RS50975B - Kompozicije koje obuhvataju molekularno dispergovani drospirenon - Google Patents

Abstract

Tvrda ili polu-tvrda kompozicija adaptirana za oralnu administraciju, naznačena time, da obuhvata Drospirenon koji je molekularno dispergovan i najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog kerijera.Prijava sadrži još 12 patentnih zahteva.

Description

[0001]Ovaj pronalazak se odnosi na polje nauke o stvaranju farmaceutskih formulacija, posebice u odnosu na metode poboljšanja rastvaranja i biodostupnosti lipofilnih jedinjenja, kao steroidnih molekula, posebice u odnosu na drospirenona. Specifične tehnike za formulaciju iz ovoga pronalaska se odnose na opšte principe osiguravanja drospirenona u formi molekularne disperzije.

POZADINA

[0002]Ne-formulirani drospirenon se ne apsorbuje dobro u gastro-intestinalnom traktu, delomično zbog svojeg slabog rastvaranja u vodi i svoje niske brzine rastvaranja u vodi. Takođe, drospirenon ima slabu hemijsku stabilnost u kiselim sredinama uključujući uslove iz gastričkih sokova u stomaku. U stvari, gotovo 50% drospirenona se degradira u njegov terapeutski neaktivni izomer tokom 30 min kada dolazi u kontakt sa rastvorom hlorovodonične kiseline sa pH od oko 1.0. U odnosu na pomenuto može da se sugeriše upotreba enteričkih prekrivača. Smatra se da drospirenon u svojoj prirodi steroidnog molekula treba da bude apsorbovan u gornjem delu gastro-intestinalnog trakta (GI trakt), kao na primer u gastričkoj mukozi i/ili mukozi u duodenumu, šta zahteva da drospirenon kompletno bude rastvoren unapred već na početku GI trakta.

[0003]Pronađeno je da kada se drospirenon nalazi u mikronizovanoj formi, rastvaranje u uslovimain- vitro jedobro. Na primer, najmanje 70% drospirenona je rastvoreno posle 30 min od početka testa za rastvaranje. Međutim, tehnike mikronizovanja zahtevaju specijalnu opremu, skupe su i mogu da budu komplikovane za provođenje.

[0004]Zbog toga, alternativne formulacije onima koje uključuju mikronizovane forme drospirenona mogu da postanu potrebne.

[0005]Različite tehnike rastvaranja su dobro poznate za preparaciju farmaceutskih kompozicija koje imaju aktivnu komponentu u mešavini sa tečnosti, semi-tvrdim ili tvrdim ekscipijentom. Međutim, takve tehnike retko imaju za cilj nastanak veoma finih čestica aktivne supstancije koje bi bile uniformno dispergovane sa ekscipijentom bez da imaju dispergovanu aktivnu supstanciju na molekularnom nivou sa ekscipijentima. Dodatno, takve formulacijske tehnike ne impliciraju proces stvaranja kompozicije u kome je aktivno jedinjenje u inicijalnom kritičkom koraku rastvoreno u kerijeru koji tada stvara finalnu kompoziciju ili najmanje deo nje.

[0006]WO0245693 donosi dozne forme aktivnih supstancija koje su pogodne da se mogu aplicirati kada je potrebno maskiranje okusa ili kada se očekuje oštećivanje omota. Dozne forme obuhvataju aktivnu supstancu koja je uniformno dispergovana ili rastvorena u matriksu koji je izabran iz grupe koja obuhvata parafin, masne alkohole, trigliceride, parcijalne gliceride i masne estere.

[0007]US 5,789,442 se odnosi na formulaciju aktivnih jedinjenja u mešavini sa konvencionalnim ekscipijentima, kao tečnosti, polu-tečnosti, tvrdi organski ili neorganski kerijeri, za parenteralnu ili enteralnu administraciju.

[0008]US 5,569,652 se odnosi na formulacije aktivnih jedinjenja uz pomoć procesiranja aktivnog jedinjenja sa prenosnicima i razređivačima.

[0009]US 5,656,622 se odnosi na nove derivate estradiola, koji u kombinaciji sa drospirenona mogu da se pripreme kao kapsule ili tablete.

[0010]EP 1 260 225 se odnosi na kompozicije koje obuhvataju estrogen.

[0011]WO 2004/041289 opisuje drospirenon u preparaciji farmaceutske tablete koja je proizvedena uz pomoć konvencionalne tehnologije tečnih perli.

[0012]WO 2004/0222065 se odnosi na kompozicije koje obuhvataju derivate testosterona i ponekad progestogena (drospirenon je pomenut), gde se lek nalazi u vodenoj ili uljanoj suspenziji.

[0013]Druge tehnike takođe sugerišu korišćenje aktivnih jedinjenja u mikronizovanoj formi sa ciljem da se poboljša biodostupnost ili da se postigne brzo rastvaranje aktivnog jedinjenja u vodi.

[0014]WO 01/52857 pominje kompozicije koje obuhvataju drospirenon koji je rastvoren u pogodnom rastvoru, na primer u metanolu ili etil actetatu, koje je najpre bio namazan na unutarnju kerijer uz pomoć spreja.

[0015]Unatoč tome da su prijašnji napori već rezultovali u neka poboljšanja u odnosu na biodostupnost peroralno primenjenog drospirenona, ipak ovi napori nisu eliminisali potrebu za inicijalnim korakom rastvaranja drospirenona u gastro-intestinalnim sokovima pre apsorpcije leka.

KRATAK OPIS PRONALASKA

[0016]Ovde prikazana farmaceutska kompozicija obuhvata najmanje jedni steroidalni lek kao progestin (na primer, drospirenon, progesteron, eplerenon, etonogestrel) i/ili estrogen (estradiol i njegovi esteri) u molekularno dispergovanoj formi. To znači da kompozicija obuhvata steroidni lek, preferirano drospirenon, koji je prisutan u kompoziciji u formi koja nije partikularna. Time staje prisutan u molekularno dispergovanoj formi, treba da znači daje lek prisutan u rastvorenom stanju u ekscipijentu. Molekularno dispergovani lek će da bude oslobođen veoma brzo ako rastvaranje nastupi inicijalno kada se dozna jedinica već razgradila. U farmaceutskoj kompoziciji gde je lek molekularno dispergovan, vreme dezintegracije je u stvari korak koji određuje ratu oslobađanja leka, a to znači da biodostupnost može da bude značajno poboljšana u sadašnjem pronalasku.

[0017]Preferirano, kompozicije predstavljene ili u tvrdoj ili u polu-tvrdoj formi su obe adaptirane za oralnu administraciju i preferirano mogu da budu spojene sa gastričkim sokovima i tada mogu da budu apsorbovani iz gastrointestinalnog trakta. Takve kompozicije pokazuju visoku biodostupnost, dobru hemijsku stabilnost i brzoin- vitrorastvaranje i otpuštanje i mogu da budu proizvedeni u uslovima, koji ne zahtevaju skupu opremu ili sigurnosne kontrole.

[0018]Ovaj pronalazak nije usmeren samo na farmaceutske kompozicije, već takođe i na metode za proizvodnju i za korišćenje pomenutih kompozicija.

[0019]Kompozicije iz ovoga pronalaska su osigurane preko procesa koji obuhvata korake:

a) osiguravanje drospirenona i jednog ili više kerijera; i

b) kompletno rastvaranje drospirenona u jednom ili više kerijera; i

c) ponekad, sušenje mešavinc koja jc dobivena u koraku b).

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0020]Pronađeno je da farmaceutske kompozicije koje obuhvataju drospirenon u molekularno dispergovanoj formi pokazuju superiorne performanse u odnosu na proces proizvodnje, fizičke ili hemijske stabilnosti,in- vitrorastvaranje,in- vitropermeabilnosti od strane humanih ćelija debelog creva iin vivobiodostupnosti.

