-il estar 4-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ilamino )-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-morfo]in-4-il-etil)-ureido]-3H-benzimidazol-5-il estar 4-(2-dimetilamino-etilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(3-piridin- 2- ilmetil-ureido)-3H-benzimidazol-5-il estar 4-(2-dimetilamino-etilamino)-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-ureiđo]-3H-benzimidazol-5-il estar 4-rnorfolin-4-il-benzensulfonske kiseline
2-(3-piridin- 2- ilmetil-ureido)- 3 H-benzimidazol-5-il estar 4-morfolin-4-il-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-ureido]-3H-benzimidazol-5-il estar 4-[3-(2-okso-pirolidin-l-il)-propilamino ]-benzensulfonske kiseline
2-(3-piridin-2-ilmetil-ureido )-3H-benzimidazol-5-il estar 4-[3-(2-okso-pirolidin-l-il)-propilamino]-benzensulfonske kiseline
2-(3-etil-ureido)-3H-benzimidazol-5-il estar 4-(3-Hidroksi-propiIamino)-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-ureido ]-3H-benzimidazol-5-il estar 4-(2-Hidroksi-2-metil-propilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(3-piridin-2-ilmetil-ureido)-3H -benzimidazol-5-il estar 4-(2-Hidroksi-2-metil-propilamino)-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-metoksi-etil)-ureido]-3H-benzimidazol-5-il estar 4-(2-Hidroksi-2-metil-propilamino)-benzensulfonske kiseline
2-[3-(3 -hidroksi-propil)-ureido ]-3H -benzimidazol-5-il estar 4-(2- Hidroksi- 2-metil-propilamino)-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-ureido ]-3H-benzimidazol-5-il estar 4-[ (Tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amino ]-benzensulfonske kiseline
2-(3-piridin-2-ilmetil-ureido )-3H-benzimidazol-5-il estar 4-[(Tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amino ]-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2- metoksi-etil)-ureido ]-3H-benzimidazol-5-il estar 4-[(Tetrahidro-piran-4- ilmetil)-amino ]-benzensulfonske kiseline
2-[3-(3-hidroksi-propil)-ureido ]-3H-benzimidazol-5-il estar 4-[(Tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amino ]-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-ureido]-3H-benzimidazol-5-il estar 4-(2-fluoro-etilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(3-piridin-2-ilmetiI-ureido)-3H-benzimidazol-5-il estar 4-(2-fluoro-etilamino)-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-ureido]-3H-bcnzimidazol-5-il estar 4-(2-Piperidin-l -il-etiIamino)-benzensulfonske kiseline
2-(3-piridin-2-ilmetil-ureido)-3H-benzimidazol-5-il estar 4-(2-Piperidin-1-il-etilamino )-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-ureido]- 3H-benzimidazol-5-il estar 4-fenetilamino-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-metoksi-etil)-ureido]-3H-benzimidazol-5-il estar 4-fenetilamino-benzensulfonske kiseline
2-(3-etil-ureido)-3H -benzimidazol-5-iI estar 4-fenetilamino-benzensulfonske kiseline 2-[3-(3-hidroksi-propil)-ureido]-3H-benzimidazol-5-il estar 4-fenetilamino-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-ureido]-3H-benzimidazol-5-il estar 4-(2-hidroksi-propilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(3-etil-ureido )-3H-benzimidazol-5-il estar 4-(2-hidroksi-propilamino)-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-ureido]-3H -benzimidazol-5-il estar 4-(4-metoksi-benzilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(3-etil-ureido)-3H-benzimidazol-5-il estar 4-(4-metoksi-benzilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(3-piridin-2-ilmetil-ureido)-3H-benzimidazol-5-il estar 4-(4-metoksi-benzilamino)-benzensulfonske kiseline
2-[3-(3-hidroksi-propil)-ureido]-3H-benzimidazol-5-il estar 4-(4-metoksi-benzilamino)-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-metoksi-etil)-ureido]-3H-benzimidazol-5-il estar 4-(4-metoksi-benzilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(3-etil-ureido)-3H-benzimidazol-5-il estar 4-(2-pirolidin-I-il-etilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(3-piridin-2-ilmetil-ureido)-3H-benzimidazol-5-il estar 4-(2-pirolidin-I-il-etilamino)-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-metoksi-etil)-ureido]-3H-benzimidazol-5-il estar 4-(2-pirolidin-I-il-etilamino)-benzensulfonske kiseline
2-(3-etil-ureido)-3H-benzimidazol-5-il estar 4-(l-fenil-etilamino)-benzensulfonske kiseline 2-(3-piridin-2-ilmetil-ureido)-3H-benzimidazol-5-il estar 4-(2-dietilamino-etilamino )-benzensulfonske kiseline
2-[3-(2-etil)-ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estar tiofen-2-sulfonske kiseline 2-[3-(2-metoksi-etil)-ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estar tiofen-2-sulfonske kiseline 2-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-ureido]-lH-benzoimidazol5-il estar tiofen-2-sulfonske kiseline 2-(3-piridin- 2- ilmetil)-ureido ]-lH -benzoimidazol-5- il estar tiofen- 2-sulfonske kiseline 4- {2-[3-(2-metoksi-etil)-ureido ]-lH-benzoimidazol-5-iloksisulfonil }-fenil estar 4- {2-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-ureido }-lH-benzoimidazol-5-iloksi-
sulfonil }-fenil estar benzojeve kiseline
4-[2-([3-piridin-2-ilmetil)-ureido )-l H-benzoimidazol-5-iloksi-sulfonil]-fenil estar benzojeve kiseline
2- (3-piridin-2-ilmetil-ureido )-3H-benzoimidazol-5-il estar 2,6-difluoro-benzensulfonske kiseline
3- (2-metoksi-etil)-3H-benzoimidazol-5-il estar 2,6-difluoro-benzensulfonske kiseline
U sledećem pristupu opisana je primena jedinjenja formule (I) u lečenju kancera.
U narednom pristupu opisan je postupak inhibiranja CDK4 enzima kod sisara kojima je ovaj tretman potreban, a koji se sastoji od administrirani a terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I), sisaru.
U sledećem pristupu opisan je farmaceutski preparat koji sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja formule (1) u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
Izraz "farmaceutski prihvatljiva so", kao stoje ovde upotebljena, odnosi se na soli koje su pogodne za primenu u kontaktu sa tkivom ljudi i nižih životinja. Farmaceutski prihvatljive soli su detaljno opisane u J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1 et seq. Koji je ovde dat referencom. Reprezentativne soli adicionih kiselina obuhvataju acetat, citrat, aspartat, benzensulfonat, hidrohlorid, laktat, maleat, metansulfonat, oksalat i fosfat.
Postupak sinteze
Jedinjenja ovog pronalaska se mogu lako dobiti od 2-amino-5-(4-fluorofenilsulfoniloksi)nitrobenzena, čiji je proces dobijanja opisan u US 3,996,368.
U prvoj fazi ovaj polazni materijal reaguje sa aminom sa Rl radikalom u odgovarajućem rastvaraču za izvođenje reakcije. Između ostalih rastvarača pogodnih za rastvaranje 2-amino-5(4-fluorofenilsulfoniloksi)mtrobenzena i amina nalze se i glikoli kao stoje atilglikol, aprotični rastvarači kao što je dioksan, dimetilformamid, N-metilpirolidon. Preferentna temperatura za ovu reakciju je od sobne do temperature refiuksovanja.Za regenerciju intermedijernog proizvoda poželjno je taloženje intermedijera, hlorovodoničnom kiselinom.
U drugoj fazi jedinjenje iz faze 1 se hidrogenizuje vodonikom, poželjno u prisustvu Raney nikla (metod A redukcija nitro grupe) ili paladijuma na ugljeniku (metod B redukcija nitro grupe) u odgovarajućem rasvaraču odabranom iz grupe date u fazi 1 u smeši sa alkoholom kao što je metanol. Posle reakcije, katalizator je uklonjen fitriranjem.
U trećoj fazi, benzimidazolov prstenje zatvoren dejstvom 1,3-bis(metoksikarbonil)-2-metil-2-tiopseudouree na intermedijer dobijen u fazi 2, bez izdvajanja intemedijera. Reakciona smeša je zagrevana da refluksuje uz mešanje. Krajnji proizvod (metil-benzimidazol-2-karbamat) je izolovan posle uparavanja rastvarača pod sniženim pritiskom i rastvaranja u etilacetatu, pa zatim kristalizacijom. Poslednje prečišćavanje je izvedeno u metanolu uz kristalizaciju iz istog rastvarača.
Metil-benzimidazol-2-karbamat se može konvertovati u benzimidazol-2-ureu, reakcijom sa aminom u pogodnom rastvaraču, kao što je dimetilformamid, tetrahidrofuran ili N-metilpirolidin u prisustvu baze kao što je l,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en u sudu pod pritiskom. Preferentna temperatura za ovu reakciju kreće se od sobne do 120°C.
terc-butil-benzimidazol-2-karbamat se može dobiti izvođenjem prehodno opisane treće faze korišćenjem l,3-bis(ćerc-butoksikarbonil)-2-metil-2-tiopscudouree umesto 1,3-bis(metoksikarbonil)-2-metil-2-tiopseudouree. Ovi derivati se mogu konvertovati u odgovarajući derivat 2-aminobenzimidazol-a, uklanjanjem zaštite safcrc-butilkarbamata,
primenom metoda poznatih prosečnom stručnjaku. 2-aminobenzimidazoli se mogu konvertovati u odgovarajuće imide, reakcijom sa derivatima karboksilne kiseline prema postupcima poznatim prosečnom stručnjaku.
Metode tečenja
Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske koji sadrže jedinjenja ovog pronalaska formulisanoh zajedno sa jednim ili više ne-toksičnih farmaceutski prihvatljivih nosača. Farmaceutski preparati se mogu posebno formulisati za oralnu admnistraciju u čvrstom ili tečnom obliku ili za parenteralnu injekciju.
Izraz "parenteralno", kao što je ovde korišćen, odnosi se na načine administracije, koji obuhvataju intravenozni, intraperitonealni, subkutalni i infuziju.
Jedinjenja ovog pronalaska se mogu administrirati sami ili u kombinaciji sa drugim antikancer agensima. Zmeđu ostalih kombinacija treba napomenuti sledeće: • sredstva za alkiliranje, a posebno ciklofosfamid, melfalan, ifosfamid, hlorambucil, busulfan, tiotepa, prednimustin, karmustin, lomustin, semustin, streptozocin, dekarbazin, temozolomid, prokarbazin i heksametilmelamin
• derivate platine , a naročito cisplatin, karboplatin ili oksaliplatin,
• antibiotske agense , a posebno bleomicin, mitomicin, daktinomicin,
• antimikrotubularne agense , na naročito vinblastin, vikristin, vindesin, vinorelbin, taksoidi (paclitaksel i docetaksel), • antracikline, a posebno doksorubicin, daunorubicin, idarubicin, epirubicin, mitoksantron, losoksantron, • grupe I i II topoizomeraza poput etopozida, tenipozida, amsarcina, irinotekana, topotekana i tomudeksa.
• fluoropirimidine poput 5-fluorouracila, UFT, floksuridina,
• analoge citidina kao što je 5-azacitidin, citarabin, gemcitarabin, 6-merkaptomurin, 6-tioguanin,
• analoge adenozina i to pentostatin, citarabin ili fludarabin fosfat,
• metotreksat i formiltetrahidrofolnu kiselinu
za 8 min i 2 min na 95% acetonitrila sa 0.07% (z/z) TFA, pri brzini protoka od 1 Omi/min. Izlaz iz kolone za odvajanje je podeljen na 1/1000 pomoću LC Packing AccuRate splitter; 1/1000 protoka je pomešan sa metanolom (brzina protoka 0.5ml/min) i usmeren u detektor, ovaj protok je ponovo podeljen na 3/4 protoka i usmeren u detektor koji se sastoji od sistema fotodioda ilAna maseni spektrometar, ostatak izlaska iz kolone (999/1000) je usmeren u frakcioni kolktor gde je tok normalno usmeren ka otpadu, osim ako se očekivani maseni signal detektovan FractionLynx softverom.FractionLynx softver je opremljen molekulskim formulama očekivanih jedinjenja i akitivira prikupljanje jedinjenja kada se detektuje maseni signal koji odgovara [M+H]<+>i [M+Na]<+>. U određenim slučajevima (u zavisnosti od analitičkih rezlutata Lc/MS, kada je detektovan [M+2HJ<*>' kao intenzivni ion), FractionLynx softver je dodatno opremljen izračunatom vrednosti pola molekulske težine (MW/2), pri ovim usiovima pikupljenje je takode aktivirano kada je detektovan maseni signal koji odgovara [M+2H]++i [M+Na+H]"1^. Jedinjenja su prikupljena u izmerenim staklenim epruvetama. Posle prikupljanja, rastvarač je uparen u Jouan model RC 10.10 centrifugnom uparivaču ili Genevac model HT8 uparivaču sa centrifugom, a količina jedinjenja je određena merenjem težine epruveta posle uparavanja rastvarača.
Postupak pripremanja jedinjenja pronalaska
2-amino-5-(4-fluorofenilsulfoniloksi)nitrobenzen (tačka topljenja 16<P>C), kao polazni materijal, može se dobiti prema U.S. patentnu N° 3,996,368.
