RS50916B - Kristalni oblici natrijumove soli 5-hloro-2-metoksi-n-(2-(4- metoksi-3-metilaminotiokarbonil-aminosulfonilfenil)etil) benzmida - Google Patents

Abstract

Kristalna modifikacija 3, natrijumove soli 5-hlor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilaminotiokarbonilaminosulfonilfenil)etil)benzamida, koja ima rendgenske refleksije na sledećim difrakcionim uglovima 2Teta (u °) u rendgenskom difrakcionom dijagramu dobijenom sa Cu Kαl zračenjem:jake rendgenske refleksije: 8.35°, 11.75°, 11.95°, 13.70°, 19.75°, 20.90°, 21.90°, 24.90°, 26.40°, 28.45°;srednje jake rendgenske refleksije: 12.45°, 15.80°, 16.45°, 18.10°, 18.45°, 19.35°, 19.45°, 21.40°, 22.20°, 23.00°, 25.15°, 25.45°, 30.15°.Prijava sadrži još 5 patentnih zahteva.

Description

Ovaj se pronalazak odnosi na nove kristalne oblike natrijumove soli

5- hloro-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilam^ etil)benzamida, postupke za njihovo pripremanje, njihovu upotrebu i na farmaceutske preparate koji ih sadrže.

5- Uoro-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilaminotiokarbonilaminosulfo-nilfenil)eril)berr2amid formule I,

u daljem tekstu skraćeno "benzamid 1", opisan je, na primer u američkim patentima 5 574 069 i 5 776 980 i u odgovarajućim publikacijama, na primer EP-A-612 724, koji su ovde uneti kao literatura i čiji je sadržaj eksplicitno deo ovog opisa. Benzamid I ima vredna farmakološka svojstva. On suzbija ATP- osetljive kalijumove kanale i produžuje ili normalizuje skraćeni delatni potencijal ćelija srčanog mišica, što se može pojaviti, na primer, kod ishemijskog stanja srca, bez izazi-vanja primetne depolarizacije ćelijske membrane 6-ćelija pankreasa i hipogli-kemijskog delovanja. Benzamid I i njegove fiziološki prihvatljive soli pogodni su kao farmaceutski aktivna jedinjenja za sprečavanje i lečenje rasznih bolesnih stanja, kao, na primer srčane aritmije kao što je ventrikularna fibrilacija, ishemijska stanja srca ili oslabljena sila grčenja miokarda ili za sprečavanje naprasne smrti od srca. Benzamid I i/ili njegove fiziološki prihvatljive soli poželjno se koriste u navedene svrhe u obliku farmaceutskih preparata koji su podešeni u pogledu svog sastava i oblika za davanje da bi obezbedili medicinsko delovanje poželjno u nekom specifičnom slučaju, na primer u vidu švrstih preparata kao što su tablete i kapsule ili u vidu tečnih preparata kao što su rastvori za injekcije i infuzije.

Za proizvodnju farmaceutskih preparata često je pogodno da se koristi neko farmaceutski aktivno jedinjenje koje sadrži neku kiselinsku grupu ili neku baznu grupu u vidu neke specifične soli, koja ima, na primer, pogodniju rastvor-ljivost, pogodnije apsorpciono delovanje, pogodniju stabilnost ili, u celini, pogod-

niji profil svojstava. Korišćenje neke specifične soli može, na primer, imati prednosti kod pripremanja aktivnog jedinjenja ili farmaceutskih preparata, ili pred-

nosti u vezi zadovoljavanja zahteva organa za kontrolu lekova. Posebno kod proizvodnje rastvora farmaceutski aktivnih jedinjenja, naročito rastvora koji kao rastvarač sadrže samo vodu, ili uglavnom vodu, često je pogodno, radi ostvari-vanja odgovarajuće rastvorljivosti, da se koristi farmaceutski aktivno jedinjenje u obliku jedne pogodne fiziološki prihvatljive soli.

Vodonikov atom na onom atomu azota tioureja grupe u benzamidu I koji je vezan na sulfonilsku grupu ima relativno veliku kiselost. Benzamid I može obrazovati soli sa bazama, na primer solima metala, kod koji je jedan vodonikov atom zamenjen jednim monovalentnim metalnim jonom ili nekim ekvivalentom od nekog polivalentnog metalnog jona, a što se formalno može prikazati formulom II

u kojoj katjon M može biti, na primer, katjon nekog monovalentnog metala ili neki ekvivalent katjona od nekog polivalentnog metal, na primer natrujumov jon, kalijumov jon ili ekvivalen kalcijumovog jona ili magnezijumovog jona. Jedna pogodna so za upotrebu u farmaceutskim prešparatima jeste natrijumova so benzamida I koja se može formalno predstaviti fiemulom III, Formulu III, međutim, ne treba shvatiti tako da prikazuje, u svim slučaje-vima čvrste ili rastvorene natrijumove soli, stvaran međusobni raspored natrijumovog jona i organskog anjona. Natrijumov jon može biti postavljen u nekom drugom položajt u odnosu na atome u anjonu, na primer može biti povezan sa atomom sumpora u tioureja grupi. Natrijumova so benzamida I može biti, na primer, isto tako prikazana formulom IV

što se, opet, ne može smatrati da znači da naznačene jednostruke i dvostruke veze predstavljaju stvarno stanje vezivanja, ili se može prikazati empirijskom formulom Ci9<H>2iClN3NaC>5S2.

Pripremanje benzamida I izvodi se prema detaljima iz američkih patenata 5 574 069 i 5 776 980 i odgovarajućih publikacija, na primer EP-A-612 724, deprotonacijom 5- hloro-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilaminotiokarbonil-ammosulfo-nilfenil)etil)benzamida u aprotonskom rastvaraču dimetiformamidu koristeći natrijum hidrid koji se potom reaguje sa metil izotiocijanatom. Izdvajanje natrijumove soli benzamida I, kao međuproizvoda, iz reagujuće smeše nije opisano, a natrijumova so takođe nije detaljnije analizirana. Sipanjem reagujuće smeše u hlorovodoničnu kiselinu natrijumova se so prevodi u neutralnu sulfonil-tioureu. Sama natrijumova so se može izdvojiti iz reagujuće smeše opisane u poznatom stanju tehnike samo uz velike teškoće. So ostaje rastvorena u dobijenoj reagujućoj smeši. Nije moguće istaložiti čvrstu materiju koja se može filtrirati ni hlađenjem ni isparavanjem. Dodavanjem nepolarnih rastvarača kao što je, na primer, diizopropil etar, proizvod reakcije taloži se u vidu jednog ulja koje je veoma zagađeno i nepogodno za korišćenje u farmaceutskim preparatima i može se koristiti samo posle teških operacija prečišćavanja. Pored toga, u postupku opisanom u poznatom stanju tehnike za pripremanje natrijumove soli koristi se natrijum hidrid pa dolazi do oslobađanja gasovitog vodonika, što zahteva kom-plikovane mere predostroćnosti u pogledu opreme i mera obezbeđenja kada se radi o industrijskoj proizvodnji u velikim količinama. Jedan je cilj ovog prona-laska da se učini dostupnom, na jednostavan način pogodan za veliku industrijsku proizvodnju, natrijumova so benzamida I u obliku pogodnom za farmaceutsku upotrebu.

Sada je utvrđeno da se natrijumova so benzamida I može pripremiti u čvrstom kristalnom obliku pogodnom za farmaceutsku upotrebu reagovanjem sa baznim jedinjenjima natrijuma, na primer natrijum hidroksidom ili natrijum alkoholatima. Neočekivano se pokazalo da se čvrste kristalne natrijumove soli benzamida I mogu pojaviti u nekoliko kristalnih modifikacija, tj. u polimorfnim oblicima, koji se mogu pripremati specifičnim podešavanjem uslova reakcije i/ili uslova kristalisanja posle čega se razlikuju po svojim fizičkohemijskim svojstvima. Tako se te kristalne modifikacije razlikuju, na primer, prema svojoj rastvorljivosti, brzinom rastvaranja ili ponašanjem tokom farmaceutske obrade i omogu-ćuju proizvodnju farmaceutskih preparata koji imaju različite profile svojstava polazeći od jednog jedinog početnog jedinjenja. Tako se ovaj pronalazak odnosi na kristalnu natrijumovu so 5- hloro-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilamino-tiokarbonilammosulfomlfenil)etil)benzamiđa a posebno na pojedinačne poli-morfne oblike kristalne natrijumove soli 5-hloro-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metUanu^otiokarbonil£inimosulfonilfeml)etil) koje su, na primer, karakteristične po svojim sledećim fizičkohemijskim podacima. Pronalazak se posebno odnosi na: kristalnu modifikaciju 1 (polimorfni oblik 1) natrijumove soli 5-hloro-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilannnotiokarbonilamin^ koja ima odbijanja rendgenskih zrakova pri sledećim uglovima 2Teta (u °) u dijagramu rendgenske difrakcije koristeći zračenje Cu K«!.-

jako odbijanje rendgenskih zrakova: 8,95°,

srednje-jako odbijanje rendgenskih zrakova: 7,10°, 11,35°, 12,15°, 15,40°, 22,80°, 23,00°, 23,50°;

kristalnu modifikaciju 2 (pohmorfni oblik 2) natrijumove soli 5-hloro-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metflarnmotiokarbon koja ima odbijanja rendgenskih zrakova pri sledećim uglovima 2Teta (u °) u dijagramu rendgenske difrakcije koristeći zračenje Cu Kai:

