RS50959B - Kombinacioni tretman za multiplu sklerozu - Google Patents

Abstract

Kombinacija aktivnih sredstava za tretman multiple skleroze, naznačena time, što se navedena kombinacija aktivnih sredstava sastoji od:(a) 2-hloro-2'-deoksiadenozina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i(b) anti-alfa-4 integrin antitela koje blokira adheziju monocita i leukocita za endotelijalne ćelije.Prijava sadrži još 15 patentnih zahteva.

Description

Oblast pronalaska

Pronalazak se odnosi na postupak tretiranja multiple skleroze (MS) davanjem pacijentu kome je to neophodno kombinacije sredstava koja se karakterišu prvim sredstvom koje ima farmakološku aktivnost smanjivanja broja monocita i drugim sredstvom koje blokira adheziju monocita i leukocita za endotelijalne ćelije.

Stanje tehnike

Multipla skleroza (MS) je progresivna neurološka autoimuna bolest koja utiče na 250.000 do 350.000 ljudi samo u Sjedinjenim američkim državama. Ona je rezultat demijelinizacije u mozgu i kičmenoj moždini. Ona je najšire poznata kao hronična inflamatorna demijelinizirajuća bolest centralnog nervnog sistema (CNS) kod ljudi. Početak bolesti tipično se pojavljuje među starosnim grupama od 20 do 40 godina starosti, sa duplo više žena na koje utiče nego muškaraca. Početak MS se definiše pojavljivanjem prvih neuroloških simptoma disfunkcije CNS. Siptomi koji rezultiraju usled demijelinizacije uključuju slabost, pogoršan vid, gubitak koordinacije, paratezu (nenormalno trzanje), inflamaciju CNS, atrofiju mozga i pogoršanu kognitivnu funkciju. Seksualna nesposobnost i disfunkcija sfinktera takođe se mogu primetiti. Tok bolesti je nepredvidiv, ali je često progresivan kroz ciklus pogoršanja simptoma praćeno remisijom. Remisije variraju u dužini i mogu trajati nekoliko godina ali su proređeno trajne. Napredak u analizi cerebrospinalne tečnosti (CSF) i snimanju magentnom rezonancom (MRI) je pojednostavio postupak dijagnostike i obavljanja rane dijagnoze (Noseworthy et al., NEJM, 2000, 343(13):938-952).

MS može biti kategorizovana sa četiri toka bolesti: relapsirajuće-remitujuća (pogoršanje-poboljšanje) (RR)-, sekundarno progresivna (SP)-, primarno progresivna (PP)- i progresivno povratna (PR)- MS. Više od 80% pacijenata će inicijalno prikazati RR fazu sa kliničkim pogoršanjem neuroloških simptoma, praćeno oporavkom koji može ili ne mora biti potpun (Lublin and Reingold, Neurologv, 1996, 46:907-911). Tokom RRMS, akumulacija nesposobnosti rezultira iz nepotpunog oporavka od pogoršanja. Otprilike pola pacijenata sa RRMS prelaze na SPMS u okviru oko deset godina nakon početka bolesti. Tokom SP faze, pogoršavanje nesposobnosti rezultira iz akumulacije preostalih simptoma nakon pogoršanja ali takođe i zbog podmukle progresije između pogoršanja (Lublin and Reingold, supra). Deset posto pacijenata sa MS predstavljaju one sa PP tokom bolesti, koja se karakteriše podmuklom progresijom simptoma od početka bolesti. Manje od 5% pacijenata ima PRMS i dele iste vrlo loše prognoze sa PPMS pacijentima.

Sugeriše se da različiti patogeni mehanizmi mogu biti uključeni u različite podgrupe pacijenata i da ima implikacije širokog raspona za klasifikaciju bolesti i tretman. Lassmann et al., 2001, Trends Mol. Med., 7,115-121; Lucchinetti et al. 2001, Curr. Opin. Neurol., 14, 259-269). Dok etiologija MS nije poznata, brojne studije Impliciraju aktivirane monocite i makrofage, u prisustvu aktiviranih T ćelija, u progresiji i/ili pogoršanju MS. (Fredrickson et al., 1987, Acta. Neurol. Scand., 75:352-355; Huber et al., 1984, J. Exp. Med., 160:310-316). Na mikroskopskom nivou, monociti, mikroglialne ćelije (makrofage CNS), i aktivirane T-ćelije se nalaze u okvuru demijeliriizirajućih regiona nervnih ćelija tokom MS pogoršanja (Cecil, Textbook of Medicine

(1979), Beeson et al., (eds.), W.B. Saunders Co., Philadelphia, PA.). Aktivirani limfociii i makrofage su umešane u patogenezu akutnih inflamatornih promena na mozgu i proboje barijere krv mozak (BBB) povezanih za MS (Coles et al., 1999, Ann. Neurol. 46(3): 296-304).

