RS50932B - N-oksidi kao prolekovi 4-fenil-piridinskih derivata koji su antagonisti nk1 receptora - Google Patents

N-oksidi kao prolekovi 4-fenil-piridinskih derivata koji su antagonisti nk1 receptora

Info

Publication number
RS50932B
RS50932B YUP-6/03A YUP603A RS50932B RS 50932 B RS50932 B RS 50932B YU P603 A YUP603 A YU P603A RS 50932 B RS50932 B RS 50932B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
tolyl
trifluoromethyl
oxy
bis
Prior art date
Application number
YUP-6/03A
Other languages
English (en)
Inventor
Torsten Hoffmann
Sonia Maria Poli
Patrick Schnider
Andrew Sleight
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag. filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag.
Publication of YU603A publication Critical patent/YU603A/sh
Publication of RS50932B publication Critical patent/RS50932B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Jedinjenja opšte formule Inaznačena time štoR je vodonik, C1-7 alkil, C1-7 alkoksi, halogen ili trifluormetil; R1 je vodonik ili halogen; iliR i R1 mogu biti zajedno sa ugljenikovim atomima prstena za koji su prikačeni -CH=CH-CH=CH-;R2 i R2´ su nezavisno jedan od drugog vodonik, halogen, trifluormetil, C1-7 alkoksi ili cijano; iliR2 i R2' mogu biti zajedno -CH=CH-CH=CH-, proizvoljno supstituisan sa jednim ili dva supstituenta izabrana od C1-7 alkil ili C1-7 alkoksi;R3, R3' su nezavisno jedan od drugog vodonik, C1-7 alkil ili cikloalkil;R4, R4´ su nezavisno jedan od drugog -(CH2)mOR6 ili C1-7 alkil;R4 i R4´ čine zajedno sa N-atomom za koji su prikačeni ciklični tercijarni amin grupe izabran iz grupe koja se sastoji od pirolidin-1-ila, piperidin-1-ila, piperazin-1-ila, morfolin-4-ila i 1,1-dioksotiomorfolin-4-ila;R5 je vodonik, hidroksi, C1-7 alkil, C1-7 alkoksi, -(CH2)mOH, -COOR3, -CON(R3)2, -N(R3)CO- C1-7 alkil ili-C(O)R3;R6 je vodonik, C1-7 alkil ili fenil;X je -C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)-, -(CH2)mO- ili -O(CH2)m-;n je 0, 1, 2, 3 ili 4; im je 1 ,2 ili 3;i njihove farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli.Prijava sadrži još 9 patentnih zahteva.

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na N-okside jedinjenja opšte formule I
gde
R je vodonik, niži alkil, niži alkoksi, halogen ili trifluormetil;
R<1>je vodonik ili halogen; ili
R i R<1>mogu biti zajedno sa ugljenikovim atomima prstena za koji su prikačeni -CH=CH-CH=CH-;
R<2>i R<2>' su nezavisno jedan od drugog vodonik, halogen, trifluormetil, niži alkoksi ili cijano; ili
R<2>i R2 mogu biti zajedno -CH=CH-CH=CH-, proizvoljno supstituisan sa jednim ili dva supstituenta izabrana od nižeg alkil ili nižeg alkoksi;
R<3>, R<3>su nezavisno jedan od drugog vodonik, niži alkil ili cikloalkil;
R<4>, R4 su nezavisno jedan od drugog -(CH2)mOR<6>ili niži alkil;
ili
R<4>i R<4>čine zajedno sa N-atomom za koji su prikačeni ciklični tercijarni amin grupe
R<5>je vodonik, hidroksi, niži alkil, -niži alkoksi, -(CH2)mOH, -COOR<3>, - CON(R<3>)2, -N(R<3>)CO-niži alkil ili-C(0)R<3>;
R<6>je vodonik, niži alkil ili fenil;
X je -C(0)N(R<6>)-, -N(R<6>)C(0)-, -(CH2)mO- ili -0(CH2)m-;
n je 0,1, 2, 3 ili 4; i
m je 1, 2 ili 3;
i na njihove farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli.
Nađeno je da ovi N-oksidi ovog pronalaska imaju in vitro aktivnost NK1 receptora i/ili mogu biti korišćeni kao prolekovi jedinjenja formule
koji su antagonisti Neurokinin 1 (NK1, supstanca P) receptora.
Međutim, prednost prolekova leži u njihovim fizičkim svojstvima, kao što je poboljšana rastvorljivost u vodi za parenteralno davanje u poređenju sa lekom od koga potiče, ili on poboljšava apsorpciju iz digestivnog trakta, ili može da poboljša stabilnost leka za dugotrajno skladištenje. Jedinjenja formule II imaju ograničenu rastvorljivost u vodi, koja ne dopušta bolus injekcije. Stoga je bilo korisno da se nađu derivati jedinjenja formule II da bi se ova jedinjenja učinila prikladnim za parenteralno i intramuskularno davanje. Pokazano je da N-oksidi jedinjenja formule I ispunjavaju sve zahteve dobrog proleka.
Prolek je u većini slučajeva farmakološki neaktivan derivat molekula leka od koga potiče koji zahteva spontanu ili enzimatsku transformaciju unutar tela radi otpuštanja aktivnog leka, i koji ima poboljšana svojstva dostave nad molekulom leka od koga potiče. Pokazano je da molekul sa optimalnom strukturnom konfiguracijom i fizikohemijskim svojstvima za izazivanje željenog terapeutskog odgovora na ciljano mesto ne poseduje neophodno najbolji molekulski oblik i svojstva za njegovu dostavu na mesto krajnjeg dejstva. Obično, samo manje frakcije datih doza dospevaju do ciljnih oblasti i pošto mnoga sredstva uzajamno deluju takođe sa mestima koja nisu ciljna, neefikasna dostava može da rezultira u neželjenim uzgrednim dejstvima. Ova činjenica o razlikama u transportu i karakteristikama in situ efekta za mnoge molekule leka, je osnovni razlog zašto je bioreverzibilna hemijska derivatizacija lekova, tj. formiranje proleka sredstvo kojim se često može postići značajno poboljšanje u ukupnoj efikasnosti lekova. Prolekovi su pravljeni da prevaziđu farmaceutski i/ili farmakokinetički bazirane probleme povezane sa molekulom polaznog leka što bi sa druge strane ograničilo kliničku korisnost leka.
Poslednjih godina nekoliko tipova bioreverzibilnih derivata je ispitivano za primenu u kreiranju prolekova. Korišćenje estara kao tipa proleka za lekove koji sadrže karboksilnu ili hidroksilnu funkciju je najpopularnije. Sledeći dobro poznati su derivati prolekova peptida, 4-imidazolidinona i sličnih, opisanih u Drugs of the Future (Lekovi budućnosti), 1991, 16 (5), 443-458 ili N-oksidi, opisani na primer u US 5.691.336.
Kao što je ranije pomenuto, jedinjenja formule II su antagonisti neurokinin receptora. Centralna i periferna dejstva tahikininske supstance P sisara su bila povezana sa brojnim zapaljenskim stanjima uključujući migrenu, reumatoidni artritis, astmu, i zapaljenska oboljenja creva kao i posredovanje emetičnog refleksa i modulacija poremećaja centralnog nervnog sistema (CNS) kao što je Parkinsonova bolest (Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214), anksioznosti (Can. J. Phvs., 1997, 75, 612-621) i depresije (Science, 1998, 281, 1640-1645).
Dokaz korisnosti antagonista tahikinin receptora kod bola, glavobolje, posebno migrene, Alchajmerove bolesti, multipleks skleroze, ublažavanje povlačenja sa morfijuma, kardiovaskularne promene, edem, kao što je edem izazvan termičkom povredom, hronična zapaljenska oboljenja kao što je reumatoidni artritis, astma/bronhijalna hiperaktivnost i druga respiratorna oboljenja uključujući alergijski rinitis, zapaljenska oboljenja creva uključujući ulcerativni kolitis i Kronovu bolest, povreda oka i zapaljenska oboljenja oka nabrojana u "Tachvkinin Receptor and Tachvkinin Receptor Antagonists"
(Tahikinin receptor i antagonisti tahikinin receptora), J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93, 1993.
Osim toga, Neurokinin 1 receptor antagonisti su razvijeni za tretiranje brojnih fizioloških poremećaja povezanih sa viškom ili neravnotežom tahikinina, posebno supstance P. Primeri stanja u kojima je supstanca P bila umešana uključuju poremećaje centralnog nervnog sistema kao što je anksioznost, depresija i psihoza (WO 95/16679, WO 95/18124 i WO 95/23798).
Antagonisti neurokinin-1 receptora su dalje korisni za tretiranje bolesti kretanja i za tretiranje izazvanog povraćanja.
Uz to, u The New England Journal of Medicine, Vol. 340, No. 3 190-195, 1999 je opisano smanjenje cisplatin indukovanog povraćanja selektivnim neurokinin-1- receptor antagonistom.
Korisnost antagonista neurokinin-1 receptora za tretiranje određenih oblika urinarne inkontinence je dalje opisano u Neuropeptides, 32(1), 1-49,
(1998) i Eur. J. Pharmacol., 383(3), 297-303, (1999).
Dalje, US 5,972,938 opisuje postupak za tretiranje fizikoimunološkog ili psihosomatskog poremećaja davanjem tahikinin receptora, kao što je NK-1 receptor antagonista.
Predmet ovog pronalaska su jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli, dobijanje gore pomenutih jedinjenja, lekovi koji ih sadrže i njihova proizvodnja kao i primena gore pomenutih jedinjenja u kontroli ili prevenciji oboljenja, posebno oboljenja i poremećaja ranije navedenih vrsta ili u proizvodnji odgovarajućih lekova.
Najpoželjnije indikacije u skladu sa ovim pronalaskom su one, koje uključuju poremećaje centralnog nervnog sistema, na primer tretiranje ili prevencija nekih depresivnih poremećaja ili povraćanja davanjem antagonista NK-1 receptora. Glavna depresivna epizoda je definisana kao period od najmanje dve nedelje tokom kojih, tokom većeg dela dana i skoro svaki dan, postoji bilo depresivno raspoloženje ili gubitak interesa ili zadovoljstva u svim, ili skoro svim aktivnostima.
Sledeće definicije opštih pojmova korišćenih u ovom opisu se primenjuju nevezano za to da li se pojmovi koji su u pitanju pojavljuju sami ili u kombinaciji. Kao što je ovde korišćen, pojam "niži alkil" označava alkilnu grupu pravog lanca ili razgranatog, koja sadrži od 1-7 ugljenikovih atoma, na primer, metil, etil, propil, izopropil, n-butil, i-butil, t-butil i slično.