jako odbijanje rendgenskih zrakova: 7,15°, 11,10°, 22,85°, 26,80°,

srednje-jako odbijanje rendgenskih zrakova: 9,90° 13,35°, 13,80°, 14,90°, 18,95°, 19,85°, 21,60°, 22,55°, 23,90°, 24,30°, 25,45°, 27,15°, 28,25°, 28,35°, 28,95°;

kristalnu modifikaciju 3 (polimorfni oblik 3) natrijumove soli 5-hloro-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-meitlammotiokarbornUan^ koja ima odbijanja rendgenskih zrakova pri sledećim uglovima 2Teta (u °) u dijagramu rendgenske difrakcije koristeći zračenje Cu Kai:

jako odbijanje rendgenskih zrakova: 8,35°, 11,75°, 11,95°, 13,70°, 19,75°, 20,90° 21,90°, 24,90° 26,40°, 28,45, srednje-jako odbijanje rendgenskih zrakova: 12,45°, 15,80°, 16,45°, 18,10°, 18,45°, 19,35°, 19,45°, 21,40°, 22,30° 23,00°, 25,15°, 25,45°, 30,15°; kristalnu modifikaciju 4 (polimorfni oblik 4) natrijumove soli 5-hloro-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metUarmnotiokarbonilaminosulfomlfeml)etil)benzamida koja ima odbijanja rendgenskih zrakova pri sledećim uglovima 2Teta (u °) u dijagramu rendgenske difrakcije koristeći zračenje Cu Kai: jako odbijanje rendgenskih zrakova: 8,75°, 8,96°, 10,85°, 12,20°, 20,50°, 21,30°, 23,85°,

srednje-jako odbijanje rendgenskih zrakova: 7,40°, 10,45°, 12,60°, 15,65°, 16,30°, 17,75°, 18,10°, 19,20°, 22,90°, 24,60°, 25,35° 25,60°, 25,95°, 28,70°.

Prikazani podaci rendgenske difrakcije dobijeni su od kristalnog praha u transmisiji na jednom STADIP dvokružnom difraktomeru koji isporučuje Stoe (Darmastat, Nemačka). Prikazani difrakcioni uglovi 2Teta odbijanja rendgenskih zrakova jesu vrednosti zaokružene na jedan umnožak od 0,05°. Odbijanja rendgenskih zrakova koja imaju zaokružen relativan intenzitet od 50% ili više od intenziteta najjačeg odbijanja ovde su označena kao jaka odbijanja, a odbijanja rendgenskih zrakova koja imaju zaokružen relativan intenzitet od 20% ih veći, ah manji od 50% intenziteta najjačeg odbijanja ovde su označena kao srednje jako odbijanje rendgenskih zrakova. Drugi detalji koji se odnose na dijagrame rendgenske difrakcije, koji se takođe mogu koristiti za dalje definisanje kristalnih modifikacija 1, 2, 3 i 4 dati su u daljem tekstu. Dijagrami rendgenske difrakcije koji su dobijeni u naznačenim uslovima prikazani su na slikama 1 do 4 (slika 1 je difrakcioni dijagram kristalne modifikacije 1, slika 2 od kristalne modifikacije 2, slika 3 od kristalne modifikacije 3, i slika 4 od kristalne modifikacije 4). Na slikama je ugao 2Teta difrakcije (u °) nanet na apscisi a intenzitet na ordinati.

Kristalne su modifikacije 1, 2, 3 i 4 natrijumove soli benzamida I pravilno kristalisane bezbojne čvrste supstance, koje se mogu izvanredno filtrirati, koje se mogu brzo sušiti i čak su tečljive u suvom stanju. Čvrste su materije stabilne pri skladištenju na uobičajenim temperaturama a takođe pri srednjoj do više atmo-sferske vlažnosti. U zavisnosti od kristalne modifikacije, imaju vanrednu rastvor-ljivost u vodi usled čega su posebno pogodne za primenu u farmaceutskim preparatima, posebno za proizvodnju rastvora namenjenih, na primer, za intravensko davanje, ali isto tako za proizvodnju farmaceutskih oblika koji će se davati oralno. Zbog njihove velike sposobnosti kristalisanja, kristalne modifikacije prema pronalasku mogu se dobiti na jednostavan način uz veoma veliku čistoću što omogućuje farmaceutsku upotrebu bez dodatnih stepena prečišćavanja, što, opet, bitno pojednostavljuje postupak za pripremanje aktivnog jedinjenja u velikim industrijskim okvirima i smanjuje troškove uštedom vremena i uštedom na uređaje i na rastvarače. Pronalazak obuhvata kristalnu natrijumovu so benzamida I, a posebno njene kristalne modifikacije 1, 2, 3 i 4 i u nerastvorenom obliku i u obliku solvata, na primer hidrata ili proizvoda pripajanja sa alkoholima kao što su metanol ili etanol.

Ovaj se pronalazak dalje odnosi na postupke za pripremanje natrijumove soli benzamida I, posebno postupke po kojima se može dobiti kristalna natrijumova so, a naročito napred opisane kristalne modifikacije 1, 2, 3 i 4. Natrijumova so 5-hloro-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilaminotiokarbonilaminosulfonil-fenil)etil)benzamida može se obično pripremiti postupkom koji obuhvata reagovanje 5-hloro-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metiIaminotiokarbonilamino-sulfonilfenD)etil)benzamida sa jednim baznim jedinjenjem natrijuma u prisustvu nekog rastvarača (ili razređivača) ili mešavine rastvarača. Podešavanjem parametara procesa soli se mogu dobijati u željenom kristalnom obliku. Tehničko izvođenje reakcije i izdvajanje proizvoda mogu se izvoditi prema uobičajenim standardnim procedurama poznatim stručnjaku.

Pogodna bazna jedinjenja natrijuma za pretvaranje benzamida I u natrijumovu so jesu, na primer, natrijum hidroksid i natrijum alkoholati, naročito soli (Ci-C4)-alkanola kao što su natrijum metoksid (= natrijum metilat), natrijum etoksid (= natrijum etolat) ili natrijum propoksid (= natrijum propilat), ali isto tako i, na primer, jedinjenja natrijuma kao što je natrijum karbonat ili natrijum hidrokarbonat. Poželjna jedinjenja natrijuma su natrijum hidroksid, natrijum metoksid i natrijum etoksid, posebno natrijum hidroksid. Kod prevo-đenja benzamida I u so mogu se takođe koristiti i dva ili više natrijumovih jedinjenja, na primer natrijum hidroksid zajedno sa jednim ili sa oba jedinjenja kao što su natrijum metoksid i natrijum etoksid. Natrijumova jedinjenja kao što su natrijum hidroksid ili natrijum alkoholati koriste se najbolje u ekvimolarnoj koli-čini ili u višku, na bazi benzamida I. Posebno je pogodno primeniti oko 1 do 2 mol, bolje oko 1 do 1,5 mol, najbolje oko 1 do oko 1,3 mol, natrijum hidroksida i/ili natrijum alkoholata po molu benzamida I. Bazna jedinjenja natrijuma mogu se korististi u čvrstom obliku ili u obliku rastvora ili suspenzija.

Najpogodniji rastvarači za prevođenje benzamida I u natrijumovu so jesu polarni organski rastvarači, na primer alkoholi, naročito (C,-C4)-alkanoli kao što su metanol, etanol, n-propanol ili izopropanol, etri kao što je tetrahidrofuran, dioksan ili mono- i dimetil etri i mono- i dietil etri etilen glikola i dietilen glikola, amidi kao što su dimetilformamid ili N-metilpirolidon, i drugi, na primer dimetil sulfoksid. Mogu se koristiti i mešavine dvaju ili više rastvarača, posebno meša-vine dva ili više od napred pomenutih rastvarača, na primer mešavine dva ili više alkohola kao što su mešavine metanola ih etanola, ili mešavine jednog ili više alkohola sa jednim ili više etara. Pored toga, i pojedinačni rastvarači i mešavine dva ih više rastvarača mogu se takođe koristiti u prisustvu vode ili u mešavini sa vodom. Mešavine dva ili više organskih rastvarača ili organskih rastvarača i vode mogu sadržati komponente u bilo kojim željenim količinskim odnosima, pri če-mu se količinski odnosi najbolje biraju tako da postoji jedna jednofazna meša-vina rastvarača. Najpogodniji su rastvarači metanol, etanol, mešavine metanola i etanola, mešavine metanola i vode, mešavine etanola i vode, i mešavine metanola, etanola i vode. Količina rastvarača ili mešavine rastvarača može se birati ta-ko da se početna jedinjenja, tj. benzamid I i bazno jedinjenje natrijuma, rastvore, ali se količina može izabrati tako da su jedno ili oba početna jedinjenja samo delimično rastvorena i da postoji jedna suspenzija. Čak i kada postoji suspenzija natrijumova so benzamida I neočekivano se dobija količinski i u veoma čistom stanju.