[0021]U prvom aspektu, pronalazak donosi kompoziciju koja obuhvata drospirenon koji je molekularno dispergovan u farmaceutski prihvatljivom kerijeru. Drugim rečima, pronalazak obuhvata kompoziciju koja sadrži drospirenon u dispergovanoj formi u farmaceutski prihvatljivom kerijeru bez razlike dali je kompozicija tvrda ili polu-tvrda. Opšta karakteristika svih kompozicija je ta da je drospirenon rastvoren na molekularnom nivou u farmaceutski prihvatljivom kerijeru i da se ponaša kao rastvoreni drospirenon bez da pokazuje karakteristike konvencionalnog rastvora drospirenona. Tipično, drospirenon ne može da bude detektovan uz pomoć difrakcije X-zraka ili bilo kojim drugim pogodnim metodom kao svetlosna mikroskopija, elektronska mikroskopija ili razgradnja. Budući daje lek već prisutan u rastvorenoj formi, naime molekularno dispergovan, rastvaranje će da nastupi odmah kada nastupi i razlaganje dozne jedinice. Zbog toga, opšta karakteristika dozne forme je da kada se upoređuje vreme razlaganja iste sa vremenom rastvaranja, oba procesa će da se pojave simultano uz nesigurnost koja je povezana sa metodom analize.

[0022] Drugim rečima, pronalazak obuhvata kompoziciju koja sadrži drospirenon u rastvorenoj formi u farmaceutski prihvatljivom kerijeru bez razlike dali je kompozicija tvrda ili polu-tvrda. Opšta karakteristika svih kompozicija je ta da je drospirenon rastvoren na molekularnom nivou u farmaceutski prihvatljivom kerijeru i da se ponaša kao daje rastvoreni drospirenon bez da se nalazi u konvencionalnom rastvoru drospirenona.

[0023] Prednost je ta da kompozicije iz ovoga pronalaska pokazuju brzo rastvaranje drospirenona u uslovimain vitro.Brzo rastvaranje je definisano kao rastvaranje najmanje 70% drospirenona iz kompozicije tokom perioda od 30 min posle startain- vitrotesta rastvaranja, posebno najmanje 80% od težine drospirenona tokom perioda od 20 min posle startain- vitrotesta rastvaranja, čak još specifičnije najmanje 85% od težine drospirenona tokom perioda od 15 min posle startain- vitrotesta rastvaranja. Test se provodi uz pomoć 900 ml vode kao medijum za rastvaranje na temperaturi od 37° C u aparaturi za testiranje rastvaranja,USP XXVIII Paddle apparatus 2,koja operira na 50-100 okretaja po min (rpm), na primer na 50 ili 75 rpm.

[0024] Kao šta je pomenuto, visoka biodostupnost može da se postigne uz upotrebu mikronizovanog leka. Međutim, ova tehnologija ima neke nedostatke jer mikronizovani lek ima tendenciju da flokulira tokom proizvodnje, a kod rukovanja osoblje lako može da bude izloženo njegovoj prašini. Ovi nedostaci mogu da se izbegnu uz pomoć procesa proizvodnje iz sadašnjeg pronalaska, koji vodi ka manjeg broja proizvodnih koraka, reduciranog nastanka prašine tokom proizvodnje, višeg nivoa blokiranja, višeg nivoa okolišne i radne sigurnosti, reduciranih proizvodnih troškova, poboljšanih karakteristika mešavine i poboljšane uniformnosti doznih jedinica.

[0025] Kompozicije iz ovoga pronalaska su preferirane u tvrdoj ili polu-tvrdoj formi.

[0026]Tvrde kompozicije u skladu sa ovim pronalaskom mogu da se nazovu tvrdi rastvori.

[0027] Poli-tvrde kompozicije u skladu sa ovim pronalaskom namenjene su za definisanje rastvora drospirenona u rastvorenoj formi, gde rastvarač poseduje viskoznost i/ili tačku topljenja koja određuje da kompozicija bude polu-tvrda.

[0028] Termin "molekularno-dispergovan" ili "molekularna disperzija" se koristi da se opiše bilo koja tvrda materija, polu-tvrdi sistem u kojem je komponenta A (kao drospirenon) dispergovana na molekularnom nivou sa drugom komponentom B (kao rastvarač ili polimer), tako da komponenta A ne može da se detektuje u kristalnoj formi uz pomoć analize difrakcijom X-zrakama niti može da bude detektovana kao posebna forma, bilo u kristalnoj formi ili u amorfnoj formi uz pomoć bilo koje mikroskopske tehnike. Pod terminom "molekularna disperzija" treba da se razumeva da je drospirenon rastvoren u komponenti B bez obzira na prirodu B. To znači da termin "molekularno dispergovan" može da se smatra sinonimom terminu "molekularno rastvoren".

[0029] Termin "tvrda disperzija" se odnosi na uslove u kojima Drospirenon je u supstancijalno ne-partikularnoj formi i je dispergovan u polimernom matriksu. Ovi uslovi takođe mogu da se označe kao "tvrdi rastvor". Alternativno, Drospirenon je u kristalnoj formi i je rastvoren u polimernom matriksu tako da su kristali toliko fini da ih se ne može detektovati analizom difrakcije x-zraka. Na način kako se ovde koristi, termin "supstancijalno ne-partikularni" se odnosi na uslove u kojima više od 90% Drospirenona se nalazi u ne-partikularnoj formi.

[0030] Alternativno, odsutnost partikularne materije, kao kristala i amorfnih čestica može da se ispituje uz pomoć mikroskopa. Kao šta se ovde koristi, termin "supstancijalno ne-partikularan" se odnosi na uslove u kojima više od 90% Drospirenona je u ne-partikularnoj formi kada ga se analizuje uz pomoć mikroskopa.

[0031] Termin "tvrdi rastvor" se koristi da bi se opisao bilo koji tvrdi sistem u kojemu je neka komponenta dospergovana na molekularnom nivou u nekoj drugoj komponenti.

[0032] U posebnoj formi, tvrdi rastvor je karakterizovan time da poseduje drospirenon (ili drugi aktivni sastojak) koji je molekularno dispergovan u rastvaraču koji je apsorbovan na površini tvrdog kerijera koji je sposoban apsorbovati rastvarač uz istovremeno zadržavanje svoje tvrde forme. To znači da drospirenon je kompletno rastvoren u rastvaraču koji je prisutan na površini kerijera. Takvi tvrdi rastvori nastaju tako da se drospirenon kompletno rastvara u rastvaraču, a tada se rastvarač transformiše u tvrdu materiju uz pomoć dodavanja tvrdog kerijera koji može da apsorbuje rastvarač, šta održava drospirenona u rastvorenoj formi. Za tvrdi rastvor se kaže da sadrži molekularno dispergovani drospirenon u kompoziciji ili specifičnije unutar rastvarača.

[0033] Termin "Rastvor" se koristi da se opiše bilo koji polu-tvrdi sistem u kojemu je komponenta dispergovana na molekularnom nivou u nekoj drugoj komponenti.

[0034] Treba da se razume da kompozicije iz ovoga pronalaska obuhvataju drospirenon u ne-partikularnoj formi, na primer gde drospirenon nije prisutan u kompoziciji u formi mikronizovanih čestica ili čestica u nano-veličinama. Zbog toga, termin "molekularno dispergovan" esencijalno isključuje kompozicije gde veoma fine čestice drospirenona, kao mikronizovane čestice ili čestice nano-veličine, su izmešane na suho sa farmaceutski prihvatljivim komponentama ili kerijerima ili gde finalna kompozicija još uvek obuhvata drospirenon u formi čestica.

[0035] Termin "Super-zasićeni rastvor" se koristi da se opiše rastvor koji sadrži koncentraciju leka koja je veća od saturacijske koncentracije koja je određena na sobnoj temperaturi. To znači da unatoč visokom sadržaju drospirenon, kristalni lek ne može da bude detektovan analizom uz pomoć difrakcije x-zraka. U osnovi, za super-zasićene rastvori se očekuje da budu termodinamički nestabilni šta dovodi do pojave zasićenog rastvora i rekristalizovanog leka.

[0036] Termin "Stabilizirani super-zasićeni rastvor" se koristi da se opiše super-zasićeni rastvor gde rekristalizovani lek ne može da bude detektovan analizom uz pomoć difrakcije x-zraka. Na primer, stabilizacija može da se postigne uz pomoć dodavanja agensa koji inhibira kristalizaciju.

[0037] Termin "mikro-emulzija" se koristi da se opiše blago mutna, opalescentna, prozirna ili dovoljno prozirna koloidna disperzija koja nastaje spontano ili zadovoljavajuće spontano kada se njene komponente dovedu u kontakt sa vodenim medij umom. Mikro-emulzija je termodinamički stabilna i sadrži kapi ili tečne čestice "nano" veličine koje imaju dijametar od najmanje 2 um. Tipično, lipofilni lek inkorporiran u mikroemulziji se nalazi u rastvorenoj formi unutar pomenutih kapi ili tečnih čestica "nano" veličine.