U svetlu povezanosti progresije bolesti sa prisustvom inflamatornih ćelija, sadašnji lekovi za MS koji su bolest-modifikujući tretmani, odnosno, modifikuju tok MS, rade moduliranjem ili supresijom imunog sistema. Postoje četiri od strane FDA odobrena imunomodulirajuča sredstva za RRMS: tri beta interferona (Betaseron™, Berlex; Avonex™, Biogen; Rebif, Serono) i Glatimer acetat (Copaxone™, Amgen). Takođe postoji jedan od strane FDA odobren imunosupresivni lek za MS koja se pogoršava, Motoxantron (Novantrone™, Amgen). Pa ipak, nejasno je da li lekovi stvarno sprečavaju progresiju bolesti ili da li njihova korisna svojstva mogu biti održana tokom vremena. Takođe, neki pacijenti ne mogu da tolerišu bočne efekte, kao što su gripu-slični simptomi i, u nekim slučajevima, gubitak kose, abnormalnosti krvne ćelije i depresiju (Fillippini et al., Interferons in relapsing remitting multiple sclerosis: a systematic revievv. Lancet, 361:545-552, 2003).

a. 2-Hloro-2'-Deoksiadenozin

Različita dodatna sredstva su na kliničkim probama na tretman MS. Među njima, za hlorovani purin analog 2-hloro-2'-deoksiadenozin (2-CdA) se sugeriše da je koristan u tretmanu MS (EP 626853B1 i US 5,506,214). Njegov način dejstva može biti usled njegove farmakološke aktivnosti spram aktiviranih monocita i makrofaga. Opisano je nekoliko kliničkih studija gde se 2-CdA daje intravenozno i potkožno MS pacijentima. Takođe su opisane efektivne doze za oralnu formulaciju radi tretmana MS (US 5,506,214).

Dve dvostruko-naslepo, placebo kontrolisane Faza II studije upotrebom 2-Cda se obavljaju svaka posebno u tretmanu progresivnih oblika MS (Selby et al., 1998, Can. J. Neurol. Sci., 25:295-299) i RRS (Romine et al, 1999, Proc. Assoc. Amer. Phvs., 111 (1): 35-44). U prvoj probi, doza je 0,1 mg/kg tokom 7 dana kontinuiranim intravenoznim ubrizgavanjem tokom četiri meseca. U drugoj probL 2-CdA doza je 0,07 mg/kg tokom 5 dana potkožnim ubrizgavanjem. Placebo kontrolisana Faza II studija se obavlja na pacijentima sa PPMS i SPMS. U ovoj studiji, pacijenti primaju 2-CdA potkožnim ubrizgavanjem doze od 0,07 mg/kg tokom bilo dva meseca ili šest meseci.

Gore pomenute kliničke studije demonstriraju efikasnost 2-CdA tretmana kod MS pacijenata u pogledu rezultata Kuzke-ove skale proširenog statusa nesposobnosti (EDSS), Scripps-ove skale neurološkog ocenjivanja (SNRS) i MRI nalaza (Beutler et al., 1996, PNAS USA, 93:1716-1720;Romine etai,2000, supra).Faza II studija pokazuje da 2-CdA značajno smanjuje MRI-merene promene na mozgu( Rice etai, 2000, supra).Neki škodljivi efekti kao što je povećana incrdenca infekcija vezanih za kompromitovanu imunu funkciju ili mijelosupresija su primećene pri najvišim dozama( Selbyet al., 1998, supra;Beuler et al., 1994, Acta hematol, 91:10-15). Postoji uska margina između efektivne doze i pojavljivanja škodljivih efekata, pa je stoga oralni put 2-CdA tretmana isključen (Beutler etal., 1996, Sem. In Hematol., 33 1(S1): 45-52).

b. Anti-alfa-4 integrln antitelo

Dodatno sredstvo u kliničkim probama za tretman MS je humanizovano monoklonalno antitelo specifično za alfa-4 lanac integrin superfamilije. Alfa-4-beta-1 integrin (VLA-4) se eksprimuje na ekstracelularnu površinu aktiviranih limfocita i monocita, koji su umešani u patogenezu akutnih inflamatornih pramena na mozgu i proboj krv mozak barijere (BBB) povezane sa MS{ Coles etal., supra).Sredstva protiv alfa-4 integrina su testirana na njihov antiinflamatorni potencijal kakoin vitrotako iin vivou životinjskim modelima (Yednock et al., 1992, Nature, 356: 63-66; US

5,840,229; US 6,001,809).In vitroeksperimenti demonstriraju da anti-alfa-4 integrin antitela blokiraju kačenje limfocita na endotelijum mozga (Tubridv et al, ,1999, Neurologv, 53(3): 466-472). Eksperimenti u životinjskom modelu MS, eksperimentalnom autoimunom encefalomijelitisu (EAE) demonstrira da davanje anti-alfa-4 integrin antitela sprečava inflamaciju mozga i potonju paralizu kod životinja. Zajedno, ovi eksperimenti identifikuju anti-alfa-4 sredstva kao potencijalno korisna terapeutska sredstva za tretiranje MS pošto sprečavaju prolazak inflamatornih ćelija kroz BBB.