Reakcija benzamida I sa baznim jedinjenjem natrijuma može se izvoditi u širokom temperaturnom opsegu. Najbolje je da se izvodi na temperaturama od oko -10°C do oko + 100°C, kada se radi na atmosferskom pritisku, a posebno na temperaturama između -10°C i tačke ključanja korišćenog rastvarača ili smeše rastvarača. Pogodno je da se vrši na temperaturi od oko -10°C do oko +50°C, bolje na od 0°C do oko +35°C, a najbolje na oko +5°C do oko +35°C. Često je pogodno da se pri pripremanju natrijumove soli prema pronalasku odredi redosled temperatura ili opsega temperatura, na primer da se na početku benzamid I unese u rastvor zagrevanjem na višu temperaturu, da se potom snizi temperatura i doda natrijumovo bazno jedinjenje, pa da se potom još više snizi temperatura radi izdvajanja natrijumove soli. Obrazovanje soli može se takođe izvoditi u širo-kom opsegu pritisaka, na primer na pritiscima od oko 0 bar do oko 10 bar. Može se izvoditi na atmosferskom pritisku, koji je oko 1 bar (10<5>Pa), ali se isto tako može izvoditi na nižem pritisku, na primer u vakuumu uz uklanjanje rastvarača destilisanjem, ili pod višim pritiskom nako je namera da se vrši zagrevanje na temperature iznad tačke ključanja rastvarača. Poželjno je da se vrši na pritisku od oko 1 bar do oko 5 bar, naročito od oko 1 bar do oko 2,5 bar.

Prevođenje benzamida I u natrijumovu so može se vršiti u uobičajenoj opremi. Kod velike proizvodnje, poželjno je da se vrši po partijama u uobiča-jenim posudama sa mešanjem, na primer u staklenim ih emajliranim posudama ih u posudama ođ nerđajućeg čelika. Benzamid I može se sipati prvi pa se potom dodaje natrijumovo bazno jedinjenje, ili se prvo sipa natrijumovo bazno jedinjenje pa se dodaje benzamid I, ili se oba početna jedinjenja istovremeno sipaju u reaktor (ili reakcionu posudu). Dodavanje jedne supstance može biti izvedeno odjednom ili u više delova ili se može sipati kontinualno. Stvarna reakcija benzamida I sa natrijumovim baznim jedinjenjem obično je potpuno završena posle kratkog vremena. Posebno je u slučaju relativno velikih partija, pogodno da se smeša meša pod određenim uslovima neko vreme pre izdvajanja natrijumove soli, na primer oko 1 do oko 30 časova.

Dorada se vrši izdvajanjem dobijene čvrste kristalne natrijumove soli benzamida I filtriranjem ih" centrifugiranjem. Natrijumova se so može izdvojiti iz rastvarača ili smeše rastvarača u kojoj je izvedena reakcija benzamida I sa natrijumovim baznim jedinjenjem, i na temperaturi na kojoj je ta reakcija izvedena. U zavisnosti od uslova pod kojima je reakcija izvedena, može, ipak, biti pogodno radi dobijanja visokog prinosa i čistoče, da se smeša prvo ohladi, pre izdvajanja natrijumove sob', na relativno nisku temperaturu, na primer na sobnu temperaturu ili na oko 0°C, i/ili da se ukloni deo rastvarača destilisanjem na atmosferskom pritisku ili u vakuumu i/ili da se doda jedan ili više novih rastvarača, na primer neki alkohol ili neki etar u kome je natrijumova so relativno slabo ras-tvorljiva. Izdvojena se so potom može isprati i šušti kao obično i, ako je potrebno, još više prečistiti, na primer rekristalisanjem.

Ovaj se pronalazak posebno odnosi na postupke za pripremanje natrijumove soli benzamida I od benzamida I i jedne natrijumove bazne soli, u kojima se pomoću definisanih podešavanja jednog ih više parametara reakcije, na primer izborom rastvarača i/ili temperature na kojoj se reakcija benzamida I sa natrijumovim baznim jedinjenjem i/ili kristalisanje odvija, specifično dobijaju napred opisane kristalne modifikacije natrijumove soli. Ako nije drugačije naz-načeno, prethodni prikazi izvođenja obrazovanja soli odgovaraju sledećim opisanim procesima.

Pronalazak se, prema tome, odnosi na postupak za pripremanje kristalne modifikacije 1 natrijumove soli 5-hloro-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilami-nc^okarboni!anu^osulfonilfenil)etil)benzamida, koji obuhvata reagovanje 5-hlo-ro-2-metoksi -N- (2- (4-metoksi-3-meularxunotiokarbonilammosulfoniH benzamida sa jednim natrijumovim baznim jedinjenjem u mešavini metanola i etanola ili mešavini metanola, etanola i vode a na temperaturi od oko -10°C do oko +40°C. Pogodno je da se proces izvodi na temperaturi od oko 0°C do oko 35°C, a najbolje od oko +20°C do oko 30°C. Natrijumovo bazno jedinjenje koje se koristi za prevođenje benzamida I u natrijumovu so jeste, najbolje, natrijum hidroksid. Odnosi pojedinačnih rastvarača koji su sadržani u rastvoru ili suspenziji jedne od početnih supstanci, kao i onih koji su sadržani u rastvoru ili suspenziji druge supstance, promenljivi su. Kada se reakcija izvodi u mešavini metanola 1 etanola, metanol i etanol se u celini najbolje primenjuju u odnosu od oko 0,5 do 2 zapreminska dela etanola na 1 zapreminski deo metanola, poželjnije oko 0,8 do oko 1,2 zapreminska dela etanola na 1 zapreminski deo metanola, ili, na primer 1 zapreminski deo etanola na 1 zapreminski deo metanola, za pripremanje mešavine rastvarača u kojoj se odvija reakcija benzamida I sa natrijumovim baznim jedinjenjem. I količina vode koja se može naći pored metanola i etanola u primenjenoj mešavini rastvarača može biti promenljiva. Ako se proces odvija u mešavini metanola, etanola i vode, u celini se voda koristi u zapremini koja se odnosi prema zbiru zapremina metanola i etanola kao oko 0,001 do oko 0,1 zapreminskih delova vode prema 1 zapreminskom deln metanola plus etanola, posebno poželjno kao oko 0,005 do oko 0,05 zapreminskih delova vode prema 1 zapreminskom delu metanola plus etanola, na primer oko 0,01 zapreminski deo vode na 1 zapreminski deo metanola plus etanola, za pripremanje mešavine ras-tvarača u kojoj se odvija reakcija benzamida I sa natrijumovim baznim jedinjenjem. Za ovaj proces i za sve ostale procese važi da zapreminski delovi naznače-ni za mešavine rastvarača ukazuju relativne količine čistih rastvarača koje se koriste zajedno kada se izvodi reakcija. Naznačeni zapreminski delovi ne odnose se na relativne zapremine u dobijenoj mešavini koje se mogu razlikovati kao rezultat pojave uticaja mešanja.

Ovaj se pronalazak takođe odnosi na kristalnu modifikaciju 1 natrijumove soli 5-Moro-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilaminotiokarbonuammosulfonil-fenil)etil)benzamida, koja se može dobiti napred opisanim procesom za pripremanje ove kristalne modifikacije, posebno prema proceduri i pod uslovima reakcije, na primer u odnosu na temperature ili na količinske odnose, koji su prikazani u kasnije opisanom Primeru 3.

Pronalazak se dalje odnosi na postupak za pripremanje kristalne modifikacije 2 natrijumove sob 5-hloro-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilami-notiokarbonilaminosulfonilfenil)etil)benzamiđa, koji obuhvata reagovanje 5-hlo-ro-2-metoksi -N- (2- (4-metoksi-3-metilaminotiokarboniIaminosnlfonilfenil)etil)-benzamida sa jednim natrijumovim baznim jedinjenjem u metanolu i ili mešavini metanola i vode i zagrevanjem na temperaturu od oko +40°C ili višu, na primer na temperaturu od oko +40°C do oko +80°C. Po-godno je da se u ovom pTocesu mešavina zagreje na temperaturu od oko +40°C do oko +70°C, najbolje na temperaturu od oko +50° do oko +70°C. Vreme za-grevanja zavisi od izabrane procedure u nekom određenom slučaju a obično je oko 4 do oko 30 časova, najbolje od oko 4 do oko 20 časova. Ako se želi, može se odrediti analizom natrijumove soli izdvojene iz jednog uzorka da li je obrazovanje kristalne modifikacije 2 već dovršeno. Kao što je napred napomenuto u vezi sa pripremanjem natrijumove soli benzamida, može biti pogodno da se kod izvođenja ovog procesa, kao i drugih opisanih procesa, odredi redosled različitih temperatura. Tako se na primer u ovom procesu za priprermanje kristalne modifikacije 2 benzamid 1 i natrijumovo bazno jedinjenje mogu prvo pomešati na relativno niskoj temperaturi, na primer na sobnoj temperaturi, ili na temperaturi od oko +20°C do oko +30°C, pa se smeša može zagrevati kako je napred reče-no, pa se na kraju može ponovo uspostaviti niža temperatura pre izdvajanja natrijumove soli, na primer temperatura od oko 0°C do oko + 10°C. Natrijumovo bazno jedinjenje koje se koristi za prevođenje benzamida I u natrijumovu so jeste, najbolje, natrijum hidroksid. Ako se reakcija izvodi u mešavini metanola i vode, odnosi pojedinačnih rastvarača koji su sadržani u rastvoru ili suspenziji jedne od početnih supstanci, kao i onih koji su sadržani u rastvoru ili suspenziji druge supstance, promenljivi su. Ako se proces odvija u mešavini metanola i vode, u celini se metanol i voda koriste u odnosu od oko 0,001 do oko 0,1 zapreminskih delova vode prema 1 zapreminskom delu metanola, posebno poželjno kao oko 0,005 do oko 0,05 zapreminskih delova vode prema 1 zapreminskom delu metanola, na primer oko 0,02 zapreminska dela vode na 1 zapreminski deo metanola, za pripremanje mešavine rastvarača u kojoj se odvija reakcija benzamida I sa natrijumovim baznim jedinjenjem.

