RS50939B - 2-fenil benzimidazoli i imidazo-/4,5/-piridini kao cdsi/chk2 -inhibitori i pomoćna sredstva u hemoterapiji ili terapiji zračenja pri lečenju kancera - Google Patents

Description

Oblast u koju spada pronalazak

Ovaj se pronalazak odnosi na jedinjenja supstituisanih benzimidazola i imidazo-[4,5]-piridina, na kompozicije koje ih sadrže i na postupke za njihovu primenu.

Poznato stanje tehnike

Održavanje neoštećenog genoma od bitnog je značaja za svaki organizam.

Pojedinačna ćelija u jednom višećelijskom eukariotičkom organizmu ima prefinjene i

složene mehanizme da pravilno reaguje na oštećenje DNK. Takvi mehanizmi popravljaju oštećenu DNK ili pokreću programiranu smrt ćelije (apoptozu). Kod reagovanje na oštećenje DNK, smatra se da su kontrolne kinaze tesno povezane sa tim procesima. Te kinaze aktiviraju prethodni proteini kao što su ATM (ataksija-telangiektazija mutirana) i ATR (ataksija-telangiektazija mutirana i rad3-srodna), a oni sa svoje strane aktiviraju zaustavljanje ćelijskog ciklusa suzbijanjem proteina kao što su Cdc25A ili Cdc25C. Kontrolne kinaze takođe mogu modulisati delovanje drugih proteina za koje se misli da su povezani sa popravkom DNK i progrsamiranom smrti ćelije. Primeri takvih proteina su BRCA1 i p53.

Kontrolna kinaza Cdsl(kod coveka poznata i kao Chk2) nalazi se od kvasca do

čoveka. Opisan je čovećiji homologSchizosaccharomyces pombeCdsl gena (Tominaga , K. et al., J. Biol. Chem. 1999, 274(44):31463-31467; Matsouka, S. et al.,

Science1998, 282:1893-1897; Blasina, A. et al.,Curr. Biol.1999, 9(1): 1-10).

Čovećiji Cdsl naglo je aktiviran fosforilacijom pri reagovanju na oštećenje DNK i u normalnim ćelijama i u ćelijama raka bez p53. Visoki nivoi hCdsl zapaženi su u ćelijama bezp$ 3.U čovečijim ćelijama Cdsl bio Je upleten u regulisanje fosforilisanjem proteina kao što su p53, BRCA1, Cdc25A i Cdc25C (Videti: Lee, J.-S.

et al., Nature 2000, 404:201-204; Falk, J. et al., Nature 2001, 410.842-847; i Buscemi,

G. et al., Mol. Cell. Biol. 2001, 21(15):5214-5222). Kako će biti niže opisano,

suzbijanje Cds pruža dve strategije za poboljšanje efikasnosti lečenja raka oštećivanjem DNK.

Ćelije raka često nemaju mehanizne odgovorne za održavanje netaknutog

genoma. Tačnije, one su često gubile pravilnu funkciju p53, što se uglavnom poklapa sa napredovanjem nekog tumora u agresivnije stanje, kao što je napredovanje iz još nerazvijenog u početno stanje raka debelog creva, ili od niskostepenog do visokostepenog astrocitoma. Između 30% i 79% svih podvrsta tumora ima jednu tačkastu mutaciju u jednoj od dve kopije p53 gena i izgubilo je drugi alel. Ćelije bez p53 obično su otpornije na zračenje. Smatra se da nedostatak započinjanja programirane smrti ćelije može učiniti takve ćelije manje osetljivim na lečenje raka

oštećivanjem DNK. Faktor transkripcije p35 važan je ne samo za iniciranje programirane smrti ćelije, već i kod zaustavljanja ćelijskog ciklusa. Zbog toga gubitak funkcije p35 može ostaviti ćelije raka sa ograničenom zaštitom protiv napada na genom. Dalje rušenje opravke oštećene DNK i prekidanja zaustavljanja ćelijskog ciklusa suzbijanjem kinaza kao što je Cdsl može učiniti ćelije raka nesposobnim da prežive posle oštećenja DNK. Zbog toga suzbijanje Cdsl može, uklanjanjem preostalih komponenata za popravku oštećene DNK, učiniti ćelije raka više podložnim na lečenja kao što su hemijska sredstva za oštecivanje DNK ili jonizujuće zračenje.

Normalne ćelije, s druge strane, imaju nedirnut p53 sistem, i često će biti podvrgnute apoptozi kao reagovanju na lečenja oštećivanjem DNK pri znatno manjim dozama od onih potrebnih za ubijanje ćelija raka. Zbog toga će u takvim situacijama normalne ćelije biti neravnopravne u odnosu na ćelije raka, pa se lečenje raka često mora prekinuti zbog ozbiljnih sporednih dejstava izazvanih gubitkom normalnih ćelija pre no stoje rak nestao. Suzbijanje Cdsl, koje će sprečiti fosforilisanje ove kinaze i time stabilizovati p53, može na taj način zaštititi normalne ćelije od delovanja jonizujućeg zračenja ili sredstava za hemoterapiju koja oštećuju DNK, pri čemu omogućuje tim sredstvima da efikasno deluju protiv ćelija raka bez p53. To će imati učinak povećanja terapeutske moći tih sredstava. To je gledište poduprto studijama miševa bez Cdsl (Videti: Hirao, A. et al.Mol. Cell. Biol.2000, 22(18):6521-6532; Takai, H. et al. EMBO J. 2002, 21(19):5195-5205;WO 01/98465 Al Chugai Seivaku Kabushiki Kaisha, december 27, 2001). Ove su životinje pokazale povećanu otpornost na apoptozu izazvanu jonizujućim zračenjem u odnosu na svoje prirodne parnjake. Tako, na primer, pokazalo se da su ove životinje zaštićene od apoptoze crevnih ćelija, ćelija korena dlaka, ćelija CNS i ćelija timusa u odnosu na njihove prirodne parnjake kod obrade jonizujućim zračenjem. Životinje sa suzbijenim Cdsl takođe su pokazale povećano preživljavanje kada su bile izložene jonizujućem zračenju. Zbog toga je logično da se pretpostavi da će hemijski inhibitori Cdsl imati terapeutski potencijal u zaštiti pacijenata od štetnih sporednih dejstava zračenja ili sredstava za hemoterapiju sa oštećivanjem DNK.

Dodatni primeri modulatora kontrole ćelijskog ciklusa u razvoju obuhvataju UCN-01 (CAS 112953-11-4), UCN-02, KVV-2401, NSC-638850 (Kyowa Hakko/National Cancer Institute) i SB-218078 (CAS 135897-06-2) (SmithKline Beecham).

Publikacije knje se mogu smatrati kao potencijalno poznato stanje tehnike u odnosu na jedno ili više od jedinjenja prema pronalasku obuhvataju DE 0148431 (T 7570), WO 01/21771, i White, A. W. etal. J. Med. Chem. 2000, 43(22):4084-4097.

Jedan je cilj ovog pronalaska da se obezbedi jedan adjuvans koji suzbija Cdsl za primenu uz jonizujuće zračenje kod suzbijanja kancera.

Drugi je cilj ovog pronalaska da se obezbedi jedan adjuvans koji suzbija Cdsl za primenu sa sredstvima za hemoterapiju sa oštećivanjem DNK kod suzbijanja kancera.

Sledeći je cilj ovog pronalaska da se obezbedi jedan adjuvans koji suzbija Cdsl za primenu uz jonizujuće zračenje/ili sa sredstvima za hemoterapiju sa oštećivanjem DNK, a koji podstiče smrt ćelija raka oštećenih takvim zračenjem ili sredstvima za hemoterapiju.

Još je jedan cilj ovog pronalaska da se obezbedi jedan adjuvans koji suzbija Cdsl za primenu uz jonizujuće zračenje/ili sa sredstvima za hemoterapiju sa oštećivanjem DNK, a koji sprečava apoptozu zdravih ćelija oštećenih takvim zračenjem ili sredstvima za hemoterapiju.

Takođe je cilj ovog pronalaska da se obezbedi jedan adjuvans koji suzbija Cdsl za primenu uz jonizujuće zračenje/ili sa sredstvima za hemoterapiju sa oštećivanjem DNK, a koji u nekom pacijentu i podstiče smrt ćelija raka i sprečava apoptozu zdravih ćelija oštećenih takvim zračenjem ili sredstvima za hemoterapiju.

Takođe je cilj ovog pronalaska da se obezbedi jedan adjuvans koji suzbija Cdsl za primenu uz jonizujuće zračenje/ili sa sredstvima za hemoterapiju sa oštećivanjem DNK kod obrade ćelija raka bez p53.

Takođe je cilj ovog pronalaska da se obezbedi jedan adjuvans koji suzbija Cdsl za primenu uz jonizujuće zračenje/ili sa sredstvima za hemoterapiju sa oštećivanjem DNK, a koji u nekom pacijentu i podstiče smrt ćelija raka bez p53 i sprečava apoptozu zdravih ćelija oštećenih takvim zračenjem ili sredstvima za hemoterapiju.

Cilj je ovog pronalaska da se obezbedi postupak za lečenje raka kod nekog pacijenta koje se sastoji u izlaganju raka jonizujućem zračenju i davanja pacijentu jednog adjuvansa koji suzbija Cdsl.

Drugi je cilj ovog pronalaska da se obezbedi postupak za lečenje raka kod nekog pacijenta koje se sastoji u davanju jednog hemoterapeutskog sredstva koje oštećuje DNK i jednog adjuvansa koji suzbija Cdsl.

Sledeći je cilj ovog pronalaska da se obezbedi jedan postupak za podsticanje kod pacijenta smrti ćelija raka oštećenih izlaganjem jonizujućem zračenju/ili davanjem sredstava za hemoterapiju sa oštećivanjem DNK, a koji obuhvata stepen davanja jednog adjuvansa koji suzbija Cdsl zajedno sa pomenutim terapijama.

Još je jedan cilj ovog pronalaska da se obezbedi jedan postupak za sprečavanje kod pacijenta apoptoze zdravih ćelija oštećenih izlaganjem jonizujućem zračenju/ili davanjem sredstava za hemoterapiju sa oštećivanjem DNK, a koji obuhvata stepen davanja jednog adjuvansa koji suzbija Cdsl zajedno sa pomenutim terapijama.

Takođe je cilj ovog pronalaska da se obezbedi jedan postupak i za podsticanje kod pacijenta smrti ćelija raka i za sprečavanje apoptoze zdravih ćelija oštećenih izlaganjem jonizujućem zračenju i/ili davanjem sredstava za hemoterapiju sa oštećivanjem DNK, a koji obuhvata stepen davanja jednog adjuvansa koji suzbija CrM7fljer)no sa pomenutim terapijama.

Sledeći je cilj ovog pronalaska da se obezbedi jedan postupak za lečenje ćelija raka bez p53 kod jednog pacijenta koji obuhvata izlaganje ćelija raka jonizujućem zračenju i/ili davanje sredstava za hemoterapiju sa oštećivanjem DNK i davanje jednog adjuvansa koji suzbija Cdsl.

Dodatni je cilj ovog pronalaska da se obezbedi jedan postupak i za podsticanje kod pacijenta smrti ćelija raka bez p53 i za sprečavanje apoptoze zdravih ćelija oštećenih izlaganjem jonizujućem zračenju i/ili davanjem sredstava za hemoterapiju sa oštećivanjem DNK, a koji obuhvata stepen davanja jednog adjuvansa koji suzbija Cdsl zajedno sa pomenutim terapijama.

Kratak pregled pronalaska

Ovaj pronalazak obuhvata jedinjenja formule (I):

gde

W je COOH, -(CO)NHR' ili -(S02)NHR';

R1 jeHiliCMalkil;

QjeN ili CH;

Rai Rbsu H ili halogen;

Y, Yii Y2se nezavisno biraju od N i C-Rcpod uslovom da 0, 1 ili 2 0 Y, Y, i Y2 jesu

N i da bar 2 od R^moraju biti vodonik;

Rcse nezavisno biraju od grupe koja obuhvata -H, -OH, -Ci_6alkil, -SCF3, halo, -CF3

i -OCF3,

Z se nezavisno bira iz grupe koju sačinavaju O, S, SO, SO2, SO2NR<2>, NR<2>S02, NH,

CONPv , piperazin-diil ili jedna kovalentna veza;

R2jeHiliCMalkil;

Arise bira iz grupe koju sačinavaju:

a) fenil, eventualno jednom, dva ili tri puta supstituisan sa R<p>; R<p>se bira iz grupe koju čine -OH, Ci^alkil, -OCi^alkil, -C3-6ciklaIkil, -OC3.6cikloalkil, -CN, -N02, -N(R<Y>)R<Z>(gde se R<Y>i R<z>nezavisno biraju od H ili Ci.6alkila, ili zajedno sa azotom iz veze mogu obrazovati jedan inače alifatičan ugljovodonični prsten, koji prsten ima 5 do 7 članova, eventualno ima jedan ugljenik zamenjen sa >0, =N-, >NH ili >N(Ci^alkilom) i eventualno ima jednu ili dve nezasićene veze u prstenu), -(C=0)N(R<Y>)R<z>, -(N-R^COR<1>(gde Rl je nezavisno H ili C|.6alkil), -(N-R<t>)S02C,.6alkiI, -(C=0)Ci.ćalkil, -(S=(0)n-Ci.6alkil (gde se n bira od 0, 1 ili 2), -S02N(R<Y>)R<z>, -SCF3, halo, -CF3, -OCF3, -COOH, -C^alkilCOOH, -COOCi.6alkil i C,.6alkilCOOC|.6alkil; b) fenil, priključen na dva susedna člana prstena na jednu C3.5alkilnu grupu da bi obrazovao jedan fuzionisan 5 do 7 člani prsten, pri čemu taj fuzionisani prsten eventualno ima jednu drugu nezasićenu vezu, i što taj fuzionisan prsten eventualno ima jedan ili dva člana zamenjena sa =N-, >0, >NH ili >N(C(.4alkil), s tim što takva zamena nije dozvoljena kada fuzionisan prsten ima 5 članova i ima drugu nezasićenu vezu, i što taj fuzionisani prsten eventualno ima jedan ugljenikov član zamenjen sa >C=0, i što je fuzionisani prsten eventualno jednom, dva ili tri puta supstituisan sa R<p>; c) jedna monociklična aromatična ugljovodonična grupa koja ima šest prstenskih ugljenikovih atoma, koja ima jedan ugljenikov atom koji je priključna tačka, koja ima jedan ili dva ugljenikova atoma zamenjena sa N i eventualno je jednom ili dva puta supstituisana sa R<p>; d) jedna monociklična aromatična ugljovodonična grupa koja ima šest prstenskih ugljenikovih atoma, koja ima jedan ugljenikov atom koji je priključna tačka, koja ima nula, jedan ili dva ugljenikova atoma zamenjena sa N, i koja ima priključak na dva susedna ugljenikova prstenska člana do jedne tročlane ugljovodonične grupe radi obrazovanja jednog fuzionisanog petočlanog aromatičnog prstena, koja grupa ima jedan ugljenikov atom zamenjen sa >0, >S, >NH ili >N(C(.4alkil) i koja grupa ima najviše jedan dodatni ugljenikov atom zamenjen sa N, pri čemu su fuzionisani prstenovi eventualno jednom, dva ili tri puta supstituisani sa R<p>; e) jedna monociklična aromatična ugljovodonična grupa koja ima šest prstenskih ugljenikovih atoma, koja ima jedan ugljenikov atom koji je priključna tačka, koja ima nula, jedan ili dva ugljenikova atoma zamenjena sa N, i koja ima priključak na dva susedna ugljenikova prstenska člana do jedne četvoročlane ugljovodonične grupe radi obrazovanja jednog fuzionisanog šestočlanog aromatičnog prstena, koja grupa ima nula, jedan ili dva ugljenikova atoma zamenjena sa N, pri čemu su fuzionisani prstenovi eventualno jednom, dva ili tri puta supstituisani sa R<p>; f) jedna monociklična aromatična ugljovodonična grupa koja ima pet prstenskih ugljenikovih atoma, koja ima jedan ugljenikov atom koji je priključna tačka, koja ima jedan ugljenikov atom zamenjen sa >0, >S, >NH ili >N(Ci_4alkil), i koja ima najviše jedan dodatni ugljenikov atom evemtualno zamenjen sa N, pri čemu je eventualno jednom ili dva puta supstituisana sa R<p>; g) jedna monociklična aromatična ugljovodonična grupa koja ima pet prstenskih ugljenikovih atoma, koja ima jedan ugljenikov atom koji je priključna tačka,

koja ima jedan ugljenikov atom zamenjen sa >0, >S, >NH ili >N(Ci.4alkil), i koja ima priključak na dva susedna ugljenikova prstenska člana do jedne četvoročlane ugljovodonične grupe radi obrazovanja jednog fuzionisanog šestočlanog aromatičnog prstena, koja grupa ima nula, jedan ili dva ugljenikova atoma zamenjena sa N, pri čemu su fuzionisani prstenovi

eventualno jednom, dva ili tri puta supstituisani sa R<p>; i

njihovi enantiomeri, diastereomeri i farmaceutski prihvatljive soli, estri i amidi.

U jednon svom vidu pronalazak daje postupak za lečenje jednog subjekta koji pati od raka, pri čemu taj postupak obuhvata davanje tom subjektu jedne terapeutski delotvorne količine jedne farmaceutske kompozicije koja sadrži jedno jedinjenje formule (I). Prema jednom svom vidu, rak nema p-53.

U jednom svom drugom vidu, pronalazak daje postupak za lečenje jednog subjekta koji pati od tumora koji nema p-5?, pri čemu taj postupak obuhvata (a) davanje tom subjektu jedne terapeutski delotvorne količine jedne farmaceutske kompozicije koja obuhvata jedno jedinjenje formule (1) i (b) i oštećivanje DNK ovog subjekta, na primer primenom jednog lečenja ili agensa koji oštećuje DNK, kao što je, na primer, jonizaciono zračenje ili neko hemijsko sredstvo koje izaziva oštećenje DNK. Prema jednom drugom vidu, lečenje sa oštećivanjem DNK vrši se tako da davanje jedinjenja formule (I) obezbeduje efektivne nivoe jedinjenja formule (1) u serumu tokom lečenja i 12 časova do 5 dana posle toga, na primer, 1 - 2 posle toga. Prema jednom drugom vidu, postupak lečenja dalje obuhvata davanje jednog ili više dodatnih agenasa protiv raka, da bi se obezbedilo ukupno tri ili četiri (ili više) agenasa, koji bi se davali u nekoj kolieni efikasnoj protiv raka. Višestruke ili kombinovane terapije mogu omogućiti korišćenje manjih količina jednog ili više pojedinačnih agenasa u poređenju sa monoterapijom (terapijom sa samo jednim lekom), čime se smanjuje pojava ili stepen nepovoljnih delovanja.

Primeri takvih hemijskih sredstava koja oštećuju DNK jesu jedinjenja koja neposredno izazivaju kidanje lanaca DNK, kao što je bleomicin. Oštećenje DNK može se takođe izazvati sredstvima za alkilovanje kao što su heksametilamin, busulfan, karboplatin, karmustin, cisplatina, ciklofosfamid, dakarbazin, ifosfamid, lomustin, mehloretamin, melfalan, prokarbazin, streptozocin ili tiotepa, ili njihove kombinacije. Oštećenje DNK može se takođe izazvati posredno inhibitorima topoizomeraze kao što su etopozid, irinotekan, tenipozid, topotekan i doksorubicin, ili antimetabolitima kao što su kladribin, citarabin, floksuridin, 5-fluorouracil, gemcitibin, hidroksiurea, merkaptopurin, metotre-aksat, pentostatin, tiogvanin i triemtreksat. Podsticanje dejstva na oštećenju DNK i poboljšano terapeutsko reagovanje može se ostvariti kombinovanjem napred navedenih sredstava protiv raka.

Treći vid ovog pronalaska obezbeduje primenu, ili primenu za proizvodnju jednog medikamenta, jednog od opisanih jedinjenja za lečenje tumora, posebno nekog tumora bez p53, a posebno tumora biranog od tumora pluća, prostate, debelog creva, mozga, glave i vrata i dojke. Drugi tumori obuhvataju tumore stomaka, jetre i jajnika. Tumor bez p53 je tumor kod koga nedostaju funkcije koje se odvijaju posredstvom p53, ili su potisnute zbog genetskih mutacija u genu koji kodira p53 ili zbog nedostatka ili poremećaja proteina koji modulišu izražavanje nivoa i funkcije p53. Primeri takvih proteina su MDM2 i pl4(ARF). Sledeći vid pronalaska obuhvata lečenje odmaklog stepena, na primer, stepena 3 ili stepena 4, tumora.

Pronalazak takođe obuhvata protivkancerozne farmaceutske kompozicije koje sadrže kao aktivan sastojak jednu delotvornu količinu opisanog jedinjenja formule (I) i jedan farmaceutski prihvatljiv nosač. Aktivni sastojak može biti formulisan na bilo koji način pogodan za određeni tumor, uključujući aerozolne i oralne formulacije, formulacije za ubrizgavanje i formulacije za lokalno davanje, i njihove formulacije vremenskim regulisanjem ispuštanja.

Dodatna svojstva i prednosti pronalaska sagledaće se iz sledećeg detaljnog opisa i primera, kao i iz priloženih patentnih zahteva.

Detaljan opis pronalaska

Poželjno je da W bude COOH, -(CO)NHCH3, -(CO)NH2, -(S02)NHCH3ili

-(S02)NH2.

Poželjnije je da W bude COOH, -(CO)NH2ili -(S02)NH2.

Rai Rt>su, poželjno, H, Cl ili F.

Poželjnije, Ra je H a Rb je Cl ili F.

Najpoželjnije, Rai Rbsu H.

Poželjno je da se Y, Y, i Y2nezavisno biraju od N i C-Rc, pod uslovom da 0 ili 1 od Y2 jeste N.

Najpoželjnije je da Y, Yi i Y2 jesu C-Rc.

Poželjno je da se Rcbira iz grupe koju sačinjavaju -H, -OH, -CH3, -CH2CH3,

-SCF3, -F, -Cl, -Br, I, -CF3i -OCF3.

Najbolje je da se Rcbira iz grupe koju sačinavaju H, F, Cl, CH3i OCH3.

Poželjno je da se Z bira iz grupe koju čine O, S, SO, S02, S02NH, SO2NCH3, NHSO2, NCH3S02, NH, CONH, CONCH3, piperazin-l,4-diil i jedna kovaientna veza.

Poželjnije je da se Z bira iz grupe koju čine O, S, SO, S02, S02NH, NHS02,

NH i CONH.

Najpoželjnije je da se Z bira iz grupe koju čine O, S, SO, S02i S02NH.

Poželjno je da se Ari, eventualno supstituisan sa R<p>kako jer napred opisano, bira iz grupe koju sačinavaju:

a) fenil,

b) tetralin-5, 6, 7 ili 8-il, hroman-5, 6, 7 ili 8-il, benzo-l,2-piran-5, 6, 7 ili 8-il, benzo-2,3-piron-5,6,7 ili 8-il, kumarin-5,6,7 ili 8-il, izokumarin-5, 6, 7 ili 8-il, benzo-l,3,2-benzoksazin-5, 6, 7 ili 8-il, benzo-l,4-dioksan-5, 6, 7 ili 8-il, 1,2,3,4-tetrahidrohinolin-5, 6, 7 ili 8-il, l,2,3,4-tetrahidrohinoksalin-5, 6, 7, ili 8-il, tiohroman-5, 6, 7 ili 8-il, 2,3-dihidrobenzo[l,4]ditiin-5, 6, 7 ili 8-il, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5, 6, 7 ili 8-il, inden-4, 5, 6 ili 7-il, l,2,3,4-tetrahidronaft-5, 6, 7 ili 8-il, l,2-dihidroizoindolo-4, 5, 6 ili 7-il, 2,3-dihidroinden-4, 5, 6 ili 7-il,

benzo-l,3-dioksol-4, 5, 6 ili 7-il, 2,3-dihidroindol-4, 5, 6 ili 7-il, 2,3-dihidrobenzofuran-4, 5, 6 ili 7-il, 2,3-dihidrobenzotiofen-4, 5, 6 ili 7-il, 2,3-dihidrobenzoimidazol-4, 5, 6 ili 7-il,

c) piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil,

d) benzoksazol-4, 5, 6 ili 7-il, benzotiofen-4, 5, 6 ili 7-il, benzofuran-4, 5, 6 ili 7-il, indol-4, 5, 6 ili 7-il, benzotiazol-4, 5, 6 ili 7-il, bentimidazo-4, 5, 6 ili 7-il, indazol-4, 5, 6 ili 7-il, lH-pirolo[2,3-b]piridin-4, 5 ili 6-il, lH-pirolo[3,2-c]-piridin-4, 6 ili 7- il, !H-piroIo[2,3-c]piridin-4, 5 ili 7-il, lH-pirolo[3,2-b]piridin-5, 6 ili 7-il, purin-2-il, e) izohinoIin-5, 6, 7 ili 8-il, hinoltn 5, 6, 7 ili X-)), fiinoksalin-5, o', 7 ili 8-il, hinazolln-5, 6, 7 ili 8-il, naftiridinil, f) furanil, oksazolil, izoksazolil, tiofenil, tiazolil, izotiazolil, pirolil, imidazolil, pirazolil i g) benzoksazoI-2-il, benzotiofen-2 ili 3-il, benzofuran-2 ili 3-il, indoI-2 ili 3-il, benztiazol-2-il, benzimidazo-2-il, indazol-3-il, lH-pirolo[2,3b]piridin-2 ili 3-il,

lH-pirolo[3,2-c]piridin-2 ili 3-il, lH-pirolo[2,3-c]piridin-2 ili 3-il, lH-pirolo-[3,2-b]piridin-2 ili 3-il, purin-8-il.

Poželjnije je da se Ari, eventualno supstituisan sa R<p>kao je napred opisano bira iz grupe koju sačinavaju:

a) fenil,

b) kumarin-5,6,7 ili 8-il, benzo-l,4-dioksan-5, 6, 7 ili 8-il, tetrahidrohinolin-5, 6, 7 ili 8- il, l,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5, 6, 7 ili 8-il, inden-4, 5, 6 ili 7-il, 1,2,3,4-tetrahidronaft-5, 6, 7 ili 8-il, l,2-dihidroizoindo!o-4, 5, 6 ili 7-il, 2,3-dihidroinden-4, 5, 6 ili 7-il, benzo-l,3-dioksol-4, 5, 6 ili 7-il, 2,3-dihidroindol-4, 5, 6 ili 7-il, 2,3-dihidrobenzotiofen-4, 5, 6 ili 7-il,

c) piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil,

d) benzotiofen-4, 5, 6 ili 7-il, benzofuran-4, 5, 6 ili 7-il, indol-4, 5, 6 ili 7-il,

e) izohinolin-5, 6, 7 ili 8-il, hinolin5, 6, 7 ili 8-il,

f) furanil, oksazolil, izoksazolil, tiofenil, tiazolil, izotiazolil, pirolil, imidazolil, pirazolil i g) benzoksazol-2-il, benzotiofen-2 ili 3-il, benzofuran-2 ili 3-il, indol 2 ili 3-il.