Poželjne niže alkil grupe su grupe sa 1-4 ugljenikova atoma.
Pojam "niži alkoksi" označava grupu gde su alkil ostaci kao što je definisano gore, i koji su prikačeni preko kiseonikovog atoma.
Pojam "halogen" označava hlor, jod, fluor i brom.
Pojam "cikloalkil" označava zasićenu karbocikličnu grupu, koja sadrži 3-6 ugljenikova atoma.
Pojam "ciklični tercijarni amin" označava, na primer, pirolidin-1-il, piperidin-1-il, piperazin-1-il, morfolin-4-il ili 1,1-diokso-tiomorfolin-4-il.
Po primerima su poželjna jedinjenja u kojima je X -C(0)N(R<6>)-, gde je R<6>metil, na primer sledeća jedinjenja: terc-butil estar 4-{5-[(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-metil-karbamoil]-4-o-tolil-piridin-2-il}-4-oksipiperazine-1-karboksilne kiseline,
etil estar 5'-[ (3,5-bis-trifluormetil-benzil)-metil-karbamoil]-4<*->o-tolil-1-oksi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-karboksilne kiseline,
(RS)-6-[3-(acetil-metil-amino)-1-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-4-o-tolil-nikotinamid,
N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-(4-oksi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-nikotinamid,
N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-6-(1,1 -diokso-IA,6-4-oksi-tiomorfolin-4-il)-N-metil-4-o-tolil-nikotinamid,
N-(3,5-bis4rifluormetil-benzil)-6-(4-formiM^ nikotinamid,
N-metil-N-(2-metil-naftalen-1-ilmetil)-6-(4-oksi-morfotin-4-il)-4-o-tolil-nikotinamid,
N-metil-6-(4-oksi- morfolin-4-il)-N-naftalen-1-ilmetil-4-o-tolil-nikotinamid,
N-(2-metoksi-naftalen-1-ilmetil)-N-metil-6-(4-oksi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-nikotinamid,
N-(2-metoksi-benzil)-N-metil-6-(4-oksi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-nikotinamid,
N-(5-hlor-2-metoksi-benzil)-N-metil-6-(4-oksi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-nikotinamid,
N-(2-hlor-5-metori-benzil)-N-metil-6-morfolin^-il-4-o-tolil-nikotinamid,
N-metil-6-(4-oksi-morfolin-4-il)-N-pentafluorfenilm N-metil-6-(4-oksi-morfolin-4-il)-N-naftalen-2-ilmetil-4-o-tolil-nikotinarnid,
N-[2-metoksi-5-(5-trifluormetil-tetrazol-l-il)-benz il)-4-o-tolil-nikotinamid,
N-(1,4-dimetoksi-naftalen-2-ilmetil)-N-metil-6-(4-oksi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-nikotinamid ili
5'-[ (S.S-bis-trifluormetil-benziO-metil-karbamoill^'-o-tolil-l-oksi-S^.S.e-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-karboksilna kiselina.
Dalje poželjna su jedinjenja, u kojima je X je -N(R<6>)-CO-, gde je R<6>vodonik ili metil.
Primeri takvih jedinjenja su: 2- (3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-oksi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-pirid 3- il]-izobutiramid,
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[4-(2-hlor-fenil)-6-(4-oksi-morfolin-4-ii)-piridin-3-il] -N-metil-izobutiramid,
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(4-oksi^ izobutiramid,
2-(3,5-bis-trifluorrnetil-fenil)-N-[4'-(2-hlor-fenil)-1-oksi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridinil-5'-il] -N-metil-izobutiramid,
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-(6-oksi-dimetilamino-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-izobutiramid,
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[4-(2-hlor-fenil)-6-oksi-dimetilaminopiridin-3-il]-izobutiramid,
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-1-(4-hidroksi-1-oksi-4,-o-tolil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il)-N-metil-izobutiramid,
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-{6-[(2-hidroksi-etil)-1-oksi-metil-amino]-4-o-tolil-piridin-3-ill-N-metil-izobutiramid,
(R)-2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(3-hidroksi-1-oksi-pirolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-izobutiramid,
2- (3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-oksi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3- il]-acetamid,
2-(3,5-dimetoksi-fenil)-N-metil-N-[6-(4-oksi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-acetamid ili
2- (3-fluor-5-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-oksi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3- il]- acetamid.
Ova jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu da se dobiju postupcima poznatim u nauci, na primer, postupcima opisanim ispod, gde postupak obuhvata
a) oksidovanje jedinjenja formule
sa prikladnim oksidujućim sredstvom dajući jedinjenje formule
gde supstituenti imaju značenja data gore, i
ako se želi, konvertovanje dobijenog jedinjenja u farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so.
U skladu sa ovim postupkom, jedinjenje formule I se može dobiti, na primer, kako sledi: U rastvor 10 mmol jedinjenja opšte formule II u 50 ml prikladnog rastvarača kao što je dihlormetan se doda pod ledenim hlađenjem rastvor 10 mmol prikladnog oksidujućeg reagensa kao što je 3-hlorperbenzoeva kiselina u 50 ml prikladnog rastvarača kao što je dihlormetan. Mešanje se nastavlja tokom prikladnog vremena (tipično 1 h do 24 h) na 0°C i napredak reakcije se može pratiti tankoslojnom hromatografijom. U slučajevima u kojima je formacija proizvoda suviše spora, reakciona smeša se može mešati na sobnoj temperaturi. Nakon isparavanja rastvarača proizvodi opšte formule I se mogu izolovati fleš hromatografijom sa 15% do 85% prinosa. Dalje prečišćavanje kristalnih proizvoda se može postići rekristalizacijom iz prikladnog rastvarača.
Za ovu transformaciju se mogu koristiti druga oksidujuća sredstva umesto 4-hlorperbenzoeve kiseline. Ti oksidacioni reagensi su poznati bilo kome vičnom nauci kao što je dimetildioksiran u acetonu, vodonik peroksid u sirćetnoj kiselini ili kalijum peroksimonosulfat u prikladnom rastvaraču kao što je voda.
Formiranje soli se izvodi na sobnoj temperaturi u skladu sa postupcima koji su poznati per se i koji su poznati bilo kome ko je vičan nauci. Ne samo soli sa neorganskim kiselinama, već i soli sa organskim kiselinama se razmatraju. Hidrohloridi, hidrobromidi, sulfati, nitrati, citrati, acetati, maleati, sukcinati, metan-sulfonati, p-toluensulfonati i slični su primeri takvih soli.
Sledeće šeme 1 -8 opisuju postupke za dobijanje jedinjenja formule I u više detalja. Polazni materijali su poznata jedinjenja i mogu se dobiti prema postupcima poznatim u nauci, na primer, u skladu sa postupcima opisanim u EP 99103504.9.
U šemama su korišćene sledeće skraćenice:
PivCI pivaloil hlorid
THF tetrahidrofuran
TMEDA N,N,N\N'-tetrametiletilen diamin
DIPEA N-etildiizopropil-amin
KHMDS kalijum heksametildisilazid
Definicija supstituenata je data gore.
Definicija supstituenata je data gore. i definicija drugih supstituenata je data gore.
Definicija supstituenata je data gore.
Z je Cl, Br, I ili -OS(0)2C6H4CH3i definicija drugih supstituenata je opisana gore.
Z je Cl, Br, I ili -OS(0)2C6H4CH3i definicija drugih supstituenata je opisana gore.
R<5>' je grupa -C(0)R<3>i definicija preostalih supstituenata je data gore.
Definicija supstituenata je data gore.
Kao što je ranije pomenuto, jedinjenja formule I i njihove farmaceutski korisne adicione soli se mogu koristiti kao prolekovi polaznih jedinjenja formule II, koja poseduju vredna farmakološka svojstva. Ova jedinjenja su antagonisti Neurokinin 1 (NK-1, supstanca P) receptora.
Štaviše, uz to, neki N-oksidi formule I imaju dobar afinitet prema NK1 receptorima. Za neka poželjna jedinjenja PKi vrednost je u opsegu od 8.3 do 8.7.
Ova jedinjenja su testirana u skladu sa testovima datim nakon ovoga.
Ogled vezivanja (in vitro)
Afinitet test jedinjenja za NK1 receptor se procenjuje na humanim NK1 receptorima u CHO ćelijama inficiranim sa humanim NK1 receptorom (korišćenjem ekspresionog sistema Semliki virusa) i radiooznačeni sa [<3>H] supstancom P (krajnja koncentracija 0.6 nM). Ogledi vezivanja se izvode u HEPES puferu (50 mM, pH 7.4) koji sadrži BSA (0.04 %) leupeptin (8~ng/ml), MnCb (3 mM) i fosforamidon (2 uM). Ogledi vezivanja se sastoje od 250^1 membranske suspenzije (1.25 x 10<5>ćelija / oglednoj cevi), 0.125 jal pufera uklanjajućeg sredstva i 125 (^l [<3>H] supstance P. Krive uklanjanja su određene sa najmanje sedam koncentracija jedinjenja. Ogledne cevi su inkubirane tokom 60 min na sobnoj temperaturi nakon kog vremena je sadržaj cevi brzo filtriran pod vakuumom preko GF/C filtera prethodno potopljenih 60 min sa PEI (0.3%) sa 2 x 2 ml pranja HEPES pufera (50 mM, pH 7.4). Radioaktivnost koja se zadržala na filterima je merena brojanjem scincilacija. Svi ogledi su izvedeni u triplikatu u najmanje 2 odvojena eksperimenta.
Dokaz, da se jedinjenja formule I mogu koristiti kao prolekovi njihovog polaznog jedinjenja formule II je prikazan u skladu sa opisom datim posle ovoga.
Konverzija N-oksidnih prolekova u odgovarajuće polazno jedinjenje je zahvaljujući redukcionom mehanizmu i postoje neki dokazi u literaturi da se slične reakcije događaju in vivo i da ih verovatno katališe hemoglobin, stoga je doneta odluka da se proučavaju i stabilnost u plazmi i krvi. Prisustvo oksidanta u radnom rastvoru treba da pomogne sprečavanju redukcije N-oksida.