Primer 1: Dobijanje metil-5-(4-[2-hidroksietil]aminofenilsulfoniloksi)benzimidazol-2-karbamata
faza 1:15.6g 2-amino-5-(4-fluorofenilsulfoniloksi)nitrobenzena je kombinovano sa 25ml etanolamina u 100 ml atilglikola u balonu sa okruglim dnom. Reakciona smeša je zagrevana da refluksuje 90 minuta, pa zatim ohlađena u ledu. Reakciona smeša je
razblažena sa 250ml 2N vodenog HC1, jedinjenje staloženo i profitrirano usisavanjem. Talog je ispran vodom i osušen, dajući 15.5g 2-amino-5-(4-[2-hidroksietil]-aminofenilsulfoniloksi)nitrobenzena (tačka topljenja 180°C).
faza 2:15.5g 2-arnino-5-(4-[2-hidroksietil]-aminofenilsulfoniloksi)nitrobenzena u 75 ml metanola i 75ml dimetilfoi-mamida je hidrogenizovano pod atmosferskim pritskom, katlitičkom količinom Raney Nikla (metod A). Kada je iskorišćen vodonik, katalizator je profiltriran usisavanjem, ispran metanolom i filtrat koncentrovan pod smanjenim pritiskom.
faza 3:u koncentrovani filtrat iz faze 2 dodato je 150ml metanola i 30 ml glac. sirćetne kiseline, dodato je 10.3g l,3-bis(metoksikarbonil)-2-metil-2-tiopseudouree i reakciona smeša je zagrevana da refluksuje 3 sata uz mešanje, Rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom, koncentrat je rastvoren u vrućem etilacetatu, kristalisan je hlađanjem i ispran etilacetatom. Jedinjenje je rastvoerno u 250ml refluksujućeg metanola, kirstalisano hlađenjem i isprano metanolom i osušeno pri čemu se dobija 7.4g traženog jedinjenja.
(tačka topljenja 170°C, LC/MS analiza: retenciono vreme = 2.8min., maseni spektar: 407.24, [M+H]<+>).
Primer 2: Dobijanje metil-5-(4-[4-hidroksibutil]aminofenilsulfoniloksi)benzimidazol-2-karbamata
faza 1:19.7g 2-amino -(4-fluorofenilsulfoniloksi)nitrobenzena je kombinovano sa 20g butanolamina u 200ml N-metilpirolidinona u balonu sa okruglim dnom. Reakciona smeša je zagrevana da refluksuje 120 minuta, paje zatim rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. Koncentrat je razblažen etilacetatom i ekstrahovan 2N vodenim HC1 i vodom i zatim osušen iznad natrijum sulfata i osušen pod sniženim pritiskom. Koncentrat je rekristalisan u izopropanolu, profiltriran usisavanjem, ispranm izopropanolom i osušen, • različite enzime i jedinjenja kao stoje L-asparginaza, hidroksiurea, tras-retinska kiselina, suramin, deksrazoksan, amifostin, herceptin kao i estrogeni i androgeni hormoni.
Takode postoji mogućnost kombinovanja zračenja sa jedinjenjima ovog pronalaska. Ovi tertmani se mogu administrirati istovremeno, odvojeno ili jedan za drugim. Lekar će prilagoditi tetman pacijentu.
Pronalazak će biti detaljnije objašnjen sledećim primerima, za koje se ne smatra da ograničavaju pronalazak.
Postupci analitičkog određivanja
Analiza tečnom hromatografijom kuplovana sa masenom spektrometrijom ( LC/ MS)
LC/MS analize su sprovedene na modelu Micromass instrumenta LCT povezanim sa instrumentom HP 1100 modelom. Višak jedinjenja je detektovan pomoću detektora HP G1315A (model) sa nizom fotodioda u opsegu talasnih dužinaod 200 - 600nm i Sedex 65 (model) detektor sa rasipanjem spreja (LS detektor) Maseni spektar je prikupljen u opsegu od 160 do 200 amu. Podaci su analizirani Micromass, MassLynx softveru. Razdvajanje je izvedeno na Hvpersil Highpuritv Cl8, koloni veličine čestica 5um (50x4.6mm), eluirano je linearnim gradijentom 10 do 90% acetonitril koji sadrži 0.05% (z/z) trifluorsirćetne kiseline (TFA) u vodi sa 0.05%(z/z) TFA , za 6.5 min brzini protoka od 1 ml/min.
Postupak prečišćavanja
LC/ MS izazvanao prečišćavanje
Jedinjenja su prečšćena LC/MS korišćenjem Water FractionLynx sistema koji čine Waters model 600 gradijentna pumpa, Waters model 515 regenerativna pumpa, VVaters Reagent Manager dodatna pumpa, "VVaters model 2700 autoinjektor , dva rheodvne model LabPro prekidača, Water model 996 fotodiodni detektor, Waters model ZMD maseni spektormetar i Gilson model 204 frakcioni kolektor. Water FractionLynx softver kontroliše instrument. Razdvajanje je izvedeno alternativno na dve Water Symmetry kolone (Cl 8, 5|iM, 19x50 mm, kataloški broj 186000210), jedna kolona je regenerisana sa 95/5 (z/z) voda/acetonitril smešom koja sadrži 0.07% TFA (z/z), dok se druga koristi. Kolone su eluirane linearnim gradijentom acetonitrila sa 0.7% (z/z) TFA u vodi sa 0.07% (z/z) TFA, od 5 do 95% (z/z) dajući 13.1 g 2-amino-5-(4-[4-hidroksibutil]-aminofenilsulfoniloksi)nitrobenzena (tačka topljenja 105°C).
faza 2:13.1 g 2-amino-5-(4-[4-hidroksibutil]-aminofenilsulfoniloksi)nitrobenzena u 75 ml metanola i 75ml dimetilformamida je hidrogenizovano pod atmosferskim pritiskom uz katalitičku količinu Raney Nickel (metod A). Kad je iskorišćen sav vodonik, katalizator je uklonjen filtriranjem, ispran metanolom, a filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom.
faza 3:koncentrovani filtrat iz faze 2 je rastvoren u 1 OOml metanola i 20 ml glacijalne sirćetne kiseline, dodato je 8.2g l,3-bis(metoksikarbonil)-2-matil-2-pseudouree i reakciona smeša je zagrevana da refluksuje uz mešanje 3 sata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, koncentrat ispran 2N vodenim amonijakom, vodom i osušen. Koncentrat je rastvoren u vrućem etilacetatu, kristalisan hlađenjem i ispran etilacetatom. Jedinjenje je zatim rastvoreno u refluksujućem metanolu, kristalisano hlađenjem i isprano metanolom i osušeno pri čemu se dobija 6.3g traženog jedinjenja. (tačka topljenja 180°C, LC/MS analiza: retenciono vreme = 2.9min., maseni spektar : 435.29 , [M+H]<+>).
Primer 3: Dobijanje metil-5-(4-[4-metoksietil]aminofenilsulfoniloksi)benzimidazol-2-karbamata
faza 1:15.6g 2-amino -5-(4-fluorofenilsulfoniloksi)nitrobenzena je kombinovano sa 35ml metoksietilamina u lOOml dioksana u balonu sa okruglim dnom. Reakciona smeša je zagrevana da refluksuje 8 sati i zatim ohlađena do 40°C, pa onda ekstrahovana dva puta sa 250 ml vode. Koncentrat je razblažen etilacetatom i ekstrahovan 2N vodenom HC1 i vodom, organski sloj je osušen pod sniženim pritiskom, dajući 19.2g 2-amino-5-(4-[2-metioksietil]-aminofenilsulfoniloksi)nitrobenzena (tačka topljenja 105°C).
faza 2:18.2g 2-anuno-5-(4-[2-metioksietil]-ammofenilsulfo^ u 75ml metanola i 75ml dimetilformamida je hidrogenizovano pod atmosferskim pritiskom uz katalitičku količinu Raney Nikla (metod A). Kad je iskorišćen sav vodonik, katalizator je uklonjen filtriranjem, ispran metanolom, a filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom.
faza 3:koncentrovani filtrat iz faze 2 je rastvoren u 15Omi metanola i 25 ml glacijalne sirćetne kiseline, dodato je 12.3g l,3-bis(metoksikarbonil)-2-matil-2-pseudouree i reakciona smeša je zagrevana da refluksuje uz mešanje 3 sata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i koncentrat je kristalisan dodatkom metanola zasićenog amonijakom, ispran vodom, metanolom i osušen pri čemu se dobija 12g traženog jedinjenja. (tačka topljenja 155°C, LC/MS analiza: retenciono vreme = 3.1min., maseni spektar : 451.25 ,
[M+H]<+>).
Primer 4: Dobijanje metil-5-(4-[ 1 -irmdazolil]-fenilsulfoniloksi)benzimidazol-2-karbamata
faza 1:15.6g 2-amino -5-(4-fluorofenilsulfoniloksi)nitrobenzena je kombinovano sa 20.7g imidazola u lOOml dimetilformamida u balonu sa okruglim dnom. Reakciona smeša je zagrevana da refluksuje 3 sata i zatim ohlađena do sobne temperature.Smeša je zatim staložena dodakom vode, profiltrirana i talog je ispran vodom i osušen. Ostatak je ponovo rastvoren u vrućem metilglikolu , kristalisan hlađenjem i kristali su isprani metanolom i osušeni ,dajući 10.4g 2-arnino-5-(4-[l-imidazolil]-arninofenilsulfoniloksi)nitrobenzena (tačka topljenja 209°C).
faza 2:10. 2-armno-5-(4-[l-imidazolil]-aminofenilsulfoniloksi)nitrobenzena u 75ml metanola i 75ml dimetilformamida je hidrogenizovano pod atmosferskim pritiskom uz katalitičku količinu Raney Nikla (metod A). Kad je iskorišćen sav vodonik, katalizator
je uklonjen filtriranjem, ispran metanolom, a filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom (metod A).
Alternativno 5g 2-amino-5-(4-[l-imidazolil]-aminofenilsulfoniloksi)nitrobenzena u 475ml metanola i 25 ml dimetilformamida je hidrogenizovano pod pritiskom od 5 bara dodatkom 10% (t/t) paladijuma na ugljeniku na 30°C u toku 6 sati (metod B), dajući 4.18g (91%) očekivanog proizvoda.
faza 3:koncentrovani filtrat iz faze 2 je rastvoren u 150ml metanola i 25 ml glacijalne sirćetne kiseline, dodato je 10.3g l,3-bis(metoksikarbonil)-2-matil-2-tiopseudouree i reakciona smeša je zagrevana da refluksuje uz mešanje 3 sata. Posle hlađenja do sobne temperature reakciona smeša je staložena dodatkom etilacetata, profiltrirana i isprana etilacetatom. Filtratu je zatim dodato 50ml dimetilformamida i 250ml metanola. Smeša kristališe po hlađenju i kristali su isprani vodom i osušeni pos sniženim pritiskom pri čemu se dobija 9.4g traženog jedinjenja. (tačka topljenja 258°C, LC/MS analiza: retenciono vreme = 2.5min., maseni spektar : 414.23 , [M+H]+ ;382.19 fragmentacija karbamata: gubitak metanola, NMR, IR).
Primer 5: Dobijanje metil-5-(4-[2-piridilmetil]aminofenilsulfoniloksi)benzimidazol-2-karbamata
Na način sličan onom opisanom za primere 1 do 4, traženo jedinjenje je dobijeno reakcijom 2-aminometilpiridina sa 2-amino -5-(4-fluorofenilsulfoniIoksi)nitrobenzenom u fazi 1 prethodno opisane procedure i primenom metoda A , redukcije nitro grupe. (LC/MS analiza: retenciono vreme = 2.6min., maseni spektar : 454.28 , [2M+H]+ ;422.24 fragmentacija karbamata: gubitak metanola).
Primer 6: Dobijanje metil-5-(4etilaminofenilsulfoniloksi)benzimidazol-2-karbamata
Na način sličan onom opisanom za primere 1 do 4, traženo jedinjenje je dobijeno reakcijom etilamina sa sa 2-amino -5-(4-fluorofenilsulfoniloksi)nitrobenzenom u fazi 1 prethodno opisane procedure i primenom metoda A , redukcije nitro grupe. (LC/MS analiza: retenciono vreme = 3.2min., maseni spektar : 390.98 , [M+H]<+>).
Primer 7: Dobijanje metil-5-(4-[N-Glicinil]-fenilsulfoniloksi)benzimidazol-2-karbamata
Na način sličan onom opisanom za primere 1 do 4, traženo jedinjenje je dobijeno reakcijom glicina sa 2-amino -5-(4-fluorofenilsulfoniloksi)nitrobenzenom u fazi 1 prethodno opisane procedure i primenom metoda A , redukcije nitro grupe. (LC/MS analiza: retenciono vreme = 2.8min., maseni spektar : 421.21 , [M+Hf).
Primer 8: Dobijanje metil-5-(4-[l-metil,2-hidroksietil]aminofenilsulfoniloksi)benzimidazol-2-karbamata
Na način sličan onom opisanom za primere 1 do 4, traženo jedinjenje je dobijeno reakcijom 2-aminopropanola sa 2-amino -5-(4-fluorofenilsulfoniloksi)nitrobenzenom u fazi 1 prethodno opisane procedure i primenom metoda A , redukcije nitro grupe. (LC/MS analiza: retenciono vreme = 2.9 min., maseni spektar : 421.27 , [M+H] ).
Primer 9: Dobijanje metil-5-(4-[2-metil,2-hidroksietil]aminofenilsulfoniloksi)benzimidazol-2-karbamata
Na način sličan onom opisanom za primere 1 do 4, traženo jedinjenje je dobijeno reakcijom 1-metil, 2-aminoetanola sa 2-amino -5-(4-fluorofenilsulfoniloksi)nitrobenzenomu fazi 1 prethodno opisane procedure i primenom metoda A , redukcije nitro grupe. (LC/MS analiza: retenciono vreme = 2.9min., maseni spektar : 421.27 , [M+H]<+>).
Primer 10: Dobijanje metil-5-(4-izopropilaminofenilsulfoniloksi)benzimidazol-2-karbamata
Na način sličan onom opisanom za primere 1 do 4, traženo jedinjenje je dobijeno reakcijom izopropilamina sa 2-amino -5-(4-fluorofenilsulfoniloksi)nitrobenzenom u fazi 1 prethodno opisane procedure i primenom metoda A , redukcije nitro grupe. (LC/MS analiza: retenciono vreme = 3.4min., maseni spektar : 405.27 , [M+H]<+>).
Primer 11: Dobijanje metil-5-(4-[l-etil,2-hidroksietil]aminofenilsulfoniloksi)benzimidazol-2-karbamata
Na način sličan onom opisanom za primere 1 do 4, traženo jedinjenje je dobijeno reakcijom 2-aminobutanola sa 2-amino -5-(4-fluorofenilsulfoniloksi)nitrobenzenom u fazi 1 prethodno opisane procedure i primenom metoda A , redukcije nitro grupe. (LC/MS analiza: retenciono vreme = 3.0 min., maseni spektar : 453.30 , [M+H]<+>).