[0038] Termin "mikro-emulzijski pre-koncentrat" se odnosi na kompoziciju koja spontano formira mikro-emulziju u vodenom medijumu, na primer, u vodi, na primer u razređenju od l.i do 1:10, na primer 1:10, ili u gastričkom soku nakon oralne aplikacije.

[0039] U jednoj izvedbi, farmaceutski prihvatljivi rastvarač je polu-tvrdi na sobnoj temperaturi i/ili ima tačku topljenja ispod 40° C. Takvi rastvarači mogu da budu izabrani iz lista h) do u), koje su dole prikazane.

[0040]Govoreći opšte, rastvarači za upotrebu u polu-tvrdim kompozicijama iz ovoga pronalaska i koje su polu-tvrdi na sobnoj temperaturi uključuju, ali time nisu ograničeni: etanol, izopropanol, glicerol, propilen glikol, transkutol<®>(etilendiglikolmonoetileter), poliole, estere citričke kiseline, monogliceride, digliceride, biljna ulja, biljne masti, parcijalno sintetičke trigliceride (na primer, trigliceride srednjih lanaca (MCT) kao migliol<®>), sintetičke trigliceride, mešavine glicerolskih masnih kiselina kao Imwitor<®>, masne alkohole, estere masnih alkohola, masne kiseline, estere masnih kiselina, voskove, parafin, purificiranu vodu i njihove mešavine. Dodatno, surfaktanti i ko-rastvarači mogu takođe da se koriste.

[0041] Stručnjaci će da prepoznaju da tačka topljenja nekoliko od već pomenutih rastvarača zavisi o, na primer dužini ugljeno-vodoničnih lanaca te stepena supstitucije. Zbog toga, stručnjak će lako da bude u stanju da izabere pogodni rastvarač sa ciljem da proizvede tečnu ili polu-tvrdu kompoziciju.

[0042] Preferirano, rastvarači su izabrani iz grupe koja obuhvata etanol; propilen glikol; parcijalno sintetičke trigliceride ili biljna ulja.

[0043] Tipični primeri poliola su Glicerol, propilen glikol, sorbitol, manitol, inozitol, pentaeritritol, maititol, laktitol.

[0044] Tipični primeri estera citričke kiseline su tributilcitrat, trietilcitrat, acetil-tributilcitrat, gliceril stearat citrat.

Tipični primeri monogliceriđa su glicerol-monostearat, glicerol-monopalmitat, glicerol-monooleat, glicerol-monolinoleat.

Tipični primeri diglicerida su glicerol-dibehenat, glicerol-distearat.

Tipični primeri biljnih ulja su maslinovo ulje, ulje od kikirikija, ricinusovo ulje.

Tipični primer masti je svinjska mast.

Tipični primeri sintetičkih i parcijalno sintetičkih triglicerida su neutralna ulja, softisan<®>, vvitepsol<®>, suppocire<®>.

Tipični primeri estera glicerolskih masnih kiselina su Glvcerolmonokaprilat, gliceril Iaurat, kaprilni/kaprički gliceridi, gliceril stearat.

Tipični primeri masnih alkohola su oktanol, dekanol, dodekanol, tetradekanol, heksadekanol, oktadekanol, oleil alkohol, linolil alkohol, ricinol.

Tipični primeri etera masnih alkohola su oleiloleat, ketilpalmitat, etiloleat.

Tipični primeri masnih kiselina su kaprička kiselina, kaprilna kiselina, laurička kiselina, palmitiilina kiselina, ketilna kiselina, stearilna kiselina, oleinska kiselina, linolna kiselina. Tipični primeri estera masnih kiselina su esteri lauričke kiseline, kapriličke kiseline, kapričke kiseline, stearinske kiseline.

Tipični primeri vosaka su beli vosak{ cera alba),pčelinji vosak.

[0045] Pogodni surfaktanti uključuju, ali time nisu ograničeni:

a) Lecitin

b) blok kopolimere etilen oksida i propilen oksida kao Pkuronic® i Poloxamer®

kvalitet

c) estere glicerola i estere polioksietilen glicerola i njihove mešavine kao Gelucire<®>, Labrafil<®>i Labrasol<®>kvalitet