Konverzija u plazmi: 10 jjLs od 100|ag/ml_DMSO rastvora proleka se doda u 1 ml plazme da bi se postigla krajnja koncentracija od 1 ng/ml. Inkubacija je izvedena na 37°C i uzeta su 8 alikvota u različitim vremenskim momentima tokom 30 min. Ovi alikvoti su tretirani sa 3 zapremine hladne MeOH sa H2O2(krajnja koncentracija 10% m/m) i centrifugirani na 3500 g tokom 20 min na 10°C. Supernatant se direktno koristi da se odrede nivoi leka LC-MS-MS
(HPLC hromatografijom na suprotnofaznoj koloni X-Terra MS C18.35\ iM2.1 x 30 mm VVaters na 40°C, primenom gradijenta polarnosti MeOH/Form. Ac.
(mravlja kiselina) 1% 20/80/MeOH; vreme rada; 3.0 min; inj. zap.: 10nL; protok: 0.2^L/min i MS/MS detekcijom na PE Sciex API-2000 MS/MS spektrometar; jonski izvod; Turbosprej; jonizacioni način: ESP+).
Konverzija u svežoj krvi: Isti postupak se koristi za studiju stabilnosti u krvi, čak iako mora više da se vodi računa nakon tretiranja sa H2O2.
Stabilnost uzorka (plazma i krv). Krajnje matrice su prvo dobijene (plazma ili krv tretirani sa 3 zapremine hladne MeOH sa H202- 10% m/m - i centrifugirane pri 3500 g tokom 20 min na 10°) i onda inkubirane na 37°C u dve cevi; prolek ili lek su onda inkubirani i na kraju je njihova koncentracija određena pomoću LC-MS-MS kako je gore opisano.
Postupak korišćen da se zaustavi reakcija i u plazmi i u krvi smatra se dovoljno pouzdanim da izvede studije najmanje kada se analiza izvede odmah nakon inkubacije.
Poluživot dobijen za konverziju proleka u lek u plazmi su dati u sledećoj tabeli (ustanovljeno je da je dobijanje uzorka plazme kritično za tačno određivanje vrednosti t1/2):
Stabilnost u krvi je mnogo niža (t-i/2<30 min) i bilo je nemoguće da se odredi precizna vrednostti/2.Ipak smo mogli da zaključimo da nema veće razlike po vrstama s obzirom na stabilnost u krvi i da se prolekovi konvertuju u željeni lek u visokim prinosima (>90%).
U skladu sa testovima jedinjenja formule I mogu da funkcionišu kao prolekovi njihovih polaznih jedinjenja formule II.
Jedinjenja formule I kao i njihove farmaceutski korisne kisele adicione soli se mogu koristiti kao medikamenti, npr. u obliku farmaceutskih preparata. Farmaceutski preparati se mogu davati oralno, npr. u obliku tableta, prevučenih tableta, dražeja, tvrdih i mekih želatinoznih kapsula, rastvora, emulzija ili suspenzija. Davanje može, ipak, takođe da bude izvedeno rektalno, npr. u obliku supozitorija, ili parenteralno, npr. u obliku injekcionih rastvora.
Jedinjenja formule I i njihove farmaceutski korisne kisele adicione soli se mogu obraditi sa farmaceutski inertnim, neorganskim ili organskim vezivnim sredstvom za proizvodnju tableta, prevučenih tableta, dražeja i tvrdih želatinoznih kapsula. Laktoza, kukuruzni škrob ili njegovi derivati, talk, stearinska kiselina ili njene soli se mogu koristiti kao takva vezivna sredstva npr. za tablete, dražeje i tvrde želatinozne kapsule.
Prikladna vezivna sredstva za meke želatinozne kapsule su npr. biljna ulja, voskovi, masti, polučvrste materije i tečni polioli itd.
Prikladna vezivna sredstva za proizvodnju rastvora i sirupa su npr. voda, polioli, saharoza, invertovani šećer, glukoza itd.
Prikladna vezivna sredstva za injekcione rastvore su npr. voda, alkoholi, polioli, gliceroli, biljna ulja itd.
Nadalje, farmaceutski preparati mogu sadržati konzervanse, rastvarače, stabilizatore, vlažeća sredstva, emulzifikatore, zaslađivače, boje, arome, soli za variranje osmotskog pritiska, pufere, maskirajuća sredstva ili antioksidante. Mogu takođe da sadrže i druge terapeutski vredne supstance.
Doziranje može da varira unutar širokih granica i biće, naravno, prilagođeno individualnim zahtevima u svakom posebnom slučaju. Obično, u slučaju oralnog davanja dnevna doza oko 10 do 1000 mg po osobi jedinjenja opšte formule I treba da bude odgovarajuća, iako gornja navedena granica može takođe i da se pređe kada je neophodno.
Sledeći Primeri ilustruju ovaj pronalazak ne ograničavajući ga. Sve temperature su date u stepenima Celzijusa.
Dobijanje jedinjenja formule I, počevši od jedinjenja formule II, opisano je generički u opisu. Ovaj oksidacioni postupak je uvek poslednji korak da se dobiju N-oksidi jedinjenja formule I. Detaljan opis ovog poslednjeg koraka je naročito opisan u sledećim primerima 1, 2 i 13. N-oksidacija preostalih jedinjenja 3 do 12 i 14 do 29 je generički opisana u skladu sa gore pomenutim opisom.
Primer 1
2- (3,5-Bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-oksi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3- il]-izobutiramid
a) 4-(5-Nitro-2 giridil)-morfoline
Rastvoru 20 g (126 mmol) 2-hlor-5-nitropiridin u 150 ml tetrahidrofuranu se
doda u kapima 27 ml (315 mmol) morfolina tokom 10 min. Reakciona smeša se refluksuje dodatna 2 h. Nakon hlađenja na sobnoj temperaturi, rastvarač se ukloni u vakuumu i ostatak se ponovo rastvori u 200 ml etil acetatu. Organska faza se opere sa 200 ml 1 N rastvorom natrijum bikarbonata, osuši (magnezijum sulfat) i upari dajući 27.3 g (kvantitativno) naslovnog jedinjenja kao žute čvrste supstance. T.t. 142-143 °C.
b) 2,2-Dimetil-N-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-propionamid
Rastvoru 27.3 g (126 mmol) 4-(5-nitro-2-piridil)-morfolina u 600 ml metanola
se doda 2.5 g of 10 % paladijuma na aktiviranom uglju. Reakciona smeša se hidrogenuje (sobna temperatura do oko 45 °C, 1 bar dok se teoretska količina vodonika ne apsorbuje (oko 3 h). Katalizator se ođfiltrira i opere dva puta sa 100 ml delova metanola. Filtrat se upari u vakuumu dajući 22.6 g ljubičastog
ulja koje se sastojalo od do oko 95 % željenog anilin derivata prema analizi tankoslojnom hromatografijom.
Ovaj sirovi proizvod se rastvori u smeši 240 ml tetrahidrofurana i 60 ml dietil etra. Nakon hlađenja do 0 °C, 26 ml (189 mmol) trietilamina se doda u jednom delu. Mešanje se nastavi dok se 23 g (189 mmol) pivaloil hlorida doda u kapima tokom perioda od 10 min. Ledeno kupatilo se ukloni i reakciona smeša se meša tokom 1h na sobnoj temperaturi. Onda, rastvarač se ukloni u vakuumu i ostatak se suspenduje u 200 ml 1 N rastvora natrijum bikarbonata. Proizvod se ekstrahuje tri puta sa 200 ml delovima dihlormetana, osuši (natrijum sulfat) i upari. Rekristalizacija čvrstog ostatka iz etil acetat/heksana 1:8 daje 28.6 g (86 %) naslovnog jedinjenja kao belih kristala.
MS m/e (%): 264 (M+H<+>, 100).
c) N-(4-Jod-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-2 2-dimetil-propionamid Rastvor 28.4 g (108 mmol) 2,2-dimetil-N-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-propionamida i 49 ml (324 mmol) N.N.N'.N'-tetrametiletilenediamina pod argonom u 600 ml tetrahidrofurana se ohladi u kupatilu sa suvim ledom do -78 °C. Tokom 1h, 202 ml (324 mmol) 1.6 N rastvor n-butillitijuma u heksanu se doda u kapima. Reakciona smeša se ostavi da se zagreje do -35 °C preko noći. Nakon hlađenja ponovo do -78 °C, 37 g (146 mmol) joda rastvorenog u 60 ml tetrahidrofurana se doda u kapima tokom 15 min. Kupatilo sa suvim ledom se zameni sa ledenim kupatilom i rastvor 90 g (363 mmol) natrijum tiosulfat pentahidrata u 250 ml vode se doda tokom 10 min kada temperatura reakcione smeše dostigne 0 °C. Onda, 1000 ml dietil etra se doda i organski sloj se odvoji. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa 500 ml dihlormetanom i kombinovani organski slojevi se osuše (magnezijum sulfat) i upare. Fleš hromatografija daje 15.6 g (37 %) naslovnog jedinjenja kao svetio braon ulja koje kristališe nakon stajanja na sobnoj temperaturi.
MS m/e (%): 389 (M}, 71), 358 (25), 304 (43), 57 (100).
d) 2,2-Dimetil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-pirridin-3-il)-propionamid
Smeša 3.50 g (9.0 mmol) N-(4-jod-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-2,2-dimetil-propionamida, 35 ml toluena, 18 ml rastvora 2 N natrijum karbonata, 312 mg (0.27 mmol) tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) i 1.34 g,(9.9 mmol) o-tolilborne kiseline se zagreva pod argonom na 80 °C tokom 12 h. Nakon hlađenja na sobnoj temperaturi, vodena faza se odvoji i opere dva puta sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi se operu sa 50 ml slanog rastvora, osuše (natrijum sulfat) i upare. Prečišćavanje fleš hromatografijom daje 3.23 g (kvantitativno) naslovnog jedinjenja kao bele pene.
MS m/e (%): 354 (M+H<+>, 100).
e) 6-Morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-ilamin
Suspenzija 2.93 g (8.28 mmol) 2,2-dimetil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-propionamida u 80 ml rastvora 3 N hlorovodonične kiseline i 5 ml 1-propanola se zagreva do 90-95 °C preko noći. Reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu, opere sa tri 20 ml dela dietil etra i filtrira preko ceiita. Filtrat se razblaži sa 20 ml vode i prilagodi se do pH 7-8 dodavanjem 28 % natrijum hidroksid rastvora pod ledenim hlađenjem. Proizvod se ekstrahuje sa četiri dela od po 100 ml dihlormetana. Kombinovani organski sloj se opere sa 50 ml slanim rastvorom, osuši (magnezijum sulfat) i upari dajući 2.31 g (kvantitativno) naslovnog jedinjenja kao bele pene.