Najpoželjnije je da se Ari, eventualno supstituisan sa R<p>kako je napred

opisano, bira iz grupe koju sačinavaju: fenil, benzo-l,4-dioksan-5, 6, 7 ili 8-il, inden-4, 5, 6 ili 7-il, l,2,3,4-tetrahidronaft-5, 6, 7 ili 8-il, 2,3-dihidroinden-4, 5, 6 ili 7-il, benzo-l,3-dioksol-4, 5, 6 ili 7-il, 2,3-dihidroindol-4, 5, 6 ili 7-il, 2,3-dihi-drobenzofuran-4, 5, 6 ili 7-il, 2,3-dihidrobenzotiofen-4, 5, 6 ili 7-il, piridinil, benzotiofen-4, 5, 6 ili 7-il, benzofuran-4, 5, 6 ili 7-il, indol-4, 5, 6 ili 7-il, furanil, tiofenil, pirolil, pirazolil i benzotiofen-2 ili 3-il, benzofuran-2 ili 3-il i indol-2 ili 3-il.

Specifični Ari, uključujući R<p>supstituent, biraju se iz grupe koju sačinavaju piridil, fenii, naftil, 4-hloro fenil, 4-metiI-3-hloro fenil, 4-hloro-3-trifluormetil fenil, 3,4-dihloro fenil, 3-hloro-4-fluoro fenil, 2-fluoro-5-trifluorometil, 4-hloro-3-fluoro fenil, 3,4-dimetil fenil, 2-naftil, 4-trifluorometil fenil, 4-bromo fenil, 4-fluoro-3-metil fenil, 3-hloro fenil, tetrahidronaftil, 5-hloro-2-metil fenil, 3-fluorometil fenil, 4-metoksi fenil, 4-metil fenil, 2-fluoro-3-trifluorometil fenil, 2-hloro-4-metil fenil. 4-etil fenil, 4-fluoro fenil, 3,4-dimetoksi fenil, 3-(dimetilamino)fenil, 4-nitro fenil, 4-cijano fenil, 2-metoksi-4-metil fenil, 4-trifluorometoksi fenil, 2-hloro fenil, 4-morfolino fenil, 3-hloro fenil, 2,3-dihloro fenil, benzo[l,3]dioksolil, 4-amino fenil, 4-hidroksi fenil, 4-bromo-3-hidroksi fenil, 4-hloro-2-hidroksi fenil, 4-hloro-3-hidroksi fenil, 2,4-dihloro fenil, 4-bromo-3-metoksi fenil i 4-jodo fenil.

Poželjno je da se R<p>bira iz grupe koju sačinavaju -OH, -CH3, -CH2CH3,

-OCH3, -0CH2CH3, -0CH(CH3)2, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, -Ociklopentil, -Ocikloheksil, -CN, -N02, -C(0)NH2, -C(0)N(CH3)2, -C(0)NH(CH3), -NHCOCH3, -NCH3COCH3, -NHS02CH3, -NCH3S02CH3, -C(0)CH3, -SOCH3, -S02CH3, S02NH2, -S02NHCH3, -S02N(CH3)2, -SCF3, -F, -Cl, -Br, I, -CF3, -OCF3, -COOH, -COOCH3, -COOCH2CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -NCH3(CH(CH3)2), imidazolidin-l-il, 2-imidazolin-l-il, piridazolidin-l-il, piperidin-l-il. 2- ili 3-pirolin-l-il, 2-pirazolinil, morfoIin-4-il, tiomorfolin-4-il, piperazin-l-il, pirolidin-l -il, homopiperidin-1 -il. Najbolje je da se R<p>bira iz grupe koju sačinavaju H, -OH, OCH3, OCF3, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -F, -Cl, -Br, I, -NH2, -N(CH3)2, morfolin-4-il, -N02, CN,

-C(0)NH2, -COOH, -NHS02CH3, -S02NH2.

Pronalazak obuhvata farmaceutski aktivna, supstituisana benzimidazolna jedinjenja kako su opisana u prethodnom odeljku.

A. Termini

Sledeći su termini definisani u nastavku kao i svojom primenom u ovoj specifikaciji.

"Alkil" obuhvata eventualno supstituisane ugljovodonike, pravolinijskoh niza i račvaste, kod kojih je bar jedan vodonikov atom uklonjen da bi se obrazovala jedna radikalska grupa. Alkilne grupe obuhvataju metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, 1-metilpropil, pentil, isopentil, sek-pentil, heksil, heptil, oktil, itd. Alkil obuhvata cikloalkil kao stoje ciklopropil, ciklobutil, ciklo-pentil i cikloheksil.

"Alkenil" obuhvata eventualno supstituisane ugljovodonične radikale, pravog niza i račvaste, kao napred, sa bar jednom dvostrukom vezom ugljenik-ugljenik (sp<2>). Alkenili obuhvataju etenil (ili vinil), prop-l-enil, prop-2-enil (ili alil), izopropenil (ili 1-metilvinil), but-l-enil, but-2-enil, butadienile, pentenile, heksa-2,4-dienil, i tako dalje. Ugljovodonični radikali koji imaju mešavinu dvostrukih i trostrukih veza, kao što je 2-penten-4-inil, ovde su grupisani kao alkenili. Alkenil obuhvata cikloalkenil. Cis i trans ili (E) i (Z) oblici uključeni su u pronalazak.

"Alkinil" obuhvata eventualno supstituisanne ugljovodonične radikale, pravog niza i račvaste, kao napred, sa bar jednom trostrukom vezom (sp). Alkini-li obuhvataju etinil, propinile, butinile i pentinile. Ugljovodonični radikali koji imaju

mešavinu dvostrukih i trostrukih veza, kao što je 2-penten-4-inil, ovde su grupisani kao alkinili. Alkinil ne obuhvata cikloalkinil.

"Alkoksi" obuhvata jednu eventualno supstituisanu alkilnu grupu, pravog niza ili račvastu, sa jednim završnim kiseonikom koji povezuju alkilnu grupu sa ostalim delom molekula. Alkoksi obuhvata metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, t-butoksi, pentoksi i td. "aminoalkil", "tioaksil" i "sulfonalkil" analogni su sa alkoksi, sem što je krajnji atom kiseonika kod alkoksi zamenjen sa NH (ili NR), S odnosno SO2. Heteroalkil obuhvata alkoksi, aminoalkil, tioalkil, itd.

"Aril" obuhvata fenil, naftil, bifenilil, tetrahidronaftil i tako dalje, od kojih bilo koji može eventualno biti supstituisan. Aril takođe obuhvata arilalkilne grupe kao što su benzil, fenetil i fenilpropil. Aril obuhvata jedan sistem prstenova koji sadrži jedan eventualno supstituisan 6-člani karbociklicni aromatični prsten, pri čemu taj sistem može biti bicikličan, sa premošćenom vezom i/ili fuzionisan. Sistem može obuhvatati prstenove koji su aromatični, ili delimično ili potpuno zasićeni. Primeri prstenastih sistema obuhvataju indenil, pentalenil, 1-4-dihidronaftil, indanil, benzimidazolil, benzotiofenil, indolil, benzofuranil, izohinolinil i tako dalje.

"Heterociklil" obuhvata eventualno supstituisane aromatične i nearomatične prstenove koji imaju ugljenikove atome i bar jedan heteroatom (O, S, N) ili neku heteroatomnu grupu (SO?, CO, CONH, COO) u prstenu. Ukoliko nije drugačije naznačeno, jedan heterociklični radikal može imati jednu valencu koja ga spaja sa ostalim delom molekula preko jednog ugljenikovog atoma, kao što je 3-furiI ili 2-imidazolil, ili preko jednog heteroatoma, kao što je N-piperidil ili 1-pirazolil. Poželjno je da jedan monociklicni heterociklil ima između 4 i 5 prstenskih atoma, ili između 5 i 6 prstenskih atoma; može biti između 1 i 5 heteroatoma ili heteroatomskih grupa u prstenu, najbolje između 1 i 3. Heterociklil može biti zasićen, nezasićen, nearomatičan (na prime heteroaril), nearomatičan ili fizuonisan.

Heterociklil takođe uključuje fuzionisane prstenove, na primer biciklicne prstenove, kao što su oni eventualno kondenzovani sa jednim eventualno supstituisanim karbociklienim ili heterocikličnim peto- ili šestočlanim aromatičnim prstenom. Tako, na primer, "heteroaril" obuhvata jedan eventualno supstituisan šestočlani heteroaromatični prsten koji sadrži 1, 2 ili 3 azotova atoma kondenzovana sa jednim eventualno supstituisanim peto- ili šestočlanim karbociklienim ili heterocikličnim aromatičnim prstenom. Takav heterociklični peto- ili šestočlani aromatični prsten kondenzovan sa pomenutim peto- ili šesto-članim aromatičnim prstenom može imati 1, 2 ili 3 azotovih atoma ako se radi o šestočlanom prstenu, ili 1, 2 ili 3 heteroatoma, biranih od kiseonika, azota ili sumpora ako se radi o petočlanom prstenu.

Primeri heterociklila obuhvataju triazolil, furil, piranil, izobenzofuranil, pirolil, imidazolil, pirazolil, izotiazolil, izoksazolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indolizinil, izoindolil, indolil, indazolil, purinil, hinolil, furazanil, piro-lidinil, pirolinil, imidazolidinil, imidazolinil, pirazolidinil, pirazolinil, piperidil, piperazinil, indolinil i morfolinil. Tako, na primer, preporučljivi heterociklili ili heterociklični radikali obuhvataju morfolinil, piperazinil, pirodinil, piridil, cikloheksilimino, cikloheptilimino, a poželjnije, piperidil.

Primeri koji ilustruju heteroaril jesu tienil, furanil, pirolil, imidazolil, oksazolil, tiazolil, benzotienil, benzofuranil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzotiazolil.

"Acil" se odnosi na jedno karbonilnu grupu vezanu bio na jedan atom vodonika (tj. jednu formil grupu) ili na jedan eventualno supstituisan alkilni ili alkenilni niz, ili heterociklil.

"Halo" ili "halogen" obuhvata fluor, hlor, brom i jod, poželjno hlor ili brom, kao supstituent.

"Alkandiil" ili "alkilen" predstavlja eventualno supstituisane dvovalentne alkanske radikale, pravog niza ili račvaste, kao što su, na primer, metilen, etilen, propilen, butilen, pentilen ili heksilen.

"Alkendiil" predstavlja, analogno prethodnom, eventualno supstituisane dvovalentne alkenske radikale, pravog niza ili račvaste, kao što su, na primer, propenilen, butenilen, pentenilen ili heksenilen. Kod takvih radikala, atom ugljenika koji vezuje jedan azotov atom poželjno nije nezasićen.

"Aroil" se odnosi na jedno karbonilsku grupu vezani na jednu eventualno supstituisanu arilnu ili heteroarilnu grupu, pri čemu aril i heteroaril imaju napred date definicije. Posebno, benzoil je fenilkarbonil.

Kako je ovde definisano, dva radikala, zajedno sa atomom, ili atomima, na koji su vezani mogu obrazovati jedan eventualno supstkulsan 4 đo 7, 5 do 7, ili5ću 6-člani karbociklicni ili heterociklični prsten, koji prsten može biti zasićen, nezasićen ili nearomatičan. Ti prstenovi mogu biti definisani kao u prethodnom kratkom prikazu pronalaska. Posebni primeri tih prstenova dati su u sledećem odeljku.

"Farmaceutski prihvatljive soli, estri i amidi" obuhvataju karboksilatne soli (na primer, Ci.galkil, C3.8cikloalkil, aril, C2-ioheteroaril ili C2-10nearomatični heterociklični) adicione soli amino kiselina, eatre i amide koji imaju prihvatljiv odnos korist/rizik, koji su farmakološki efikasni i pogodni za dodir sa tkivom pacijenta bez neželjene toksičcnosti, nadraživanja ili alergijskih reagovanja. Reprezentativne soli obuhvataju bromhidrat, hlorhidrat, bisulfat, nitrat, acetat, oksalat, valerat, oleat, palmitat, stearat, laurat, borat, benzoat, laktat, fosfat, tosilat, citrat, maleat, fumarat, sukcinat, tartrat, naftilat, mesilat, glukoheptanat, laktiobionat i laurilsulfonat. Ove soli takođe mogu da obuhvate katjone alkalnih metala i alkalno zemnih metala kao što su natrijum, kalijum, kalcijum i magnezijum, kao i netoksični amonijum, kvaternarni amonijum i aminski katjoni kao što je tetrametil amonijum, metilamin, trimetilamin i etilamin. Videti, na primer, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1997, 66:1-19, koji je ovde uključen kao literatura. Reprezentativni farmaceutski prihvatljivi amidi prema pronalasku obuhvataju one koji su izvedeni od amonijaka, primarnih Ci.g alkil amina i sekundarnih di (C^alkil) amina. Sekundarni amini obuhvataju 5- ili 6-člane heterociklične ili heteroaromatične prstenaste grupe koje sadrže najmanje jedan azotov atom i eventualno između 1 i 2 dodatna heteroatoma. Preporučljivi amidi izvode se od amonijaka, primarnih Ci^alkil amina i sekundarnih di(C]_2alkil) amina. Reprezentativni farmaceutski prihvatljivi estri prema pronalasku obuhvataju Ci-7alkil, Cs^cikloalkil, fenil i fenil(Ci-6)alkil estre. Preporučljivi estri obuhvataju metilestre.

"Pacijent" ili "subjekat" obuhvata sisare kao što su ljudi i životinje (psi, mačke, konji, pacovi, zečevi, miševi, nečovečiji primati) kojima je potrebno praćenje, eksperiment, lečenje ili prevencija u vezi sa relevantnim oboljenjem ili stanjem. Poželjno je daje pacijent ili subjekat covek.

"Kompozicija" obuhvata neki proizvod koji sadrži specificirane sastojke i specificiranim količinama kao i svaki drugi proizvod koji potiče neposredno ili posredno od kombinacija specificiranih sastojaka u specificiranim količinama.

"Terapeutski delotvorna količina" ili "delotvorna količina" označava onu količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog sredstva koja izaziva biološko ili medicinsko reagovanje u nekom sistemu tkiva, životinje ili čoveka koje traže istraživač, veterinar, lekar ili neki drugi klinički stručnjak, a koje obuhvata ublažavanje simptoma stanja ili poremećaja koji se leči.

Što se tiče raznih radikala u ovoj specifikaciji i u zahtevima, postoje tri napomene. Prva se napomena odnosi na valentnost. Kao kod svih ugljovodoničnih radikala, bilo da su zasićeni, nezasićeni ili aromatični, i da li su ili nisu ciklični, pravolinijskog niza ili račvasti, a slično i kod svih heterocikličnih radikala, svaki radikal sadrži supstituisane radikale te vrste i jednovalentne, dvovalentne i viševalentne radikale kako su naznačeni u kontekstu patentnih zahteva. Kontekst će ukazati da li je neki supstituent neki alkilenski ili ugljovodonični radikal sa bar dva uklonjena vodonikova atoma (dvovalentan) ili sa više uklonjenih vodonikovih atoma (viševalentan). Primer jednog dvovalentnog radikala koji povezuje dva dela molekula jeste Z u formuli (I) koji povezuje X i Ari.

Drugo, podrazumeva se da radikali ili fragmenti strukture, kako su ovde definisani, obuhvataju supstituisane radikale ili fragmente strukture. Hidro-karbili obuhvataju jednovalentne radikale koji sadrže ugljenik i vodonik, kao što su alkil, alkenil, cikloalkil i cikloalkenil (bilo aromatični ili nezasićeni), kao i odgovarajuće dvovalentne radikale kao što su alkilen, alkenilen, fenilen i tako dalje. Heterokarbili obuhvataju jednovalentne i dvovalentne radikale koji sadrže ugljenik, vodonik i bar jedan heteroatom. Primeri jednovalentnih heterokarbila obuhvataju acil, aciloksi, alkoksiacil, heterociklil, heteroaril, aroil, benzoil, dialkilamino, hidroksi alkil, i tako dalje. Koristeći "alkil" kao primer, treba pod-razumevati da "alkil" obuhvata supstituisani alkil koji ima jednu ili dve supstitucije, sa između 1 i 5, 1 i 3, ili 2 i 4 supstituenta. Supstituenti mogu biti isti (dihidroksi, dimetil), slični (hlorofluoro) ili različiti (supstituisan hlorbenzilom ili aminometilom). Primeri supstituisanog alkila obuhvataju haloalkil (kao što je fluormetil, hiormetil, perhlormetil, 2-brometil, perfluormetil i 3-jodociklopentil), hidroksialkil (kao što je hidroksimetil, hidroksietil, 2-hidroksipropil), aminoalkil (kao stoje aminometil, 2-aminoetiI, 3-aminopropil i 2-aminopropil), nitroalkil, alkilalkil, i tako dalje. Jedna di(Ci_6alkil)amino grupa obuhvata nezavisno birane alkilne grupe radi obrazovanja, na primer. metilpropilamino i izopropilmetil-amino, pored dialkilamino grupa koje imaju dve iste alkil grupe kao što je dimetilamino ili dietilamino.

Treće, predviđena su samo stabilna jedinjenja. Tako, na primer, gde postoji jedna NR'R" grupa, a R može biti neka alkenilska grupa, dvostruka je veza najmanje jedan ugljenikov atom uklonjen od azotovog atoma da bi se izbeglo obrazovanje enamina. Slično tome, tamo gde isprekidana linija predstavlja jednu eventualnu sp" vezu, ako nje nema uključuje se odgovarajući atom (ili atomi) vodonika.

Jedinjenja prema pronalasku detaljnije su opisana u sledećem odeljku.

B. Jedinjenja

Pronalazak obuhvata lečenje ili sprečavanje početka ili razvoja, raka kotristeći jedan ili više inhibitora Cdsl kao je opisano u odeljku u kome je dat kratak opis pronalaska.

Preporučljiva jedinjenja formule I načinjena su kako je opisano u primerima 1

-100, a birana su iz grupe koju sačinavaju:

Dodatna preporulčjiva jedinjenja obuhvataju:

amid 2-[6-(4-hlor-fenoksi)-piridazin-3-il]-3H-benzoimidazol-5-karbonske kiseline,

amid 2-f4-(4-hlor-fenilamino)-fenil]-3H-benzoimidazol-5-karbonske kiseline,

amid 2-[4-(4-hlor-3-dimetilamino-fenoksi)-fenil]-3H-benzoimidazol-5-karbonske kiseline,

amid 2-[4-(4-hlor-3-metansulfonilamino-fenoksi)-fenil]-3H-benzoimida-zol-5-karbonske kiseline,

amid 2-[4-(4-hlor-3-sulfamoil-fenoksi)-fenil]-3H-benzoimidazol-5-karbon-ske kiseline,

amid 2-[3-hIor-4-(4-hlor-fenilsulfamoil)-fenil]-3H-benzoimidazol-5-karbonske kiseline,

amid 2-[6-(4-hlor-fenilsulfamoil)-piridin-3-il]-3H-benzoimidazol-5-karbonske kiseline,

amid 2-[6-(3,4-dihlor-fenilsulfamoil)-piridin-3-il]-3H-benzoimidazol-5-karbonske kiseline,

amid 2-[6-(2,4-dihlor-fcnilsulfamoil)-piridin-3-il]-3H-benzoimidazol-5-karbonske kiseline, i

amid 2-[6-(4-hlor-benzensulfonilamino)-piridin-3-il]-3H-benzoimidazol-5-karbonske kiseline.

Srodna jedinjenja

Pronalazak daje opisana jedinjenja i srodne, farmaceutski prihvatljive oblike opisanih jedinjenja, kao što su soli, estri, amidi, acidi, hidrati ili njihovi solvatirani oblici, maskirani ili zaštićeni oblici, i racemske mešavine ili enantio-merni ili optički čisti oblici. Srodna jedinjenja takođe obuhvataju jedinjenja prema pronalasku koja su modifikovana da bi se mogla prepoznati, na primer, izotopski obeležena sa<U>C ili<18>F za primenu kao uzoraka kod izrada rendgenskih snimaka, ili tomografije, pozitronskim zračenjem (PET) ili koti rendgenskog snimanja, tomografije, izračunatog ispuštanjem jednog jedinog fotona (SPECT).

Pronalazak dalje obuhvata opisana jedinjenja koja imaju jednu ili više funkcionalnih grupa (na primer hidroksil, amino ili karboksil) maskiranih nekom zaštitnom grupom. Videti, npr., Greenc and Wuts, Protective Grou ps in Organic Svnthesis, 3<rd>ed., (1999) John Wiley & Sons, NY. Neka od tih maskiranih ili zaštićenih jedinjenja farmaceutski su prihvatljiva, druga će poslužiti kao medu-proizvodi. Sintetizovani međuproizvodi i postupci koji su ovde opisani, kao i njihove sitne modifikacije, takođe spadaju u opseg pronalaska.

HIDKOKSILNE ZAŠTITNE GRUPE

Zaštita za hidriksilnu grupu obuhvata metil etre, supstituisane metil etre, supstituisane etil etre, supstituisane benzil etre i silil etre.

Supstituisani metil etri

Primeri supstituisanih metil etara obuhvataju metioksimetil, metiltiometil, t-butiltiometil, (fenildimetilsilil)metoksimetil, benziloksimetil, p-metoksi-benziloksimetil, (4-metoksifenoksi)metil, gvajakolmetil, t-butoksimetil, 4-pcnte-niloksimetil, siloksimetil, 2-metoksietoksimetil, 2,2,2-trihloretoksimetil, bis(2-hloretoksi)metil, 2-(trimetilsilil)etoksimetil, tetrahidrofuranil, 3-bromotetrahi-dropiranil, tetrahidrotiopiranil, t-metoksicikloheksil, 4-metoksitetrahidropiranil, 4-metoksitetrahidrotiopiranil, 4-metoksitetrahidrotiopiranil vS,S-dioksido, l-[(2-hlor-4-metiI)fenil]-4-metoksi<p>i<p>eridin-4-il, 1,4-dioksan-l-il, tetrahidrofuranil, tetrahidroliofuranil i 2,3,3a,4,5,6,7,7a-oktahidro-7,8,8-trimeti]-4,7-metanbcnzo-furan-2-iI.

Supstituisani etil etri

Primeri supstituisanih etil etara obuhvataju 1-etoksictil, l-(2-hlorctoksi)-etil, 1-metil-l-metoksietil, 1-metil-l-bcnziloksictil, l-mctil-l-benziloksi-2-fluor-etil, 2,2,2-trihloretil, 2-trimetilsililctil, 2-(fcnilselenil)etiI, t-butil, alil, p-hlorfenil, p-metoksifenil, 2,4-dinitrofenil i benzil.

Supstituisani benzil etri

Primeri supstituisanih benzil etara obuhvataju p-metoksibenzil, 3,4-dimetoksibenzil, o-nitrobenzil, p-nitrobenzil, p-halobenzil, 2,6-dihlorbenzil, p-cijanobenzil, p-fenilbenzil, 2- i 4-pikolil, 3-metil-2-pikolil N-oksido, difenilmetil, p,p'-dinitrobenzhidril, 5-dibenzosuberil, trifenilmetil, a-naftildifenilmetil, p-metoksifenildifenilmetil, di(p-metoksifenil)fenilmetil, tri(p-metoksifenil)metzl, 4-(4'-bromfenaciloksi)fenildifenilmetil, 4, 4',4"-tris(4,5-dihlorftalikidofenil)metil, 4,4',4"-tris(levulinoiloksifenil)metil, 4, 4', 4"-tris(benzoiloksifenil)metiI, 3-(imidazol-l-ilmetil)bis(4',4"-dimetoksifenil)metil, l,l-bis(4-metoksifenil)-r-pirenilmetil, 9-antril, 9-(9-fcnil)ksantenil, 9-(9-fenil-10-okso)antril, l,3-benzoditiolan-2-il, i benzizotiazolil S,S-dioksido.

SUH etri

Primeri silil etara obuhvataju trimetilsilil, trietilsilil, triizopropilsilil, dime-lilizopropilsilil, dietilisopropilsili, cl im e tilh e ksi silil, t-butildimetilsilil, t-butildife-nilsilil, tribenzilsilil, tri-p-ksililsilil, trifenilsilil, difenilmetilsilil i t-hutilmetoksi-fcnilsilil.

Estri

Pored etara, jedna hidroksilna grupa može se štititi nekim estrom. Primeri estara obuhvataju, formijat, benzoilformijat, acetat, hloracetat, dihloracetat, tri-hloracetat, trifluotacetat, matoksiacetat, trifcnilmetoksiacetat, fenoksiacetat, p-hlorfenoksiacetat, p-P-fenilacetat, 3-fenilpropionat, 4-oksopentanoat(levulinat), 4,4-(etilenditio)pentanoat, pivaloat, adamantoat, krotonat, 4-metoksikrotonat, benzoat, p-fenilbenzoat, 2,4,6-trimetilbenzoat(mezitioat).

Sulfonati

Primeri sulfonata obuhvataju sulfat, metansulfonat(mesilat), benzilsulfo-nat i tosilat.

AMINO ZAŠTITNE GRUPE

Zaštita amino grupa obuhvata karbamate, amidc i specijalne -NIT zaštitne grupe.

Primeri karbamata obuhvataju metil i etil karbamate, supstituisane etil-karbamate, pomoćno cepane karbamate, fotolitički cepane karbamate, derivate tipa karbamida i raznovrsne karbamate.

Karbamati

Primeri metil i etil karbamata obuhvataju metil i etil, 9-fJuorcnilmetil, 9-(2-sulfo)fluoreniImetil, 9-(2,7-dibrom)fuiorenilmetil, 2,7-di-t-butil-[9-( 10,10-Lliok.so-10,10,10,10-tetrahidrotioksantil)]metil i 4-metoksifenacil.

Supstituisan etil

Primeri supstituisanih etil karbamata obuhvataju 2,2,2-trihlorctil, 2-trimc-tilsilil, 2-feniletil, I-(l-adamantil)-l-metiletil, 1,l-dimetiI-2-haloetil, 1,1-dimetil-2,2-dibrometil, l,l-dimetil-2,2,2-trihloretil, l-metil-l-(4-bifenil)etil, 1-(3,5-di-t-butilfenil)-l-metiletil, 2-(2'-i 4,-piridil)etil, 2(N,N-dicikloheksilkarboksamido), t-butil, 1-adamantil, vinil, alil, 1-izopropilalil, cinamil, 4-nitrocinamil, 8-hinolil, N-hidroksipiperidinil, alkilditio, benzil, p-metoksibenzil, p-nitrobenzil, p-bromben-zil, p-hlorbenzil, 2,4-dihlorbenzil, 4-metilsulfinilbenzil, 9-antiilmetil i difenilmetil.

Fotolitičko cepanje

Primeri fotolitičkog cepanja obuhvataju m-nitrofenil, 3,5-dimetoksibenzil,<p->nitrobenzil, 3,4-dimetoksi-6-nitrobenzil i fcnil(o-nitrofenil)mctiI,

Primeri amida obuhvataju

Amidi

N-formil, N-acetil, N-hloracetil, N-trihloracetil, N-trifluoracetil, N-fenil-acetil, N-3-fenilpropionil, N-pikolinoil, N-3-piridilkarboksamid, derivat N-benzo-ilfenilalanila, N-benzoil, N-p-fenilbenzoil.

ZAŠTITA KARBONILNE GRUPE

Ciklični acetali i ketali

Primeri cikličnih acetala i ketala obuhvataju 1,3-dioksane, 5-metilcn-1,3-dioksan, 5,5-dibrom-l,3-dioksan, 5-(2-piridil)-l,3-dioksan, 1,3-đioksolani, 4-bromometil-l,3-dioksolan, 4-(3-butenil)-l,3-dioksolan, 4-fcnil-'l,3-dioksolan, 4-(2-nitrofenil)-l,3-dioksolan, 4,5-dimetoksimetil-l,3-dioksolan, 0,0'-fenilendioksi i l,5-dihidro-3H-2,4-benzodioksepin.