Primer 12: Dobijanje metil-5-(4-butilaminofenilsulfoniloksi)benzimidazol-2-karbamata
Na način sličan onom opisanom za primere 1 do 4, traženo jedinjenje je dobijeno reakcijom butilamina sa 2-amino -5-(4-fluorofenilsulfoniloksi)nitrobenzenom u fazi 1 prethodno opisane procedure i primenom metoda A , redukcije nitro grupe. (LC/MS analiza: retenciono vreme = 3.6 min., maseni spektar : 419.25, [M+H]<+>).
Primer 13: Dobijanje metil-5-(4-[3-metoksipopil]aminofenilsulfoniloksi)benzimidazol-2-karbamata
Na način sličan onom opisanom za primere 1 do 4, traženo jedinjenje je dobijeno reakci jom 3-metoksipropanolamina sa 2-amino -5-(4-fluorofenilsulfoniloksi)nitrobenzenom u fazi 1 prethodno opisane procedure i primenom metoda A , redukcije nitro grupe. (LC/MS analiza: retenciono vreme = 3.2 min., maseni spektar : 435.27 , [M+H]<+>).
Primer 14: Dobijanje metil-5-(4metilaminofenilsulfoniIoksi)benzimidazol-2-karbamata
Na način sličan onom opisanom za primere 1 do 4, traženo jedinjenje je dobijeno reakcijom metilarnina sa 2-amino -5-(4-fluorofenilsulfoniloksi)nitrobenzena u fazi 1 prethodno opisane procedure i primenom metoda A , redukcije nitro grupe. (LC/MS analiza: retenciono vreme = 3.0 min., maseni spektar : 377.22 , [M+H]<+>).
Primer 15: Dobijanje metil-5-(4-[2-sulfoniletiljaminofenilsulfoniloksi)benzimidazol-2-karbamata
Na način sličan onom opisanom za primere 1 do 4, traženo jedinjenje je dobijeno reakcijom 2-aminoetansulfonske kiseline sa 2-amino -5-(4-fluorofenilsulfoniloksi)nitrobenzenom u fazi 1 prethodno opisane procedure i primenom metoda A , redukcije nitro grupe. (LC/MS analiza: retenciono vreme = 2.6 min., maseni spektar : 471.19 , [M+H]<+>;941.41, [2M+H]<+>).
Primer 16: Dobijanje metil-5-(4-aminofenilsulfoniloksi)benzimidazol-2-karbamata
Na način sličan onom opisanom za primere 1 do 4, traženo jedinjenje je dobijeno reakcijom amonijaka sa 2-amino -5-(4-fluorofenilsulfoniloksi)nitrobenzenom u fazi 1 prethodno opisane procedure i primenom metoda A, redukcije nitro grupe. (LC/MS analiza: retenciono vreme = 2.9 min., maseni spektar ; 363.19 , [M+H]<+>).
Primer 17: Dobijanje metil-5-(4-[2-dimetilaminoetil]aminofenilsulfoniloksi)benzimidazol-2-karbamata
Na način sličan onom opisanom za primere 1 do 4, traženo jedinjenje je dobijeno reakcijom 2-dietilaminoetilamina sa 2-amino -5-(4-fluorofenilsulfoniloksi)nitrobenzenom u fazi 1 prethodno opisane procedure i primenom metoda A , redukcije nitro grupe. (LC/MS analiza: retenciono vreme = 2.6 min., maseni spektar : 462.34 , [M+H]<+>; 923.65 ,[2M+H]<+>, 430.30, fragmentacija karbamata: gubitak metanola).
Primer 18: Dobijanje metil-5-(4-[l-tetrahidrofurilmetil]aminofenil-s ul fonil oksi)benzimidazo 1 -2 -karbamata
Na način sličan onom opisanom za primere 1 do 4, traženo jedinjenje je dobijeno reakcijom tetrahidrofurfurilamina sa 2-amino -5-(4-fluorofenilsulfoniloksi)nitrobenzenom u fazi 1 prethodno opisane procedure i primenom metoda A , redukcije nitro grupe. (LC/MS analiza: retenciono vreme = 3.2min., maseni spektar : 447.24 , [M+H]<+>).
Primer 19: Dobij anj e metil-5-(4-ciklopentilaminofenilsulfoniloksi)benzimidazol-2-karbamata
Na način sličan onom opisanom za primere 1 do 4, traženo jedinjenje je dobijeno reakcijom ciklopentilamina sa 2-amino -5-(4-fluorofenilsulfoniloksi)nitrobenzenom u fazi 1 prethodno opisane procedure i primenom metoda A , redukcije nitro grupe. (LC/MS analiza: retenciono vreme = 3.6 min., maseni spektar : 431.29 , [M+H]<+>).
Primer 20: Dobijanje metil-5-(4-[2- feniletil]aminofenilsulfoniloksi)benzimidazol-2-karbamata
Na način sličan onom opisanom za primere 1 do 4, traženo jedinjenje je dobijeno reakcijom feniletilamina sa 2-amino -5-(4-fluorofenilsulfoniloksi)nitrobenzenom u fazi 1 prethodno opisane procedure i primenom metoda A , redukcije nitro grupe. (LC/MS analiza: retenciono vreme = 3.6 min., maseni spektar : 467.26 , [M+H]<+>).
Primer 21: Dobijanje N-5-(4-[l-imidazolil]arninofenilsulfoniloksi)-lH-benzimidazol-2-il: intermedijer u sintezi amidnog proizvoda
Za faze 1 i 2, intermedijer traženog jedinjenja je dobijen na način sličan onom opisanom u fazama a i 2 u primeru 4.
faza 3:8g jedinjenja iz faze 2 je kombinovano sa 128ml metanola u lOOml dioksana i 21.6ml sirćetne kiselineu balonu sa okruglim dnom od 250ml. Smeša je zagrevana da refluksuje 4 sata uz mešanje. Čvrsta supstanca je dobijena hlađenjem do 0°C , jedan sat i ispiranjem sa etilacetatom, pretvaranjem u prašak i sušenjem u staklenoj sušnici, pri čemu se dobija 7.55g jedinjenja.
faza 4:Jedinjenje iz faze 3 je rastvoreno u 80ml dihlormetana i 40 ml trifluosirćetne kiseline. Reakciona smeša je mešana 4 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom. Koncentrovani filtrat je rastvoren u 75ml vode. 50ml vodenog rastvora natrijum karbonata (10% t/t). Dobijeni talog je ispran dihlormetanomi osušen u staklenoj sušnici, pri čemu se dobija 5.3g traženog jedinjenja.
Primer 22: Dobijanje N-5-(4-cildopentilaminofenilsulfoniloksi)-lH-benzimidazol-2-il :
intermedijera u sintezi amidnog proizvoda
Za faze 1 i 2, intermedijer traženog jedinjenja je dobijen na način sličan onom opisanom u fazama a i 2 u primeru 19.
Za faze 3 i 4, traženo jedinjenje je dobijeno na način sličan onom opisanom u primeru 21.
Primer 23: Dobijanje metil estra N-5-(4-imidazol-lil-benzensulfoniloksi)-lH-benzimidazol-2-il-poluamid ćilibarne kiseline
faza 1:8.9g metil estra poluamid ćilibarne kiseline, 25mg 2-(lH-benzotriazol-l-il)-l,l,3,3-tetrametiluronijum heksaflluorofosfata (HBTU) i 12ul diizopropiletilamina je razmućeno u 0.4ml dimetilformamida. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi jedan sat pa je dodat N-5-(4-[l-imidazolil]-fenilsulfoniloksi)-lH- benzimidazol-2-il u 0.2ml
dimetilformamida. Reakciona semšaje mešana na sobnoj temperaturi 4 sata. Rastvarač je uparen na Jouan modelu RC 10.10 centrifugnom uparivaču i traženo jedinjenje je rastvoreno u 0.5ml dimetilsulfoksida za prečišćavanje LCMS-om, pri čemu se dobija 3.9mg metil estraN-5-(4-[l-irmdazolil]-fenilsulfomloksi)-lH-benzimidazol-2-il-poluamid ćilibarne kiseline .( LC/MS analiza: retenciono vreme = 2.70 min., maseni spektar : 470.34,
[M+H]<+>).
Primer 24: Dobijanje 2-(2-terc-butoksikarbonilamino-acetilamino)-l H-benzoimidazol-S-il estra 4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
faza 1:11.3mg N-(terc-butosikarbonil)glicina, 25mg HBTU i 12u.l diizopropiletilamina je razmućeno u 0.4ml dimetilformamida. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi jedan sat pa je dodat N-5-(4-ciklopentilaminofenilsulfoniloksi)-lH- benzimidazol-2-il u 0.2ml dimetilformamida. Reakciona semšaje mešana na sobnoj temperaturi 24 sata. Rastvarač je uparen na Jouan modelu RC 10.10 centrifugnom uparivaču i traženo jedinjenje je rastvoreno u 0.5ml dimetilsulfoksida za prečišćavanje LCMS-om, pri čemu se dobija 2.4 mg N-5 -(4-ciklopentilaminofenilsulfoniloksi)-1 H-benzimidazol-2 -il] -terc-
butoksikarbonilglicinamida.( LC/MS analiza: retenciono vreme = 3.87 min., maseni spektar: 530.38, [M+H]<+>).
Primer 25: Dobijanje metil estra N-5-(4-ciklopentilamino-benzensulfoniloksi)-lH-benzimidazol-2-il]-poluamid ćilibarne kiseline
Na način sličan onom opisanom za primer 24, traženo jedinjenje je dobijeno reakcijom metil estra poluamida ćilibarne kiseline sa N -5-(4-ciklopentilaminofenilsulfoniloksi)-1H-benzimidazol-2-il. (LC/MS analiza: retenciono vreme = 3.72 min., maseni spektar : 487.34
, [M+H]<+>).
Primer 26: Dobijanje metil estra 4-[5-(4-ciklopentilamino-benzensulfoniloksi)-lH-benzimidazol-2-il]-buterne kiseline
Na način sličan onom opisanom za primer 24, traženo jedinjenje je dobijeno reakcijom buteme kiseline sa N -5-(4-cildopentilarninofenilsulfoniloksi)-lH-benzimidazol-2-il.
(LC/MS analiza: retenciono vreme = 3.75 min., maseni spektar : 501.36, [M+H]<+>).
Primer 27: Dobijanje 2-(cildopropankarbonil-amino)-lH-benzimidazol-5-il estra 4-ciklopentilamino- -benzensulfonske kiseline
Na način sličan onom opisanom za primer 24, traženo jedinjenje je dobijeno reakcijom ciklopropan karboksilne kiseline saN -5-(4-ciklopentilaminofenilsulfoniloksi)-lH-benzimidazol-2-il. (LC/MS analiza: retenciono vreme = 3.76 min., maseni spektar : 441.36,
[M+H]<+>).
Primer 28: Dobijanje 2-(2-metoksi-acetilamino)-lH-benzimidazol-5-il estra 4-ciklopentilamino- -benzensulfonske kiseline
Na način sličan onom opisanom za primer 24, traženo jedinjenje je dobijeno reakcijom metoksisirćetne kiseline saN -5-(4-ciklopentilaminofenilsulfoniloksi)-lH-benzimidazol-2-il. (LC/MS analiza: retenciono vreme = 3.66 min., maseni spektar : 445.34, [M+H]1").
Primer 29: Dobijanje 2-(2-dimetilamino-acetilamino)-lH-benzimidazol-5-il estra 4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
Na način sličan onom opisanom za primer 24, traženo jedinjenje je dobijeno reakcijom N,N-diemetilglicina sa N -5-(4-ciklopentilarmnofenilsulfoniloksi)-lH-benzimidazol-2-il.
(LC/MS analiza: retenciono vreme = 3.36 min., maseni spektar : 458.36, [M+H]<+>).
Primer 30: Dobijanje N-[5-(4-[imidazolil]-fenilsulfoniloksi)-lH-benzimidazol-2-il]-metiluree
10 mg metil-5-(4-[irnidazolil]-fenilsulfoksi)benzimidazol-2-karbamata (primer 4) je kombinovano sa 50ul metilamina (2,0M u tetrahidrofuranu) i 5(4,1 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undek-7-en-a u 2 ml N-metilpirolidinon/tetrahidrofuranu (1/1). U sudu od nerđajućeg čelika za reakcije pod visokim pritiskom. Reakciona smeša je podvrgnuta pritisku argona od 10 Bara i zatim zagrevana do 80°C, 4 sata, a onda ohlađena do sobne temperature. Jedinjenja su stavljena u sud i tetrahidrofuran je uparen pod sniženim pritiskom, a jedinjenje u N-metilpirolidonu je direktno prečišćeno preparativnom LCMS pod uslovim koji su ranije opisani. Posle prečišćavanja, rastvor je koncentrovan u JOUAN RC1010 uparivaču. (LC/MS analiza: retenciono vreme = 2.23 min., maseni spektar : 413.13, [M+Hf). Primer 31: N-[5-(4-ciklopentilaminofenilsulfoniloksi)-lH-benzimidazol-2-il]-metilurea
Na način sličan onom opisanom za primer 30, traženo jedinjenje je dobijeno reakcijom metil-5-(4-ciklopentilaminofenilsulfoniloksi)benzimidazol-2-karbamata (primer 19) sa metilaminom (2,OM u tetrahidrofuranu). (LC/MS analiza: retenciono vreme = 3.30 min., maseni spektar : 430.27, [M+H]<+>).
Primer 32: N-[5-(4ciklopentilaminofenilsulfoniloksi)-lH-benzirnidazol-2-il]-dimetilurea
Traženo jedinjenje je dobijeno reakciojm 10 mg metil-5-(4-ciklopentilamino-fenilsulfoksi)benzimidazol-2-karbamata (primer 19) sa 50ul dimetilamina (2,OM u tetrahidrofuranu) i 5ul l,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en-a u 2 ml dimetilformamida. U sudu od nerđajućeg čelika za reakcije pod visokim pritiskom. Reakciona smeša je podvrgnuta pritisku argona od 10 Bara i zatim zagrevana do 80°C, 4 sata, a onda ohlađena do sobne temperature. Jedinjenja su sud i tetrahidrofuran je uparen pod sniženim pritiskom, a jedinjenje u N-metilpirolidonu je direktno prečišćeno preparativnom LCMS pod uslovim koji su ranije opisani. Posle prečišćavanja, rastvor je koncentrovan u JOUAN RC1010 uparivaču. (LC/MS analiza: retenciono vreme = 2.23 min., maseni spektar : 413.13,
[M+H]<+>).