Faza III studija pokazuje da mesečna jedinična doza od 300 mg anti-alfa-4 antitela značajno smanjuje MS promene. Škodljivi efekti su viđeni u ovoj studiji uključujući reakciju hipersenzitivnog tipa koja sa imunoglobulinom povezana i verovatno do nje dolazi usled činjenice da je sredstvo antiteio. lako o tome nije izvešteno, značajno pitanje sa proteinskim terapeutskim sredstvima kao što je tretman antitelom usled koga se izaziva imuni odgovor i potonji razvoj neutrališućih antitela za tretman čini hronično davanje teškim.

Sadašnji tretmani za upravljanje sa MS, uključujući anti-alfa-4 integrin antielo Antegren™, su opisani kod Learv et al (2000) Int. J. Clin. Prac, 54 (3) 161-169.

lako je bilo nekih skorašnjih proboja u tretmanima za MS, dalja poboljšanja moraju da se učine kako bi se obezbedio razvoj terapeutskih sredstava sa poboljšanom efikasnošću i kako bi se smanjili sporedni efekti. U skladu sa tim, postoji potreba u nuci za poboljšanim tretmanima za MS. Ovaj pronalazak ispunjava ove potrebe i dalje obezbeđuje druge povezane prednosti.

SUŠTINA PRONALASKA

Ovaj pronalazak je usmeren ka upotrebi nove kombinacije sredstava za tretiranje multiple skleroze. Aspekt pronalaska je dat u zahtevu 1.

Prvo sredstvo i drugo sredstvo, pri čemu navedeno prvo sredstvo ima farmakološku osobinu smanjenja broja limfocita, i pri čemu navedeno drugo sredstvo blokira adheziju monocita i leukocita za endotelijalne ćelije, mogu biti dati pacijentu kome je to neophodno, pri čemu je prvo navedeno sredstvo 2-CdA a drugo navedeno sredstvo je anti-alfa-4 integrin antitelo.

Efektivna doza bilo kog ili oba sredstva koja je potrebna da se obezbedi maksimalna terepeutska korist u tretiranju multiple skleroze može biti smanjena.

Farmaceutske kompozicije koje se upotrebljavaju radi tretmana multiple skleroze mogu se sastojati od prvog sredstva i drugog sredstva, pri čemu je navedeno prvo sredstvo 2-CdA i pri čemu je navedeno drugo sredstvo anti-alfa-4 integrin antitelo koje blokira adheziju monocita I leukocita za endotelijalne ćelije.

DETALJAN OPIS

Ovaj pronalazak je povezan sa postupkom tretiranja MS koji se sastoji od davanja pacijentu kome je to neophodno 2-CdA i anti-alfa-4 integrin antitela. lako su 2-CdA i anti-alfa-4 integrin antitela svaki upotrebljavani individualno za tretman MS, sredstva nisu upotrebljavana u kombinaciji za tretman MS. Kombinovani 2-CdA i anti-alfa-4 integrin antitelo imaju više efekta u tretmanu MS neko bilo koje sredstvo kada se daje samo. Šta više, kombinacioni tretman dopušta smanjenje doze za jedno ili oba sredstva koja se zahteva da se proizvede terapeutski korisan efekat ili menjenje dužine tretmana koji je potreban da se proizvede terapeutski korisno dejstvo. Smanjenje doze jednog ili oba sredstva može smanjiti i škodljive efekte povezane sa davanjem sredstava individualno, kao što su sa reakcija hipersenzitivnosti povezana sa imunoglobulinom i/ili imuno odgovor na anti-alfa-4 integrin antitelo.

Bez da se bude vezano teorijom, kombinacija sredstava može da obezbedi sintergističko dejstvo. Sinergističko dejstvo sredstava može da bude usled različitih mehanizama dejstva za svako individualno sredstvo. 2-CdA ima farmaceutsko dejstvo smanjenja broja limfocita, dok anti-alfa-4 integrin antitelo blokira adheziju monicita i leukocita za endotelijalne ćelije. Postupak tretiranja multiple skleroze može da se sastoji od davanja pacijentu koje je to neophodno prvog i drugog sredstva, pri čemu je navedeno prvo sredstvo 2-hloro-2'-deoksiadenozin Ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i pri čemu je navedeno drugo sredstvo anti-alfa-4 integrin antitelo koje blokira adheziju monocita i leukocita za endotelijalne ćelije.

Postupak koji tretira multiplu sklerozu može da se sastoji od davanja pacijentu kome je to neophodno prvog i drugog sredstva, pri čemu je navedeno prvo sredstvo 2-hloro-2'-deoksiadenozin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i pri čemu je navedeno drugo sredstvo anti-alfa-4 integrin antitelo koje blokira adheziju monocita i leukocita za endotelijalne ćelije.

Pribor može da se sastoji od sredstava iz zahteva 1 i 2 i instrukcija za upotrebu navedenih sredstava radi tretiranja multiple skleroze.

Kompozicija koja se sastoji od prvog sredstva koje je 2-CdA ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i drugog sredstva koje je aiti-alfa-4 integrin antitelo koje blokira adheziju monocita i leukocita za endotelijalne ćelije može biti upotrebljena za tretiranje multiple skleroze.