ZAŠTITA KARBOKSILNE GRUPE

Estri

Supstituisani metil estri

Primeri supstituisanih metil estara obuhvataju 9-fluorenilmetiI, metoksi-metil, metiltiometil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, metoksietoksimetil, 2-(trimetilsilil)etoksimetil, benziloksimetil, fenacil, p-bromfenacil, a-mctilfenacil, p-metoksifenacil, karboksamidometil i N-ftalimidometil.

Supstituisani benzil estri

Primeri supstituisanih benzil estara obuhvataju trifcnilmetil, difenilmetil, bis(o-nitrofenil)metil, 9-antrilmetiI, 2-(9,10-diokso)antrilmetil, 5-dibcnzosuberil, 1-pirenilmetil, 2-(trifJuorometiI)-6-hromiImetil, 2,4,6-trimetilbenzil, p-brombcn-zil, o-nitrobenzil, p-nitrobenzil, p-metoksibenzil, 2,6-dimetoksibenzil, 4-(metilsulfinil)benzil, 4-sulfobenzil, piperonil, 4-pikolil i p-P-benzil.

Silil estri

Primeri silil estara obuhvataju trimetilsili], trietilsilil, t-butiklimctilsilil, i-piopildimetilsilil, fenildimetilsilil i di-t-butilinctilsihl

C. POSTUPCI SINTEZE

Pronalazak daje postupke za izradu opisanih jedinjenja prema tradici-onalnim postupcima sintetze kao i prema matričnim ili kombinatornim postupcima sinteze. Šeme 1 do 12 opisuju predložene procedure sinteze. Koristeći ove šcme, sledeća uputstva i primere, stručnjak može razviti analogne ili slične postupke za neko dato jedinjenje koji su u okviru pronalaska

Stručnjak će shvatiti da se sinteza jedinjenja prema ovom pronalasku može izvesti kupovanjem nekog međuproizvoda ili zaštićenim jedinjenjima opisanim u bilo kojoj od ovde opisanih šema. Stručnjak će takode shvatiti da tokom bilo kog od procesa za pripremanje jedinjenja prema ovom pronalasku može biti potrebno i/ili poželjno da se zaštite osetljive ili reaktivne grupe na bilo kom od molekula o kome se radi. To se može postići konvencionalnim zaštitnim grupama kao što su one opisane u "Protective Groups i Organic Svnthesis", John Wiley & Sons, 1991.Te se zaštitne grupe mogu uklonioti u nekom pogodnom stepenu koristeći poznate postupke.

Primeri opisanih postupaka sinteze obuhvataju primere sinteze 1 do 100. Jedinjenja analogna ciljnim jedinjenjima mogu biti, a u mnogim slučajevima su i načinjena sličnim postupcima. Opisana su jedinjenja korisna za osnovna istraži-vanja i kao farmaceutski agensi, kako je opisano u sledećem odeljku.

U opštem slučaju, jedinjenje strukture (VII) sintetizovano |'e koristeći postupke opisane na šemama 1 i 2. Jedan arilni ili heteroarilni nuklcofil formule (I) na Semi 1 dodan je jednom arilnom ili heteroarilnom fluoraldehidu formule

(II) u prisustvu neke baze, poželjno Cs2C03, da bi se obrazovalo jedinjenje opšte formule (III). Ovi se aldehidi potom mogu kondenzovati sa 3,4-điamino-benza-midom (VI), u prisustvu nekog sredstva za oksidisanje kao što je Na2S-,05da bi se dobili benzimidazoli (VII). Dodatno, jedinjenje (VI) može sc dobiti kondenzovanjem karbosilata (IV) sa amonijakom u prisustvu nekog sredsta za aktivisanje kao što je tionil hlorid. Rezultujući amid (V) može se redukovati koristeći reagense kao što je SnCL ili Hii paladijum da bi se dobio diamin formule (VI). Alternativno, jedinjenja formule (VII) mogu se dobiti početnim kondenzovanjem aldehida formule (III) sa 3,4-điamino-benzojevom kiselinom (VIII) (Šema 2) u prisustvu jednog sredstva za oksidisanje kao što je Na2S205da bi se dobio jedan benzimidazol formule (IX). Karboksilat od (IX) može se prevesti u jedan amid aktivisanjem sa l,l'-carbonildiimidazolom (CDI), ili sličnim sredstvom za aktivisanje, a potom jednim nukleofilnim aminom da bi se dobila jedinjenja formule (VII).

Pored toga, jedinjenja formule (XI) (Šema 3) mogu se dobitu neposrednim kondenzovanjem bilo kog komercijalnog ili sintetizovanog aril ili heteroaril aldehida formule (III) sa nekim komercijalnim ili sintetizovanim feni-lendiaminom ili piriđinđiammom formule (X) u prisustvu nekog sredstva za oksidisanje kao što je Na2Si05.

Jedinjenja opšte formule (XIV) mogu se sintetizovati postupcima prikazanim na Šemi 4. Sulfonil hlorid, ili hloranhidrid formule (XII) može sc spojitj sa jednim aril ili heteroaril aminom, u prisustvu baze kao što je piridin, da bi se dobila karbonska kiselina formule (XIII). Alternativno, jedna karbonska kiselina formule (XII) može se obraditi jednim sredstvom za aktivisanje kao što je izobutil hloroformijat ili sa l,l'-karbonildiimiđazolom i nekom bazom, posle čega se obradi nekim anilinom ili heteroaril aminom da bi se obrazovali amidi opšte formule (XII) u prisustvu nekog sredstva za oksidisanje kao što je Na2S205da bi sc dobili benimidazoli formule (XIV).

Jedinjenja opšte formule (XIX) mogu se pripremiti prema proceduri prikazanoj na Šemi 5. Jedna supstituisana amino-benzojeva kiselina formule (XV) može se redom zaštititi i nitrisati poznatim postupcima da bi se dobila jedinjenja formule (XVI). Karboksilat (XVI) može se potom prevesti u amid poznatom procedurom spajanja, a potom osloboditi zaštite da bi se dobilo jedinjenje formule (XVII). Redukovanjem nitro grupe reagensima kao što su NaSH ili SnCl2dobija se traženi fenilendiamin formule (XVIII). Jedinjenje (XVIII) može se potom kondenzovati sa jedinjenjima formule (III) dobijenim napred opisanim postupkom, u prisustvu nekog sredstva za oksidisanje kao što je Na2vS205 da bi se dobila jedinjenja formule (XIX).

Jedinjenja opšte formule (XXI) i (XXIII) mogu se dobiti koristeći opštu proceduru prikazanu na Semi 6. Jedinjenja formule (Vila), dobijena napred opisanim postupcima, mogu se selektivno oksidisati bilo u sulfoksidc formule (XXII) ili sulfone formule (XX), koristeći Te02odnosno okson. Pored toga, ti se karboksilati mogu prevesti u amide obradom sredstvima za spajanje kao što je l/l'-karbonilcliimidazol, a potom izvorom amonijaka kao sto je (NH4)2CO;„ da bi se dobila jedinjenja formule (XXI) ili (XXIII).

Jedinjenja formule (XXX) mogu se dobiti koristeći opšte procedure prikazane na Šemi 7. Nitroaldehidi ili nitroheteroaldchidi formule (XXVII) mogu se redukovati, koristeći SnCl2ili neko drugo takvo sredstvo za rcdukovanje, u amine opšte formule (XXVIII). Dobijeni amini mogu se potom obraditi jednim aril sulfonil hloridom u prisustvu baze da bi se dobila jedinjenja formule (XXIX). Kondenzovanje (XXIX) sa fenilendiaminima formule (X) u prisustvu nekog sredstva za oksidisanje kao što je Na2S205daje benzimidazole opšte formule

(XXX).

Jedinjenja opšte formule (XXXVI) mogu se sintetizovati koristeći postupke prikazane na Semi 8. Obradom piridina (XXXI) jednim amonijumskim ekvi-valentom kao što je (NH4)2C03dobija se 2-aminopiridin (XXXII). Uklanjanjem metil grupe u (XXXII) sa bromovodoničnom kiselinom i sirćetnom kiselinom, a potom prevođenjem u bromid koristeći jedan nukleofilni izvor bromiđa kao što je (C4ITg)4N<+>Br", u prisustvu P205, dobija sc jedinjenje (XXXIII). Obrada bromiđa metalnim cijanidom kao što je CuCN dovodi do obrazovanja jedinjenja (XXXIV). Redukovanjem nitro grupe u (XXXIV) koristeći II, i PD ili neko drugo sredstvo za redukovanje, a potom kondenzovanje jednim ari] aklehidom tipa (III) u prisustvu jednog sredstva za oksidisanje kao što je Na2S205dobijaju se imidazopiridini opšte formule (XXXV). Cijano grupa (XXXV) može se potom prevesti u amid formule (XXXVI) hidrolizom sa BF3u sirćetnoj kiselini.

Jedinjenja opšte formule (XXVI) sintetizovana su opštim postupcima opisanim u Semi 9. Jedan fluor-arilalđehiđ ili halo-heteroaldehid opšte formule (II) može se obraditi piperazinom formule (XXIV) u prisustvu jedne baze kao što je Cs2C03da bi se dobila jedinjenja opšte formule (XXV). Kondenzovanjem (XXV) sa fenilendiaminima formule (X) u prisustvu jednog sredstva za oksidisanje kao što je Na2S205dobijaju se bezimidazoli opšte formule (XXVI).

Jedinjenja opšte formule (VIIc) mogu se sintctizovati od jedinjenja formule (Vllb) postupcima opisanim na Semi 10. Jedinjenja opšte fomulc (Vllb) dobijena postupkom opisanom u Semi 1, obrađuju se sredstvom za spajanje kao što je lj'-karbonildiimiđazol, ili neko slično sredstvo za spajanje, i jednim nuklcofilnim aminom da bi se dobili amidi formule (VIIc).

Jedinjenja opšte fotmule (VIIF) mogu se sintetizovati postupcima prikazanim u Šemi 11. Jedinjenja formule (Vlld), dobijcna ranije opisanom postupcima, mogu se redukovati koristeći H2 i Pd ili drugim sredstvom za redukovanje. Dobijeni amini formule (Vile) mogu se obraditi jednim sulfonil hloridom (X=S02) ili hloranhidridom (X=CO), u baznim uslovima, da bi se dobili bezimidazoli opšte formule (Vllf).

Jedinjenja opšle formule (VIIH) mogu se sintetizovati koristeći proceduru prikazanu na Semi 12. Jedinjenja formule (Vllg), dobijena korišecnjern ranije opisanih postupaka, mogu se obraditi bor tribromidom da bi se uklonila metil grupa i dobili benzimidazoli opšte formule (Vllh).

D. Formulisanje i davanje

Prikazana jedinjenja suzbijaju kontrolni modulator Cdsl pa su zato korisna kao lek, naročito u postupcima za lečenje pacijenata koji pate od poremećaja ili stanja koja su modulisana ili regulisana od Cdsl, kao što je rak.

Pronalazak se odnosi na jedan postupak za lečenje subjekta koji ima rak, pri čemu ovaj postupak obuhvata davanje subjektu jedne terapeutski delotvorne količine jedne farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje prema pronalasku. Pronalazak takođe daje postupak za suzbijanje delovanja Cdsl u nekom subjektu, pri čemu postupak obuhvata davanje subjektu jedne terapeutski delotvorne količine jedne farmaceutske kompozicije koja sadrži jedno jedinjenje prema pronalasku.

Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu se formulisati u različite farmaceutske oblike u svrhu davanja pacijentima. Da bi se pripremile te farmaceutske kompozicije, jedna delotvorna količina jednog određenog jedinjenja, u baznom obliku ili u obliku adicione soli kiselina, kao aktivni sastojak dobro se promeša sa jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem

Nosač može imati veliku raznolikost oblika u zavisnosti od oblika preparata u kome se želi davati pacijentu. Ove su farmaceutske kompozicije poželjno jedinični đozni oblici pogodni, poželjno, za oralno davanje, za intravenske ili parenteralne injekcije. Tako se, na primer, kod pripremanja kompozicija za oralni đozni oblik, može koristiti bilo koji od uobičajenih medijuma. Isti obuhvataju vodu, glikole, ulja, alkohole i slično, u slučaju oralnih tečnih preparata kao što su suspenzije, sirupi, eliksiri i rastvori; ili čvrste nosače kao što su škrobovi, šećeri, kaolin, maziva, veziva, sredstva za razlaganje i slično u slučaju praškova, pilula, kapsula i tableta. S obzirom na njihovo lako davanje, tablete i kapsule predstav-ljaju najpogodniji oralni oblik dozne jedinice, u kom se slučaju uglavnom koriste čvrsti farmaceutski nosači. Za parenteralne kompozicije nosač obično sadrži ste-rilnu vodu, bar većim delom, mada mogu biti uključeni i drugi sastojci, na primer za poboljšanje rastvorljivosti. Mogu se, na primer, pripremati rastvori za ubrizgavanje kod kojih nosač sadrži fiziološki rastvor, rastvor glukoze, ili mešaninu fiziloškog rastvora i rastvora glukoze. Mogu se pripremiti i suspenzije za ubrizgavanje u kom se slučaju mogu koristiti odgovarajući tečni nosači, sredstva za suspendovanje i slično. Kod kompozicija pogodnih za davanje kroz kožu, nosač eventualno sadrži neko sredstvo za olakšavanje prodiranja i/ili neki pogodan ovlažnjivač, eventualno kombinovan sa pogodnim ađitivima bilo koje vrste u ma-lim količinama, a koji aditivi ne deluju štetno na kožu. Ti ađitivi mogu olakšati davanje u kožu i/ili mogu biti od korisi kod pripremanja željenih kompozicija. Ove se kompozicije mogu davati na razne načine, na primer kao flaster za davanje lekova kroz kožu, za lokalno davanje, kao neka mast. Adicione soli kiselina jedinjenja formule I, pogodnije su, zbog svoje povećane rastvorljivosti u vodi u odnosu na odgovarajući bazni oblik, kod pripremnja vodenih kompozicija.

Posebno je pogodno da se napred pomenute farmaceutske kompozicije formulišu u jedinične dozne oblike radi lakšeg davanja i radi uniformnosti doza. Jedinični đozni oblik, kako se ovde koristi, odnosi se na fizički pojedinačne oblike pogodne kao jedinične doze, pri čemu svaka jedinica sadrži jednu imapređ određenu količinu aktivnog sastojka, proračunatu tako da proizvede željeno tera-pcutsko dejstvo zajedno sa potrebnim farmaceutskim nosačem. Primeri su takvih jediničnih doznih oblika tablete (uključujući usečene ili obložene tablete), kapsule, pilule, paketići praškova, vafli, rastvori ili suspenzije za ubrizgavanje, čajne kašičice, supene kašike (kao tradicionalne mere za lekove) i slično, kao i njihovi odabrani umnošci.

Farmaceutski prihvatljive adicione soli kiselina obuhvataju aktivne, neto-ksične oblike adicionih soli kiselina koje opisana jedinjenja mogu da obrazuju. Oni se mogu lako dobiti obradom baznog oblika nekom odgovarajućom kiselinom. Odgovarajuće kiseline obuhvataju, na primer, neorganske kiseline kao što su halovodonične kiseline, na primer hlorovodonilna ili bromovodoničnna kiselina, sumporna, azotna, fosforna i slične kiseline, ili organske kiseline kao što su sirćetna, propanojska, mlečna, pirogrožđana, oksalna, malonska, ćilibarna, male-inska, fumarna, jabučna, vinska, limunova, metansulfonska, etansulfonska, ben-zensulfonska, p-toluensulfonska, ciklamska, salicilna, p-aminosalicilna, palmo-inska i slične kiseline. Izraz adiciona so takođe obuhvata solvate koje su opisana jedinjenja, kao i njihove soli, u stanju da obrazuju. Takvi su solvati, na primer, hidrati, alkoholati i slično. S druge strane, soli se mogu prevesti, nhrađom sa alkalijama, u oblik slobodne baze.

Stereoizomerni oblici, kao izraz, definišu sve moguće izomerne oblike koje jedinjenja formule (I) mogu imati. Ukoliko nije drugačije rečeno ili uka-ano, hemijski naziv jedinjenja obuhvata mešavine svih mogućih stereohemijskih izomernih oblika, pri čemu te mešavine sadrže sve diastereomere i enantiomere osnovne molekulske strukture. Posebno, stereogenski centri mogu imati (R)- ili (S)-konfiguraciju; supstituenti na dvovalentnim cikličnim zasićenim rađikalima mogu imati ili cis- ili trans-konfiguraciju. Pronalazak obuhvata stereohemijski izomerne oblike, kao i njihove mešavine u bilo kojoj razmeri opisanih jedinjenja. Opisana jedinjenja takođe mogu postojati i svojim tautomernim oblicima. Ti oblici, mada nisu posebno naznačeni u prethodnim i u potonjim formulama, ipak sc smatraju uključenim u opseg ovog pronalaska. Tako, na primer, ovaj pronalazak obuhvata

Amid 2-[4-(4-hlor-fenoksi)-fenilj-lH-benzoimidazol-5-karbonskc kiseline, kao i

Amid 2-[4-(4-hlor-fenoksi)-fenil]-3H-bcnzoimidazol-5-karbonske kiseline.

Stručnjaci za lečenje poremećaja ili stanja stečenih posredstvom Cdsl enzima mogu lako tla odrede efikasnu dnevnu količinu iz kasnije prikazanih rezultata ispitivanja i drugih informacija. U opštem slučaju smatra se da bijedna terapeutski delotvorna doza bila između 0,001 mg/kg do 100 mg/kg telesne mase, poželjnije od 1 mg/kg do 50 mg/kg telesne mase. Može biti pogodnije da sc terapeutski delotvorna doza daje u vitlu dve, tri, četiri ili više manjih doza u odgovarajućim razmacima u toku dana. Tc manje doze mogu se formulisati kao jedinični dozni oblici koji, na primer, sadrže 1 mg do 2000 mg, a naročito 10 do 500 mg aktivnog sastojka po jediničnom doznom obliku. Primeri obuhvataju dozne oblike od 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 250 mg i 500 mg. Jedinjenja prema pronalasku mogu se takođe pripremati u vidu formulacije za vremensko regulisanje ispuštanja ili formulacije za potkožno davanje ili formulacije flastera za davanje kroz kožu. Opisano se jedinjenje takođe može formulisati u vidu spreja ili neke formulacije za lokalno davanja ili za udisanje.

Tačno doziranje i učestanost davanja zavise od korišćenog posebnog jedinjenja formule (I), posebnog stanja koje se leči, ozbiljnosti stanja koje se leci, starosti, telesne mase i opšteg fizičkog stanja dotičnog pacijenta kao i od drugih lekova koje pacijent možda uzima, što je poznato stručnjacima. Dalje je očigledno da se pomenuta delotvorna dnevna količina može smanjiti ili povećati u zavisnosti od reagovanja lečenog pacijenta i/ili u zavisnosti od procene lekara koji prepisuje jedinjenja prema ovom pronalasku. Zbog toga su pomenuti opsezi efikasnih dnevnih količina samo okvirne smernice.

Sledeći odeljak obuhvata detaljne informacije u vezi sa korišćenjem opisanih jedinjenja.

D. Primeri

Opšti eksperimentalni

Sve NMRs (nuklearne magnetne rezonance) dobijene su na jednom spek-trometru tipa Bruker model EM 400, 400 MHz. Format sledećih 'PI NMR poda-taka je: hemijsko pomeranje u ppm iza tetrametilsilanskog repera (mnogostru-kost, konstanta spajanja J u Hz, integracija).

Vremena zadržavanja kod HPLC (hromatografija) data su u minutima, koristeći niže navedene postupke i stanja.

instrument: Agilent HP-1100

rastvarač: acetonitril (0,05% TFA)/H20 (0,05% TFA)

protok: 1 min pri 1% H,0; 7 min linearno povećanje do 99%

H20; 4 min na 9~9% FI20

stub: Zorbax Eclipse YDB-OS (5fxm,4,6 x 150 mm) temperatura: 35°C

talasna dužina: dvostruka detekcija na 220 nM i 254 nM.

Svi su maseni spektri dobijem' na jednom Agilent serics 1100 MSD kori-steći jonizovanje elektrosprejom bilo u pozitivnom, bilo u negativnom režimu, već kako je naznačeno.

Primci"1

Amid 2-[4-(4-hlor-fenoksi)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-karbonske kiseline

Šema 2: Rastvoru 5,0 g (13,7 mmol) 2-[4-(4-hlor-fenoksi)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-karbonske kiseline (Primer 50) u N,N-dimetilformamidu (100 mL) dodan je 1,1-karboniIdiimidazol (5,1 g, 31,5mmol). Mešavina je mešana 30 min na sobnoj temperaturi pa je potom ohlađena na 0°C. Dodan je amonijum karbonat (6,0 g, 63 mmol) pa je reagujuća smeša mešana 18 h na sobnoj temperaturi. Rastva-rao je isparen pod sniženim pritiskom, a ostatak je podeljen etilacetatom (30 mL) i vodom (3 x 10 mL). Etilacetatni je sloj prikupljen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (5% metanol/CH2Cl2) i dobijeno je 4,2 g (85,7%) čistog jedinjenja u vidu žućkaste čvrste materije.

HPLC: Rt=7,3. MS (ESI+): masa proračunata za C^HhCIN-A, 363,08; m/z nađeno, 354,1 [M+H]<+>.<l>HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,23 (d, .1 = 9,0 Hz, 2H), 8,20 (d, J=0,78 Hz, IH), 8,13 (br,s, IH), 7,92 (dd, J=8,4, 1,6 Hz, IH), 7,73 (d, J-8,4 Hz, IH), 7,51 (d, .1=8,8 Hz, IH) 7,44 (br, s, IH), 7,26 (d, .1 = 8,8 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,76 (br, s, IH).<13>C NMR (100 MHz, DMSO-đ0): 167,69, 159,75, 154,19, 151,40, 137,53, 135,53, 130,24, 130,16, 129,65, 128,54. 123,65, 121,59, 121,42, 118,54, 114,18, 113,85 ppm. Analiza elemenata: proraču-nato za Q(1H14CIN302: C, 66,03; H, 3,88; N, 11,55; nađeno: C, 66,57; H, 3,87; N, 11,50.

Primer 2

Amid 2-[4-(3-hlor-4-metil-fenoksi)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-karbonske kiseline

Šema 1: Rastvoru 4-fluorbenzaldehida (0,3 mmol) u N,N-dimetilformamiđu (1.5 mL) dodan je 3-hlor-4-metilfenol (107 mg, 0,66 mmol) a zatim Cs2CO , (215 mg, 0,66 mmol). Mešavina je grejana 24 h na 90°C. Potoni je reagujuća smeša ohla-đena na sobnu temperaturu pa je dodano 311 mg MP-karbonatne smole za preči-šćavanje (Argonaut, punjenje = 2,64 mmol/g). Smeša je vibrirana 24 h pa je MP-karbonatna smola uklonjena filtriranjem da bi se dobio sirov 4-(3-hlor-4-metil-fenoksij-benzaldehiđ. Sirov je filtrat obrađen sa 1,0 mL rastvora 3,4-điamino-benzamida (0,33 mM) u N,N-dimetilformamidu, pa zatim u Na2Si05(94 mg, 0,5 mmol). Smeša je grejana do 95°C tokom 24 h. Potom je reagujuća smeša ohlađe-na na sobnu temperaturu i koncentrovana na centrifugalnom isparivaču. Ostatak je rastvoren u 1,5 mL N.N-dimetilformamida i prečišćen reverzno-faznom HPLC (C18, voda/acetonitril/0,1% TFA) da bi sc dobilo 55 mg (33% ukupni prinos) bele čvrste materije (TFA-so).

HPLC: Rt = 7,67. MS (ESI + ): masa proračunata za C2IIIK,CIN,0,, 378,09; m/z nađeno, 378,09 [M + H]+. 'h NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,07 (d, .1 = 8,9 Hz, 211), 8,03 (d, .1 = 1,0 Hz, IH), 7,93 (br a, IH), 7,73 (dd, .1 = 8,5 Hz, .1= 1,5 Hz, IH), 7,54 (d, .1=8,5 Hz, IH), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, IH), 7,24 (br, s, IH), 7,10 (s, IH), 7,08 (d, .1 = 8,9 Hz, 2H), 6,91 (dd, J=8,3 Hz, J=2,6 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H).

Primer 3

Amid 2-[4-(4-hlor-3-trifluormetil-fenoksi)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-karbonske kiseline

Ovo je jedinjenje pripremljeno postupcima opisanim u Primeru 2 i Semi 1, s tim što je korišćen 4-hlor-3-trifluormetilfeno] umesto 3-hlor-4-metilfcnoIa.

HPLC: Rt=7,45. MS (ESI+): masa proračunata za C^HnOT.N A, 431,06; m/z nađeno, 432,0 [M+H]<+>.<*>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8,15 (br s,lH), 8,13 (d, J=8,S, 21-1),/,80(d,J= /,6,IH), 7,61 (brS, IH), 7,61) (d, J=o,<8, 2H), 7,44 (d, J = 2,8, IH), 7,29-7,26 (dd, J=8,8, 2,7, IH), 7,20 (d, .1 = 8,8, 2H).

Primer 4

Amid 2-[4-(3,4-dihlor-fenoksi)-fenil]-lH-benzoimidazo]-5-karbonskc kiseline

Ovo je jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 2 i Šemi 1, sem što je uveden 3,4-dihlorfenoI umesto 3-hlor-4-metilfenola.

HPLC: Rt=7,64. MS (ESI + ): masa proračunata za C20H13C]2N1O., 397,04; m/z nađeno, 398,0 [M + H]+.<l>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.0.5 (d, 1 = 8,6 Hz, 211), 7,99 (s, IH), 7,88 (br s, IH), 7,68 (d, J=8,5, Hz, IH), 7,51 (t, .1 = 8,9 Hz, 211), 7,30 (đ, .1 = 2,8 Hz, IH), 7,19 (br s, IH), 7,12 (d, .1 = 8,6 Hz, 2M), 6,97 (dd,

.1 = 8,8 Hz..1 = 2,8 Hz, IH).

Primer 5

Amid 2-[4-(3-hlor-4-fluor-fenoksi)-fenil]-lH-benzoimiđazol-5-karbonske kiseline

Ovo je jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 2 i Šemi 1, s tim što je primenjen 3-hlor-4-fluoiienoI umesto 3-hlor-4-mctilfenola.

IIPLC: Rt = 7,39. MS (ESI + ): masa proračunata za O20ITnOIFN,O1, 381,07; m/z nađeno, 382,07 [M + H]+. TI NMR (400 MHz, DMSO-đ6): 8,13 (d, .1 = 8,9 Hz, 2H), 8,09 (d, J = 1,0, Hz, IH), 7,98 (br s, IH), 7,78 (dd, J = 8,5, .1=1,5 Hz, IH), 7,59 (d, .1=8,5 Hz, IH), 7,44 (d, J = 9,0 Hz, IH), 7,39 (m, IH), 7,29 (br s, IH), 7,17 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,11 (m, IH).

Primer 6

Amid 2-[4-(2-lfuor-5-trifluormetil-fenoksi)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-karbonske kiseline

Ovo je jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 2 i Šemi 1, s tim što je primenjen 2-flulor-5-trifluormetilfenol umesto 3-hlor-4-metilfenola.