Primer 33: 2-(3-ciklopropil-ureido)-lH-benzimidazol-5-il estar 4-cikIopentilamino-benzensulfonske kiseline
10 mg metil-5-(4-ciklopentilaminofenilsulfoksi)benzimidazol-2-karbamata (primer 19) je kombinovano sa 25jxl ciklopropilamina (2,0M u tetrahidrofuranu) i lOul 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en-a u 2 ml N-metilpirolidon/tetrahidrofuranu (0.8/1.2). U sudu od nerđajućeg čelika za reakcije pod visokim pritiskom. Reakciona smeša je podvrgnuta pritisku argona od 10 Bara i zatim zagrevana do 80°C, 4 sata, a onda ohlađena do sobne temperature. Jedinjenja su stavljena u sud i tetrahidrofuran je uparen pod sniženim pritiskom, a jedinjenje u N-metilpirolidonu je direktno prečišćeno LCMS -om pri čemu je dobijeno 8.7mg traženog jedinjenja. (LC/MS analiza: retenciono vreme = 3.66 min., maseni spektar : 456.363, [M+H]<+>). Primer 34: 2-(3-izopropil-ureido)-lH-benzimidazol-5-il estar 4-ciklopentilamino- benzensulfonske kiseline
Na način sličan onom opisanom za primer 33, traženo jedinjenje je dobijeno reakcijom metil-5-(4-ciklopentilaminofenilsulfoniloksi)benzimidazol-2-karbamata (primer 19) sa izopropilaminom (LC/MS analiza: retenciono vreme = 3.78 min., maseni spektar : 458.36,
[M+H]<+>).
Primer 35: 2-(3-butil-ureido)-1 H-benzimidazol-5-il estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
Na način sličan onom opisanom za primer 33, traženo jedinjenje je dobijeno reakcijom metil-5-(4-ciklopentilaminofenilsulfoniloksi)benzimidazol-2-karbamata (primer 19) sa butilaminom. (LC/MS analiza: retenciono vreme = 3.90 min., maseni spektar : 472.39,
[M+H]<+>).
Primer 36: 2-[3-(2-fluoro-fenil)-ureido]-lH-benzimidazol-5-il estar 4-imidazol-l-il-benzensulfonske kiseline
Na način sličan onom opisanom za primer 30, traženo jedinjenje je dobijeno reakcijom metil-5-(4-[imidazolil]-fenilsulfoniloksi)benzimidazol-2-karbamata (primer 4) sa 2-fluoro-anilinom. (LC/MS analiza: retenciono vreme = 3.03 min., maseni spektar : 493.28,
[M+H]<+>).
Primer 37: 2-[3-(2-fluoro-fenil)-ureido]-lH-benzimidazol-5-il estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
Na način sličan onom opisanom za primer 33, traženo jedinjenje je dobijeno reakcijom metil-5-(4-ciklopentilaminofenilsulfoniloksi)benzimidazol-2-karbamata (primer 19) sa 2-fluoro-anilinom. (LC/MS analiza: retenciono vreme = 3.99 min., maseni spektar : 510.32,
[M+H]<+>).
Primer 38: 2-[3-(3-metoksi-fenil)-ureido]-lH-benzimidazol-5-il estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
Na način sličan onom opisanom za primer 33, traženo jedinjenje je dobijeno reakcijom metil-5-(4-ciklopentilarm^ofenilsulfoniloksi)benzirnidazol-2-karbamata (primer 19) sam-anizidinom. (LC/MS analiza: retenciono vreme = 4.02 min., maseni spektar : 522.33,
[M+H]<+>).
Primer 39: 2-[3-(4-metoksi-fenil)-ureido]-lH-benzimidazol-5-il estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
Na način sličan onom opisanom za primer 33, traženo jedinjenje je dobijeno reakcijom metil-5-(4-cildopentilaminofenilsulfoniloksi)benzimidazol-2-karbamata (primer 19)sa p-anizidinom. (LC/MS analiza: retenciono vreme = 3.97 min., maseni spektar : 522.34,
[M+H]<+>).
Primer 40: 2-[3-(4-hloro-fenil)-ureido]-lH-benzimidazol-5-il estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
Na način sličan onom opisanom za primer 33, traženo jedinjenje je dobijeno reakcijom metil-5-(4-ciklopentilaminofenilsulfoniloksi)benzimidazol-2-karbamata (primer 19) sa 4-hloranilinom. (LC/MS analiza: retenciono vreme = 4.20 min., maseni spektar : 562.28,
[M+H]<+>).
Primer 41: 2-[3-(3-fluoro-benzil)-ureido]-lH-benzimidazol-5-il estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
Na način sličan onom opisanom za primer 33, traženo jedinjenje je dobijeno reakcijom metil-5-(4-ciklopentilaminofenilsulfoniloksi)benzimidazol-2-karbamata (primer 19) sa 3-fluoro-anilinom. (LC/MS analiza: retenciono vreme = 3.96 min., maseni spektar : 524.33,
[M+H]<+>).
Primer 42: 2-[3-(3-hloro-fenil)-ureido]-lH-benzimidazol-5-il estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
Na način sličan onom opisanom za primer 33, traženo jedinjenje je dobijeno reakcijom metil-5-(4-ciklopentilaminofenilsulfoniloksi)benzirnidazol-2-karbamata (primer 19) sa 3-hloranilinom. (LC/MS analiza: retenciono vreme = 4.21 min., maseni spektar : 526.28,[M+Hf).
Primer 43: 2-(3-izobutil-ureido)-lH-benzimidazol-5-il estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
Na način sličan onom opisanom za primer 33, traženo jedinjenje je dobijeno reakcijom metil-5-(4-ciklopentilarninofenilsulfoniloksi)benzimidazol-2-karbamata (primer 19) sa izobutilaminom. (LC/MS analiza: retenciono vreme = 3.88 min., maseni spektar : 472.38, [M+H]<4>).
Primer 44: 2-[3-(2-dimetilarm^o-etil)-ureido]-lH-benzimidazol-5-il estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
Na način sličan onom opisanom za primer 33, traženo jedinjenje je dobijeno reakcijom metil-5-(4-ciklopentilaminofenilsulfoniloksi)benzimidazol-2-karbamata (primer 19) sa N,N-dimetiletlendiaminom. (LC/MS analiza: retenciono vreme = 3.22 min., maseni spektar: 487.38, [M+H]<+>).
Primer 45: 2-(3-etil-ureiđo)-lH-benzimidazol-5-il estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
Na način sličan onom opisanom za primer 33, traženo jedinjenje je dobijeno reakcijom metil-5-(4-ciklopentilarninofenilsulfoniloksi)benzimidazol-2-karbamata (primer 19) sa etilaminom (33% u vodi). (LC/MS analiza: retenciono vreme = 3.64 min., maseni spektar : 444.35, [M+H]<+>).
Primer 46: {3-[5-(4-ciklopentilamino-benzensulfohiloksi)-lH-benzimidazol-2-il]-ureido} -sirćetna kisel ina
Na način sličan onom opisanom za primer 33, traženo jedinjenje je dobijeno reakcijom metil-5-(4-ciklopentilaminofenilsulfoniloksi)benzimidazol-2-karbamata (primer 19) sa glicinom. (LC/MS analiza: retenciono vreme = 3.48 min., maseni spektar : 474.31,
[M+H]<+>).
Primer 47: 2-[3-(2-sulfoetil)-ureido]-lH-benzimidazol-5-il estar 4-imidazol-l-il-benzensulfonske kiseline
Na način sličan onom opisanom za primer 30, traženo jedinjenje je dobijeno reakcijom metil-5-(4-ciklopentilaminofenilsulfoniloksi)benzimidazol-2-karbamata (primer 19) sa 2-aminoetansulfonskom kiselinom. (LC/MS analiza: retenciono vreme — 2.40 min., maseni spektar: 507.21, [M+H<f>).
Primer 48: 2-[3-(2-metoksi-etil)-ureido]-lH-benzimidazol-5-il estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
Na način sličan onom opisanom za primer 33, traženo jedinjenje je dobijeno reakcijom metil-5-(4-ciklopentilaminofenilsulfoniloksi)benzimidazol-2-karbamata (primer 19) sa 2-metoksietilaminom. (LC/MS analiza: retenciono vreme = 3.60 min., maseni spektar : 474.34, [M+H]<+>).
Primer 49: 2-[3-(4-diemetilamino-fenil)-ureido]-lH-benzimidazol-5-il estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
Na način sličan onom opisanom za primer 33, traženo jedinjenje je dobijeno reakcijom metil-5-(4-ciWo<p>entilarninofenilsulfoniloksi)benzimidazol-2-karbamata (primer 19) sa N,N-dimetil-l,4-fenilendiaminom. (LC/MS analiza: retenciono vreme = 3.42 min., maseni spektar: 535.34, [M+H]<+>).
Primer 50: 2-(3-piridil-2-ilmetil-ureido)-lH-benzimidazol-5-il estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
Na način sličan onom opisanom za primer 33, traženo jedinjenje je dobijeno reakcijom metil-5-(4-ciklopentilaminofenilsulfoniloksi)benzimidazol-2-karbamata (primer 19) sa aminometilpiridinom. (LC/MS analiza: retenciono vreme = 3.30 min., maseni spektar : 507.33, [M+H]<+>).
Primer 51: 2-(3-ciklobutil-ureido)-lH-benzimidazol-5-il estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
Na način sličan onom opisanom za primer 33, traženo jedinjenje je dobijeno reakcijom metil-5-(4-ciklopentilaminofenilsulfoniloksi)benzimidazol-2-karbamata (primer 19) sa ciklobutilaminom. (LC/MS analiza: retenciono vreme = 3.84 min., maseni spektar : 470.36,
[M+H]<+>).
Primer 52: 2-(3-piridin-4-ilmetil-ureido)-lH-benzimidazol-5-il estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
Na način sličan onom opisanom za primer 33, traženo jedinjenje je dobijeno reakcijom metil-5-(4-ciklopentilaminofenilsulfoniloksi)benzimidazol-2-karbamata (primer 19) sa 4-(aminometil)piridinom. (LC/MS analiza: retenciono vreme = 3.24 min., maseni spektar : 507.33, [M+H]<+>).
Primer 53: 2-(3-terc-butil-ureido)-lH-benzimidazol-5-il estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline
Na način sličan onom opisanom za primer 33, traženo jedinjenje je dobijeno reakcijom metil-5-(4-ciklopentilaminofenilsulfoniloksi)benzimidazol-2-karbamata (primer 19) saterc-butilaminom. (LC/MS analiza: retenciono vreme = 3.93 min., maseni spektar : 472.36,
[M+H]<+>).
Primer 54: 2-(3-metil-ureido)-lH-benzimidazol-5-il estar 4-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]-benzensulfonske kiseline
10 mg metil-5-(4-[l-tetrahidrofurilmetil]arninofenil]-fenilsulfoksi)benzirnidazol-2-karbamata (primer 18) je kombinovano sa 50u.l metilamina (2,0M u tetrahidrofuranu) i 5ul l,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en-a u 2 ml N-metilpirolidinon/tetrahidrofuranu (1/1). U sudu od nerđajućeg čelika za reakcije pod visokim pritiskom. Reakciona smeša je podvrgnuta pritisku argona od 10 Bara i zatim zagrevana do 80°C, 4 sata, a onda ohlađena do sobne temperature. Jedinjenja su stavljena u sud i tetrahidrofuran jeuparen pod sniženim pritiskom, a jedinjenje u N-metilpirolidonu je direktno prečišćeno preparativnom LCMS pod uslovim koji su ranije opisani. Posle prečišćavanja, rastvor jc koncentrovan u JOUAN RC1010 uparivaču. (LC/MS analiza: retenciono vreme = 2.913 min., maseni spektar : 446.07, [M+H]<+>). Primer 55: 2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzimidazol-5-il estar 4-fluoro- benzensulfonske kiseline
faza 1:lOg 4-amino,3-nitrofenola u 180ml etanola je hidrogenizovano pod pritiskom od 40 bara na 23°C, uz katalitičku količinu paladijuma na ugljeniku.reakcija je izvedena u sudu od nerđajućeg čelija za visoke pritiske. Kad je iskorišćen sav vodonik, katalizator je uklonjen filtriranjem, ispran metanolom, a filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom , pri čemu je dobijeno 8g sirovog 3,4-diaminofenola.
faza 2:5.75g 3,4-diamno fenola je kombinovano sa 15.5g l,3-bis(terc-butoksikarbonil)-2-metil-2-tiopseudouree u 150ml metanola i 22ml sićetne kiseline u balonu sa okruglim dnom. Reakciona smeša je zagrevana da refluksuje 3 sata Rastvarači su zatim upareni pod sniženim pritiskom, pri čemu je dobijeno 7.13g sirovog terc-butil estra 5-(hidroksi-lH-benzimidazol-2-il]-karbaminske kiseline.
faza 3:5.98g terc-butil estra 5-(hidroksi-lH-benzimidazol-2-il]-karbaminske kiseline je kombinovano sa 4.67g 4-fluorobenzensulfonil hlorida i 6.75 ml trietilamina u 100 ml acetona. Smeša je zagrevana na sobnoj temperaturi 1 sat. Rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom , pri čemu je dobijeno 6.45g sirovog 2-terc-butoksikarbonilamino-lH-benzimidazol-5-il estra 4-fluoro-benzensulfonske kiseline.
faza 4:6.45g 2-terc-butoksikarbonilamino-lH-benzimidazol-5-il estra 4-fluoro-benzensulfonske kiseline je kombinovano sa 15 ml trifluorsirćetne kiseline u 60ml
dihlorometana. Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom. Ostatak je ispran etiletrom i osušen u staklenoj sušnici, pri čemu je dobijeno 6.58g soli trifluorsirćetne kiseline 2-amino-lH-benzimidazol-5-il estra 4-fluoro-benzensulfonske kiseline.
faza 5:5.53g soli trifluorsirćetne kiseline 2-amino-lH-benzimidazol-5-il estra 4-fluoro-benzensulfonske kiseline je kombinovano sa 1.8ml ciklopropankarbonilhlorida i 5ml
trietilamina u 75ml dihlormetana. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u dihlormetanu, ispran vodom i osušen pod magnezijum supfatom. Dihlormetan je uparen pod sniženim pritiskom i dobijeni talog je osušen na staklenoj sušnici, dajući 4.88g 2-amino-3-ciklopropankarbonil-3H-benzimidazol-5-il estra 4-fluoro-benzensulfonske kiseline.
faza 6:3.27g 2-amino-3-ciklopropankarbonil-3H-benzimidazol-5-il estra 4-fluoro-benzensulfonske kiseline je kombinovano sa 106 mg 4-(dimetilamno)piridina u 80ml acetonitrila. Reakciona smeša je zagrevana 72 sata na 85°C, uz mešanje. Dobijeni žuti rastvor je razblažen dihlormetanom, ispran vodom i osušen iznad magnezijum sulfata. Rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom, pri čemu se dobija 3.19g traženog jedinjenja.