MS m/e(%): 269 (M+, 100).
f) Metil-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-amin
Rastvor 2.24 g (8.3 mmol) 6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-ilamina u 17 ml
trimetil ortoformata i 3 kapi trifluorosirćetne kiseline se zagreva tokom 2 h na 130 °C. Reakciona smeša se upari i osuši pod vakuumom tokom 30 min. Preostalo ulje se rastvori u 5 ml tetrahidrofurana i doda u kapima pod ledenim hlađenjem u 630 mg (16.6 mmol) litijum aluminum hidrida u 20 ml tetrahidrofurana. Reakciona smeša se meša tokom 1h na sobnoj temperaturi, ohladi do 0 °C ponovo i zakiseli (pH 1-2) dodavanjem 28 % rastvora hlorovodonične kiseline. Nakon mešanja tokom 5 min, 28 % rastvor natrijum
hidroksida se doda do pH 10. R se filtrira preko celita, upari i prečisti fleš hromatografijom dajući 1.56 g (66 %) naslovnog jedinjenja kao bele pene.
MS m/e(%): 283 (M+, 100).
g) 2-(3,5-Bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-izobutiramid
Rastvor 1.46 g (5.15 mmol) metil-(6-morfolin^-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-amina i 1.32 ml (7.73 mmol) N-etildiizopropilamina u 15 ml dihlormetana se ohladi u ledenom kupatilu i 1.8 g (5.67 mmol) 2-(3,5-bis-tritluormetil-fenil)-2-metil-propionil hlorida se doda u kapima. Reakciona smeša se zagreje do 35-40 °C tokom 3h, ohladi na sobnu temperaturu ponovo i meša se sa 25 ml zasićenog rastvora natrijum bikarbonata. Organski sloj se odvoji i vodena faza se ekstrahuje sa dihlormetanom. Kombinovani organski slojevi se osuše (magnezijum sulfat) i upare. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom dajući 2.9 g (kvantitativno) naslovnog jedinjenja kao belih kristala. T.t. 131-132 °C.
h) 2-(3,5-Bis-trrfluormetil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-oksi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-izobutiramid
Rastvoru 5.0 g (8.84 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-izobutiramida u 50 ml dihlormetana se doda pod ledenim hlađenjem rastvor 2.18 g (8.84 mmol) 3-hlorperbenzoeve kiseline (ca. 70 %) u 35 ml dihlormetana. Nakon mešanja tokom 1 h na 0 °C, doda se polako 2.6 g (25.7 mmol) trietilamina. Reakciona smeša se koncentriše do ukupne zapremine od 10 ml i ostatak se prečisti fleš hromatografijom. Sirovi materijal se suspenduje u 20 ml dietil etra, filtrira i osuši u vakuumu dajući 4.2 g (82 %) naslovnog jedinjenja kao belih kristala. T.t. 149-151 °C (delimično razlaganje).
MS m/e (%): 582 (M+H<+>, 100).
Primer 2
2-(3,5-Bis-trifluormetil-fenil)-N-[4-(2-hlor-fenil)-6-(4-oksi-morfolin-4-il)piridin-3-il]-N-metil-izobutiramid
Naslovno jedinjenje se dobija kao beli kristali u uporedivim prinosima prema postupcima opisanim gore za Primer 1 primenom 2-hlorfenilborne kiseline umesto o-tolilborne kiseline u fazi d). T.t.141-143 °C (delimična razgradnja), MS m/e (%): 602 (M+H<+>, 100), 624 (M+Na<+>, 10).
Primer 3
2-(3,5-Bis-trifluormetil-fenil)-N-,[6-(4-oksi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-izobutiramid
Polazno jedinjenje se dobija kao beli prah u uporedivim prinosima prema postupcima opisanim gore za dobijanje Primera 1 u fazama a) do g). Faza 0 se izostavlja.
MS m/e (%): 552 (M+H<+>, 100).
N-oksid se dobija u skladu sa fazom h) u Primeru 1.
Primer 4
2-(3,5-Bis-trifluormetil-fenil)-N-[4'-(2-hlor-fenil)-1-oksi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-izobutiramid
Polazno jedinjenje se dobija kao beli prah u uporedivim prinosima prema postupcima opisanim gore za dobijanje Primera 1 u fazama a) do g) primenom piperidina umesto morfolina u fazi a) i primenom 2-hlorfenilborne kiseline umesto o-tolilborne kiseline u fazi d).
MS m/e (%): 583 (M<+>, 20), 296 (78), 255 (100).
N-oksid se dobija u skladu sa fazom h) u Primeru 1.
Primer 5
2-(3,5-Bis-trifluormetil-fenil)-N-(6-oksi-dimetilamino-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-izobutiramid
Polazno jedinjenje se dobija kao bela čvrsta supstanca u uporedivim prinosima prema postupcima opisanim gore za dobijanje Primera 1, faze a) do g) primenom dimetilamin hidrohlorida umesto morfolina u fazi a). T.t. 174-175 °C,
MS m/e (%): 524 (M+H+, 100).
N-oksid se dobija u skladu sa fazom h) u Primeru 1.
Primer 6
2-(3,5-Bis-trifluormetil-fenil)-N-[4-(2-hlor-fenil)-6-oksi-dimetilamino-piridin-3-il]-izobutiramid
Polazno jedinjenje se dobija kao bela čvrsta supstanca u uporedivim prinosima prema postupcima opisanim gore za dobijanje Primera 1 faze a) do g) primenom dimetilamin hidrohlorida umesto morfolina u fazi a) i primenom 2-hlorfenilborne kiseline umesto o-tolilborne kiseline u fazi d). T.t. 162-163 °C.
MS m/e (%): 544 (M+H<+>, 100).
N-oksid se dobija u skladu sa fazom h) u Primeru 1.
Primer 7
2-(3,5-Bis-trifluormetil-fenil)-N-1-(4-hidroksi-1-oksi-4,-o-tolil-3,4,5)6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il)-N-metil-izobutiramid
Polazno jedinjenje se dobija kao bela pena u uporedivim prinosima prema postupcima opisanim gore za dobijanje Primera 1 faze a) do g) primenom 4-hidroksipiperidina umesto morfolina u fazi a).
MS m/e (%): 580 (M+H+, 100).
N-oksid se dobija u skladu sa fazom h) u Primer 1.
Primer 8
2-(3,5-Bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-[ (2-hidroksi-etil)-1-oksi-metil-amino]-4-o-tolil-piridin-3-il}-N-metil-izobutiramid
Polazno jedinjenje se dobija kao bela pena u uporedivim prinosima prema postupcima opisanim gore za dobijanje Primera 1 u fazama a) do g) primenom N-metiletanolamina umesto morfolina u fazi a).
MS m/e (%): 554 (M+H<+>, 100).
N-oksid se dobija u skladu sa fazom h) u Primeru 1.
Primer 9
(R)-2-(3,5-Bis-trifluormetil-fenil)-N- [6-(3-hidroksi-1-oksi-pirolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-izobutiramid
Polazno jedinjenje se dobija kao bela pena u uporedivim prinosima prema postupcima opisanim gore za dobijanje Primera 1 u fazama a) do g) primenom (R)-3-hidroksipirolidina umesto morfolina u fazi a).
MS m/e (%): 566 (M+H<+>, 100).
N-oksid se dobija u skladu sa fazom h) u Primeru 1.
Primer 10
2-(3,5-Bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-oksi-morfolin-4-il)-4-o-tolilpiridin-3-il]-acetamid
Rastvoru 300 mg (1.1 mmol) 3,5-bis(trifluormetil)-fenilsirćetne kiseline u 7 ml N,N-dimetilformamida se doda 185 mg (1.14 mmol) 1,1'-karbonil-diimidazola i rastvor se meša tokom 30 min na sobnoj temperaturi. Nakon dodavanja 283 mg (1 mmol) metil-(6-morfolin-4-il-4-tolil-piridin-3-il)-amina (kao što je opisano u fazi f) za dobijanje Primer 1), reakciona smeša se zagreva preko noći na 90°C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu , rastvarač se ukloni u vakuumu i ostatak se ponovo rastvori u 30 ml etil acetata. Organska faza se opere vodom (2 x 30 ml), slanim rastvorom, osuši (magnezijum sulfat) i upari. Fleš hromatografija daje 506 mg (94 %) polaznog jedinjenja kao svetio braon pene.
MS m/e (%): 538 (M+H+, 100).
N-oksid se dobija u skladu sa fazom h) u Primeru 1.
Primer 11
2-(3,5-Dimetoksi-fenil)-N-metil-N-[6-(4-oksi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3il]-acetamid
Rastvoru 226 mg (1.15 mmol) 3,5-dimetoksi-fenilsirćetne kiseline u 7 ml N,N-dimetilformamida se doda 244 mg (1.5 mmol) 1,1'-karbonil-diimidazola i rastvor se meša tokom 30 min na sobnoj temperaturi. Nakon dodavanja 283 mg (1 mmol) metil-(6-morfolin-4-il-4-tolil-piridin-3-il)-amina (kao što je opisano u fazi f) za dobijanje Primer 1), reakciona smeša se zagreva na 70 °C tokom 7h. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, rastvarač se ukloni u vakuumu i ostatak se ponovo rastvori u 30 ml etil acetata. Organska faza se opere vodom (2 x 30 ml), slanim rastvorom, osuši (magnezijum sulfat) i upari. Fleš hromatografija daje 347 mg (75 %) polaznog jedinjenja kao bele pene.
MS m/e (%): 462 (M+H+,100).
N-oksid se dobija u skladu sa fazom h) u Primeru 1.
Primer 12
2- (3-Fluor-5-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-oksi-morfolin-4-il)-4-o-tolilpiridin-3- il]- acetamid
Rastvoru 266 mg (1.2 mmol) 3- fluor-5-trifluormetil-fenilsirćetne kiseline u 7 ml N,N-dimetilformamida, se doda 195 mg (1.2 mmol) l.l'-karbonil-diimidazola i rastvor se meša tokom 30 min na sobnoj temperaturi. Nakon dodavanja 283 mg (1 mmol) metil- (6-morfolin-4-il-4-tolil-piridin-3-il)-amina (kao što je opisano u fazi f) tokom dobijanja Primera 1), reakciona smeša se zagreva na 90 °C tokom 6h. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, rastvarač se ukloni u vakuumu i ostatak se ponovo rastvori u 30 ml etil acetata. Organska faza se opere vodom (2 x 30 ml), slanim rastvorom, osuši (magnezijum sulfat) i upari. Fleš hromatografija daje 432 mg (88 %) polaznog jedinjenja kao svetio žute pene.
NIS m/e (%): 488 (M+H<+>, 100).