HPLC: Rt=7,57. MS (ESI+): masa proračunata za C20H13F4N3O2, 415,09; m/z nađeno, 41(3,11 [M+H]<*.>'li NMR (400 MITz, DM50-d6): 8,22 (cl, .1 = 8,9 Hz, 2H), 8,16 (s, IH), 8,06 (br s, IH). 7,85 (dd, .1=8,5, J = l,4 Hz, IH), 7,77-7,71 (m, 3H), 7,67 (d, J=8,5 Hz, IH), 7,37 (br s, IH), 7,17 (d, J=8,8 Hz, 211),

Primer 7

Amid 2-[4-(4-hlor-3-fluor-fenoksi)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-karbonske kiseline

Ovo je jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 2 i Šemi 1, s tim što je primenjen 4-hlor-3-fluorfenol umesto 3-hlor-4-mctilfenola.

HPLC. Ri=7,30. MS (ESI-t-): masa proračunata za C20H13CIFN3O,, 381,07; m/z nađeno, 382,07 [M + H]+.<l>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,23 (d, .1 = 8,9 Hz, 211), 8,17 (s, IH), 8,07 (br s, IH), 7,85 (dd, J=8,5 Hz, J=l,5 Hz, IH), 7,67 (dd, .1 = 8,3 Hz, J= l,5 Hz, IH), 7,65 (d, J = 8,8 Hz, IH), 7,38 (br s, IH), 7,33 (m, IH), 7,30 (cl, J=8,9 Flz, 2H), 7,01 (m, III).

Primer 8

Amid 2-f4-(3!4-dimetil-fenoksi)-fenolj-lH-benzoimidazol-5-karbonskc kiseline

Ovo jc jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 2 i Šemi J, s tim što je primenjen 3,4-đimetilfenol umesto 3-hlor-4-metilfenola.

HPLC: Rt=7,10. MS (ESI + ): masa proračunata za GnH^Oi, 357,15; m/z nađeno, 358,1 [M+H]<+>. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,08 (cl, .1 = 8,9 Hz, 2H), 8,04 (s, IH), 7,91 (br s, IH), 7,70 (dd, J = 8,4, Hz, J = l,5 Hz, IH), 7,52 (cl, J = 8,5 Hz, IH), 7,21 (br s, IH), 7,12 (d, J=8,3 Hz, IH), 7,03 (d, .1=8,8 Hz, 2H), 6,86 (d, .1 = 2,5 Hz, IH), 6,77 (dd, J=8,l Hz, J=2,6 Hz, IH), 2,14 (s, 6H).

Primer 9

Amid 2-[4-(2-naftiloksi)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-karbonske kiseline

Ovo je jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 1 i Semi 2, s tim stoje primenjen 2-naftol umesto4-hlorfenola.

HPLC: Rt=7,48. MS (ESI + ): masa proračunata za C^H^N-A, 379,13; m/z nađeno, 380,1 [M + H]+.<J>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,38 (cl, .1=8,7 Hz, 2H), 8,32 (s, IH), 8,22 (br s, IH), 8,19 (cl, J=9,l Plz, IH), 8,12 (cl, .1 = 7,7 Hz, IH), 8,03 (m, 2H), 7,83 (d, J=8,6 Hz, IH), 7,75 (s, ILI), 7,67 (m, 2H), 7,53 (dđ, J = S,8 Hz, J=2,4 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,7 Hz, 2H).

Primer 10

Amid 2-[4-(4-triTTiinrmp.til-fenoksi)-fcnil]-lIT-benzoimidazol-5-karbonske kiseline

Ovo je jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 1 i Šemi 2, s tim što je primenjen 4-trifluormetilfenol umesto 4-hlorfenola.

HPLC: Rt=7,60. MS (ESI+): masa proračunata za C21H14F3N,01, 397,10; m/z nađeno, 398,1 [M+H]<+>.<*>H NMR (400 MHz, DMSO"-dG): 8,46 (đ, .1 = 8,9 Hz, 211), 8,37 (cl, J = 1,0 Hz, IH), 8,26 (br s, IH), 8,06 (dd, .1 = 8,5 HZ, .1=1,5 Hz, IH), 8,00 (cl, J = 8,5 Hz, IH), 7,88 (d, .1 = 8,5 Hz, IH), 7,56 (br s, IH), 7,55 (cl, J=8,9 Hz, 2H), 7,49 (d, J=8,4 Hz, 2H),

Primer 11

Amid 2-[4-(4-brom-fenoksi)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-karbonske kiseline

Ovo je jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 1 i Semi 2, s tim što je primenjen 4-bromfenol umesto 4-hlorfenola.

HPLC: Rt = 7,44. MS (ESI+): masa proračunata za Q0ITI4BrN3O2, 407,03; m/z nađeno, 408,0 [M+H]<+>.<:>H NMR (400 MHz, DMSO-d0): 8,17 (d, .1 = 8,7 Hz, 2H), 8,11 (s, IH), 8,01 (br s, IH), 7,80 (d, J=8,5 Hz, IH), 7,62 (cl, J=8,5 HZ, IH), 7,58 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,32 (br s, IH), 7,20 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,07 (đ, .1 = 8,9 Hz, 2H).

Primer 12

Amid 2 [4 (4 fluor 3 metil fenokoi) fenil] IH benzimidnzol-5 knrbonskc kiseline

Ovo je jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 2 i Šemi 1, s tim što je primenjen 4-fluor-3-metilfenol umesto 3-hlor-4-metilfenola.

HPLC: Rt=7,42. MS (ESI + ): masa proračunata za C^H^FN.Oi, 361,12; m/z nađeno, 362,12 [M+H]<+>.<*>H NMR (400 MHz, DMSO<_->d6): 8,19 (cl, .1=8,9 Hz, 211), 8,16 (s, IH), 8,07 (br s, IH), 7,86 (dd, J=8,4 Hz, .7 = 1,2 Hz, IH), 7,67 (cl, J=8,5 HZ, IH), 7,38 (br s, IH), 7,23 (d, J=9, l Hz, 2H), 7,18 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,12 (m, IH), 7,01 (m, IH), 2,25 (s, 3H).

Primer 13

Amid 2-[4-(3-hlor-fenoksi)-fenil]-lIT-benzoimidazol-5-karbonske kiseline

Ovo je jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 1 i Šemi 2, s tim sto je primenjen 3-bromfenol umesto 4-hlorfenola.

HPLC: Rt = 7,30. MS (ESI + ): masa proračunata za C20HuClN?O,, 363,08; m/z nađeno, 364,0 [M + H]+.<J>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6): 8,24 (cl, .1=8,6 Hz, 2H), 8,19 (s, IH), 8,09 (br s, IH), 7,88 (d, J=8,5 Hz, IH), 7,70 (cl, .1=8,4HZ, IH), 7,49 (đ, J=8,2 Hz, IH), 7,40 (br s, IH), 8,32 (s, IH), 7,29 (d, .1=8,6 Hz, 2H), 7,25 (m, IH), 7,12 (m, IH).

Primer 14

Amid244-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2-iloksi)-fenil]-lPI-benzoimidazol-5-karbonske kiseline

Ovo je jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 1 i SVemi 2, s tim stoje primenjen 5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2-ol umesto 4-hlorfenola.

HPLC: Rt=7,89. MS (ESI+): masa proračunata za C^I-L^O;,, 383,16; m/z nađeno, 384,14 [M+H]<+>. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,18 (m, 3H), 8,07 (br s, IH), 7,87 (d, J=8,5 Hz, IH), 7,68 (d, J=8,5 HZ, IH), 7,38 (br s, IH), 7,17 (d, .1=8,7 Hz, 2H), 7,14 (d, J=8,3 Hz, IH), 6,86 (m, 2H), 2,73 (m, 4H), 1,74 (m, 4PI).

Primer 15

Amid 2-[4-(5-hlor-2-metil-fenoksi)-fenil]-lH-bcnzimidazoI-5 karbonske kiseline

Ovo je jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 2 i Semi 1, s tim što je primenjen 5-hlor-2-metilfenol umesto 3-hlor-4-metilfenola.

HPLC: Rt=7,59. MS (ESI+): masa proračunata za C21H10ClN-,O2, 377,09; m/z nađeno, 378,09 [M+H]<+.><*>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6): 8,20 (d, .1 = 8,9 Hz, 2H), 8,15 (s, IH), 8,05 (br s, IH), 7,84 (dd, J = 8,5 Hz, J = l,3 Hz, IH), 7,65 (d, J = 8,5 Hz, ILI), 7,41 (d, J=8,0 Hz, IH), 7,36 (br s, IH), 7,26 (dd, 1 = 8,2 Hz, .7 = 2,1 Hz, IH), 7,15 (d, .7 = 8,9 PIz, 2H), 7,13 (d, .7=2,1, Hz, III), 2,16 (s, 3H).

Primer 16

Amid 2-|4-(3-trifluormetiI-fenoksi)-fenil]-lH-bcnzoimidazol-5-karbonske kiseline

Ovo je jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 1 i Šemi 2, s tim stoje primenjen 3-trifluormetilfenol umesto 4-hlorfcnola.

HPLC: Rt=7,16. MS (ESI + ): masa proračunata za C21H14F3N,02, 397,10; m/z nađeno, 398,10 [M + H]+.<T>I NMR (400 MHz, DMSO-đ6): 8,30 (br d, .1 = 8,2 Hz, 311), 8,10 (br s, IH), 7,82 (br s, IH), 7,74 (d, J=7,78 Hz, IH), 7,62 (d, .1 = 7,8 HZ, IH), 7,49 (br s, 3H), 7,32 (d, J=8,9 Hz, 2H),

Primer 17

Amid 2-[4-(4-metoksi-fenoksi)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-karbonske kiseline

Ovo je jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 2 i Semi 1, s tim stoje primenjen 4-metoksifenol umesto 3-hlor-4-metilfenola.

HPLC: Rt=6,95. MS (ESI+): masa proračunata za C21H17N303, 359,13; m/z nađeno, 360,1 [M+H]<+>.<!>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,35-8,33 (br, s, IH), 8,26 (br s, IH), 8,06 (d, J=8,5 Hz, IH), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,32-7,27 (m, 4H), 7,22-7,19 (m, 2H), 3,95 (s, 3H).

Primer 18

Amid 2-[4-(4-metil-fenoksi)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-karbonske kiseline

Ovo je jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 1 i Šemi 2, s tim što je primenjen 4-metilfenol umesto 4-hlorfenola.

HPLC: Rt = 7,2716. MS (ESI+): masa proračunata za CiH,7N3Oo, 343,13; m/z nađeno, 344,1 [M + Hj1.<*>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6): 8,20 (d, .1 = 9,0 Hz, 2H), 8,11 (br s, IH), 7,89 (dd, J = 8,5 Hz, J=l,5 Hz, IH), 7,70 (d, .1 = 8,5 Hz, IH), 7,42 (br s, IH), 7,28 (d, .1=8,6 HZ, 2H), 7,19 (d, .1=8,9 Hz, 2H), 7,06 (d, .1 = 8,5 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H). •

Primer 19

Amid 2-[4-(2-fluor-3-trifluormetiI-fenoksi)-fenil]-lII-bcnzoimidazol-5-karbonske kiseline

Ovo je jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 2 i Semi 1, s tim što je primenjen 2-fluor-3-trilfuormetilfenol umesto 3-hlor-4-metilfenola. HPLC: Rt=7,58. MS (ESI+): masa proračunata za C^H^^Os, 415,09; m/z nađeno, 416,08 [M+H]<+.><*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,23 (d, 1=8,8 Hz, 211), 8,17 (s, IH), 8,06 (br s, IH), 7,85 (dd, J=8,4 Hz, J = l,l Hz, IH), 7,67 (s, 3H). 7,49 (t, J = 8,2 Hz, IH), 7,37 (br s, IH), 7,31 (cl, J=8,8 Hz, 2H).

Primer 20

Amid 2-[4-(2-hlor-4-metil-fenoksi)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-karbonska kiselina

Ovo je jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 2 i Šemi 1, s tim što je primenjen 2-hlor-4-metilfenol umesto 3-hlor-4-metilfenola.

HPLC: Rt=7,53. MS (ESI + ): masa proračunata za GJ-IjoCIN.O,, 377,09; m/z nađeno, 378,09 [M+H]<+>.<*>H NMR (400 MHz, DMSO-d,): 8,10 ("ci, .1=8,9 Hz, 2H), 8,07 (cl, .1=0,9, Hz, IH), 7,98 (br s, IH), 7,76 (đđ, .1=8,5Hz, .1=1,5PIz, IH), 7,57 (d, J=8,5 Hz, IH), 7,40 (d, J=l,6 Hz, 2H), 7,29 (br s, IH), 7,15 (m, 2H), 7,02 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H).

Primer 21

Amid 2-[4-(4-etil-fenoksi)-fenil]-lH-benzoimiđazol-5-karboksilne kiseline

Ovo je jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 2 i Šemi 1, s tim što je primenjen 4-etill'enol umesto 3-hlor-4-metilfenola.

HPLC: Rt=7,54. MS (ESI + ): masa proračunata za C22H19N,0:, 357,15; m/z nađeno, 358,1 'h NMR (400 MHz, DMSO-đ6): 8,26 (ti, .1=8,6 Hz, 2H), 8,24 (s, IH), 8,14 (br s, IH), 7,94 (d, .1 = 8,3, Hz, III), 7,75 (cl, .1=8,4 Hz, IH), 7,45 (br s, IH), 7,38 (cl, .1 = 8,3 Hz, 2H), 7,25 (cl, .1 = 6,6 Hz, 2H), 7,14 (cl, 1=8,3 Hz, 2H), 2,71 (q, .1 = 7,2 Hz, 2H), 1,28 (t, .1 = 7,6, Hz, 311).

Primer 22

Amid 2-[4-(4-fluor-erioksi)-fenil]-lH-benzoim]dazol-5-karboriske kiseline

Šema 3: Rastvoru 4-(4-fluor-fenoksi)-bezaldehida (136 mg, 0,67 mmol) u N,N-dimetilacetamidu ( mL) dodano je 100 mg (0,67 mmol) 3,4-diamino-benzamida (100 mg, 0,67 mmol), pa zatim Na2S205(165 mg, 0,87 mmol). Reagujuća je smeša mešama 18 h na 100°C, posle čega je puštena da se ohladi na sobnu temperaturu. Rastvor je filtriran a filtrat je koncentrovan na jednom centrifugalnom isparivaču. Ostatak je rastvoren u 1,5 mL N,N-dimetilformamiđa i prečišćen reverznofaznom PIPLC (C18, acetonitril/voda/0,1 % TFA) čime je đobijcno 136 mg (56%) u vidu bele čvrste materije (izdvojena kao TFA so).

HPLC: Rt = 7,02. MS (ESI + ): masa proračunata za C,0H14FN,(X 347,11; m/z nađeno, 348,1 [M+Hf. *H NMR (400 MFIz, DMSO-dJ: 8,16-8,13 (m, 4H), 8,05 (br s, II I), 7,84 (dd, J=8,5, 1,2 Hz, IH), 7,64 (d, J=8,5, Hz, IH), 7,36 (br s, IH), 7,38 (d, .1 = 8,3 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,14 (d, J=8,3 FIz, 2H), 7,27-7,23 (m, 2H), 7,18-7,14 (m, 5H),

Primer 23

Amid 2-[4-(3,4-dimetoksi-fenoksi)-fenil]-l-bcnzimidazol-5-karbonskc kiseline

Ovo je jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 2 i Semi 1, s tim što je primenjen 3,4-dimetoksifenol umesto 3-hlor-4-metiIfenola.

HPLC: Rt=6,76. MS (ESI+): masa proračunata za C„H19N304, 389,14; m/z nađeno, 390,10 [M+H]<+.><]>H NMR (400 MHz, DMSO-d"0): 8,17 (d, J=8,9 Hz, 2H), 8,15 (s, IH), 8,06 (br s, IH), 7,85 (d, J=8,4, Hz, IH), 7,66 (d, .1 = 8,4 Hz, IH), 7,38 (bi s, IH), 7,15 (d, J=8,9 Hz, 2FI), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, IH), 6,83 (d, .1=2,7 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 8,7 Hz, J=2,7 Hz, IH), 3,77 (s, 3FI), 3,74 (s, 311).

Primer 24

Amid 2-[4-(4-karbamoil-fenoksi)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-karbonske kiseline

Ovo je jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 2 i Semi 1, s tim što je primenjen 4-hiđroksibenzamid umesto 3-hlor-4-metilfenola.

HPLC: Rt=7,77. MS (ESI+): masa proračunata za C21H16N403, 372,12; m/z nađeno, 373,1 [M+H]<+.><*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,26-8,24 (m, 2H), 8,20 (d, J=l,3 Hz, IH), 8,11 (br s, IH), 7,99-7,96 (m, 3H), 7,91 (dd, .1=8,6, J = l,3 Hz, IH), 7,28 (d, J=8,6, Hz, IH), 7,43 (br s, IH), 7,34 (br s, IH), 7,30-7,33 (m, 2H), 7,17-7,19 (m, 2H),

Primer 25

Amid 2-[4-(3-(N,N-dimetil)amino-fenoksi]-lH-benzoimidazol-5-karbonske kiseline

Ovo je jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 2 i Šemi 1, s tim što je primenjen 3-(N,N-dimetilamino)-fenol umesto 3-hlor-4-metil-fenola.

HPLC: Rt=6,16. MS (ESI + ): masa proračunata za C22H2(1N40,, 372,16; m/z nađeno, 373,09 [M+H]<+>.<J>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,18 (d, .1 = 8,9, Hz, 2H), 8,13 (br s, IH), 7,98 (br s, IH), 7,77 (dd, .1=8,4 EIz, J = l,6 Hz, IH), 7,59 (br d, J=8,0 Hz, IH), 7,27 (br s, 3H), 7,23 (t, J=6,2 Hz, IH), 7,14 (d, .1=8,9 Hz, 2H), 6,58 (m, IH), 6,45 (t, J=2,3 Hz, IH), 6,35 (m, IH), 2,91 (s, 6H).

Primer 26

Amid 2-[4-(4-nitro-fenoksi)-fenil]-lH-benzoimiđazol-5-karbonske kiseline

Ovo je jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 22<*>i Šemi 3, s tim što je primenjen 4-(4-nitro-fenoksi)-benzaklehiđ umesto 4-(4-fluoro-fenoksij-benzalđehida.

HPLC: Rt=6,99. MS (ESI + ): masa proračunata za C20H14N4O4, 374,10; m/z nađeno, 375,1 [M+HJ<+.><*>H NMR (400 MHz, DMSO-đG)": 8,4-8,31 (m, 411), 8,21 (s, IH), 8,08 (br s, IH), 7,87 (d, J=8,5, Hz, IH), 7,70 (d, .1=8,5 Hz, IH), 7,45 (d,

.1 = 8,6 Hz, 2H), 7,39 (br s, IH), 7,32-7,29 (m, 2H), 4,28 (br, s, 2H).Primer 27

Amid 2-[4-(4-cijano-fenoksi)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-karbonske kiseline

Ovo je jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 22 i Semi 3, s tim što je primenjen 4-(4-cijano-fenoksi)-benzaldehid umesto 4-(4-fluoro-fenoksij-benzalđehida.

HPLC: Rt=6,75. MS (ESI+): masa proračunata za CojH^N^, 354,11; m/z nađeno, 355,1 [M + H]+.<*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,30 (d, .1=8,7 PIz, 2H), 8,20 (s, IH), 8,09 (br s, IH), 8,00-7,92 (m, 2H), 7,88 (dd, J=8,5, 1,4 Hz, IH), 7,71 (d, J=8,5 PIz, IH), 7,40 (d, J=8,7 PIz, IH), 7,29-7,20 (m, 2H).

Primer 28

3-{4-[4-(5-karbamoil-lPI-benzoimidazol-2-il)-fenoksi]-fenil}-propionska kiselina

Ovo je jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 2 i Šemi 1, s tim što je primenjena 4-fenoksi-propionska kiselina umesto 3-hlor-4-met.il-fenola.

HPLC: R, = 6,16. MS (ESI + ): masa proračunata za C,H19N304, 401,14; m/z nađeno, 402,1 [M+H]<+.><*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,17 (d, J=8,5, Hz, 2M), 8,12 (bi s, IH), 7,97 (br s, IH), 7,7(5 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,58 (cl, .1 = 8,3 Hz, IH), 7,30 (d, .1 = 8,3 Hz, 2H), 7,27 (br s, IH), 7,12 (d, .1 = 8,6 Hz. 2H), 7,04 (d, .1 = 8,6, Hz, 2H), 2,83 (t, J=7,6 PIz, 2H), 2,55 (d, .1 = 7,6 Hz, 211).

Primer 29

Amid 2-(4-(3-karboksi-lenoksi)-fenil]-IH-benzoimidazol-5-karbonske kiseline

Ovo je jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 2 i Šemi 1, s tim što je primenjena 3-hidroksibenzojeva kiselina umesto 3-hior-4-metil-fenola.

HPLC: R=6,42. MS (ESI + ): masa proračunata za CMH15N,04, .373,11; m/z nađeno, 374,10 fM + Hl+. 'PI NMR (400 MHz, DMSO-clfi): 13,00 (br s, IH), 8,05

(d, .1=8,8, Hz, 2H), 7,96 (br s, IH), 7,80 (br s, IH), 7,59 (m, 2H), 7,7 (br s, III), 7,40 (t, .1 = 8,4 Hz, IH), 7,36 (m, IH), 7,23 (m, IH), 7,09 (br, s, 2H), 7,06 (d, J=8,9 Hz, 2H).

Primer 30

Amid 2-[4-(3-dietiIkarbamoil-fenoksi)-feni]]-lITbenzoimidazoI-5-kaibonske kiseline Šema 10. U bocu napunjenu sa amiđom 2-[4-(3-karboksi-fenoksi)-fenil]-lIi-bcnzoimidazol-5-karbonske kiseline (Primer 29, 50 mg, 0,13 mmol), l-(3-đimetiI-aminopropil)-3-etilkarbodiimid hlorhidratom (36 mg, 0,19 mmol) i N,N-đimetiI-formamidom (5 mL), dodan je N,N-dictilamin (33 mg, 0.26 mino). Smeša je mešana 4 h na sobnoj temperaturi, pa je razredena etilacetatom (100 mL/mmol), isprana zasićenim NaNC03(2 x 50 mL/mmol) i vodom (4 x 50 mL/mmol) i sušena preko Na2S04. Rastvarač je uklonjen pod sniženim priotiskom da bi se dobilo nazivno jedinjenje, HPLC: R(=6,78. MS (ESI+): masa proračunata za C^H^HA, 428,18; m/z nađeno, 429,2 [M+H]<+.><*>H NMR (400 MHz, DMSO-d"6): 8,17 (d, J=8,9, Hz, 2H), 8,12 (s, IH), 8,02 (br s, IH), 7,82 (dd, .1=8,5 Hz, J = l,4 PIz, IH) 7,63 (đ, .1 = 8,5 Hz, IH), 7,46 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,33 (br s, IH), 7,21 (d, .1 = 8,9 PIz, 2PI), 7,14 (m, 2PI), 6,98 (m, IH), 3,35 (br, s, 2H), 3,11 (br s, 3H), 1,05 (br s, 3H), 0,97 (br s, 311).

Primer 31

Amid 2-f4-(3-piridiloksi)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-karbonske kiseline

Ovo je jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 22 i Šemi 3, s tim što je primenjen 4-(3-piridiloksi)-benzaldehiđ umesto 4-(4-fluoro-fenoksij-benzaldehiđa.

PIPLC: Rt=5,20. MS (ESI+): masa proračunata za C,9I-I,4N40,, 330,11; m/z nađeno, 331,1 [M + H]+.<l>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,56 (đ, .1 = 2,8 Hz, IH), 8,52 (dd, .1=4,5, 1,4 Hz, IH), 8,28-8,24 (m, 2H),8,21 (d, .1=1Hz, III), 7,90 (dd, .1 = 8,8, 1,2 Hz, IH), 7,73 (s, IH), 7,71-7,68 (m, 2H), 7,59-7,56 (m, IH), 7,35-731 (m, 211).

Primer 32

Amid 2-[3-hlor-4-(3,4-dimetoksi-fenoksi)-fenil]-lH-bezoimidazol-5-karbonske kiseline

Ovo je jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 2 i Semi 1, s tim što je primenjen 3,4-dimetoksifenol umesto 3-blor-4-metiIf'enola i 3-hlor-4-fluorbenzalđehid umesto 4-fluorbenzaldehiđa.

HPLC: R =7,06. MS (ESI+): masa proračunata za C22H,8C1N304, 423,10; m/z nađeno, 424,10 [M+H]<+>.<l>llNMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,36 (d, .1 = 2,1, Hz, III), 8,14 (br s, IH), 8,10 (dd, J = 8,6 Hz, J=2,2 Hz, IH), 8,01 (br s, III), 7,79 (dd, J=8,4 PIz,5 = 1, 5PIz, IH), 7,61 (d, J=8,5 PIz, IH), 7,31 (br s, IH), 7,03 (m, 2H), 6,86 (d, J=2,8 Hz, IH), 6,52 (dđ, J=8,6 Hz, .1=2,8 Hz, IH), 3,76 (s, 3H), 3,75 (s, 3H).

Primer 33

Amid 2-[2-hlor-4-(4-hlor-fenoksi)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-karbonske kiseline

Ovo je jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 2 i Šemi I, s tim što je primenjen 4-hlorfenol umesto 3-hlor-4-metilfenola i 2-hlor-4-tluu] bcnzalđcliiU umcstu 4-nuuibcnz<ddchiđa.

PIPLC: 1^ = 7,51. MS (ESI + ): masa proračunata za C20PI13Cl2N3O2, 397,04; m/z nađeno, 398,0 [M+H]+. !H NMR (400 MHz, DMSO-đ~0): 8,22 (1, 3H), 8,03 (br s, IH), 7,94 (d, .1 = 8,4 PIz, III), 7,67 (d, .1 = 8,4 Hz, IH), 7,55-7,51 (m, 2H), 7,33 (d,

.1 = 2,8, Hz, 211), 7,16 (dđ, J=8,5 2,2 PIz, IH), 4,23 (br s, 2H). Primer 34

Amid 2-[3-hlor-4-(4-fluor-3-metil-fenoksi)-feni]]4H43enzoimidazoP5-karbonske kiseline

Ovo je jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 2 i Semi 1, s tim što je primenjen 4-fluor-3-metilfenol umesto 3-hlor-4-metilfenola i 3-hlor-4-fluorbenzaldehid umesto 4-fluorbenzaldehida.

HPLC: Rt=7,73. MS (ESI + ): masa proračunata za C^H^CIFN-A, 395,08; m/z nađeno, 396,09 [M+H]<+>.<*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,41 (cl, .1=2,2, Hz, IH), 8,18 (d, J = 1,0, Hz, IH), 8,14 (dd, J=8,6 Hz, J=2,2 Hz, IH), 8,06 (br s, IH), 7,84 (drf T = 8,5 Hz, J = l,6 Hz, IH), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,37 (br s, IH), 7,24 (t,

.1 = 9,1 Hz, IH), 7,16 (d, J=8,6 Hz, IH), 7,0 (m, 2H).

Primer 35

Amid 2-[3-hlor-4-(2-metoksi-4-metoI-fcnoksi)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-karbonske kiseline

Ovo je jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 2 i Šemi 1, s tim što je primenjen 2-mctoksi-/l-metilfenol umesto 3-hlor-4-mctilfcnola i 3-hlor-4-fhiorbcnzalđehiđ umesto 4-fluorbenzaldehida.