d) estere propilen glikola kao Lauroglvcol<*>i Caprvol<®>kvalitet ;e) estere saharoznih masnih kiselina kao Sucroesters<®>;f) estere sorbitanskih masnih kiselina i estere polioksietilen sorbitanskih masnih ;kiselina i njihove mešavine kao Span<®>i Tvveen® kvalitet ;g) estere polioksietilenskih masnih kiselina, etere polioksietilenskih masnih alkohola i estere polioksietilen mono-, di- i trigliceridnih estera i njihove mešavine kao ;Cremophor<®>kvalitet. ;[0046] U sadašnjih interesantnim izvedbama ovoga pronalaska, polu-tvrde kompozicije iz ovoga pronalaska kao rastvarače obuhvataju: ;h) trigliceride srednjih lanaca ;i) ricinusovo ulje ;j) Imvvitor<®>308 (Glicerolmonokaprilat) ;k) Cremophor<®>EL ;1) Cremophor<®>RH 40 (Polioksietilen-40-Glicerol-hidroksistearat) ;m) polietilen glikol 400 ;n) transcutol<®>P (etilendiglikolmonoetileter) ;o) Trietil citrat ;p) težinska mešavina od 7% glicerola i 93% polietilen glikola 400 ;q) težinska mešavina od 50% Imwitor 308 i 50% polietilen glikola 400 ;r) težinska mešavina od 50% ricinusovog ulja i 50% tributil citrata s) težinska mešavina od 50% ricinusovog ulja i 50% polietilen glikola 400 ;t) težinska mešavina od 75% Imvvitor® 742 i 25% polietilen glikola 400 ;u) težinska mešavina od 75% Imvvitor® 742, 15% polietilen glikola 400 i 10% etanola, ili mešavine bilo kojeg rastvarača od h) do u). ;[0047]Zbog toga, u nekim izvedbama iz ovoga pronalaska, najmanje jedan farmaceutski prihvatljivi kerijer je izabran iz grupe koja obuhvata trigliceride srednjih lanaca, ricinusovo ulje, Glicerolmonokaprilat (Imvvitor<®>308), kaprilatne/kapričke gliceride (Imvvitor 742<®>), Polioksietilen-35-glicerol-triricinoIeat (Cremophor EL<®>), Polioksietilen-40-Glicerol-hidroksistearat (Cremophor<®>RH 40), polietilen glikol 400, etilendiglikolmonoetileter (transcutol<®>P), trietil citrat i njihove mešavine. Posebno, mešavina glicerola i polietilen glikola 400, mešavina Glicerolmonokaprilata (Imvvitor® 308) i polietilen glikola 400, mešavina ricinusovog ulja i tributil citrata, mešavina ricinusovog ulja i polietilen glikola 400, mešavina caprilatnih/kapričkih glicerida (Imvvitor<®>742) i polietilen glikola 400, mešavina caprilatnih/kapričkih glicerida (Imvvitor<®>742) i polietilen glikola 400 i etanola. ;[0048]Opšte uzeto, količina drospirenona u 2 g takvih polu-tvrdih kompozicija se kreće od 1 mg do 30 mg, preferirano 8 mg. ;[0049]Sve komponente mogu da budu pripremljene kao kapsule, na primer kao mekane želatinske kapsule. ;[0050]U drugim izvedbama ovoga pronalaska, kompozicija je u formi mikro-emulzijskog pre-koncentrata. Takve izvedbe obuhvataju, opšte uzeto, polu-tvrdi rastvarač kao šta je pomenuto ranije, ali mogu dodatno da obuhvate najmanje jednog emulgatora. ;[0051]Pogodni emulgatori iz ovoga pronalaska se odnose na polioksietilen-35-glicerol-triricinoleat (Cremophor<®>EL), polioksietilen-40-Glicerol-hidroksistearat (Cremophor<®>RH40), polioksietilen-400-monoricinoleat, estere polioksietilenskih glicerolskih masnih kiselina (Gelucire<®>, Labrafil<®>, Labrasol<®>) i druge. Emulgator može da bude pomešan sa pogodnim ko-emulgatorima i/ili ko-rastvaračima kao etilendiglikolmonoetiletera (Transcutol<®>P), Glicerolmonokaprilata (Imwitor<®>308) i estera polietilen glikola (Lauroglvcol<®>, Caprvol<®>). ;[0052]U drugoj izvedbi ovoga pronalaska, kompozicija je u formi tvrde materije. ;[0053]U drugoj izvedbi ovoga pronalaska, kompozicija obuhvata farmaceutski prihvatljivog kerijera koji je tvrd na sobnoj temperaturi i/ili ima tačku topljenja iznad 40° C, kao na primer u rasponu od 40-80° C. Kao pogodni tvrdi rastvarači mogu da budu pomenuti tvrdi polietilen glikoli kao polietilen glikol 6000, biljna ulja i masti, parcijalno sintetički trigliceridi, sintetički trigliceridi, mešavine estera glicerolskih masnih kiselina kao Imvvitor<®>, mešavine mono-, di i triglicerida, estera polioksietilen glicerolskih masnih kiselina, kao Gelucire<®>, masnih kiselina, estera masnih kiselina, vosaka, parafina ili njihove mešavine. ;[0054]U nekim njihovim izvedbama, molekularna disperzija obuhvata Drospirenon koji je posebno ujednačeno dispergovan u matriksu koji se sastoji od mešavine koja obuhvata najmanje jednu masnu kiselinu i najmanje jednog tvrdog parafina. U drugim izvedbama, matriks obuhvata najmanje jednog triglicerida i najmanje jednog tvrdog parafina ili najmanje jednog parcijalnog glicerida i najmanje jednog tvrdog parafina ili najmanje jedan ester masne kiseline i najmanje jedan tvrdi parafin. U takvim preparacijama, sama preparacija preferirano sadrži mikrosfere. ;[0055]U drugoj formi za tvrdu kompoziciju iz ovoga pronalaska, farmaceutski prihvatljivi kerijer je polimer. Polimer preferirano je hidrofilni polimer, koji obuhvata slobodne hidrofilne grupe, kao polimere sa fukcionalnim grupama u bočnim lancima, kao slobodne hidrofilne funkcionalne grupe, poput karboksilne-, esterske-, hidroksi-, amino-, amide, halogen- ili sulfo- grupe. ;[0056]Tipični primeri hidrofilnih polimera koji su rastvorljivi u vodi uključuju, mada time nisu ograničeni: polivinilpirolidon (Povidone<®>, Kollidon<®>); polivinil acetat; polivinil alkohol; polivinil alkohol ftalat; polietilen glikol (PEG); polietilen okside; želatin; karborner; ko-polimer metakrilne kiseline; ko-polimer amonio metakrilata; celulozu, karboksimetil-celulozu; metil celulozu; hidroksi etil celulozu; hidroksipropil metilcelulozu (HPMC), hidroksipropil-celulozu (HPC); celulozu acetat ftalat; i hidroksipropil meticelulozu ftalat; ili njihove ko-polimere ili mešavine. ;[0057]Hidrofilni polimeri mogu takođe da budu polimeri koji ne mogu da se rastvaraju u vodi i koji uključuju, mada time nisu ograničeni, krospovidon; natrijum škrob glikolat; i kroskarmelozu. ;[0058]Preferirano, polimer je izabran iz grupe koja obuhvata polivinilpirolidon (Povidone<®>, Kollidon®) i polietilen glikol (PEG), a polivinilpirolidon je parcijalno preferiran. Kada se koristi polimer koji ne može da se rastvori u vodi, preferiranje krospovidon. ;[0059]Svi pomenuti polimeri su dobro poznati stanju tehnike. ;[0060]Polivinilpirolidon predstavlja polimere I-vinil-2-pirolidona. Komercijalno je dostupan kaoPovidoneiliKollidonkoji ima prosečnu težinu mase u rasponu od 2,000 do 1,500,000. Opšte uzeto, polivinilpirolidon koji se koristi ima prosečnu težinu mase u rasponu od 7000 do 54,000, uz uslov daje težina od 28,000 do 54,000 preferirana. ;[0061]Krospovidon predstavlja sintetički polimer koji ne može da se rastvori u vodi i koji je sastavljen od isprepletanih homopolimera N-vinil-2-pirolidona. Opšte uzeto, krospovidon ima česticu veličine od 20 um do 250 um, a preferirano do 50 um do 250 um (vidi, na primer, Kollidon, polivinilpirolidon za farmaceutsku industriju od BASF). ;[0062]Preferirano, odnos drospirenona prema polimeru je 1:1 do 1:100, još bolje 3:2 do 1:20, a najbolje 1:5 do 1.T0. ;[0063]Kada se molekularna disperzija iz ovoga pronalaska priprema rastvaranjem Drospirenona i polimera u organskom rastvaraču ili mešavini organskih rastvarača, pogodni organski rastvarači uključuju, mada time nisu ograničeni, metilen hlorid, metanol, etanol, izopropanol, aceton, tetrahidrofuran ili njihove mešavine. ;[0064] Rastvarač može da bude odstranjen uz pomoć konvencionalnih sredstava: na primer, isparavanjem rastvarača u hudu; upotreba dvostrukog fenu-dobošu, ili sušila u spreju ili uz pomoć procesa ekstrakcije superkritičke tečnosti. ;[0065] Treba da se razume da sadašnja kompozicija može da se primeni takođe da druge lekovite molekule osim drospirenona i na kombinacije dva ili više tipova lekovitih molekula. Tako, kompozicije iz ovoga pronalaska mogu da obuhvate bilo koje jedinjenje koje je lipofilno i koje se slabo rastvara u vodi na 25° C. Opšte uzeto, jedinjenje se slabo rastvara manje od 1 mg/ml u vodi na 25° C, kao na primer manje od 0.5, 0.1, 0.05 ili 0.01 mg/ml. Tipično, jedinjenje je steroidni molekul i/ili hormon/antihormon, opšte govoreći. Veliki broj drugih aktivnih farmaceutskih sastojaka mogu da imaju korist od sadašnje tehnologije, kao albendazol, aminoglutetimid, aminosalicilne kiseline (3- 4- ili 5-aminosalicilne kiseline) amiodaron, astemizol, azatioprin, beklamid, benorilat, benperidol, bezafibrat, biotin, bromokriptin, bromokriptin mesilat, bumetanid, busulfan, kabergolin, karbamazepin, cefiksim, henodeoksiholna kiselina, hlorambucil, hlorokuin, hlorpropamid, hlorprotiksen, hlortalidon, cinarizin, cinoksacin, klobazam, klofazimin, klofibrat, klonazepam, ciklopentiazid, ciklosporin A, dapson, demeklociklin, diazoksid, diflunisal, digitoksin, digoksin, disulfiram, domperidon, droperidol, enoksacin, epotilon, etionamid, etretinat, felodipin, fenbufen, feksofenadin, flumazenil, folna kiselina, furosemid, glipizid, glikuidon, griseofulvin, haloperidol, hidrohlorotiazid, hidroflumetiazid, ibuprofen, iloprost, indometacin, izokarboksazid, izosorbid dinitrat, izotretinoin, izradipin, itrakonazol, ketazolam, ketokonazol, ketoprofen, lansoprazol, liotironin natrijum, lisurid, loperamid, loratadin, lorazepam, lovastatin, mebendazol, medazepam, mefenamična kiselina, menadion, mekuitazin, metotreksat, misoprostol, morfin, niklosamid, nifedipin, nimodipin, nitrazepam, omeprazol, oksazepam, oksitetraciklin, pantoprazol, perfenazin, fenilbutazon, pimozid, pindolol, probenecid, probukol, pirantel embonat, pirimetamin, retinol, riboflavin, simvastatin, stilboestrol, sulindak, sulfadiazin, sulfametoksazol, sulfasalazin, sulpirid, tamoksifen, temazepam, tiabendazol, tiogvanin, tokoferol, tolbutamid, tretinoin, triamteren, triazolam, trimetoprim, zopiklon. ;[0066] Kao šta je već pomenuto, jedinjenje iz ovoga pronalaska može da bude steroidalni molekul ili neki drugi hormon od kojih mogu da se pomenu; • androgeni, kao testosteron i njegovi esteri (testosteron enantat, testosteron undekanoat, testosteron cipionat, testosteron propionat) • estrogeni/ antiestrogeni, kao estradiol i njegovi esteri (estradiol valerat, estradiol enantat, estradiol cipionat, estradiol undecilat), estriol, estron, konjugirani estrogeni, ekuilin, etinil estradiol, fenestrel, mestranol, nilestriol, kuinestrol, klomifen, estrogenski receptori alfa agonisti, estrogenski receptori alfa antagonisti, estrogenski receptori beta agonisti, estrogenski receptori antagonisti, estrogenski receptori koji regulišu nizvodne puteve. • Kortikosteroidi, kao kortizoni i glukokortikoidi, na primer beklometazon dipropionat, betametazon, betametazon valerat, budesonid, klobetazol propionat, klobetazon butirat, kortizon acetat, deksametazon, fludrokortizon acetat, prednisolon, prednison. • progestini/ antiandrogeni, kao ciproteron, etonogestrel, dezogestrel, gestoden, levonorgestrel, noretisteroni, norgestimat, noretindron, noretindron acetat, noretinodrel, norgestimat, norgestrel, medrogeston, medroksiprogesteron acetat, progesteron, specifični ligandi za progesteronski receptor A, specifični ligandi