Ovaj se pronalazak takođe odnosi na kristalnu modifikaciju 2 natrijumove soli 5-bloro-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilaminotiokarbonilaminosulfonil-fenil)etil)benzamida, koja se može dobiti napred opisanim procesom za pripremanje ove kristalne modifikacije, posebno prema proceduri i pod uslovima reakcije, na primer u odnosu na temperature ili na količinske odnose, koji su prikazani u kasnije opisanom Primeru 7.

Pronalazak se nadalje odnosi na postupak za pripremanje kristalne modifikacije 3 natrijumove soli 5-hloro-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metiIami-notiokarbondaminosulfonilfenil)etil)benzamida, koji obuhvata reagovanje 5-hlo-ro-2-metoksi -N- (2- (4-metoksi-3-metiIaminotiokarbonilaminosulfonilfenil)etil)-benzamiđa sa jednim natrijumovim baznim jedinjenjem u metanolu, u mešavini metanola i vode, u tetrahidrofuranu, u dimetilformamidu, u N-metilpirolidonu ili u dimetil sulfoksidu ili u mešavini metanola i jednog ili više rastvarača tetrahidrofurana, dimetilformamida, N-metilpirolidona i dimetil sulfoksida a na temperaturi od oko -10°C do oko +40°C. Pogodno je da se proces izvodi na temperaturi od oko 0°C do oko 35°C, a najbolje od oko +20°C do oko 30°C. Natrijumovo bazno jedinjenje koje se koristi za prevođenje benzamida I u natrijumovu so jeste, najbolje, natrijum hidroksid ili natrijum (Ci-C4)-alkoksid, naročito natrijum hidroksid, natrijum metoksid ili natrijum etoksid, posebno natrijum hidroksid. Pogodni su rastvarači metanol i mešavina metanola i vode, naročito metanol.

Ako se reakcija izvodi u nekoj mešavini rastvarača, na primer metanola i vode, ili metanola i N-metilpirolidona, ili metanola i tetrahidrofurana ili metanola i dimetil sulfoksida, odnosi pojedinačnih rastvarača koji su sadržani u rastvoru ili suspenziji jedne od početnih supstanci, kao i onih koji su sadržani u rastvoru ili suspenziji druge supstance, promenljivi su. Kada se reakcija izvodi u mešavini metanola i vode, u celini se metanol i voda koriste u odnosu od oko 0,001 do oko 0,1 zapreminskih delova vode prema 1 zapreminskom delu meta-nola, posebno poželjno oko 0,005 do oko 0,05 zapreminskih delova vode prema 1 zapreminskom delu metanola, na primer oko 0,02 zapreminska dela vode na 1 zapreminski deo metanola, za pripremanje mešavine rastvarača u kojoj se odvija reakcija benzamida I sa natrijumovim baznim jedinjenjem. Ako se reakcija izvodi u mešavini metanola i N-metil pirohdona, onda se metanol i N-pirolidon koriste u odnosu od 0,05 do 1 zapreminskog dela N-metilpirolidona na 1 zapreminski deo metanola, bolje 0,1 do 0,5 zapreminskog dela N-metilpirohdoma na 1 zapreminski deo metanola, na primer oko 0,5 zapreminskog dela N-metilpirolidona na 1 zapreminski deo metanola, za pripremanje mešavine rastvarača u kojoj se odvija reakcija benzamida I sa natrijumovim baznim jedinjenjem. Ako se reakcija odvija u mešavini metanola i tetrahidrofurana, onda se metanol i tetrahidrofuran koriste u odnosu od oko 5 do oko 40 zapreminskih delova tetrahidrofurana na 1 zapreminski deo metanola, naročito oko 10 do oko 30 zaprerninskih delova tetrahidrofurana na 1 zapreminski deo metanola, na primer oko 20 zapreminskih delova tetrahidrofurana na 1 zapreminski deo metanola, za pripremanje mešavine rastvarača u kojoj se odvija reakcija benzamida I sa natrijumovim baznim jedinjenjem.

Kao što je napred uopšteno prikazano za pripremanje natrijumove soli benzamida I, može biti pogodno da se kod izvođenja ovog procesa, a isto tako i kod ostalih opisanih procesa, dodatno smeši doda joj jedan ili više drugih rastva-rača radi izdvajanja natrijumove soli. Tako se, na primer, u ovom procesu za pripremanje kristalne modifikacije 3 smeši može dodati jedan rastvarač kao što je etanol, izopropanol ili diizopropil etar, ili se smeša može sipati u neki rastvarač kao što je, na primer etanol, pri čemu je količina etanola, izopropanola ili diizopropil etra promenljiva. Ako se reakcija benzamida I sa natrijumovim baznim jedinjenjem odvija u metanolu ili mešavini metanola i vode, a treba dodati neki drugi rastvarač radi izdvajanja natrijumove soli, poželjno je da se koristi etanol. Kod izdvajanja natrijumove soli ove vrste, poželjno je da se etanol koristi u odnosu od oko 0,5 do 10 zapreminskih delova etanola na 1 zapreminski deo metanola, a naročito u odnosu od oko 1 do 5 zapreminskih delova etanola na 1 zapreminski deo metanola. Najbolje je da se u ovom procesu za pripremanje kristalne modifikacije 3 izdvajanje proizvoda vrši bez dodavanja još nekog drugog rastvarača.

Ovaj se pronalazak takođe odnosi na kristalnu modifikaciju 3 natrijumove sob 5-hloro-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilarnmotiokarbonilaminosulfom fenil)etil)benzamiđa, koja se može dobiti napred opisanim procesom za pripremanje ove kristalne modifikacije, posebno prema proceduri i pod uslovima reakcije, na primer u odnosu na temperature ili na količinske odnose, koji su prikazani u kasnije opisanim Primerima 1, 2, 4, 5 i 11.

Pronalazak se dalje odnosi na postupak za pripremanje kristalne modifikacije 4 natrijumove soli 5-hloro-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilami-notiokarbonilaminosulfonilfenil)etil)benzamida, koji obuhvata reagovanje 5-hlo-ro-2-metoksi -N- (2- (4-metoksi-3-metilaminotiokarbonilarnmosuh<c>onilfenil)etil)-benzamida sa jednim natrijumovim baznim jedinjenjem u etanolu ili mešavini etanola i vode a na temperaturi od oko -10°Č do oko 4-40°C. Pogodno je da se proces izvodi na temperaturi od oko 0°C do oko 35°C, a najbolje od oko +20°C do oko 30°C. Natrijumovo bazno jedinjenje koje se koristi za prevođenje benzamida I u natrijumovu so jeste, najbolje, natrijum hidroksid. Kada se reakcija odvija u mešavini etanola i vode, odnosi pojedinačnih rastvarača koji su sadržani u rastvoru ili suspenziji jedne od početnih snpstanci, kao i onih koji su sadržani u rastvoru ili suspenziji druge supstance, promenljivi su. Ako se proces odvija u mešavini etanola i vode, u celini se etanol i voda koriste u odnosu od oko 0,001 do oko 0,1 zapreminskih delova vode prema 1 zapreminskom delu etanola, posebno poželjno kao oko 0,005 do oko 0,05 zapreminskih delova vode prema 1 zapreminskom delu etanola, na primer oko 0,02 zapreminska dela vode na 1 zapreminski deo etanola, za pripremanje mešavine rastvarača u kojoj se odvija reakcija benzamida I sa natrijumovim baznim jedinjenjem.

Ovaj se pronalazak takođe odnosi na kristalnu modifikaciju 4 natrijumove soli 5-hloro-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metUarninou^karbonilaminosulfonil-fenil)etil)benzamida, koja se može dobiti napred opisanim procesom za pripremanje ove kristalne modifikacije, posebno prema proceduri i pod uslovima reakcije, na primer u odnosu na temperature ili na količinske odnose, koji su prikazani u kasnije opisanom Primeru 6.

Pronalazak se dalje odnosi na postupke kojima se razne kristalne modifikacije natrijumove soli benzamida I mogu pretvarati jedna u drugu, na primer pretvaranjem jedne kristalne modifikacije u drugu kristalnu modifikaciju u nekom određenom rastvaraču u ili mešavini rastvarača podešavanjem određene temperature, ako je potrebno uz dodavanje nekih pomoćnih dodataka kao što je neko sredstvo za dispergovanje ili jezgra za kristalisanje kristalne modifikacije koja treba da se proizvede. Za ove procese koji će biti opisani u daljem tekstu važe prethodni prikazi procedura za pripremanje natrijumove soli benzamida I od benzamida I. Tako, na primer, pretvaranje jedne kristalne modifikacije u drugu kristalnu modifikaciju može se takođe izvoditi na atmosferskom pritisku ili se može vršiti pod povišenim pritiskom u nekom reaktoru otpornom na pritisak, na primer na pritisku od oko 1 bar do oko 5 bar, ih se izdvajanje proizvoda može izvesti filtriranjem ili centrifugiranjem, ako se želi posle uklanjanja dela rastva-rača destilisanjem i/ili uz dodavanje jednog ili više drugih rastvarača i/ih posle hlađenja.