HPLC: Rt=7,54. MS (ESI4-): masa proračunata za aj-I^ClNA, 407,10; m/z nađeno, 408,10 [M + H]+.<*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,36 (cl, .1 = 2,2, PIz, IH), 8,16 (d, .1=1,0 Hz, IH), 8,07 (br s, IH), 8,04 (dd, J=8,7 Hz, J = 2,2 Hz, IH), 7,85 (dd, .1=8,5 Piz, .1 = 1,5 Hz, IH)*, 7,66 (cl, .1 = 8,5 PIz, IH), 7,38 (br s, IH), 7,08 (m, 2H), 6,86 (dd, J = 8,0 PIz, J = l,2 Hz, III), 6,79 (d, J = 8,7 PIz, IH), 3,74 (s, 3H), 2,37 (s, 3PI).

Primer 36

Amid 2-[3-hlor-4-(3-hIor-4-metil-fenoksi)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-karbonskc kiseline

Ovo je jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 2 i Šemi 1, s tim stoje primenjen 3-hlor-4-fluorbenzaldehid umesto 4-fluorbenzaldehida.

HPLC: R =8,03. MS (ESI + ): masa proračunata za C21H15C12N302, 411,05; m/z nađeno, 412,06 [M+H]<+.><*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,42 (d, .1 = 2,2, Hz, IH), 8,17 (m, 2H), 8,06 (br s, IH), 7,84 (dd, J=8,5 Hz, .1 = 1,6 PIz, IH), 7,67 (d, .1 = 8,5 Hz, IH), 7,43 (đ, .1=8,8 Hz, IH), 7,36 (br s, IH), 7,27 (d, .1=8,6 PIz, IH), 7,23 (d, .1=2,5 Hz, IH), 7,02 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,6 Hz, IH), 2,33 (s, 3H).

Primer 37

Amid 2-(6-p-toliloksi-piridin-3-il)-lH-benzoimidazol-5-karbonske kiseline

Ovo je jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 22 i Šemi 3, s tim što je primenjen 6-p-toliloksi-piridin-3-karbaldehid umesto 4-(4-fluoro-fenoksi)-benzaldchida.

HPLC: R, = 6,86. MS (ESI + ): masa proračunata za C20PIlćN4O2, 344,13; m/z nađeno, 345,1 [M+H]<+.><J>H NMR (400 MHz, DMSO-d0): 8,90 (đ, J = 2,3 Hz, IH), 8,55 (dd, .1 = 8,8, 5=2, 5 Hz, IH), 8,21 (br s, IH), 7,99 (br s, IH), 7,78 (đ, .1 = 8,0 Hz, IH), 7,29 (br s, IH), 7,26 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,18 (d, .1=8,6, Hz, IH). 7,09 (đ, .1=8,4Hz, 211), 2,34 (s, 3H).

Primer 38

Amid 2-[4-(3-hIor-4-fluor-fenilsulfaniI)-feniI]-lII-benzimidazol-5-karbonskc kiseline

Ovo je jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 2 i Šemi 1, s tim stoje primenjen 3-hlor-4-fluorbenzenetioI umesto 3-hIor-4-metilfenola.

HPLC: R(=7,69. MS (ESI + ): masa proračunata za Q0PIi3ClFN3OS, 397,05; m/z nađeno, 398,07 [M+H]<+>.<J>H NMR (400 MPIz, DMSO-d6): 8,39 (d, J=8,5, PIz, 2H), 8,38 (s, IH), 8,26 (br s, IH), 8,05 (dd, J=8,4 Hz, .1 = 1,6 PIz, IH), 7,96 (dd, J=7,2Hz, .1 = 2,1 Hz, III), 7,87 (d, J=8,5 Hz, IH), 7,74 (m, IH), 7,73 (m, IH), 7,71 (d, .1=8,5 PIz, IH).

Primer 39

Amid 2-[4-(4-etil-fenilsuIfanil)-fenil]-lPI-benzimidazol-5-karbonske kiseline

Ovo je jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 2 i Šemi 1, s tim sto je primenjen 4-etilbenzentiol umesto 3-hlor-4-mctilfenola.

HPLC: R =7,85. MS (ESI + ): masa proračunata za C2,H19N,OS, 373,12; m/z nađeno, 374,13 [M+H]+. !H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7,97 (d, .1 = 1,1, Hz, IH), 7,92 (d, .1=8,5, PIz, 2H), 7,86 (br s, IH), 7,66 (dd, .1=8,5 Hz, J=l,5 Hz, III), 7,48 (đ, J = 8,5 Hz, IH), 7,22 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,18 (d, .1=8,5 Hz, 2H), 7,14 (d, .1 = 8,2 PIz, 2H), 2,46 (q, .1 = 7,6 Hz, 2H), 1,01 (t, J=7,6 Hz, 311).

Primer 40

Amid 2-(4-(3,4-dimetoksi-fenilsuIfanil)-fenil]-lPI-benzimidazol-5-karbonske kiseline Ovo je jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 2 i Šemi l, s tim što jc primenjen 3,4-dimetoksibenzentiol umesto 3-hlor-4-metilfcnola. HPLC: R(=7,03. MS (ESI+): masa proračunata za C22H19N,0>S, 405,11; m/z nađeno, 406,12 [M+H]<+>.<l>H NMR (400 MHz, DMSO-đf)): 8,16 (s, IH), 8,08 (d, .1=8,8, Hz, 2H), 8,08 (br s, IH), 7,86 (dd, J=8,5 Hz, J = l,4 PIz, IM), 7,67 (đ, .1 = 8,5 Hz, III), 7,39 (br s, IH), 7,30 (d, .1 = 8,6 Hz, IH), 7,13 (m, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,76 (s, 3H). Primer 41

Amid 2-[4-(4-hlor-fenilsidfanil)-feniI]-lH-benzoimidazol-5-karbonske kiseline

Ovo je jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 2 i Semi 1, s tim stoje primenjen 4-hlorbenzenetiol umesto 3-hlor-4-metilfenola.

HPLC: R,=7,57. MS (ESI + ): masa proračunata za C20H14C1N-,OS 379,05; m/z nađeno, 380,00 [M+H]+. *H NMR (400 MHz, DMSO-dfl): 8,17 (d, J = 8,7, Hz, 3H), 8,07 (br s, III), 7,85 (t, J=8,5 PIz, 211), 7,68 (d, J=8,4 Hz, IH), 7,56-7,48 (m, 6H), 7,37 (brs, IH).

Primer 42

Amid 2-[6-(4-hlor-fenilsulfanil)-piridin-3-il]-lH-benzoimidazol-5-karbonske kiseline

Ovo je jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 22 i Semi 3, s tim što je primenjen 6-(4-hlor-fenilsulfanil)-piridin-3-l umesto 4-(4-fluoro-fenoksi)-benzalđchida.

HPLC: Rt=7,32. MS (ESI + ): masa proračunata za C1QHBClN4OS, 380,05; m/z nađeno, 381,0 [M + H]+.<*>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6): 8,99 (d, .1 = 2,5 Hz, IH), 8,20 (dd, .1=8,5, J=2,4 Hz, IH), 8,01 (d, J = 1,0 Hz, IH), 7,87 (br s, IH), 7,66 (dd, J = 8,5 Hz, J = l,6 Hz, IH), 7,51 (đ, .1 = 8,7 Hz, 2H), 7,50 (m, 2H). 7,44 (ti, .1=8,7, Hz, 2H), 7,18 (br s, IH), 7,077 (dd, J=8,4 PIz, J=0,7Hz, IH).

Primer 43

Amid 2-[6-(4-metil-fenilsulfanil)-piridin-3-il]-lPI-benzoimidazol-5-kaibonske kiseline

Ovo je jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 22 i Semi 3, s tim što je primenjen 6-(4-metil-fenilsulfanil)-piridin-3-karbaldehid umesto 4-(4-fluoro-fenoksij-benzalđehida.

HPLC: Rt = 7,19. MS (ESI + ): masa proračunata za C2oH16N4OS, 360,10; m/z nađeno, 365,1 [M+H]<+.><*>H NMR (400 MPIz, DMSO-d6): 9,25 (s, IH), 8,48 (d, J = 8,5 Hz, IH), 8,31 (s, III), 8,17 (br s, IH), 7,97 (d, J=8,4 Hz, IH), 7,80 (d, .1=8,4 Hz, IH), 7,70 (d, J=7,6, Hz, 2H). 7,52 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,48 (br s, IH), 7,21 (đ, .1 = 8,6 Hz, IH), 2,54 (s, 3H).

Primer 44

Amid 2-[4-(4-tnfluormetoksi-fenilsulfanil)-feniI]-lH-benzoimidazoJ-5-karbolnc kiseline

Ovo je jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 2 i Šemi 1, s tim što je primenjen 4-trifluormetoksibenzenetiol umesto 3-hlor-4-metilfenola.

HPLC: R =7,97. MS (ESI + ): masa proračunata za C^H^NAS 429,08; m/z nađeno, 430,06 [M+H]<+>.<J>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,19 (m, 3H), 8,06 (br s, IH), 7,84 (dd, J = 8,4, J=l,5 PIz, 1PI), 7,67 (đ, J=8,5, PIz, 3H), 7,57 (đ, .1=8,9 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 2PI), 7,46 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,37 (br s, IH).

Primer 45

Amid 2-[4-(4-fenil)-fenil]-lPI-benzoimidazol-5-karbonske kiseline

Ovo je jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 22 i Šemi 3, s tim što je primenjen 4-(4-fluor-fenil)-benzaIdehiđ umesto 4-(4-lIuoro-fenoksi)-benzalđehiđa. . HPLC: R, = 6,97. MS (ESI + ): masa proračunata za C,0H14FN3, 331,11; m/z nađeno, 332,1 [M + H]+. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,31 (d, .1=8,5Hz, 211), 8,22 (s, III), 8,10 (br s, IH), 7,96 (d, .1 = 8,5 PIz, 2PI), 7,91-7,86 (m, 3PI), 7,72 (đ, .1 = 8,2 Hz, IH), 7,456-7,36 (m, 3H), 4,07 (br s, 2PI). Primer 46

Amid 2-[4-fenil-fenil]-lH-benzoimiđazol-5-karbonske kiseline

Ovo je jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 22 i Šemi 3, s tim što je primenjen 4-fenilbenzaldehid umesto 4-(4-fluoro-fenoksi)-benzaldehida.

PIPLC: Rt=6,85. MS (ESI + ): masa proračunata za C20H15N3O, 313,12; m/z nađeno, 314,1 [M+H]<+>.<l>HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,3 (d, J=8,4 Hz, 2H), 8,23 (s, IH), 8,12 (br s, IH), 7,98 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,92 (dd, J=8,5 PIz, .1 = 1,7 Hz, IH), 7,82 (d, J=8,5 PIz, 2H), 7,74 (d, J=8,5, Hz, IH), 7,53 (t, J=7,6 PIz, 2H), 7,44 (t, .1 = 7,5 Hz, 2H).

Primer 47

Amid 2-[4-(2-hlor-fenil)-fenil]-lPPbenzoimidazol 5-karbonske kiseline

Ovo je jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 22 i Šemi 3, s tim što je primenjen 4-(2-hlor-fenil)-benzaldehid umesto 4-(4-fluoro-fenoksi)-benzaldehida.

HPLC: Rt = 7,07. MS (ESI+): masa proračunata za OoH^ClN^O, 347,08; m/z nađeno, 348,1 [M+H]<+.><l>H NMR (400 MHz, DMSO-d0): 8,25 (dd, .1=6,6, 2,7 Hz, 2H), 8,14(s, III), 8,06 (br s, III), 7,85 (đ, J=8,5 PIz, 2H), 7,70-7,66 (m, 3H), 7,59-7,57 (m, IH), 7,49-7,41 (m, 3H), 7,36 (br, s, IH).

Primer 48

Amid 2-[4-(4-hlor-fenil)-feniI]-lPI-benzoimidazol-5-karbonske kiseline

Ovo je jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 22 i Šemi 3, s tim što je primenjen 4-(4-hlor-fenil)-benzaldehid umesto 4-(4-t'luoro-fenoksi)-benzaldehiđa.

HPLC: R, = 7,29. MS (ESI + ): masa proračunata za C20H14C1NA, 347,08; m/z nađeno, 348,0 [M + H]+.<l>U NMR (400 MPIz, DMSO-đ6): 8,31 (d, .1 = 8,4 Hz, 2H), 8,21 (s, IH), 8,09 (br s, IH), 7,97 (d, J=9,35 Hz, 2H), 7,89-7,84 (m, 3H), 7,83 (d,5=8, 5Hz, 211), 7,61-7,57 (m, 2H), 7,39 (br s, IH).

Primer 49

Amid 2-[4-(2-piridil)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-karbonske kiseline

Ovo je jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 22 i Semi 3, s tim što jc primenjen 4-(2-piridil)-benzaldehid umesto 4-(4-fluoro-fenoksi)-benzaldehida.

HPLC: R =5,31. MS (ESI+): masa proračunata za C19PIMN40, 314,12; m/z nađeno, 315,1 [M+H]<+.><*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,59-8,50 (m, IH), 8,21-8,16 (m, 5H), 8,05 (s, IH), 7,98 (d, J=8,0 Hz, IH), 7,84-7,79 (m, IH), 7,71 (dd, .1=8,6 PIz, .7 = 1,5 Hz, IH), 7,54 (d, .7=8,1 Hz, IH), 7,30-7,27 (m, 2H).

Primer 50

2-[4-(4-hlor-fcnoksi)-fenol]-lH-benzoimiđazol-5-karbonska kiselina

A. 4-{ 4- hlor-feno ksi)- benzaldehid. Šema 2. Rastvoru 4-hlorfenola (19,2 g, 150 mmol) u N,N-dimetilformamiđu (250 mL) dodan je Cs2C03(48,7 g, 150 mmol) i 4-fluorbenzaldehid (12,4 g, 100 mmol). Smeša je grejana 3 h na 80°C. Potom je reagu-juća smeša ohlađena na sobnu temperaturu, razređena vodom (2 L) i ekstrahovann etrom (3 x 500 mL). Organski su slojevi isprani sa 1N KOH (2x) i vođom (2x) i suše-na preko K2C03. Rastvarač je uklonjen u vakuumu da bi se dobilo 21,07 g (90%) žuto-mrkog praška.

HPLC: R,= 10,0. MS (ESI + ): masa proračunata za C13PI902C1, 232,03; m/z nađeno, 232,9 [M + H]+. 'PI NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9,94 (s, IH), 7,87 (đ, .1 = 6,7 Hz, 2H), 7,38 (cl, .7 = 6,7 PIz, IH), 7,06 (m, 4PI).

P>. 2-[ 4-( 4- hlor- fenoksi)- fenol]- lPI- benzoimidazol- 5- karbonska kiselina. U rastvor napred dobijenog aldehida (7,3 g, 31,5 mmol) u N,N-climetilacctamiđu (100 mL) dodana je 3,4-cliaminobcnzojeva kiselina (4,8 g, 31,5 mmol) i Na2S,05(7,2 g, 37,8 mmol). Smeša jc grejana na 100°C tokom 6,5 h. Potom jc reagujuća smeša ohlađena, razblažena etilacetatom (2 L), isprana vođom (5 x 500 mL), sušena

(MgS04) i koncentrovana u vakuumu. Sirov je proizvod obrađen sa CH2CI2i metanolom (50 mL, 20:1). Siva čvrsta materija sakupljena je na filtru od sinterovanog stakla u isprana sa CH2C12(3x) da bi se dobilo 8,0 g (70%) nazivnog jedinjenja.

HPLC: R =7,75. MS (ESI + ): masa proračunata za C20H13N203C1, 364,06; m/z nađeno, 363,1 [M + H]+.<!>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,12 (đ, J= 8,9 Hz, 2PI), 8,06 (br s, IH), 7,74 (d, J=8,4 Hz, IH), 7,55 (br d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,40 (d, J=8,9, Hz, 2H), 7,11 (d, J=8,9 Hz, 2PI), 7,07 (d, J=8,9 Hz, 2H).

Primer 51

2-[4-(4-metoksi-fenoksi)-fenil]-lPI-benzoimidazol-5-karbonska kiselina

Ovo je jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 50 i Semi 2, r> tim što je korišćen 4-metoksifenol umesto 4-hlorfenola.

HPLC: R(=7,30. MS (ESI + ): masa proračunata za C21HK)N,04, 360,11; m/z nađeno, 361,1 [M + H]+.

Primer 52

2-[4-(4-fhior-fenoksi)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-karbonska kiselina

Ovo jc jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 50 i Šemi 2, s tim što jc korišćen 4-fluorfcnol umesto 4-hlorfenola.

HPLC: R, = 7,40. MS (ESI + ): masa proračunata za C20H13FN,O,, 348,09; m/z nađeno, 349,0 |M + H]+. 'PI NMR (400 MHz, DMSO-đ6): 8,22-8,19 (m, 3PI), 7,90 (dđ, .1 = 8,4, 2,8 PIz, IH), 7,71 (đ, .1=8,4 Hz, IH), 7,34-7,29 (m, 2H), 7.25-7,18 (m, 4H).

Primer 53

2-|2-lilor-4-(4-hloi-fenoksi)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-karbonska kiselina

Ovo jc jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 50 i Semi 2, s tim stoje korišćen 2-hlor-4-fluobenzaldehid umesto 4-fluorbenzaldehida.

HPLC: R =7,40. MS (ESI + ): masa proračunata za C^oH^CL^Oj, 398,02; m/z nađeno, 399,0 [M+H]+. JH NMR (400 MHz, DMSO-đ6): 8,22 (s, IH), 7,97 (d, .1 = 8,6 Hz, IH), 7,86 (dd, J=8,4, 1,7 Hz, IH), 7,70 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,56-7,52 (m, 2H), 7,33 (đ, J = 2,5, PIz, IH), 7,25-7,21 (m, 2H), 7,15 (đd, .1 = 8,6, 2,4 Hz, IH).

Primer 54

2-[4-(4-nitro-fenoksi)-fenil]-lPI-benzoimidazol-karbonska kiselina

Ovo je jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 50 i Semi 2, sliju Slu jc kuiišćen 4-niuofenol umesto 4-hlorfenola.

HPLC: Rt = 7,36. MS (ESI+): masa proračunata za C20HnN3O5, 375,09; m/z nađeno, 376,0 [M + H]+.<!>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,23-8,28 (m, 411), 8,19 (br s, IH), 7,85 (dđ, .1=8,4, 1,4 Hz, IH), 7,67 (d, J=8,4 PIz, IH), 7,30-7,28 (m, 211), 7,18-7,16 (m, 2PI).

Primer 55

2-[4-(4-hlor-fenil)-fenil]-lPI-benzoimidazole-5-karbonska kiselina

Ovo je jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 50 i Semi 2, s tim što je korišćen 4-(4-hIor-feniI)-benzaIdchid umesto 4-(4-fluor-fenoksi)-benzal-đehida, i 3,4-điamino benzojeva kiselina umesto amiđa 3,4-điamino benzojeve kiseline.

HPLC: R, = 7,66. MS (ESI + ): masa proračunata za C20H!3N2O:, 348,07; m/z nađeno, 349,0 [M + I-I] . H NMR (400 MHz, DMSO-đ6): 8,29-8,27 (m, 2H), 8,19 (đ,

.1= 1,0 Hz, IH), 7,94-7,92 (m, 2H), 7,87 (dd, .1=8,6, 1,5 PIz, IH), 7,87-7,80 (m, 211), 7,70 (d, .1 = 8,6 Hz, IH), 7,58-7,54 (m, 2H). Primer 56

2-[4-tenoksi-fcnil]-lH-benzoimidazol-5-karbonska kiselina

Ovo je jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 22 i Semi 3, s tim što je korišćen 4-fenoksibenzaldehiđ umesto 4-(4-fluor-fenoksi)-benzaldehiđa, i 3,4-diaminobcnzojeva kiselina umesto amida 3,4-diaminobenzojeve kiseline. HPLC: R, = 7,22. MS (ESI + ): masa proračunata za C20H14N2O3, 330,10; m/z nađeno, 331,1 [M + H]+.<l>HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,15-8,10 (m, 3H), 7,82 (dd, .1=8,4. 1,5 Hz, IH), 7,52 (d, J=8,8 Hz, IH), 7,41-7,36 (m, 2H), 7,18-7,05 (m, 5H).

Primer 57

Amid 2-(4-fenoksi-fenil)-lH-benzoimidazol-5-sulfonske kiseline

Ovo je jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 22 i Semi .3, s tim što je korišćen 4-fenoksibenzalđehiđ umesto 4-(4-fluor-fenoksi)-benzalđcbiđa i 3,4-diaminobenzen sulfonamid umesto amida 3,4-diaminobenzojevc kiseline.

MS (ESI + ): masa proračunata za C^H^N-A, 365,08; m/z nađeno, 366,1 [M + P1]+. HPLC: R =7,21.

Primer 58

Amid 2-[4-(3,4-clihlor-fenilsulfamoil)-fenil]-lH-benzoimiđazol-5-karbonskc kiseline

A. N-( 3. 4- đihlor- fenil)- 4- ofrmil- benzensulfonamid. Šema 4. Mešanom rastvoru 3,4-dihloranilina (174 mg, 1,07 mmol) i piridina (0,08 mL, 1,07 mmol) u CTLCL (4,0 mL) dodano je 200 mg (0,98 mmol) 4-formilbenzcnsulfonil hlorida. Smeša je meša-na 16 h na sobnoj temperaturi u atmosferi N2. Rastvarač jc uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobila crvena polučvrsta materija. Prečišćavanje hromatografijom

(silikagel, 5%metanol/CH2Cl2) dalo jc 242 mg (75%) N-(3,4-đihlor-feniI)-4-formil-benzensulfonamida u vidu bledo žutomrke čvrste mase.

TLC (tankoslojna hromatografija) (silicijumoksid, 5% metanol/CH2Cl2): Rf= 0,4. HPLC: Rt=9,33. MS (ESP): masa proračunata za C13H9C12N03S, 328,97; m/z nađeno, 328,0 [M + H]+.<*>H NMR (400 MHz, CD3OD): 10,61 (s, III), 8,09 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,04 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,34 (d, J=2,5, Hz, IH), 7,06-7,04 (dđ, J=S,6, 2,6 Hz, 2H).

13. Amid 2-[ 4-( 3, 4- dihlor- fenilsuIfamoil)- fenil]- lH- benzoimidazol- 5- karbonske

kiseline. 3,4-diamino-benzamid (50 mg, 0,33 mmol), N-(3,4-dihlor-feniI)-4-formil-benzensulfonamid (109 mg, 0,33 mmol) i NA2S205(82 mg, 0,43 mmol) rastvoreno je u N,N-dimetil acetamidu (2,0 mL) i mešano 16 h na 100°C. Smeša je potom ohlađena i ukapavanjem je sipana u ledenu vodu (150 mL). Dobijen je ružičast talog filtriran, ispran heksanima (5o mL) i sušen (MgS04). Prečišćavanje hromatografijom (silikagel, 1% metanol zasićen amonijakom/9% mctanoI/CHiClo) dalo je 130 mg (85%) nazivnog jedinjenja.

TLC (silicijumoksid, \ a/ n metanol zasićen amonijakom/9% metanol/CLLOk): R, =■ 0,2. HPLC: Rt = 7,53. MS (ESI+): masa proračunata za C20H14CI2N4d3S, 460,02; m/z nađeno, 461,0 [M + H]+. XIT NMR (400 MPIz, CD3OD): 8,21 (đ, .1= 8,6 PIz, 211), 8,19 (br s, II I), 7,93 (đ, J=8,6 Hz, 2H), 7,82 (br d, J =8,5, Hz, III), 7,64 (br d, J=7,7 Hz, IH), 7,34 (d, 1= 8,7 Hz, IH), 7,28 (d, .1 = 2,5, Hz, IH), 7,06-7,03 (dd, J=8,7, 2,5 Hz, IH).

Primer 59

Amid 2-[4-(4-bIor-fenilsulfamoil)-fenilj-lH-benzoimidazol-5-karbonske kiseline

Ovo jc jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 58 i Semi 4, s tim što je korišćen 4-hloranilin umesto 3,4-dihloranilina.

TLC (silicijumoksid, 1% metanol zasićen amonijakom/9% metanol/CPLCU): Rf= 0,3. HPLC: R,=7,20. MS (ESI+): masa proračunata za Co0H15ClN4OvS, 426~06; m/z nađeno, 427,0 [M + H]+. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8,18 (d, J= 8,7 PIz, 311), 7,89 (đ, .1=8,7 PIz, 2PI), 7,87-7,80 (m, IH), 7,65-7,63 (br m, IH), 7,20 (d, .1 = 8,9, Hz, 2H), 7,08 (d, .1= 8,9 PIz, 2PI).

Primer 60

Amid 2-[4-(4-nitro-fenilsulfamoil)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-karbonskc kiseline

Ovo je jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 58 i Semi 4, s tim što jc korišćen 4-hloranilin umesto 3,4-dihloranilina.

PIPLC: Rt=5,61. MS (ESI + ): masa proračunata za Q0H15N2O5S, 437,08; m/z nađeno, 438,1 [M+H]+. !H NMR (400 MHz, CD3OD): 8,22 (s, IH), 8,16 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,81 (s, IH), 7,79 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,70 (s, IH), 6,77 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,53 (d, .1= 8,7 Hz, 2H).

Primer 61

Amid 2-[4-(4-brom-fenilsulfamoil)-fenil]-lPI-benzoimidazol-5-karbonske kiseline

Ovo je jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 58 i Šemi 4, s tim što je korišćen 4-hloranilin umesto 3,4-dihloranilina.

TLC (silicijumoksid, 1% metanol zasićen amonijakom/9% metanol/CPLCb): Rf= 0,3. HPLC: R =7,27. MS (ESI + ): masa proračunata za C,0H15BrN4O;S, 470,00; m/z nađeno, 471,0 [M + H]+. lH NMR (400 MHz, CD3OD): 8,20 (br s, IH), 8,19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7,81 (s, IH), 7,90 (d, .1=8,6 Hz, 2H), 7,83-7,81 (br m, IH), 7,35 (cl, .1=8,8, Hz, 2H), 7,03 (cl, J=8,8 Hz, 2H).

Primer 62

Amid 2-f4-(4-trifluormetil-feni)sulfamoil)-fenil]-lH-benzoimiđazol-5-karbolne.

kiseline

Ovo je jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 58 i Šemi 4, slim stoje korišćen 4-trifluormetiIanilin umesto 3,4-dihloranilina.

TLC (silicijumoksid, 1% metanol zasićen amonijakom/9% mctanol/CI I,C12): R, = 0,1. HPLC: R, = 7,37. MS (ESI+): masa proračunata za C^H^FJS^CsS, 460~08; m/z nađeno, 461,0 [M + H]+. !H NMR (400 MHz, CD3OD): c8,20 (d, .1= 8,65 Hz, 2P1), 8,16 (s, III), 7,98 (cl, .1 = 8,7 PIz, 6H), 7,83-7,80 (dd, .1=8,5, 1,6 PIz, IH). 7,64 (d,

.1 = 8,5, Hz, IH), 7,51 (đ, .7=8,5 Hz, IH), 7,30 (đ, .7= 8,6 Hz, 2PI). Primer 63

Amid 2-[4-(2-naftilsulfamoil)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-karbonske kiseline

Ovo je jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 58 i Šemi 4, s tim što je korišćen 2-aminonaftalin umesto 3,4-dihloranilina.