Primer 56: Dobijanje 2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzimidazol-5-il estra 4-[(l-etil-pirolidin-2-ilmetil)amino]-benzensulfonske kiseline
Traženo jedinjenje je dobijeno reakcijom 12 mg 2-(ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzimidazol-5-il estra 4-fluoro-benzensulfonske kiseline (primer 55) sa 12 mg 2-(aminometil)-l-etilpirolidina i 50 mg cezijum karbonata u 600 ul dimetilsulfoksida. Reakcija je izvedena u nerđajuće sudu za visoke pritske. Reakciona smeša je podvrgnuta pritisku argona od 10 bara i zatim zagrevana 50 sati na 110°C. Cezijum karbonat je profiltriran i jedinjenje u DMSO je direkton prečišćeno LCMS-om dajući 10.7mg traženog jedinjenja. )LC/MS analiz: ertenciono vreme = 2.58min, maseni spektar: 483.99, [M+H]<+>.
Primer 57:
Na način sličan onom opisanom za primer 30, kombinovanjem prekursora metil-5-(4-[l-imidazolil]-fenilsulfoniloksi)benzimidazol-2-karbamata (primer 4) sa pogodnim aminom dobijena su sledeća jedinjenja koja su okarakterisana analitičkim LC/MS ( [M+H]<+>i retenciona vremena su data u sledećoj tablici).
Primer 58:
Na način sličan onom opisanom za primer 33, kombinovanjem metil-5-(4-ciklopentilaminofenilsulfoniloksi)benzimidazol-2-karbamata (primer 19) sa odgovarajućim aminom dobijena su sledeća jedinjenja koja su okarakterisana analitičkim LC/MS ) [M+H]<+>i ertenciona vremena su data u sledećoj tablici).
Primer 59:
Na način sličan onom opisanom za primer 54, kombinovanjem metil-5-(4-[l-tetrahidrofurfurilmetil]aminofenil-sulfoniloksi)benzimidazol-2-karbamata (primer 18) sa odgovarajućim aminom dobijena su sledeća jedinjenja koja su okarakterisana analitičkim LC/MS ) [M+H]<+>i ertenciona vremena su data u sledećoj tablici).
Primer 60:
Na način sličan onom opisanom za primer 56, kombinovanjem 2-(2-ciklopropankarbonil-amino)-lH-benzimidazol-5-il estar 4-fluoro-benzensulfonske kiseline sa odgovarajućim aminom dobijena su sledeća jedinjenja koja su okarakterisana analitičkim LC/MS ) [M+H]<4>i ertenciona vremena su data u sledećoj tablici). Primer 61: Dobijanje 2-metoksikarbonilamino-lH-benzimidzol-5-il estra 4- trifluorometoksi-benzensulfonske kiseline
faza I :7.82g 4-amino-3-nitrofenola u 460 ml metanola je hidrogenizovano sa katalitičkom količinom paladijuma na ugljeniku (800mg, 10%Cd/C). ). Kad je iskorišćen
sav vodonik, katalizator je uklonjen filtriranjem, ispran metanolom, a fdtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom pri čemu je dobijeno 6g sirovog 3,4-diaminofenola.
faza 2:6g 3,4-diaminofenola je kombinovano sa 9.8g l,3-bis(metoksikarbonil)-2-metil-tiopseudouree u 50 ml metanola i 30ml sirćetne kiseline. Reakciona smeša je refluksovana 4 sata. Rastvarači su zatim upareni pod sniženim pritiskom, pri čemu je dobijeno 10.8g sirovog metil estra (5-hidroksi-lH-benzimidazol-2-il)-karbaminske kiseline. Ostatak je hromatografisan brzom hromatografijom, eluiran smešom dihlormetan-metanol (9:1), z/z) pri čemu se dobija 5.6g čvrste supstance bež boje. Maseni spektar : 208 [M+H]<+>, retenciono vreme = 0.56 minuta.
faza 3U mešani rastvor metil estra (5-hidroksi-lH-benzimidazol-2-il)-karbaminske kiseline (lOmg) i 4-trifluormetoksi-benzensulfonil hlorida (126 mg) u acetonu (3ml), dodat je trietilamin (130u.l). Posle mešanja od 4 sata na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je uparena. Ostatak je hromatografisan brzom hromatografijom na silicijumdioksidu, eluiran smešom etil acetata i heptana (1:1, z/z), pri čemu se dobija 2-metoksikarbonilamino-1H-benzimidazol-5-il estar 4-trifluormetoksi-benzensulfonske kiseline (65mg) kao beličasta čvrsta supstanca. Maseni spektar : 432 [M+H]<+>, retenciono vreme = 15.04 minuta.
Primer 62:
Na način sličan onom opisanom za primer 61, kombinovanjem metil estra (5-hidroksi-lH-benzoimidazol-2-il)karbaminske kiseline sa odgovarajućim benzen sulfonil hloridom, dobijena su sledeća jedinjenja koja su okarakterisana analitičkim LC/MS ) [M+H]<+>i ertenciona vremena su data u sledećoj tablici). Primer 63: Dobijanje 2-metoksikarbonilamino-lH-benzimidazol-5-il estra 4-benziloksi- benzensulfonske kiseline
faza 1:U mešani rastvor 4-amino-3-nitro-fenola (3 g) i benzojeve kiseline (5.7 g) u acetonu (80ml), dodat je trietilamin (5.4ml). Posle mešanja od 14 sata na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je uparena. Ostatku je dodat diizopropil etar , profiltriran i osušen u vakuumu , pri čemu se dobija 4-amino-3-nitro-fenoksisulfonil)-fenil estar benzojeve kiseline (5.22 g) kao čvrsta supstanca, žute boje. Maseni spektar : 401 [M+H]<+>, retenciono vreme = 4.59 minuta.
faza 2Rastvor 4-amino-3-nitro-fenoksisulfonil-fenil estar benzojeve kiseline (3g) i 2N vodeni rastvor natrijum hidroksida u metanolu (55ml) je refluksovan 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pa je dodata voda (lOOml) i etil acetat (1 OOml). Organski sloj je osušen iznad magnezijum sulfata, a zatim uparen pri čemu je dobijeno 1.77g sirovog 4-amino-3-nitro-fenoksisulfonil-fenil estar 4-hidroksi-benzensulfonske kiseline
faza 3Rastvor cezijum karbonata (156mg) u vodi (0.3ml) je dodat u rastvor 4-amino-3-nitro~fenil estra 4-hidroksi-benzensulfonske kiseline (150mg) i benzil bromida (58ul) u dimetilformamidu (3ml). Reakciona semšaje zagrevana 3 sata na 80°C, ostavljena da se ohladi do sobne temperature, pa dodata je voda (25ml) i smeša je ekstrahovana tri puta etil acetatom (30ml). Kombinovani ekstrakti su osušeni magenzijum sulfatom, zatim upareni, pri čemu je dobijeno 189mg sirovog 4-amino-3-nitrofenil estra 4-benziloksi-bezensulfonske kiseline.
faza 4U rastvor 4-amino-3nitro estra 4-benziloksi-benzensulfonske kiseline (180mg) i natrijum hidroksida (0.5N, 3.1ml) u etanolu (6ml), na 80°C dodat je natrijum ditionit (624 mg). Reakciona smeša je mešana 10 minuta na 80°C, zatim profiltrirana i filtrat uparen. Ostatak je tri puta ekstrahovan etil acetatom (15ml). Kombinovani ekstrakti su osušeni magnezijum sulfatom i ztim upareni do 137 mg sirovog 3,4-diamino-fenil estra 4-benziloksi-benzensulfonske kiseline.
faza 5Dobijanje 2-metoksikarbonilamino-lH-benzimidazol-5-il estra 4-benziIoksi-benzensulfonske kiseline
U rastvor 3,4-diamino-fenil estra 4-benziloksi-benzensulfonske kiseline (134mg) u sirćetnoj kiselini (0.83ml) i metanolu 82.5ml) na 80°C, dodat je l,3-bis(metoksikarbonil)-2-metil-2-tiopseudourea (89 mg). Reakciona smeša je refluksovana 2 sata, zatim ostavljena da se ohladi do sobne temperature i mešana na ovoj temperaturi 14 sati. Dobijem talog je profiltriran, ispran dietil etrom i osušen u vakuumu, kako bi se dobio 2-metoksikarbonilamino-lH-benzimidazol-5-il estar 4-benziloksi-benzensulfonske kiseline kao čvrsta supstanca bež boje. Maseni spektar: 454 [M+H]<+>, retenciono vreme =11.46 minuta.
Primer 64:
Na način sličan onom opisanom za primer 63, kombinovanjem i fazi 3 4-amino-3-nitro-fenil estra 4-hidroksi-benzensulfonske kiseline sa odgovarajućim alkil halogenidom, dobijena su sledeća jedinjenja koja su okarakterisana analitičkim LC/MS ([M+H]<+>i ertenciona vremena su data u sledećoj tablici). Primer 65: Dobijanje 2-metoksikarbonilamino-lH-benzimidazol-5-il estra 4-(okso-2- pirolidin-l-il-etoksi)-benzensulfonske kiseline
Rastvoru [4-(2-metoksikarbonil-3H-benzoimidayol-5-iloksisulfonil)-fenoksi]-sirćetne
kiseline (40mg, primer 64-e) u suvom dimetilformamidu (3ml) je dodat N- {(dimetilamino)
(1H-1,2,3-triazolo [4,5-b]piridin-1 -il)metilen} -N-metilmetanaminium heksafluoro fosfat N-oksid (39 mg) i diizopropilamin (50pl). Posle mešanja na sobnoj temperaturi od 30 minuta, dodat je pirolidin (21ul) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi još 3 sata. Ovaj rastvarač je uklonjen u vakuumu i ostatak je prečišćen LC/MS, pri čemu se dobija 2-metoksikarbonilamino-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(2-okso-2-pirolidin-1-il-etoksi)-benzensulfonske kiseline kao beličasta čvrsta supstanca. Maseni spektar: 475 [M+H]<+>;
retenciono vreme = 8.39 minuta.
Primer 66:
Na način sličan onom opisanom za primer 65, kombinovanjem [4-(2-metoksikarbonil-3H-benzoimidayol-5-iloksisulfonil)-fenoksi]-sirćetne kiseline sa odgovarajućim aminom, dobijena su sledeća jedinjenja koja su okarakterisana analitičkim LC/MS ( [M+H]<+>i ertenciona vremena su data u sledećoj tablici). Primer 67: Dobijanje 2-metoksikarbonilamino-lH-benzimidazol-5-il estra 4- (ciklopropilmetil-amino)benzensulfonske kiseline
faza 1:dobijanje 4-amino-3-nitro-fenil estra 4-(ciklopropilmetil-amino)-benzensulfonske kiseline
rastvor 4-amino-3-nitro-fenil estra 4-fluoro-benzensulfonske kiseline (800mg) i ciklopropilmetilamina (890ul) u N-melilpirolidinonu (8ml) je zagrevan na 110°C u zatopljenom sudu 14 sati. Zatim je reakciona smeša dodata u vodu (150ml) i ekstrahovana tri puta etil acetatom (40ml). Kombinovani ekstrakti su osušeni iznad magnezijum sulfata, pa zatim upareni. Ostatak je hromatografisan na silika gelu, eluiran smešom etil acetata i heptana (50:50, z/z), pri čemu se dobija 4-amino-3-nitro-fenil estar 4-(ciklopropilmetil-amino)-benzensulfonske kiseline (786mg) kao žuta čvrsta supstanca.
faza 2:U rastvor 4-amino-3-nitro-fenil estra 4-(ciklopropilmetil-amino)-benzensulfonske kiseline (783mg) i natrijum hidroksida (0.5N, 15ml) u etanolu (30ml) na 80°C dodat je natrijum ditionit (3g). Reakciona smeša je mešana 10 minuta na 80°C, zatim profiltrirana pa filtrat uparen. Ostatak je ekstrahovan tri puta etil acetatom (30ml). Kombinovani ekstrakti su osušeni iznad magnezijum sulfata, zatim upareni, pri čemu se dobija 652mg 3,4-diamino-fenil estra 4-(ciklopropilmetil-amino)-benzensulfonske kiseline.
faza 3:U rastvor 3,4-diarnino-fenil estra 4-(ciklopropilmetil-amino)-benzensulfonske kiseline (648rng) sirćetnoj kiselini (4.5ml) i metanolu (40ml) na 80°C dodata je l,3-bis(metoksikarbonil)-2-metil-2-tiopseudourea (580mg). Reakciona smeša je refluksovaa 4 sata, zatim ostavljena da se ohladi do sobne temperature i mešana na ovoj temperaturi 14 sati . Dobijeni talog je profiltriran, ispran dietil etrom i osušen u vakuumu, pri čemu se dobija 2-metoksikarbonilamino-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(ciklopropilmetil-amino)-benzensulfonske kiseline (378 mg). Maseni spektar: 417 [M+H]<+>; retenciono vreme = 13.16 minuta.