U skladu sa sledećim aspektom, obezbeđena je kombinacija aktivnih sredstava za tretman multiple skleroze, pri čemu navedena kombinacija aktinih sredstava sadrži: (a) 2-hloro-2'-deoksiadenozin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. (b) Anti-alfa-4 integrin antitelo koje blokira adheziju monocita i leukocita za endotelijalne ćelije.

Anti-alfa-4 integrin antitelo može biti monoklonalno antitelo.

Anti-alfa-4 integrin antitelo može biti himerično antitelo.

Anti-alfa-4 integrin antitelo može biti humano antitelo.

Anti-alfa-4 integrin antitelo može biti humanizovano antitelo.

Anti-alfa-4 integrin antitelo može biti antitelo sa jednim lancem. Anti-alfa-4 integrin antitelo može biti antitelo Fab fragment.

Navedena kombinacija može da se sastoji od sub-optimalne doze sredstva (a) i efektivne doze sredstva (b).

Kombinacija može da se sastoji od efektivne doze sredstva (a) i sub-optimalne doze sredstva (b).

Kombinacija može da se sastoji od sub-optimalne doze sredstva (a) i sredstva (b).

Sredstvo (a) i sredstvo (b) mogu biti upotrebljeni simultano.

Sredstvo (a) i sredstvo (b) mogu biti upotrebljeni sekvencijalno.

U skladu sa sledećim aspektom, obezbeđen je pribor koje se sastoji od (a) 2-hlor-2'-deoksiadenozina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, (b) anti-alfa-4 integrin antitela i instrukcija za upotrebu navedenih sredstava za tretiranje multiple skleroze.

U skladu sa sledećim aspektom, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja se sastoji od (a) 2-hloro-2'-deoksiadenozina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, (b) anti-alfa-4 integrin antitela; i njihovog farmaceutski prihvatljivog nosača, razređivača ili ekscipijenta.

1. Definicije

Kako se to ovde koristi "trajanje tretmana" se odnosi ha period davanja 2-CdA i anti-alfa-4 integrin antitela prema pronalasku od prvog dana tretmana do kraja tretmana.

Kako se to ovde koristi "efektivna količina" kada se koristi u kontekstu režima doziranja 2-CdA u kombinaciji sa anti-alfa-4 integrin antitelom, se odnosi na količinu bilo 2-CdA ili anti-alfa-4 integrin antitela, koja ukoliko bi se dala u odsustvu drugog bi rezultirala u maksimalnom tretmanu MS koja svako od ovih sredstava može da da ukoliko se daje kao jedino sredstvo.

Kako se to ovde koristi "efikasnost" kada se koristi u kontekstu režima doziranja se odnosi na efikasnost posebnog režima tretmana. Efikasnost se može izmeritina osnovu pramena u toku bolesti kao odgovoru na režim doziranja ovog pronalaska. Na primer, efikasnost tretmana MS može biti izmeren frekvencijom pogoršavanja kod RRMS i prisustvom ili odsustvom novih pramena u CNS kada se detektuju upotrebom postupaka kao što je

MRI.

Kako se to ovde koristi "izaziva imuni odgovor" i "izazivanje imunog odgovora" se odnosi na proizvodnju umonoliškog odgovora na anti-alfa-4 integrin antitelo kod subjekta nakon uvođenja sredstva. Imuno odgovor kod subjekta može biti karakterisan serum reaktivnošću na anti-alfa-4 integrin antitelo koja je bar dvostruka u odnosu na netretiranog subjekta, poželjnije trostruka u odnosu na reaktivnost netretiranog subjekta, još poželjnije bar četvorostruka u odnosu na reaktivnost netretiranog subjekta.

Kako se to ovde koristi "kraj tretmana" se odnosi na dan kada pacijent ostaje bez 2-CdA i/ili anti-alfa-4 integrin antitela u organizmu.

Kako se to ovde koristi "u kombinaciji sa" kada se koristi da opiše davanje 2-CdA i anti-alfa-4 integrin antitela znači da 2-CdA može biti dat pre, zajedno sa, Hi nakon anti-alfa-4 integrin antitela.

Kako se to ovde koristi "patološka inflamacija" se odnosi na neodgovarajuću i hroničnu inflamaciju povezanu sa MS (posebno da inhibira dalju demijelinizaciju). Takva inflamacija je karakterisana povišenim odgovorom inflamatornih ćelija, uključujući infiltriranje leukocita. Tokom vremena, takva patološka inflamacija često rezultira u oštećenju tkiva u regionu neodgovarajuće inflamacije, naime tkiva CNS.

Kako se to ovde koristi "remisija" se odnosi na period tokom progresije MS, gde pacijent doživljava smanjenje ili stabilizaciju simptoma bolesti. Ovo može biti period delimičnog zalečenja pramena na CNS, i/ili smanjenja CNS inflamacije.

Kako se to ovde koristi "specifično se vezuje" ili "vezuje specifično" se odnosi na situaciju u kojoj jedan član specifičnog para za vezivanje neće pokazati bilo kakvo značajno vezivanje za druge molekule osim za svog specifičnog partnera za vezivanje (n.pr., afinitet od oko 1000 x i!i veća za njegovo vezivanje za partnera).