TLC (silicijumoksid, 1% metanol zasićen amonijakom/9% metanol/OPLCb): Rf0= 0,2. HPLC: Rt=7,31. MS (ESI+): masa proračunata za C24H18N403S, 442,11; m/z nađeno, 443,14[M + H]+. lHNMR (400 MHz, CD3OD): 8,14 (br s, IM), 8,12 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,91 (d, .1 = 8,5 Hz, 2H), 7,80-7,77 (dd, .1=8,5, 1,4 Hz, IH), 7,72-7,69 (m, 2H), 7,66 (d, .1 = 8,0, Hz, IH), 7,60 (br d, J=8,0 PIz, IH), 7,54 (d, .1= 2,0 Hz, IH), 7,40-7,31 (m, IH), 7,27-7,24 (dd, J=8,8, 2,2 Hz, IH).

Primer 64

Amid 2-(4-(4-metoksi-fenilsulfamoiI)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-karbonske kiseline

Ovo je jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 58 i Šemi 4, s tim što je korišćen 4-metoksianilin umesto 3,4-dihloranilina.

TLC (silicijumoksid, 1% metanol zasićen amonijakom/9% metanol/CPLCL): Rf()= 0,2. HPLC: Rt = 6,80. MS (ESI+): masa proračunata za C21PI18N404S, 422,10; m/z nađeno, 423,09 [M + H]+. 'H NMR (400 MPIz, CD3OD): 8,18 (s, IH), 8,16 (d, .1 = 8,5 Hz, 2H), 7,82-7,79 (m, 3PI), 7,64 (d, J=8,5, PIz, IH), 6,97 (d, J = 9,0 Hz, 211), 6,75 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H).

Primer 65

Amid 2-{4-[(4-hlor-fenil)-metil-sulfamoil]-fenil}-lH-benzoimidazol-5-karbonske kiseline

Ovo je jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 58 i Šemi 4, s tim stoje korišćen 4-hlor-N-metil-aniIin umesto 3,4-đihloraniJina.

HPLC: R, = 7,52. MS (ESI + ): masa proračunata za C^H^ClN^OiS, 440,07; m/z nađeno, 441,0 [M + H]+. 'PI NMR (400 MPIz, CD3OD): 8~,17 (d, .1= 8,5 Hz, 2H), 8,1

(br s, IH), 7,76 (br s, IH), 7,62 (đ, J = 8,5, Hz, 2H), 7,56 (br s, I H), 7,25 (cl, .1 = 8,8 Hz, 2H), 7,05 (cl, J= 8,8 Hz, 2H), 3,14 (s, 3H).

Primer 66

Amid 2[4-(4-morfolin-4-il-fenilsulfamoil)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-karbonske kiseline

Ovo je jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 58 i Semi 4, s tim što je korišćen 4-morfolinanilin umesto 3,4-dihloranilina.

HPLC: R,=6,30. MS (ESI + ): masa proračunata za Q4PI23N504S, 477,15; m/z nađeno, 478,1 [M + H]+.hlNMR (400 MHz, CD3OD): 8,11 (br s, IH), 8,10 (d, .1 = 8,7 PIz, 2H), 7,76 (d, .1 = 8,7 PIz, 3PI), 7,58 (br s, IH), 6,91 (d, J=9,0 PIz, 2H), 6,74 (cl,

.1= 9,0 Hz, 2H), 3,68 (t..1= 4.8 Hz. 4H). 2.96 (t..1=4.8. Hz, 4H)

Primer 67

Amid 2-[4-(3,4-dihlor-benzensulofnilamin)-fenil]-lPI-benzomidazoI-5-karbonske kiseline

A. 4- Amino- benzaIdehid. Šema 7. Mešanom rastvoru 4-nitro-bcnzaldehida (1,0 g, 6,6 mmol) u etanolu (90 mL) dodan je dihidrat kalaj(II)hlorida (7,5 g, 33 mmol). Smeša je grejana 4 h do temperature refluksovanja, hlađena do sobne temperature a potom sipana na led. Reagujuća je smeša obrađena zasićenim NaHC03do pPI 7-8, pa je ckstrnhovnna etilacetatom. Organski su slojevi isprani slanim rastvorom, suše-ni (Na2C03) i koncentrovani tla bi se dobilo 600 mg (75%) 4-amino-henzaltlehitla.

B. Amid 2- f3- rntro- fenil)- lPI- benzoimidazol- 5- karbonskc kiseline. U flašu u kojoj su bili sirov 4-amino-benzalđehiđ (100 mg, 0,82 mmol), piridin (0,15 mL, 1.87 mmol) i CPLCb (4 mL) dodan je 3,4-dihlorbenzensulfonil hloriđ (184 mg, 0,75 mmol). Smeša je mešana 18 h na sobnoj temperaturi, a potom je ohlađena i koncentrovana. Sirov je proizvod prečišćen impulsnom hromatografjom na silikagel u (ispran sa5%metanol/CILCL) da bi se dobilo 197 mg (72%) 3,4-dihlor-N-(formil-fcnil)-benzen-sulfonamiđa.

HPLC: R =9,18. MS (ESI-): masa proračunata za CnII9CLNO,S, 328,9; m/z nađeno, 328,0 [M+H]". TI NMR (400 MHz, CDOI3): 9,91 (s, II I), 7,97 (đ, .1= 2,1, IH), 7,81 (cl, J=8,7, 3H), 7,69-7,66 (d, J=8,4, 2,1, III), 7,55 (d, J= 8,4, III),7,29 (d, J= 8,5, 2H).

C. Amid 2-[ 4-( 3, 4- dihlor- benzensulfonilamin)- feni]]- lH- benzomidazol- 5- karbonsk

kiseline. U bocu koja je sadržala 3,4-dihlor-N-(4-formil-fenil)-benzensulfonamid (109 mg, 0,33 mmol), 3,4-diaminobenzamid (50 mg, 0,33 mmol) i N.N-dimetil acet-amid (1,0 mL), dodan je Na2S205(80 mg, 0,42 mmol). Mešavina je mešana 24 h na 100°C a potom je ohlađena na sobnu temperaturu. Reagujuća je smeša razredena vodom a dobijeni je talog sabran filtriranjem i ispran heksanima. Prečišćavanje impulsnom hromatografijom na silikagelu (ispiranje sa 1% metanolom zasićenim amonijakom/9% metanoIom/CH2Cl2) dalo je 80 mg (53%) nazivnog jedinjenja,

PI<P>LC: Rt=7,14. MS (ESI + ): masa proračunata za C20PIHCl2N4O3S, 460,02; m/z nađeno, 461,0 [M+PI]<+>.<*>H NMR (400 MPIz, CD3OD): 8,05 (br s, 1FI), 7,91 (d, J = 8,7, 2PI), 7,86 (d, J = l,9, IH), 7,70 (br d, J= 8,3, IH), 7,63-7,60 (dd, .1=8,4, 2,0, IH), 7,57 (d, .1= 8,4, IH), 7,52 (br s, IH), 7,21 (d, .1=8,8, 2H).

Primer 68

Amid 6-hlor-2-[4-(3,4-dihlor-fenoksi)-fenil]-lH-benzoimidazol-karbonske kiseline

A. 4-ace tilamino- 2- hlorbenzoieva kiselina. Šema 5. U bocu koja je sadržala 4-amino-2-hlorbenzojevu kiselinu (2,0 g, 11,69 mmol) u CPI2/tetrahidrofuranu (40 mL, 1:1) dodan je trietilamin (2,3 g, 2,33 mmol) pa acetilhloriđ (1,2 g, 14,02 mmol). Mešavina jc mešana 2 h na sobnoj temperaturi pa je razblažena vodom (5 mL) i ekstrahovana sa CH2C12. Organski su slojevi koncentrovani pa triturisani sa CH2C12. Dobijcna čvrsta materija prikupljena jc filtriranjem i sušena pod vakuumom da bi se dobilo 2,3 g (92%) nazivnog jedinjenja.

PIPLC: Rt=6,05. MS (ESI-): masa proračunata za C9HSC1N03, 213,02; m/z nađeno, 212,2 [M-H] , 13. 4- acetilamino- 2- hlorbenzojeva kiselina. 4-acetilamino-2-hlorbcnzojeva kiselina (0,10 g, 0,47 mmol) rastvorena je u sumpornoj kiselini (1 mL) na 0°C. Dodana je sumporna kiselina (0,03 g, 0,47 mmol) pa je mešavina mešana 2 h na sobnoj temperaturi. Potom je reagujuća smeša sipana na ledenu vodu i ekstrahovana etilacetatom. Organski je sloj koncentrovan da bi se dobilo 100 mg (82%) 4-acetilamino-2-hloibcnzojeve kiseline.

HPLC: R, = 7,25. MS (ESI-): masa proračunata za GJI701N20,-, 258,00; m/z nađeno, 257,0 (M-IIj\ 'H NMR (400 MHz, DMSO-tPJ: 8,10 (s, IH), 8,21 (s, IH), 7,81 (s, 111), 1,99 (s, 311). C. 4- acetilamino- 2- hlor- 5- nitrobcnzamid. U bocu sa okruglim dnom u kojoj je bila 4-acetil-amino-2-hlorbenzojeva kiselina (0,10 g, 0,39 mmol) dodan je tionil hloriđ (5 mL, 42,0 mmol). Mešavina je grejana 3 h na 60°C, pa je višak tionil hloriđa uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen u tetrahidrofuranil(15 mL) pa je tokom 30 min kroz rastvor puštan gasoviti amonijak. Potom je reagujuća smeša kon-ccntrovana i isprana vodom (3 x 5 mL) da bi se dobilo 89 mg (89%) 4-acetiIamino-2-hloro-5-nitrobenzamida.

HPLC: R =5,21. MS (ESI-): masa proračunata za C9H8C1N304, 257,02; m/z nađeno, 256,0 [M-PI1/. D. 4- amino- 2- hlor- 5- nitrobenzamid. U bocu u kojoj je bio 4-acetilamino-2-hloro-5-nitrobenzamiđ (0,89 g, 0,35 mmol) dodana je mešavina sirćetne i hlorovodonične kiseline (30 mL, 1:1). Posle 3 h mešanja na 70°C, reagujuća je smeša podeljcna između etilacetata i vode. Organski su slojevi potom sušeni (MgS04) i koncentrovani da bi se dobilo 750 mg (90%) nazivnog jedinjenja.

HPLC: R =5,21. MS (ESI + ): masa proračunata za C7PI6C1N;,03, 215,01; m/z nađeno, 216,0 [M + I-IJ+.

E. 4, 5- diamino- 2- hlor- benzamid. Rastvoru 4-amino-2-hlor-5-nitrobenzamida (0,5 g, 2,3 mmol) u tetrahidrofuranu/vodi/etanolu (30 mL, 1:1:1) dodan je Na2S204(10 mmol). Reagujuća je smeša mešana 18 h pa je potom koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je triturisan etanolom da bi se dobilo 0,41 g (95%) sirovog 4,5-diamino-2-hlor-benzamida.

F. Amid 6- hlor- 2-[ 4-( 3, 4- dihlor- fenoksi)- fenil]- lI- l- benzoimidazol- karbonske kiseline. U epruvetu u kojoj su bili sirov 4,5-diamino-2-hlor-benzamiđ (30 mg, 0,16 mmol) i 4-(3,4-dihlor-fenoksi)-benzalđehid (34 mg, 0,16 mmol) u N,N-dimctilacet-amidu (1 mL), dodan je Na2S205(52 mg, 0,28 mmol). Mešavina jc mešana 4 h na 90"C. Rastvor jc filtriran a sirov je proizvod hromatografisan (Clf5, vođa/acetonitril/ 0,01% TFA) da bi se dobilo 35 mg (53%;) nazivnog jedinjenja u viiđu bele čvrste materije (TFA so).

HPLC: Rt = 7,96. MS (ESI + ): masa proračunata za C20PIPCl3N,Oi, 431,00; m/z nađeno, 432,0 [M + FI]+. *H NMR (400 MPIz, DMSO-d6): 9,0S~-8,89(m, 2H), 8,64 (s, IH), 8,47 (d, .1 = 8,8 Hz, IH), 8,46 (s, IH), 8,39 (s, IH), 8,31 (br s, IH), 8,23 (đ, .1 = 2,7 Hz, IH), 8,06-8,03 (m, 2H), 7,92 (dd, .1=8,8, 3,1 PIz, IH).

Primer 69

Mctilamid 2-[4-(metoksi-fenoksi)4enil]-lPI-benzoimidazol-5-karb(M'iske kiseline Šema 2. Rastvoru 2-[4-(4-metoksi-fenoksi)-fenil]-lH-bezoimidazol-5-karbonske kiseline (Primer 51, 50 mg, 0,13 mmol) u N,N-dimetilformamidu (2 mL) dodan je 1,3-diizopropilkarbodiimid (32,8 mg, 0,26 mmol). Mešavina je vibrirana 30 min na sobnoj temperaturi. Potom je dodan metilamin (1,0 mmol) pa je reagujuća smeša vibrirana 2 h na sobnoj temperaturi. HPLC sirovog proizvoda(C18,voda/ acetonitril/ 0,01% TFA) dala je 41,7 mg (85%) bele čvrste materije (TFA so).

HPLC: R =7,10. MS (ESI + ): masa proračunata za C^HjgN-A, 373,14; m/z nađeno, 374,8 [M + H]+.

Primer 70

Metilamid 2-[4-(4-hIor-fenoI)-fenil]-lPI-benzoimidazol-5 karbonske kiseline

Šema 2. Rastvoru 2-[4-(4-hlor-fenoksi)-fenil]-lH4-)enzoimidazol-5-karbonske kiseline (Primer 50, 50 mg, 0,13 mmol) u dimetilformamidu (2 mL) dodan je 1,3-diizopropilkarbodiimid (32,8 mg, 0,26 mmol). Mešavina je vibrirana 30 min na sobnoj temperaturi. Potom je dodan metilamin (1,0 mmol) pa jc regagujuća smeša vibrirana 2 h na sobnoj temperaturi. HPLC sirovog proizvoda(C18,voda/acctonitril/ 0,01% TFA) dala je 41,7 mg (85%) bele čvrste materije (TFA so).

HPLC: R( = 7,46. MS (ESI+): masa proračunata za dH^ClNA, 377,09; m/z nađeno, .378,1 [M + H]+.<T>I NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,22-8,20 (m, IH), 7,94-7,91 (m, 2H), 7,81 (đ, J=l Hz, IH), 7,51 (dd, .1=8,5, 1,5 Hz, IH), 7,39-7,36 (m, 214), 7,28 (d, J= 8,0 PIz, IH), 7,16-7,12 (m, 2H), 2,17 (d, .7=3,6 PIz, 3PI).

Primer 71

Amid 2-[4-(4-hlor-bcnzensullonil)-fenil<]>-lPI-benzoimidazol-5-karboirskc kiseline

Scma 6. U bocu u kojoj je bila 2-[4-(4-hlor-benzensulfonil)-fenirj-lH-bcnzoimiđa-zol-5-karbonska kiselina (Primer 73, 1,0 g, 2,4 mmol) u bezvodnom N,N-đimetill'or-mamiđu (25 mL) dodan je l,l'-karbonildiimidazol (886 mg, 5,4 mmol). Mešavina je mešana 30 min na sobnoj temperaturi pa je ohlađena na 0"C. Amonijum karbonat (1,0 g, 10,8 mmol) dođavan je po đclovima. Reagujuća je smeša puštena da se postepeno zagreje na sobnu temperaturu tokom 1 h, a potom je mešana još 24 h. Potom je reagujuća smeša lagano sipana u ledenu vodu (480 mL). Dobijcni je talog sakupljen, ispran vodom (3 x 200 mL) i sušen.

HPLC: Rt = 7,23. MS (ESI+): masa proračunata za Q0H14ClN3O3S, 411,04; m/z nađeno, 412,0 [M+H]+. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,42 (d, j=8,6 Hz, 2PI), 8,19 (br s, IH), 8,16 (d,5=8, 6,Hz, 2H), 8,04 (d, J= 8,7 PIz, 2PI), 8,03 (br s, IH), 7,83 (br d, J= 8,4 Hz, IH), 7,73 (d, J=8,7, Hz, 2H), 7,66 (br s, IH), 8,33 (s, IH).

Primer 72

Amid 2-[4-(4-hlor-bcnzcnsulfinil)-fenil]-lH-benzoimiđazol-5-karbonske kiseline

Šema 6. U bocu u kojoj je bila 2-[4-(4-hlor-benzensulfinil)-fenil]-lPI-benzoimida-zoI-5-karbonska kiselina (Primer 74, 396 mg, 1 mmol) u bezvodnom N,N-dimetilfor-mamiđu (11 mL) dodan je l,l'-karbonildiimidazol (369 mg, 2,28 mmol). Mešavina je mešana 30 min na sobnoj temperaturi pa je ohlađena na 0°C. Amonijum karbonat (432 mg, 4,58 mmol) dodavan je po delovima. Reagujuća je smeša puštena da se postepeno zagreje na sobnu temperaturu tokom 1 h, a potom je mešana još 24 h. Potom je reagujuća smeša lagano sipana u ledenu vodu (100 mL). Dobijeni je talog sakupljen, ispran vodom (3 x 50 mL) i sušen.

HPLC: R =6,65. MS (ESI + ): masa proračunata za C2C)PI14C1N,02S, 395,05; m/z nađeno, 396,0 [M + H]+.<l>HNMR (400 MPIz, DMSO-d0): 8,28 (đ, .1 = 8,6 PIz, 2PI), 8,14 (s, IH), 8,01 (br s, IH), 7,91 (d, .1 = 8,6, PIz, 2PI), 7,80 (dd, .1 = 8,0, 1,6 Hz, III), 7,76 (d, .1= 8,8 Hz, 2PI), 7,63 (d, J=8,0 Hz, IH), 7,58 (d, .1 = 8,0 Hz, 2H), 7,32 (br s,

IH).

Primer 73

2-[4-(4-hlor-benzensulfonil)-fenil]-lH4jenzoimidazol-5-karbonska kiselina

A. 4-( 4- hlor- lcnilsulfanil)- benzaldehid. Šema 6. Rastvoru 4-hlorbcnzenetiola (1,5 g, 10,4mmol) i 4-fluorbenzaklehiđa (1,03 g, 8,3 mmol) u N.N-đimetilformamiđu (21 mL), dodan Cs2C03(3,4 g, 10,4 mmol). Smeša je tokom 24 li grejana do 90"C. Reagujuća je smeša ohlađena na sobnu temperaturu, razredena vođom (200 mL) i ekstrahovana etrom (3 x 150 mL). Kombinovani su organski slojevi isprani sa III NaOH (3x), vodom (4x) i slanim rastvorom. Organski su slojevi sušeni (Na2S04) i koncentrovani da bi se dobilo 2,0 g (97%) 4-(4-hlor-fenilsulfanil)-benzaldehida. HPLC: Rt = 10,43. 'PI NMR (400 MHz, CDC13): 9,95 (s, IH), 7,74 (d, .1 = 8,6 Hz, 211), 7,45 (d, .1 = 8,7, Hz, 2H), 7,40 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,24 (d, J=8,6 PIz, 2H).

B. 2-[ 4-( 4- hlor- fenilsulfanil)- fenil]- lH- benzoimidazol- 5- karbonska kiselina. Rastvoru 4-(4-hlor-fenilsulfanil)-benzaIdehida (2,0 g, 8,0 mmol) i 3,4-diaminobenzojeve kiseline (1,2 g, 8,0 mmol) u N,N-dimetilacetamiđu (20 mL), dodan je Na2S205(2,28 g, 12 mmol). Dobijena je mešavina grejana 24 h do 100°C. Reagujuća je smeša hlađena pa je potom lagano sipana na ledenu vodu (2 L). Dobijen je talog sakupljen filtriranjem, ispran vodom (3 x 200 mL) i sušen da bi se dobilo 2,3 g (75%) sirove 2-[4-(4-hlor-fenilsulfanil)-fenil]-lH-benzoimiđazol-5-karbonske kiseline.

C. 2-[ 4-( 4- hlor- benzensulfonil)- fenil]- lH- benzoimidazole- 5- karboksilna kiselina. U

bocu u kojoj je bila 2-[4-hlor-fenilsulfanil)-fenil]-lH-bcnzoimidazoI-5-karbonska kiselina (100 mg, 0,26 mmol) dodan je okson (460 mg, 0,78 mmol), pa metanol (1 ml ) i vnđn (1,0 mL) Smeša je mešana 24 h na sobnoj temperaturi posle čega je filtriranjen sakupljen dobijen talog. Talog je ispran vodom (3 x 20 mL) i sušen da bi sc dobilo 105 mg (98%) nazivnog jedinjenja.

HPLC: R, = 7,75. MS (ESI + ): masa proračunata za C20II13ClN2O4S, 412,03; m/z nađeno. 413.0 [M + PI]+.<!>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,36 (d, .1=8,7 Hz, 2H), 8,17 (m, IH), 8,13 (d, J=8,7, PIz, 2H), 7,98 (d, .1=8,7 PIz, 2H), 7,83 (dđ, .1 = 8,5 PIz,

.1 = 1,5 Hz, IH), 7,67 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,66 (m, IH).

Primer 74

2-f4-(4-hlor-benzensulfinil)-fenil]-lH-benzoimiđazol-5-karbonska kiselina

Šema 6. U bocu u kojoj se nalazila 2-[4-(4-hlor-fenilsulfanil)-femTj-lPI-benzoimidazol-5-karbonska kiselina (Primer 73, stepen P>, 190 mg, 0,5 mmol) u metanolu (6 mL) dodan je telur dioksid (80 mg, 0,5 mmol), 30% vodonikperoksiđ (0,11 mL) i jedna kap koncentrisane hlorovođonične kiseline. Mešavina jc mešana 72 h na sobnoj temperaturi. Potom je dodana voda (10 mL), pa je dobijen talog sakupljen filtriranjem. Talog je ispran vodom (2 x 5 mL) i prečišćen reverzno-faznom HPLC (C18; voda, acetonitril, 0,01% TFA) da bi se dobilo nazivno jedinjenje.

PIPLC: R( = 6,99. MS (ESI + ): masa proračunata za C20PI13ClN2O3S, 396,03; m/z nađeno, 397,0 [M + PI]+.lUNMR (400 MPIz, DMSO-d6): 8,47 (d, .1 = 8,6 Hz, 2H), 8,35 (s, IH), 8,10 (d, J=8,6 Hz, 2PI), 8,03 (dđ, .1=8,5, 1,5 PIz, IH), 7,95 (cl, J= 8,6 Hz, 2H), 7,85 (d, .1=8,5 PIz, IH), 7,77 (d, .1=8,7 PIz, 2H).

Primer 75

Amid 2-[4-(3,4-đihlor-fenoksi)-fenil]-lH-im^ kiseline

A. 6- metoksi- 3- nitro- piridin- 2- ilamin. Šema 8. U staklenu posudu pod pritiskom sipani su 2-hlor-6-metoksi-3-nitro-piridin (10,0 g, 53 mmol), amonijum karbonat (12,4 g, 159 mmol) i piridin (100 mL). Smeša je grejana 24 h na 40°C. Reagujuća je smeša koncentrovana u vakuumu a ostatak je sipan u CH2C12i hromatografisan (silicijumdioksid) pri čemu je dobijeno 7,6 mg (86%) 6-metoksi-3-nitro-piridin-2-il amina.

HPLC: R, = 7.89.<l>H NMR (400 MHz. DMSO-d6): 8.26 (d, .1 = 9,1 Hz, IH), 8,17 (br s, 2H), 6,15 (d, .1=9,1 Hz, IH), 3,89 (s, 3H).

B. 6- brom- 3- nitro- piridin- 2- iIamin. U staklenu posudu pod pritiskom u kojoj jc bio 6-metoksi-3-nitro-piridin-2-ilamin (5,0 g, 29,5 mmol) dodan je bromvodonik/ sirćetna kiselina (60 mL). Posuda je hermetički zatvorena, a sadržaj 24 h grejan do 60°. Reagujuća je smeša ohlađena, a rastvarač je uklonjen pod vakuumom tako da je dobijeno 6,8 g (>95%) sirovog 6-amino-5-nitro-piriđin-2-ol brom-hidrata (PIPLC: R,=5,46). Taj je materija (2,0 g, 8,5 mmol) sipan u toluen (30 mL), a onda je dodan fosfor pentoksid (2,4 g, 17,0 mmol) i tetrabutil amonijum bromid (3,2 g, 9,7 mmol). Smeša je grejana 4 h do temperature refluksovanja. Reagujuća je smeša ohlađena na 0°C, razređena sa zasićenim NaHCO, pa ekstrahovana etilacetatom (3 x 100 mL). Kombinovani su organski slojevi isprani vodom (100 mL) i sušeni (Na2S04) da bi se dobilo 1,18 g (54%) 6-brom-3-nitro-piridin-2-ilamina.

HPLC: Rt=8,17.<T>I NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,33 (br s, IH), 8,32 (d, .1 = 8,6 Hz, III), 6,96 (d, .1=8,6 Hz, IH). C. 6- amino- 5- nitro- piridin- 2- karbonitril. U staklenu posudu pod pritiskom sipani su 6-brom-3-nitro-piridin-2-ilamin (100 mg. 0,46 mmol), cijanid bakra (123 mg, 1,38 mmol) i N,N,-đimetilacetamid (3,0 mL). Posuda je hermetički zatvorena a sadržaj jc grejan 24 h do 120°C. Reagujuća je smeša ohlađena na sobnu temperaturu i razređena vodom (10 mL). Dobijen je talog sabran filtriranjem pa je mešan 24 h sa CH2C12(10 mL). Smeša jc filtrirana a filtrat je kondenzovan da bi se dobilo 50 mg (67%) 6-amino-5-nitro-piriđin-2-karbonitrila.

HPLC: R , = 7,63. 'il NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,68 (d, .1 = 8,4 Hz, IH), 8,27 (br s, 2PI), 3,34 (d, J=8,4 PIz, IH).

D. Amid 2-[ 4-( 3, 4- dihlor- fenoksi)- fenil]- lH- imidazol[ 4, 5- b] piridin- 5- karbonskc

kiseline. Boca koja je sadržala 6-amino-5-nitro-piridin-2-karbonitril (67 mg, 0,40 mmol), 10% palađijuma na ugljeniku (katalizator) i etanol (2 mL) stavljena jc u

atmosferu H2 koristeći jedan balon. Smeša je mešana 3 h na sobnoj temperaturi a potom je filtrirana kroz sloj celita. Filtrat je koncentrovan da bi se dobio sirov 5,6-diamino-pirimidin-2-karbonitril. Deo ovog 6-arnino-5-nitro-piriđin-2-karbo-nitrila (89 mg, 0,66 mmol) obrađen jc sa 4-(3,4-dihlor-fenoksi)-bcnzaldehiđom (117 mg, 0,66 mmol), Na2S2Os(188 mg, 0,99 mmol) i N,N-dimetilacetamidom (3,0 mL). Smeša je mešana 24 h na 120°C. Reagujuća je smeša razređena vodom (8 mL) a dobijeni je talog sakupljen filtriranjem. Sirov filtrat, 2-[4-(3,4-dihlor-fenoksi)-fenil]-lH-imidazol[4,543]piridin-5-karbonitril (35 mg, 0,09 mmol) obra-đen je kompleksom bortrifluoriđ/sirćetna kiselina (461/xL) i držan 30 min na 115°C. Reagujuća je smeđa ohlađena na sobnu temperaturu i razređena sa 4N NaOH (10 mL). Dobijeni je talog sakupljen filtriranjem, ispran vodom i sušen da bi se dobilo 34 mg (94%) nazivnog jedinjenja.