Primer 68:
Na način sličan onom opisanom za primer 67, kombinovanjem 4-amino-3-nitro-fenil estra 4-fluoro-benzensulfonske kiseline sa odgovarajućim aminom u fazi 1, dobijena su sledeća jedinjenja koja su okarakterisana analitičkim LC/MS ([M+H]<+>i ertenciona vremena su data u sledećoj tablici). Primer 69: Dobijanje 2-(3,4-diemtoksi-fenilamino)-lH-benzimidazol-5-il estra 4- ciklopropilmetilamino-benzensulfonske kiseline
faza 1:Rastvor l-benzil-6-metoksi-lH-benzoimidazola (3g) u suvom tetrahidrofuranu (65ml), ohlađen je do -78°C, pa je dodat rastvor n-butillitijuma u heksanu (12ml, 15%). Posle mešanja od 45 minuta, smeši je dodat N-hlorosukcinimid (2.24g u 65ml tetrahidrofurana), pa je zatim ostavljen da se polako ugreje do sobne temperature. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata, pa je zatim dodat zasićen vodeni rastvor amonijum hlorida (lOOml) i ekstrahovana tri puta etil acetatom (65ml). Kombinovani ekstrakti su osušeni iznad magnezijum sulfata, pa zatim upareni. Ostatak je hromatografisan brzom hromatografijom na silicijumdioksidu, eluiranjem smešom etil acetata i heksana (1:1, z/z), pri čemu je dovbijen l-benzil-2-hloro-6-metoksi-lH-benzimidazol (2.09g) kao žuta čvrsta supsatanca. Maseni spektar: 273 [M+H]<+>; retenciono vreme = 3.93 minuta.
faza 2:Smeša l-benzil-2-hloro-6-metoksi-lH-benzoimidazola (600mg), bromovodonične kiseline (48%, 1 lml) i glacijalne sirćetne kiseline (6ml) je zagrevana da refluksuje 1 sat. Posle hlađenja, smeša je neutralisana dodatkom 10% rastvora natrijum bikarbonata, pa zatim ekstrahovana 3 puta dihlormetanom (30ml). Kombinovani ekstrakti su osušeni iznad magnezijum sulfata pa zatim upareni, pri čemu je dobijen 3-benzil-2-hloro-3H-benzimidazol-5-ol (470 mg) kao žute čvrste supstance. Maseni spektar: 259 [M+H]<+>; retenciono vreme = 3.4 minuta.
faza 3:Smeša 3-benzil-2-hloro-3H-benzimidazol-5-ol-a (250 mg) i 4-amino veratrola (296mg) u N-metil pirolidinonu (3ml) je zagrevana 4 sata na 150°C u zatopljenom sudu, pa zatim ostavljena da se ohladi. Reakciona smeša je sipana u vodu (30ml) i ekstrahovana tri puta etil acetatom (30ml). Kombinovani ekstrakti su osušeni iznad magnezijum sulfata, pa zatim upareni. Ostatak je hromatografisan na silicijumdioksidu, eluiran smešom dihhlormetana i metanola (95:5, z/z) pri čemu se dobija 3-benzil-2-(3,4-dimetoksi-fenilamino)-2H-benzoimidazol-5-ol (141 mg) kao čvrsta žuta supstanca. Maseni spektar: 376 [M+H]<+>; retenciono vreme = 3.44 minuta.
faza 4:U mešani rastvor 3-benzil-2-(3,4-diemtoksi-fenilamino)-3H-benzimidazol-5-ol-a (141 mg) i 4-fluoro-benzensulfonil hlorida (190 mg) u acetonu (8ml), dodat je trietilamin (258ul). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 sata, reakciona smeša je uparena. Ostatak je hromatografisan brzom hromatografijom na silicijumdioksidu, eluiranjem smešom etil acetat i heptana (1:1, z/z), pri čemu se dobija 3-benzil-2-(3,4-dimetoksi-fenilamino)-3H-benzoimidazol-5-il estar 4-fluoro-benzensulfonske kiseline (157 mg) kao žuta čvrsta supstanca. Maseni spektar: 534 [M+H]<+>; retenciono vreme = 3.7 minuta.
faza 5:Rastvor 3-benzil-2-(3,4-dimetoksi-fenilamino)-3H-benzoimidazol-5-il estar 4-fluoro-benzensulfonske kiseline (151 mg) i ciklopentilamin (118 1) u N-metil pirolidinonu (1.5ml) je zagrevan na 110°C u zatopljenom sudu 3 sata. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi, pa je zatim dodata u vodu (30ml) i ekstrahovana triputa etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su osušeni iznad magnezijum sulfata, pa zatim upareni.
Ostatak je hromtografisan brzom honnatografijom na silika gelu, eluiranjem smešom etil acetata i heptana (1:2, z/z) pri čemu se dobija 3-benzil-2-(3,4-dimetoksi-fenilamino)-3H-benzoimidazol-5-il estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline (122 mg) kao čvrsta supstanca braon boje. Maseni spektar: 599 [M+H]<+>; retenciono vreme = 4.0 minuta.
Primer 70:
Na način sličan onom opisanom za primer 69, kombinovanjem 3-benzil-2-hloro-3H-benzoimidazol-5-ol-a sa odgovarajućim aminom u fazi 3, dobijena su sledeća jedinjenja koja su okarakterisana analitičkim LC/MS ([M+H]<+>i ertenciona vremena su data u sledećoj tablici). Primer 71: Dobijanje 2-(3-fenil-propionilamino)-l H-benzimidazol-5-il estra 4- ciklopropilmetilamino-benzensulfonske kiseline
Rastvor 3-fenil propionske kiseline (9.7mg) u suvom dimetilformamidu (0.6ml) je tretiran N-{(diemetilamino)(l'H-l,2,3-triazoIo[4,5-b]piridin-l-il)-metilen}-N-metilmetanaminium heksafluorofosfat "N-oksidom (21 mg) i diizopropiletilaminom (12ul). Posle mešanja d 30 minuta, na sobnoj temperaturi dodat je 2-amino-3H-benzimidazol-5-il estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline (20mg) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi još 3 sata. Rastvaračje uklonjen pod vakuumom i ostatak prečišćen LC/MS-om, pri čemu se dobija 2-(3-fenil-propionilamino)-l H-benzimidazol-5-il estar 4-ciklopentilamino kao beličasta čvrsta supstanca (1 lmg). Maseni spektar: 505 [M+H]<+>; retenciono vreme = 4.59 minuta.
Primer 72: Dobijanje 2-[2-2-metoksi-etoksi)-acetilamino]-lH-benzimidazol-5-il estra 4-ciklopropilmetilamino-benzensulfonske kiseline
Na način sličan prethodno opisanom za primer 71, polazeći od (2-metoksi-etoksi)-sirćetne kiseline, dobijen je 2-[2-2-metoksi-etoksi)-acetilamino]-lH-benzirnidazol-5-il estar 4-ciklopropilmetilamino-benzensulfonske kiseline, kao beličasta čvrsta supstanca. Maseni spektar: 489 [M+H]<+>; retenciono vreme = 4.06 minuta.
Primer 73: Dobijanje 2-(3-(hloro-4-metoksi-benzilamino)-3H-benzimidazol-5-il estra 4-fluoro -benzensulfonske kiseline
faza 1:Mešani rastvor 2-terc-buloksikarbonilamino-3H-benzimidazol-5-iI estra 4-fluoro-benzensulfonske kiseline (Primer 55 (faza 3), 200mg) u suvom dimetilfomamidu (3m) je tretiran natrijum hidridom (12mg, 60% disperzija u mineralnom ulju). Posle mešanja od 30 minuta, smeša je tertirana rastvorom 3-hloro-4-metoksi-benzil bromida (94mg) u dimetilformamidu (lml), pa je mešanje nastavljeno još 3 sata. Reakciona smeša je dodata u vodu (lOml) i zatim ekstrahovana etil acetatom (lOml), tri puta. Kombinovani ekstrakti su osušeni iznad magnezijum sulfata, ap aztim upareni. Ostatak je hromatografisan brzom hromatografijm na silicijum dioksidu, eluiranjem smešom etil acetata i hpetana (1:2, z/z), pri čemu se dobija 2-terc-butoksikarbonil-(3-hloro-4-metoksi-benzil)-amino]-3H-benzimidazol-5-il estar 4-fluoro -benzensulfonske kiseline kao čvrsta supstanca bež boje (70mg).
faza 2:dobijanje 2-(3-(hloro-4-metoksi-benzilammo)-3H-benzimidazol-5-il estra 4-fluoro -benzensulfonske kiseline
U rastvor 2-terc-butoksikarbonil-(3-hloro-4-metoksi-benzil)-amino]-3H-benzimidazol-5-il estra 4-fluoro -benzensulfonske kiseline (67mg) u dihlormetanu (4ml) dodata je trifluorsirćetna kiselina (lml). Nakon hlađenja, smeša je neutralisana dodatkom zasićenog rastvora natrijum bikarbonata. Dodata je voda (lOml) i rastvor ekstrahovan tri puta dihlormetanom (lOml). Kombinovani ekstrakti su osušeni iznad magenzijum sulfata, pa zatim upareni. Ostatak je hromatografisan brzom hromatografijom na silicijumdioksidu, eluiranjem smešom etil acetata i heptana (1:1, z/z), pri čemu se dobija 2-(3-(hloro-4-metoksi-benzilamino)-3H-benzimidazol-5-il estra 4-fluoro -benzensulfonske kiseline (53mg) kao beličasta čvrsta supstanca. Maseni spektar: 462 [M+H]<+>; retenciono vreme = 7.69 minuta.
Primer 74:
Na način sličan onom opisanom za primer 73, kombinovanjem 2-[terc-butoksikarbonilamino]-3H-benzimidazol-5-il estra 4-fluoro -benzensulfonske kiseline sa odgovarajućim benzil halogenidom, dobijena su sledeća jedinjenja koja su okarakterisana analitičkim LC/MS ( [M+H]<+>i ertenciona vremena su data u sledećoj tablici). Primer 75: Dobijanje 2-benzilamino-3H-benzimidazol-5-il estra 4-ciklopentilamino- benzensulfonske kiseline
Rastvor 3-benzilamino-3H-benzimidazol-5-il estra 4-fluoro-benzensulfonske kiseline (20mg) i ciklopentilamina (21ul) u N-metilpirolidinonu (0.5ml) je zagrevan na 110°C u zatopljenoj tubi 2 sata. Reakciona smeša je zatim prečišćena LC/MS-om pri čemu je dobijen 2-benzilamino-3H-benzimidazol-5-il estar 4-ciklopentilamino-benzensulfonske kiseline (4mg). Maseni spektar: 463 [M+H]<+>; retenciono vreme = 8.35 minuta.
Primer 76:
Na način sličan onom opisanom za primer 75, kombinovanjem ciklopentilamina sa odgovarajućim 2-benzilamino-3H-benzoimidazol-5-il estrom 4-fluoro-benzensulfonske kiseline (Primer 73, 74a-74c), dobijena su sledeća jedinjenja koja su okarakterisana analitičkim LC/MS ([M+H]<+>i ertenciona vremena su data u sledećoj tablici). Primer 77: Dobijanje 2-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estra 4- (cikopropilmetil-amino)-benzensulfonske kiseline
Rastvor 2-metoksikarbonilarnino-3H-benzoimidazol-5-il estra 4-(ciklopropilmetil-amino)-benzensulfonske kiseline (primer 67, 40mg) i 2-(aminoetil)-morfolin (125mg) u tetrahidrofuranu (2ml) i N-metilpirolidinona (0.2ml) je zagrevan an 901°C, 36 sati. Reakciona smeša je zatim uparena i prečišćena LC-MS-om pri čemu je dbijen 2-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(ciklopropilmetil-amino)-benzensulfonske kiseline kao beličasta čvrsta supstanca (27mg). Maseni spektar: 515 [M+H]<+>; retenciono vreme = 5.97 minuta.
Primer 78:
Na način sličan onom opisanom za primer 77, kombinovanjem 2-metoksikarbonilamino-3H-benzimidazol-5-il estra 4-(supstituisane -amino) -benzensulfonske kiseline [primer 63, 67, 68] sa odgovarajućim aminom, dobijena su sledeća jedinjenja koja su okarakterisana analitičkim LC/MS ( [M+H]<+>i ertenciona vremena su data u sledećoj tablici). Primer 79: Dobijanje 2-[(4-hidroksi-piperidin-l-karbonil)-amino]-lH-benzoimidazol-S- il estra 4-(4-hidroksi-piperidin-l-il)benzensulfonske kiseline
Rastvor 2-terc-butoksikarbonilamino-3H-benzoimidazoI-5-il estra 4-fluoro-benzensulfonske kiseline (200mg, Primer 55 (faza 3)) i 4-hidroksipiperidina (554mg) u N-metilpirolidinonu (6ml) je zagrevan 24 sata na 110°C. Reakcionoj smeši je dodata voda (120ml) i ekstrahovana tri puta etil acetatom (50ml). Kombinovani ekstrakti su osušeni iznad magnezijum sulfata , pa zatim upareni. Ostatak je hromatografisan hromatografijom na silicijum dioksidu, eluiranjem smešom dihlormetana i metanola (95:5, z/z) pri čemu se dobija 2-[(4-hidroksi-piperidin-l-karbonil)-amino]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(4-hidroksi-piperidin-l-il)benzensulfonske kiseline (125mg) u vidu čvrste supstance bež boje. Maseni spektar: 516 [M+H]<+>; retenciono vreme = 6.51 minut.