N-oksid se dobija u skladu sa fazom h) u Primeru 1.
Primer 13
terc-butil estar 4-{5-[(3,5-Bis-trifluormetil-benzil)-metil-karbamoil]-4-o-tolil-piridin-2-il}-4-oksi-piperazin-1 -karboksilne kiseline
a) 6-Hlor-N-metil-4-o-tolil-nikotinamid
Rastvoru 3.41 g (20.0 mmol) 6-hlor-N-metil-nikotinamida u 80 ml tetrahidrofurana se doda u kapima na 0 °C 50 ml (50 mmol) 1M rastvora o-tolil magnezijum hlorida u tetrahidrofuranu. Nakon završetka dodavanja reakciona smeša se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu i meša tokom 1.5h. Smeša se ponovo ohladi do 0 °C, praćeno dodavanjem u kapima 5.7 ml (100 mmol) sirćetne kiseline i rastvora 5.1 g (22 mmol) 2,3-dihlor-5,6-dicijano-1,4-benzokinona u 18 ml tetrahidrofurana. Nakon završenog dodavanja reakciona smeša se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu i meša tokom 15 min. Dodavanje 30 ml 2 N vodenog rastvora natrijum hidroksida je praćeno razblaživanjem sa 11 etil acetata i 200 ml vode. Slojevi se odvoje i organski sloj se opere sa 4 250-ml delova 2 N vodenog rastvora natrijum hidroksida. Kombinovani vodeni slojevi se ekstrahuju sa 3 500-ml delova etil acetata. Kombinovani organski ekstrakti se operu zasićenim vodenim rastvor natrijum hlorida i osuše natrijum sulfatom. Koncentrisanje daje 5.44 g braon-crvenog ulja. Fleš hromatografija na koloni daje 2.15 g (41.3 %) naslovnog jedinjenja kao svetio žute čvrste supstance.
MS m/e (%):260 (M<+>, 11), T.t. 91-93°C.
b) terc-butil estar 4-(5-Metilkarbamoil-4-o-tolil-piridin-2-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline
Smeša 8.31 g (31.9 mmol) 6-hlor-N-metil-4-o-tolil-nikotinamida, 6.53 g (35.0 mmol) 1-terc-butoksikarbonil piperazina, 16.7 ml (95.6 mmol) N-etildiizopropilamina i katalitička količina 4-(N,N-dimetilamino)-piridina se zagreva uz refluks tokom noći. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu smeša se rastvori u dihlormetanu i opere sa dva dela 0.1 N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline. Sušenje sa natrijum sulfatom i koncentrisanje daje 10.7 g sirovog proizvoda. Fleš hromatografija na koloni daje 6.28 g (48.0 %) naslovnog jedinjenja kao sasvim bele čvrste supstance. MS m/e (%): 411 (M+H +, 100).
c) terc-butil estar 4-(5-[(3,5-Bis-trifluormet l-benzil)-metil-karbamoill-4-o-tolil-piridin-2-il]piperazin-1 -karboksilne kiseline
Rastvoru 6.28 g (15.3 mmol) terc-butil estra 4-(5-metilkarbamoil-4-o-tolil-piridin-2-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline u 250 ml tetrahidrofurana se doda na 0 °C 20 ml 1 M rastvora (20 mmol) kalijum heksametildisilazida u tetrahidrofuranu. Nakon 30 min se doda u kapima 2.81 ml (15.3 mmol) 3,5-bis(trifluormetil)benzil bromida. Reakciona smeša se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu preko noći. Dodavanje vode i 1 M vodenog rastvora natrijum hidroksida je praćeno ekstrahovanjem sa tri dela etil acetata. Kombinovani organski ekstrakti se osuše sa natrijum sulfatom i koncentrišu. Fleš hromatografija na koloni daje 6.89 g (70.8 %) polaznog jedinjenja kao bele čvrste supstance.
MS m/e (%): 637 (M+H<+>, 100).
N-oksid se dobija u skladu sa fazom h) u Primeru 1.
Primer 14
etil estar 5'- [(3,5-Bis-trifluormetil-benzil)-metil-karbamoil]-4'-o-tolil-1-oksi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-karboksilne kiseline Polazno jedinjenje se dobija kao bela čvrsta supstanca u uporedivim prinosima prema postupcima opisanim gore za dobijanje terc-butil estra 4-{5-[(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-metil-karbamoil]-4-o-tolil-piridin-2-il}-piperazin-1-karboksilne kiseline (Primer 13) primenom etil izonipekotata umesto 1-terc-butoksikarbonil piperazina u fazi b) i primenom etil estra 5'-metilkarbamoil-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-karboksilne kiseline umesto terc-butil estra 4-(5-metilkarbamol-4-o-tolil-piridin-2-il)piperazin-1-karboksilne kiseline u fazi c).
MS m/e (%): 608 (M+H<+>, 100).
N-oksid se dobija u skladu sa fazom h) u Primeru 1.
Primer 15
(RS)-6-[3-(Acetil-metil-amino)-1-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-4-o-tolil-nikotinamid
Polazno jedinjenje se dobija kao svetio žuta čvrsta supstanca u uporedivim prinosima prema postupcima opisanim gore za dobijanje terc-butil estra 4-[5-[(3,5-bis-trifluormetilbenzil)-metil-karbamoil]-4-o-tolil-piridin-2-il}-piperazin-1-karboksilne kiseline (Primer 13) primenom (RS)-3-(acetil-metil-amino)-pirolidina umesto 1-terc-butoksikarbonil piperazina u fazi b) i primenom (RS)-6-[3-(acetil-metil-amino)-pirolidin-1-il]-N-metil-4-o-tolil-nikotinamida umesto terc-butil estra 4-(5-metilkarbamoil-4-o-tolil-piridin-2-il)-piperazin-1 -karboksilne kiseline u fazi c).
MS m/e (%): 593 (M+H<+>, 100).
N-Oksid se dobija u skladu sa fazom h) u Primeru 1.
Primer 16
N-(3,5-Bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-(4-oksi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-nikotinamid monohidrat
a) 6-Hlor-N-metil-nikotinamid
U 50 g (317 mmol) 2-hlornikotinske kiseline se doda 230 ml (3.16 mol) tionil
hlorida na 0 °C. Nakon zagrevanja smeše uz refluks tokom 2 h višak tionil hlorida se ukloni destilovanjem. Uljasti braon ostatak se rastvori u 250 ml dihlormetana. Rastvor se tretira sa metilamin gasom na 0 °C dok se više ne bude primećivala egzotermna reakcija. Dobijena suspenzija se razblaži sa 1000 ml dihlormetana/vode. Slojevi se odvoje i vodeni sloj ekstrahuje sa tri 300-ml dela dihlormetana. Sušenje kombinovanih organskih slojeva sa natrijum sulfatom i koncentrisanje daje 53.2 g (98 %) naslovnog jedinjenja kao svetio žute čvrste supstance.
MS m/e (%): 171 (M+H+, 15).
b) 6-Hlor-N-metil-4-o-tolil-nikotinamid
Rastvoru 3.41 g (20.0 mmol) 6-hlor-N-metil-nikotinamida u 80 ml
tetrahidrofurana se doda u kapima na 0 °C 50 ml (50 mmol) 1 M rastvora o-tolil magnezijum hlorida u tetrahidrofuranu. Nakon završetka dodavanja reakciona smeša se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu i meša tokom
1.5 h. Smeša se ponovo ohladi do 0 °C, praćeno dodavanjem u kapima 5.7 ml (100 mmol) sirćetne kiseline i rastvora 5.1 g (22 mmol) 2,3-dihlor-5,6-dicijano-1.4- benzokinona u 18 ml tetrahidrofurana. Nakon završetka dodavanja reakciona smeša se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu i meša tokom 15 min. Dodavanje 30 ml 2 N vodenog rastvora natrijum hidroksida je praćeno razblaživanjem sa 11 etil acetata i 200 ml vode. Slojevi se odvoje i organski sloj se opere sa 4 250-ml dela 2 N vodenog rastvora natrijum hidroksida. Kombinovani vodeni slojevi se ekstrahuju sa 3 500-ml dela etil acetata. Kombinovani organski ekstrakti se operu sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuše sa natrijum sulfatom. Koncentrisanje daje 5.44 g braon-crvenog ulja. Fleš hromatografija na koloni daje 2.15 g (41.3 %) naslovnog jedinjenja kao svetio žute čvrste supstance. T.t. 91-93 °C.
MS m/e(%): 260 (M+, 11).
c) N-Metil-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamid
Smeša 1.00 g (3.84 mmol) 6-hlor-N-metil-4-o-tolil-nikotinamida, 0.37 ml (4.22
mmol) morfolina, 2.0 ml (12 mmol) N-etildiizopropilamina i katalitička količina 4-(N,N-dimetilamino)-piridina se zagreva na 100 °C preko noći. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu smeša se rastvori u etil acetatu i opere sa dva dela vode. Kombinovani vodeni slojevi se ekstrahuju sa 3 dela dihlormetana. Sušenje sa natrijum sulfatom i koncentrisanje daje 1.23 g sirovog proizvoda. Fleš hromatografija na koloni daje 1.11 g (92.9 %) naslovnog jedinjenja kao prljavobele čvrste supstance. T.t. 156-158 °C.
MS m/e(%): 311 (M+, 64).
d) N-(3,5-Bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-morfolin-4-il-4-o-tolilnikotinamid
Rastvoru 0.27 g (0.87 mmol) N-metil-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamida u 15
ml tetrahidrofurana se doda na 0 °C 1.12 ml 1 M rastvora (1.12 mmol) kalijum heksametildisilazida u tetrahidrofuranu. Nakon 30 min, 0.16 ml (0.87 mmol) 3.5- bis(trifluormetil)benzil bromida se doda u kapima i reakciona smeša se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu preko noći. Kvenčovanje sa vodom je praćeno ekstrahovanjem sa etil acetatom. Kombinovani organski
ekstrakti se osuše sa natrijum sulfatom i koncentrišu. Hromatografija na koloni daje 0.20 g (44 %) naslovnog jedinjenja kao bele čvrste supstance.
MS m/e (%): 538 (M+H<+>, 100).
e) N-(3,5-Bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-(4-oksi-morfolin-4-il)-4-o-tolil nikotinamid monohidrat
Rastvoru 0.40 g (0.74 mmol) N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamida u 4 ml dihlormetana se doda na 0 °C 0.17 g 3-hlorperbenzoeve kiseline (70 %; 0.71 mmol). Nakon 4h reakciona smeša se razblaži sa dihlormetanom i opere sa 3 dela zasićenog rastvora natrijum karbonata. Kombinovani vodeni slojevi se ekstrahuju sa dihlormetanom. Kombinovani organski ekstrakti se operu sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuše sa natrijum sulfatom i koncentrišu. Hromatografija na koloni daje 0.31 g (73 %) naslovnog jedinjenja kao bele čvrste supstance.