za progesteronski receptor B, mesoprogestini, antiprogestini, azoprisnil, azoprisnil ekamat • Antagonisti aldosterona, kao spironolaktoni, eplerenon, kanrenoat, kanrenon, dikirenon, meksrenoat, prorenoat, epostan, mespirenon, oksprenoat, spirorenon, spiroksazon, prorenon. ;• Hormoni vitamina D, kao alfakalcidol, kalcifediol, kalciferol, kalcitriol. ;[0067] Treba da se razume da kompozicije iz ovoga pronalaska mogu da obuhvataju više od jedne aktivne lekovite materije, na primer kombinaciju dve ili više supstancija. Na primer, kompozicija iz ovoga pronalaska može da obuhvata terapijski efektivnu dozu drospirenona i terapijski efektivnu dozu nekog estrogena. ;Forma farmaceutske formulacije;[0068] Kompozicija koja obuhvata molekularnu disperziju ponekad može da dodatno obuhvata jednog ili više drugih aktivnih sastojaka i/ili ekscipijenata koji su izabrani iz grupe koja obuhvata: dezintegrante, lubrikante, glidante, veštačka sladila, agense za povećanje volumena, kolorante i jednog ili više flavoranata. ;[0069] Kompozicija koja obuhvata molekularnu disperziju može da se proizvede u tvrdim doznim formama. Tvrde dozne forme uključuju tablete, filmom premazane tablete, granule, peleti, pilule, kapsule i prahove uključujući na primer bilo koju formu za modifikovano otpuštanje pomenute dozne forme poput doznih formi sa premazima za odgođeno otpuštanje, premazima za zadržano otpuštanje, enteričkim premazima i formulacijama za momentalno otpuštanje, penušave dozne forme i forme za žvakanje. Kapsule uključuju na primer mekane želatinozne kapsule, tvrde želatinozne kapsule, kapsule od hidroksipropil metil celuloze (HPMC) i kapsule od karagenana. ;[0070] U nekim izvedbama, kompozicije mogu da budu pogodno formulisane za bukalnu ili sublingvalnu administraciju. Na primer u formi čepića koji obuhvataju Drospirenon u molekularnoj disperziji sa bazom za okus ili u formi pastila u unutarnjoj bazi od želatina, glicerina, saharoze ili akacija. Tvrdi rastvori drospirenona u polimernim filmovima mogu takođe da budu dati direktno na bukalnu mukozu bez dodatnog procesiranja. Tečne kompozicije mogu da budu pogodne za bukalno ili sublingvalno davanje kao sprej. ;[0071] Sve dozne forme mogu da budu proizvedene uz pomoć metoda koje su poznate stanju tehnike. ;[0072] Tipično, količina Drospirenona se kreće u rasponu od 1 do 50 težinskih % u molekularno dispergovanim kompozicijama, preferirano među 5 do 50 težinskih %; a u rasponu od 0.1 do 5.0 težinskih % u farmaceutskoj doznoj formi, kao šta su tablete, granule, pelule ili prahovi, preferirano od 1.0 do 5.0 težinskih %. To znači da tipično molekularna dispergovana kompozicija se kreće od 5 do 100 težinskih % u farmaceutskoj doznoj formi, preferirano od 10 do 50 težinskih %. ;Ekscipijenti;[0073] Kao šta je ranije navedeno, kompozicije iz ovoga pronalaska obuhvataju brojne dodatne ekscipijente osim potrebnog polimera, rastvarača, surfaktanta i inhibitora kristalizacije. ;[0074]Pogodni dezintegranti su izabrani iz grupe koja se sastoji od: natrijum kroskarmeloze (isprepletan polimer natrijuma karboksimetilceluloze), krospovidona, škroba NF; natrijum polakrilin ili kalijum i natrijum škrob glikolata. Stručnjaci će da cene daje za kompresovane tablete preferirano da se iste dezintegrišu tokom 30 mi, još bolje tokom 10 min, a najbolje tokom 5 min; pa zbog toga, korišćeni dezintegrant preferirano rezultira u dezintegrisanje same ;tablete tokom 30 min, bolje tokom 10 min, a najbolje tokom 5 min. ;[0075] Pogodni lubrikant uključuje talk, magnezijum stearat, kalcijum stearat, stearinsku kiselinu, hidrogenovana biljna ulja i si. Preferirano se koristi magnezijum stearat. ;[0076] Pogodni glidanti uključuju pirogenu siliku, talk i si. ;[0077] Pogodni agensi za povećanje volumena uključuju ksilitol, manitol, kompresivne šećere, laktozu, kalcijum fosfat i mikrokristalnu celulozu. ;[0078] Pogodni veštačka sladila uključuju saharin, ciklamate i aspartam. ;[0079] Ako je potrebno, u kompoziciju mogu da se dodaju poznati flavoranti i poznati FD & C koloranti. ;Proces za proizvodnju molekularnih disperzija drospirenona;[0080] 1. Kompozicije iz ovoga pronalaska mogu da se pripreme uz pomoć procesa koji obuhvata sledeće korake: ;a) osiguravanje drospirenona i jednog ili više kerijera; i ;b) kompletno rastvaranje drospirenona u jednom ili više kerijera; i ;c) ponekad, sušenje mešavine koja je dobivena u koraku b). ;[0081] U procesu koji je opisan ranije, korak rastvaranja drospirenona u koraku b) preferirano ;se provodi uz pomoć sredstava izabranih između grejanja, ultrasoničnog tretmana, snažnog mešanja, mućkanja i/ili ekstrudovanja rastvorene materije. ;[0082] Sušenje mešavine koja nastaje u koraku b može da uključuje sušenje uz pomoć spreja ili drugih metoda koji su poznati stanju tehnike. ;[0083] Treba da se razume da ovaj proces može da se provede uz pomoć farmaceutski prihvatljivih kerijera koji su ovde pomenuti i aktivnih jedinjenja koja su takođe ovde pomenuta. ;[0084]Proces i kompozicije za pripremanje mikro-emulzijskih pre-koncentrata su opisani u primerima 1 do 6. Opšte uzeto, mikro-emulzijski pre-koncentrat se priprema uz pomoć procesa koji obuhvata mešanje tečnosti ili polu-tvrdog rastvarača ili njihove mešavine sa drospirenonom u uslovima koji osiguravaju kompletno rastvaranje drospirenona u toj tečnosti/polu-tvrdog rastvarača, kao na primer uz upotrebu ultrasonične banje na 50° C. Za primere tečnosti ili polu-tvrdih rastvarača vidi u ranijem tekstu, posebno rastvarače navedene u h) do u). Nastao pre-koncentrat može da sadrži od 1 mg drospirenona na 1500 mg koncentrata do 1 mg na 100 mg koncentrata, preferirano 1 mg drospirenona na 1000 mg koncentrata do 1 mg na 150 mg koncentrata, kao naprimer 1 mg drospirenona na 750 mg ili 250 mg koncentrata. ;[0085]Ponekad, u tečnost/polu-tvrdu materiju takođe se dodaje najmanje jedan od gore pomenutih emulgatora. ;[0086]Posle dodavanja vode u pre-koncentrat spontano se formira opalescentna mikro-emulzija koja je spremana za primenu. Tipično, količina vode koja se dodaje se kreće od 2 ml do 100 ml na lg koncentrata, kao na primer od 4 ml do 80 ml na 1 g koncentrata, i opet kao na primer od 5 ml do 70 ml na lg koncentrata. ;[0087]Nastala mikro-emulzija ne pokazuje nikakvu sedimentaciju ili kristalizaciju tokom najmanje tri dana, a centrifugovanje (6000 U, 10 min) takođe ne dovodi do nikakve sedimentacije ili kristalizacije. ;[0088]Kompozicije u skladu sa primerima 1 - 6 mogu da se pripreme kao kapsule. U osnovi, kompozicije u skladu sa primerima 1 - 6 su preferirano pripremljene u formi tvrdih kapsula od želatina koje se zatvaraju posle punjenja. ;[0089]Primer 7 pokazuje da izbor rastvarača i surfaktanata u tečnim i polu-tvrdim kompozicijama iz ovoga pronalaska ne menja brzinu rastvaranja i permeabilnost drospirenona; drospirenon se brzo apsorbuje iz svih formulacija koje su ovde ispitane. Međutim, iznenađujuće je pronađeno da formulacija u skladu sa primerom 2 donosi manji stepen degradacije drospirenona. ;[0090]Primeri 8 do 12 i 23 opisuju proces za pripremanje tvrdih rastvora i preferiranih formulacija: ;[0091]U osnovi, postoje dva metoda za pripremanje tvrdih rastvora. U jednoj izvedbi (primeri 11, 13 i 23) aktivna materija je pomešana sa suvim polimerom u prahu ili sa mešavinom polimera i ponekad sa aditivom kao surfaktanat poput sukroestera. Ova mešavina je kontinuirano ekstrudovana uz pomoć pojedinačnog ekstrudera koji se vrti ili dvostrukog ekstrudera koji se vrti ili neke druge slične opreme pri rotacionoj brzini koja se kreće od 10 do 100 rpm. Ponekad, temperatura ekstrudera može da se kontroliše grejanjem ili hlađenjem, tako da se procesna temperatura kreće u rasponu od na primer 40 - 150° C. Tokom ovoga procesa, cela mešavina postaje tečna kao rezultat pritiska i temperature i dovodi do rastvaranja aktivne materije u sam polimer. Nastao resolidifikovan ekstrudat može da se seče ili lomi u manje parčiće, koje se melju ili seju za dodatno procesiranje. Podaci za ovakvuin-vz'/ro-disoluciju mogu da se vide u primeru 24. ;[0092]U drugoj izvedbi (primeri 9 i 10), tvrdi rastvor se priprema preko forme sušenja sprejom gde nastaje rastvor koji sadrži aktivnu materiju i polimer i ponekad neki aditiv kao surfaktant u rastvorenoj formi. Stručnjaci znaju da uslovi za sušenje sprejom trebaju da budu podešeni u odnosu na opremu koja se koristi. Produkt koji je osušen sprejom dodatno se suši u delu za sušenje ili preko čuvanja u eksikatoru uz upotrebu agensa za sušenje kao fosfor pentoksid. ;[0093]Kao šta je ranije pomenuto, polimer je preferirano hidrofilan polimer, koji obuhvata slobodne hidrofilne grupe, kao polimere sa funkcionalnim grupama u bočnim lancima, kao slobodne hidrofilne funkcionalne grupe, poput karboksilne-, ester-, hiroksi-, amino-, amida, halogena- ili sulfo- grupa. Tipični primeri hidrofilnih polimera koji mogu da se rastvore u vodi uključuju, mada time nisu ograničeni: polivinilpirolidon (Povidone<®>, Kollidon<®>); polivinil acetat; polivinil alkohol; polivinil alkohol ftalat; polietilen glikol (PEG); polietilen oksid; želatin; karbomer; kopolimer metakrilne kiseline; kopolimer amonio metakrilata; celulozu, karboksimetil-celulozu; metil celulozu; hidroksi etil celulozu; hidroksipropil metilcelulozu (HPMC), hidroksipropil-celulozu (HPC); celulozu acetat ftalat; i hidroksipropil metilceluloza ftalat; ili njihove kopolimere i mešavine. Hidrofilni polimer takođe može da bude polimer koji ne može da se rastvori u vodi uključujući, mada se ne ograničavajući na, krospovidon; natrijum škrob glikolat; i kroskarmelozu. Preferirano, polimer je izabran iz grupe koja obuhvata polivinilpirolidon (Povidone<®>, Kollidon<®>) i polietilen glikol (PEG) gde je polivinilpirolidon posebno preferiran. Kada se koristi polimer koji ne može da se rastvori u vodi, preferiranje krospovidon. ;[0094]Primeri 13-16 opisuju proces za inkorporisanje tvrdih rastvora u oralne dozne forme kao tablete. Stručnjak će lako da zamisli da slične formulacije takođe mogu da se napune u kapsule od tvrde želatine. Preferirane formulacije u osnovi uključuju hidrofilne polimere kao šta je pomenuto ranije sa ciljem da se ubrza raspadanje leka na sitne parčiće u crevnim soku. ;[0095]Proces za pripremanje tvrdih rastvora u tankim polimernim filmovima je opisan u primeru 17. U osnovi, rastvor ili suspenzija aktivne materije i polimera, kao šta je ranije opisano, i ponekad aditivi su naneseni na tanki film u mašini za stvaranje filma uz pomoć noža u rasponu od 100 - 1000 um. Nastao film je osušen u delu za sušenje i isečen na definirane jedinice. Ovaj tip kompozicije može da se daje peroralno (primer 19), a takođe i na bukalnu ili sublingvalnu mukozu (primer 18). Ovo zadnje osigurava tu prednost da doza može da bude lako adaptirana prema individualnim potrebama svakog pacijenta. Nastali podaci iz ;*>7-vi7ro-disolucije mogu da se vide u primeru 25.