Pronalazak se dalje odnosi na postupak za pripremanje kristalne modifikacije 2 natrijumove soli 5-hloro-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilami-notiokarbonilaminosulfonilfen^ koji obu-hvata zagrevanje kristalne modifikacije 1 ili kristalne modifikacije 3 natrijumove soli 5-hloro-2-metoksi-N- (2- (4-metoksi-3-metilaminotiokarbonilanunosulfonilfeml)eta amida na temperaturu od oko +40°C ili višu, na primer na temperaturu od oko +40°C do oko +80°C, u metanolu ili u mešavini metanola i vode. Pogodno je da se pretvaranje vrši u metanolu. Pogodno je da se pretvaranje vrši zagrevanjem na temperaturu od oko +40°C do oko +70°C, najbolje na temperaturu od oko +50° do oko +70°C. Vreme zagrevanja zavisi od izabrane procedure u nekom određenom slučaju. Obično za potpuno pretvaranje zagrevanje traje oko 4 do oko 30 časova, bolje od oko 4 do oko 20 časova, a najbolje oko 5 do oko 10 časova. Ako se želi, može se odrediti analizom natrijumove soli izdvojene iz jednog uzorka da li je pretvaranje u kristalnu modifikaciju 2 već dovršeno. Ako se reakcija izvodi u mešavini metanola i vode, odnosi pojedinačnih rastvarača koji su sadržani u rastvoru ili suspenziji jedne od početnih supstanci, kao i onih koji su sadržani u rastvoru ili suspenziji druge supstance, promenljivi su. Ako se proces odvija u mešavini metanola i vode, u celini se metanol i voda koriste u odnosu od oko 0,001 do oko 0,1 zapreminskih delova vode prema 1 zapreminskom delu meta-nola, posebno poželjno kao oko 0,005 do oko 0,05 zapreminskih delova vode prema 1 zapreminskom delu metanola.

Ovaj se pronalazak takođe odnosi na kristalnu modifikaciju 2 natrijumove soli 5-Moro-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilaminoliokarboriilarru^osulfonil-fenil)etil)benzamida, koja se može dobiti od kristalne modifikacije 1 ih od kristalne modifikacije 3 napred opisanim procesom, posebno prema proceduri i pod uslovima reakcije, na primer u odnosu na temperature ih na količinske odnose, koji su prikazani u kasnije opisanim Primerima 8 i 9.

Pronalazak se dalje odnosi na postupak za pripremanje kristalne modifikacije 3 natrijumove soli 5-hloro-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilami-notiokarbonilaxninosulfonilfenil)etil)benzamida, koji obuhvata zagrevanje kristalne modifikacije 4 natrijumove soli 5-hloro-2-metoksi -N- (2- (4-metoksi-3-metilanimotiokarbonilammosulfonilfenil)etil)benzamida na temperaturu od oko +75°C ili višu, na primer na temperaturu od oko +75°C do oko +100°C, u metanolu ili u mešavini metanola i vode. Pogodno je da se pretvaranje vrši u meatnolu. Pogodno je da se pretvaranje vrši zagrevanjem na temperaturu od oko +75°C do oko +95°C, bolje na temperaturu od oko +85°C do oko +95°C, najbolje na temperaturu od oko +85° do oko -f90°C. Vreme zagrevanja zavisi od izabrane procedure u nekom određenom slučaju. Obično za potpuno pretvaranje zagrevanje traje oko 4 do oko 30 časova, najbolje od oko 6 do oko 20 časova. Ako se želi, može se odrediti analizom natrijumove soli izdvojene iz jednog uzorka da li je pretvaranje u kristalnu modifikaciju 3 već dovršeno. Ako se reakcija izvodi u mešavini metanola i vode, odnosi su pojedinačnih rastvarača promenljivi. Ako se proces odvija u mešavini etanola i vode, voda se koristi u odnosu od oko 0,001 do oko 0,1 zapreminskih delova vode prema 1 zapreminskom delu etanola, posebno poželjno kao oko 0,005 do oko 0,05 zapreminskih delova vode prema 1 zapreminskom delu etanola.

Ovaj se pronalazak takođe odnosi na kristalnu modifikaciju 3 natrijumove soli 5-hloro-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilammotiokarbom^aminosulfoniI-fenil)etil)benzamida, koja se može dobiti od kristalne modifikacije 4 napred opisanim procesom, posebno prema proceduri i pod uslovima reakcije, na primer n odnosu na temperature ili na količinske odnose, koji su prikazani u kasnije opisanom Primeru 10.

Pretvaranje jedne kristalne modifikacije u drugu kristalnu modifikaciju može se izvest na licu mesta, to jest, natrijumova so benzamida I može se prvo proizvesti u nekoj određenoj modifikaciji od benzamida I i jednog natrijumovog baznog jedinjenja nekim od napred opisanih procesa, pa se ta kristalna modifikacija potom može pretvoriti u drugu kristalnu modifikaciju, bez izdvajanja, jednim od opisanih postupaka pretvaranja.

Benzamid I, koji je potreban kao polazni materijal za napred opisane postupke za pripremanje njegove natrijumove soli reakcijom sa jednim natrijumovim baznim jedinjenjem, može se pripremiti polazeći od komercijalno dostu-pnih jedinjenjm na primer postupcima opisanim u američkim patentima 5 574 069 i 5 776 980 i odgovarajućim publikacijama, na primer EP-A-612 724. Prema tim postupcima, na primer, 2-(4-metoksifenil)etilamin se prvo aciluje u piridinu sa 5-hloro-2-metoksibenzoil hloridom da bi se dobio 5-hIoro-2-metoksi-N-(2-(4-metoksifenil)etil)benzamid, pa se to jedinjenje prevodi u 5-hloro-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-hlorosulfonilfenil)etil)benzamid unošenjem u hladnu hlorosul-fonsku kiselinu, sulfonil hlorid se prevodi u 5-hloro-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-aminosulfonilfenil)etil)benzamid sa vodom/acetonom, sulfonamid se reaguje prvo sa natrijum hidridom a potom sa metil izotiocijanatom u dimetilformamidu, kako je već objašnjeno, a reagujaća se smeša dorađuje sipanjem u vodenu hloro-vodoničnu kiselinu. Što se detalja tiče, upućuje se na američke patente 5 574 069 i 5 776 980 i odgovarajuće publikacije, na primer EP-A-612 724, koji su ovde uključeni kao literatura i čiji su sadržaji deo opisa ove specifikacije. Benzamid I, koji se koristi u pripremanju oblika natrijumovih soli prema pronalasku, može se koristiti neposredno u obliku u kome je dobijen kod pripremanja, ili se prvo mo-e isprati, na primer nekim rastvaračem i/ili sušiti ili obraditi na neki drugi način. Pogodno je ako se može izostaviti sušenje benzamida I tako da se može koristiti u vlažnom oblku za pripremanje natrijumove soli, pogotovo ako je zaostali ras-varač isti onaj u kome se vrši pripremanje natrijumove soli prema pronalasku.

Farmakološka svojstva kristalne natrijumove soli 5-hloro-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilaminotiokarbon0aminosulfonilfenil)etil)benzamida i kristalnih modifikacija 1, 2, 3 i 4 i njihove moguće upotrebe za lečenje i za preventivu poremećaja su, ako se supstance nalaze u ciljnom organu ili u ciljnoj ćeliji u ras-tvorenom obliku, nezavisne od prvobitnog oblika čvrste supstance pa stoga odgovaraju onima koji su opisani u američkim patentima 5 574 069 i 5 776 980 i odgo-varajućim publikacijama, na primer EP-A-612 724. Kao benzamid I i njegove fiziološki prihvatljive soli u celini, njegova natrijumova so u kristalnim modifika-cijama 1, 2, 3 i 4 isto tako blokira ATP-osetljive kalijumove kanale u ćelijama srčanog mišića u stanju gubitka ATP, što se događa u ćeliji srčanog mišića kod ishemije (ATP = asdenosine triphosphate = adenosin trifosfat). Otvaranje ATP-osetljivih kalijumovih kanala izazvano snižavanjem nivoa ATP dovodi do skraće-nja trajanja sposobnosti za delovanje, što može dovesti do iznenadne smrti od srca. Primenom kristalnih modifikacija natrijumove sob' benzamida I prema pronalasku, ovo se opasno otvaranje kalijumovih kanala može sprečiti. Delovanje kristalnih modifikacija 1, 2, 3 i 4 može se, na primer, istraživati na farmako-loškim modelima koji su opisani u američkim patentima 5 574 069 i 5 776 980 i odgovarajućim publikacijama, na primer EP-A-612 724, koji su ovde uključeni kao literatura i čiji su sadržaji deo opisa ove specifikacije.

Kristalne modifikacije natrijumovih soli benzamida I prema pronalasku su sa svojim amfibrilacionim delovanjem vredna farmaceutska sredstva za lečenje i sprečavanje srčanih aritmija veoma različitog porekla i mogu se koristiti kao sredstva protiv aritmije a posebno za sprečavanje naprasne smrti od srca usled aritmije. Primeri aritmičkih poremećaja srca su supraventrikulske aritmije, na primer atrijalna tahikardija, atrijalno treperenje ili grčevita supraventrikulska aritmija, ili ventrikulske aritmije kao što su ventrikulske ekstrasistole, ah posebno po život opasna ventrikulna tahikardija i naročito opasna ventrikulna fibrilacija. Kristalne su modifikacije posebno pogodne za one slučajeve kod kojih su aritmije rezultat suženja nekog koronarnog krvnog suda, što se javlja na primer, kod angine pektoris ili tokom akutnog srčanog infarkta ih kao hroničan rezultat nekog srčanog infarkta. One su zbog toga generalno pogodne za primenu u uslovima ishemije srca a posebno su pogodne kod postinfarktnih pacijenata radi sprečavanja naprasne smrti od srca. Drugi sindromi gde se pojavljuju aritmije ove vrste i/ili naprasna smrt od srca kao posledica aritmije jesu srčana insuficijencija ih" srčana hipertrofija kao rezultat hronično povećanog krvnog pritiska.