Kako se to ovde koristi "suboptimalna doza" kada se koristi u kontekstu režima doziranja 2-CdA u kombinaciji sa anti-alfa-4 integrin antitelom, se odnosi na doze bilo 2-CdA ili anti-alfa-4 integrin antitela koje su manje od efektivne količine kako je prethodno definisana.

Kako se to ovde koristi "suštinski homologi" se odnosi na polipeptid koji ima takvu zamenu u skevenci da je funkcionalni ekvivaletn amino kiseline supstituisan sa jednom ili više amino kiselina u polipeptidu, tako proizvodeći promenu koja ili nema ili ima relativno mali efekat na vezujuće osobine polipeptida. Na primer, jedan ili više ostatak amino kiseline u okviru sekvence može biti supstituisan sa drugom amino kiselinom slične polamosti.

Kako se to ovde koristi "tretman" ili "tretiranje" i slično generalno znače dobijanje željenog farmakološkog i fiziološkog dejstva. Dejstvo može biti profilaktičko u pogledu prevencije ili delimične prevencije bolesti, simptoma ili stanja odatle proizašlog i/ili može biti terepeutsko u smislu delimičnog ili kompletnog lečenja bolesti, stanja, simptoma ili škodljivog efekta koji se mogu pripisati bolesti. Pojam "tretman" kako se ovde koristi pokriva bilo koji tretman bolesti kod sisara, posebno kod čoveka, i uključuje (a) sprečavanje da se bolest pojavi kod subjekta koji je predisponiran za bolest ali nije još dijagnostikovano da je ima; (b) inhibiranje bolesti, odnosno, zaustavljanje njenog razvoja; ili olakšanje kod bolesti, odnosno, izazivanja regresije bolesti i/ili njenih simptoma ili stanja.

2. Kombinacija

U skladu sa pronalaskom 2-CdA se daje u kombinaciji sa anti-alfa-4 integrin antitelom. Doza sredstava može za svaki biti efektivna količina. Pretpostavljeno, doza bar jednog od sredstava je suboptimalna količina. Još poželjnije, doza svakog od sredstava je suboptimalna količina.

Dva sredstva mogu biti data simultano ili sekvencijalno jedno prema drugom. Kada se daju simultano, sredstva mogu biti formulisana u istoj kompoziciji ili u različitim kompozicijama. Kada se dva sredstva ne daju kao deo iste formulacije, dva sredstva mogu biti data istim putevima davanja. Relativna količina za davanje 2-CdA i anti-alfa-4 integrin antitela može biti zavisna od specifičnog puta davanja i/ili formulacije svake komponente. Relativna količina za davanje 2-CdA i anti-alfa-4 integrin antitela može biti različita u zavisnosti od toga da li je pacijent doživeo remisiju ili pogoršanje simptoma.

Kombinacija sredstava može biti data za jedan ili više ciklusa tretmana. Svaki ciklus tretmana može biti bilo koje dužine uključujući, ali ne ograničavajući na, od oko dva meseca do šest meseci, pri čemu se 2-CdA

daje oko 1-2 puta na dan tokom ukupno oko 5-7 dana mesečno a anti-alfa-4 integrin antitelo se daje oko jedanput mesečno, ili oko 1-4 puta po mesečno ciklusu ili oko jedanput nedeljno. Broj mesečnih ciklusa može takođe biti od oko 6 do oko 12, ili može biti veći od 12. Broj mesečnih ciklusa može varirati u zavisnosti od toka MS (n.pr., da li pacijent ima RR- ili SPMS) i od toga da li pacijent doživljava remisiju ili pogoršanje simptoma.

3. 2-CdA

2-CdA i njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu se upotrebiti u praksi ovog pronalaska. Postupci pripremanja 2-CdA su dobro poznati u struci. Na primer, pripremanje 2-CdA je opisano uEuropean Patent ApplicationNo. 173,059 A2 i kod Robins et al,, J. Am. Chem. Coc, 1984,106:6379, WO 04/028462, US 5,208,327 i WO 00/64918. Alternativno, farmaceutski preparati 2-CdA mogu se kupiti od Bedford Laboratories, Bedford, Ohio.

Generalno, doza 2-CdA može varirati preko relativno širokog raspona da se postigne, pretpostavljeno održi željena koncentracija u plazmi. Doza 2-CdA može biti dovoljna da obezbedi koncentraciju u pacijentovoj plazmi od oko 0,5 nM do oko 50 nM, pretpostavljeno oko 1 nM do oko 10 nM. Dnevna doza 2-CdA koja se može izabrati može biti oko 0,04 do oko 1,0 mg/kg telesne težine, poželjnije od oko 0,04 do oko 0,20 mg/kg/dan, najpoželjnije oko 0,1 mg/kg telesne težine. Dodatna doza 2-CdA je opisana u US 5,506,214.