[0096]Drugi metod bukalne i sublingvalne administracije je opisan u primerima 20 - 22 koji donose rastvor sa niskom do srednjom viskoznosti koji se nanosi sprejom direktno na mesto apsorpcije.

Primeri

Primer 1

[0097]Mikro-emulzijski pre-koncentrat se priprema mešanjem 18.9 g Cremophor<®>RH 40 i 2.1 g Transcutol<®>P i 9.0 g triglicerida srednjih lanaca na 50° C. Tada se dodaje 40 mg Drospirenona i sve se meša uz upotrebu ultrasonične banje tokom 10 min na 50° C. 750 mg nastale mikro-emulzijskog pre-koncentrata sadrži 1 mg drospirenona. Kada se doda 100 mL vode, spontano nastaje opalescentna mikro-emulzija. Nastala mikro-emulzija ne pokazuje bilo kakvu sedimentaciju ili kristalizaciju tokom najmanje tri dana. Centrifugovanje (6000 U, 10 min) ne uzrokuje bilo kakvu sedimentaciju ili kristalizaciju. Isto je viđeno i posle dodavanja 2000 mL vode.

Primer 2

[0098]Formulacija koja je pripremljena u skladu sa Primerom 1 kada se koristi 120 mg Drospirenona umesto 40 mg takođe ima iste karakteristike, ali 250 mg nastalog mikro-emulzijskog pre-koncentrata sadrži 1 mg drospirenona.

Primer 3

[0099]Mikro-emulzijski pre-koncentrat se priprema mešanjem 18.9 g Cremophor<®>EL i 2.1 g Transcutol<®>P i 9.0 g triglicerida srednjih lanaca na 50° C. Tada se dodaje 40 mg Drospirenona i sve se meša uz pomoć ultrasonične banje tokom 15 min na 50° C. 750 mg nastalog mikro-emulzijskog pre-koncentrata sadrži 1 mg drospirenona. Nakon dodavanja 100 mL vode, spontano nastaje blago mutna mikro-emulzija. Nastala mikro-emulzija ne pokazuje nikakvu sedimentaciju ili kristalizaciju tokom najmanje tri dana. Centrifugovanje (6000 U, 10 min) ne uzrokuje nikakvu sedimentaciju ili kristalizaciju.

Isto je primećeno i posle dodavanja 2000 mL vode.

Primer 4

[0100]Kompozicija koja je priređena u skladu sa primerom 3 uz korišćenje 120 mg Drospirenona umesto 40 mg ima ista karakteristike, ali 250 mg nastalog mikro-emulzijskog pre-koncentrata sadrži 1 mg drospirenona.