Pored toga, kristalne modifikacije natrijumove soli benzamida I prema pronalasku mogu povoljno uticati na smanjenu grčljivost srca. U tom kontekstu, može se raditi o postepenom smanjivanju grčljivosti srca povezanom sa nekom bolešću, na primer u slučaju srčane insuficijencije, ali i u akutnim slučajevima kao što je otkaz srca u slučaju posledica šoka. Isto tako, davanjem kristalnih modifikacija natrijumove soli benzamida I prema pronalasku tokom presađivanja srca, srce može preuzeti svoju funkciju brže i pouzdanije po završetku operacije. Isto važi i za operacije na srcu koje zahtevaju privremen prekid rada srca pomo-ću kardioplegičkih rastvora. Kristalne modifikascije natrijumove soli benzamida I prema pronalasku takođe se mogu koristiti za zaštitu organa kod davaoca pre i tokom uzimanja, za zaštitu izvađenih organa, na primer tokom obrade ili pri pohranjivanju u fiziološkim tečnostima i tokom prenosa do tela primaoca, Kristalne modifikacije prema pronalasku mogu se takođe koristiti za lečenje i preventivu otkaza vagalnog nerva.

Kristalne modifikacije natrijumove soli benzamida I prema pronalasku mogu se koristiti kod životinja, naročito sisara, a posebno kod ljudi, kao farmaceutska sredstva sama po sebi, u međusobnim smešama ili u vidu farmaceutskih preparata (ili farmaceutskih kompozicija). Zbog toga se ovaj pronalazak takođe odnosi na kristalnu natrijumovu so benzamida I i na kristalne modifikacije natrijumove soli bezamida I prema pronalasku za upotrebu kao farmaceutskih proizvoda, na njihovu primenu na suzbijanju ATP-osetljivih kalijumovih kanala, a posebno na njihovu primenu u lečenju i sprečavanju napred pomenutih sindro-ma, a takođe i na njihovu primenu za proizvodnju medikamenata za tu svrhu. Ovaj se pronalazak dalje odnosi na farmaceutske preparate koji sadrže, kao akti-vne sastojke, jednu delotvornu dozu kristalne natrijumove soli benzamida I, posebno natrijumove soli benzamida I u obliku jedne ili više kristalnih modifikacija 1, 2, 3 i 4 prema pronalasku, i jedan farmaceutski prihvatljiv nosač, to jest jedan ili više nosača i/ili punioca. Farmaceutski preparati sadrže, na primer, natrijumovu so benzamida I u kristalnoj modifikaciji 1 i jedan farmaceutski prihvatljiv nosač, ili natrijumovu so benzamida I u kristalnoj modifikaciji 2 i jedan farmaceutski prihvatljiv nosač, ili natrijumovu so benzamida I u kristalnoj modifikaciji 3 i jedan farmaceutski prihvatljiv nosač, ili natrijumovu so benzamida I u kristalnoj modifikaciji 4 i jedan farmaceutski prihvatljiv nosač, ili, na primer, dve od kristalnih modifikacija prema pronalasku, kao što su modifikacije 1 i 2, ih modifikacije 1 i 3, ili modifikacije 1 i 4, ili modifikacije 2 i 3, ili modifikacije 2 i 4, ili modifikacije 3 i 4, u svakom pomenutom slučaju zajedno sa jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem.

Farmaceutski preparati normalno sadrže, na primer, oko 0,2 do 800 mg, najbolje oko 1 do oko 400 mg, kristalnih modifikacija natrijumove soli benzamida I prema pronalasku i jedan ili više farmaceutski neškodljivih nosača i/ili punilaca (ili aditiva ili pomoćnih sredstava) i, ako se želi, jedno ih više drugih aktivnih jedinjenja. Međutim, u zavisnosti od prirode farmaceutskog preparata, sadr-žana količina natrijumove soli benzamida I može biti i veća. Farmaceutske se kompozicije mogu pripremati na neki poznat način. U tom se cilju jedna ili više kristalnih modifikacija natrijumove soli benzamida I prema pronalasku prevedu u pogodan farmaceutski i dozni oblik zajedno sa jednim ili više čvrstih ili tečnih farmaceutskih nosača i/ili punilaca i, ukoliko se želi pripremanje jednog kombi-novanog preparata, sa jednm ili više farmaceutski aktivnih jedinjenja koja imaju terapeutsko ili preventivno dejstvo, koji se potom može koristiti kao farmace-utsko sredstvo u humanoj ih u veterinarskoj medicini. Kod pripremanja tečnih farmaceutskih oblika, na primer rastvora za intravensko davanje, pogodno je da se izvede stepen sušenja zamrzavanjem. U tom se cilju natrijumova so benzamida I rastvara, pri čemu je dobra vodorastvorljivost i velika brzina rastvaranja od posebne prednosti, pa se posle sterilnog filtriranja rastvor suši zamrzavanjem. Proizvod dobijen sušenjem pomoću zamrzavanja i odgovarajuće upakovan rastvara se pre davanja, na primer u vodi. Farmaceutski preparati normalno sadrže oko 0,5 do oko 90 masenih procenata kristalnih modifikacija natrijumove soli benzamida I prema pronalasku, ali u zavisnosti od vrste preparata, sadržaj može biti, na primer, i veći. Moguća druga farmaceutski aktivna jedinjenja jesu, na primer, kalcijumovi antagonisti; NO davaoci ih ACE inhibitori. Ako se želi može, na primer, jedan ili više vitamina da budu uneti kao sledeća aktivna jedi<n>jenja.

Pogodni su nosači za farmaceutske preparate organske i/ili neorganske supstance koje su pogodne, na primer, za enteralno (na primer oralno) davanje, za parenteralno (na primer intravensko, intramuskularno ili potkožno) davanje, lokalno ili krozkožno davanje ili za druge oblike davanja, na primer za implan-tate, i koje ne reaguju sa natrijumovom soli benzamida I na neželjeni način, na primer voda, fiziološki slani rastvor, biljna ulja, benzil alkoholi, polietilen glikoli, gliceril triacetat, želatin, ugljovodonici kao što su laktoza ili škrob, magnezijum stearat, talk, lanolin, vazelin. Za parenetaralno davanje, na primer inekcijama ih infuzijama, poželjno se koriste rastvori, najbolje vodeni rastvori. Za oralno ili rektalno davanje pogodni rastvori, posebno vodeni ih uljni rastvori, suspenzije, emulzije, tablete, obložene tablete, kapsule, sirupi, sokovi, kapi ili supozitori-jumi. Za lokalnu primenu koriste se masti, kreme, paste, losioni, gelovi, sprejevi, pene, aerosoli, praškovi ili rastvori, na primer rastvori u vodi ili alkoholima kao što su etanol, izopropanol ili 1,2-propandiol ili njihove međusobne mešavine ili mešavine sa vođom. Posebno su za lokalnu primenu pogodni lipozomni preparati. Farmaceutski preparati mogu dalje sadržati, na primer, dodatke kao što su stabilizatori, okvašivači, emulgatori, soli, maziva, konzervansi, sredstva za utica-nje na osmotski pritisak, sredstva za ostvarivanje odloženog delovanja, pufere, sredstva za davanje boje, sredstva za davanje ukusa i/ili arome.

Doza kristalnih modifikacija natrijumove soli benzamida I prema pronalasku, koja treba da se da za, na primer, lečenje srčanih aritmija ili za sprečava-nje naprasne smrti od srca, mora se prilagoditi individualnim stanjima, kao što je i uobičajeno, za ostvarivanje optimalnog delovanja. Zbog toga ona zavisi od prirode i ozbiljnosti oboljenja koje treba lečiti, pola, starosti, telesne mase i indivi-dualnog reagovanja osobe ih životinje koju treba lečiti, modifikacije, oblika davanja, da li se vrši akutno, hronično ili preventivno lečenje, ili od toga da li se daju i druga aktivna jedinjenja pored kristalnih modifikacija natrijumove soli benzamida I prema pronalasku. Normalno se daje doza kojom se daje bar 0,01 mg, bolje bar oko 0,1 mg, a najboljje oko 1 mg, kojom se daje najviše oko 100 mg, najbolje najviše oko 10 mg, posebno ako se izvodi preventivno lečenje (svi navedeni podaci u mg jesu mg kristalne modifikacije prema pronalasku po kg telesne mase i dnevno kod davanja odrasloj osobi od oko 75 kg). Doza se može davati kao pojedinačna doza ili podeljena na nekoliko, na primer na 2, 3 ili 4 pojedinačne doze. Parenteralno davanje može biti posebno pogodno kada se leče akutni slu-čajevi srčane aritmije, na primer u jedinicama za intenzivnu negu. U kritičnim situacijama pogodna doza može biti od 10 mg do oko 100 mg po kg telesne mase na dan i može se davati, na primer, kao intravenska kontinuafna infuzija. Ako je neophodno, može se, u zavisnosti od individulnog ponašanja, odstupiti naviše ih naniže od naznačenih doza.