4. Anti-alfa-4 integrin antitela

Anti-alfa-4 integrin antitelo može se specifično vezivati za integrin koji sadrži alfa-4 podjedinicu i može inhibirati aktivnost integrina. Antitelo može takođe da se vezuje za integrin dimer koji sadrži alfa-4 integrin, n.pr, alfa-4-beta-1 ili a!fa-4-beta-7. Anti-alfa-4 integrin antitelo može da ne pokaže značajno vezivanje za bilo koji polipeptid osim za alfa-4 integrin ili receptor koji sadrži alfa-4 integrin. Antitela mogu da se vežu za alfa-4 integrin sa afinitetom vezivanja od 10<7>mol/L ili više, pretpostavljeno 10<8>mol/litru ili više. Generalno, doza anti-alfa-4 integrin antitela može da varira u relativno širokom rasponu da se postigne, pretpostavljeno održi željena koncentracija u plazmi. Efektivna doza anti-alfa-4 integrin antitela je ona koja obezbeđuje maksimalno smanjenje i/ili potiskivanje sa MRI detektovanih promena na mozgu. Doza antitela može biti manja od oko 300 mg datth za mesec dana tokom perioda od bar 6 meseci, poželjnije 12 meseci i verovatno tokom perioda od nekoliko godina. Sledeći pretpostavljeni režim doziranja je 3 mg/kg pacijentove težine mesečno. Dodatne doze anti-alfa-4 integrin antitela su opisane u U.S. Patent Publication 2004/0009169.

Antitela ovog pronalaska uključuju antitela klasa IgG, IgA, IgD i IgE, i njihove fragmente i derivate uključujući Fab i F(ab')2- Antitela mogu takođe biti rekombinantni antitela proizvode uključujući, ali ne ograničavajući na, antitela sa jednim lancem, himerične antitela proizvode, humana antitela, "humanizovane" antitela proizvode, i "primatizovane" antitela proizvode, CDR-presađene antitela proizvode. Antitela ovog pronalaska uključuju monoklonalna antitela, poliklonalna antitela, od afiniteta prečišćena antitela, ili njihove smeše koje prikazuju dovoljnu specifičnost vezivanja za anti-alfa-4 integrin. Antitelo može takođe biti proizvedeno upotrebom standardnih tehnika, uključujući one opisane u WO 01/55210.

Antiteli može takođe biti zakačeno za oznaku. Oznake mogu biti signal-generišući enzimi, antigeni, druga antitela, lektini, ugljenohidrati, biotin, avidin, radioizotopi, toksini, teški metali, i druge kompozicije poznate u nauci. Tehnike kačenja su takođe dobro poznate u nauci.

Dodatna antitela mogu biti identifikovana upotebom tehnika dostupnih u nauci. Na primer, monoklonalna antitela ovog pronalaska mogu biti proizvedena upotrebom tehnologije displeja fage. Fragmenti antitela koji se selektivno vezuju za alfa-4 integrin ili dimer koji sadrži alfa-4 integrin se onda izoluju. Primerni pretpostavljeni postupci za proizvodnju takvih antitela putem displeja fage su otkriveni u U.S. Pat. Nos. 6,225,447; 6,180,336;

6,172,197; 6,140,471; 5,969,108; 5,885,793; 5,872,215; 5,871,907;

5,858,657; 5,837,242; 5,733,743; i 5,565,332.

Antitela mogu biti data davanjem polinukJeotida koji kodira celo ili delimično antitelo (n.pr, jedan lanac Fv) pacijentu. Poiinukleotid se daje subjektu u odgovarajućem nosaču da se dopusti eksprimovanje antitela subjektu u terepeutski efektivnoj količini.

5. Kompozicije

Kompozicije ovog pronalaska mogu dalje da sadrže jedan ili više farmaceutski prihvatljivih dodatnih sastojaka kao što su alum, stabilizatori, antimikrobska sredstva, puferi, sredstva za davanje boje, sredstva za davanje ukusa, adjuvanti i slično.

Kompozicije ovog pronalaska mogu biti u obliku tableta ili pastila formulisanih na konvencionalni način. Na primer, tablete i kapsule za oralno davanje mogu da sadrže konvencionalne ekscipijente uključujući, ali ne ograničavajući na, sredstva za vezivanje, punioce, lubrikante, sredstva za dezintegrisanje i vlaženje. Sredstva za vezivanje uključuju, ali nisu ograničena na, sirup, akaciju, želatin, sorbit, tragakant, biljna sluz škroba i polivinilpirolidon. Punioci uključuju, ali nisu ograničeni na, laktozu, šećer, mikrokristalnu celulozu, kukuruzni škrob, kalcijum fosfat i sorbit. Lubrikanti uključuju, ali nisu ograničeni na, magnezijum stearat, stearinsku kiselinu, talk, polietilen glikol, i siliku. Sredstva za dezintegrisanje uključuju, ali nisu ograničena na, krompirov škrob i natrijum škrob glikolat. Sredstva za viaženje uključuju, ali nisu ograničena na, natrijum lauril sulfat). Tablete mogu biti obložene prema postupcima dobro poznatim u nauci.