HPLC: R =8,35. MS (ESI + ): masa proračunata za C19H12C12N402, 398,03; m/z nađeno, 399,0 [M + H]+.<l>HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,41 (d, J=8,8 Hz, 2H), 8,08 (d, .1=8,2 Hz, IH), 8,04 (br s, IH), 7,96 (d, .1=8,2 Hz, IH), 7,75 (d, .1=8,8 Hz, III), 7,57 (br s, IH), 7,52 (d, J=2,8 Hz, IH), 7,31 (d, .1 = 8,8 Hz, IH), 7,20 (dri, 1 = 8,8 Hz, J = 2,8 Hz, IH).

Primer 76

Amid 2-[4-(4-hlor-fenoksi)-fenil]-lPI-imidazo[4,5-b]<p>iridin-5-karbonske kiseline

Ovo je jedinjenje pripremljeno prema postupcima pisanim u Primeru 75 i šemi 8, tim što jc primenjen 4-(4-hlor-fenoksi)-benzaldehid umesto 4-(3,4-dihlor-fenoksi)-benzaldehida.

HPLC: R, = 7,91. MS (ESI + ): masa proračunata za C19PI13C1N40„ 364,07; m/z nađeno, 365,08 [M + H/|. 'H NMR (400 MPIz, DMSO-đ6): 8,09 (cl, .1=8,8 Hz, 2H), 7,88 (cl, .1 = 8,2 Hz, IH), 7,77-773 (m, 3H), 7,38 (br s, IH), 7,31 (d, .7 = 8,9 Hz, 2H), 7,02 (cl, J=8,8 Hz, 2H), 6,98 (cl, .7=8,9 Hz, 2PI).

Primer 77

Amid 2-{4-[4-(4-fluor-fenil)-piperazin-l-ilj-fenil}-lPI-benzoimidazol-5-karbonske kiseline

A. 4-[4-(4- fltior- fenil)- piperazin- Lil]- benzaldehid. Šema 9. U epruvetu u kojoj je bio 4-fluor-bcnzaldehid (70,0 mg, 0,56 mmol) u N,N-đimetiIformamiđu (2 mL) dodan jc l-(4-fluor-feniI)-piperazin (100 mg, 0,56 mmol) i Cs2CO. (368 mg, 1,1.3 mmol). Smeša je grejana na 120"C i mešana 18 h. Reagujuća je smeša ohlađena na sobnu temperaturu pa je filtrirana, a filtrat je prečišćen revcrzno-faznom HPLC (C18, acetonitril/voda, 0,05% TFA) da bi se dobilo 86,4 mg (54,3%) 4-[4-(4-fluor-fenil)-piperazin-l-il]-benzaIđehiđa.

HPLC: R =8,75. MS (ESI+): masa proračunata za C17H]7FN20, 284,13; m/z nađeno, 285,1 [M+H]<+.>

B. Amid 2-{ 4-[ 4-( 4- fluor- fenil)- piperazin4- il]- fenil}- lPI- benzoimiđazol- 5- karbonske kiseline. Šema 9. Rastvoru 4-[4-(4-fluor-fenil)-piperazin-l-iI]-benzalde-hida (93 mg, 0,33 moli) u N,N-dimetilformamidu (2 mL) dodan je 3,4-điaminobcnzamiđ (50 mg, 0,33 mmol) a zatim Na2S205(82 mg, 0,43 mmol). Mešavina je grejana 18 h na 100°C pa je potom ohlađena na sobnu temperaturu. Sirova reagujuća smeša prečišćena je pripremnom reverzno-faznom HPLC (C18, acetonitril/voda/0,01% TFA) da bi se dobilo 32 mg (47%) nazivnog jedinjenja u vidu bele čvrste materije (izdvojena kao TFA so).

HPLC: Rt=6,95. MS (ESI+): masa proračunata za Q4H22FN50, 415,18; m/z nađeno, 416,2 [M + H]+.<2>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,50-8,49 (m,lH), 8,32-8.27 (m, 311), 8,03 (d, J-8,4 Hz, 211), 7,51 (d, J = 9,4 Hz, 211), 7,33-7,14 (m, 411), 3,93-3,90 (m, 4PI), 3,57-3,52 (m, 4PI).

Primer 78

Amid 2-{4-[4-(piiidin-2-iJ)-piperazin-l-ilJ-feni]}-lH-benzoimiclazol-5-karbonske kiseline

Ovo je jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 77 i šemi 9, s tim što je primenjen l-(piridin-2-il)-piperazin umesto l-(4-fIuor-fenil)-piperazina.

HPLC: Rt = 5,45. MS (HSI + ): masa proračunata za O^H^N^O, 398,19; m/z nađeno, 399,2 [M + H]+.<l>UNMR (400 MHz, DMSO-đ6): 8,20-8,18 (m, 4H), 7,98 (dd, .1 = 8,6, 2 Hz, IH), 7,75 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,13 (d, .1=8,4 Hz, IH), 6,81 (t, .1=6,5 Hz, 2PI), 3,78-3,75 (m, 4H), 3,65-3,62 (m, 4H).

Primer 79

Amid 2-{4-j4-(3-hlor-fenil)-pi<p>erazin-l-il]-fenil}-lH-benzoimidazol-5-karbonskc kiseline

Ovo jc jedinjenje pripremljeno prema postupcima Opisanim u Primeru 77 i šemi 9, s tim što je primenjen l-(3-hlor-fenil)-piperazin umesto l-(4-fluor-fenil)-piperazina.

HPLC: R =7,70. MS (ESI+): masa proračunata za C24H22C1N50, 431,15; m/z nađeno, 432,1 [M+H]+.<*>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6): 8,13 (đ, J = 1,0 Hz, IH), 8,07 (đ, J=9,0 Hz, 2H), 7,92 (dd, J = 9,0, 1,3 Hz, IH), 7,70 (d, .1=8,5 Hz, IH), 7,48-7,21 (m, 3H), 7,02-7,01 (m, IH), 6,96 (dd, J=8,2, 2,1 Hz, IH), 6,81 (dd, J = 7,6, 2,1 Hz, IH), 3,56-3,54 (m, 4H), 3,36-3,30 (m, 4H).

Primer 80

Amid 2-[4-(4-feniI-piperazin-l-il)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-karbonske kiseline

Ovo je jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 77 i šemi 9, s tim što je primenjen 1-fenil-piperazin umesto l-(4-fluor-fenil)-piperazina.

PIPLC: Rt = 6,69. MS (ESI + ): masa proračunata za C^PI^NjO, 397,19; m/z nađeno, 390,2 [M + H]+.lHNMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,15 (s, IH), 8,09 (ti, .1 = 9,1 Hz, 211), 7,94 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, IH), 7,72 (d, J = 8,6 Hz, IH), 7,28-7,23 (m, 411), 7,02 (đ, .1 = 8,6 Hz, 2H), 6,82 (t, 1 = 6,6 PIz, IH), 3,76-3,66 (m, 4PI), 3,32-3,30 (m, 411).

Primer 81

Amid 2-{4-[4-(2,3-dihlor-fenil)-piperazin-l-il]-fenil}-lPI-benzoimitlazol-karbonske kiseline

Ovo je jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 77 i šemi 9, s tim što je primenjen l-(2,3-dihlor-fenil)-piperazin umesto l-(4-fluor-leniI)-piperazina.

HPLC: Rt = 7,99. MS (ESI + ): masa proračunata za Q4PI24CbN50, 465,11; m/z nađeno, 466,1 [M + H]+.

Primer 82

Amid 2 {4 [4-(4-metoksi-fcnil)-piperazin-l-il]-i:enil}-lH-bcnzoimiđazol-5-karbonske kiseline

Ovo je jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 77 i šemi 9, s tim stoje primenjen l-(4-metoksi-fcnil)-piperazin umesto l-(4-lluor-f'cnil)-piperazina.

HPLC: Pm = 6,10. MS (ESI+): masa proračunata za C25PI25N502, 427,20; m/z nađeno, 428,2 [M + H]+.<l>HNMR (400 MPIz, DMSO-d6): 8,20 (s, III), 8,06 (d, J=9,l Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,74 (d, J=8,4 Hz, 2PI), 7,52 (br s, IH), 7,28 (đ, J = 9,l PIz, 2H), 7,00 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,8 PIz, 2H), 3,76 (s, 3PI), 3,55-3,44 (m, 8H).

Primer 83

Amid 2-{4-[4-(4-nitro-feniI)-piperazin-l-iI]-fenil}-lPI-benzoimidazoP5-karbonskc kiseline

Ovo je jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 77 i šemi 9, s tim što je primenjen l-(4-nitro-fenil)-piperazin umesto l-(4-fluor-fenil)-piperazina.

HPLC: R =7,20. MS (ESI + ): masa proračunata za C24H22Nri03, 442,18; m/z nađeno, 443,0 [M + H]+.

Primer 84

Armđ 2-[4-(benzo[l,3Jdioksol-5-iloksi)-fenil]-lH43enzoimidazol-5-karbonske kiseline

Ovo je jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 1 i Šemi 2, s tim što je primenjen 3,4-metilenđioksifenol umesto 4-fluorfenola.

HPLC: R, = 6,97. MS (CSI + ): masa proračunata za C^H^N-A, 373,11; m/z nađeno, 374,0 [M + H]+.<!>H NMR (400 MPIz, metanol-d4): 8,17 (s, IH), 8,00 (d, .1=8,9, Hz, 2H), 7,93 (dd, .1=8,6, 1,4 PIz, IH), 7,69 (d, .1 = 8,6, Hz, IH), 7,10 (đ, .1 = 8,9 PIz, 2PI), 6,79 (đ, J = 8,4 PIz, IH), 6,60 (d, .7=4,4 PIz, 2H), 6,52 (dd, .1=2,4, 8,4 PIz, IH), 5,93 (s, 2PI).

Primer 85

Amid 2-[4-(4-amino-fenoksi)-fenil]- lH-benzoimiđazol-5-karbonske kiseline

Šema 11. Rastvoru 0,100 g (0,29 mmol) amida 4-nitro-fcnoksi)-fenil]-1H-bcnzoimidazol-5-karbonske kiseline (Primer 26) u 1:1 N,N-dimctilfoimamiđu (3

mL) i etanolu (3 mL) dodan je 10% paladijum na ugljeniku (katalizator). Smeša je mešana 15 h u atmosferi H2na sobnoj temperaturi koristeći jedan balon posle čega je filtrirana kroz sloj celita. Filtrat je koncentrovan i prečišćen impulsnom hromatografijom na silikagelu (ispran sa 1% metanolom zasićenim amonijakom/ 9% metanolom/CPI2Cl2) da bi se dobilo 40 mg (40%) nazivnog jedinjenja.

HPLC: R, = 5,48. MS (ESI + ): masa proračunata za Q0H13N4O2, 344,13; m/z nađeno, 345,11 [M+H]+. *H NMR (400 MHz, CD3OD): 8,40 (br s, IH), 7,91 (cl, .1 = 8,8, Hz, 2H), 7,68 (dđ, J = 8,5, 1,3 Hz, IH), 7,50 (cl, J=8,7, PIz, IH), 6,90 (cl, .1=8,8 Hz, 2PI), 6,76 (cl, J=8,8 Hz, 2H), 6,68 (d, .1=8,8 PIz, 2PI).

Primer 86

Amid 2-[4-(4-mctansulfonilamino-fcnoksi)-fcnil]-lII-bcnz:oiiJiidaz.t)l-5-kaihunske kiseline

Rastvoru 40 mg (0,12 mmol) amida 2-[4-(4-amino-fenoksi)-feniI]-JPI-benzoimidazol-5-karbonske kiseline (Primer 85) u tetrahidrofuranil (0,5 mL) dodan je piridin (0,5 mL) a potom 0,5 mL 0,2M rastvora metansulfonil hlorida u tetra-hidrofuranil. Smeša je mešana 15 h na sobnoj temperaturi pa je koncentrovana i prečišćena reverzno-faznom hromatografijom (C18, voda/acetonitril/0,1% TFA) da bi se dobilo 10 mg (20%) nazivnog jedinjenja.

HPLC: Rt- 6,45. MS (ESI+): masa proračunata za C2]PI1SN404S, 422,10; m/z nađeno, 423,1 [M + H]+.<T>I NMR (400 MHz, CD.OD): 8,18 (br s, IH), 8,03 (cl, J=8,9, Hz, 2PI), 7,95 (dđ, J=8,6, 1,5 Hz, IH), 7,71 (d, J=8,6, PIz, IH), 7,26 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,14 (d, .7 = 8,9 PIz, 2PI), 7,04 (d, J=8,9 PIz, 2PI), 2,89 (s, 311).

Primer 87

Amid 2-[4-(4-hidroksi-fenilsulfanil)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-karbonske kiseline

A. Amid 2-| 4-( 4- hidroksi- fenilsulfanil)- fenil]- lH- benzoimidazol- 5- karbonske

kiseline. Ovo je jedinjenje pripremljeno postupcima opisanim u primeru 1 i šemi 2, s tim što je je primenjen 4-metoksitiofenol umesto 4-hlorofenola.

P. Amid 2-[ 4-( 4- hichoksi- feniIsulfanil)- feniI]- lPI- benzoimidazol- 5- karbonske

kiseline. Šema 12. Rastvoru 65 mg (0,17 mmol) amida 2-[4-(4-hidroksi-fenilsulfanil)-fenil]-lPI-benzoimidazol-5-karbonske kiseline u CH2C12 (2 mL)

dodan je na -78°C bortribromiđ (0,2 mL, 2,1 mmol). Reagujuća jc smeša ostavljena 15 h da se zagreje na sobnu temperaturu a zatim je ohlađena na 0°C da bi se gasila vodenim rastvorom zasićenog amonijumhlorida. Čvrsti su sastojci filtrirani i isprani da bi se dobilo 60 mg (96%) nazivnog jedinjenja.

HPLC: R =6,70. MS (ESI+): masa proračunata za Q0H15N3O2S, 361,09; m/z nađeno, 362,2[M+H]+. *HNMR (400 MHz, CD3OD): 8,19 (br s, IH), 7,97 (dđ, J=8,6, 1,4 Hz, IH), 7,86 (d, J=8,6, Hz, 2H), 7,72 (2, J=8,6 PIz, IH), 7,33 (d, .7=8,6 PIz, 2H), 7,20 (đ, J=8,6 Hz, 2H), 6,83 (d, .7=8,6, Hz, 2H).

Primer 88

Amid 2-[4-(4-brom-3-hidroksi-fenoksi)-fenil]-lPI-benzoimiđazol-5-karbonske kiseline

Ovo je jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 87 i Semi 12, s tim što je primenjen amid 2-[4-(44orom-3-metoksi-fenoksi)-fenil]-lPI-henzoimidazol-5-karbonske kiseline umesto amida 2-[4-(4-metoksi-fenilsulfanil)-feniJ]-lPI-benzoimidazol-5-karbonske kiseline.

PIPLC: Rt=7,00. MS (ESH-): masa proračunata za GoP^BrNA,, 423,02; m/z nađeno, 424,0 [M + H]+.<L>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,18 (s, IH), 8,03 (d, .7=8,9, Hz, 211), 7,94 (dd, J = l,6, 8,6 Hz, IH), 7,70 (2, .7=8,6 PIz, IH), 7,42 (cl, .1=8,6 Hz, IH), 7,16 (d, J=8,9 PIz, 2H), 6,58 (cl, J=2,7, PIz, IH), 6,45 (dd, .7 = 8,6, 2,7 Hz, IH).

Primer 89

Amid 2-[4-(4-hlor-2-hidroksi-fenoksi)-fenil]-'lH-benzoimidazoI-5-karbonskc kiseline

Ovo je jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 87 i Šemi 12, s tim što je primenjen amid 2-[4-(4-hlor-2-metoksi-fenoksi)-fenil]-lPI-benzoimiđazol-5-karbonske kiseline umesto amida 2-[4-(4-metoksi-fcnilsulfanil)-fcnilj-1 H-benzoimidazol-5-karbonskc kiseline.

HPLC: R =2,01. MS (ESI + ): masa proračunata za O,0H14CIN,O,, 379,07; m/z nađeno, 380,0 [M + H]+. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8,17 (s, III), 7,99 (cl,

.1 = 9,0 PIz, 211), 7,94 (đđ, .7 = 8,6, 1,6 PIz, IH), 7,69 (d, .1 = 8,6 PIz, IH), 7,06 (cl, .1 = 8,9 PIz, 2H), 6,97 (d, .1=8,7 PIz, IH), 6,92 (d, .1 = 2,4 PIz, IH), 6,82 (dd, .1=8,5, 2,4 Hz, ili). Primer 90

Amid 2-[4-(4-hlor-3-hidroksi-fenoksi)-fenil]-lPPberizoimidazol-5-karbonske kiseline

Ovo je jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 87 i Šemi 12, s tim što je primenjen amid 2-[4-(4-hlor-3-metoksi-fenoksi)-fenil]-lPI-benzoimiđazol-5-karbonske kiseline umesto amida 2-[4-(4-metoksi-fenilsulfanil)-fenil]-lPI-bcnzoimiclazol-5-karbonske kiseline.

PIPLC: R, = l,98. MS (ESI + ): masa proračunata za GoH^CINA, 379,07; m/z nađeno, 380,0 [M+H]<+>.<*>H NMR (400 MPIz, CD3OD): 8,19 (s, III), 8,04 (d, .1 = 9,0 Hz, 2PI), 7,95 (dd, J = 8,6, 1,6 Hz, IH), 7,71 (d, .1 = 8,6 Hz, IH), 7,27 (d, .1 = 8,7Hz,IH), 7,16 (d, J = 8,9 Hz, 2H), (5,61 (đ, J = 2,7 Hz, IH), 6,51(ti, .1=8,6, 2,7 Hz, III).

Primer 91

Amid 2-[4-(3-hlor-4-fJuor-fenilsuIfanil)-feniI]-lH-benzoimidazol-5-siilf'onske kiseline

Ovo je jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 22 i Šemi 3. s tim što je primenjen 4-(3-hlor-4-fIunr-fenilsuIfanil)-hen7aldehiil umesto 4-(4-fluor-fenoksi)-benzalđehiđa, a 3,4-diamino-benzensulfonamiđ umesto 3,4-điami-nobenzamiđa.

HPLC: R =8,57. MS (ESI + ): masa proračunata za C19HnClFN,0,S,, 433,01;

m/z nađeno, 434,0 [M4-H]+, 436,0 [M + PI]+. 'H NMR (500 MHz, CD\6d): 8,23 (đ, .1=1,6, 2H), 8,05 (đ, .1 = 8,7, 2H), 7,96-7,94 (đđ, .1 = 8,6, 1,6, IH), 7,81 (ti, .1 = 8,5, IH), 7,67-7,65 (dđ, J = 6,9, 2,3, IH), 7,52-7,46 (m, IH), 7,45 (đ, .1 = 8,7, IH), 7,35 (t, .1 = 8,8, 2PI).

Primer 92

Amid 2-[4-(naitaIin-2-iIoksi)-fenil]-lPI-benzoimitlazoI-5-suIfonskc kiseline

Ovo je jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 22 i Šemi 3, s tim što je primenjen 4-(naftalin-2-i]oksi)-benzaIdehid umesto 4-(4-fluor-fenoksij-benzalđehida, a 3,4-diamino-benzensulfonamid umesto 3,4-điamino-benzamida.

PIPLC: R =8,27. MS (ESI4-): masa proračunata za Q3H17N303S, 415,10; m/z nađeno, 416,1 [M + H]+, 417,1 [M4-PI]+.lHNMR (400 MPIz, CD3OD): 8,26 (d, .1 = 0,9, IH), 8,15 (d, J=8,9, 2H), 8,04-8,01 (dd, .1=8,6, 1,6, IH), 7,99 (d, .1=8,9, IH), 7,92 (d, .1 = 7,4, IH), 7,87 (d, J=8,6, IH), 7,83 (d, .1 = 7,6, 2H), 7,57 (d, .1=2,3, 211), 7,53-7,49 (m, 2PI), 7,33 (d, J=2,4, III), 7,30 (d, .1 = 9,0, IH).

Primer 93

Amid 2-(4-(4-hlor-3-fJuormcti]-fenoksi)-fcnil]-lIi-bcnzoimidazol-5-sulfonskc kiseline

Ovo jc jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 22 i Šemi 3, s tim što je primenjen 4-(4-hlor-3-trifluormetil-fenoksi)-benzaldehiđ umesto 4-(4-fluor-fenoksi)-benzaIdehida, a 3,4-diamino-benzensulfonamid umesto 3,4-diaminobenzamida.

HPLC: R =8,62. MS (ESI + ): masa proračunata za C20H13ClF3N,O1S, 467,03; m/z nađeno, 468,0 [M+H]<+>, 470,0 [M+H]<+>.<l>H NMR (500 MPIz, OD,OD): 8,14 (d, .1 = 1,6, III), 8,09 (d, J=8,9, 2H), 7,87-7,85 (dd, .1 = 8,6, 1,7, IH), 7,73 (d, J=8,6, IH), 7,59 (d, J=8,7, IH), 7,42 (d, J=2,9, IH), 7,28-7,25 (dd, .1 = 8,6, 2,8, IH), 7,22 (d, J = 8,9, 2H).

Primer 94

Amid 2-[4-(4-hlor-fenoksi)-feniI]-lH-bcnzoimidazol-5-sulfonske kiseline

Ovo je jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 22 i Šemi 3, s tim što je primenjen 4-(4-hlor-fenoksi)-benzaIdehiđ umesto 4-(4-fluor-fenoksi)-bcnzaklehida, a 3,4-diamino-benzensulfonamid umesto 3,4-điamino-benzamiđa.

TLC (silicijumdioksid, 1% metanol zasićen amonijakom/9% metanol/CI LC12): Rf=0,3. HPLC: Rt=7,68. MS (ESI+): masa proračunata za C19H14CIN30;S, 399,04; m/z nađeno, 400,0 [M + II]+. 'li NMR (400 MHz, CD3OD): 8,18 (br s, III), 8,10 (d, J = 8,7, 2H), 7,80 (d, J=8,5, IH), 7,67 (br s, IH), 7,40 (d, .1=8,9, 2H), 7,15 (d, J=8,8, 2H), 7,07 (d, J = 8,9, 2H).

Primer 95

Amid 2-|4-(2,4-dihlor-feniIsuIfamoiI)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-karbonske kiseline

Ovo je jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 58 i Semi 4, s tim što je primenjen 2,5-dihloranilin umesto 3,4-dihloranilina.

TLC (silicijumdioksid, 1% metanol zasićen amonijakom/9% metanoi/OHiCb): R,=0,2. HPLC: R =7,31. MS (ESI + ): masa proračunata za C.20H,4CI2N4oJs, 460,02; m/z nađeno, 461,0 [M+H]<+>, 463,0 [M + T-T]+ 'l-T NMR (500 MHz, CTVOD): 8,11 (d, .1 = 8,6, 3H), 7,80 (d, .1=8,6, 2H), 7,75 (d, .1=8,3, IH), 7,57 (br s, IH), 7,45 (đ, J = 8,7, IH), 7,26 (đ, .1 = 2,3, IH), 7,24-7,22 (dd, .1 = 8,7, 2,4, IH).

Primer 96

Amid 2-[4-(3-hlor-fenoksi)-3-nitro-feniI]-lH-benzoimidazoI-5-karbonskc kiseline

Ovo je jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 22 i Šemi 3, s tim što je primenjen 4-(3-hlor-fenoksi)-nitro-benzaldehid umesto 4-(4-t'luor-f c n oks i) - b c nzal d ehi d a.

TLC (silicijumdioksid, 1% metanol zasićen amonijakom/9% metanol/CH2Cl2): Rf=0,3. HPLC: Rt=2,38. MS (ESI + ): masa proračunata za C20PInClN4O4, 408,06; m/z nađeno, 409,0 [M+PI]+.<*>H NMR (400 MPIz, CD.OD): 8,80 (đ, .1 = 1,9, IH), 8,40-8,37 (dd, J=8,7, 2,2, IH), 8,24 (br s, IH), 7,89 (đ, .1 = 8,5, IH), 7,70 (d, .1 = 8,3, IH), 7,48 (t, J=8,2, IH), 7,35 (d, .1=8,8, IH), 7,31 (s, IH), 7<*>25-7,24 (m, IH), 7,14-7,11 (dd, J=8,3, 2,3, IH).

Primer 97

Amid 2-[4-(4-jod-fenoksi)-fenil]-lPI-benzoimiđazol-5-karbonskc kiseline

Ovo je jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 1 i Šemi 2, s tim što je primenjen 4-jodfenol umesto 4-hlorfenola.

TLC (silicijumdioksid, 1% metanol zasićen amonijakom/9% metanol/CPI2Cl2): Rf=0,2. HPLC: Rt=7,60. MS (ESI+): masa proračunata za C30PI14JN?62, 455,01; m/z nađeno, 456,0 [M+H]<+.><*>H NMR (500 MHz, CD3OD): 8,07 (br s, IH), 8,01 (d, .1=8,21, 2H), 7,71 (d, J=8,3, IH), 7,63 (d, J=8,2, 2PI), 7,54-7,52 (m, IH), 7,06 (d, J=8,0, IH), 6,80 (đ, J=8,0, 2H).

Primer 98

Amid 2-(4-fenilkarbamoil-fenil)-lH-benzoimiđazol-5-karbonske kiseline

A. 4- formil- N- fenil- benzamid. Sema 4. Ohlađenom rastvoru 4-formil-benzojcve kiseline (1,0 g, 6,6 mmol) i trietilamina (1 mL. 7,3 mmol) u CPLCL (17 mL) dodan je ukapavanjem izobutil hlorformijat (0,95 mL, 7,3 mmol). Smeša je mešana 40 min na 5°C. Potom je dodan anilin (668/ xL,7,3 mmol) pa jc reagujuća smeša mešana 18 h na sobnoj temperaturi. Dodan je CH2C12(50 mL), pa su organski slojevi isprani vodom (75 mL) i slanim rastvorom (75 mL), sušeni preko Na2S04i onda filtrirani. Organski su slojevi koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirova čvrsta materija rastvorena je u minimalnoj količini etilacetata, pa je proizvod istaložen dodavanjem hekasana (120 mL). Dobijena je čvrsta materija sakupljena i sušena pod sniženim pritiskom da bi dala 1,0 g (67%) 4-formil-N-fenil-benzamida u vidu svetio žute čvrste materije.

HPLC: Rt=8,2. MS (ESI + ): masa proračunata za CI4HnNO,, 225,08; m/z nađeno, 224,1 [M-H]'.<T>I NMR (500 MHz, DMSO-d6+ TFA):"l0,ll (s, IH), 8,04-8,00 (m, 4H), 7,84 (br s, IH), 7,65 (d, .1 = 7,7, 2PI), 7,40 (t, .1 = 7,6, 2H), 7,19 (t, J = 7,4, IH).

B. Amid 2- f4- fenilkarbamoil- fenil)- lPI- benzoimidazol- 5- karbonske kiseline. Ovo

jc jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 22 i Šemi 3, s tim što je primenjen 4-formil-N-fenil-benzamid umesto 4-(4-fluor-fcnoksi)-benzalđehida.

PIPLC: R=6,57. MS (ESI + ): masa proračunata za C21H16N402, 356,13; m/z nađeno, 357,1 [M + H]+.<*>H NMR (500 MPIz, DMSO-đ6 + TFA): 10,45 (s, III), 8,32 (d, .1=8,6, 2H), 8,28 (s, IH), 8,25 (d, .1 = 8,5, 311), 8,07-8,05 (dđ, .1 = 8,5, 1,5, IH), 7,88 (d, J=8,8, IH), 7,76 (d, .1=7,6, 2PI), 7,55 (br s, III), 7,33 (t, .1 = 7,9, 2PI), 7,08 (d, .1 = 7,4, IH).