Zbog njihovog inhibitorskog delovanja na ATP-osetljive kalijumove kanale, kristalne modifikacije natrijumove soli benzamida I prema pronalasku mogu se takođe koristiti, sem kao farmaceutski aktivna jedinjenja u humanoj i veterinarskoj medicini, i kao naučne alatke ih" kao pomoćno sredstvo u istraživanjima, na primer u biohemijskim istraživanjima u kojima je cilj uticati na kalijumove kanale ove vrste, i u dijagnostičke svrhe, na primer kod in vitro dijagnoza uzoraka ćelija ili uzoraka tkiva. Kristalne modifikacije natrijumove soli benzamida I prema pronalasku takođe se mogu koristiti kao međuproizvodi za proizvodnju drugih farmaceutski aktivnih jedinjenja.

Sledeći primeri ilustruju pronalazak.

Primer 1

40 kg 5-Woro-2-metoksi-N-(2-(4-metoltsi-3-metH^^ sulfonil-fenil)etil)benzamida suspendovano je u 80 1 metanola u emajliranom sudu sa mešalicom i temperatura je podešena na 27°C. Potom je u toku 10 do 15 min dodan rastvor 5,7 kg natrijum hidroksida u 58 1 metanola i 3,2 1 vode. Mešavina je mešana 3 h na 27°C. Potom je uz mešanje dodano 136 1 etanola, Smeša je potom mešana 1 h na 20°C do 25°C. Istaloženi proizvod je filtriran i ispran etanolom. Posle sušenja dobijeno je 38,2 kg natrijumove soli 5-hloro-2-metoksi-N - (2- (4-metoksi-3-metilarrrinotio^ amida u kristalnoj modifikaciji 3.

Primer 2

4,4 kg natrijum hidroksida potpuno je rastvoreno u 160 1 metanola na 20°C do 23°C u sudu sa mešalicom. potom je u taj rastvor sipano 51 kg 5-hloro-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilaminotiokarbon^ amida. Smeša je sipana u 625 kg etanola na 20°C do 23°C. Dobijena je retka suspenzija koja je mešana sledeča 3 h na 20°C do 23 °C. Proizvod je isffltriran i ispran u etanolu. Posle sušenja dobijeno je 48 kg 5-hloro-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metUaminotiokarbonaaminosulfonilfenil)etil)benzaniida u kristalnoj modifikaciji 3.

Primer 3

40 kg 5-hloro-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metUaminotiokarbonilamino-sulfonilfenil)etil)benzamida suspendovano je u mešavini 80 1 metanola i 136 1 etanola u emajliranom sudu sa mešalicom a temperatura je podešena na 27°C. Potom je sipan rastvor 4,7 kg natrijum hidroksida u 58 1 metanola i 3,2 1 vode tokom 10 do 15 min. Mešavina je 3 n mešana na 27°C pa je ohlađena na 23°C. Posle filtriranja i ispiranja etanolom dobijeno je 37,9 kg natrijumove soli 5-hloro-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilanimotiokarbonilammosuhconM amida u kristalnoj modifikaciji 1.

Primer 4

11,5 g 5-hloro-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilammotiokarbonilami-nosulfomlfenil)etil)benzamida rastvoreno je u mešavini 50 ml metanola i 25 ml N-metilpirolidona na 70°C u staklenoj posudi. Smeša je ohlađena na 40°C pa je uz mešanje sipan rastvor 1,6 g natrijum metoksida u 50 ml metanola. Dobijena natrijumova so istaložena je laganim dodavanjem 150 ml diizopropil etra, isfiltrirana u vakuumu, isprana diizopropil etrom i sušena u vakuumu na 60°C. Dobijeno je 10,2 g natrijumove soli 5-hloro-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metil-ammotiokarboMlarnmosuftonilfemlJeti^benzamida u kristalnoj modifikaciji 3.

Primer 5

10 g 5-hloro-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metuaminotiokarbonilamino-sulfonilfenil)etil)benzamida rastvoreno je u 360 ml tetrahidrofurana na temperaturi kljucanja u staklenoj posudi. Smeša je puštena da se ohladi na sobnu temperaturu i obrađena je rastvorom 0,92 g zrnaca natrijum hidroksida u 20 ml metanola. Smeša je potom ohlađena na 0°C i mešana sledećih 8 h. Postepeno se slegao fin talog koji je isfiltriran pod sniženim pritiskom, ispran tetrahidrofura-nom i sušen na 60°C u vakuumskoj peći za sušenje. Dobijeno je 9,6 g natrijumove soli 5-hIoro-2-metoksi-N- (2- (4-metoksi-3-metilammotiokarbonilanunosulfonil-fenil)etil)benzamida u kristalnoj modifikaciji 3.

Primer 6

4,4 g natrijum hidroksida mešano je u 240 ml etanola na oko 60°C sve dok nije obrazovan bistar rastvor. Dodano je 47,2 g 5-hloro-2-metoksi-N-(2-(4-

metoksi-3-metilaminotiokarbonilaminos na 53°C pa je smeša mešana. Smeša je puštena da se ohladi tokom 30 min pa je mešana još 1,5 h na 23°C. Potom je ohlađena na 0°C do 5°C i ponovo mešana sledećih 40 min, Istaloženi je proizvod isffltriran, ispran sa 50 ml metanola i sušen. Dobijeno je 48,06 g natrijumove soli 5-hloro-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilaminotio-karbornlammosulfonilfenil)etil)benzamida u kristalnoj modifikaciji 4.

Primer 7

40 kg 5-Uoro-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilaminotiokarbonilamino-sulfonilfenil)etil)benzamida dodano je u 80 1 metanola u posudi sa mešalicom a temperatura je podešena na 15°C do 25°C. Potom je dodan rastvor 4,7 kg natrijum hidroksida u 58 1 metanola i 3,2 1 vode. Smeša je mešana 1 h na 27°C, potom zagrejana do ključanja i držana 16 h ba temperaturi ključanja. Potom je ohlađena na 6°C pa je proizvod izdvojen filtriranjem. Dobijena je natrijumova so 5-hloro-2-metoksi-N-(2- (4-metoksi-3-metilanu^ofiokarbonilaminosulfonilfenil)-etil)benzamiđa u kristalnoj modifikaciji 2.

Primer 8

10 g natrijumove soli 5-hIoro-2-metoksi~N-(2-(4-metoksi-3-metilammotio-karbonilaminosulfonilfenil)etil)benzamida u kristalnoj modifikaciji 3 suspendovano je u 50 ml metanola. Smeša je zagrejana do ključanja i mešana je sledećih 20 h na temperaturi ključanja. Potom je ohlađena na 5°C a proizvod je izdvojen filtriranjem. Dobijena je natrijumova so 5-hloro-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilaminotiokarbomlamm u kristalnoj modifikaciji 2.

Primer 9

10 g natrijumove soli 5-hloro-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilaminotio-karbonilaminosuIfonilfenil)etil)benzamida u kristalnoj modifikaciji 3 suspendovano je u 200 ml metanola u reaktoru otpornom na pritisak. Reaktor je herme-tički zatvoren i grejan 8 h na 78°C. Potom je ohlađen na 0°C do 10°C pa je proizvod izdvojen filtriranjem. Dobijena je natrijumova so 5-hloro-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-meiflanimotiokarbomlan^ u kristalnoj modifikaciji 2.

Primer 10

10 g natrijumove soli 5-hloro-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilaminotio-karbonilaminosulfonMeniI)etil)benzamida u kristalnoj modifikaciji 4 suspendovano je u 200 ml etanola u reaktoru otpornom na pritisak. Reaktor je herme-tički zatvoren i grejan 18 h na 92°C. Potom je smeša ohlađena na 4°C pa je proizvod je izdvojen filtriranjem. Dobijena je natrijumova so 5-hloro-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metUammotiokarbonilaminosulfoniI-fenil)etil)benzamida u kristalnoj modifikaciji 3.

Primer 11

Metanolom navlažen 5-hloro-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilamino-tiokarbonilaminosulfonilfenil)eitl)benzamid (suve mase od 72,5 kg) dodan je u 145 1 metanola u emajliranoj posudi sa mešalicom i suspendovan na 27°C. Potom je dodan rastvor 8,5 kg pločica natrijum hidroksida u 143 1 metanola. Sadržaj posude mešan je 3 h na 27°C. Smeša je potom ohlađena na 10°C a natrijumova je so izdvojena filtriranjem. Izdvojen je proizvod ispran hladnim metanolom i sušen u vakuumu. Dobijeno je 68 kg natrijumove soli 5-hloro-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metflaminotiokarbonUammosulfonilfenil)eta u kristalnoj modifikaciji 3.

Istraživanja rengenskom difrakcijom

Dijagrami rendgenske difrakcije kristalnih modifikacija prema pronalasku načinjeni su od kristalnih prahova u transmisiji na jednom STADIP dvokružnom difraktomeru od firme Stoe (Darmstadt, Nemačka) koristeći Cu Kaizračenje. U daljem su opisu odbijanja rendgenskih zrakova u obliku u kome je prikazan ugao difrakcije 2Teta (= 2© ili 28) u stepenima(°) pri kome se javlja rendgenska difrakcija, a iza njega je u zagradi relativan intenzitet odbijanja u procentu intenziteta najjačeg odbijanja čiji je intenzitet uzet kao 100%. Relativni su intenziteti zaokruženi na neki umnožak od 5% intenziteta najjačeg odbijanja, Ovi zaokru-ženi relativni intenziteti isto tako obrazuju bazu za podelu na jaka i srednje jaka odbijanja rendgenskih zrakova, navedena na početku opisa i u patentnim zahtevima. Difrakcioni uglovi su zaokruženi na neki umnožak od 0,05°.