Primer 80:
Na način sličan onom opisanom za primer 79, kombinovanjem 2-terc-butoksikarbonilamino-3H-benzoimidazol-5-il estra 4-fluoro-benzensulfonske kiseline sa odgovarajućim aminom, dobijena su sledeća jedinjenja koja su okarakterisana analitičkim LC/MS ([M+H]<+>i ertenciona vremena su data u sledećoj tablici). Primer 81: Dobijanje 2-[3-(2-morfolin-4-il-ctil)-ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estra 4- (4-hidroksi-piperidin-1 -i l)-benzensulfonske kisel ine
Rastvor 2-[(4-hidroksi-piperidin-l-karbonil)-amino-lH-benzoimidazol-5-il estra 4-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-benzensulfonske kiseline (Primer 79, 20 mg) i 2-(aminometil)-morfolina (50mg) u tetrahidrofuranu (lml) i N-metilpirolidinona (0.2ml) je zagrevan 22 sata na 95°C. Reakciona smeša je zatim uparena i prečišćena LC/MS-om kako bi se dobio 2-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estar 4-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-benzensulfonske kiseline kao čvrsta supstanca beličste boje (7mg). Maseni spektar : 545 [M+H]<+>; retenciono vreme = 5.47 minuta.
Primer 82:
Na način sličan onom opisanom za primer 81, kombinovanjem jedinjenja iz [primera 80a-u] sa odgovarajućim aminom, dobijena su sledeća jedinjenja koja su okarakterisana analitičkim LC/MS ( [M+H]<+>i ertenciona vremena su data u sledećoj tablici). Primer 83: Dobijanje l-(6-hidroksi-lH-benzimidazol-2-il)-3-(2-metoksi-etil)-uree
Rastvor metil estra (6-hidroksi-lH-benzoimidazol-2-il)-karbaminske kiseline (300mg, Primer 61) i 2-metoksi-etilamin (630ul) u N-metilpirolidinonu (8ml) je zagrevan 20 sati na 90°C u zatopljenom sudu. Reakciona smeša je dodata u vodu (160ml) i ekstrahovana tri puta etil acetatom (40ml). Kombinovani ekstrakti su osušeni iznad magnezijum sulfata, pa zatim upareni. ostatak je hromatografisan brzom hromatografijom na silcijumdioksidu, eluirano smešom dihlormetana i metanola (95C:5C, z/z) pri čemu se dobija 1-(6-hidroksi-lH-benzoimidazol-2-il)-3-(2-metoksi-etil)-uera kao žuta čvrsta supstanca (180mg). Maseni spektar : 251 [M+H]<+>; retenciono vreme = 0.55 minuta.
Primer 84( a) : Dobijanje l-(6-hidroksi-lH-benzimidazol-2-il)-3-piridin-2-ilmetil-uree
Na način sličan prethodno opisanom za primer 83, polazeći od 2-(aminometil)-piridina, dobijen j l-(6-hidroksi-lH-benzimidazol-2-il)-3-piridin-2-ilmetil-urea kao čvrsta supstanca beličaste boje. Maseni spektar : 284 [M+H]<+>; retenciono vreme = 0.55 minuta.
Primer 84( b) : Dobijanje l-(6-hidroksi-lH-benzirnidazol-2-il)-3-(2-morfolin-4-il-etil)-uree
Na način sličan prethodno opisanom za primer 83, polazeći od 2-(aminometil)-morfoIina, dobijen j l-(6-hidroksi-lH-benzimidazol-2-il)-3-(2-morfolin-4-il-etil)-urea kao čvrsta supstanca bež boje. Maseni spektar : 306 [M+H]<+>; retenciono vreme = 1.02 minuta.
Primer 84( c) : Dobijanje l-(6-hidroksi-lH-benzimidazol-2-il)-3-(etil)-uree
Na način sličan prethodno opisanom za primer 83, polazeći od 2-(aminometil)-morfolina, dobijen j l-(6-hidroksi-lH-benzimidazol-2-il)-3-(etil)-urea kao čvrsta supstanca bež boje. Maseni spektar : 367 [M+H]<+>; retenciono vreme = 1.36 minuta.
Primer 85: Dobijanje 2-[3-(2-etil)-ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estra tiofen- 2-sulfonske kiseline
U mešani rastvor l-etil-(6-hidroksi-lH-benzimidazol-2-il-uree (35mg, primer 84-c) i tiofen-2-sulfonil hlorida (18mg) u acetonu (3ml) dodat je trietilamin (25ul). Posle mešanja od 4 sata na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je uparena. Ostatak je pro filtriran i filtrat uparen. Ostataj je direkto prečišćen LCMS-om, pri čemu je dobijen 2-[3-(2-etil)-ureido]-lH-benzoimidazol-5-il estar tiofen-2-sulfonske kiseline (14mg) kao bemličasta čvrsta supstanca. Maseni spektar : 367 [M+H]<+>; retenciono vreme = 7.88 minuta.
Primer 86:
Prema načinu opisanom za primer 85, kombinovanjem tiofen-2-sulfonil hlorida sa odgovarajućom l-(6-hidroksi-lH-benzoimidazol-2-il)-ureom (primer 83, 84) dobijena su sledeća jedinjenja koja su okarakterisana analitikim LC/MS-om ([M+H]<+>i retenciona vremna su data u sledećoj tablici). Primer 87: Dobijanje 4-{2-[3-(2-metoksi-etil)-ureido]-lH-benzoimidazol-5- iloksisulfonil}-fenil estra benzojeve kiseline
Mešani rastvor l-(6-hidroksi-lH-benzirnidazol-2-il)-3-(2-metoksi-etil)-uree (31mg, primer 82) i 4-hlorsulfonil-fenil estar benzojeve kiseline (37mg) u acetonu (0.6ml) je tretiran trietilaminom (33ul). Posle mešanja od 4 sata na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je uparena. Ostatak je profdtriran i filtrat uparen. Ostatak je prečišćen LCMS-om , pri čemu se dobija 4-{2-[3-(2-metoksi-etil)-ureido]-lH-benzoimidazol-5-iloksisulfonil}-fenil estar benzojeve kiseline (7.2mg) kao beličasta čvrsta supstanca. Maseni spektar : 511 [M+H]<+>; retenciono vreme = 9.90 minuta.
Primer 88:
Prema načinu opisanom za primer 87, kombinovanjem 4-hlorsulfonil-fenil estra benzojeve kiseline sa odgovarajućom l-(6-hidroksi-lH-benzoimidazol-2-il)-ureom (primer 83, 84) dobijena su sledeća jedinjenja koja su okarakterisana analitikim LC/MS-om ([M+H]<+>i retenciona vremna su data u sledećoj tablici). Primer 89(a): Dobijanje 2-(3-piridin-2-ilmetil-ureido-3H-benzoimidazol-5-il estar 2,6- difluoro-benzensulfonske kiseline
Mešani rastvor l-(6-hidroksi-lH-benzimidazol-2-il)-3-piridin-2-ilmetil-uree (50mg, primer 83-a) i 2,6-difluoro-benzen-sulfonil hlorid (38mg) u acetonu (1 ml) je tretiran trietilaminom (48ui). Posle mešanja od 4 sata na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je uparena. Ostatak je profiltriran i filtrat uparen. Ostatak je direktno prečišćen LCMS-om , pri čemu sc dobija 2-(3-piridin-2-ilmetil-ureido)-3H-benzoimidazol-5-il estar 2,6-difluoro-benzensulfonske kiseline 29.6 (mg) kao beličasta čvrsta supstanca. Maseni spektar: 427 [M+H]<+>; retenciono vreme = 7.86 minuta.
Primer 89( b) : Dobijanje 2-[3-(2-metoksi-etil)-ureido]-3H-benzoimidazol-5-il estar 2,6-difluoro-benzensulfonske kiseline
Na način sličan prethodno opisanom za primer 89(a), polazeći od 1 -(6-hidroksi-1H-benzoiinidazol-2-il)-3-(2-metoksi-etil)-uree, dobijen je 2-[3-(2-metoksi-etil)-ureido]-3H-benzoimidazol-5-i! estar 2,6-difluoro-benzensulfonske kiseline kao čvrsta supstanca beličaste boje. Maseni spektar : 427 [M+H]~; retenciono vreme = 7.86 minuta.
Biološki testovi
Eksperimenti opisani u ovom dokumentu su dati tako da evaluirau citotoksičnost"w vitro"Cdk4 inhibitora u porejenju sa Staurosprin-om, ne-specifi;nim Serin-Treonin kinava inhibitorom.
Osnovni rastvori jedinjenja su napravljeni u DMSO-u kao lOmM i čuvani na -20°C. Uzastopna razblaženja su napravljena u 28% DMSO-u i korišćeni su za dodavanje 3u.l leka pri različitim koncesntracijama u HeLa ćelije.
Sve ćelijske linije su kulitivsane na 37°C u atmosferi koja sadrži 5% CO2.
HeLa humane petitelijske ćelijske linije su nabavljene od American Type Culture Collection (Rockville, MD, USA). Ćelije su rasle u monosloju u Dubelcco's Modified Eagle Medium-u koji sadrži 2mM L-glutamina, 200 l.U./ml penicilina, 200ug/ml streptomicina i dodat 10% (z/z)fetalni serum govečeta inaktiviranog toplotom. Ćelije su prebacivane dva puta nedeljno u normalni sud od 75cm<2>u količini od IO'"<1>ćelija /ml, posle tripsinizacije. Različiti normalni sudovi su korišćeni za pripremanje dva preparata na dan eksperimenta.
Inhibicija rastva ćelija
Ćelije u eksponencijalnoj fazi rasta su triptinizovani i resuspendovani u medijumu za kulutur u kocentraciji od 2.5 IO<4>ćelija /ml, kao dva nezavisna preparata.
Ćelijske supsenzije su podeljene u Cvtostar mikropločesa 96 mesta (Amersham)
(0.2ml/mestu, 5000 ćelija). HeLa ćelije su oblagane 4 sata na 37C. [<14>C]-timidin (O.luCi/mestu) i dodato je 10 finanih koncentracija molekula (3ui) u opsegu od 20 d i 0.03uM. Apsorpcija [14C]-timidina je merena48 sati posle početka obeležavanja pomoću brojača Microbeta Trilux counter (Wallac).
Staurosporin, referentno jedinjenje je evaluirano prema istoj proceduri.
Vrednosti CPM merene 48 sati nakon dodavanja u medij umu, supstance koja se testira, su poređene sa onim dobijenim sa 0.4% finalnog DMSO-a, u kontrolnim mestima.
ICsodobijen od krive reagovanja na dozu od 10 koncentarcija u duplikatu, je koncentracija leka koja umanjuje pola specifičnoj signala. Određena je ne-lineranom regresionom analizom i izračunata kao koncentracija na sredini krive.
IC50 vrednosti su rezultat 2 nezavisna eksprerimenta za sve testirane molekule.
CDK4/ ciklinDl «Flashplate» analiza: format sa 96- poziciia ( fnesta)
Ovo je analiza CDK4/ciklinDl kinaze u "FIashplat"-u sa 96-pozicija obloženom Streptavidinom, sa biotinisanim-Rb peptid supstratom.
Svaka tačka je testirana u duplikatu.
Biotinisan-Rb: Biotin-RPPTLSPIPHIPRSPYKFPSSLR
Kinaza pufer:
1. Priprema supstrata: 1 mg/ml svežeg rastvora u PBS-u
2. Dodati 100u.g po mestu u "Flashplate"-u
3. Inkubirati 2 sata na ST.
4. Od osnovnog rastvor od lOmM u DMSO-u, napraviti seriju razblaženja u DMSO-u od lnM, 300uM, lOOuM, 30uM i lOuM. 5. Isprati "Flashplate", tri puta sa 300ul PBS-a za uklanjanje nevezanog peptidnog supstrata. 6. Dodati CDK4/CiklinDl kinazu: 70ng/po mestu, u zapremini od 90 uJ u kinaza putem (osim za "bez enzima" kontrolne tačke). 7. Dodati lu.1 po mestu inhibitoraza testiranje lOuM, 3uM, luM, 0.3uM i 0.1 uM u finalnoj koncentraciji po 100p.l u svakom udubljenju
8. Pažljivo promućkati "Flashplate" 1 minut.
9. Inkubirati 30 minuta u ledu.
10. Inicirati reakciju sa 10u.l kinaza pufera koji sadrži luM hladnog ATP i lulCi<33>P-ATP po udulbljenju.
11. pažljivo promućkati "Flashplate" 1 minut.
12. inkubirati 45 minuta na ST (bez mućkanja).
13. isprati "Flashplate" 3 puta sa 300ul PBS-a.
14. izbrojati detektovanu inkorporaciju<33>P-ATP kinazom na Rb- mesto fosforilacije.
CDK2/ CiklinE «Flashplate» analiza: format sa 96- pozicija ( mesta)
Ovo je analiza CDK4/ciklinE kinaze u "Flashplat"-u sa 96-mesta obloženom Streptavidinom, sa biotinisanim-Rb peptid supstratom.
Svaka tačka je testirana u duplikatu.
Biotinisan-Rb: Biotin-SACPLNLPLQNNHTAADMYLSPVRSPKKKGSTTR-OH
Kinaza pufer:
1. Priprema supstrata: 1 mg/ml svežeg rastvora u PBS-u
2. Dodati 4p.g po udubljenju u "Flashplate"-u
3. Inkubirati 2 sata na ST.
4. Od osnovnog rastvor od lOmM u DMSO-u, napraviti seriju razblaženja u
DMSO-u od lmM, 300uM, lOOuM, 30uM i lOuM.
5. Isprati "Flashplate", tri puta sa 300)0.1 PBS-a za uklanjanje nevezanog
peptidnog supstrata.
6. dodati CDK4/CiklinE kinazu: 200ng/po mestu, u zapremini od 90 u.1 u
kinaza puferu (osim za "bez enzima" kontrolne tačke).
7. dodati lul inhibitora za testiranje lOuM, 3uM, lu.M, 0.3uM i 0.1 uM u
finalnoj koncentraciji po 100u.l u svakom udubljenju.
8. pažljivo promućkati "Flashplate" 1 minut.
9. inkubirati 30 minuta u ledu.
10. inicirati reakciju sa 10ul kinaza pufera koji sadrži luM hladnog ATP i lulCi
"P-ATP po udulbljenju.
11. pažljivo promućkati "Flashplate" 1 minut.
12. inkubirati 45 minuta na ST (bez mućkanja).
13. isprati "Flashplate" 3 puta sa 300ul PBS-a.
14. izbrojati detektovanu inkorporaciju P-ATP kinazom na Rb- mesto fosforilacije.