MS m/e (%): 534 (M+H<+>, 100).
Kristalizacija dela od 100 mg iz smeše t-butilmetil etra i cikloheksana daje 90 mg naslovnog jedinjenja kao belih kristala. T.t. 116-117 °C.
Primer 17
N-(3,5-Bis-trifluormetil-benzil)-6-(1,1 -diokso-1 X,6-4-oksi-tiomorfolin-4-il)-N-metil-4-o-tolil-nikotinamid
a) N-(3,5-Bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-tiomorfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamid Naslovno jedinjenje se dobija kao bela čvrsta supstanca u uporedivim
prinosima prema postupcima opisanim gore za dobijanje terc-butil estra 4-{5-[(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-metil-karbamoil]-4-o-tolil-piridin-2-il}-piperazin-1-karboksilne kiseline primenom tiomorfolina umesto 1-terc-butoksikarbonil piperazina u fazi b) i primenom N-metil-6-tiomorfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamida umesto terc-butil estra 4-(5-metilkarbamoil-4-o-tolil-piridin-2-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline u fazi c).
MS m/e (%): 554 (M+H<+>,100).
b) N-(3,5-Bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-(1-okso-UMiomorfolin-4-il)-4-o--tolil-nikotinamid
Rastvoru 1.24 g (2.24 mmol) N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6--tiomorfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamida (faza a)) u 25 ml metanola se doda 689 mg (1.12 mmol) Oxone® na 0 °C. Nakon završetka dodavanja reakciona smeša se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu i meša tokom 1.5 h. Kvenčovanje sa 5 ml 40% vodenog rastvora natrijum vodonik sulfita je praćeno dodavanjem 6 ml 1N rastvor natrijum hidroksida za prilagođavanje pH do 7-8. Smeša se razblaži sa 50 ml vode i ekstrahuje sa 3 150-ml dela dihlormetana. Kombinovani ekstrakti se osuše sa natrijum sulfatom i koncentrišu dajući 1.20 g sirovog proizvoda. Fleš hromatografija daje 1.02 g (79.9 %) naslovnog jedinjenja kao bele čvrste supstance.
MS mle (%): 570 (M+H\100).
c) N-(3,5-Bis-trifluormetil-benzil)-6-(1,1-diokso-1?L<6->tiomorfolin-4-il)-N-metil-4-o-tolil-nikotinamid
Polazno jedinjenje se dobija kao bela čvrsta supstanca u uporedivom prinosu prema postupku opisanom gore (faza b)) primenom N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-(1 -okso-1 ?t4-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-nikotinamida umesto N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-tiomorfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamida.
MS mle (%): 586 (M+H+, 100).
N-oksid se dobija u skladu sa fazom h) u Primeru 1.
Primer 18
N-(3)5-Bis-trifluormetil-benzil)-6-(4-formil-1-oksi-piperazin-1-il)-N-metil-4-o-tolil-nikotinamid
Smeši 0.089 ml (1.1 mmol) N,N-dimetilformamida i 38 mg (0.56 mmol) imidazola se doda 0.071 ml (0.56 mmol) trimetilhlorsilana u kapima na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se ohladi do 0 °C, i doda se 0.10 g (0.19 mmol) N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-piperazin-1-il-4-o-tolil-nikotinamida. Kupatilo sa ledenom vodom se ukloni i smeša meša preko noći. Reakcija se kvenčuje smešom 2 ml 1 N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline i 4 ml vode, i mešavina se ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani ekstrakti se osuše sa natrijum sulfatom i koncentrišu. Fleš hromatografija na koloni daje 81 mg (82 %) polaznog jedinjenja kao bele čvrste supstance.
MS m/e (%). 565 (M+H<+>, 100).
Naslovno jedinjenje se dobija u skladu sa fazom h) u Primeru 1.
Primer 19
N-Metil-N-(2-metil-naftalen-1-ilmetil)-6-(4-oksi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-nikotinamid
a) N-Metil-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamid
Naslovno jedinjenje se dobija kao čisto bela supstanca u uporedivom prinosu
prema postupku opisanom gore tokom dobijanja terc-butil estra 4-{5-((3,5-bis-trifluormetil-benzil)-metil-karbamoil]-4-o-tolil-piridin-2-il}-piperazin-1-karboksilne kiseline (Primer 13, faza b) primenom morfolina umesto 1-terc-butoksikarbonil piperazina.
MS m/e(%): 311 (M<\>63).
b) N-Metil-N-(2-metil-naftalen-1-ilmetil)-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamid Polazno jedinjenje se dobija kao bela čvrsta supstanca u uporedivom prinosu
prema postupku opisanom gore tokom dobijanja N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamida (Primer 16, faza d) primenom 1-hlormetil-2-metilnaftalena umesto 3,5-bis-trifluormetil-benzil bromida.
MS m/e (%): 466 (M+H<+>, 100).
N-oksid se dobija u skladu sa fazom h) u Primeru 1.
Primer 20
N-Metil-6-(4-oksi-morfolin-4-il)-N-naftalen-1-ihnetil-4-o-tolil-nikotinamid
Polazno jedinjenje se dobija kao bezbojno viskozno ulje u uporedivim prinosima prema postupcima opisanim gore za dobijanje N-metil-N-(2metil-naftalen-1-ilmetil)-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamida (Primer 19) primenom 1- hlormetilnaftalena umesto 1-hlormetil-2-metilnaftalena u fazi b).
MS m/e (%): 452 (M+H<+>, 100).
N-oksid se dobija u skladu sa fazom h) u Primeru 1.
Primer 21
N-(2-Metoksi-naftalen-1-ilmetil)-N-metil-6-(4-oksi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-nikotinamid
Polazno jedinjenje se dobija kao bezbojno viskozno ulje u uporedivim prinosima prema postupcima opisanim gore za dobijanje N-metil-N-(2-metil-naftalen-1-il-metil)-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamida (Primer 19) primenom 2- metoksi-naftalen-1-il-metil estra toluen-4-sulfonske kiseline umesto 1-hlormetil-2-metilnaftalena u fazi b).
MS m/e (%): 432 (M+H<+>,100).
N-oksid se dobija u skladu sa fazom h) u Primeru 1.
Primer 22
N-(2-Metoksi-benzil)-N-metil-6-(4-oksi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-nikotinamid
Polazno jedinjenje se dobija kao bezbojno viskozno ulje u uporedivim prinosima prema postupcima opisanim gore za dobijanje N-metil-N-(2metil-naftalen-1-il-metil)-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamida (Primer 19) primenom 2-metoksi-benzil hlorida umesto 1-hlormetil-2-metilnaftalena u fazi b).
MS m/e (%): 432 (M+H\ 100).
N-oksid se dobija u skladu sa fazom h) u Primeru 1.
Primer 23
N-(5-Hlor-2-metoksi-benzil)-N-metil-6-(4-oksi-morfolin-4-il)-4-o-tolilnikotinamid
Polazno jedinjenje se dobija kao bela čvrsta supstanca u uporedivim prinosima prema postupcima opisanim gore za dobijanje N-metil-N-(2-metil-naftalen-l-ilmetil)-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamida (Primer 19) primenom 5-hlor-2-metoksi-benzil hlorida umesto 1-hlormetil-2-metilnaftalena u fazi b).
MS m/e (%): 466 (M+H<+>, 100).
N-oksid se dobija u skladu sa fazom h) u Primeru 1.
Primer 24
N-(2-Hlor-5-metoksi-benzil)-N-metil-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamid Polazno jedinjenje se dobija kao bela čvrsta supstanca u uporedivim prinosima prema postupcima opisanim gore za dobijanje N-metil-N-(2-metil-naftalen-1-ilmetil)-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamida (Primer 19) primenom 2-hlor-5-metoksi-benzil bromida umesto 1-hlormetil-2-metilnaftalena u fazi b).
MS m/e (%): 466 (M+H<+>, 100).
N-oksid se dobija u skladu sa fazom h) u Primeru 1.
Primer 25
N-Metil-6-(4-oksi-morfolin-4-il)-N-pentafluorfenilmetil-4-o-tolil-nikotinamid Polazno jedinjenje se dobija kao bela čvrsta supstanca u uporedivim prinosima prema postupcima opisanim gore za dobijanje N-metil-N-(2-metil-naftalen-1-ilmetil)-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamida (Primer 19) primenom 2,3,4,5,6-pentafluor-benzil bromida umesto 1-hlormetil-2-metilnaftalena u fazi
b).
MS m/e (%): 492 (M+H<+>, 100).
N-oksid se dobija u skladu sa fazom h) u Primeru 1.
Primer 26
N-Metil-6-(4-oksi-morfolin-4-il)-N-naftalen-2-ilmetil-4-o-tolil-nikotinamid Polazno jedinjenje se dobija kao bela čvrsta supstanca u uporedivim prinosima prema postupcima opisanim gore za dobijanje N-metil-N-(2-metil-naftalen-1-ilmetil)-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamida (Primer 19) primenom 2-hlormetil-naftalena umesto 1-hlormetil-2-metilnaftalena u fazi b).
MS m/e (%): 452 (M+H<+>, 100).
N-oksid se dobija u skladu sa fazom h) u Primeru 1.
Primer 27
N-[2-Metoksi-5-(5-trifluormetil-tetrazol-1-il)-benzil]-N-metil-6-(4-oksimorfolin-4-il)-4-o-tolil-nikotinamid
Polazno jedinjenje se dobija kao bela čvrsta supstanca u uporedivim prinosima prema postupcima opisanim gore za dobijanje N-metil-N-(2-metil-naftalen-1-ilmetil)-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamida (Primer 19) primenom [2-metoksi-5-(5-trifluormetil-tetrazol-1 -il)-fenil]-metil estra toluen-4-sulfonske kiseline umesto 1-hlormetil-2-metilnaftalena u fazi b).
MS m/e (%): 568 (M+H<+>, 100).
N-oksid se dobija u skladu sa fazom h) u Primeru 1.