Primer 99

Amid 2-[4-(4-hlor-fenilkarbamoil)-feni]]-lH-benzoimidazol-5-karbonske kiseline

Ovo je jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 98 i Semi 4, s tim što je primenjen 4-hloranilin umesto anilina.

HPLC: Rt=7,07. MS (ESI+): masa proračunata za C21H1SC1N402, 390,09; m/z nađeno, 389,2 [M-H]\<*>H NMR (400 MPIz, CD.OD): 8,26 (d, .1=8,5, 2PI), 8,20 (br s, IH), 8,12 (d, J=8,6, 2PI), 7,86-7,84 (m, IH), 7,74 (d, J=8,8, 2H), 7,65 (br s, IH), 7,37 (d, J=8,9, 2H).

Primer 100

Amid 2-{4[(4-hlor-fenil)-metil-karbamoil]-fenil}-lPI-benzoimiđazoI-5-karbonskc kiseline

Ovo je jedinjenje pripremljeno prema postupcima opisanim u Primeru 98 i Semi 4, s tim što je primenjen (4-hlor-fenil)-metilamin umesto anilina.

TLC (silicijumdioksid, 1% metanol zasićen amonijakom/9% metanol/CPLCL): Rf=0,3. HPLC: Rt=6,71. MS (ESI+): masa proračunata za C22H17CIN402, 404,10; m/z nađeno, 405,1 [M+H]<+>.<a>H NMR (500 MHz, DMSO-d6 + TFA): 8,27 (s, 2H), 8,08-8,06 (m, 3H), 7,87 (d, J=8,5, IH), 7,62 (d, .1=8,0. 2H), 7,58 (br s, IH), 7,33 (d, J=8,7, 2PI), 7,29 (d, J=8,7, 2PI), 3,40 (s, 3H).

Primer 101

Određivanje suzbijanja delovanja čovečijeg Cdsl koje vrše jedinjenja

Da bi se odredila delovanja čovečijeg Cdsl u prisustvu jedinjenja koja suzbijaju Cdsl, ta su jedinjenja inkubirana u jednoj vođenoj smeši pri pH 7,4 koja je sadržala 50 mM PIEPES-a, 10 mM NaCl, 10 mM MgCl2, 5 nM rekombi-nantnog čovečijeg Cdsl, 10 juM supstrata sintetičkog peptiđa SGLYRSPSMPEN-LNRPR koji ima jedan N-završni biotin, 1 nM adenosin trifosfata, 50/ xCi/ m\

[y',3P] adenosin trifosfata ijednu mešavinu inhibitora proteaze. Rcagujuće smeše su inkubirane 3 h na 37°C. Peptidni supstrat jc izdvojen iz rcagujuće smeše inkubiranjem reagujuće smeše streptavidinom vezanim na zrnca agaroze i sa 50 mM adenosin trifosfata. Agarozna su zrnca više puta ispirana 0,1% rastvorom Tween-20 u fosfatom pufiranom slanom rastvoru, pPI 7,4. Enzimska aktivnost za različite koncentracije sredstva za suzbijanje Cdsl određivana jc merenjem radioaktivnog fosfata vezanog za peptidni supstrat scintilacionim brojanjem. Rezultati su iskazani kao IC50u sledećoj Tabeli 1.

Primer 102

Određivanje uticaja jedinjenja za suzbijanje Cdsl na klonogensko preživljavanje

linije tumorskih ćelija

.. 7 Tipično je 3 do 300 ćelija jedne utvrđene tumorske linije naneto po cm" u Petri-jevim posudama u odgovarajući medijum za rastenje na 37"C. Ćelije su izlagane jedinjenjima rastvorenim u medijumu za rastenje iz odgovarajuće for-mulisanih standardnih rastvora u vremenskim periodima od 12 do 48 h. U toku izlaganja jedinjenjima ćelije su bile obrađivane jednim drugim agensom sa svoj-stvima oštećivanja DNK, kao što je jonizujuće zračenje ili izvesna hemotcrapcut-ska jedinjenja. Posle ove obrade su ćelije koje su primale lekove inkubirane u medijumu za rastenje koji nije sadržavao nikakve lekove tokom perioda od 7 do 14 dana. Posle toga su ćelije fiksirane metanolom i bojene sa 0,35% kristal ljubičatom bojom. Za svaku obradu određen je broj kolonija ćelija sa više od 50 ćelija, pa je taj broj uzet za proračun uticaja jedinjenja na preživljavanje ćelija. Kada su ćelije bile izložene jedinjenju 1, zapaženo je smanjenje broja kolonija ćelija u poređenju sa kontrolnom grupom koja nije imala jedinjenje 1.

Primer 103

Uticaj inhibitora Cdsl na rast tumora kod miševa sa transplantatima od drugih

vrsta

1 x IO6 do 10 x IO<6>tumorskih ćelija jedne utvrđene linije tumorskih ćelija ubriz-gano je u zadnje noge atimičnih nu/nu miševa. Tumori su pušteni da rastu dok nisu dostigli 30-100 mm<3.>Tada su miševi proizvoljno raspoređeni u različite grupe za lečenje, pa su jedinjenje ili nosač davani ubrizgavanjem ili oralno. Miševima su lokalno ozračavani tumori koristeći jedan izvor zračenja kao što je jedan<1>37Cs uređaj<za>ozračavanje. Ovaj režim lečenja tipično je ponavljan jedan do tri puta. Posle ovog lečenja brzina rasta tumora praćena je merenjem veličine tumora dva puta nedeljno u tri upravna pravca, što je korišćeno za proračun zapremine tumora. Rezultati ove procedure kod korišćenja jedinjenja I bili su neuverljivi.

Primer 104

Određivanje uticaja jedinjenja koja suzbijaju Cd a 1 na apoptozu izazvanu ozrača-

vanjem u izdvojenim primarnim ćelijama

Ćelije slezine izdvajane su od C57/BL6 miševa na sledeći način: Slczinc su kidane trenjem između dve pločice od neproviđnog stakla, pa su ćelije propu-štene kroz cediljku/sito za ćelije. Eritrociti su ubijeni inkubacijom u rastvoru

amonijum hlorida posle čega su ćelije pažljivo isprane u izotoničnom medijumu. Ćelije slezine razmazane su u petri-sudovima prečnika 60 mm i to 5 x 10° ćelija/mL u RPMI medijumu koji je sadržao 10% seruma fetusa govečeta i inhi-bitor Cdsl. Jedan čas posle razmazivanja ćelija sa jedinjenjem, ćelije su izložene zračenju sa 0,5-1 Gy iz jednog ' Cs izvora y-zračenja.Utvrđivanjc apoptotičnih ćelija Annexin V bojenjem izvršeno je koristeći Annexin V-FITC Apoptosis Detection Kit™ (Cat #PF032 Oncogene Research Products) prema uputstvima proizvođača. Ukratko, 6-24 h posle ozračavanja ćelije su isprane puferovanim izotoničnim rastvorom i suspendovane, lxl0<6>ćelija/mL, u vezivnom puferu (10 mM Hepes pH 7,4, 150 mM NaCl, 2,5 mM CaCl2, 1 nM MgCl2, 4%. belančevine iz goveđeg seruma) koji je sadržao 80 ng/mL Annexin V obeleženog sa FITC i 0,4/xg/mL anti-B220 antitela obeleženog alofikocijaninom. Ćelije su potom granulisane i ponovo suspendovane vezivnom puferu koji je sadržao 0,6jUg/mL propidijum jodida. Obojene su ćelije analizirane na jednoj FACS mašini (Fluo-rescence Activated Cell Sorter™, Becton Dickinson). Uđeo sposobnih za život, neapoptotičnih ćelija određen je kvantifikovanjem broja ćelija koje nisu obojene propidijum jodidom ili sa Annexin Vu odnosu na ukupan broj ćelija. Uđeo neapoptotičnih B-ćelija ili ukupan broj ćelija određivani su posebno na bazi bojenja sa napred pomenutim B220 antitelom. Utvrđeno je đa su jedinjenja prikazana u Primerima 1, 9, 11, 38, 42, 43, 84, 87, 88, 94, 97 i 106 (svako od tri) zaštitila B ćelije slezine od apoptoze izazvane ozračavanjem.

Primer 105

Određivanje uticaja jedinjenja koja suzbijaju Cđal na apoptozu izazvanu ozrača-

vanjem u ćelijama slezinein vivo

Ženke C57/BL miševa, starosti 6-8 nedelja, dobile su oralno ili ubrizgavanjem Cdsl inihibitorno jedinjenje pre i u redovnim intervalima posle izlaganja zrače-nju. Jedan do tri časa posle prve doze jedinjenja, životinje su ozračavane y-zracima usmerenim na celu životinju pri dozi između 0,5 i 4 Gy. Između 4 i 24 h posle ozračavanja životinje su ubijene i interesantna tkiva su isečena. Apoptoza ćelija je kvantifikovana koristeći Annexin V bojenje kako je opisano u Primeru 104. Kada je životinjama davano jedinjenje prikazano u Primeru 1 posle čega su bile izložene zračenju od 4Gy, zapažena je zaštita ćelija od apoptoze u poređenju sa životinjama koje su dobijale samo nosač. Apoptoza se može proučavati u raznim tkivima. U nekim slučajevima mogu biti pogodniji drugi postupci za kvantifikovanje apoptoze od postupka opisanog u Primeru 104. Tako sc apoptoza može odrediti detektovanjem degradacije DNK TUNEL bojenjem kako su opisali Darzynkiewicz i Bedner( Analysis of Apopiolic Cells by Flow and Laser Scaning Cytometiy;Reed, J.C., Eđ.; Methods of Enzymology, Vol. 322; Acađemic Press: San Diego, 2000; 18-39). Ukratko, ćelije ili tkiva se fiksiraju formalde-hiđom i načine propustljivim ctanolom, pa sc krajevi DNK potom označe vezivanjem nukleotidnih derivata kao što jr BrđUTF koristeći enzimsku krajnju đcoksinukleotiđilnu transferazu. DNK krajevi se potom mogu đetektovati inkubacijom ćelija ili tkiva sa fluorescentno označenim antitelima koja reaguju sa BrđU. Kvantifikovanje se može vršiti citometrijom laserskim skeniranjem, vizuelnim mikroskopskim ispitivanjem ili pomoću FACS.

Primer 106

Slecleća su jedinjenja načinjena kako je opisano u Primerima 1-100 i Semama I-12:

Amid 2-[4-(4-metoksi-fenilsulfanil)-fenil]-lPI-benzoimidazol-5-karhonske kiseline, IC50= 5 nM; Amid 2-[4-(3-metoksi-fenilsulfanil)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-karbonske kiseline, IC50 = 13 nM;

Amid 2-[4-(4-brom-3-metoksi-fenoksi)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-karbonskc kiseline, IC50= 5 nM.

E. Druga izvođenja

Svojstva i prednosti ovog pronalaska očigledna su prosečnom stručnjaku. Na bazi ovog opisa, uključujući kratak pregled, detaljan opis, poznato stanje tehnike, primere i zahteve, prosečni će stručnjak biti u stanju da vrši modifikacije i prilagođavanja raznim uslovima i primenama. Ta druga izvođenja su takođe u opsegu pronalaska.

Claims (19)

1. Jedinjenje formule: gde W je COOH, -(CO)NHR<1>ili -(S02)NHR'; R1 je H ili CM alkil; OjeNili CH; Rai Rbsu H ili halogen; Y, Yii Y2se nezavisno biraju od N i C-Rcpod uslovom da 0, 1 ili 2 od Y, Y| i Y2 jesu N i da bar 2 od Rcmoraju biti vodonik; Rcse nezavisno biraju od grupe koja obuhvata -H, -OH, -Ci^alkil, -SCF3, halo, -CF3i -OCF3; Z se nezavisno bira iz grupe koju sačinjavaju O, S, SO, S02, S02NR<2>, NR<2>S02, NH, CONR<2>, piperazin-diil ili kovalentna veza; R<2>jeHiliC,.4alkil; Arise bira iz grupe koju sačinjavaju: a) fenil, eventualno jednom, dva ili tri puta supstituisan sa R<p>; R<p>se bira iz grupe koju čine -OH, Ci-ćalkii, -OCi-ćalkil, -C3-6ciklalkil, -OC3. 6cikloalkil, -CN, -N02, -N(R<Y>)R<Z>(gde se R<Y>i R<z>nezavisno biraju od H ili C,.6alkila, ili zajedno sa azotom iz veze mogu obrazovati jedan inače alifatičan ugljovodonični prsten, prsten koji ima 5 do 7 članova, eventualno ima jedan ugljenik zamenjen sa >0, =N-, >NH ili >N(C|.4alkilom) i eventualno ima jednu ili dve nezasićene veze u prstenu), -(C=0)N(R<Y>)R<z>, -(N-R^COR<1>(gde R£ je nezavisno H ili Ci.6alkil), -(N-R<l>)S02C,.6alkil, -(C=0)C,.6alkil, -(S=(0)„-Ct.6alkil (gde se n bira od 0, 1 ili 2), -S02N(R<Y>)R<z>, -SCF3, halo, -CF3, -OCF3, -COOH, -C,.6alkilCOOH, -COOC^alkil i Ci.6aIkilCOOC|.6alkil; b) fenil, priključen na dva susedna člana prstena na jednu C3-5alkilnu grupu da bi obrazovao jedan fuzionisan 5 do 7 člani prsten, pri čemu taj fuzionisani prsten eventualno ima jednu drugu nezasićenu vezu, i što taj fuzionisan prsten eventualno ima jedan ili dva člana zamenjena sa =N-, >0, >NH ili >N(C|.4alkil), s tim što takva zamena nije dozvoljena kada fuzionisa prsten ima 5 članova i ima drugu nezasićenu vezu, i što taj fuzionisani prsten eventualno ima jedan ugljenikov član zamenjen sa >C=0, i što je fuzionisani prsten eventualno jednom, dva ili tri puta supstituisan sa R<p>; c) jedna monociklična aromatična ugljovodonična grupa koja ima šest prstenskih ugljenikovih atoma, koja ima jedan ugljenikov atom koji je priključna tačka, koja ima jedan ili dva ugljenikova atoma zamenjena sa N i eventualno je jednom ili dva puta supstituisana sa R<p>; d) jedna monociklična aromatična ugljovodonična grupa koja ima šest prstenskih ugljenikovih atoma, koja ima jedan ugljenikov atom koji je priključna tačka, koja ima nula, jedan ili dva ugljenikova atoma zamenjena sa N, i koja ima priključak na dva susedna ugljenikova prstenska člana do jedne tročlane ugljovodonične grupe radi obrazovanja jednog fuzionisanog petočlanog aromatičnog prstena, koja grupa ima jedan ugljenikov atom zamenjen sa >0, >S, >NH ili >N(C[.4alkil) i koja grupa ima najviše jedan dodatni ugljenikov atom zamenjen sa N, pri čemu su fuzionisani prstenovi eventualno jednom, dva ili tri puta supstituisani sa R<p>; e) jedna monociklična aromatična ugljovodonična grupa koja ima šest prstenskih ugljenikovih atoma, koja ima jedan ugljenikov atom koji je priključna tačka, koja ima nula, jedan ili dva ugljenikova atoma zamenjena sa N, i koja ima priključak na dva susedna ugljenikova prstenska člana do jedne četvročlane ugljovodonične grupe radi obrazovanja jednog fuzionisanog šestočlanog aromatičnog prstena, koja grupa ima nula, jedan ili dva ugljenikova atoma zamenjena sa N, pri čemu su fuzionisani prstenovi eventualno jednom, dva ili tri puta supstituisani sa R<p>; f) jedna monociklična aromatična ugljovodonična grupa koja ima pet prstenskih ugljenikovih atoma, koja ima jedan ugljenikov atom koji je priključna tačka, koja ima jedan ugljenikov atom zamenjen sa >0, >S, >NH ili >N(Cj_4alkil), i koja ima najviše jedan dodatni ugljenikov atom eventualno zamenjen sa N, pri čemu je eventualno jednom ili dva puta supstituisana sa R<p>; g) jedna monociklična aromatična ugljovodonična grupa koja ima pet prstenskih ugljenikovih atoma, koja ima jedan ugljenikov atom koji je priključna tačka, koja ima jedan ugljenikov atom zamenjen sa >0, >S, >NH ili >N(C|.4alkil), i koja ima priključak na dva susedna ugljenikova prstenska člana do jedne četvroročlane ugljovodonične grupe radi obrazovanja jednog fuzionisanog šestočlanog aromatičnog prstena, koja grupa ima nula, jedan ili dva ugljenikova atoma zamenjena sa N, pri čemu su fuzionisani prstenovi eventualno jednom, dva ili tri puta supstituisani sa R<p>; i njegovi enantiomeri, diastereomeri i farmaceutski prihvatljive soli, estri ili amidi.

2. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što W je COOH, -(CO)NHCH3, - (CO)NH2, -(S02)NHCH3ili -(S02)NH2.

3. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što W je COOH, -(CO)NH2ili - (S02)NH2.

4. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što Rai Rbsu nezavisno H, Cl ili F.

5. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što Y, Yii Y2jesu C-Rc.

6. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što se Rcbira iz grupe koju sačinjavaju -H, -OH, -CH3, -CH2CH3, -SCF3, -F, -Cl, -Br, I, -CF3i -OCF3.

7. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što se Rcbira iz grupe koju sačinjavaju H, F, Cl, CH3i OCH3.

8. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što se Z bira iz grupe koju čine 0, S, SO, S02, S02NH, S02NCH3) NHS02) NCH3S02, NH, CONH, CONCH3, piperazin-l,4-diil i jedna kovalentna veza.

9. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što se Z bira iz grupe koju čine O, S, SO, S02, S02NH, NHSO2, NH i CONH.

10. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što se Z bira iz grupe koju čine O, S, SO, S02i S02NH.

11. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što se Ari, eventualno supstituisan sa R<p>, bira iz grupe koju sačinjavaju: a) fenil, b) tetralin-5, 6, 7 ili 8-il, hroman-5, 6, 7 ili 8-il, benzo-l,2-piran-5, 6, 7 ili 8-il, benzo-2,3-piron-5,6,7 ili 8-il, kumarin-5,6,7 ili 8-il, izokumarin-5, 6, 7 ili 8-il, benzo-l,3,2-benzoksazin-5, 6, 7 ili 8-il, benzo-l,4-dioksan-5, 6, 7 ili 8-il, 1,2,3,4-tetrahidrohinoIin-5, 6, 7 ili 8-il, l,2,3,4-tetrahidrohinoksalin-5, 6, 7, ili 8-il, tiohroman-5, 6, 7 ili 8-il, 2,3-dihidrobenzo[l,4]ditiin-5, 6, 7 ili 8-il, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5, 6, 7 ili 8-il, inden-4, 5, 6 ili 7-il, l,2,3,4-tetrahidronaft-5, 6, 7 ili 8-il, l,2-dihidroizoindolo-4, 5, 6 ili 7-il, 2,3-dihidroinden-4, 5, 6 ili 7-il, benzo-l,3-dioksol-4, 5, 6 ili 7-il, 2,3-dihidroindol-4, 5, 6 ili 7-il, 2,3-dihidrobezofuran-4,5,6 ili 7-il, 2,3-dihidrobenzotiofen-4, 5, 6 ili 7-il, 2,3-dihidrobenzoimidazol-4, 5, 6 ili 7-il, c) piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, d) benzoksazol-4, 5, 6 ili 7-il, benzotiofen-4, 5, 6 ili 7-il, benzofuran-4, 5, 6 ili 7-il, indol-4, 5, 6 ili 7-il, benzotiazol-4, 5, 6 ili 7-il, benzimidazo-4, 5, 6 ili 7-il, indazol-4, 5, 6 ili 7-il, lH-pirolo[2,3-b]piridin-4, 5 ili 6-il, lH-pirolo[3,2-c]-piridin-4, 6 ili 7-il, lH-pirolo[2,3-c]piridin-4, 5 ili 7-il, lH-pirolo[3,2-b]piridin-5, 6 ili 7-il, purin-2-il, e) izohinolin-5, 6, 7 ili 8-il, hinolin-5, 6, 7 ili 8-il, hinoksalin-5, 6, 7 ili 8-il, hinazolin-5, 6, 7 ili 8-il, naftiridinil, f) furanil, oksazolil, izoksazolil, tiofenil, tiazolil, izotiazolil, pirolil, imidazolil, pirazolil i g) benzoksazol-2-il, benzotiofen-2 ili 3-il, benzofuran-2 ili 3-il, indol 2 ili 3-il, benztiazol-2-il, benzimidazo-2-il, indazol-3-il, lH-pirolo[2,3b]piridin-2 ili 3-il, lH-pirolo[3,2-c]piridin-2 ili 3-il, lH-pirolo[2,3-c]piridin-2 ili 3-il, lH-pirolo-[3,2-b]piridin-2 ili 3-il, purin-8-il.

12. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što se Ar,, eventualno supstituisan sa R<p>, bira iz grupe koju sačinjavaju: a) fenil, b) kumarin-5,6,7 ili 8-il, benzo-l,4-dioksan-5, 6, 7 ili 8-il, l,2,3,4-tetrahidrohinolin-5, 6, 7 ili 8-il, l,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5, 6, 7 ili 8-il, inden-4, 5, 6 ili 7-il, 1,2,3,4-tetrahidronaft-5, 6, 7 ili 8-il, l,2-dihidroizoindolo-4, 5, 6 ili 7-il, 2,3-dihidroinden-4, 5, 6 ili 7-il, benzo-l,3-dioksol-4, 5, 6 ili 7-il, 2,3-dihidroindol-4, 5, 6 ili 7-il, 2,3-dihidrobezofuran-4,5,6 ili 7-il, 2,3-dihidrobenzotiofen-4, 5, 6 ili 7-il, c) piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, d) benzotiofen-4, 5, 6 ili 7-il, benzofuran-4, 5, 6 ili 7-il, indol-4, 5, 6 ili 7-il, e) izohinolin-5, 6, 7 ili 8-il, hinolin-5, 6, 7 ili 8-il, f) furanil, oksazolil, izoksazolil, tiofenil, tiazolil, izotiazolil, pirolil, imidazolil, pirazolil i g) benzoksazol-2-il, benzotiofen-2 ili 3-il, benzofuran-2 ili 3-il, indol 2 ili 3-il.

13. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što se Ari, eventualno supstituisan sa R<p>, bira iz grupe koju sačinjavaju: fenil, benzo-l,4-dioksan-5, 6, 7 ili 8-il, inden-4, 5, 6 ili 7-il, l,2,3,4-tetrahidronaft-5, 6, 7 ili 8-il, 2,3-dihidroinden-4, 5, 6 ili 7-il, benzo-l,3-dioksol-4, 5, 6 ili 7-il, 2,3-dihidroindol-4, 5, 6 ili 7-il, 2,3-dihidrobenzofiiran-4, 5, 6 ili 7-il, 2,3-dihidrobenzotiofen-4, 5, 6 ili 7-1, piridinil, benzotiofen-4, 5, 6 ili 7-il, benzofuran-4, 5, 6 ili 7-il, indol-4, 5, 6 ili 7-il, furanil, tiofenil, pirolil, pirazolil i benzotiofen-2 ili 3-il, benzofuran-2 ili 3-il i indol-2 ili 3-il.

14. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što se Ari, uključujući R<p>supstituent, bira iz grupe koju sačinjavaju piridil, fenil, naftil, 4-hloro fenil, 4-metil-3-hloro fenil, 4-hloro-3-trifluorometil fenil, 3,4-dihloro fenil, 3-hloro-4-fluoro fenil, 2-fluoro-5-trifluorometil, 4-hloro-3-fluoro fenil, 3,4-dimetil fenil, 2-naftil, 4-trifluorometil fenil, 4-bromo fenil, 4-fluoro-3-metil fenil, 3-hloro fenil, tetrahidronaftil, 5-hloro-2-metil fenil, 3-fluorometil fenil, 4-metoksi fenil, 4-metil fenil, 2-fluoro-3-trifluorometil fenil, 2-hloro-4-metiI fenil, 4-etil fenil, 4-fluoro fenil, 3,4-dimetoksi fenil, 3-(dimetilamino)fenil, 4-nitro fenil, 4-cijano fenil, 2-metoksi-4-metil fenil, 4-trifluorometoksi fenil, 2-hloro fenil, 4-morfolino fenil, 3-hloro fenil, 2,3-dihloro fenil, benzo[l,3]dioksolil, 4-amino fenil, 4-hidroksi fenil, 4-bromo-3-hidroksi fenil, 4-hloro-2-hidroksi fenil, 4-hloro-3-hidroksi fenil, 2,4-dihlor fenil, 4-bromo-3-metoksi fenil i 4-jodo fenil.

15. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što se R<p>bira iz grupe koju sačinjavaju -OH, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -0CH2CH3, -OCH(CH3)2, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, -Ociklopentil, -Ocikloheksil, -CN, -N02, -C(0)NH2, -C(0)N(CH3)2, -C(0)NH(CH3), -NHCOCH3, -NCH3COCH3, NHS02CH3, -NCH3S02CH3, -C(0)CH3, -SOCH3, -S02CH3, S02NH2, -S02NHCH3, -S02N(CH3)2, -SCF3, -F, -Cl, -Br, I, -CF3, -OCF3, -COOH, -COOCH3, -C00CH2CH3, -NH2, - NHCH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -NCH3(CH(CH3)2), imidazolidin-l-il, 2-imidazolin-l-il, piridazolidin-l-il, piperidin-l-il, 2- ili 3-pirolin-l-il, 2-pirazolinil, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, piperazin-l-il, pirolidin-l-il, homopiperidin-l-il.

16. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što se R<p>bira iz grupe koju sačinjavaju H, -OH, OCH3, OCF3, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -N(CH3)2, morfolin-4-il, -N02, CN, -C(0)NH2, -COOH, -NHS02CH3, -S02NH2.

17. Jedinjenje birano iz grupe koja obuhvata:

18. Jedinjenje birano iz grupe koju sačinjavaju: amid 2-[6-(4-hloro-fenoksi)-piridazin-3-il]-3H-benzoimidazol-5-karbonske kiseline; amid 2-[4-(4-hloro-fenil-amino)-fenil]-3H-benzoimidazol-5-karbonske kiseline; amid 2-[4-(4-hloro-3-dimetilamino-fenoksi)-fenil]-3//-benzoimidazol-5-karbonske kiseline; amid 2-[4-(4-hloro-3-metansulfonilamino-fenoksi)-fenil]-37/-benzoimidazol-54;arbonske kiseline; amid 2-[4-(4-hloro-3-sulfamoil-fenoksi)-feniI]-3//-benzoimidazol-5-karbonske kiseline; amid 2-[34iloro-4-(44nloro-fenilsulfamoil)-fenil]-3H-benzoimidazol-5-karbonske kiseline; amid 2-[6-(44iloro-fenilsulfamoil)-piridin-3-il]-3H-benzoimidazoi-54carbonske kiseline; amid 2-[6-(3,4-dihloro-feniIsulfamoil)-piridin-3-il]-3H-benzoimidazol-5-karbonske kiseline; amid 2-[6-(2,4-dihloro-fenilsulfamoil)-piridin-3-il]-3H-benzoimidazol-5-karbonske kiseline; i amid 2-[6-(4-hloro-benzensulfonilamino)-piridin-3-il]-3H-benzoimidazol-54carbonske kiseline.

19. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 18 u proizvodnji leka za lečenje kancera.