Claims (6)

1. Jedinjenja formule (I) • gde A je fenil • gde je Riodabran iz grupe koja se sastoji od: - alkil, po potrebi supstituisan sa alkoksi, heteroalkil, aril, acil, acil derivatima, halogenom alkoksi po potrebi supstituisan sa alkil, heteroalkil, aril, heteroaril, alkoksialkil, hidroksialkil amid ili perfluoroalkoksi grupom ili alkiltio po potrebi supstituisan amidom ili perfluoroalkiltio grupom, aril ili heteroaril po potrebi supstituisan jednom ili više alkil grupa, alkoksi grupa, nitro grupa, cijano grupa, acil alkil estar, karbamoil estar, perfluoroalkoksi grupa, perfluoroalkil grupa, heteroaril grupa, ariloksi grupa - Halogena - 4NH2- 4 NH alkil ili cikloalkil po potrebi supstituisan sa acil, acil derivatom, hidroksi, amino, alkoksi, heterociklil ili aril grupom - 4 N imidazolil - 3 S02Me ■ gde je R2 odabrano iz grupe koja se sastoji od CO-alkila po potrebi supstituisan amino, kiselinskim grupama, derivatom kiseline, alkoksi, aril ili OH grupama CO-aralkila koji je po potebi supstituisan sa alkoksi, halogeno, amino, kiselinama ili derivatima kiselina CO-arila po potrebi supstituisan CO-alkoksi po potrebi supstituisan arilom - CO-amino, CO-NHR3, CO-NR3R4, gde su R3i Rtnezavisno odabrani od vodonika, alkila, hidroksialkila, alkoksialkila, fluoroalkila, acinila, heteroalkila, alkilheteroarila, arila, aralkila ili zajedno obrazuju alkilenski lanac koji sadrži eventualno jedan do 4 heteroatoma - arila ili aralkila je po potrebi supstituisan heterocikloalkilom, alkilom, arilom, alkoksi, amino, fluoroalkilom, acil derivatima, halogenom ili farmaceutski prihvatljiva so, pod uslovom da Rine može da bude halogen, (C2-C4)alkil, (C3-Cg)cikloalkil, CF3, ili (Ci-C4)alkoksi kada R2 je -CO-alkoksi, gdeu navedenim supstituentima alkil sadrži 1 do 10 atoma ugljenika, alkoksi 1 do 4 atoma ugljenika, heteroaril sadrži 1 do 4 heteroatoma, heterocikloalkil sadrži 1 do 4 heteroatoma.
2. Jedinjenja prema zahtevu 1, naznačena time, što su aril, aralkil, heteroaril ili heteroarilalkil grupe po potrebi supstituisane jednim ili više sličnih ili različitih grupa odabranih od halogena, alkoksi, alkil, hidroksialkil, alkiltio, amino, mono ili dialkilamino, heterociklilamino, arilamino, heteroarilamino, heteroaril, nitro, heterocikloalkil, perfluoroalkil, perfluoroalkoksi, perfluoroalkiltio, acil derivata.
3. Jedinjenja prema zahtevu 1, naznačena time, što su alkil ili alkilen supstituenti supstituisani jednim ili više amino, aminoalkil, aminoalkilamino, hidroksi, alkoksi, hidroksialkoksi, acil, acil derivatima, alkil, heteroalkil, aralkil, arilamino, ariloksi ili aril grupama.
4. Jedinjenja prema zahtevu 1, naznačena time, što su alkoksi ili alkiltio supstituenti supstituisani jednim ili više amino, acil, acil derivatima, alkil, arilalkil ili aril grupama.
5. Jedinjenja prema zahtevu 1, naznačena time, što acil grupe ili grupe acil derivati sadrže karboksilne kiseline i sulfonske kiseline ili derivate.
6. Upotreba jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1 za dobijanje leka za lečenje raka.
YUP-214/04A 2001-09-26 2002-09-26 Supstituisana jedinjenja benzimidazola i njihova primena u lečenju raka RS50896B (sr)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
MEP-168/08A MEP16808A (bs) 2001-09-26 2002-09-26 Supstituisana jedinjenja benzimidazola i njihova primjena u liječenju raka

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01402460A EP1298125A1 (en) 2001-09-26 2001-09-26 Substituted benzimidazole compounds and their use for the treatment of cancer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU21404A YU21404A (sh) 2006-08-17
RS50896B true RS50896B (sr) 2010-08-31

Family

ID=8182891

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-214/04A RS50896B (sr) 2001-09-26 2002-09-26 Supstituisana jedinjenja benzimidazola i njihova primena u lečenju raka

Country Status (35)

Country Link
US (1) US7041668B2 (sr)
EP (2) EP1298125A1 (sr)
JP (1) JP4510450B2 (sr)
KR (1) KR100891439B1 (sr)
CN (1) CN100346786C (sr)
AR (1) AR037096A1 (sr)
AT (1) ATE386517T1 (sr)
AU (1) AU2002337151B2 (sr)
BR (1) BR0212856A (sr)
CA (1) CA2461622C (sr)
CO (1) CO5570675A2 (sr)
CY (1) CY1107953T1 (sr)
DE (1) DE60225159T2 (sr)
DK (1) DK1432417T3 (sr)
EA (1) EA006802B1 (sr)
ES (1) ES2301682T3 (sr)
GT (1) GT200200190A (sr)
HR (1) HRPK20040293B3 (sr)
HU (1) HUP0401756A3 (sr)
IL (1) IL161059A0 (sr)
ME (1) MEP16808A (sr)
MX (1) MXPA04002042A (sr)
MY (1) MY135339A (sr)
NO (1) NO327008B1 (sr)
NZ (1) NZ531246A (sr)
PA (1) PA8555501A1 (sr)
PE (1) PE20030427A1 (sr)
PL (1) PL369527A1 (sr)
PT (1) PT1432417E (sr)
PY (1) PY0223362A (sr)
RS (1) RS50896B (sr)
SI (1) SI1432417T1 (sr)
UY (1) UY27452A1 (sr)
WO (1) WO2003028721A2 (sr)
ZA (1) ZA200401887B (sr)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070010573A1 (en) 2003-06-23 2007-01-11 Xianqi Kong Methods and compositions for treating amyloid-related diseases
AU2011250847B2 (en) * 2003-06-23 2013-06-20 Bhi Limited Partnership Methods and compositions for treating amyloid-related diseases
US20070208166A1 (en) * 2003-10-24 2007-09-06 Exelixis, Inc. Tao Kinase Modulators And Method Of Use
DE102004010207A1 (de) 2004-03-02 2005-09-15 Aventis Pharma S.A. Neue 4-Benzimidazol-2-yl-pyridazin-3-on-Derivate
FR2868421B1 (fr) * 2004-04-01 2008-08-01 Aventis Pharma Sa Nouveaux benzothiazoles et leur utilisation comme medicaments
EP1598348A1 (en) 2004-05-18 2005-11-23 Aventis Pharma Deutschland GmbH Novel pyridazinone derivatives as inhibitors of CDK2
US8044100B2 (en) 2004-12-22 2011-10-25 Bellus Health Inc. Methods and compositions for treating amyloid-related diseases
CN101300251B (zh) * 2005-09-06 2011-08-03 史密丝克莱恩比彻姆公司 作为plk抑制剂的苯并咪唑噻吩化合物
FR2891273B1 (fr) * 2005-09-27 2007-11-23 Aventis Pharma Sa NOUVEAUX DERIVES BENZIMIDAZOLES ET BENZOTHIAZOLES, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION PHARMACEUTIQUE NOTAMMENT COMME INHIBITEURS DE CMet
CA2830727C (en) 2006-10-12 2016-11-29 Bhi Limited Partnership Methods, compounds, compositions and vehicles for delivering 3-amino-1-propanesulfonic acid
PA8792501A1 (es) 2007-08-09 2009-04-23 Sanofi Aventis Nuevos derivados de 6-triazolopiridacina-sulfanil benzotiazol y bencimidazol,su procedimiento de preparación,su aplicación como medicamentos,composiciones farmacéuticas y nueva utilización principalmente como inhibidores de met.
MX350019B (es) * 2007-10-12 2016-12-09 Abbvie Ireland Unlimited Co Forma cristalina 1 de 2-((r)-2-metilpirrolidin-2-il)-1h-bencimidaz ol-4-carboxamida.
FR2922550B1 (fr) 2007-10-19 2009-11-27 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 6-aryl/heteroalkyloxy benzothiazole et benzimidazole, application comme medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de cmet
FR2941952B1 (fr) 2009-02-06 2011-04-01 Sanofi Aventis Derives de 6-(6-substitue-triazolopyridazine-sulfanyl) 5-fluoro-benzothiazoles et 5-fluoro-benzimidazoles : preparation, application comme medicaments et utilisation comme inhibiteurs de met.
FR2941950B1 (fr) 2009-02-06 2011-04-01 Sanofi Aventis Derives de 6-(6-o-substitue-triazolopyridazine-sulfanyl) benzothiazoles et benzimidazoles : preparation, application comme medicaments et utilisation comme inhibiteurs de met.
FR2941949B1 (fr) 2009-02-06 2011-04-01 Sanofi Aventis Derives de 6-(6-o-cycloalkyl ou 6-nh-cycloalkyl- triazolopyridazine-sulfanyl)benzothiazoles et benzimidazoles preparation, application comme medicaments et utilisation comme inhibiteurs de met.
FR2941951B1 (fr) 2009-02-06 2011-04-01 Sanofi Aventis Derives de 6-(6-nh-substitue-triazolopyridazine-sulfanyl) benzothiazoles et benzimidazoles : preparation, application comme medicaments et utilisation comme inhibiteurs de met.
WO2011091152A1 (en) * 2010-01-22 2011-07-28 Pablo Gastaminza Inhibitors of hepatitis c virus infection
PT2929031T (pt) 2012-12-05 2018-01-19 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composições de irna de pcsk9 e métodos de seu uso
IL293355B2 (en) 2015-08-25 2024-07-01 Alnylam Pharmaceuticals Inc Methods and compositions for treating a proprotein convertase subtilisin kexin (pcsk9) gene-associated disorder

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2441201C2 (de) * 1974-08-28 1986-08-07 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Anthelminthisch wirksame 2-Carbalkoxyamino-5(6)-phenyl-sulfonyloxy-benzimidazole und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2541752A1 (de) 1975-09-19 1977-03-24 Hoechst Ag Anthelminthisch wirksame 2-carbalkoxyamino-5(6)-phenyl-sulfonyloxy- benzimidazole und verfahren zu ihrer herstellung
DE3247615A1 (de) * 1982-12-23 1984-07-05 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Substituierte phenylsulfonyloxybenzimidazolcarbaminate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
GB9900752D0 (en) * 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
US6693125B2 (en) * 2001-01-24 2004-02-17 Combinatorx Incorporated Combinations of drugs (e.g., a benzimidazole and pentamidine) for the treatment of neoplastic disorders

Also Published As

Publication number Publication date
UY27452A1 (es) 2003-02-28
JP2005504112A (ja) 2005-02-10
SI1432417T1 (sl) 2008-08-31
KR20040048904A (ko) 2004-06-10
KR100891439B1 (ko) 2009-04-03
HRPK20040293B3 (hr) 2007-06-30
YU21404A (sh) 2006-08-17
CN1558761A (zh) 2004-12-29
PE20030427A1 (es) 2003-06-20
PT1432417E (pt) 2008-05-23
CA2461622A1 (en) 2003-04-10
PL369527A1 (en) 2005-05-02
BR0212856A (pt) 2004-09-14
NO20041214L (no) 2004-06-24
MXPA04002042A (es) 2004-06-07
US7041668B2 (en) 2006-05-09
EA200400475A1 (ru) 2004-08-26
EP1298125A1 (en) 2003-04-02
GT200200190A (es) 2003-11-11
ZA200401887B (en) 2005-05-31
HUP0401756A2 (hu) 2005-01-28
IL161059A0 (en) 2004-08-31
WO2003028721A2 (en) 2003-04-10
US20050014811A1 (en) 2005-01-20
ATE386517T1 (de) 2008-03-15
EP1432417A2 (en) 2004-06-30
DK1432417T3 (da) 2008-06-16
CY1107953T1 (el) 2013-09-04
MY135339A (en) 2008-03-31
ES2301682T3 (es) 2008-07-01
NO327008B1 (no) 2009-04-06
WO2003028721A3 (en) 2003-12-11
DE60225159T2 (de) 2009-02-19
CO5570675A2 (es) 2005-10-31
PY0223362A (es) 2004-04-01
HUP0401756A3 (en) 2005-06-28
CN100346786C (zh) 2007-11-07
JP4510450B2 (ja) 2010-07-21
DE60225159D1 (de) 2008-04-03
AR037096A1 (es) 2004-10-20
HRP20040293A2 (en) 2005-06-30
NZ531246A (en) 2006-06-30
HK1068551A1 (en) 2005-04-29
EP1432417B1 (en) 2008-02-20
PA8555501A1 (es) 2003-06-30
MEP16808A (bs) 2010-06-10
CA2461622C (en) 2008-12-02
EA006802B1 (ru) 2006-04-28
AU2002337151B2 (en) 2007-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS50896B (sr) Supstituisana jedinjenja benzimidazola i njihova primena u lečenju raka
CA2732932C (en) Squaramide derivatives and their use as cxcr2 antagonists
EP2311825B1 (en) Pyrimidineamines as angiogenesis modulators
AU2002337151A1 (en) Substituted benzimidazole compounds and their use for the treatment of cancer
EP2155721B1 (en) Organic compounds
US20110009429A1 (en) Heterocyclic compounds as inhibitors of cxcr2
JP2011522860A (ja) 上皮性ナトリウムチャネルブロッカーとしてのピラジン誘導体
EP3004098B1 (en) Kinase inhibitors
EA020282B1 (ru) Производные бензимидазола в качестве противовоспалительных средств
BRPI0620177A2 (pt) compostos orgánicos, composições farmacêuticas e combinação contendo os referidos compostos, usos dos mesmos, bem como processo para sua preparação
HK1085735A1 (en) New benzimidazole derivatives
HK1085735B (en) New benzimidazole derivatives
HK1059926B (en) Pyrimidineamines as angiogenesis modulators