Primer 28
N-(1,4-Dimetoksi-naftalen-2-ilmetil)-N-metil-6-(4-oksi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-nikotinamid
Polazno jedinjenje se dobija kao bezbojno viskozno ulje u uporedivim prinosima prema postupcima opisanim gore za dobijanje N-metil-N-(2-metil-naftalen-1-ilmetil)-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamida (Primer 19) primenom 2-hlormetil-1,4-dimetoksi-naftalena umesto 1-hlormetil-2-metilnaftalena u fazi
b).
MS m/e (%): 512 (M+H<+>, 100).
N-oksid se dobija u skladu sa step h) u Primer 1.
Primer 29
5'-[ (3,5-Bis-trifluormetil-benzil)-metil-karbamoil]-4'-o-tolil-l-oksi-3,4,5,6~ tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-karboksilna kiselina
Smeša 200 mg (0.33 mmol) etil estra 5'-[(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-metil-karbamoilH'-o-tolil-S^.S.e-tetrahidro^H-tl^'JbipiridiniM-karboksilne kiseline (Primer 14), 10 ml 1N vodenog rastvora natrijum hidroksida i 10 mi metanola se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Nakon pranja sa 2 dela etil acetata vodeni sloj se zakiseli do pH 4 sa 1 N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline. Ekstrakcija sa dihlormetanom, sušenje sa natrijum sulfatom i fleš hromatografija na koloni daje 81 mg (42 %) polaznog jedinjenja kao bele čvrste supstance.
MS m/e: 580 (M+H<+>, 100).
N-oksid se dobija u skladu sa fazom h) u Primeru 1.
Primer A
Tablete sledećeg sastava su proizvedene na uobičajeni način:
Primer B
Kapsule sledećeg sastava su proizvedene:
Aktivna supstanca, laktoza i kukuruzni škrob se prvo izmešaju u mikseru i onda u mašini za zajedničko usitnjavanje. Smeša se vrati u mikser, doda se talk u nju i dobro meša. Smeša se puni pomoću mašine u tvrde želatinske kapsule.
Primer C
Supozitorije sledeće smeše se proizvedu:
Supozitorijalna masa se istopi u staklenom ili čeličnom sudu, meša detaljno i ohladi na 45°C. Zatim, fino sprašena aktivna supstanca se doda i meša dok se ne disperguje kompletno. Smeša se sipa u supozitorijalne kalupe prikladne veličine, ostavi da se ohladi, supozitorije se onda uklone iz kalupa i pakuju pojedinačno u voštani papir ili metalnu foliju.

Claims (10)

1. Jedinjenja opšte formule I naznačena time što R je vodonik, C1-7alkil, C1.7alkoksi, halogen ili trifluormetil; R<1>je vodonik ili halogen; ili R i R<1>mogu biti zajedno sa ugljenikovim atomima prstena za koji su prikačeni -CH=CH-CH=CH-; R<2>i R2 su nezavisno jedan od drugog vodonik, halogen, trifluormetil, C1.7alkoksi ili cijano; ili R<2>i R2 mogu biti zajedno -CH=CH-CH=CH-, proizvoljno supstituisan sa jednim ili dva supstituenta izabrana od C1.7alkil ili C1.7alkoksi; R<3>, R<3>su nezavisno jedan od drugog vodonik, Ci_7alkil ili cikloalkil; R<4>, R4 su nezavisno jedan od drugog -(CH2)mOR<6>ili C1.7alkil; ili R<4>i R<4>čine zajedno sa N-atomom za koji su prikačeni ciklični tercijarni amin grupe izabran iz grupe koja se sastoji od pirolidin-1-ila, piperidin-1-ila, piperazin-1-ila, morfolin-4-ila i 1,1-dioksotiomorfolin-4-ila; R<5>je vodonik, hidroksi, Ci_7alkil, d.7alkoksi, -(CH2)mOH, -COOR<3>, - CON(R<3>)2, -N(R<3>)CO- Cl/ alkil ili-C(p)R<3>; R<6>je vodonik, C1.7alkil ili fenil; X je -C(0)N(R<6>)-, -N(R<6>)C(0)-, -(CH2)mO- ili -0(CH2)m-; n je 0, 1,2, 3 ili 4; i m je 1,2 ili 3; i njihove farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što je X - C(0)N(R<6>)-i R<6>je metil.
3. Jedinjenje prema zahtevu 2, koje je terc-butil estar 4-{5-[(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-metil-karbamoil]-4-o-tolil-piridin-2-il}-4-oksi-piperazine-1 -karboksilne kiseline, etil estar 5'-[ (3,5-bis-trifluormetil-benzil)-metil-karbamoil]-4'-o-tolil-1-oksi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-karboksilne kiseline, (RS)-6-[3-(acetil-metil-amino)-1-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-4-o-tolil-nikotinamid, N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-(4-oksi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-nikotinamid, N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-6-(1,1-diokso-IA.<6->4-oksi-tiomorfolin-4-il)-N-metil-4-o-tolil-nikotinamid, N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-6-(4-formil-1-oksi-piperazin-1-il)-N-metil-4-o-tolil-nikotinamid, N-metil-N-(2-metil-naftalen-1-ilmetil)-6-(4-oksi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-nikotinamid, N-metil-6-(4-oksi- morfolin-4-il)-N-naftalen-1-ilmetil-4-o-tolil-nikotinamid, N-(2-metoksi-naftalen-1-ilmetil)-N-metil-6-(4-oksi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-nikotinamid, N-(2-metoksi-benzil)-N-metil-6-(4-oksi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-nikotinamid, N-(5-hlor-2-metoksi-benzil)-N-metil-6-(4-oksi-morfolin-4-il)-4-o4olil-nikotin N-(2-hlor-5-metori-benzil)-N-metil-6-morfolin^-il-4-o-tolil-nikotinamid, N-metil-6-(4-oksi-morfolin-4-ii)-N-pentafluorfenilmetil-4-o-tolil-n N-metil-6-(4-o:ci-morfolin-4-il)-N-naftalen-2-ilmetiM-o4olil-nikotinam N-[2-metoksi-5-(5-trifluormetil-tetrazol-l-il)-benzil]-N-metil-6-(4-o)Ci-morfol^ il)-4-o-tolil-nikotinamid, N-(1,4-dimetoksi-naftalen-2-ilmetil)-N-metil-6-(4-o^ nikotinamid ili 5'-[(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-metil-karbamoil]-4'-o-tolil-1 -oksi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-karboksilna kiselina.
4. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što je X-N(R<6>)C(0) i R<6>je vodonik ili metil.
5. Jedinjenje prema zahtevu 4, koje je
2- (3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-oksi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-
3- il]-izobutiramid, 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[4-(2-hlor-fenil)-6-(4-oksi-mofrolin-4-ii)-piridin-3-il] -N-metil-izobutiramid, 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(4-oksi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-izobutiramid, 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[4'-(2-hlor-fenil)-1-oksi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2'j bipiridinil-5'-il] -N-metil-izobutiramid, 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-(6-oksi-dimetilamino-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-izobutiramid, 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[4-(2-hlor-fenil)-6-oksi-dimetilamino-piridin-3-il]-izobutiramid, 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-1-(4-hidroksi-1-oksi-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetra 2H-[1,2,]bipiridinil-5,-il)-N-metil-izobutiramid, 2-(3,5-bis-tritluormetil-feni!)-N-{6-[(2-hidroksi-etil)-1-oksi-metil-aminoH-o-t^ piridin-3-ill-N-metil-izobutiramid, (R)-2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(3-hidroksi-1-oksi-pirolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-izobutiramid,
2- (3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-oksi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin^
3- il]-acetamid, 2-(3,5-dimetoksi-fenil)-N-metil-N-[6-(4-oksi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-acetamid ili
2- (3-fiuor-5-trifluormetil-fenil)-N^
3- il]- acetamid.
6. Lek koji sadrži sadrži jedno ili više jedinjenja formule I prema bilo kom od zahteva 1-5 i farmaceutski prihvatljiva vezivna sredstva.
7. Lek prema zahtevu 1 za tretiranje oboljenja povezanih sa antagonistima NK-1 receptora.
8. Postupak za dobijanje jedinjenja formule I prema zahtevu 1, naznačen time što obuhvata oksidovanje jedinjenja formule sa prikladnim oksidujućim sredstvom dajući jedinjenje formule gde supstituenti imaju značenja data u zahtevu I, i ako se želi, konvertovanje dobijenog jedinjenja u farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so.
9. Primena jedinjenja formule I prema bilo kom od zahteva 1-5 za proizvodnju lekova koji sadrže jedno ili više jedinjenja formule I za tretiranje oboljenja povezanih sa antagonistima NK-1 receptora.
10. Primena jedinjenja formule I prema bilo kom od zahteva 1-5 kao proleka za polazno jedinjenje formule naznačeno time što su definicije prema zahtevu 1.
YUP-6/03A 2000-07-14 2001-07-09 N-oksidi kao prolekovi 4-fenil-piridinskih derivata koji su antagonisti nk1 receptora RS50932B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00115287 2000-07-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU603A YU603A (sh) 2006-01-16
RS50932B true RS50932B (sr) 2010-08-31

Family

ID=8169262

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-6/03A RS50932B (sr) 2000-07-14 2001-07-09 N-oksidi kao prolekovi 4-fenil-piridinskih derivata koji su antagonisti nk1 receptora

Country Status (38)

Country Link
US (4) US6593472B2 (sr)
EP (1) EP1303490B1 (sr)
JP (1) JP3950044B2 (sr)
KR (1) KR100501608B1 (sr)
CN (1) CN1178917C (sr)
AR (1) AR029717A1 (sr)
AT (1) ATE400556T1 (sr)
AU (1) AU7061901A (sr)
BR (1) BRPI0112475B8 (sr)
CA (1) CA2415890C (sr)
CY (1) CY1108557T1 (sr)
CZ (1) CZ303639B6 (sr)
DE (1) DE60134749D1 (sr)
DK (1) DK1303490T3 (sr)
EC (1) ECSP034431A (sr)
EG (1) EG24968A (sr)
ES (1) ES2309075T3 (sr)
GT (1) GT200100137A (sr)
HR (1) HRP20030003B1 (sr)
HU (1) HU230316B1 (sr)
IL (2) IL153834A0 (sr)
JO (1) JO2372B1 (sr)
MA (1) MA26929A1 (sr)
ME (1) ME01311B (sr)
MX (1) MXPA03000366A (sr)
MY (1) MY154976A (sr)
NO (1) NO324700B1 (sr)
NZ (1) NZ523273A (sr)
PA (1) PA8522001A1 (sr)
PE (1) PE20020272A1 (sr)
PL (1) PL205207B1 (sr)
PT (1) PT1303490E (sr)
RS (1) RS50932B (sr)
RU (1) RU2266284C2 (sr)
SI (1) SI1303490T1 (sr)
UY (1) UY26839A1 (sr)
WO (1) WO2002006236A1 (sr)
ZA (1) ZA200210207B (sr)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2208205T3 (es) * 1999-11-29 2004-06-16 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-n-metil-n-(6-morfolin-4-il-4-otolil-piridin-3-il)-isobutiramida.