Primer 5

[0101]Mikro-emulzijski pre-koncentrat se priprema mešanjem 18.9 g Cremophor<®>EL i 2.1 g Transcutol® P i 9.0 g ricinusovog ulja na 50° C. Tada se dodaje 40 mg Drospirenona i sve se meša uz pomoć ultrasonične banje tokom 5 min na 50° C.

750 mg nastalog mikro-emulzijskog pre-koncentrata sadrži 1 mg drospirenona.

Kada se doda 100 mL vode, spontano nastaje opalescentna mikro-emulzija. Nastala mikro-emulzija ne pokazuje nikakvu sedimentaciju ili kristalizaciju najmanje tokom tri dana. Centrifugo vanje (6000 U, 10 min) ne uzrokuje nikakvu sedimentaciju ili kristalizaciju.

Isto je bilo primećeno i posle dodavanja 2000 mL vode.

Primer 6

[0102]Kompozicija koja je pripremljena u skladu sa primerom 15 uz upotrebu 120 mg Drospirenona umesto 40 mg ima iste karakteristike, ali 250 mg nastalog mikro-emulzijskog pre-koncentrata sadrži 1 mg drospirenona.

[0103]Sve ove kompozicije kao i njihove mešavine zbog toga mogu da budu pripremljene kao kapsule, na primer u želatinoznim kapsulama.

Primer 7

[0104]Kompozicije koje sadrže drospirenon u molekularno dispergovanoj formi u skladu sa primerima 2, 4 i 6 su bile ispitane u kombinovanom testuin- vitrodisolucije -in- vitropermeacije. 250 mg svake kompozicije je dispergovano u 250 mL izotoničnog puferovanog slanog rastvora. 1 mL nastale tečnosti je testirano uCaco- 2permeaciskoj studiji tokom 120 min. PrincipCaco- 2studija je dobro opisan u literaturi, na primer Haltner E, Schmitz S, Gindorf C. In vitro Permeabilitatsuntersuchungen als Ersatz fur Tier- und Humanstudien - vvelche Voraussetzungen miissen erfullt sein? ALTEX 18(2001): 81-87; i Le Ferrec E, Chesne C, Artursson P, Bravden D, Fabre G, Gires P, Guillou F, Rousset M, Rubas W. In vitro models of the intestinal barrier: The report and recommendations of ECVAM vvorkshop 46. ATLA Alternatives to Laboratory Animals. 29(2001): 649-668. U osnovi, meri se permeacija jedinjenja kroz mono-sloj humanih ćelija karcinoma debelog creva. Dodatno, ispituje se i metabolizam creva i hemijska stabilnost u odnosu na transformaciju drospirenona u inaktivan izomer.In- vitrodisolucija se određuje uz pomoć 900 ml vode koja se koristi kao medijum za rastvaranje na temperaturi od 37° C i u aparatu za testiranje rastvaranjaUSP XXVIII Paddle apparatus 2koji radi na 50 rpm.

[0105]Vidljiva permeabilnost kroz humane ćelije debelog creva za sve ispitivane kompozicije se kretala u rasponu među 200 i 350 nm/s šta navodi na visoku permeabilnost sa razlikama koje nisu značajne. Međutim, razlike su bile otkrivene u odnosu na razmer degradacije preko izomerizacije drospirenona. Degradacija drospirenona (na primer, transformacija u inaktivni izomer) je merena inicijalno (posle preparacije komponenata), - posle rastvaranja, pre starta studije permeabilnosti - i konačno na kraju studije permeabilnosti, na primer posle 120 min kontakta sa ćelijama debelog creva:

Primer 8

[0106]Polu-tvrde kompozicije koje sadrže molekularno dispergovanog drospirenona su priređene rastvaranjem neke količine drospirenona u rasponu od 1 mg do 30 mg u mešavini od 1.05 g belog voska{ cera alba)i 2 g triglicerida srednjih lanaca i 0.07 g lecitina uz pomoć topljenja svih komponenti na približno 100° C i uz mešanje. Ova kompozicija može da bude pripremljena kako kapsula od mekanog želatina ili od tvrdog želatina.

Primer 9

[0107]Tvrdi rastvor drospirenona pripremljen uz pomoć sušenja sprejom: 1 g drospirenona, 8 g Kollidon® K30 i 1 g sukroestera WE15 su rastvoreni u 300 mL purificirane vode uz pomoć mešanja. Disprezija je grejana do 60° C i kontinuirano mešana sve dok se svi ekscipijenti ne rastvore. Nastao rastvor je osušen uz pomoć prskanja tako da se koristiMini Spray Dryer Biichl 190(ulazna temperatura 120° C, izlazna temperatura 80° C, protok 4 g/min). Produkt koji je osušen na taj način je ostavljen najmanje 24 h u eksikatoru uz korišćenje fosfor pentoksid kao agens za sušenje.

Primer 10

[0108]Tvrdi rastvor drospirenona pripremljen uz pomoć sušenja sprejom: 1 g drospirenona, 8 g vinil pirolidona - vinil acetata - kopolimer (Kollidon<®>VA 64) i 1 g Gelucire<®>44/14 su dispergovani u 300 mL purificirane vode uz pomoć mešanja. Disperzija je grejana do 60° C i kontinuirano mešana sve dok se svi ekscipijenti ne rastvore. Nastao rastvor je osušen prskanjem uz pomoćMini Spray Dryer Biichl 190(ulazna temperatura 120° C, izlazna temperatura 80° C, protok 4 g/min). Produkt koji je osušen na taj način je ostavljen tokom najmanje 24 h u eksikatoru uz korišćenje fosfor pentoksida kao agensa za sušenje.

Primer 11

[0109]Tvrdi rastvor drospirenona pripremljen ekstruzijom rastopljene materije: 10 % drospirenona, 50 % polivinil pirolidona i 50 % saharoze monooleata su mešani. Mešavina je kontinuirano ekstrudirana uz pomoć jednog ekstrudera koji se vrti na 60° C i pri

50 rpm.

Primer 12

[0110] Tvrdi rastvor drospirenona pripremljen uz pomoć ekstruzije rastopljene materije: 30 % drospirenona, 30 % polietilen glikola 6000 i 40 % saharoze monooleata su mešani. Mešavina je kontinuirano ekstrudirana uz pomoć jednog ekstrudera koji se vrti na 60° C i pri

50 rpm.

Primer 13

[0111]Kompozicije u skladu sa primerima 9-11 mogu da budu procesirane u tablete. Za tu svrhu, 300 g odgovarajuće kompozicije se meša sa 490 g mikrokristalne celuloze, a tada se dodaje 10 g magnezijum stearata i mešavina se ponovo mešana 1 min. Tako nastala masa je direktno tabletirana sa ciljem da se dobiju tablete teške po 80 mg . Svaka pojedinačna tableta sadrži 3 mg drospirenona.

Primer 14

[0112]Kompozicije u skladu sa primerima 9-11 mogu da se procesiraju u tablete. Za tu svrhu, 300 g odgovarajuće kompozicije se meša sa 490 g laktoze, a tada se dodaje 10 g magnezijum stearata i sve je ponovo mešano tokom 1 min. Nastala masa je direktno tabletirana sa ciljem dobijanja tableta sa težinom od 80 mg po tableti. Svaka pojedinačna tableta sadrži 3 mg drospirenona.

Primer 15

[0113] Kompozicije u skladu sa primerima 9-11 mogu da se procesiraju u tablete. Za tu svrhu, 300 g odgovarajuće kompozicije se meša sa 490 g mikrokristalne celuloze, a tada se dodaje 10 g pirogene silike i sve se meša ponovo tokom 1 min. Nastala mase je direktno tabletirana sa ciljem dobijanja tableta sa težinom od 80 mg po tableti. Svaka tableta sadrži 3 mg drospirenona.

Primer 16

[0114]100 g kompozicije u skladu sa primerom 12 je pomešano sa 395 g mikrokristalne celuloze, a tada je dodano 5 g magnezijum stearata i sve je ponovo mešano tokom 1 min. Nastala masa je direktno tabletirana sa ciljem dobijanja tableta sa težinom od 50 mg po

tableti. Svaka tableta sadrži 3 mg drospirenona.