Kompozicije ovog pronalaska mogu takođe biti tečne formulacije uključujući, ali ne ograničavajući na, vodene i ufjanje suspenzije, rastvore, emulzije, sirupe, i eliksire. Ove kompozicije mogu biti formulisane kao suvi proizvod za pravljenje sa vodom ili drugim pogodnim nosačem" pre upotrebe: Takvi tečni preparati mogu da sadrže aditive uključujući, ali ne ograničavajući na, suspenzivna sredstva, emulgujuća sredstva, nevodene nosače i prezervative. Suspenzivna sredstva uključuju, ali nisu ograničena na, sorbit sirup, metil celulozu, glukoza/šećer sirup, želatin, hidroksietilcelulozu, karboksimetit celulozu, aiuminijum stearat gel, i bidrogenizovane jestive masti. Sredstva za emulgovanjeuključuju,ati nisu ograničena na, lecitin, sorbitan monooleat, i akaciju. Nevodeni nosači uključuju, ali nisu ograničeni na, jestiva ulja, bademovo ulje, frakcionisano kokosovo ulje, uljane estre, propilen glikol, i etil alkohol. Prezervativi uključuju, ali nisu ograničeni na, metil ili propšl p-hidroksibenzoat i sorbinska kiselina.

Kompozicije ovog pronalaska mogu takođe biti formulisane kao supozitorije, koje mogu da sadrže supozitorij baze uključujući, ali ne i ograničeno na, kakaovouljeili gliceride. Kompozicije ovog pronalaska mogu takođe biti formulisane za inhalaciju, što može biti u obliku uključujući, ali ne ograničavajući na, rastvor, suspenziju, ili emulziju koja može biti data kao suvi prašak ili u obliku aerosola upotrebom reaktivnog sredstva, kao što je dihlorodilfuorometan ili trihlorofluorometan. Kompozicije ovog pronalaska mogu mogu takođe biti formulisane transdermalne formulacije koje sadrže vodene ili nevodene nosače uključujući, ali ne ograničavajući na, kreme, masti, losione, paste, medicinski flaster ili membranu.

Kompozicije ovog pronalaska mogu takođe biti formulisane za parenteralno davanje uključujući, ali ne ograničavajući na, ubrizgavanje ili kontinuiranu infuziju. Formulacije za ubrizgavanje mogu biti u obliku suspenzija, rastvor ili emulzija u uljanim Ili vodenim nosačima, i mogu da sadrže agense formulacije uključujući, ali ne ograničavajući na, suspenzivna, stabilizujuća i raspršujuća sredstva. Kompozicija može takođe biti data u obliku praška za rekonstituciju sa odgovarajućim nosačem uključujući, ali ne ograničavajući na, sterilnu, oslobođenu od pirogena vodu.

Kompozicije ovog pronalaska mogu takođe biti formulisane kao depo preparat, koji može biti dat implantacijom ili intramuskularnim ubrizgavanjem. Kompozicije mogu biti formulisane sa odgovarajućim polimernim ili hidrofobnim materijalima (kao emulzija u prihvatljivom ulju, na primer, jon izmenjivačke smole, ili kao ograničeno rastvorljivi derivati (kao stoje ograničeno rastvorljiva so, na primer).

Kompozicije ovog pronalaska mogu takođe biti formulisane kao lipozomski preparat. Lipozomski preparat može da sadrži lipozome koji penetriraju ćelije od interesa rožnatog sloja, i stope se sa ćeiijskom membranom, rezultirajući u isporuci sadržaja lipozoma u ćeliju. Na primer, mogu biti upotrebljeni lipozomi kao što oni opisani u U.S. Patent No. 5,077,211 Yarosfi, U.S. Patent No. 4,621,023 Redziniak et al. ili U.S. Patent No. 4,508,703 Redziniak et al. Druge pogodne formulacije mogu da uposle niosome. Niosome su libidni vesicles slični lipozomu, sa membranama koje se najvećim delom od ne-jonskih lipida, od čega su neki oblici efektivni za transportovanje jedinjenja kro stratum corneum.

Reprezentativne formulacije 2-CdA su opisane u US 6,194, 395 i US 5,506,214, WO 96/19230, WO 96/19229, WO 04/087100 i VVO 04/087101.

6. Davanje

Kompozicije ovog pronalaska mogu biti date na bilo koji način uključujući, ali ne ograničavajući na, oralno, parenteralno, podjezično, transdermalno, rektalno, transmukozno, mesno, putem inhalacije, putem bukalnog davanja, ili njihovim kombinacijama. Parenteralno davanje uključuje, ali nije ograničeno na, intravenozno, intraarterijski, intraperitonelno, potkožno, intramuskulano, intratekalno i intraartikularno. Kompozicije ovog pronalaska mogu takođe biti date u obliku implanta, koji dopušta sporo oslobađanje kompozicija ako i sporo kontrolisanom intravenoznom infuzijom.

Ovaj pronalazak je dalje ilustrovan sledećim primerima koji ne ograničavaju obim pronalaska na bilo koji način.

Primer 1

Tretman multiple skleroze

Obavlja se studija 60 pacijenata sa (ironičnom multiplom sklerozom. Svaki pacijent je prvo pregledan na normalno hepatično, renalno funkcionisanje i funkcionisanje koštane srži kako bi se ustanovile osnovne vrednosti. Pacijenti su nasumično dodeljeni jednoj od grupa za tretiranje datih u Tabeli 1.