CA2415890C (en) * 2000-07-14 2009-04-07 F. Hoffmann-La Roche Ag N-oxides as nk1 receptor antagonist prodrugs of 4-phenyl-pyridine derivatives
TWI287003B (en) * 2000-07-24 2007-09-21 Hoffmann La Roche 4-phenyl-pyridine derivatives
MXPA03009720A (es) * 2001-04-23 2004-01-29 Hoffmann La Roche USO DE ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE NK-1 PARA TRATAMIENTO O PREVENCIoN DE HIPERPLASIA PROSTATICA BENIGNA.
JP4490421B2 (ja) 2003-07-03 2010-06-23 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 統合失調症を処置するデュアルｎｋ１／ｎｋ３アンタゴニスト
EP1776342B1 (en) 2004-07-06 2011-03-02 F. Hoffmann-La Roche AG Process for preparing carboxamide pyridine derivatives used as intermediates in the synthesis of nk-1 receptor antagonists
US20060030600A1 (en) * 2004-08-06 2006-02-09 Patrick Schnider Dual NK1/NK3 receptor antagonists for the treatment of schizophrenia
CN101128189A (zh) 2005-02-25 2008-02-20 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 药物物质分散性改善的片剂
RU2404969C2 (ru) * 2005-03-23 2010-11-27 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Метаболиты антагонистов nk-1 против рвоты
JP2008280248A (ja) * 2005-11-02 2008-11-20 Eisai R & D Management Co Ltd アルツハイマー型痴呆症治療薬塩酸ドネペジルのプロドラッグ
JP2010516734A (ja) 2007-01-24 2010-05-20 グラクソ グループ リミテッド ３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジンまたはｒ（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジンを含む医薬組成物
GB0808747D0 (en) 2008-05-14 2008-06-18 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Novel compounds
US8966414B2 (en) 2009-05-29 2015-02-24 Cypress Semiconductor Corporation Implementing a circuit using an integrated circuit including parametric analog elements
US9858367B1 (en) 2009-08-31 2018-01-02 Cypress Semiconductor Corporation Integrated circuit including parametric analog elements
EP2722045B1 (en) 2009-11-18 2016-07-06 Helsinn Healthcare SA Compositions for treating centrally mediated nausea and vomiting
HRP20140759T1 (hr) 2009-11-18 2014-10-24 Helsinn Healthcare S.A. Kompozicije za lijeäśenje središnje posredovane muäśnine i povraä†anja
ES2579616T3 (es) 2011-10-18 2016-08-12 Helsinn Healthcare Sa Combinaciones terapéuticas de netupitant y palonosetrón
US8426450B1 (en) 2011-11-29 2013-04-23 Helsinn Healthcare Sa Substituted 4-phenyl pyridines having anti-emetic effect
CA3142817A1 (en) 2011-12-28 2013-07-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted benzaldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
ES2790358T3 (es) 2011-12-28 2020-10-27 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos de heteroaril aldehído sustituido y métodos para su uso en el aumento de la oxigenación tisular
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10100043B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
EP3919056B1 (en) 2013-03-15 2024-08-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
CN112500338A (zh) 2013-03-15 2021-03-16 全球血液疗法股份有限公司 化合物及其用于调节血红蛋白的用途
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EP2968299B1 (en) 2013-03-15 2021-01-20 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
CA2930008A1 (en) 2013-11-08 2015-05-14 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxymethyl piperidine derivative
EA202092627A1 (ru) 2013-11-18 2021-09-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
US10350098B2 (en) * 2013-12-20 2019-07-16 Volcano Corporation Devices and methods for controlled endoluminal filter deployment
SG10201911662YA (en) 2014-02-07 2020-02-27 Global Blood Therapeutics Inc Crystalline polymorphs of the free base of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
TWI649307B (zh) 2014-05-07 2019-02-01 日商橘生藥品工業股份有限公司 Cyclohexylpyridine derivative
CN106588899B (zh) * 2015-10-15 2019-11-15 江苏恒瑞医药股份有限公司 吡啶基取代的6-氧杂螺[4.5]癸烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
HUE072191T2 (hu) 2015-12-04 2025-10-28 Global Blood Therapeutics Inc A 2-hidoxi-6-((2-(1-izopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)benzaldehid adagolási rendje
TWI825524B (zh) 2016-05-12 2023-12-11 美商全球血液治療公司 用於合成2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛之方法
TWI778983B (zh) 2016-10-12 2022-10-01 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
IL312486B2 (en) 2017-04-10 2025-05-01 Chase Therapeutics Corp NK1 antagonist combination and method for treating synucleinopathies
JP7158425B2 (ja) 2017-06-30 2022-10-21 チェイス セラピューティクス コーポレイション Ｎｋ－１アンタゴニスト組成物およびうつ病の処置における使用法
US11014884B2 (en) 2018-10-01 2021-05-25 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin
US12479816B2 (en) 2019-02-08 2025-11-25 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education 20-HETE formation inhibitors

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56106286A (en) 1980-01-28 1981-08-24 Nippon Musical Instruments Mfg Electronic musical instrument
EP0103545A3 (en) 1982-09-13 1984-10-03 Arc Technologies Systems, Ltd. Electrode for arc furnaces
IL111960A (en) 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE69428913T2 (de) 1993-12-29 2002-05-29 Merck Sharp & Dohme Ltd., Hoddesdon Substituierte morpholinderivate und ihre verwendung als arzneimittel
TW385308B (en) 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
DE19627431A1 (de) * 1996-07-08 1998-01-15 Bayer Ag Heterocyclisch kondensierte Pyridine
AR008789A1 (es) * 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
US5972938A (en) 1997-12-01 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Method for treating or preventing psychoimmunological disorders
CN1131212C (zh) * 1999-02-24 2003-12-17 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 苯基－和吡啶基衍生物
CN1134417C (zh) * 1999-02-24 2004-01-14 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 3-苯基吡啶衍生物及其作为nk-1受体拮抗剂的应用
DE60045564D1 (de) * 1999-02-24 2011-03-03 Hoffmann La Roche 4-Phenylpyridinderivate und deren Verwendung als NK-1 Rezeptorantagonisten
ES2208205T3 (es) * 1999-11-29 2004-06-16 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-n-metil-n-(6-morfolin-4-il-4-otolil-piridin-3-il)-isobutiramida.
CA2415890C (en) * 2000-07-14 2009-04-07 F. Hoffmann-La Roche Ag N-oxides as nk1 receptor antagonist prodrugs of 4-phenyl-pyridine derivatives
US20030083345A1 (en) * 2001-07-10 2003-05-01 Torsten Hoffmann Method of treatment and/or prevention of brain, spinal or nerve injury

Also Published As

Publication number Publication date
US6747026B2 (en) 2004-06-08
DE60134749D1 (de) 2008-08-21
US20030149039A1 (en) 2003-08-07
PT1303490E (pt) 2008-09-04
EG24968A (en) 2011-03-14
ZA200210207B (en) 2004-03-17
GT200100137A (es) 2002-05-16
JO2372B1 (en) 2006-12-12
KR100501608B1 (ko) 2005-07-18
CN1178917C (zh) 2004-12-08
HUP0301311A2 (hu) 2003-08-28
NO20030154L (no) 2003-01-13
NO20030154D0 (no) 2003-01-13
ECSP034431A (es) 2003-03-10
EP1303490A1 (en) 2003-04-23
MY154976A (en) 2015-08-28
CY1108557T1 (el) 2014-04-09
PL365684A1 (en) 2005-01-10
PE20020272A1 (es) 2002-04-16
AR029717A1 (es) 2003-07-10
NZ523273A (en) 2004-08-27
UY26839A1 (es) 2002-01-31
CN1441782A (zh) 2003-09-10
JP3950044B2 (ja) 2007-07-25
HK1058198A1 (en) 2004-05-07
ES2309075T3 (es) 2008-12-16
WO2002006236A1 (en) 2002-01-24
KR20030015387A (ko) 2003-02-20
BR0112475A (pt) 2003-07-29
CA2415890A1 (en) 2002-01-24
JP2004504301A (ja) 2004-02-12
CA2415890C (en) 2009-04-07
NO324700B1 (no) 2007-12-03
DK1303490T3 (da) 2008-08-25
US20040048901A1 (en) 2004-03-11
ME01311B (me) 2013-12-20
HU230316B1 (hu) 2016-01-28
EP1303490B1 (en) 2008-07-09
IL153834A (en) 2008-11-03
AU7061901A (en) 2002-01-30
US6593472B2 (en) 2003-07-15
CZ303639B6 (cs) 2013-01-23
PL205207B1 (pl) 2010-03-31
ATE400556T1 (de) 2008-07-15
US6806370B2 (en) 2004-10-19
BRPI0112475B8 (pt) 2021-05-25
MXPA03000366A (es) 2003-05-27
MA26929A1 (fr) 2004-12-20
US20020045642A1 (en) 2002-04-18
YU603A (sh) 2006-01-16
US20040014793A1 (en) 2004-01-22
HRP20030003A2 (en) 2003-02-28
HRP20030003B1 (en) 2011-01-31
IL153834A0 (en) 2003-07-31
RU2266284C2 (ru) 2005-12-20
BR0112475B1 (pt) 2013-10-15
US6897226B2 (en) 2005-05-24
SI1303490T1 (sl) 2008-10-31
PA8522001A1 (es) 2002-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS50932B (sr) N-oksidi kao prolekovi 4-fenil-piridinskih derivata koji su antagonisti nk1 receptora
JP3399900B2 (ja) ４−フェニル−ピリジン誘導体
DE60120419T2 (de) 4-phenyl-pyridin-derivate verwendbar als neurokinin-1 rezeptor antagonisten
CA2416874C (en) 4-phenyl-pyridine derivatives as neurokinin-1 receptor antagonists
AU2001282005A1 (en) 4-phenyl-pyridine derivatives as neurokinin-1 receptor antagonists
AU2001270619B2 (en) N-oxides as nk1 receptor antagonist prodrugs of 4-phenyl-pyridine derivatives
AU2001270619A1 (en) N-oxides as nk1 receptor antagonist prodrugs of 4-phenyl-pyridine derivatives