Primer 17

[0115]1 g drospirenona i 1 g polioksietilen-polioksipropilenskog kopolimera je rastvoreno u 94 g etanola uz pomoć mešanja. U nastao rastvor homogeno je dodana praškasta mešavina od 17 g Hidroksipropilceluloze i 17 g Celuloze. Nastala suspenzija je prevedena u tanki film uz pomoć odgovarajuće mašine za stvaranje filma koja je koristila nož od 500 um. Nakon sušenja je dobiven suhi, beli film sličan hartiji koji je imao debljinu od oko 180 um. Jedna jedinica ovoga filma, na primer presek od oko 3 cm<2>sadrži 1 mg drospirenona.

Primer 18

[0116]Kompozicija u skladu sa primerom 17 može da se seče u parčad od oko 1 do oko 15 cm<2>koja mogu da se direktno daju na bukalnu mukozu, pri čemu se oslobađa 0.33 do 5 mg drospirenona u samoj mukozi.

Primer 19

[0117]Kompozicija u skladu sa primerom 17 može da se seče u parčad koja se pune u kapsule od želatine sa ciljem peroralne aplikacije.

Primer 20

[0118]5 g Drospirenona, 1 g tokoferol acetata i 5 kapi pepermintovog ulja su rastvoreni u etanolu, pri čemu je etanol dodan do 1000 mL i sve je mešano. Nastao rastvor je levan u staklene boce od 10 mL, koje su pokrivene sa pumpom za nosni sprej. Jedna aplikacija oslobađa 0.1 mL rastvora koji sadrži 0.5 mg drospirenona.

Primer 21

[0119]5 g Drospirenona, 1 g askorbil palmitata, 50 g triglicerida srednjih lanaca, 300 g Cremophor EL i 20 g Glicerolmonoestera su rastvoreni u etanolu, na posle toga je dodano etanola do 1000 mL i sve je mešano. Nastao rastvor je levan u staklene boce od 10 mL, koje su pokrivene sa pumpom za nosni sprej. Jedna aplikacija oslobađa 0.1 mL rastvora koji sadrži 0.5 mg drospirenona.

Primer 22

[0120]Rastvori u skladu sa primerima 20 i 21 pojedinačno su davani kao sublingvalni sprej, na primer 6x prskanja oslobađa 3 mg drospirenona. Formulacija u skladu sa primerom 22 donosi produženo vreme rezistencije na bukalnoj mukozi.

Primer 23

[0121]Tvrdi rastvor drospirenona koji je pripremljen uz pomoć ekstruzije rastopljene materije: 10 % drospirenona i 90 % polietilen glikola 6000 je pomešano. Mešavina je kontinuirano ekstrudovana uz upotrebu jednog ekstrudera koji se vrti na 60° C i pri 50 rpm.

Primer 24

[0122]30 mg formulacije u skladu sa primerom 23 je ispitano preko testa zain- vitro-rastvaranje uz upotrebu 900 ml vode kao medijuma za rastvaranje na 37° C i u aparatu za testiranje rastvaranjaUSP XXVIII Paddle apparatus 2koji je radio na 50 rpm. Drospirenon koji seje nalazio u formulaciji bio je kompletno rastvoren tokom 10 min.

[0123]Tako, treba da se razume da ovako brzo rastvaranje nastupa tokom vremena dezintegracije dozne forme. Korak rastvaranja prema tome nije korak koji ograničava korak oslobađanja Drospirenona. Takođe treba da se razume da u sadašnjem primeru Drospirenon je prisutan kao "rastvorena forma", poput molekularne disperzije jer u suprotnom slučaju ovako brzo rastvaranje ne bi moglo da se dobije.

Primer 25

[0124]Kompozicija u skladu sa primerom 17 je posečena u parčiće od 9 cm<2>(koje sadrže 3 mg Drospirenona) koji su bili podvrgnuti testu m-vz/ra-rastvaranja uz upotrebu 900 ml vode kao medijuma za rastvaranje na 37° C u aparatu za testiranje rastvaranjaUSP XXVIII Paddle apparatus 2koji je radio na 50 rpm. Nađeni su sledeći rezultati: Drospirenon se otpuštao posle 10 min: 95.0%, posle 20 min: 97.1% i posle 30 min: 97.2%.

Claims (13)

1. Tvrda ili polu-tvrda kompozicija adaptirana za oralnu administraciju,naznačena time,da obuhvata Drospirenon koji je molekularno dispergovan i najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog kerijera.

2. Kompozicija u skladu sa zahtevom 1 u formi tvrde materije,naznačena time,da je najmanje jedan od farmaceutski prihvatljivih kerijera tvrd na sobnoj temperaturi i/ili poseduje tačku topljenja u rasponu od 40-80° C i da je izabran iz grupe koja obuhvata polietilen glikol 6000, biljna ulja, biljne masti, parcijalno sintetičke trigliceride, sintetičke trigliceride, mešavine estera glicerolskih masnih kiselina, mešavine mono-, di i triglicerida, estere polioksietilen glicerolskih masnih kiselina, masne kiseline, estere masnih kiselina, voskove, parafin i njihove mešavine.

3. Kompozicija u skladu sa zahtevom 1,naznačena time,da je farmaceutski prihvatljivi kerijer polimer.

4. Kompozicija u skladu sa zahtevom 3,naznačena time,daje pomenuti polimer hidrofilni polimer.

5. Kompozicija u skladu sa zahtevom 4, naznačena time, da je hidrofilni polimer izabran iz grupe koja obuhvata polivinilpirolidon; polivinil acetat; polivinil alkohol; polivinil alkohol ftalat; polietilen glikol; polietilen oksid; želatin; karbomer; kopolimer metakrilne kiseline; kopolimer amonio metakrilata; celulozu, karboksimetilcelulozu; metil celulozu; hidroksi etil celulozu; hidroksipropil metilcelulozu, hidroksipropil-celulozu; celulozu acetat ftalat i hidroksipropil metilcelulozu ftalat; krospovidon; natrijum škrob glikolat; kroskarmelozu i njihove kopolimere i njihove mešavine.

6. Kompozicija u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1-5,naznačena time,da ista dodatno obuhvata neki estrogen.

7. Kompozicija u skladu sa bilo kojem od prethodnih zahteva,naznačena time,da ista je predstavljena u tvrdoj doznoj formi.

8.Proces za pripremanje kompozicije kao šta je definisano u zahtevu 1,naznačenlime,da obuhvata sledeće korake: a) osiguravanje Drospirenona i jednog ili više kerijera; i b) kompletno rastvaranje Drospirenona u jednom ili više kerijera; i c) sušenje mešavine koja je dobivena u koraku b).

9. Proces u skladu sa zahtevom 8,naznačen time,da se korak rastvaranja Drospirenona provodi uz pomoć sredstava koja se sastoje od grejanja, ultrasoničnog tretmana, snažnog mešanja, mućkanja i ekstruzije rastopljene materije.

10. Proces u skladu sa bilo kojim od zahteva 8 ili 9,naznačen time,da najmanje jedan od farmaceutski prihvatljivih kerijera je tvrd na sobnoj temperaturi i/ili poseduje tačku topljenja u rasponu od 40-80° C i je izabran iz grupe koja obuhvata polietilen glikol 6000 biljna ulja, biljne masti, parcijalno sintetičke trigliceride, sintetičke trigliceride, mešavine estere glicerolskih masnih kiselina, mešavine mono-, di- i triglicerida, estere polioksietilen glicerolskih masnih kiselina, masne kiseline, estere masnih kiselina, voskove, parafin i njihove mešavine.

11. Proces u skladu sa bilo kojem od zahteva 8 ili 9,naznačen time,da farmaceutski prihvatljivi kerijer je polimer.

12. Proces u skladu sa zahtevom 11,naznačen time,da pomenuti polimer je hidrofilni polimer.

13. Proces u skladu sa zahtevom 12,naznačen time,da hidrofilni polimer je izabran iz skupine koja se sastoji od polivinilpirolidona; polivinil acetata; polivinil alkohola; polivinil alkohol ftalata; polietilen glikola; polietilen oksida; želatina; karbomera; kopolimera metakrilne kiseline; kopolimera amonio metakrilata; celuloze, karboksimetilceluloze; metil celuloze; hidroksi etil celuloze; hidroksipropil metilceluloze, hidroksipropil-celuloze; celuloza acetat ftalata i hidroksipropil metilceluloza ftalata; krospovidona; natrijum škrob glikolata; kroskarmeloze i njihovi kopolimere i njihove mešavine.