Svaki od pacijenata u Grupama 2-4 i 8-10 je tretiran sa 2-CdA rastvorenim u sterilnom oslobođenom od prezervativa izotoničnom slanom rastvoru, dok pacijenti u Grupama 1 i 5-7 primaju placebo (slani rastvor). 2-CdA se daje intravenozno ukupno sedam dana, jedanput mesečno za ukupan period od godinu dana. Svaki od pacijenata u Grupama 5-10 je tretiran sa natalizmabom, dok Grupe 1-4 primaju placebo (slani rastvor). Natalizumab se daje intravenozno ukupno sedam dana, jedanput mesečno za ukupan period od godinu dana, sa tretmanom koji se odigrava istog dana kada i 2-CdA tretman.

Pacijeni se posmatraju da se utvrdi da li postoji bilo kakva progresija ili poboljšanje pramena na mozgu povezane sa progresijom MS. Svi pacijenti imaju osnovnu vrednost i MRI studiju (mozak i kičmena moždina, prema lokalizaciji promena) nakon 12 meseci.

Pacijenti u Grupama 1-3 i 5 imaju povećanje u promenama na mozgu. Pacijenti u Grupama 4 i 6-10 imaju smanjenje u promenama na mozgu. Važno je da, pacijenti u Grupi 10 pokazuju najveće smanjenje u promenama na mozgu. Šta više, pacijenti u Grupi 8 imaju smanjenje u promenama na mozgu slično onom kao kod pacijenata u Grupama 4 i 6. Ovi podaci pokazuju da je kombinacija 2-CdA i natalizumaba efektivnija od bilo kog od sredstava datok samog. Dodatno tome, podaci pokazuju da je kombinacija 2-CdA i natalizumaba efektivna pri dozama koja nemaju nikakvog efekta za sam bilo 2-CdA i nataiizumab.

Claims (15)

1. Kombinacija aktivnih sredstava za tretman multiple skleroze,naznačena time,što se navedena kombinacija aktivnih sredstava sastoji od: (a) 2-hloro-2'-deoksiadenozina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i (b) anti-alfa-4 integrin antitela koje blokira adheziju monocita i leukocita za endotelijalne ćelije.

2. Kombinacija prema zahtevu 1,naznačena time,što anti-alfa-4 integrin antitelo predstavlja monoklonalno antitelo..

3. Kombinacija prema zahtevu 1,naznačena time,što anti-alfa-4 integrin antitelo predstavlja himerično antitelo..

4. Kombinacija prema zahtevu 1,naznačena time,što anti-alfa-4 integrin antitelo predstavlja humano antitelo.

5. Kombinacija prema zahtevu 1,naznačena time,što anti-alfa-4 integrin antitelo predstavlja humanizovano antitelo.

6. Kombinacija prema zahtevu 1,naznačena time,što anti-alfa-4 integrin antitelo predstavlja antitelo sa jednim lancem.

7. Kombinacija prema zahtevu 1,naznačena time,što anti-alfa-4 integrin antitelo predstavlja antitelo Fab fragment.

8. Kombinacija prema bilo kom od zahteva 1 do 7,naznačena time,što navedena kombinacija sadrži 0,04 do 1 mg/kg sredstva (a).

9. Kombinacija prema bilo kom od zahteva 1 do 8,naznačena time,što navedena kombinacija sadrži 3 mg/kg sredstva (b).

10. Kombinacija prema bilo kom od zahteva 1 do 7,naznačena time,što navedena kombinacija sadrži 0,25 mg/kg sredstva (a) i 3 mg/kg sredstva (b).

11. Kombinacija prema bilo kom od zahteva 1 do 7,naznačena time,što navedena kombinacija sadrži 1 mg/kg sredstva (a) i 1 mg/kg sredstva (b).

12. Kombinacija prema bilo kom od zahteva 1 do 7,naznačena time,što navedena kombinacija sadrži 0,25 mg/kg sredstva (a) i 1 mg/kg sredstva (b).

13. Kombinacija prema bilo kom od prethodnih zahteva,naznačena time,što se sredstvo (a) i sredstvo (b) upotrebljavaju simultano.

14. Kombinacija prema bilo kom od zahteva 1 do 12,naznačena time,što se sredstvo (a) i sredstvo (b) upotrebljavaju sekvencijalno.

15. Pribor, naznačen time, što se sastoji od (a) 2-hloro-2'-deoksiadenozina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, (b) anti-alfa-4 integrin antitela koje blokira adheziju monocita i leukocita za endotelijalne ćelije i instrukcije za upotrebu navednih sredstava radi tretiranja multiple skleroze. i 6. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što se sastoji od (a) 2- hloro-2'-deoksiadenozina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, (b) anti-alfa-4 integrin antitela koje blokira adheziju monocita i leukocita za endotelijalne ćelije; i njihovog farmaceutski prihvatljivog nosača, razređivača ili ekscipijenta.