Odbijanje rendgenskih zrakova od kristalne modifikacije 1 (2Teta (°) (relativan intenzitet (%)))

7,10° (20%), 8,95° (100%), 9,40° (10%), 11,35° (25%), 12,15° (25%), 13,00°

(10%), 15,40° (35%), 17,95° (5%), 18,85° (5%), 20,00° (10%), 21,40° (10%), 21,90° (10%), 22,80° (20%), 23,00° (35%), 23,50° (35%), 24,10° (10%), 25,50°

(15%), 26,85° (5%), 27,70° (5%), 30,80° (5%), 32,25° (5%).

Odbijanje rendgenskih zrakova od kristalne modifikacije 2 (2Teta (°) (relativan intenzitet (%)))

7,15° (95%), 9,90° (45%), 11,10° (90%), 11,35° (10%), 13,35° (20%), 13,80°

(45%), 14,00° (25%), 14,35° (10%), 14,90° (30%), 15,40° (10%), 16,30° (15%), 16,50° (10%), 17,00° (15%), 17,30° (5%), 17,95° (5%), 18,95° (30%), 19,85°

(25%), 21,20° (10%), 21,60° (25%), 22,20° (10%), 22,55° (20%), 22,85° (70%), 23,10° (100%), 23,90° (45%), 24,30° (25%), 25,45° (20%), 26,80° (65%), 27,15°

(25%), 27,85° (5%), 28,25° (25%), 28,35° (25%), 28,70° (10%), 28,95° (20%), 29,50° (5%), 30,10° (10%), 31,70° (5%), 32,30° (10%), 33,80° (5%).

Odbijanje rendgenskih zrakova od kristalne modifikacije 3 (2Teta (°) (relativan intenzitet (%)))

8,35° (80%), 9,20° (5%), 9,85° (5%), 11,75° (100%), 11,95° (70%), 12,45° (20%), 12,90° (5%), 13,70° (65%), 14,15° (5%), 15,80° (45%), 16,45° (40%), 18,10°

(30%), 18,45° (40%), 18,80° (15%), 19,35° (30%), 19,45° (25%), 19,75° (70%), 20,55° (15%), 20,90° (55%), 21,40° (25%), 21,90° (70%), 22,10° (30%), 23,00°

(35%), 23,85° (10%), 24,05° (10%), 24,90° (90%), 25,15° (40%), 25,45° (25%), 25,90° (15%), 26,40° (65%), 27,55° (15%), 28,00° (5%), 28,45° (55%), 29,10°

(15%), 29,55° (15%), 29,80° (5%), 30,15° (45%), 30,50° (5%), 31,25° (10%), 31,45° (5%), 31,70° (10%), 33,80° (10%).

Odbijanje rendgenskih zrakova od kristalne modifikacije 4 (2Teta (°) (relativan intenzitet (%)))

6,30° (10%), 7,40° (25%), 8,70° (65%), 8,95° (80%), 9,45° (10%), 10,25° (10%), 10,45° (20%), 10,85° (90%), 11,40° (5%), 12,20° (65%), 12,60° (45%), 14,10°

(5%), 14,75° (5%), 15,65° (35%), 16,30° (45%), 16,90° (15%), 17,75° (25%), 18,10° (20%), 18,80° (15%), 19,20° (25%), 20,25° (70%), 20,80° (10%), 21,30°

(50%), 21,85° (15%), 22,25° (15%), 22,90° (25%), 23,35° (15%), 23,85° (100%), 24,60° (40%), 25,35° (20%), 25,60° (20%), 25,95° (30%), 26,55° (15%), 27,15°

(10%), 27,45° (15%), 27,95° (10%), 28,70° (20%), 29,25° (5%), 29,40° (5%), 30,30° (5%), 30,95° (5%), 32,30° (10%), 33,40° (5%).

Istraživanja higroskopnosti

Upijanje vodene pare od strane kristalnih modifikacija prema pronalasku istraživano je na temperaturi od 25°C na uzorcima supstanci od oko 12 do 16 mg koristeći jedan DVS-1 dinamički analizator upijanja vodene pare, proizvod firme Surface Measurement Svstems. Merenja su vršena u atmosferi azota čija je relativna vlažnost menjana stepenasto. Masa uzorka beležena je za svaku relativnu vlažnost po uspostavljanu ravnoteže, to jest kada bi prestalo menjanje mase. Za niz povećanih relativnih vlažnosti sadržaj vode u uzorcima supstanci, a koji je određen iz promene mase u poređenju sa početnom masom, naznačen je u procentima.

Kristalna modifikacija 1

Supstanca je unošena uz mešanje u 2,0 ml vode na sobnoj tempertaturi u delo-vima od 50 do 100 mg. Rastvarala se u toku nekoliko minuta uz početno zgrud-vavanje. Na taj se način moglo rastvoriti ukupno do 500 mg supstance u 2 ml vode na 20°C do 25°C.

Kristalna modifikacija 2

100 mg supstance uneto je u 2,0 ml vode tako da je obrazovana suspenzija koja se lako mešala. Čak ni posle 2 h mešanja na 20°C do 25°C nije se obrazovao bistar rastvor. Po zagrevanju suspenzijeDa 35°C do 37°C supstanca se rastvorila u toku 20 min. Po hlađenju na 20°C do 25°C, supstanca je ostala bistro rastvorena.

Kristalna modifikacija 3

Supstanca je unošena uz mešanje u 2,0 ml vode na sobnoj tempeitaturi u delo-vima od 50 do 100 mg. Po unošenju supstanca je bila u vidu granulaste čvrste mase koja se mogla lako mešati i koja se potom rastvorila u toku nekoliko minuta. Na taj se način moglo rastvoriti ukupno do 360 mg supstance u 2 ml vode na20°C do 25°C.

Kristalna modifikacija 4

Supstanca je unošena uz mešanje u 2,0 ml vode na sobnoj tempertaturi u delo-vima od 50 do 100 mg. Rastvarala se u toku nekoliko minuta uz početno zgruđ-vavanje. Na taj se način moglo rastvoriti ukupno do 620 mg supstance u 2 ml vode na 20°C do 25°C.

Claims (6)

1. Kristalna modifikacija 3, natrijumove soli 5-Mor-2-meotksi-N-(^ metilarnmotiokamonilanimosulfonilfem^ koja ima rendgenske refleksije' na sledećim chfrakrionim uglovima 2Teta (u °) u rendgenskom difrakcionom dijagramu dobijenom sa Cu Kal zračenjem: jake rendgenske refleksije: 8.35°, 11.75°, 11.95°, 13.70°, 19.75°, 20.90°, 21.90°, 24.90°, 26.40°, 28.45°; srednje jake rendgenske refleksije: 12.45°, 15.80°, 16.45°, 18.10°, 18.45°, 19.35°, 19.45°, 21.40°, 22.20°, 23.00°, 25.15°, 25.45°, 30.15°.

2. Postupak za dobijanje kristalne modifikacije 3 natrijumove soli 5-hlor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-merilamm obuhvata reakciju 5-hlor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metUaminotiokarrjc^ularmnosuIforii sa baznim jedinjenjem natrijuma u metanolu, u smeši metanola i vode, u tetrahidrofuranu, u dimetilformamidu, i N-metilpirolidonu ili u dimetil sulfoksidu ili smeši metanola i jednog ili više rastvarača tetramdrofurana, dimetilformamida, N-metilpirolidona i dimetilsulfoksida, na temperaturama od -10°C do +40°C.

3. Postupak za dobijanje kristalne modifikacije 3 natrijumove soli 5-hlor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi~3-meularnmoti obuhvata zagrevanje kristalne modifikacije 4 natrijumove soli 5-hlor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilarnmotiokarbo^^ koja ima rendgenske refleksije na sledećim difrakcionim uglovima 2Teta (u °) u rendgenskom difrakcionom dijagramu dobijenom sa Cu Kal zračenjem: jake rendgenske refleksije: 8.70°, 8.95°, 10.85°, 12.20°, 20.50°, 21.30°, 23.85°; srednje jake rendgenske refleksije: 7.40°, 10.45°, 12.60°, 15.65°, 16.30°, 17.75°, 18.10°, 19.20°, 22.90°, 24.60°, 25.35°, 25.60°, 25.95°, 28.70°; na temperaturi od +75°C do +100°C u etanolu ili smeši etanola i vode.

4. Kristalna modifikacija 3 natrijumove soli 5-hlor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metUammothiokarto prcma zahtevu 1 za upotrebu kaolek.

5. Farmaceutski preparat, koji sadrži natrijumovu so 5-hlor-2-metoksi-N-(2-(4-metoksi-3-metilammouokarbomlarnmosulfonilfem u kristalnoj modifikaciji 3 prema zahtevu 1 i farmaceutski podnošljiv nosač.

6. Upotreba kristalne modifikacije 3 natrijumove soli 5-hlor-2-metoksi-N-{2-(4-metoksi-3-metilarrnnotiokarto prema zahtevu 1 za proizvodnju leka za lečenje ili profilaksu srčanih aritmija, ishemijskih stanja srca ili oslabljene kontraktilnosti miokarda, za prevenciju iznenadnog srčanog aresta, za poboljšanje funkcije srca kod tranplantacije srca ili za inhibiciju ATP-senzinvnih kalijumovih kanala.